JP2009062290A - Cyclopropane compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、シクロプロパン化合物およびそれを用いた糖尿病治療剤に関する。 The present invention relates to a cyclopropane compound and a therapeutic agent for diabetes using the same.
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）は、ステロイドホルモン受容体や甲状腺ホルモン受容体に代表される核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一員で、脂肪細胞分化のごく初期にその発現が誘導され、マスターレギュレーターとして脂肪細胞の分化に重要な役割を果たしている。ＰＰＡＲγは、リガンドと結合することによりレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と二量体を形成し、核内で標的遺伝子の応答性部位と結合して転写効率を直接制御（活性化）している。 Peroxisome proliferator-responsive receptor gamma (PPARγ) is a member of the nuclear hormone receptor superfamily represented by steroid hormone receptors and thyroid hormone receptors, and its expression is induced very early in adipocyte differentiation. It plays an important role in the differentiation of adipocytes as a master regulator. PPARγ forms a dimer with retinoid X receptor (RXR) by binding to a ligand, and binds to a responsive site of a target gene in the nucleus to directly control (activate) transcription efficiency.
近年、プロスタグランジンＤ２の代謝物である１５−デオキシ−△１２．１４プロスタグランジンＪ２がＰＰＡＲγの内因性リガンドである可能性が示唆され、さらに、チアゾリジンジオン誘導体に代表される一種のインスリン感受性増強薬がＰＰＡＲγのリガンド活性を有し、その強さと血糖低下作用あるいは脂肪細胞分化促進作用が平行することが判明した（非特許文献１〜非特許文献３）。 Recently, it has been suggested that 15-deoxy-Δ12.14 prostaglandin J2 which is a metabolite of prostaglandin D2 may be an endogenous ligand of PPARγ, and a kind of insulin sensitivity represented by thiazolidinedione derivatives. It has been found that the potentiating agent has PPARγ ligand activity, and its strength is in parallel with hypoglycemic action or adipocyte differentiation promoting action (Non-patent Documents 1 to 3).
さらに、１）ヒト脂肪肉腫由来の培養細胞にＰＰＡＲγが発現し、ＰＰＡＲγリガンドの添加によってその増殖が停止すること（非特許文献４）；２）インドメタシン、フェノプロフェンに代表されるノンステロイド抗炎症薬がＰＰＡＲγリガンド活性を持つこと（非特許文献５）；３）活性化されたマクロファージでＰＰＡＲγが高発現し、そのリガンド添加によって炎症に関与する遺伝子の転写が阻害されること（非特許文献６）；４）ＰＰＡＲγリガンドが、単球による炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６）の産生を抑制すること（非特許文献７）等が判明している。 Furthermore, 1) PPARγ is expressed in cultured cells derived from human liposarcoma, and its growth is stopped by addition of PPARγ ligand (Non-patent Document 4); 2) Nonsteroidal anti-inflammatory typified by indomethacin and fenoprofen The drug has PPARγ ligand activity (Non-Patent Document 5); 3) PPARγ is highly expressed in activated macrophages, and the addition of the ligand inhibits transcription of genes involved in inflammation (Non-Patent Document 6). 4) It has been found that PPARγ ligand suppresses the production of inflammatory cytokines (TNFα, IL-1β, IL-6) by monocytes (Non-patent Document 7).
特許文献１には、ＰＰＡＲγパーシャルアゴニストまたはアンタゴニストである、式： US Pat. No. 6,057,049 includes a formula that is a PPARγ partial agonist or antagonist.
［式中、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環；
Ａｒは、置換されていてもよい単環式環を；
Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｘは、主鎖の原子数１または２のスペーサーを；
Ｙは、結合手または主鎖の原子数１または２のスペーサーを；
Ｗは、置換されていてもよい炭素数１−２０の２価の炭化水素基を；
Ｚは、−ＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯＯ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−、−ＯＣＯＮＲｃ−、−ＮＲａＣＯＮＲｂＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＣＯＯ−または−ＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−（ＲａおよびＲｂは、同一または異なってそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を；Ｒｃは、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示すか、あるいはＲｃとＲ２は結合して含窒素複素環を形成する。）示す。］
で表される化合物が記載されている。
[Where:
Ring A is an optionally substituted aromatic ring;
Ar represents an optionally substituted monocyclic ring;
R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;
R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;
X represents a spacer having 1 or 2 atoms in the main chain;
Y represents a bond or a spacer having 1 or 2 atoms in the main chain;
W represents an optionally substituted divalent hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms;
Z represents —CONR a SO 2 —, —SO 2 NR a CO—, —SO 2 NR a COO—, —NR a SO 2 —, —OCONR a SO 2 —, —OCONR a SO 2 NR c —, — OCONR c- , -NR a CONR b SO 2- , -NR a SO 2 NR b COO- or -CONR a SO 2 NR c- (R a and R b are the same or different and each substituted with a hydrogen atom, An optionally protecting hydrocarbon group or an amino protecting group; R c represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group or amino protecting group, or R c and R 2 are bonded to each other; A nitrogen-containing heterocycle is formed.) ]
The compound represented by these is described.
特許文献２には、プロスタグランジン受容体リガンドであり、疼痛、糖尿病網膜症等の治療に有用な、式： Patent Document 2 discloses a prostaglandin receptor ligand, which is useful for the treatment of pain, diabetic retinopathy and the like:
［式中、
ＨＥＴは、５ないし１２員単環または２環式芳香環システムを；
Ａは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ等を；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一又は異なってそれぞれ、水素原子、ハロゲン、低級アルキル等を；
Ｘは、それぞれ置換されていてもよい５ないし１０員の単環もしくは２環性の、アリールまたはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（Ｏ）ｍから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有するへテロアリールを；
Ｂは、−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｐ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｑ−（ｐおよびｑは、同一または異なってそれぞれ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ１７または−ＣＲ１８＝ＣＲ１８−を；ｐ＋ｑは、０ないし６を示す）を；
Ｙは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ１７、結合手または−ＣＲ１８＝ＣＲ１８−を；
Ｚは、ＯＨまたはＮＨＳＯ２Ｒ１９（Ｒ１９は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル等を示す）を示し、
２以上のＲ１８が存在する時、両者で３ないし６員環を形成してもよい。］
で表される化合物が記載されている。
[Where:
HET is a 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic aromatic ring system;
A represents CH 2 , O, S (O) n and the like;
R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen, lower alkyl or the like;
X has 5 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl each optionally substituted and 1 to 3 heteroatoms selected from O, S (O) n and N (O) m Heteroaryl;
B represents — (C (R 18 ) 2 ) p —Y— (C (R 18 ) 2 ) q — (p and q are the same or different and represent O, S (O) n , NR 17 or — CR 18 = CR 18 −; p + q represents 0 to 6);
Y represents O, S (O) n , NR 17 , a bond or —CR 18 ═CR 18 —;
Z represents OH or NHSO 2 R 19 (R 19 represents lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl or the like);
When two or more R 18 are present, they may form a 3- to 6-membered ring. ]
The compound represented by these is described.
しかしながら、いずれの文献においても、本発明の化合物についての報告はない。
体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤の開発が望まれている。 Development of a preventive or therapeutic agent for diabetes with few side effects such as weight gain, adipocyte accumulation, cardiac hypertrophy is desired.
本発明者は、以下の式（Ｉ）で表される化合物が優れた血糖低下作用を有し、糖尿病の予防または治療に有用であることを見出し、さらに検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］ 式（Ｉ）：
The present inventor has found that a compound represented by the following formula (I) has an excellent blood glucose lowering action and is useful for the prevention or treatment of diabetes, and as a result of further investigation, the present invention has been completed. It came to do. That is, the present invention relates to the following.
[1] Formula (I):
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を；
Ａｒは、置換されていてもよい単環式環を；
Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｘは、主鎖の原子数１または２のスペーサーを；
Ｙは、結合手または主鎖の原子数１または２のスペーサーを；
Ｗは、結合手またはメチレンを；
Ｚは、−ＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−、−ＯＣＯＮＲｃ−、−ＮＲａＣＯＮＲｂＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＣＯＯ−または−ＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−（ＲａおよびＲｂは、同一または異なってそれぞれ、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を；Ｒｃは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示すか、あるいはＲｃはＲ２と結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する）を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略称する）。
［２］ 環Ａがベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
［３］ Ａｒが置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環である、化合物（Ｉ）。
［４］ Ｘが酸素原子である、化合物（Ｉ）。
［５］ Ｙが酸素原子である、化合物（Ｉ）。
［６］ 化合物（Ｉ）のプロドラッグ。
［７］ 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
［８］ 糖尿病の予防または治療剤である、請求項７記載の医薬。
［９］ 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
［１０］ 糖尿病の予防または治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用。
[Where:
Ring A represents an optionally substituted aromatic ring;
Ar represents an optionally substituted monocyclic ring;
R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;
R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;
X represents a spacer having 1 or 2 atoms in the main chain;
Y represents a bond or a spacer having 1 or 2 atoms in the main chain;
W is a bond or methylene;
Z represents —CONR a SO 2 —, —SO 2 NR a CO—, —SO 2 NR a COO—, —OCONR a SO 2 —, —OCONR a SO 2 NR c —, —OCONR c —, —NR a CONR b SO 2 —, —NR a SO 2 NR b COO—, or —CONR a SO 2 NR c — (R a and R b are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group. Or an amino protecting group; R c represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino protecting group, or R c is bonded to R 2 and substituted with an adjacent nitrogen atom To form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be ]
Or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (I)).
[2] The compound according to claim 1, wherein ring A is a benzene ring.
[3] Compound (I), wherein Ar is an optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle.
[4] Compound (I), wherein X is an oxygen atom.
[5] Compound (I), wherein Y is an oxygen atom.
[6] A prodrug of compound (I).
[7] A medicament comprising compound (I) or a prodrug thereof.
[8] The medicament according to claim 7, which is a preventive or therapeutic agent for diabetes.
[9] A method for preventing or treating diabetes in a mammal, comprising administering the compound (I) or a prodrug thereof to the mammal.
[10] Use of compound (I) or a prodrug thereof for the manufacture of a preventive or therapeutic agent for diabetes.
本発明によって、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤が提供される。 The present invention provides a preventive or therapeutic agent for diabetes with few side effects such as weight gain, fat cell accumulation, cardiac hypertrophy.
［発明の詳細な説明］
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
Detailed Description of the Invention
Hereinafter, the definition of each symbol in formula (I) will be described in detail.
The “halogen atom” in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
The “C 1-6 alkyl group” in the present specification is, unless otherwise specified, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethyl. It means propyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
The “C 1-6 alkoxy group” in the present specification means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like, unless otherwise specified.
The “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” in the present specification means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like, unless otherwise specified.
The “C 1-6 alkyl-carbonyl group” in the present specification means acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl, isopentanoyl, hexanoyl and the like, unless otherwise specified.
Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。 Examples of the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 or R 2 include a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, and a C 2-10 alkynyl group. C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 4-10 cycloalkadienyl group, C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group, C And a 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group.
Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。
Examples of the C 1-10 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1- Examples include dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
Examples of the C 2-10 alkenyl group include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1 -Pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl and the like can be mentioned.
Examples of the C 2-10 alkynyl group include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1 -Hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl and the like.
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。また、ノルボルナニル、アダマンチル等の橋かけ式炭化水素基等も前記炭化水素基として挙げられる。
Examples of the C 3-10 cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, and bicyclo [3. 2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, adamantyl and the like. Can be mentioned.
Examples of the C 3-10 cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like.
Examples of the C 4-10 cycloalkadienyl group include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl, and the like. .
The above C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group and C 4-10 cycloalkadienyl group may each be condensed with a benzene ring. Examples of such a condensed ring group include: , Indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like. Moreover, bridged hydrocarbon groups such as norbornanyl and adamantyl are also exemplified as the hydrocarbon group.
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
Examples of the C 6-14 aryl group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like.
Examples of the C 7-13 aralkyl group include benzyl, phenethyl, phenylpropyl, naphthylmethyl, biphenylylmethyl and the like.
Examples of the C 8-13 arylalkenyl group include styryl and the like.
Examples of the C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group include cyclopropylmethyl, cyclohexylmethyl and the like.
前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、イミダゾリル）；
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジニル）；
（５）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−アミノカルボニル基（例、フェニルアミノカルボニル、１−ナフチルアミノカルボニル、２−ナフチルアミノカルボニル）、Ｃ７−１３アラルキル−アミノカルボニル基（例、ベンジルアミノカルボニル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）およびＣ７−１３アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）アミジノ基；
（７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（１０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）および芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（例、フルフリル）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１３）カルボキシル基；
（１４）ヒドロキシ基；
（１５）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（１６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（１７）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
（１８）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（１９）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（２１）メルカプト基；
（２２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（２３）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（２４）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２５）スルホ基；
（２６）シアノ基；
（２７）アジド基；
（２８）ニトロ基；
（２９）ニトロソ基；
（３０）ハロゲン原子；
（３１）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（３２）オキソ基；
（３３）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（３４）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；
（３５）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基；
（３６）Ｃ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルオキシ）；
（３７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（３８）スルファモイルオキシ基；
（３９）カルバモイルオキシ基；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
The C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group and C 2-10 alkynyl group exemplified as the “hydrocarbon group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Good.
