JP2009209137A - Tablet improved in palatability - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、（±）-2-（Dimethylamino）-1-［［o-（m-methoxyphenethyl）phenoxy］methyl］ethyl hydrogen succinate hydrochlorideで表される塩酸サルポグレラート（化学式１）を有効成分とした錠剤に関する。 The present invention relates to a tablet comprising sarpogrelate hydrochloride (chemical formula 1) represented by (±) -2- (Dimethylamino) -1-[[o- (m-methoxyphenethyl) phenoxy] methyl] ethyl hydrogen succinate hydrochloride as an active ingredient. .
一般的に水分等に不安定な性質を示す主薬が含まれた錠剤においては、完全に水分等と錠剤とが接触しないことが求められている。その様な錠剤においては、乾燥剤等の添加や、ＰＴＰ包装をアルミピロー包装したもの、あるいは瓶詰め等の形態で包装されていることが多い。このような最終包装形態がなされることによって、錠剤の長期の保存が可能となっている。 In general, a tablet containing an active ingredient that is unstable in moisture or the like is required to be completely free of contact between the moisture and the tablet. Such tablets are often packaged in the form of addition of desiccant or the like, PTP packaging in aluminum pillow packaging, or bottling. By making such a final packaging form, the tablet can be stored for a long time.
しかしながら、実際に患者には事前に薬局などで最終包装を開封し、ＰＴＰ包装、もしくは無包装の錠剤を分包機で包装することによって処方される例がほとんどである。その際、患者が実際に服用するまでの期間は最終包装形態とは異なっているため、最終包装形態から開封した後の類縁物質量を含めた安定性を担保することも非常に重要となってくる。医薬成分である塩酸サルポグレラートは水分に対して非常に不安定な性質を示しており、開封後（無包装）の安定性が非常に重要となってきている。 However, in most cases, patients are actually prescribed by opening the final package in advance at a pharmacy or the like and then packaging PTP-packed or unpacked tablets with a packaging machine. At that time, since the period until the patient actually takes is different from the final packaging form, it is also very important to ensure the stability including the amount of related substances after opening from the final packaging form. come. Sarpogrelate hydrochloride, which is a pharmaceutical ingredient, exhibits very unstable properties with respect to moisture, and the stability after opening (no packaging) has become very important.
現在、塩酸サルポグレラートを有効成分として含有している錠剤としては、特許文献１や非特許文献１等により公知となっている。また、塩酸サルポグレラートを有効成分として含有している錠剤（以下、塩酸サルポグレラート錠剤と称す）としてすでに製造販売がなされているアンプラーグ（登録商標）錠100mg錠剤（田辺三菱製薬株式会社製）は、錠剤硬度４２Ｎ（温度６０℃、湿度７５％ＲＨにて無包装で３日間保存後に測定）、薬物の溶出率は試験開始１５分後にて２３．６９％（温度６０℃、湿度７５％ＲＨにて無包装で３日間保存後に水を試験液として使用して測定）、類縁物質の含有量は１４．１６％（温度６０℃、湿度７５％ＲＨにて無包装で１４日間保存後に測定）であることが出願人による実験から判明している。これらの結果はいずれも錠剤の性質が錠剤の製造直後の結果と比較して変化していることを示している。そのため、これらの錠剤の性質の変化をより小さくし、服用者にとってより安全な錠剤を提供することが好ましい。 Currently, tablets containing sarpogrelate hydrochloride as an active ingredient are known from Patent Document 1, Non-Patent Document 1, and the like. Amprag (registered trademark) 100 mg tablets (manufactured by Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) already manufactured and sold as tablets containing sarpogrelate hydrochloride as an active ingredient (hereinafter referred to as sarpogrelate hydrochloride tablets) 42N (measured after storage for 3 days without packaging at a temperature of 60 ° C. and humidity of 75% RH), the drug dissolution rate is 23.69% 15 minutes after the start of the test (without packaging at a temperature of 60 ° C. and a humidity of 75% RH) And measured using water as a test solution after storage for 3 days), and the content of related substances should be 14.16% (measured after storage for 14 days without packaging at a temperature of 60 ° C. and a humidity of 75% RH) It is known from the experiment by the applicant. All of these results indicate that the tablet properties have changed compared to the results immediately after the manufacture of the tablets. Therefore, it is preferable to provide a tablet that is safer for the user by reducing the change in properties of these tablets.
本発明は、従来技術によって製造された塩酸サルポグレラート錠剤と比較して、１．医薬成分である塩酸サルポグレラートを５０重量％以上含有し、２．医薬成分の溶出率が試験開始１５分後にて８０％以上であり、３．錠剤の硬度が８０Ｎ以上である錠剤の無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨで保存後の類縁物質の含有率が低下し、４．塩酸サルポグレラートの溶出率が保存前とほぼ変わらず、５．錠剤の硬度の減少が抑制されている塩酸サルポグレラート錠剤を提供することを課題とする。 Compared with the sarpogrelate hydrochloride tablets produced by the prior art, the present invention is 1. 1. containing 50% by weight or more of sarpogrelate hydrochloride as a pharmaceutical ingredient; 2. The dissolution rate of the pharmaceutical ingredient is 80% or more 15 minutes after the start of the test. 3. Unpacked tablets with a tablet hardness of 80 N or more, temperature of 60 ° C., humidity 75% RH, content of related substances after storage decreases, 4. The elution rate of sarpogrelate hydrochloride remains almost the same as before storage. It is an object of the present invention to provide a sarpogrelate hydrochloride tablet in which a decrease in tablet hardness is suppressed.
具体的には、従来技術によって製造された塩酸サルポグレラート錠剤と比較して、１．医薬成分である塩酸サルポグレラートを５０重量％以上含有し、２．医薬成分の溶出率が試験開始１５分後にて８０％以上である錠剤の、３．無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨで１４日間保存後の類縁物質の含有率が１０重量％未満に低下しており、４．１４日間保存後の塩酸サルポグレラートの溶出率が試験開始１５分後にて７０％以上であり、５．３日間保存後の錠剤の硬度が６０Ｎ以上である塩酸サルポグレラート錠剤を提供することを課題とする。 Specifically, compared to sarpogrelate hydrochloride tablets produced by the prior art: 1. containing 50% by weight or more of sarpogrelate hydrochloride as a pharmaceutical ingredient; 2. The dissolution rate of the pharmaceutical ingredient is 80% or more 15 minutes after the start of the test. The content of related substances after storage for 14 days at a temperature of 60 ° C. and humidity of 75% RH has decreased to less than 10% by weight. 4. The dissolution rate of sarpogrelate hydrochloride after storage for 14 days is 15 minutes from the start of the test. It is an object of the present invention to provide a sarpogrelate hydrochloride tablet which is 70% or more later and the tablet hardness after storage for 5.3 days is 60 N or more.