As such a substituent, for example,
(1) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl);
(2) a C 1-6 alkyl group, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group, halogen atom and C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from oxy);
(3) substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group and a halogen atom which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms; May be an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, quinolyl, indolyl, imidazolyl);
(4) 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, an oxo group and a halogen atom which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms Optionally substituted non-aromatic heterocyclic groups (eg, oxetanyl, tetrahydrofuryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, dioxolyl, dioxolanyl, 1,3-dihydro-2-benzofuranyl, thiazolidinyl);
(5) C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryl group (eg, phenyl), C 6-14 aryl-carbonyl group (eg, Benzoyl), C 7-13 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl, phenethylcarbonyl), C 1-6 alkyl-aminocarbonyl group (eg, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl), C 6-14 aryl-amino Carbonyl group (eg, phenylaminocarbonyl, 1-naphthylaminocarbonyl, 2-naphthylaminocarbonyl), C 7-13 aralkyl-aminocarbonyl group (eg, benzylaminocarbonyl), C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methyl) Sulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl), Mono- or di-substitution with a substituent selected from a C 6-14 arylsulfonyl group (eg, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, 1-naphthalenesulfonyl, 2-naphthalenesulfonyl) and a C 7-13 aralkylsulfonyl group (eg, benzylsulfonyl) An optionally substituted amino group;
(6) amidino group;
(7) a C 1-6 alkyl-carbonyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(8) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms;
(9) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(10) C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, C 6-14 aryl group (eg, phenyl), C 7-13 aralkyl group (eg, benzyl) and aromatic A carbamoyl group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a heterocyclic-C 1-6 alkyl group (eg, furfuryl);
(11) A thiocarbamoyl group which may be mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(12) a sulfamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(13) carboxyl group;
(14) hydroxy group;
(15) a halogen atom, a carboxyl group, C 1-6 alkoxy and C 1-6 alkoxy - 1 to 3 substituents optionally substituted by C 1-6 alkoxy group selected from a carbonyl group;
(16) a C 2-6 alkenyloxy group (eg, ethenyloxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms;
(17) C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy);
(18) C 7-13 aralkyloxy group (eg, benzyloxy);
(19) C 6-14 aryloxy group (eg, phenyloxy, naphthyloxy);
(20) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, tert-butylcarbonyloxy);
(21) a mercapto group;
(22) a C 1-6 alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(23) C 7-13 aralkylthio group (eg, benzylthio);
(24) C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio);
(25) a sulfo group;
(26) a cyano group;
(27) an azido group;
(28) a nitro group;
(29) a nitroso group;
(30) a halogen atom;
(31) C 1-6 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl);
(32) an oxo group;
(33) C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyloxy group (eg, cyclopropylmethyloxy);
(34) C 1-3 alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy);
(35) a hydroxyimino group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group;
(36) a silyloxy group (eg, triisopropylsilyloxy, tert-butyl (diphenyl) silyloxy) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group and a C 6-14 aryl group );
(37) a C 6-14 aryl-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, benzoyl);
(38) a sulfamoyloxy group;
(39) a carbamoyloxy group;
Etc. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基およびＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（１）前記したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示した基；
（２）ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、カルバモイル基および非芳香族複素環基（例、ピペリジノ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
In addition, the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group, the C 4-10 cycloalkadienyl group, the C 6-14 aryl group, the C 7-13 aralkyl exemplified as the “hydrocarbon group”. The group, C 8-13 arylalkenyl group and C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
As such a substituent, for example,
(1) groups exemplified as the substituents that the aforementioned C 1-10 alkyl group and the like may have;
(2) a halogen atom, a carboxyl group, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, tert-butylcarbonyloxy), A C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a carbamoyl group and a non-aromatic heterocyclic group (eg, piperidino);
(3) C 2− optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a carboxyl group, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and a carbamoyl group 6 alkenyl groups (eg, ethenyl, 1-propenyl);
(4) substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group and a halogen atom which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms; An optionally substituted C 7-13 aralkyl group (eg, benzyl);
Etc. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
Examples of the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 or R 2 include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
Here, the aromatic heterocyclic group is, for example, a 4 to 7 member (preferably 5 or 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group. Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms. (Eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine) From a ring in which 1 or 2 selected from a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom (eg, thiophene) and a benzene ring are condensed Examples include groups to be derived.
Preferable examples of the aromatic heterocyclic group include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl ( Examples, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4- Pyrazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), isothiazolyl (eg, 3-iso Azolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxadiazolyl (eg, 1 , 2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (eg, 1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (eg, 1 , 2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2, , 3-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), triazinyl (eg 1,2,4-triazine-1-yl, 1,2,4-triazin-3-yl) monocyclic aromatic heterocyclic group and the like;
Quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl), isoquinolyl (eg, 3-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl) , 6-quinoxalyl), benzofuryl (eg, 2-benzofuryl, 3-benzofuryl), benzothienyl (eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl), benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), Benzisoxazolyl (eg, 7-benzisoxazolyl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-5- Yl), benzotriazolyl (eg, 1H-1,2,3-benzotriazole- -Yl), indolyl (eg, indol-1-yl, indol-2-yl, indol-3-yl, indol-5-yl), indazolyl (eg, 1H-indazol-3-yl), pyrrolopyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-6-yl), imidazopyridinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] Pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl, 2H-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl), imidazopyrazinyl (eg, 1H-imidazo [ 4,5-b] pyrazin-2-yl), pyrazolopyridinyl (eg, 1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-yl), pyrazolothienyl (eg, 2H-pyrazolo [3,4- b] Thiophene-2 Yl) pyrazolo triazinyl (e.g., pyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazin-3-yl) fused aromatic heterocyclic groups such as;
Etc.
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、オキセタニル（例、２−オキセタニル、３−オキセタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、アゼパニル（例、アゼパン−３−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
Examples of the non-aromatic heterocyclic group include 4 to 7 members (preferably 5 or 6 members) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. And a monocyclic non-aromatic heterocyclic group and a condensed non-aromatic heterocyclic group. Examples of the condensed non-aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered aromatic containing 1 or 2 nitrogen atoms. 1 or 2 rings selected from a heterocycle (eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom (eg, thiophene) and a benzene ring Examples thereof include a group derived from a condensed ring and a group obtained by partial saturation of the group.
Suitable examples of the non-aromatic heterocyclic group include oxetanyl (eg, 2-oxetanyl, 3-oxetanyl), pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, piperidino, 2-piperidinyl, 3 -Piperidinyl, 4-piperidinyl), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl), hexamethyleneimine (eg, hexamethyleneimine) -1-yl), oxazolidinyl (eg, oxazolidin-2-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-2-yl), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-3-yl), oxazolinyl (eg, , Oxazolin-2-yl), thiazo Nyl (eg, thiazolin-2-yl), imidazolinyl (eg, imidazolin-2-yl, imidazolin-3-yl), dioxolyl (eg, 1,3-dioxol-4-yl), dioxolanyl (eg, 1,3 -Dioxolan-4-yl), dihydrooxadiazolyl (eg, 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl), 2-thioxo-1,3-oxazolidine-5-yl, Pyranyl (eg, 4-pyranyl), tetrahydropyranyl (eg, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl), thiopyranyl (eg, 4-thiopyranyl), tetrahydrothiopyranyl (eg, 2-tetrahydrothiopyranyl, 3-tetrahydrothiopyranyl, 4-tetrahydrothiopyranyl), 1-oxidetetrahi Rothiopyranyl (eg, 1-oxidetetrahydrothiopyran-4-yl), 1,1-dioxidetetrahydrothiopyranyl (eg, 1,1-dioxidetetrahydrothiopyran-4-yl), tetrahydrofuryl (eg, tetrahydrofuran) -3-yl, tetrahydrofuran-2-yl), pyrazolidinyl (eg, pyrazolidin-1-yl, pyrazolidin-3-yl), pyrazolinyl (eg, pyrazolin-1-yl), tetrahydropyrimidinyl (eg, tetrahydropyrimidine-1- Yl), dihydrotriazolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-1,2,3-triazol-1-yl), tetrahydrotriazolyl (eg, 2,3,4,5-tetrahydro-1H- 1,2,3-triazol-1-yl), azepanyl (eg, azepan-3-yl), etc. A monocyclic non-aromatic heterocyclic group;
Dihydroindolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl), dihydroisoindolyl (eg, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl), dihydrobenzofuranyl ( Examples, 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl), dihydrobenzodioxinyl (eg, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl), dihydrobenzodioxepinyl (eg, 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepinyl), tetrahydrobenzofuranyl (eg, 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuran-3-yl), chromenyl (eg, 4H -Chromen-2-yl, 2H-chromen-3-yl), dihydroquinolinyl (eg, 1,2-dihydroquinolin-4-yl), tetrahydroquinolinyl (eg, 1,2,3, -Tetrahydroquinolin-4-yl), dihydroisoquinolinyl (eg, 1,2-dihydroisoquinolin-4-yl), tetrahydroisoquinolinyl (eg, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-4- Yl), dihydrophthalazinyl (eg, 1,4-dihydrophthalazin-4-yl) and the like;
Etc.
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。 The “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. As such a substituent, for example, the same as the substituent which the C 3-10 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” may have Can be mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
Ｒ１は、好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）；
Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基（好ましくは、ジエチルカルバモイル）；
Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、オキサジアゾリル、フリル）；
Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、モルホリニル）；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
カルボキシル基；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
Ｃ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいシリルオキシ基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルオキシ）；
Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）；
Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）；
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルメチルオキシ）；
Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
スルファモイルオキシ基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）またはＣ２−１０アルケニル基（好ましくは、３−ブテニル）；
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）；
（３）Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）；
（４）Ｃ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）；
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、シクロプロピルメチル）；
（６）単環式非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロピラニル）；
（７）単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピリミジニル）；
等である。
R 1 is preferably
(1) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy);
A carbamoyl group (preferably diethylcarbamoyl) optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group;
An aromatic heterocyclic group (preferably pyridyl, oxadiazolyl, furyl) optionally substituted by a C 1-6 alkyl group;
A non-aromatic heterocyclic group (preferably oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, dioxolanyl, morpholinyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group and an oxo group;
A C 1-6 alkoxy-carbonyl group;
Carboxyl group;
A hydroxy group;
A cyano group;
A silyloxy group (preferably tert-butyl (diphenyl) silyloxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group and a C 6-14 aryl group;
A C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (preferably acetyloxy);
A C 3-10 cycloalkyloxy group (preferably cyclopropyloxy);
A C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyloxy group (preferably cyclopropylmethyloxy);
A C 1-6 alkylsulfonyl group (preferably methylsulfonyl);
A C 1-6 alkyl-carbonyl group;
A sulfamoyloxy group;
A C 1-10 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl) or C 2-10 alkenyl, each of which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from A group (preferably 3-butenyl);
(2) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl);
(3) a C 6-14 aryl group (preferably phenyl);
(4) a C 7-13 aralkyl group (preferably benzyl);
(5) a C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group (preferably cyclopropylmethyl);
(6) monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably tetrahydropyranyl);
(7) monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably pyrimidinyl);
Etc.
Ｒ１は、より好ましくは、
Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；および
ヒドロキシ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。
R 1 is more preferably
A C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group; and a hydroxy group;
A C 1-10 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
Ｒ１は、特に好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。 R 1 is particularly preferably a C 1-10 alkyl group which is optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl). It is.
Ｒ２は、好ましくは、
（１）水素原子；
（２）Ｃ１−６アルコキシ基；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）；カルバモイル基；Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェニルオキシ）；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基およびＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル）；およびＣ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、モリホリニル、チオモルホリニル）；から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）またはＣ２−１０アルケニル基（好ましくは、プロペニル）；
（３）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、インダニル、テトラヒドロナフチル）；
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）；
（５）Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル）；
（６）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、シクロプロピルメチル）；
（７）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、アゼパニル）；
等である。
R 2 is preferably
(1) a hydrogen atom;
(2) C 1-6 alkoxy group; halogen atom; hydroxy group; cyano group; C 1-6 alkylthio group (preferably methylthio); carbamoyl group; C 6-14 aryloxy group (preferably phenyloxy); An amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group and a C 6-14 aryl group (preferably phenyl); 1 selected from an aromatic heterocyclic group (preferably thienyl, furyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl) optionally substituted with three C 1-6 alkyl groups; and a C 1-6 alkyl group and an oxo group Or a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by three substituents (preferably tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, morpholinyl Thiomorpholinyl); it may be substituted respectively with 1 to 3 substituents selected from the C 1-10 alkyl group (preferably, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert- butyl, isobutyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl) or a C 2-10 alkenyl group (preferably propenyl);
(3) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclohexyl, cyclobutyl, cycloheptyl, indanyl, tetrahydronaphthyl) which may be substituted with a C 1-6 alkyl group and may be condensed with a benzene ring;
(4) 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a halogen atom, a nitro group and a cyano group, which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms A C 6-14 aryl group optionally substituted with a substituent (preferably phenyl);
(5) a C 7-13 aralkyl group (preferably benzyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy group and a C 6-14 aryl group (preferably phenyl) , Phenethyl, phenylpropyl);
(6) a C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group (preferably cyclopropylmethyl);
(7) a non-aromatic heterocyclic group (preferably azepanyl) optionally substituted with an oxo group;
Etc.
Ｒ２は、より好ましくは、
Ｃ１−６アルコキシ基；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）；カルバモイル基；Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェニルオキシ）；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基およびＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル）；およびＣ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、モリホリニル、チオモルホリニル）；から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）である。
R 2 is more preferably
C 1-6 alkoxy group; a halogen atom; hydroxy group; (preferably methylthio) C 1-6 alkylthio group; a cyano group a carbamoyl group; C 6-14 aryloxy group (preferably phenyloxy); C 1- An amino group optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from a 6 alkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group and a C 6-14 aryl group (preferably phenyl); C 1-6 is (preferably, thienyl, furyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl) also aromatic Hajime Tamaki optionally substituted with an alkyl group; and to 1 selected from C 1-6 alkyl group and oxo group 3 A non-aromatic heterocyclic group (preferably tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thio) Ruhoriniru); it is one to three optionally substituted with a substituent C 1-10 alkyl group (preferably selected from, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert- butyl, isobutyl, pentyl, Isopentyl, neopentyl, hexyl).
Ｒ２は、特に好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）である。 R 2 is particularly preferably a C 1-10 alkyl group which is optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert- Butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl).
環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を示す。「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」としては、例えば、芳香族炭化水素、芳香族複素環等が挙げられる。該芳香族炭化水素としては、例えば、Ｃ６−１４アレーン等が挙げられる。Ｃ６−１４アレーンとしては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ６−１４アリール基に対応する環が挙げられる。芳香族複素環としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。該芳香環は、好ましくは、ベンゼン環、５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、ピロール）等であり、より好ましくは、ベンゼン環である。 Ring A represents an aromatic ring which may be further substituted. Examples of the “aromatic ring” in the “optionally substituted aromatic ring” include aromatic hydrocarbons and aromatic heterocycles. Examples of the aromatic hydrocarbon include C 6-14 arene. Examples of the C 6-14 arene include rings corresponding to the C 6-14 aryl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 or R 2. . Examples of the aromatic heterocyclic ring include rings corresponding to the aromatic heterocyclic group exemplified as the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 or R 2 . The aromatic ring is preferably a benzene ring, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyrazole, pyrrole) and the like, and more preferably a benzene ring.
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」は、基−Ｘ−、基−Ｙ−およびシクロプロピレン基で置換されているのに加えて、置換可能な位置にさらに１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
なお、式（Ｉ）において、基−Ｘ−およびシクロプロピレン基は環Ａのオルト位に置換することを意味する。
The “aromatic ring” in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A is a substitutable position in addition to being substituted with a group —X—, a group —Y— and a cyclopropylene group. May further have 1 to 3 substituents. Examples of such a substituent include the C 3-10 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 or R 2. And the same as the substituents that may be used. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different. The substituent is preferably a C 1-6 alkyl group.
In the formula (I), it means that the group -X- and the cyclopropylene group are substituted at the ortho position of the ring A.
環Ａは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、ピロール；より好ましくは、ピラゾール）等であり、より好ましくは、ベンゼン環または５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、ピロール；より好ましくは、ピラゾール）であり、特に好ましくは、ベンゼン環である。 Ring A is preferably a benzene ring, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyrazole, pyrrole; more preferably pyrazole), each of which may be substituted with a C 1-6 alkyl group. More preferably a benzene ring or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyrazole, pyrrole; more preferably pyrazole), and particularly preferably a benzene ring.
式（Ｉ）において、環Ａがベンゼン環またはピラゾール環である場合、部分構造式 In the formula (I), when ring A is a benzene ring or a pyrazole ring, the partial structural formula
Ａｒは、置換されていてもよい単環式環を示す。ここで、「置換されていてもよい単環式環」における「単環式環」とは、「単環式芳香環」および「単環式非芳香環」をいう。
「単環式芳香環」としては、前記環Ａで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」として例示した芳香族炭化水素および芳香族複素環のうち単環式のものが挙げられる。該単環式芳香環は、好ましくは、ベンゼン環、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール）等であり、より好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール）である。特に好ましくは、ピリジンである。
「単環式非芳香環」としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエン、ならびに前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した単環式非芳香族複素環基に対応する単環式非芳香族複素環（具体的には、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の単環式非芳香族複素環；好ましくはピペリジン、テトラヒドロフラン）が挙げられる。該単環式非芳香環は、好ましくは、Ｃ３−１０シクロアルカン（好ましくは、シクロプロパン、シクロヘキサン）、５または６員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、テトラヒドロフラン）等である。
Ar represents an optionally substituted monocyclic ring. Here, “monocyclic ring” in “optionally substituted monocyclic ring” means “monocyclic aromatic ring” and “monocyclic non-aromatic ring”.
The “monocyclic aromatic ring” is a monocyclic aromatic hydrocarbon or aromatic heterocyclic ring exemplified as the “aromatic ring” of the “optionally substituted aromatic ring” represented by the ring A. Things. The monocyclic aromatic ring is preferably a benzene ring, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring (preferably pyridine, pyridazine, oxazole, thiazole) and the like, more preferably a 5- or 6-membered single ring. A cyclic aromatic heterocycle (preferably pyridine, pyridazine, oxazole, thiazole); Particularly preferred is pyridine.
As the “monocyclic non-aromatic ring”, a C 3-10 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 or R 2 , C 3 C 3-10 cycloalkane, C 3-10 cycloalkene and C 4-10 cycloalkadiene corresponding to a -10 cycloalkenyl group and a C 4-10 cycloalkadienyl group, and the above R 1 or R 2 A monocyclic non-aromatic heterocycle corresponding to the monocyclic non-aromatic heterocyclic group exemplified as the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” (specifically, ring-constituting atoms As a 5- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen in addition to carbon atoms; preferably piperidine, tetrahydrofuran) Can be mentioned. The monocyclic non-aromatic ring is preferably a C 3-10 cycloalkane (preferably cyclopropane, cyclohexane), a 5- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (preferably piperidine, tetrahydrofuran), etc. It is.
Ａｒは、好ましくは、置換されていてもよい単環式芳香環であり、より好ましくは、置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール；より好ましくは、ピリジン）、または置換されたベンゼン環であり、さらにより好ましくは、置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール；より好ましくは、ピリジン）であり、特に好ましくは、置換されていてもよいピリジンである。 Ar is preferably an optionally substituted monocyclic aromatic ring, more preferably an optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably pyridine, pyridazine, oxazole) , Thiazole; more preferably pyridine), or a substituted benzene ring, and even more preferably an optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably pyridine, pyridazine, oxazole) , Thiazole; more preferably pyridine), and particularly preferably pyridine which may be substituted.
Ａｒで示される「置換されていてもよい単環式環（単環式芳香環および単環式非芳香環）」における「単環式環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ａｒにおける置換基は、好ましくは
（１）ハロゲン原子；
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、トリフルオロメチル）；
（３）Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）；
（４）ニトロ基；
（５）カルボキシル基；
（６）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）；
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
（８）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル）；
（９）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
等であり、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子；
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、トリフルオロメチル）；
等である。
Ａｒで示される単環式芳香環がベンゼン環であるとき、Ａｒは置換されたベンゼン環であることが好ましい。
The “monocyclic ring” in the “optionally substituted monocyclic ring (monocyclic aromatic ring and monocyclic non-aromatic ring)” represented by Ar is 1 to 3 substitutions at substitutable positions. It may have a group. Examples of such a substituent include the C 3-10 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 or R 2. And the same as the substituents that may be used.
The substituent in Ar is preferably (1) a halogen atom;
(2) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(3) a C 6-14 aryl group (preferably phenyl);
(4) a nitro group;
(5) carboxyl group;
(6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl);
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl);
(8) a C 6-14 aryl-carbonyl group (preferably benzoyl);
(9) C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) and C 1-6 alkylsulfonyl group (preferably An amino group optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from methylsulfonyl);
And more preferably,
(1) a halogen atom;
(2) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
Etc.
When the monocyclic aromatic ring represented by Ar is a benzene ring, Ar is preferably a substituted benzene ring.
Ａｒは、好ましくは、
（１）ハロゲン原子；
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、トリフルオロメチル）；
（３）Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）；
（４）ニトロ基；
（５）カルボキシル基；
（６）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）；
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
（８）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル）；
（９）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
等から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
ベンゼン環、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール）、Ｃ３−１０シクロアルカン（好ましくは、シクロプロパン、シクロヘキサン）または５または６員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、テトラヒドロフラン）である。
Ar is preferably
(1) a halogen atom;
(2) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(3) a C 6-14 aryl group (preferably phenyl);
(4) a nitro group;
(5) carboxyl group;
(6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl);
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl);
(8) a C 6-14 aryl-carbonyl group (preferably benzoyl);
(9) C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) and C 1-6 alkylsulfonyl group (preferably An amino group optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from methylsulfonyl);
Each may have 1 to 3 substituents selected from
Benzene ring, 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably pyridine, pyridazine, oxazole, thiazole), C 3-10 cycloalkane (preferably cyclopropane, cyclohexane) or 5- or 6-membered monocycle A non-aromatic heterocycle of formula (preferably piperidine, tetrahydrofuran).
Ａｒは、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子；
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、トリフルオロメチル）；
等から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ベンゼン環または５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）である。
Ar is more preferably
(1) a halogen atom;
(2) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
A benzene ring or a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably pyridine), each optionally having 1 to 3 substituents selected from
Ａｒは、特に好ましくは、
（１）ハロゲン原子；
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、トリフルオロメチル）；
等から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）である。
Ar is particularly preferably
(1) a halogen atom;
(2) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
A 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably pyridine), which may have 1 to 3 substituents selected from the above.
Ｘは、主鎖の原子数１または２のスペーサーを示す。
ここで、「主鎖」とは、環ＡとＡｒとを結ぶ２価の直鎖のことであり、「主鎖原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。該「主鎖」は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等）から選ばれる１または２個の原子からなり、飽和でも不飽和であってもよい。また、硫黄原子は酸化されていてもよい。
X represents a spacer having 1 or 2 atoms in the main chain.
Here, the “main chain” is a divalent straight chain connecting the ring A and Ar, and the “number of main chain atoms” is counted so that the atoms of the main chain are minimized. The “main chain” is composed of one or two atoms selected from a carbon atom and a hetero atom (for example, an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc.), and may be saturated or unsaturated. Moreover, the sulfur atom may be oxidized.
Ｙは、結合手または主鎖の原子数１または２のスペーサーを示す。
ここで、「主鎖」とは、環Ａと基−Ｒ１とを結ぶ２価の直鎖のことであり、「主鎖原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。該「主鎖」は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等）から選ばれる１または２個の原子からなり、飽和でも不飽和であってもよい。また、硫黄原子は酸化されていてもよい。
Y represents a bond or a spacer having 1 or 2 atoms in the main chain.
Here, the “main chain” is a divalent straight chain connecting the ring A and the group —R 1 , and the “number of main chain atoms” is counted so that the atoms of the main chain are minimized. And The “main chain” is composed of one or two atoms selected from a carbon atom and a hetero atom (for example, an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc.), and may be saturated or unsaturated. Moreover, the sulfur atom may be oxidized.
ＸおよびＹで示される「主鎖の原子数１または２のスペーサー」において、主鎖を構成する炭素原子および窒素原子は、置換可能な位置に１または２以上の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
このような置換基としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
ＸおよびＹで示される「原子数１または２のスペーサー」の具体例としては、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
（１）−（ＣＨ２）ｋ−（式中、ｋは１または２を示す）（好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−）、
（２）−（ＣＨ２）ｋ１１−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ１２−（式中、ｋ１１およびｋ１２の一方は０を、他方は０または１を示す）（好ましくは、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−）、
（３）−（ＣＨ２）ｋ２１−Ｓ（Ｏ）ｋ２３−（ＣＨ２）ｋ２２−（式中、ｋ２１およびｋ２２の一方は０を、他方は０または１を、ｋ２３は０ないし３の整数を示す）（好ましくは、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ３−）、
（４）−（ＣＨ２）ｋ３１−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ３２−（式中、ｋ３１およびｋ３２の一方は０を、他方は０または１を示す）（好ましくは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−）
等が挙げられる。
In the “spacer having 1 or 2 main chain atoms” represented by X and Y, the carbon atom and nitrogen atom constituting the main chain may have one or more substituents at substitutable positions. Good. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
Examples of such a substituent include the C 3-10 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 or R 2. And the same as the substituents that may be used.
Specific examples of the “spacer having 1 or 2 atoms” represented by X and Y are each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from an oxo group, a C 1-6 alkyl group, etc.
(1)-(CH 2 ) k — (wherein k represents 1 or 2) (preferably —CH 2 —, —CH 2 CH 2 —),
(2) - (CH 2) k11 -O- (CH 2) k12 - ( wherein, 0 one of k11 and k12, the other is 0 or 1) (preferably, -O -, - OCH 2 -, - CH 2 O-),
(3) - (CH 2) k21 -S (O) k23 - (CH 2) k22 - ( wherein, 0 one of k21 and k22, the other is 0 or 1, the integer of the k23 0 to 3 shown) (preferably, -S -, - SO 2 - , - SCH 2 -, - CH 2 S -, - SO 2 CH 2 -, - CH 2 SO 2 -, - SO 3 -),
(4) - (CH 2) k31 -NH- (CH 2) k32 - ( wherein, 0 one of k31 and k32, the other is 0 or 1) (preferably, -NH -, - NHCH 2 -, - CH 2 NH-)
Etc.
Ｘは、好ましくは、オキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨ２）ｋ１１−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ１２−、−（ＣＨ２）ｋ３１−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ３２−等であり、より好ましくは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−等であり、なかでも、−ＣＨ２−および−Ｏ−が好ましい。Ｘは、特に好ましくは、−Ｏ−（酸素原子）である。
とりわけ、Ａｒが「置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）」であるとき、Ｘは好ましくは−Ｏ−である。
また、Ａｒが「置換されていてもよいベンゼン環（好ましくは置換されたベンゼン環）」であるとき、Ｘは好ましくは−ＣＨ２−である。
X is preferably — (CH 2 ) k —, — (CH 2 ) k11 —O— (CH 2 ) k12 —, — (CH 2 ) k31 —NH—, each optionally substituted with an oxo group. (CH 2) k32 - it is like, more preferably, -CH 2 -, - O - , - CH 2 O -, - NH -, - a CO-NH-, etc., among others, -CH 2 - and -O- is preferred. X is particularly preferably —O— (oxygen atom).
In particular, when Ar is “optionally substituted 5 or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably pyridine)”, X is preferably —O—.
When Ar is an “optionally substituted benzene ring (preferably a substituted benzene ring)”, X is preferably —CH 2 —.