本発明は、従来技術によって製造された塩酸サルポグレラート錠剤と比較して、１．医薬成分である塩酸サルポグレラートを５０重量％以上含有し、２．医薬成分の溶出率が試験開始１５分後にて８０％以上であり、３．錠剤の硬度が８０Ｎ以上である錠剤の無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨで保存後の類縁物質の含有率が低下し、４．塩酸サルポグレラートの溶出率が保存前とほぼ変わらず、５．錠剤の硬度の減少が抑制されている塩酸サルポグレラート錠剤を製造可能とする製造方法を提供することを課題とする。 Compared with the sarpogrelate hydrochloride tablets produced by the prior art, the present invention is 1. 1. containing 50% by weight or more of sarpogrelate hydrochloride as a pharmaceutical ingredient; 2. The dissolution rate of the pharmaceutical ingredient is 80% or more 15 minutes after the start of the test. 3. Unpacked tablets with a tablet hardness of 80 N or more, temperature of 60 ° C., humidity 75% RH, content of related substances after storage decreases, 4. The elution rate of sarpogrelate hydrochloride remains almost the same as before storage. It is an object of the present invention to provide a production method that makes it possible to produce sarpogrelate hydrochloride tablets in which the decrease in tablet hardness is suppressed.
本発明者はさらに研究を重ねた結果、従来技術とは異なり、平均粒子径が1〜100μmの塩酸サルポグレラート、マンニトールおよびクエン酸を使用して塩酸サルポグレラート含有錠剤を製造することにより、従来技術によって製造された塩酸サルポグレラート錠剤と同様に医薬成分である塩酸サルポグレラートを５０重量％以上含有し、医薬成分の溶出率が試験開始１５分後にて８０％以上であり、錠剤の硬度が８０Ｎ以上である塩酸サルポグレラート錠剤であるにも関わらず、従来技術によって製造された塩酸サルポグレラート錠剤と比較して無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨで保存後の類縁物質の含有率が低下し、塩酸サルポグレラートの溶出率が保存前とほぼ変わらず、錠剤の硬度の減少が抑制されている塩酸サルポグレラート錠剤を提供することを可能とした。 As a result of further research, the inventor has produced sarpogrelate hydrochloride-containing tablets using sarpogrelate hydrochloride, mannitol and citric acid having an average particle size of 1 to 100 μm, unlike the conventional technique, and thus manufactured according to the conventional technique. Sarpogrelate hydrochloride containing 50% by weight or more of sarpogrelate hydrochloride, which is a pharmaceutical ingredient, as in the case of the sarpogrelate hydrochloride tablet, the dissolution rate of the pharmaceutical ingredient is 80% or more 15 minutes after the start of the test, and the hardness of the tablet is 80N or more Although it is a tablet, the content of related substances after storage is reduced without packaging, at a temperature of 60 ° C. and a humidity of 75% RH, compared with the sarpogrelate hydrochloride tablet produced by the prior art, and the dissolution rate of sarpogrelate hydrochloride However, the sarpogrelate hydrochloride tablets, which are almost the same as before storage Made it possible to provide.
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）塩酸サルポグレラートを含有する錠剤であって、
前記塩酸サルポグレラートの平均粒子径が１〜100μmであり、かつ錠剤に添加する添加剤として糖アルコールおよび有機酸を含有する塩酸サルポグレラート含有錠剤。
（２）前記糖アルコールがマンニトールである、（１）記載の塩酸サルポグレラート含有錠剤。
（３）前記有機酸がクエン酸である、（１）または（２）記載の塩酸サルポグレラート含有錠剤。
（４）前記塩酸サルポグレラート含有錠剤が、医薬成分である塩酸サルポグレラートの類縁物質が、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後に錠剤中の塩酸サルポグレラートの溶出率が７０％以上である特徴を有する、（１）〜（３）記載の塩酸サルポグレラート含有錠剤。
（５）前記塩酸サルポグレラート含有錠剤が、錠剤全体の重量に対して塩酸サルポグレラートを少なくとも５０重量％含有し、かつ錠剤中の類縁物質の含有率が、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後に１０％未満である特徴を有する、（１）〜（４）記載の塩酸サルポグレラート含有錠剤。
（６）塩酸サルポグレラートを含有する錠剤の製造方法であって、
平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラート、マンニトールおよびクエン酸を含む組成物を打錠する方法を備える、塩酸サルポグレラート含有錠剤の製造方法。
That is, the gist of the present invention is as follows.
(1) A tablet containing sarpogrelate hydrochloride,
A sarpogrelate hydrochloride-containing tablet containing sarpogrelate hydrochloride having an average particle size of 1 to 100 µm and containing sugar alcohol and an organic acid as additives to be added to the tablet.
(2) The sarpogrelate hydrochloride-containing tablet according to (1), wherein the sugar alcohol is mannitol.
(3) The tablet containing sarpogrelate hydrochloride according to (1) or (2), wherein the organic acid is citric acid.
(4) The tablet containing sarpogrelate hydrochloride is a pharmaceutical ingredient, and the related substance of sarpogrelate hydrochloride is 70% with an elution rate of sarpogrelate hydrochloride in the tablet after storage for 14 days under conditions of no packaging, temperature 60 ° C., humidity 75% RH The sarpogrelate hydrochloride-containing tablet according to any one of (1) to (3), which has the characteristics described above.
(5) The sarpogrelate hydrochloride-containing tablet contains at least 50% by weight of sarpogrelate hydrochloride relative to the total weight of the tablet, and the content of related substances in the tablet is unwrapped, temperature 60 ° C., humidity 75% RH The tablet containing sarpogrelate hydrochloride according to (1) to (4), wherein the tablet is characterized by being less than 10% after 14 days of storage under conditions.
(6) A method for producing a tablet containing sarpogrelate hydrochloride,
A method for producing a tablet containing sarpogrelate hydrochloride, comprising a method of tableting a composition comprising sarpogrelate hydrochloride, mannitol and citric acid having an average particle size of 1 to 100 µm.
本発明の塩酸サルポグレラート錠剤は、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後の錠剤中の塩酸サルポグレラートの類縁物質が１０重量％未満であり、錠剤中の塩酸サルポグレラートの溶出率が試験開始１５分後にて７０％以上であり、かつ無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で３日間保存後の錠剤の硬度が６０Ｎ以上にまで向上されている特徴を有する。 The sarpogrelate hydrochloride tablet of the present invention contains less than 10% by weight of sarpogrelate hydrochloride in the tablet after storage for 14 days under the conditions of no packaging, temperature of 60 ° C. and humidity of 75% RH, and elution of sarpogrelate hydrochloride in the tablet The rate is 70% or more 15 minutes after the start of the test, and the tablet hardness after storage for 3 days under the conditions of no packaging, temperature 60 ° C. and humidity 75% RH is improved to 60 N or more.
本発明の塩酸サルポグレラート錠剤の製造方法は、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後の錠剤中の塩酸サルポグレラートの類縁物質が１０重量％未満であり、錠剤中の塩酸サルポグレラートの溶出率が試験開始１５分後にて７０％以上であり、かつ無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で３日間保存後の錠剤の硬度が６０Ｎ以上にまで向上されている特徴を有する錠剤を提供することができる。 The manufacturing method of the sarpogrelate hydrochloride tablet of the present invention is such that the related substance of sarpogrelate hydrochloride in the tablet after storage for 14 days under the conditions of no packaging, temperature 60 ° C. and humidity 75% RH is less than 10% by weight, and the hydrochloric acid in the tablet The dissolution rate of sarpogrelate is 70% or more 15 minutes after the start of the test, and the hardness of the tablet after storage for 3 days under the conditions of no packaging, temperature 60 ° C. and humidity 75% RH is improved to 60 N or more. Can be provided.
以下に本発明を詳細に説明する。 The present invention is described in detail below.
本発明において用いられる医薬成分である塩酸サルポグレラートは、一般的に慢性動脈閉塞症に伴う種々の虚血性諸症状を改善や、間歇性跛行の改善、帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛の軽減、虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制を目的として使用することが出来る。その作用は血管平滑筋及び血小板における５−ＨＴ２レセプターに対しての特異的な拮抗作用である。その結果、塩酸サルポグレラートの投与により血管収縮抑制作用や血小板凝集抑制作用を示すことが知られている。 Sarpogrelate hydrochloride, the pharmaceutical ingredient used in the present invention, generally improves various ischemic symptoms associated with chronic arterial occlusion, improves intermittent claudication, reduces pain associated with postherpetic neuralgia, ischemic It can be used for the purpose of inhibiting thrombus / embolization in cerebrovascular disorders. Its action is specific antagonism against 5-HT 2 receptors in vascular smooth muscle and platelets. As a result, it is known that administration of sarpogrelate hydrochloride exhibits vasoconstriction inhibitory action and platelet aggregation inhibitory action.
本発明において用いられる医薬成分である塩酸サルポグレラートとは、（化学式１）：（±）-2-（Dimethylamino）-1-［［o-（m-methoxyphenethyl）phenoxy］methyl］ethyl hydrogen succinate hydrochlorideと同義である。本化合物は例えば特開昭５８−３２８４７号公報の実施例２に記載の製造方法等によって容易に入手することが可能である。 Sarpogrelate hydrochloride, which is a pharmaceutical ingredient used in the present invention, is synonymous with (chemical formula 1): (±) -2- (Dimethylamino) -1-[[o- (m-methoxyphenethyl) phenoxy] methyl] ethyl hydrogen succinate hydrochloride. It is. This compound can be easily obtained by, for example, the production method described in Example 2 of JP-A-58-32847.
本発明に用いられる平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラートは、直接製造することも可能であるが、必要に応じてジェットミルやハンマーミルなどを用いた公知の医薬成分の粉砕方法により平均粒径が100μmより大きい塩酸サルポグレラートを粉砕して得ることも可能である。 The sarpogrelate hydrochloride having an average particle size of 1 to 100 μm used in the present invention can be directly produced, but if necessary, the sarpogrelate hydrochloride is averaged by a known pharmaceutical ingredient pulverization method using a jet mill or a hammer mill. It is also possible to obtain sarpogrelate hydrochloride having a particle size of more than 100 μm by grinding.
本発明の平均粒子径は粒度測定装置（レーザー回析／散乱式粒度分布測定装置）を用いて測定が可能である。本発明で用いられる塩酸サルポグレラートの平均粒子径の定義は、測定した塩酸サルポグレラート試料から得られた各粒子の粒子径の値の平均値を算出したものである。ただし、本発明における発明の効果を奏するためには、好ましくは全粒子の粒子数の５０％が１〜100μmの粒子径を有する必要があり、より好ましくは全粒子の粒子数の７０％が１〜100μmの粒子径を有する必要があり、さらに好ましくは全粒子の粒子数の９０％が１〜100μmの粒子径を有する必要があり、最も好ましくはそれらに加えて本発明に用いられる塩酸サルポグレラートの平均粒子径が20〜100μmである必要がある。 The average particle diameter of the present invention can be measured using a particle size measuring device (laser diffraction / scattering particle size distribution measuring device). The definition of the average particle diameter of sarpogrelate hydrochloride used in the present invention is the average value of the particle diameter values of each particle obtained from the measured sarpogrelate hydrochloride sample. However, in order to achieve the effects of the invention in the present invention, it is preferable that 50% of the total number of particles have a particle diameter of 1 to 100 μm, and more preferably 70% of the total number of particles is 1%. It is necessary to have a particle diameter of ˜100 μm, more preferably 90% of the total number of particles should have a particle diameter of 1 to 100 μm, most preferably in addition to those of sarpogrelate hydrochloride used in the present invention. The average particle size needs to be 20-100 μm.
本発明に用いられる錠剤に添加する添加剤としては、糖アルコールと有機酸が挙げられる。本発明に用いられる糖アルコールとしては、例えばマンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール等が挙げられる。特に好ましい糖アルコールはマンニトールである。また有機酸としては、例えばクエン酸、リン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、グルタミン酸などが挙げられる。特に好ましい有機酸はクエン酸である。 Additives added to the tablets used in the present invention include sugar alcohols and organic acids. Examples of the sugar alcohol used in the present invention include mannitol, sorbitol, erythritol, xylitol, maltitol and the like. A particularly preferred sugar alcohol is mannitol. Examples of the organic acid include citric acid, phosphoric acid, carbonic acid, tartaric acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, lactic acid, and glutamic acid. A particularly preferred organic acid is citric acid.