Ｙは、好ましくは、結合手、−（ＣＨ２）ｋ１１−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ１２−、−（ＣＨ２）ｋ２１−Ｓ（Ｏ）ｋ２３−（ＣＨ２）ｋ２２−等であり、より好ましくは、結合手、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ３−（−Ｏ−ＳＯ２−または−ＳＯ２−Ｏ−）等であり、特に好ましくは、結合手、−Ｏ−または−ＳＯ２−である。とりわけ、−Ｏ−が好ましい。 Y is preferably a bond, - (CH 2) k11 -O- (CH 2) k12 -, - (CH 2) k21 -S (O) k23 - (CH 2) k22 - is like, more preferably Is a bond, —O—, —SO 2 —, —SO 3 — (— O—SO 2 — or —SO 2 —O—) or the like, and particularly preferably a bond, —O— or —SO. 2- . Especially, -O- is preferable.
Ｚは、−ＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−、−ＯＣＯＮＲｃ−、−ＮＲａＣＯＮＲｂＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＣＯＯ−または−ＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−を示す。
ここで、ＲａおよびＲｂは、同一または異なってそれぞれ、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示し、Ｒｃは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示すか、あるいはＲｃはＲ２と結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。
Z represents —CONR a SO 2 —, —SO 2 NR a CO—, —SO 2 NR a COO—, —OCONR a SO 2 —, —OCONR a SO 2 NR c —, —OCONR c —, —NR a CONR b SO 2 —, —NR a SO 2 NR b COO—, or —CONR a SO 2 NR c — is shown.
Here, R a and R b are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino-protecting group, and R c is a hydrogen atom or optionally substituted. It represents a hydrocarbon or amino protecting group, or R c is bonded to R 2 to form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with an adjacent nitrogen atom.
Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
なかでも、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が好ましい。
The “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R a , R b or R c is the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 or R 2. Can be mentioned.
Among them, optionally substituted by C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group is preferable.
Ｒａ、ＲｂまたはＲｃで示される「アミノ基の保護基」としては、例えば、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、フタロイル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等のトリ−Ｃ１−６アルキル−シリル基；ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the “amino-protecting group” represented by R a , R b or R c include formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, benzoyl group, C 7-10. Aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), phthaloyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, and tri-C 1-6 alkyl-silyl groups such as tert-butyldimethylsilyl and tert-butyldiethylsilyl; tert-butyldiphenylsilyl). These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
ＲｃがＲ２と結合して隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよく、さらにベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン、ジヒドロイソインドリンが挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。なかでも、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルバモイル基等が好ましい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ＲａおよびＲｂは、好ましくは、同一または異なってそれぞれ、水素原子またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。
Ｒｃは、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であるか、あるいはＲｃはＲ２と結合して隣接する窒素原子と共に、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環（好ましくは、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、ジヒドロイソインドリン）を形成する。より好ましくは、水素原子である。
Examples of the “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R c and R 2 bonded to the adjacent nitrogen atom include, for example, at least 1 other than a carbon atom as a ring-constituting atom. 5 to 7-membered nitrogen-containing nitrogen atom which may contain 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms, and may further be condensed with a benzene ring Heterocycles are mentioned. Preferable examples of the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxopiperazine, and dihydroisoindoline.
The nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include the C 3-10 cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 or R 2. And those exemplified as examples of the good substituent. Among them, C 1-6 alkoxy group optionally substituted by a C 1-6 alkyl group, a carbamoyl group, etc. are preferable. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
R a and R b are preferably the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a C 1-6 alkoxy group, and more preferably a hydrogen atom.
R c is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, or R c is a C 1-6 alkoxy group bonded to R 2 together with an adjacent nitrogen atom and optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group. Forms a nitrogen-containing heterocyclic ring (preferably morpholine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, thiomorpholine, dihydroisoindoline) optionally having 1 to 3 substituents selected from 1-6 alkyl groups and carbamoyl groups To do. More preferably, it is a hydrogen atom.
Ｚは、好ましくは、−ＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−または−ＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−であり、より好ましくは、−ＣＯＮＲａＳＯ２−または−ＯＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−である。 Z is preferably —CONR a SO 2 —, —SO 2 NR a COO—, —OCONR a SO 2 —, —OCONR a SO 2 NR c — or —CONR a SO 2 NR c —, and more preferably Is —CONR a SO 2 — or —OCONR a SO 2 NR c —.
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
環Ａが、Ｃ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環、または５または６員の芳香族複素環（好ましくは、ピラゾール、ピロール、より好ましくは、ピラゾール）であり；
Ａｒが、
（１）ハロゲン原子；
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、トリフルオロメチル）；
（３）Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）；
（４）ニトロ基；
（５）カルボキシル基；
（６）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）；
（７）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
（８）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル）；および
（９）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
ベンゼン環、５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール）、Ｃ３−１０シクロアルカン（好ましくは、シクロプロパン、シクロヘキサン）または５または６員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、テトラヒドロフラン）であり；
Ｒ１が、
（１）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）；
Ｃ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基（好ましくは、ジエチルカルバモイル）；
Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、オキサジアゾリル、フリル）；
Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、モルホリニル）；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
カルボキシル基；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
Ｃ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいシリルオキシ基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリルオキシ）；
Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）；
Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）；
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルメチルオキシ）；
Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；および
スルファモイルオキシ基；
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）またはＣ２−１０アルケニル基（好ましくは、３−ブテニル）；
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）；
（３）Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）；
（４）Ｃ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）；
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、シクロプロピルメチル）；
（６）単環式非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロピラニル）；または
（７）単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピリミジニル）
であり；
Ｒ２が、
（１）水素原子；
（２）Ｃ１−６アルコキシ基；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）；カルバモイル基；Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェニルオキシ）；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基およびＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル）；およびＣ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、モリホリニル、チオモルホリニル）；から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）またはＣ２−１０アルケニル基（好ましくは、プロペニル）；
（３）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、インダニル、テトラヒドロナフチル）；
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基およびシアノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）；
（５）Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル）；
（６）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、シクロプロピルメチル）；または
（７）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、アゼパニル）
であり；
Ｘが、オキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、−（ＣＨ２）ｋ−（式中、ｋは１または２を示す）、−（ＣＨ２）ｋ１１−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ１２−（式中、ｋ１１およびｋ１２の一方は０を、他方は０または１を示す）または−（ＣＨ２）ｋ３１−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ３２−（式中、ｋ３１およびｋ３２の一方は０を、他方は０または１を示す）であり；
Ｙが、結合手、−（ＣＨ２）ｋ１１−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ１２−（式中、ｋ１１およびｋ１２の一方は０を、他方は０または１を示す）または−（ＣＨ２）ｋ２１−Ｓ（Ｏ）ｋ２３−（ＣＨ２）ｋ２２−（式中、ｋ２１およびｋ２２の一方は０を、他方は０または１を、ｋ２３は０ないし３の整数を示す）であり；
Ｗが、結合手またはメチレンであり；
Ｚが、−ＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−、−ＯＣＯＮＲｃ−、−ＮＲａＣＯＮＲｂＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＣＯＯ−または−ＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−であり；
ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒｃが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であるか、あるいはＲｃがＲ２と結合して隣接する窒素原子と共に、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環（好ましくは、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、ジヒドロイソインドリン）を形成する、化合物（Ｉ）。
Preferable examples of compound (I) include the following compounds.
[Compound A]
Ring A is a benzene ring, or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyrazole, pyrrole, more preferably pyrazole), each optionally substituted with a C 1-6 alkyl group;
Ar is
(1) a halogen atom;
(2) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms;
(3) a C 6-14 aryl group (preferably phenyl);
(4) a nitro group;
(5) carboxyl group;
(6) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl);
(7) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl);
(8) a C 6-14 aryl-carbonyl group (preferably benzoyl); and (9) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl), a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably ethoxy). An amino group optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from carbonyl, tert-butoxycarbonyl) and a C 1-6 alkylsulfonyl group (preferably methylsulfonyl);
Each having 1 to 3 substituents selected from:
Benzene ring, 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably pyridine, pyridazine, oxazole, thiazole), C 3-10 cycloalkane (preferably cyclopropane, cyclohexane) or 5- or 6-membered monocycle A non-aromatic heterocycle of formula (preferably piperidine, tetrahydrofuran);
R 1 is
(1) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy);
A carbamoyl group (preferably diethylcarbamoyl) optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group;
An aromatic heterocyclic group (preferably pyridyl, oxadiazolyl, furyl) optionally substituted by a C 1-6 alkyl group;
A non-aromatic heterocyclic group (preferably oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, dioxolanyl, morpholinyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group and an oxo group;
A C 1-6 alkoxy-carbonyl group;
Carboxyl group;
A hydroxy group;
A cyano group;
A silyloxy group (preferably tert-butyl (diphenyl) silyloxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group and a C 6-14 aryl group;
A C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (preferably acetyloxy);
A C 3-10 cycloalkyloxy group (preferably cyclopropyloxy);
A C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyloxy group (preferably cyclopropylmethyloxy);
A C 1-6 alkylsulfonyl group (preferably methylsulfonyl);
A C 1-6 alkyl-carbonyl group; and a sulfamoyloxy group;
A C 1-10 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl) or a C 2-10 alkenyl group each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from (Preferably 3-butenyl);
(2) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl);
(3) a C 6-14 aryl group (preferably phenyl);
(4) a C 7-13 aralkyl group (preferably benzyl);
(5) a C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group (preferably cyclopropylmethyl);
(6) monocyclic non-aromatic heterocyclic group (preferably tetrahydropyranyl); or (7) monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably pyrimidinyl).
Is;
R 2 is
(1) a hydrogen atom;
(2) C 1-6 alkoxy group; halogen atom; hydroxy group; cyano group; C 1-6 alkylthio group (preferably methylthio); carbamoyl group; C 6-14 aryloxy group (preferably phenyloxy); An amino group optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group and a C 6-14 aryl group (preferably phenyl); 1 selected from an aromatic heterocyclic group (preferably thienyl, furyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl) optionally substituted with three C 1-6 alkyl groups; and a C 1-6 alkyl group and an oxo group Or a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by three substituents (preferably tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, morpholinyl Thiomorpholinyl); it may be substituted respectively with 1 to 3 substituents selected from the C 1-10 alkyl group (preferably, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert- butyl, isobutyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl) or a C 2-10 alkenyl group (preferably propenyl);
(3) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclohexyl, cyclobutyl, cycloheptyl, indanyl, tetrahydronaphthyl) which may be substituted with a C 1-6 alkyl group and may be condensed with a benzene ring;
(4) 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a halogen atom, a nitro group and a cyano group, which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms A C 6-14 aryl group optionally substituted with a substituent (preferably phenyl);
(5) a C 7-13 aralkyl group (preferably benzyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy group and a C 6-14 aryl group (preferably phenyl) , Phenethyl, phenylpropyl);
(6) a C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group (preferably cyclopropylmethyl); or (7) a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with an oxo group (preferably azepanyl).
Is;
X may be each substituted with an oxo group, — (CH 2 ) k — (wherein k represents 1 or 2), — (CH 2 ) k11 —O— (CH 2 ) k12 — ( In the formula, one of k11 and k12 represents 0, the other represents 0 or 1, or — (CH 2 ) k31 —NH— (CH 2 ) k32 — (wherein one of k31 and k32 represents 0 and the other Represents 0 or 1);
Y is a bond, - (CH 2) k11 -O- (CH 2) k12 - ( wherein, 0 one of k11 and k12, the other is 0 or 1) or - (CH 2) k21 - S (O) k23- (CH 2 ) k22- (wherein one of k21 and k22 represents 0, the other represents 0 or 1, and k23 represents an integer of 0 to 3);
W is a bond or methylene;
Z is —CONR a SO 2 —, —SO 2 NR a CO—, —SO 2 NR a COO—, —OCONR a SO 2 —, —OCONR a SO 2 NR c —, —OCONR c —, —NR a CONR b SO 2 —, —NR a SO 2 NR b COO—, or —CONR a SO 2 NR c —;
R a and R b are each independently a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group;
R c is either a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, or R c together with the adjacent nitrogen atom bonded to R 2, which may be substituted by C 1-6 alkoxy C 1-6 A compound that forms a nitrogen-containing heterocyclic ring (preferably morpholine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, thiomorpholine, dihydroisoindoline) which may have 1 to 3 substituents selected from an alkyl group and a carbamoyl group (I).
［化合物Ｂ］
環Ａが、ベンゼン環であり；
[Compound B]
Ring A is a benzene ring;
Ｘが、−（ＣＨ２）ｋ１１−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ１２−（式中、ｋ１１およびｋ１２の一方は０を、他方は０または１を示す）であり；
Ｙが、−（ＣＨ２）ｋ１１−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ１２−（式中、ｋ１１およびｋ１２の一方は０を、他方は０または１を示す）または−（ＣＨ２）ｋ２１−Ｓ（Ｏ）ｋ２３−（ＣＨ２）ｋ２２−（式中、ｋ２１およびｋ２２の一方は０を、他方は０または１を、ｋ２３は０ないし３の整数を示す）であり；
Ｚが、−ＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−、−ＯＣＯＮＲｃ−または−ＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−であり；
Ｒａが、水素原子であり；
Ｒｃが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であるか、あるいはＲｃがＲ２と結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環（好ましくは、モルホリン）を形成し；
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＷが前記［化合物Ａ］と同一である、化合物（Ｉ）。
X is, - (CH 2) k11 -O- (CH 2) k12 - ( wherein, 0 one of k11 and k12, the other is 0 or 1); and
Y is — (CH 2 ) k11 —O— (CH 2 ) k12 — (wherein one of k11 and k12 represents 0 and the other represents 0 or 1) or — (CH 2 ) k21 —S (O K23- (CH 2 ) k22- (wherein one of k21 and k22 represents 0, the other represents 0 or 1, and k23 represents an integer of 0 to 3);
Z is —CONR a SO 2 —, —OCONR a SO 2 —, —OCONR a SO 2 NR c —, —OCONR c — or —CONR a SO 2 NR c —;
R a is a hydrogen atom;
R c is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, or R c is bonded to R 2 to form a nitrogen-containing heterocyclic ring (preferably morpholine) with an adjacent nitrogen atom;
Compound (I), wherein Ar, R 1 , R 2 and W are the same as the above [Compound A].