本発明の効果を奏する限り、糖アルコールと有機酸の錠剤への添加量は限定されない。ただし、有機酸は塩酸サルポグレラートとの反応し塩酸サルポグレラートの類縁物質を生成する場合がある。好ましい有機酸の添加量は、例えば有機酸がクエン酸の場合、錠剤注の塩酸サルポグレラートの重量を１００とした場合に対して０．１〜６．０であり、好ましくは０．２〜４．５であり、より好ましくは０．２〜３．０である。 As long as the effects of the present invention are exhibited, the amount of sugar alcohol and organic acid added to the tablet is not limited. However, the organic acid may react with sarpogrelate hydrochloride to produce a related substance of sarpogrelate hydrochloride. For example, when the organic acid is citric acid, the preferable amount of the organic acid is 0.1 to 6.0, preferably 0.2 to 4. with respect to the case where the weight of sarpogrelate hydrochloride in the tablet is 100. 5, more preferably 0.2 to 3.0.
本発明の塩酸サルポグレラート製剤として平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラートと錠剤に添加する添加剤としてマンニトールおよびクエン酸を含有した場合、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後の錠剤の錠剤中の塩酸サルポグレラートの溶出率が保存前とほぼ同程度に保持することが可能であり、また錠剤の類縁物質の含有量を抑制することが可能である。またさらに、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で３日間保存後の錠剤の硬度の低下が抑制されている。また、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で７日間、１４日間保存後の錠剤中の塩酸サルポグレラートの類縁物質の含有率を低減させられることが可能である。 When the sarpogrelate hydrochloride preparation of the present invention contains sarpogrelate hydrochloride having an average particle size of 1 to 100 μm and mannitol and citric acid as additives to be added to the tablet, it is 14 under the conditions of no packaging, temperature 60 ° C., and humidity 75% RH. It is possible to keep the dissolution rate of sarpogrelate hydrochloride in the tablets after the storage for a day almost at the same level as before the storage, and it is possible to suppress the content of related substances in the tablets. Furthermore, the decrease in the hardness of the tablet after storage for 3 days under the conditions of no packaging, temperature of 60 ° C. and humidity of 75% RH is suppressed. In addition, it is possible to reduce the content of sarpogrelate hydrochloride-related substances in tablets after storage for 14 days under conditions of a temperature of 60 ° C. and a humidity of 75% RH.
本発明の塩酸サルポグレラート製剤として平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラートと添加剤としてマンニトールおよびクエン酸を含有した錠剤の、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後の錠剤の錠剤中の塩酸サルポグレラートの溶出率は、少なくとも試験開始１５分後にて７０重量％以上であり、好ましくは試験開始１５分後にて７５重量％以上である。またさらに、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後の錠剤の硬度が少なくとも５０Ｎ以上であり、好ましくは５５Ｎ以上であり、さらに好ましくは６０Ｎ以上である。また、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で７日間保存後の塩酸サルポグレラート類縁物質の含有量は、錠剤あたり少なくとも７重量％未満であり、好ましくは６重量％未満であり、さらに好ましくは５重量％未満である。また、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後の塩酸サルポグレラート類縁物質の含有量は、錠剤あたり少なくとも１４重量％未満であり、好ましくは１２重量％未満であり、さらに好ましくは１０重量％未満であり、最も好ましくは９重量％未満である。 As a sarpogrelate hydrochloride preparation of the present invention, a tablet containing sarpogrelate hydrochloride having an average particle size of 1 to 100 μm and mannitol and citric acid as additives is stored for 14 days under conditions of no packaging, temperature of 60 ° C. and humidity of 75% RH. The dissolution rate of sarpogrelate hydrochloride in the tablets is at least 70% by weight 15 minutes after the start of the test, and preferably at least 75% by weight 15 minutes after the start of the test. Furthermore, the hardness of the tablet after storage for 14 days under the conditions of no packaging, temperature of 60 ° C. and humidity of 75% RH is at least 50 N, preferably 55 N or more, more preferably 60 N or more. In addition, the content of the sarpogrelate hydrochloride-related substance after storage for 7 days under the conditions of no packaging, temperature of 60 ° C. and humidity of 75% RH is at least less than 7% by weight, preferably less than 6% by weight, Preferably it is less than 5% by weight. Further, the content of the sarpogrelate hydrochloride-related substance after storage for 14 days under the conditions of no packaging, temperature of 60 ° C. and humidity of 75% RH is at least less than 14% by weight, preferably less than 12% by weight, Preferably it is less than 10% by weight, most preferably less than 9% by weight.
本発明における塩酸サルポグレラートの類縁物質は、例えば（化２）によって表される化合物などが挙げられる。ただし、類縁物質に関してはこれに限らない。 Examples of the related substance of sarpogrelate hydrochloride in the present invention include compounds represented by (Chemical Formula 2). However, the related substances are not limited to this.
本発明は、糖アルコールおよび有機酸以外にも、発明の効果を奏する限り、必要に応じて添加剤を適宜含有させることが可能である。添加剤としては、例えば賦刑剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤およびｐＨ調整剤などが挙げられる。 In addition to the sugar alcohol and the organic acid, the present invention can appropriately contain additives as necessary as long as the effects of the invention are exhibited. Examples of the additive include a prisoner, a lubricant, a fluidizing agent, a disintegrant, a binder, a surfactant, a coloring agent, a sweetener, and a pH adjuster.
本発明における賦刑剤は、例えば、糖類、リン酸カルシウム類、結晶セルロース類、デンプン類、リン酸ナトリウム類およびゼラチンなどが挙げられる。 Examples of the prisoner in the present invention include sugars, calcium phosphates, crystalline celluloses, starches, sodium phosphates, and gelatin.
本発明における滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、グリセリンおよびステアリルアルコールなどが挙げられる。 Examples of the lubricant in the present invention include magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide, hydroxypropyl cellulose, macrogols, glycerin and stearyl alcohol.
本発明における流動化剤とは、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸、トウモロコシゲルおよび重質無水ケイ酸などが挙げられる。 Examples of the fluidizing agent in the present invention include light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, titanium oxide, stearic acid, corn gel, and heavy anhydrous silicic acid.
本発明における崩壊剤は、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、マクロゴール類およびポリビニルピロリドンなどが挙げられる。 Disintegrants in the present invention include, for example, corn starch, potato starch, carboxymethyl starch sodium, partially pregelatinized starch, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, crosslinked carboxymethylcellulose sodium, macrogols and polyvinylpyrrolidone Etc.