［化合物Ｃ］
環Ａが、ピラゾールであり；
[Compound C]
Ring A is pyrazole;
Ｘが、−（ＣＨ２）ｋ−（式中、ｋは１または２を示す）であり；
Ｙが、結合手または−（ＣＨ２）ｋ１１−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ１２−（式中、ｋ１１およびｋ１２の一方は０を、他方は０または１を示す）であり；
Ｚが、−ＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２−または−ＮＲａＣＯＮＲｂＳＯ２−であり；
ＲａおよびＲｂが水素原子であり；
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＷが前記［化合物Ａ］と同一である、化合物（Ｉ）。
X is — (CH 2 ) k — (wherein k represents 1 or 2);
Y is a bond or a - be a (wherein a 0 is one of k11 and k12, the other is 0 or 1) - (CH 2) k11 -O- (CH 2) k12;
Z is —CONR a SO 2 —, —SO 2 NR a CO—, —SO 2 NR a COO—, —OCONR a SO 2 — or —NR a CONR b SO 2 —;
R a and R b are hydrogen atoms;
Compound (I), wherein Ar, R 1 , R 2 and W are the same as the above [Compound A].
［化合物Ｄ］
環Ａがベンゼン環であり；
Ａｒが、
（１）ハロゲン原子；および
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、トリフルオロメチル）；
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）であり；
Ｒ１が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）であり；
Ｒ２が、１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）であり；
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｙが−Ｏ−であり；
Ｗが結合手であり；
Ｚが、−ＣＯＮＲａＳＯ２−または−ＯＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−であり；
ＲａおよびＲｃが、共に水素原子である、
化合物（Ｉ）。
[Compound D]
Ring A is a benzene ring;
Ar is
(1) a halogen atom; and (2) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms;
A 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably pyridine) optionally having 1 to 3 substituents selected from:
R 1 is a C 1-10 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl) optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups;
R 2 is a C 1-10 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, isobutyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl);
X is -O-;
Y is —O—;
W is a bond;
Z is —CONR a SO 2 — or —OCONR a SO 2 NR c —;
R a and R c are both hydrogen atoms,
Compound (I).
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
The salt of the compound represented by the formula (I) is preferably a pharmacologically acceptable salt. For example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid And salts with basic or acidic amino acids.
Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and ammonium salt.
Preferable examples of the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, benzylamine, And salts with dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化またはテトラヒドロピラニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊、「医薬品の開発」、第７巻、分子設計、１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、該結晶の結晶形は単一であっても複数であってもよい。結晶は、自体公知の結晶化法を用いて製造することができる。本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物）であっても、無溶媒和物であってもよく、これらはいずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
A prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like. Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, tetrahydropyranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation or tert-butylation A compound in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, Fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonylation or tetrahydropyranyl Compound); a compound in which the carboxyl group of compound (I) is esterified or amidated (eg, the carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified) , Pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification Or a methylamidated compound); and the like. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
In addition, prodrugs of Compound (I) can be obtained under the physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may change to.
Compound (I) may be a crystal, and the crystal form of the crystal may be single or plural. Crystals can be produced using a crystallization method known per se. In the present specification, the melting point is measured using, for example, a micro melting point measuring device (Yanako, MP-500D type or Buchi, B-545 type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000). Mean melting point.
In general, the melting point may vary depending on the measurement equipment, measurement conditions, and the like. The crystal in the present specification may be a crystal having a value different from the melting point described in the present specification as long as it is within a normal error range.
The crystals of compound (I) are excellent in physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), drug efficacy), pharmaceuticals As extremely useful.
Compound (I) may be a solvate (for example, hydrate) or a non-solvate, and these are all encompassed in compound (I).
A compound labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I) or the like is also encompassed in the compound (I).
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防・治療剤あるいはインスリン抵抗性改善剤等として用いることができる。 Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter sometimes simply referred to as the compound of the present invention) is toxic (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity) ) Is low, as it is, or mixed with a pharmacologically acceptable carrier or the like to prepare a pharmaceutical composition, so that mammals (eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse, pig) , Monkeys) can be used as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases described later or an insulin resistance improving agent.
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
Here, as the pharmacologically acceptable carrier, various conventional organic or inorganic carrier materials are used as the formulation material, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid formulations; solvents in liquid formulations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
Preferable examples of excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light Anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium metasilicate, etc. are mentioned.
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Preferable examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples thereof include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
Preferable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
Preferable examples of solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Etc.
Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; Examples include hydrophilic polymers such as alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
As a suitable example of a buffering agent, buffer solutions, such as a phosphate, acetate, carbonate, a citrate, etc. are mentioned, for example.
Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
Preferable examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
Preferred examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.), water-insoluble lake dyes (E.g., aluminum salt of water-soluble edible tar dye), natural dye (e.g., [beta] -carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
Preferable examples of the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１ないし１００重量％である。
Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, and lozenges. Oral preparations such as syrup, emulsion, suspension, film (eg, orally disintegrating film); and injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, Intravenous preparations, external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc. Oral preparations are mentioned. These can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration).
These preparations may be controlled-release preparations (eg, sustained-release microcapsules) such as immediate-release preparations or sustained-release preparations.
The pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
The content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（以下、ＰＰＡＲと略記することがある）γ（GenBank Accession No. L40904）アゴニスト（活性化）作用を有する。ここで、ＰＰＡＲγは、レチノイドＸ受容体（以下、ＲＸＲと略記することがある）α（GenBank Accession No. X52773）、ＲＸＲβ（GenBank Accession No. M84820）またはＲＸＲγ（GenBank Accession No. U38480）のいずれかとヘテロ二量体型受容体を形成していてもよい。 The compound of the present invention has a blood glucose lowering action, a blood lipid lowering action, an insulin resistance improving action, an insulin sensitivity enhancing action and a peroxisome proliferator-responsive receptor (hereinafter sometimes abbreviated as PPAR) γ (GenBank Accession No. L40904) Has agonist (activation) action. Here, PPARγ is a retinoid X receptor (hereinafter sometimes abbreviated as RXR) α (GenBank Accession No. X52773), RXRβ (GenBank Accession No. M84820) or RXRγ (GenBank Accession No. U38480). A heterodimeric receptor may be formed.
本発明化合物は、とりわけＰＰＡＲγに対する選択的な部分アゴニスト（パーシャルアゴニスト）作用を有する。 The compound of the present invention has a selective partial agonist (partial agonist) action particularly on PPARγ.
ＰＰＡＲγに対する選択的なパーシャルアゴニストは、ＰＰＡＲγに対するフルアゴニスト（例、チアゾリジンジオン化合物）と比較して、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用を伴わないことが報告（モレキュラー・エンドクリノロジー(Molecular Endocrinology)、17巻、4号、662頁、2003年）されているため、本発明化合物は、ＰＰＡＲγに対するフルアゴニストと比較して、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用を伴わない血糖低下剤として有用である。 It has been reported that selective partial agonists for PPARγ do not have side effects such as weight gain, adipocyte accumulation, cardiac hypertrophy, etc., compared to full agonists (eg, thiazolidinedione compounds) for PPARγ (molecular endoclinology ( Molecular Endocrinology), Vol. 17, No. 4, pp. 662, 2003), the compounds of the present invention are not accompanied by side effects such as weight gain, adipocyte accumulation, cardiac hypertrophy, etc., compared with full agonists for PPARγ. It is useful as a hypoglycemic agent.
本発明化合物は、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。 The compound of the present invention is, for example, a prophylactic / therapeutic agent for diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity type diabetes); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, low HDL) Preventive / therapeutic agent for blood glucose and postprandial hyperlipidemia); insulin resistance improving agent; insulin sensitivity enhancer; preventive / therapeutic agent for impaired glucose tolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)]; and from impaired glucose tolerance to diabetes It can be used as a migration inhibitor.
糖尿病の判定基準については、日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
Regarding the criteria for diabetes, a new criterion has been reported by the Japan Diabetes Society.
According to this report, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher. This is a state in which the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is at least 200 mg / dl as needed. In addition, it does not correspond to the above-mentioned diabetes, and “a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl. A state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glycaemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycaemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycaemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
In addition, new criteria for diabetes have been reported by ADA (American Diabetes Association) and WHO.
According to these reports, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, or a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or more. It is the state which shows.
According to the above reports of ADA and WHO, impaired glucose tolerance is a state in which the 2-hour value of 75 g oral glucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, the state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 100 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose). On the other hand, WHO sets the IFG (Impaired Fasting Glucose) to a state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl, and is called IFG (Impaired Fasting Glycaemia).
The compound of the present invention is also used as a preventive / therapeutic agent for diabetes, borderline type, glucose intolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycaemia) determined by the above-mentioned new criteria. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycaemia) to diabetes.
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、内臓肥満症候群、足潰瘍、セプシス、乾癬等の予防・治療剤としても用いることができる。 The compound of the present invention can be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg, respiratory infection, Urinary tract infection, digestive tract infection, skin soft tissue infection, lower limb infection), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder], obesity, osteoporosis, cachexia ( Examples: Cancer cachexia, tuberculosis cachex, diabetic cachexia, blood disease cachexia, endocrine disease cachexia, infectious cachexia or cachexia due to acquired immune deficiency syndrome), fatty liver, hypertension , Polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, end-stage renal disease), muscular dystrophy, myocardial infarction, angina, cerebrovascular Disorder (eg, cerebral infarction, stroke), insulin Anti-Syndrome, Syndrome X, Metabolic Syndrome (highly triglyceride (TG) emia, low HDL cholesterol (HDL-C) emia, hypertension, abdominal obesity and glucose intolerance) Insulinemia, sensory disturbance in hyperinsulinemia, tumor (eg, leukemia, breast cancer, prostate cancer, skin cancer), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, inflammatory disease (eg, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis) Atherosclerosis), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, post-traumatic inflammation, swelling, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis (including non-alcoholic steatohepatitis) ), Pneumonia, pancreatitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), visceral obesity syndrome, foot ulcer, sepsis, psoriasis, etc. It can also be used to.
また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善等にも用いることができる。 The compound of the present invention can also be used to improve symptoms such as abdominal pain, nausea, vomiting, and upper abdominal discomfort associated with peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, cholecystitis and the like.
本発明化合物は、ＴＮＦ−αが関与する炎症性疾患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、ＴＮＦ−αが関与する炎症性疾患とは、ＴＮＦ−αの存在により発症し、ＴＮＦ−α抑制効果を介して治療され得る炎症性疾患である。このような炎症性疾患としては、例えば、糖尿病性合併症（例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術・外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）等が挙げられる。
本発明化合物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシスの促進が関わる疾患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患としては、例えば、ウイルス疾患（例、エイズ、劇症肝炎）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性）、脊髄異形成疾患（例、再生不良性貧血）、虚血性疾患（例、心筋梗塞、脳卒中）、肝疾患（例、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）、関節疾患（例、変形性関節症）、アテローム性動脈硬化症等が挙げられる。
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療等にも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
The compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory diseases involving TNF-α. Here, an inflammatory disease involving TNF-α is an inflammatory disease that develops due to the presence of TNF-α and can be treated via a TNF-α inhibitory effect. Examples of such inflammatory diseases include diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorders), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, surgery -Post-traumatic inflammation, swelling, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis, pneumonia, gastric mucosal damage (including gastric mucosal damage caused by aspirin), etc.
The compound of the present invention has an apoptosis-inhibiting action, and is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diseases involving the promotion of apoptosis. Here, examples of diseases associated with the promotion of apoptosis include viral diseases (eg, AIDS, fulminant hepatitis), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, retinitis pigmentosa). Cerebellar degeneration), spinal dysplasia disease (eg, aplastic anemia), ischemic disease (eg, myocardial infarction, stroke), liver disease (eg, alcoholic hepatitis, hepatitis B, hepatitis C), joint disease (Eg, osteoarthritis), atherosclerosis and the like.
The compound of the present invention reduces visceral fat, suppresses visceral fat accumulation, improves glucose metabolism, improves lipid metabolism, improves insulin resistance, suppresses oxidized LDL production, improves lipoprotein metabolism, improves coronary metabolism, prevents cardiovascular complications It is also used for treatment, prevention and treatment of heart failure complications, blood remnant reduction, anovulation prevention and treatment, hirsutism prevention and treatment, hyperandrogenemia prevention and treatment, etc.
The compound of the present invention is also used for secondary prevention and suppression of progression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．００５ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１ないし２ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは０．０２５ないし０．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回ないし３回投与するのが望ましい。 The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc. For example, when orally administered to an adult diabetic patient, it is usually about 0.005 to 50 mg / kg body weight as a single dose. The dose is preferably 0.01 to 2 mg / kg body weight, more preferably 0.025 to 0.5 mg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。
本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
投与形態としては、例えば、
（１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
等が挙げられる。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
The compound of the present invention comprises a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an anti-obesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an antithrombotic agent, a therapeutic agent for osteoporosis, It can be used in combination with drugs (hereinafter abbreviated as concomitant drugs) such as dementia drugs, erectile dysfunction-improving drugs, urinary incontinence / frequent urination drugs, and dysuria drugs. These concomitant drugs may be low molecular compounds, high molecular proteins, polypeptides, antibodies, vaccines, or the like.
The administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
As a dosage form, for example,
(1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug,
(2) Simultaneous administration by the same route of administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug,
(3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug at the same administration route with a time difference,
(4) Simultaneous administration by different administration routes of two kinds of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug,
(5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug at different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention and the concomitant drug, or Administration in reverse order)
Etc.
The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。 The therapeutic agent for diabetes includes insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragment or derivative (eg, INS-1), oral insulin preparation), insulin resistance improving agent (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), Tesaglitazar, Ragaglitazar, Muraglitazar, Edaglitazone, Metaglidasen, Naveglitazar, AMG-131, THR-0921, α-glucosidase inhibitor, α-glucosidase inhibitor Acarbose, migli , Emiglitate), biguanides (eg, metformin, buformin or salts thereof (eg, hydrochloride, fumarate, succinate)), insulin secretagogues [sulfonylsulfonylates (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, Chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybsol), repaglinide, nateglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate], dipeptidyl peptidase IV inhibitor (eg, Vildagliptin), Sitagliptin, saxagliptin, T-6666, TS-021), β3 agonist (eg, AJ-9677), GPR40 agonist, GLP-1 receptor agonist [eg, GLP-1, GLP-1 MR agent, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib (8,35) hGLP-1 (7,37) NH 2 , CJC-1131], amylin agonists (e.g., pramlintide), phosphotyrosine phosphatase inhibitors (e.g., sodium vanadate), gluconeogenesis inhibitors (e.g., glycogen phosphorylase inhibitors, glucose - 6-phosphatase inhibitor, glucagon antagonist), SGLUT (sodium-glucose cotransporter) inhibitor (eg, T-1095), 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor (eg, BVT-3498), adiponectin or agonist thereof, IKK Inhibitors (eg, AS-2868), leptin resistance improving agents, somatostatin receptor agonists, glucokinase activators (eg, Ro-28-1675), GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) and the like.
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（ＡＳ−３２０１））、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate））、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。
Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minarerestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201)), neurotrophic factor and its Increaser (eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (for example, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl)- 5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole)), PKC inhibitors (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibitors (eg, ALT946, pimagedin, N-phenacylthiazo) Lilium bromide (ALT766), EXO-226, pyrido (Pyridorin), pyridoxamine), active oxygen scavenger (eg, thioctic acid), cerebral vasodilator (eg, thiaprid, mexiletine), somatostatin receptor agonist (eg, BIM23190), apoptosis signal regulating kinase-1 ( ASK-1) inhibitors.
Examples of therapeutic agents for hyperlipidemia include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin or salts thereof (eg, sodium salt, calcium salt)), squalene synthesis Enzyme inhibitors (eg, compounds described in WO 97/10224, such as N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2, 3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid), fibrate compounds (eg, bezafibrate, Clofibrate, simfibrate, clinofibrate), ACAT inhibitors (eg, abashimibe) Avasimibe), Eflucimibe), anion exchange resins (eg, cholestyramine), probucol, nicotinic acid drugs (eg, nicomol, niceritrol), ethyl icosapentate, plant sterols (eg, Examples include soysterol and gamma-oryzanol.
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）、カルシウムチャンネルブロッカー（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジン等が挙げられる。 Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan, 1-[[ 2 ′-(2,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7- Carboxylic acid), calcium channel blockers (eg, manidipine, nifedipine, nicardipine, amlodipine, efonidipine), potassium channel openers (eg, levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121), clonidine Etc.
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット(cetilistat)（ＡＴＬ−９６２））、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex; MCH receptor antagonist Drugs (eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds described in WO01 / 82925 and WO01 / 87834); neuropeptide Y antagonists (eg, CP-422935); cannabinoid receptor antagonists (eg, SR-141716, SR-147778); ghrelin antagonist; 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor (eg, BVT-3498)), pancreatic lipase inhibitor (eg, orlistat, cetilistat (ATL-962)), β3 agonist ( Example , AJ-9679), peptidic appetite suppressants (eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor)), cholecystokinin agonists (eg, lynchtripto, FPL-15849), antifeedants (eg, P- 57).
Examples of the diuretic include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide. , Methiclotiazide), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, Piretanide, bumetanide, furosemide and the like can be mentioned.
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil and derivatives thereof), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin). Plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carboplatin, etoposide and the like. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as furtulon or neoflutulon are preferred.
Examples of immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin), and cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL)), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin) and the like, and interleukins such as IL-1, IL-2 and IL-12 are particularly preferable.
Antithrombotic agents include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, aragatroban), thrombolytic agent (Eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride, cilostazol ( cilostazol), ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride) and the like.
Examples of osteoporosis therapeutic agents include alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, salmon calcitonin salmon, estriol, ipriflavone, risedronate disodium (risedronate) disodium), pamidronate disodium, alendronate sodium hydrate, incadronate disodium, and the like.
Examples of the anti-dementia agent include tacrine, donepezil, rivastigmine, galanthamine and the like.
Examples of the erectile dysfunction ameliorating agent include apomorphine, sildenafil citrate, and the like.
Examples of the urinary incontinence / frequent urination therapeutic agent include flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride and the like.
Examples of the dysuria therapeutic agent include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine).
また、併用薬剤としては、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等も挙げられる。 Concomitant drugs include drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically, ie cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin), progesterone derivatives (eg, megesterol acetate), carbohydrate steroids (eg, Dexamethasone), metoclopramide drugs, tetrahydrocannabinol drugs, fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid), growth hormone, IGF-1, or factors that induce cachexia TNF-α, LIF, IL -6, antibodies against Oncostatin M and the like are also included.
さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、prosaptide）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾール等も挙げられる。 Furthermore, as a concomitant drug, nerve regeneration promoting drugs (eg, Y-128, VX-853, prosaptide), antidepressants (eg, desipramine, amitriptyline, imipramine), antiepileptic drugs (eg, lamotrigine), antiarrhythmic drugs (Eg, mexiletine), acetylcholine receptor ligand (eg, ABT-594), endothelin receptor antagonist (eg, ABT-627), monoamine uptake inhibitor (eg, tramadol), narcotic analgesic (eg, morphine) GABA receptor agonist (eg, gabapentin), α2 receptor agonist (eg, clonidine), local analgesic (eg, capsaicin), anxiolytic (eg, benzodiazepine), dopamine agonist (eg, apomorphine), Midazolam, ketoconazole, etc. are also mentioned.
併用薬剤は、好ましくは、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくは、スルホニルウレア剤）等である。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
The concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin resistance improving agent, an α-glucosidase inhibitor, a biguanide agent, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylurea agent) and the like.
Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤は、通常の投与量よりも低減できる。従って、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。 When the compound of the present invention is used in combination with a concomitant drug, the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of these agents. In particular, the insulin resistance improving agent, insulin secretagogue and biguanide can be reduced from the usual dose. Thus, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented. In addition, the dosage of diabetic complication therapeutics, hyperlipidemia therapeutics, antihypertensives can be reduced, and the adverse effects that would be caused by these agents can be effectively prevented.
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、以下に示すＡ法ないしＴ法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩として例示したものが用いられる。
Hereafter, the manufacturing method of this invention compound is demonstrated.
Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, Method A to Method T shown below, or a method analogous thereto. In each of the following production methods, the starting compound may be used as a salt, and as such a salt, those exemplified as the salt of the compound represented by the formula (I) are used.
式（Ｉ）中、Ｚが−ＣＯＮＲａＳＯ２−（Ｒａは前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−１）は、例えば、以下のＡ１法またはＡ２法によって製造される。 In the formula (I), the compound (I-1) in which Z is —CONR a SO 2 — (R a is as defined above) is produced, for example, by the following method A1 or A2.
［Ａ１法］ [Method A1]
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＩＩ）を縮合反応に付すことにより、化合物（Ｉ−１）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを直接縮合させる方法、あるいは、化合物（ＩＩ）の反応性誘導体と化合物（ＩＩＩ）とを反応させる方法等により行われる。ここで、化合物（ＩＩ）の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、混合酸無水物（例えば、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸、ピバル酸、置換安息香酸との無水物等）、アリールエステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−メチルピリジニウム−２−イルエステル、４，６−ジメトキシトリアジン−２−イルエステル）等が挙げられる。
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-1) can be produced by subjecting compound (II) to a condensation reaction. This reaction is carried out by a method known per se, for example, a method of directly condensing compound (II) and compound (III) or a method of reacting a reactive derivative of compound (II) with compound (III). Is called. Here, as the reactive derivative of the compound (II), for example, acid anhydride, acid halide (for example, acid chloride, acid bromide), imidazolide, mixed acid anhydride (for example, methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate, Pivalic acid, anhydrides with substituted benzoic acid, etc.), aryl esters (eg, pentafluorophenyl ester, p-nitrophenyl ester, N-methylpyridinium-2-yl ester, 4,6-dimethoxytriazin-2-yl ester) ) And the like.
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを直接縮合させる方法は、縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩等のカルボジイミド系縮合試薬；シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル等のリン酸系縮合試薬；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン等の一般に知られている縮合剤が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．３ないし３モルである。
縮合剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．３ないし３モルである。
縮合剤として、カルボジイミド系縮合試薬または２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、４−ジメチルアミノピリジン等）を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として、リン酸系縮合試薬または２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物を用いる場合、通常、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン性塩基を添加することにより、反応効率を向上させることができる。
上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、それぞれ通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．３ないし３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし６０時間である。
The method of directly condensing compound (II) and compound (III) is carried out in the presence of a condensing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the condensing agent include carbodiimide-based condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and hydrochloride thereof; phosphoric acid-based condensing reagents such as diethyl cyanophosphate and diphenylphosphoryl azide; N, N′-carbonyldiimidazole, 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate, 2-chloro-1-methylpyridinium, N, N-dimethyl Commonly known condensing agents such as sulfamoyl chloride and 2-chloro-4,6-dimethoxytriazine can be mentioned.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of compound (III) to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
The amount of the condensing agent to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
When a carbodiimide type condensation reagent or 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride is used as the condensing agent, an appropriate condensation accelerator (for example, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzo By using triazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, 4-dimethylaminopyridine and the like, the reaction efficiency can be improved. In addition, when using a phosphoric acid-based condensing reagent or 2-methyl-6-nitrobenzoic anhydride as a condensing agent, reaction efficiency is usually improved by adding an organic amine base such as triethylamine or diisopropylethylamine. be able to.
The amount of the above condensation accelerator and organic amine base used is usually 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 60 hours.
化合物（ＩＩ）の反応性誘導体として酸ハライドを用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＩＩ）とハロゲン化剤を反応させ、次いで、塩基の存在下、化合物（ＩＩＩ）と反応させる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化オギザリル、塩化ホスホリル等が挙げられる。
ハロゲン化剤として、例えば、塩化チオニル、塩化オギザリル、塩化ホスホリル等を用いる場合、必要に応じて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加することにより、反応効率を向上させることができる。
上記したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．１ないし１０モル、好ましくは、０．１ないし０．３モルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．３ないし３モルである。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１ないし５０モル、好ましくは１ないし１０モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし３０時間である。
When an acid halide is used as the reactive derivative of compound (II), compound (II) is reacted with a halogenating agent in a solvent that does not adversely influence the reaction, and then reacted with compound (III) in the presence of a base. .
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate, Water etc. are mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphoryl chloride and the like.
For example, when thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphoryl chloride or the like is used as the halogenating agent, the reaction efficiency can be improved by adding a catalytic amount of N, N-dimethylformamide as necessary.
The amount of the above N, N-dimethylformamide to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.1 to 0.3 mol, per 1 mol of compound (II).
Examples of the base include amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; Examples include alkali metal salts such as sodium hydrogen, sodium carbonate, and potassium carbonate.
The amount of compound (III) to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
The amount of the halogenating agent to be used is generally 1 to 50 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (II).
The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 30 hours.
また、化合物（ＩＩ）の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＩＩ）とクロロ炭酸エステルまたは酸ハライドとを、塩基の存在下に反応させ、次いで、化合物（ＩＩＩ）と反応させる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前述の酸ハライドの場合と同様のものが挙げられる。
クロロ炭酸エステルとしては、例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等が挙げられる。
酸ハライドとしては、例えば、ピバロイルクロリド、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド、メタンスルホニルクロリド等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．３ないし３モルである。
クロロ炭酸エステルまたは酸ハライドの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、それぞれ通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし３０時間である。
When a mixed acid anhydride is used as the reactive derivative of compound (II), compound (II) is reacted with chlorocarbonate or acid halide in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction. Then, it is reacted with compound (III).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include the same solvents as in the case of the acid halide described above.
Examples of the chlorocarbonate include methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate and the like.
Examples of the acid halide include pivaloyl chloride, 2,6-dichlorobenzoyl chloride, N, N-dimethylsulfamoyl chloride, methanesulfonyl chloride, and the like.
Examples of the base include amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and N, N-dimethylaniline; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate.
The amount of compound (III) to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
The amount of the chlorocarbonate or acid halide to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 30 hours.
また、化合物（ＩＩ）の反応性誘導体としてイミダゾリドを用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＩＩ）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを反応させ、次いで、塩基の存在下、化合物（ＩＩＩ）と反応させる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前述の酸ハライドの場合と同様のものが挙げられる。
塩基としては、前述の酸ハライドの場合と同様のものが挙げられる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．３ないし３モルである。
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし３０時間である。
When imidazolide is used as the reactive derivative of compound (II), compound (II) is reacted with N, N′-carbonyldiimidazole in a solvent that does not adversely influence the reaction, and then, in the presence of a base, compound React with (III).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include the same solvents as in the case of the acid halide described above.
Examples of the base include those similar to the case of the acid halide described above.
The amount of compound (III) to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
The amount of N, N′-carbonyldiimidazole to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 30 hours.