本発明における結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デキストリン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、メタクリル酸コポリマー類およびポリベート８０などが挙げられる。 Examples of the binder in the present invention include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, dextrin, pregelatinized starch, hydroxypropylmethylcelluloses, methacrylic acid copolymers, and polybate 80.
本発明における界面活性剤は、例えば、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン酸水素ナトリウム類およびリン酸水素カリウム類などが挙げられる。 Surfactants in the present invention include, for example, phospholipid, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, sucrose fatty acid ester, Examples include sodium lauryl sulfate, polysorbates, sodium hydrogen phosphates and potassium hydrogen phosphates.
本発明における着色剤は、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色４号、アルミニウムキレート、酸化チタンおよびタルクなどが挙げられる。 Examples of the colorant in the present invention include ferric oxide, yellow ferric oxide, edible yellow No. 5, edible yellow No. 4, aluminum chelate, titanium oxide, and talc.
本発明における甘味剤は、例えば、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンおよびスクラロースなどが挙げられる。 Examples of the sweetening agent in the present invention include saccharin, aspartame, acesulfame potassium, thaumatin, and sucralose.
本発明におけるｐＨ調整剤は、例えば、コハク酸、酒石酸、乳酸、乳酸塩、フマル酸、グルタミン酸、リン酸ナトリウム類、リン酸カリウム類および乳酸類などが挙げられる。 Examples of the pH adjuster in the present invention include succinic acid, tartaric acid, lactic acid, lactate, fumaric acid, glutamic acid, sodium phosphates, potassium phosphates, and lactic acids.
本発明における錠剤の硬度を向上させる添加剤を「含有させる」とは、本発明の効果を奏することが可能な状態において錠剤に本添加剤を含有させることであって、素錠に本添加剤を含有させることである。 “To contain” an additive for improving the hardness of a tablet in the present invention means that the additive is contained in a tablet in a state where the effects of the present invention can be achieved, It is to contain.
本発明における錠剤の組成として特に好ましいのは、平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラート、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤などが挙げられる。 Particularly preferred as the composition of the tablet in the present invention is a tablet containing sarpogrelate hydrochloride, mannitol, citric acid and magnesium stearate having an average particle size of 1 to 100 μm.
本発明における錠剤の組成としてマンニトールおよびクエン酸を含むことにより、従来技術によって得られた塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、少なくとも塩酸サルポグレラートの類縁物質の含有量を低減させることが可能である。 By including mannitol and citric acid as the composition of the tablet in the present invention, it is possible to reduce at least the content of sarpogrelate hydrochloride-related substances as compared with sarpogrelate hydrochloride-containing tablets obtained by the prior art.
本発明における錠剤の硬度とは、具体的には硬度計（錠剤破壊強度測定器）によって測定がなされ、その硬度の単位はＮ（ニュートン）で表される。 The hardness of the tablet in the present invention is specifically measured by a hardness meter (tablet breaking strength measuring device), and the unit of the hardness is represented by N (Newton).
本発明における錠剤は、各種コーティングを施すことが可能である。 The tablet in the present invention can be subjected to various coatings.
本発明における各種コーティングに使用される各種コーティング剤としては、例えば水溶性コーティング剤、脂溶性コーティング剤、遮光コーティング剤などが挙げられる。 Examples of various coating agents used for various coatings in the present invention include water-soluble coating agents, fat-soluble coating agents, and light-shielding coating agents.
本発明における水溶性コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン等が挙げられる。 Examples of the water-soluble coating agent in the present invention include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone.
本発明における脂溶性コーティング剤としては、例えば、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマー等が挙げられる。 Examples of the fat-soluble coating agent in the present invention include ethyl acrylate, methyl methacrylate copolymer dispersion, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, and methacrylic acid copolymer.
本発明における遮光コーティング剤としては、例えば、酸化チタンまたは黄色三二酸化鉄、黄色５号、赤色３号およびタルク等が挙げられる。 Examples of the light-shielding coating agent in the present invention include titanium oxide or yellow ferric oxide, yellow No. 5, red No. 3, and talc.
本発明に係るサルポグレラート含有錠剤は、例えば以下の製造法によって製造が可能である。すなわち、本発明の製造法としては、平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラート及びバレイショデンプンをクエン酸水溶液で造粒させ、乾燥後、Ｄ−マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合する。打錠後、フィルムコーティングを行って錠剤を得た。 The sarpogrelate-containing tablet according to the present invention can be produced, for example, by the following production method. That is, as a production method of the present invention, sarpogrelate hydrochloride and potato starch having an average particle diameter of 1 to 100 μm are granulated with an aqueous citric acid solution, dried, and then added with D-mannitol and magnesium stearate and mixed. After tableting, film coating was performed to obtain tablets.
本発明の製造法によれば、打錠障害を発生することなく、本発明に係るサルポグレラート含有錠剤を得ることが可能となる。 According to the production method of the present invention, it is possible to obtain the sarpogrelate-containing tablet according to the present invention without causing tableting troubles.
本発明における打錠障害の例としては、ステッキングやキャッピングなどが挙げられる。 Examples of tableting troubles in the present invention include sticking and capping.
本発明における「溶出率」は、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、以下の条件によって行われた試験結果から求めることが可能である。
試験条件
試験液量 ：９００ｍＬ
パドル回転数 ：５０回転／分
温度 ：３７．０℃
試験液 ：０．２％(w/w)塩化ナトリウム、０．７％(v/v)塩酸水溶液（ｐＨ１．２）、水
The “dissolution rate” in the present invention can be determined from the results of tests conducted under the following conditions in accordance with the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method).
Test condition Test solution volume: 900 mL
Paddle rotation speed: 50 rotations / minute Temperature: 37.0 ° C
Test solution: 0.2% (w / w) sodium chloride, 0.7% (v / v) hydrochloric acid aqueous solution (pH 1.2), water
本発明における、塩酸サルポグレラート含有錠剤の投与量は、年齢、体重、性別、健康状態、投与時間、投与方法、食事、排泄速度、他の薬物との組合せ、患者が投与時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められるが、一般的にはその１日投与量は１００〜５００ｍｇ／人であることが多い。従って、本発明の経口投与製剤には、上記投与量に応じた量の塩酸サルポグレラートを適度含有させた錠剤とすることが好ましい。 The dosage of the sarpogrelate hydrochloride-containing tablet in the present invention is the age, body weight, sex, health condition, administration time, administration method, diet, excretion rate, combination with other drugs, and the medical condition that the patient is treating at the time of administration. Depending on the degree, it is determined in consideration of these or other factors, but generally the daily dose is often 100 to 500 mg / person. Therefore, it is preferable that the oral administration preparation of the present invention is a tablet appropriately containing sarpogrelate hydrochloride in an amount corresponding to the above dose.
実施例１
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を２０μmにした。（２）その後、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１，パウレック社製）に解砕後のサルポグレラート塩酸塩５００部、及びバレイショデンプン５０．０部を投入し、クエン酸７．５部を溶解したクエン酸水溶液１５００部を噴霧して造粒した後に乾燥した。（３）得られた造粒品を目開き８５０μmで篩過し、Ｄ−マンニトール１７２．５部及びステアリン酸マグネシウム２０．０部を添加してＶ型混合機で混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所社製）で打錠した。得られた錠剤をハイコーター（ＨＣＴ３０Ｎ，フロイント社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ−５）３１．５部、マクロゴール（６０００）６．３部、酸化チタン６．３部及びタルク４．９部を水４９３．５部に溶解して得られた溶解液を噴霧してフィルムコーティングを行い、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
Example 1
(1) Sarpogrelate hydrochloride with an average particle size of 180 μm was crushed with a hammer mill to make the average particle size 20 μm. (2) After that, 500 parts of sarpogrelate hydrochloride after pulverization and 50.0 parts of potato starch were added to a fluidized bed granulator / dryer (MP-01, manufactured by Paulek) to dissolve 7.5 parts of citric acid. The obtained citric acid aqueous solution (1500 parts) was sprayed and granulated, followed by drying. (3) The obtained granulated product is sieved with an opening of 850 μm, 172.5 parts of D-mannitol and 20.0 parts of magnesium stearate are added and mixed with a V-type mixer, and then a rotary tableting machine ( Tableting was performed with Kikusui Seisakusho. The obtained tablet was put into a high coater (HCT30N, manufactured by Freund Corporation), 31.5 parts of hypromellose (TC-5), 6.3 parts of macrogol (6000), 6.3 parts of titanium oxide, and 4.9 talc. A solution obtained by dissolving a part in 493.5 parts of water was sprayed to carry out film coating to obtain a sarpogrelate hydrochloride-containing tablet of the present invention.
実施例２
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を５０μmにした。（２）その後は実施例１と同様の製法を実施し、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
Example 2
(1) Sarpogrelate hydrochloride with an average particle size of 180 μm was crushed with a hammer mill to make the average particle size 50 μm. (2) Thereafter, the same production method as in Example 1 was performed to obtain the sarpogrelate hydrochloride-containing tablet of the present invention.
実施例３
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を８０μmにした。（２）その後は実施例１と同様の製法を実施し、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
Example 3
(1) Sarpogrelate hydrochloride having an average particle size of 180 μm was crushed with a hammer mill to make the average particle size 80 μm. (2) Thereafter, the same production method as in Example 1 was performed to obtain the sarpogrelate hydrochloride-containing tablet of the present invention.
実施例４
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を１００μmにした。（２）その後は実施例１と同様の製法を実施し、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
Example 4
(1) Sarpogrelate hydrochloride with an average particle size of 180 μm was crushed with a hammer mill to make the average particle size 100 μm. (2) Thereafter, the same production method as in Example 1 was performed to obtain the sarpogrelate hydrochloride-containing tablet of the present invention.
実施例５
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を２０μmにした。（２）その後、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１，パウレック社製）に解砕後のサルポグレラート塩酸塩５００部、及びバレイショデンプン５０．０部を投入し、予め加温した水５７５部に対してクエン酸７．５部およびＤ−マンニトール１７２．５部を溶解して得た溶解液を噴霧して造粒した後に乾燥した。（３）得られた造粒品を目開き８５０μmで篩過し、ステアリン酸マグネシウム２０．０部を添加してV型混合機で混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所社製）で打錠した。得られた錠剤をハイコーター（ＨＣＴ３０Ｎ，フロイント社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ−５）３１．５部、マクロゴール（６０００）６．３部、酸化チタン６．３部及びタルク４．９部を水４９３．５部に溶解して得られた溶解液を噴霧してフィルムコーティングを行い、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
Example 5
(1) Sarpogrelate hydrochloride with an average particle size of 180 μm was crushed with a hammer mill to make the average particle size 20 μm. (2) Thereafter, 500 parts of sarpogrelate hydrochloride after pulverization and 50.0 parts of potato starch were put into a fluidized bed granulator / dryer (MP-01, manufactured by Paulek), and added to 575 parts of preheated water. On the other hand, a solution obtained by dissolving 7.5 parts of citric acid and 172.5 parts of D-mannitol was sprayed and granulated, and then dried. (3) The obtained granulated product is sieved with an opening of 850 μm, 20.0 parts of magnesium stearate is added and mixed with a V-type mixer, and then tableted with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho). did. The obtained tablet was put into a high coater (HCT30N, manufactured by Freund Corporation), 31.5 parts of hypromellose (TC-5), 6.3 parts of macrogol (6000), 6.3 parts of titanium oxide, and 4.9 talc. A solution obtained by dissolving a part in 493.5 parts of water was sprayed to carry out film coating to obtain a sarpogrelate hydrochloride-containing tablet of the present invention.
比較例１
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラート５００部、及びバレイショデンプン５０．０部を流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１，パウレック社製）に投入し、クエン酸７．５部を溶解したクエン酸水溶液１５００部を噴霧して造粒及び乾燥した。（２）得られた造粒品を目開き８５０μmで篩過し、Ｄ−マンニトール１７２．５部及びステアリン酸マグネシウム２０．０部を添加してV型混合機で混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所社製）で打錠することで、塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
Comparative Example 1
(1) 500 parts of sarpogrelate hydrochloride having an average particle diameter of 180 μm and 50.0 parts of potato starch were put into a fluidized bed granulator / dryer (MP-01, manufactured by Pou Lec Co., Ltd.), and citric acid in which 7.5 parts of citric acid was dissolved was dissolved. The acid aqueous solution 1500 parts was sprayed and granulated and dried. (2) The obtained granulated product is sieved with an opening of 850 μm, 172.5 parts of D-mannitol and 20.0 parts of magnesium stearate are added and mixed with a V-type mixer, and then a rotary tableting machine ( Tablets containing sarpogrelate hydrochloride were obtained by tableting with Kikusui Seisakusho.
比較例２
アンプラーグ（登録商標）錠（製造販売：田辺三菱製薬株式会社）を用いた。
Comparative Example 2
Amprag (registered trademark) tablets (manufactured and sold by Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) were used.