また、化合物（ＩＩ）の反応性誘導体としてアリールエステルを用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＩＩ）とハロゲン化アレーンを反応させ、次いで、塩基の存在下、化合物（ＩＩＩ）と反応させる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前述の酸ハライドの場合と同様のものが挙げられる。
ハロゲン化アレーンとしては、例えば、２−クロロ−１−メチルピリジニウム、２−フルオロ−１−メチルピリジニウム、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．３ないし３モルである。
ハロゲン化アレーンの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし３０時間である。
When an aryl ester is used as the reactive derivative of compound (II), compound (II) is reacted with a halogenated arene in a solvent that does not adversely influence the reaction, and then compound (III) is reacted with compound (III) in the presence of a base. React.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include the same solvents as in the case of the acid halide described above.
Examples of the halogenated arene include 2-chloro-1-methylpyridinium, 2-fluoro-1-methylpyridinium, 2-chloro-4,6-dimethoxytriazine and the like.
Examples of the base include amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and N, N-dimethylaniline; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate.
The amount of compound (III) to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (II).
The amount of the halogenated arene to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 30 hours.
［Ａ２法］ [Method A2]
［式中、Ａｒ１は置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
ここで、Ａｒ１で示される置換されていてもよいＣ６−１４アリール基としては、前記Ｒ１で示される「置換されていもよい炭化水素基」中の「置換されていもよいＣ６−１４アリール基」と同様の基が挙げられ、例えば、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル等が挙げられ、好ましくは、ｐ−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル等である。
本法では、化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ−１）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法によって化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）を縮合させ、得られる化合物と化合物（ＩＩＩ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度−１０℃ないし１００℃で０．５ないし５０時間反応させる方法により行われる。
本反応は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、１ないし５モルの塩基の存在下に行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。
[Wherein, Ar 1 represents an optionally substituted C 6-14 aryl group, and other symbols are as defined above. ]
Here, as good C 6-14 aryl group which may be substituted represented by Ar 1, "optionally substituted in the" substituted been or hydrocarbon group "represented by R 1 C 6- 14 aryl group ”, and examples thereof include phenyl which may be substituted, pyridyl which may be substituted, etc., preferably p-nitrophenyl, pentafluorophenyl, 2,4, 6-trichlorophenyl and the like.
In this method, compound (I-1) can be produced from compound (II). In this reaction, compound (II) and compound (IV) are condensed by a method known per se, and the resulting compound and compound (III) are reacted at a reaction temperature of −10 ° C. to 100 ° C. in a solvent that does not adversely influence the reaction. For 0.5 to 50 hours.
This reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 mol of a base with respect to 1 mol of compound (II).
Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of compound (IV) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
The amount of compound (III) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
なお、化合物（ＩＩ）は、例えば、後述するＯ１法またはＯ２法、あるいはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。 Compound (II) can be produced, for example, according to the O1 method or O2 method described later, or a method analogous thereto. Compounds (III) and (IV) can be produced according to a method known per se.
式（Ｉ）中、Ｚが−ＣＯＮＲａＳＯ２ −（Ｒａは前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−１）のうち、Ｒａが水素原子である化合物（Ｉ−１ａ）について、そのアルカリ金属塩（Ｉ−１ｂ）は、例えば、以下のＡ３法によって製造される。 Among the compounds of formula (I), wherein Z is —CONR a SO 2 — (R a is as defined above), and R a is a hydrogen atom (I-1a) The alkali metal salt (I-1b) is produced, for example, by the following method A3.
［Ａ３法］ [Method A3]
［式中、Ｍａはアルカリ金属を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｍａで示されるアルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。
本法では、化合物（Ｉ−１ａ）と塩基の反応により、化合物（Ｉ−１ｂ）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−１ａ）１モルに対して、通常１ないし２モルである。
含水溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；ジメチルスルホキシド、アセトン等から選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常、−３０ないし１５０℃、好ましくは−１０ないし５０℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし２０時間である。
なお、化合物（Ｉ−１ａ）は、例えば、上記Ａ１法またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。
[Wherein, Ma represents an alkali metal, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the alkali metal represented by Ma include sodium and potassium.
In this method, compound (I-1b) can be produced by reacting compound (I-1a) with a base. This reaction is carried out in a water-containing solvent in the presence of a base according to a method known per se.
Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate.
The amount of the base to be used is generally 1 to 2 mol per 1 mol of compound (I-1a).
Examples of the hydrous solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; a mixed solvent of one or more solvents selected from dimethyl sulfoxide, acetone and the like, and the like.
The reaction temperature is generally −30 to 150 ° C., preferably −10 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 20 hours.
Compound (I-1a) can be produced, for example, according to the above method A1 or a method analogous thereto.
式（Ｉ）中、Ｚが−ＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−（ＲａおよびＲｃは前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−２）は、例えば、以下のＢ法によって製造される。 In formula (I), compound (I-2) in which Z is —CONR a SO 2 NR c — (R a and R c are as defined above) is produced, for example, by the following Method B .
［Ｂ法］ [Method B]
本法では、化合物（ＩＩ）と化合物（Ｖ）を反応させることにより、化合物（Ｉ−２）を製造することができる。本反応は、前記Ａ１法またはＡ２法における縮合反応と同様にして行われる。
なお、化合物（Ｖ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
In this method, compound (I-2) can be produced by reacting compound (II) with compound (V). This reaction is carried out in the same manner as the condensation reaction in the aforementioned method A1 or A2.
Compound (V) can be produced according to a method known per se.
式（Ｉ）中、Ｚが−ＯＣＯＮＲａＳＯ２−（Ｒａは前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−３）は、例えば、以下のＣ法またはＤ法によって製造される。 In formula (I), compound (I-3) in which Z is —OCONR a SO 2 — (R a is as defined above) is produced, for example, by the following method C or D.
［Ｃ法］ [Method C]
［式中、Ｌ１およびＬ２は同一または異なってそれぞれ脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
ここで、Ｌ１またはＬ２で示される脱離基としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、イミダゾリル基、スクシンイミドオキシ基、−ＯＳＯ２Ｒ３（Ｒ３はＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基を示す）等が挙げられる。
Ｒ３で示される「Ｃ１−４アルキル基」および「Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」におけるＣ１−４アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、なかでもメチルが好ましい。
また、Ｒ３で示される「Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよい炭素数Ｃ６−１０アリール基」におけるＣ６−１０アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルが挙げられ、なかでもフェニルが好ましい。
Ｒ３は、特に好ましくはメチル、ｐ−トリル等である。
本法では、化合物（ＶＩ）から化合物（Ｉ−３）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、室温で通常０．５ないし５時間反応させた後、得られる化合物と化合物（ＩＩＩ）とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、室温で通常０．５ないし２４時間反応させる方法により行われる。本反応は必要に応じ、例えば、１ないし５当量の塩基の存在下に行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．３ないし３モルである。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．３ないし３モルである。
なお、化合物（ＶＩ）は、例えば、後述するＰ１法ないしＰ４法、あるいはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（ＶＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[Wherein, L 1 and L 2 are the same or different and each represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Here, examples of the leaving group represented by L 1 or L 2 include a hydroxy group, a halogen atom, an imidazolyl group, a succinimidooxy group, —OSO 2 R 3 (R 3 is a C 1-4 alkyl group, C 1 A C 6-10 aryl group optionally substituted with a -4 alkyl group).
As the C 1-4 alkyl group in the "C 1-4-alkyl group" and "C 1-4 alkyl optionally C 6-10 aryl group which may be substituted with a group" represented by R 3, for example, methyl, ethyl , Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and methyl is preferred.
As the C 6-10 aryl group in the "C 1-4 alkyl optionally substituted carbon atoms C be the 6-10 aryl group group" represented by R 3, for example, phenyl, naphthyl and the like, Naka But phenyl is preferred.
R 3 is particularly preferably methyl, p-tolyl and the like.
In this method, compound (I-3) can be produced from compound (VI). This reaction is carried out by a method known per se, for example, by reacting compound (VI) and compound (VII) in a solvent that does not adversely influence the reaction, usually at room temperature for 0.5 to 5 hours. (III) is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, usually at room temperature for 0.5 to 24 hours. This reaction may be performed, for example, in the presence of 1 to 5 equivalents of a base as necessary.
Examples of the base include amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4-dimethylaminopyridine; sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like. Examples include alkali metal salts.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene And the like; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of compound (VII) to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (VI).
The amount of compound (III) to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (VI).
Compound (VI) can be produced, for example, according to the methods P1 to P4 described later, or a method analogous thereto. Compound (VII) can be produced according to a method known per se.
［Ｄ法］ [Method D]
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（Ｉ−３）のうち、Ｒａが水素原子である化合物（Ｉ−３’）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させる方法により行われる。本反応は必要に応じ、約１ないし５当量の塩基の存在下に行ってもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし２０時間である。
上記Ｄ法で原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-3 ′) in which Ra is a hydrogen atom can be produced from compound (I-3) by reacting compound (VI) with compound (VIII). This reaction is carried out by a method known per se, for example, a method of reacting compound (VI) and compound (VIII) in a solvent that does not adversely influence the reaction. This reaction may be carried out in the presence of about 1 to 5 equivalents of a base, if necessary.
Examples of the base include amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline and 4-dimethylaminopyridine; alkali metals such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate Examples include salts.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of compound (VIII) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (VI).
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
Compound (VIII) used as a raw material compound in Method D can be produced according to a method known per se.
式（Ｉ）中、Ｚが−ＯＣＯＮＲｃ−（Ｒｃは前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−４）は、例えば、以下のＥ法またはＦ法によって製造される。 In formula (I), compound (I-4) in which Z is —OCONR c — (R c is as defined above) is produced, for example, by the following Method E or Method F.
［Ｅ法］ [E method]
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＶＩ）から化合物（Ｉ−４）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、−１０℃ないし１００℃で０．５ないし１０時間反応させた後、得られる化合物と化合物（ＩＸ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、通常０℃ないし８０℃で０．５ないし２４時間反応させる方法により行われる。本反応は必要に応じ、１ないし５当量の塩基の存在下に行ってもよい。
塩基および反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、それぞれ、前記Ｃ法に記載したのと同様のものが挙げられる。
化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．３ないし３モルである。
化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常０．１ないし１０モル、好ましくは０．３ないし３モルである。
なお、化合物（ＩＸ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-4) can be produced from compound (VI). This reaction is carried out by a method known per se, for example, by reacting compound (VI) and compound (VII) in a solvent that does not adversely influence the reaction at −10 ° C. to 100 ° C. for 0.5 to 10 hours. The compound obtained and compound (IX) are reacted in a solvent that does not adversely influence the reaction, usually at 0 ° C. to 80 ° C. for 0.5 to 24 hours. If necessary, this reaction may be carried out in the presence of 1 to 5 equivalents of a base.
Examples of the solvent that does not adversely affect the base and the reaction include those described in the above-mentioned Method C.
The amount of compound (VII) to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (VI).
The amount of compound (IX) to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 3 mol, per 1 mol of compound (VI).
Compound (IX) can be produced according to a method known per se.
[Ｆ法] [F method]
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＶＩ）と化合物（ＩＸ−２）を反応させることにより、化合物（Ｉ−４）のうち、Ｒｃが水素原子である化合物（Ｉ−４’）を製造することができる。本反応は、前記Ｄ法に記載した反応と同様に行われる。
なお、化合物（ＩＸ−２）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[Each symbol in the formula is as defined above. ]
In this method, compound (I-4 ′) in which R c is a hydrogen atom can be produced from compound (I-4) by reacting compound (VI) with compound (IX-2). . This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in the above Method D.
Compound (IX-2) can be produced according to a method known per se.
式（Ｉ）中、Ｚが−ＮＲａＣＯＮＲｂＳＯ２−（ＲａおよびＲｂは前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−５）は、例えば、以下のＧ法、Ｈ１法またはＨ２法によって製造される。 In the formula (I), the compound (I-5) in which Z is —NR a CONR b SO 2 — (R a and R b are as defined above) includes, for example, the following Method G, Method H1 or Manufactured by the H2 method.
［Ｇ法］ [G method]
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（Ｘ）に化合物（ＶＩＩ）および（ＩＩＩ）を順次反応させることにより、化合物（Ｉ−５）を製造することができる。本反応は、前記Ｃ法に記載した反応と同様に行われる。
なお、化合物（Ｘ）は、例えば、後述するＱ１法またはＱ２法、あるいはこれらに準ずる方法に従って製造することもできる。
[Each symbol in the formula is as defined above. ]
In this method, compound (I-5) can be produced by sequentially reacting compound (X) with compounds (VII) and (III). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Method C above.
Compound (X) can also be produced, for example, according to the Q1 method or Q2 method described later, or a method analogous thereto.
［Ｈ１法］ [Method H1]
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（Ｘ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−５）のうち、Ｒｂが水素原子である化合物（Ｉ−５ａ）を製造することができる。本反応は、前記Ｄ法に記載した反応と同様に行われる。
[Each symbol in the formula is as defined above. ]
In this method, compound (I-5a) in which Rb is a hydrogen atom among compounds (I-5) can be produced by reacting compound (X) with compound (VIII). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in the above Method D.