試験例１：塩酸サルポグレラート含有錠剤の溶出試験
各実施例、比較例および参考例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（１００ｍｇ製剤）の溶出試験を日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従って行った。具体的には、測定条件を、試験液量９００ｍＬ、パドル回転数５０回転／分、温度３７．０℃とした。また、試験液としては０．２％(w/w)塩化ナトリウム、０．７％(v/v)塩酸水溶液（ｐＨ１．２）を使用した。得られた結果を表１に示す。
Test Example 1: Dissolution test of sarpogrelate hydrochloride-containing tablets Dissolution test of sarpogrelate hydrochloride-containing tablets (100 mg preparation) produced according to each Example, Comparative Example and Reference Example was conducted according to Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle Method). went. Specifically, the measurement conditions were a test solution volume of 900 mL, a paddle rotation speed of 50 rotations / minute, and a temperature of 37.0 ° C. Further, 0.2% (w / w) sodium chloride and 0.7% (v / v) hydrochloric acid aqueous solution (pH 1.2) were used as test solutions. The obtained results are shown in Table 1.
上記（表１）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して同程度の溶出率を示すことが明らかとなった。 As shown in the above results (Table 1), it has become clear that the sarpogrelate hydrochloride-containing tablets of the present invention exhibit a dissolution rate comparable to that of the prior art sarpogrelate hydrochloride-containing tablets.
試験例２：塩酸サルポグレラート含有錠剤の苛酷条件における錠剤硬度試験
各実施例、比較例および参考例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（１００ｍｇ製剤）を温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で錠剤を無包装の状態にて３日間保存の後の各種錠剤と保存前の各種錠剤の双方について、錠剤硬度試験を硬度計：TABLET TESTER 6D（Schleuniger製）を用いて測定を行った。得られた結果を表２に示す。
Test Example 2: Tablet hardness test of sarpogrelate hydrochloride-containing tablets under severe conditions Tablets of sarpogrelate hydrochloride-containing tablets (100 mg preparation) produced according to each of the Examples, Comparative Examples and Reference Examples were subjected to a temperature of 60 ° C. and a humidity of 75% RH. The tablet hardness test was performed using a hardness meter: TABLET TESTER 6D (manufactured by Schleuniger) for both the various tablets after storage for 3 days in an unwrapped state and the various tablets before storage. The obtained results are shown in Table 2.
上記（表２）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、保存前の錠剤の硬度が参考例１の錠剤と同程度の硬度を有しており、かつ錠剤の硬度が保存後も６０Ｎ以上に維持されていることが明らかとなった。 As shown in the above table (Table 2), the sarpogrelate hydrochloride-containing tablet of the present invention has the same hardness as that of the tablet of Reference Example 1 in comparison with the prior art sarpogrelate hydrochloride-containing tablet. And the tablet hardness was maintained at 60 N or higher after storage.
試験例３：類縁物質含有量測定試験
各実施例、比較例および参考例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（100mg製剤）の塩酸サルポグレラート類縁物質の含有量を次に示す測定条件によって測定した。
Test Example 3: Related substance content measurement test The content of the sarpogrelate hydrochloride related substance in the sarpogrelate hydrochloride-containing tablets (100 mg preparation) produced by the respective Examples, Comparative Examples and Reference Examples was measured under the following measurement conditions.
試験物質（塩酸サルポグレラート１００ｍｇ製剤）１錠を移動相５０ｍＬに溶かした。その後、初めのろ液２ｍＬを除いた後、孔径０．４５μmのメンブランフィルターでろ過した。この液を液体クロマトグラフィーを用いて類縁物質含有量を測定した。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：272nm）
カラム：内径約4.6mm，長さ15cmのステンレス管に約5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする
カラム温度：40℃ 付近の一定温度
移動相：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（1300：700：1）
流量：サルポグレラートの保持時間が約８分になるように調整する
サンプル注入量：10μL
One tablet of the test substance (sarpogrelate hydrochloride 100 mg preparation) was dissolved in 50 mL of the mobile phase. Then, after removing 2 mL of the first filtrate, it filtered with the membrane filter with the hole diameter of 0.45 micrometer. The related substance content of this liquid was measured using liquid chromatography.
Test conditions Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 272nm)
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of about 4.6 mm and a length of 15 cm is filled with about 5 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography. Column temperature: A constant temperature around 40 ° C. Mobile phase: Water / acetonitrile / trifluoroacetic acid mixture (1300 : 700: 1)
Flow rate: Adjust so that the retention time of sarpogrelate is about 8 minutes Sample injection volume: 10 μL
前記の試験によって測定された面積比によって求まった塩酸サルポグレラート類縁物質の含有率の結果を表３に示す。 Table 3 shows the results of the content of sarpogrelate hydrochloride-related substances determined by the area ratio measured by the above test.
上記（表３）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、塩酸サルポグレラート類縁物質の含有量が低減されていることが明らかとなった。 As shown in the above results (Table 3), it has been clarified that the sarpogrelate hydrochloride-containing tablets of the present invention have a reduced content of sarpogrelate hydrochloride-related substances as compared with the sarpogrelate hydrochloride-containing tablets of the prior art.
試験例４：保存安定性試験（類縁物質生成量）
各実施例、比較例および参考例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（50mg製剤および100mg製剤）の保存安定性試験を行った。
保存から３日目、７日目、１４日目の時点で製剤を以下の条件によって測定し、安定性の試験を行った。保存条件は、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で錠剤を無包装の状態にて保存した。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：272nm）
カラム：内径約4.6mm，長さ15cmのステンレス管に約5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする
カラム温度：40℃ 付近の一定温度
移動相：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（1300：700：1）
流量：サルポグレラートの保持時間が約８分になるように調整する
サンプル注入量：10μL
前記の試験によって測定された面積比によって求まった塩酸サルポグレラート類縁物質の含有率の結果を表４に示す。
Test Example 4: Storage stability test (related substance production amount)
The storage stability test of sarpogrelate hydrochloride-containing tablets (50 mg preparation and 100 mg preparation) produced by each example, comparative example and reference example was performed.
The preparations were measured under the following conditions at the third day, the seventh day, and the 14th day from the storage, and the stability test was performed. The storage conditions were a temperature of 60 ° C. and a humidity of 75% RH, and the tablets were stored in an unwrapped state.
Test conditions Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 272nm)
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of about 4.6 mm and a length of 15 cm is filled with about 5 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography. Column temperature: A constant temperature around 40 ° C. Mobile phase: Water / acetonitrile / trifluoroacetic acid mixture (1300 : 700: 1)
Flow rate: Adjust so that the retention time of sarpogrelate is about 8 minutes Sample injection volume: 10 μL
Table 4 shows the results of the content of sarpogrelate hydrochloride-related substances determined by the area ratio measured by the above test.
上記（表４）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、長期保存を行った場合の類縁物質等の生成が低減し、安定性が向上していることが明らかとなった。 As shown in the above (Table 4), the sarpogrelate hydrochloride-containing tablet of the present invention is less stable than the prior art sarpogrelate hydrochloride-containing tablet, which reduces the production of related substances and the like when stored for a long period of time. It became clear that
試験例５：保存安定性試験（溶出率）
各実施例および各比較例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（50mg製剤および100mg製剤）の保存安定性試験を行った。保存から１４日目の時点で製剤を以下の条件によって測定し、安定性の試験を行った。
試験条件
保存条件は、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で保存した。保存は無包装の状態とし、上記保存期間後に試験例１に記載の溶出試験の測定条件によって錠剤の溶出率を測定した。また、試験液には水を用いた。
Test Example 5: Storage stability test (dissolution rate)
The storage stability test of sarpogrelate hydrochloride-containing tablets (50 mg preparation and 100 mg preparation) produced by each example and each comparative example was performed. On the 14th day after storage, the preparations were measured under the following conditions and tested for stability.
Test conditions The storage conditions were a temperature of 60 ° C. and a humidity of 75% RH. Storage was carried out in an unwrapped state, and the dissolution rate of the tablets was measured under the dissolution test measurement conditions described in Test Example 1 after the storage period. Moreover, water was used for the test solution.
上記（表５）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件という苛酷な条件で１４日間保存した場合においても錠剤の溶出率が保存前の錠剤と比較して変化が小さく、安定性が向上していることが明らかとなった。 As shown in the above (Table 5), the sarpogrelate hydrochloride-containing tablet of the present invention was stored for 14 days under severe conditions of a temperature of 60 ° C. and a humidity of 75% RH, compared with the sarpogrelate hydrochloride-containing tablet of the prior art. Also, the dissolution rate of the tablet was less changed compared with the tablet before storage, and it was revealed that the stability was improved.
本発明によれば、従来技術によって製造された塩酸サルポグレラート錠剤と比較して、製造直後の類縁物質の錠剤中の含有率が０．２０重量％以下に低減されており、かつ温度６０．０℃、湿度７５％ＲＨで３日間保存後の錠剤硬度が６０Ｎ以上に維持されていて、かつ温度６０．０℃、湿度７５％ＲＨで７日間保存後の類縁物質の錠剤中の含有率が５重量％以下に低減されており、かつ温度６０．０℃、湿度７５％ＲＨで１４日間保存後の類縁物質の錠剤中の含有率が１０重量％以下に低減されており、かつ医薬成分である塩酸サルポグレラートを５０重量％以上含有し、医薬成分の溶出率が保存前に試験開始１５分後にて８０％以上であり、温度６０．０℃、湿度７５％ＲＨで１４日間保存後においても試験開始１５分後にて７５％以上である塩酸サルポグレラート錠剤を提供することが可能となった。 According to the present invention, the content of the related substance in the tablet immediately after production is reduced to 0.20% by weight or less as compared with the sarpogrelate hydrochloride tablet produced by the prior art, and the temperature is 60.0 ° C. The tablet hardness after storage for 3 days at a humidity of 75% RH is maintained at 60 N or more, and the content of related substances in the tablets after storage for 7 days at a temperature of 60.0 ° C. and a humidity of 75% RH is 5%. %, And the content of the related substance in the tablet after storage for 14 days at a temperature of 60.0 ° C. and a humidity of 75% RH is reduced to 10% by weight or less, and hydrochloric acid, which is a pharmaceutical ingredient It contains 50% by weight of sarpogrelate, the dissolution rate of the pharmaceutical ingredients is 80% or more 15 minutes after the start of the test before storage, and the test starts even after storage for 14 days at a temperature of 60.0 ° C. and a humidity of 75% RH 15 More than 75% in minutes It has become possible to provide a certain sarpogrelate hydrochloride tablets.
これにより従来技術によって製造された塩酸サルポグレラート錠剤と比較して、より服用感が向上し、かつ長期保存に優れた塩酸サルポグレラート含有錠剤の提供が可能となった。 As a result, compared to sarpogrelate hydrochloride tablets produced by the prior art, it has become possible to provide sarpogrelate hydrochloride-containing tablets that are more comfortably taken and have excellent long-term storage.
Claims (6)
前記塩酸サルポグレラートの平均粒子径が１〜100μmであり、かつ錠剤に添加する添加剤として糖アルコールおよび有機酸を含有する塩酸サルポグレラート含有錠剤。 A tablet containing sarpogrelate hydrochloride,
A sarpogrelate hydrochloride-containing tablet containing sarpogrelate hydrochloride having an average particle size of 1 to 100 µm and containing sugar alcohol and an organic acid as additives to be added to the tablet.
平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラート、マンニトールおよびクエン酸を含む組成物を打錠する方法を備える、塩酸サルポグレラート含有錠剤の製造方法。 A method for producing a tablet containing sarpogrelate hydrochloride, comprising:
A method for producing a tablet containing sarpogrelate hydrochloride, comprising a method of tableting a composition comprising sarpogrelate hydrochloride, mannitol and citric acid having an average particle size of 1 to 100 µm.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| JP2007056011A (en) * | 2005-07-29 | 2007-03-08 | Mitsubishi Pharma Corp | Miniaturized orally administrable preparation of sarpogrelate hydrochloride |
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-
2009
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007056011A (en) * | 2005-07-29 | 2007-03-08 | Mitsubishi Pharma Corp | Miniaturized orally administrable preparation of sarpogrelate hydrochloride |
| JP2007145733A (en) * | 2005-11-25 | 2007-06-14 | Ohara Yakuhin Kogyo Kk | Sarpogrelate hydrochlolide-containing tablet |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105769800A (en) * | 2014-12-22 | 2016-07-20 | 山东金诃药物研究开发有限公司 | Sarpogrelate hydrochloride tablet and preparation method thereof |
| CN108524462A (en) * | 2018-06-15 | 2018-09-14 | 天津田边制药有限公司 | A kind of Sarpogrelate hydrochloride tablets agent preparation process |
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