［Ｈ２法］ [H2 method]
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＩＩ）から、化合物（Ｉ−５）のうち、Ｒａが水素原子である化合物（Ｉ−５ｂ）を製造することができる。本反応は、化合物（ＩＩ）とアジ化ジフェニルホスホリルを、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度−１０℃ないし４０℃で０．５ないし１０時間反応させた後、得られるアシルアジドの熱分解により生成するイソシアナートと化合物（ＩＩＩ−２）を、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度６０℃ないし１５０℃で０．５ないし３０時間反応させる方法により行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
アジ化ジフェニルホスホリルの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１ないし１０モルである。
化合物（ＩＩＩ−２）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。
なお、化合物（ＩＩＩ−２）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[Each symbol in the formula is as defined above. ]
In this method, compound (I-5b) in which Ra is a hydrogen atom among compounds (I-5) can be produced from compound (II). This reaction is carried out by reacting compound (II) with diphenylphosphoryl azide in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction at a reaction temperature of −10 ° C. to 40 ° C. for 0.5 to 10 hours. A method of reacting an isocyanate formed by thermal decomposition of acyl azide and compound (III-2) in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction at a reaction temperature of 60 ° C. to 150 ° C. for 0.5 to 30 hours Is done.
Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of diphenylphosphoryl azide to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
The amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol per 1 mol of compound (II).
The amount of compound (III-2) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II).
Compound (III-2) can be produced according to a method known per se.
式（Ｉ）中、Ｚが−ＯＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−（ＲａおよびＲｃは前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−６）は、例えば、以下のＩ法またはＪ法によって製造される。 In the formula (I), the compound (I-6) in which Z is —OCONR a SO 2 NR c — (R a and R c are as defined above) can be obtained by, for example, the following I method or J method: Manufactured.
［Ｉ法］ [Method I]
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＶＩ）に化合物（ＶＩＩ）および（Ｖ）を順次反応させることにより、化合物（Ｉ−６）を製造することができる。本反応は、前記Ｃ法に記載した反応と同様に行われる。
[Each symbol in the formula is as defined above. ]
In this method, compound (I-6) can be produced by sequentially reacting compound (VI) with compounds (VII) and (V). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Method C above.
［Ｊ法］ [J method]
［式中、Ｌ３およびＬ４は同一または異なってそれぞれ脱離基を、Ｒａａは置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｌ３で示される脱離基としては、前記Ｌ１またはＬ２として例示したものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。
Ｌ４で示される脱離基としては、前記Ｌ１またはＬ２として例示したものが挙げられる。なかでも、ヒドロキシ基、ハロゲン原子または−ＯＳＯ２Ｒ３が好ましく、とりわけ塩素原子、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基が好ましい。
本法では、化合物（ＶＩ）に化合物（ＸＩ）および化合物（ＩＸ）を順次反応させることにより、化合物（Ｉ−６）のうち、Ｒａが水素原子である化合物（Ｉ−６ａ）を、また化合物（Ｉ−６ａ）と化合物（ＸＩＩ）を反応させることにより、化合物（Ｉ−６）のうち、Ｒａが置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基である化合物（Ｉ−６ｂ）を製造することができる。
[Wherein L 3 and L 4 are the same or different and each represents a leaving group, R aa represents an optionally substituted hydrocarbon group or amino-protecting group, and other symbols are as defined above] . ]
As the leaving group for L 3 , those exemplified as the aforementioned L 1 or L 2 can be mentioned. Of these, a halogen atom is preferable, and a chlorine atom is particularly preferable.
As the leaving group for L 4 , those exemplified as the aforementioned L 1 or L 2 can be mentioned. Of these, a hydroxy group, a halogen atom or —OSO 2 R 3 is preferable, and a chlorine atom, a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group is particularly preferable.
In this method, compound (VI) is reacted with compound (XI) and compound (IX) in succession, so that compound (I-6a) in which Ra is a hydrogen atom among compounds (I-6), By reacting compound (I-6a) with compound (XII), compound (I-) in which R a is a hydrocarbon group which may be substituted or a protecting group for an amino group in compound (I-6). 6b) can be produced.
［工程１］
本工程では、化合物（ＶＩ）から化合物（Ｉ−６ａ）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（ＶＩ）と化合物（ＸＩ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度−１０℃ないし１００℃で０．５ないし１０時間反応させた後、得られる化合物と化合物（ＩＸ）とを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、−１０℃ないし１００℃で０．５ないし５０時間反応させる方法により行われる。
本反応は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、１ないし１０モルの塩基の存在下に行ってもよい。
化合物（ＸＩ）としては、例えば、イソシアン酸クロロスルホニル等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＸＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。
化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常１ないし３０モル、好ましくは１ないし１０モルである。
[Step 1]
In this step, compound (I-6a) can be produced from compound (VI). In this reaction, a method known per se, for example, compound (VI) and compound (XI) are reacted at a reaction temperature of −10 ° C. to 100 ° C. for 0.5 to 10 hours in a solvent that does not adversely influence the reaction. Thereafter, the obtained compound and compound (IX) are reacted in a solvent that does not adversely influence the reaction at −10 ° C. to 100 ° C. for 0.5 to 50 hours.
This reaction may be carried out in the presence of 1 to 10 mol of a base per 1 mol of compound (VI).
Examples of compound (XI) include chlorosulfonyl isocyanate.
Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of compound (XI) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (VI).
The amount of compound (IX) to be used is generally 1 to 30 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (VI).
［工程２］
本工程では、化合物（Ｉ−６ａ）と化合物（ＸＩＩ）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−６ｂ）を製造することができる。
Ｌ4がヒドロキシ基である場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis) １頁 （１９８１年）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。
親電子剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン等が挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（Ｉ−６ａ）１モルに対し、それぞれ好ましくは１ないし５モルである。
化合物（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉ−６ａ）１モルに対し、好ましくは１ないし１０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−５０ないし１５０℃、好ましくは−１０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし５０時間である。
[Step 2]
In this step, compound (I-6b) can be produced by reacting compound (I-6a) with compound (XII).
When L 4 is a hydroxy group, this reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Synthesis page 1 (1981) or a method analogous thereto. That is, this reaction is usually performed in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophilic agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the organic phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine.
Examples of the electrophilic agent include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1′-azodicarbonyldipiperidine, and the like.
The amount of the organophosphorus compound and electrophilic agent used is preferably 1 to 5 moles per 1 mole of compound (I-6a).
The amount of compound (XII) to be used is preferably 1 to 10 mol per 1 mol of compound (I-6a).
Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; N, N -Amides such as dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −50 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 50 hours.
Ｌ４がハロゲン原子または−ＯＳＯ２Ｒ３である場合、本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシドが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−６ａ）１モルに対し、好ましくは１ないし５モルである。
化合物（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉ−６ａ）１モルに対し、好ましくは１ないし５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−５０ないし１５０℃、好ましくは−１０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし５０時間である。
なお、化合物（ＸＩ）および化合物（ＸＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
When L 4 is a halogen atom or —OSO 2 R 3 , this reaction is performed according to a conventional method in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] Amines such as undec-7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide Is mentioned.
The amount of the base to be used is preferably 1 to 5 mol per 1 mol of compound (I-6a).
The amount of compound (XII) to be used is preferably 1 to 5 mol per 1 mol of compound (I-6a).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; chloroform, dichloromethane and the like Halogenated hydrocarbons; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −50 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 50 hours.
Compound (XI) and compound (XII) can be produced according to a method known per se.
式（Ｉ）中、Ｚが−ＳＯ２ＮＲａＣＯ−（Ｒａは前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−７）は、例えば、以下のＫ法によって製造される。 In formula (I), the compound (I-7) in which Z is —SO 2 NR a CO— (R a has the same meaning as described above) is produced, for example, by the following K method.
［Ｋ法］ [K method]
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−７）を製造することができる。本反応は、前記Ａ１法またはＡ２法に記載した縮合反応と同様にして行われる。
なお、化合物（ＸＩＩＩ）は、後述するＲ１法またはＲ２法、あるいはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（ＸＩＶ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-7) can be produced by reacting compound (XIII) with compound (XIV). This reaction is carried out in the same manner as the condensation reaction described in the aforementioned method A1 or A2.
Compound (XIII) can be produced according to the R1 method or R2 method described later, or a method analogous thereto. Compound (XIV) can be produced according to a method known per se.
式（Ｉ）中、Ｚが−ＳＯ２ＮＲａＣＯＯ−（Ｒａは前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−８）は、例えば、以下のＬ法またはＭ法によって製造される。 In the formula (I), the compound (I-8) in which Z is —SO 2 NR a COO— (R a is as defined above) is produced, for example, by the following L method or M method.
［Ｌ法］ [L method]
［式中、Ｑ１はハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｑ１で示されるハロゲン原子は、好ましくは塩素原子である。
本法では、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＶ）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−８）を製造することができる。本反応は、前記Ａ１法に記載した縮合反応と同様にして行われる。
上記Ｌ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＶ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[Wherein Q 1 represents a halogen atom, and other symbols are as defined above. ]
The halogen atom represented by Q 1 is preferably a chlorine atom.
In this method, compound (I-8) can be produced by reacting compound (XIII) with compound (XV). This reaction is carried out in the same manner as the condensation reaction described in the aforementioned method A1.
Compound (XV) used as a raw material compound in the above-mentioned method L can be produced according to a method known per se.
［Ｍ法］ [M method]
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させることで得られる化合物と、化合物（ＸＶＩ）を反応させることにより、化合物（Ｉ−８）を製造することができる。本反応は、前記Ｃ法に記載した反応と同様にして行われる。
なお、化合物（ＸＶＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-8) can be produced by reacting compound (XVI) with compound (XVI) and compound (XVI). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Method C above.
Compound (XVI) can be produced according to a method known per se.
式（Ｉ）中、Ｚが−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＣＯＯ−（ＲａおよびＲｂは前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−９）のうち、Ｒｂが水素原子である化合物（Ｉ−９ａ）、およびＲｂが置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基である化合物（Ｉ−９ｂ）は、例えば、以下のＮ法によって製造される。 Of the compounds of formula (I), wherein Z is —NR a SO 2 NR b COO— (R a and R b are as defined above), the compound wherein R b is a hydrogen atom (I-9a) and compound (I-9b) in which R b is an optionally substituted hydrocarbon group or amino-protecting group are produced, for example, by the following Method N.
［Ｎ法］ [N method]
［式中、Ｌ５は脱離基を、Ｒｂａは置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｌ５で示される脱離基としては、前記Ｌ１またはＬ２として例示したものが挙げられる。なかでも、ヒドロキシ基、ハロゲン原子または−ＯＳＯ２Ｒ３が好ましく、とりわけ塩素原子、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基が好ましい。
[Wherein, L 5 represents a leaving group, R ba represents an optionally substituted hydrocarbon group or amino-protecting group, and other symbols are as defined above. ]
As the leaving group for L 5 , those exemplified as the aforementioned L 1 or L 2 can be mentioned. Of these, a hydroxy group, a halogen atom or —OSO 2 R 3 is preferable, and a chlorine atom, a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group is particularly preferable.
［工程１］
本工程では、化合物（Ｘ）から化合物（Ｉ−９ａ）を製造することができる。本反応は、前記Ｊ法の工程１に記載した反応と同様にして行われる。
[Step 1]
In this step, compound (I-9a) can be produced from compound (X). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in Step 1 of Method J above.
［工程２］
本工程では、化合物（Ｉ−９ａ）と化合物（ＸＶＩＩ）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−９ｂ）を製造することができる。本反応は、前記Ｊ法工程２に記載した反応と同様にして行われる。
なお、化合物（ＸＶＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
[Step 2]
In this step, compound (I-9b) can be produced by reacting compound (I-9a) with compound (XVII). This reaction is carried out in the same manner as the reaction described in the above-mentioned Method J, Step 2.
Compound (XVII) can be produced according to a method known per se.
上記Ａ１法、Ａ２法およびＢ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ）は、例えば、以下のＯ１法またはＯ２法によって製造される。 Compound (II) used as a raw material compound in the above A1, A2, and B methods is produced, for example, by the following O1 method or O2 method.
［Ｏ１法］ [O1 method]
［式中、Ｒ４は置換されていてもよい炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
ここで、上記Ｒ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ１として例示したものが挙げられる。Ｒ４は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基であり、さらに好ましくは、メチル、エチル等である。
本法では、化合物（ＸＶＩＩＩ）を加水分解反応に付すことにより、化合物（ＩＩ）を製造することができる。本反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸；酢酸等の有機酸等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属Ｃ1−6アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属；カリウムトリメチルシラノラート等のシラノールアルカリ金属塩等が挙げられる。
酸または塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対し、２ないし５０モル、塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対し、１ないし５モルである。
含水溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；ジメチルスルホキシド、アセトン等から選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常、−２０ないし１５０℃、好ましくは−１０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし２０時間である。
上記Ｏ１法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＶＩＩＩ）は、例えば、後述のＴ１法ないしＴ３法、あるいはこれに準ずる方法により製造される。
[Wherein, R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and other symbols are as defined above. ]
Here, as the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by the above R 4, include those exemplified as the R 1. R 4 is preferably a C 1-6 alkyl group, more preferably methyl, ethyl or the like.
In this method, compound (II) can be produced by subjecting compound (XVIII) to a hydrolysis reaction. This reaction is performed in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base according to a conventional method.
Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid; and organic acids such as acetic acid.
Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide; alkali hydroxide metals such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; potassium Examples include silanol alkali metal salts such as trimethylsilanolate.
The amount of the acid or base used is usually an excess amount per 1 mol of compound (XVIII). Preferably, the amount of acid used is 2 to 50 mol per 1 mol of compound (XVIII), and the amount of base used is 1 to 5 mol per 1 mol of compound (XVIII).
Examples of the water-containing solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; a mixed solvent of one or more solvents selected from dimethyl sulfoxide, acetone and the like.
The reaction temperature is usually −20 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 20 hours.
The compound (XVIII) used as a raw material compound in the O1 method is produced by, for example, the T1 method to the T3 method described later, or a method analogous thereto.
［Ｏ２法］ [O2 method]
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＸＩＸ）を加水分解反応に付すことにより、化合物（ＩＩ）を製造することができる。本反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸等が挙げられる。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属Ｃ1−6アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。
酸または塩基の使用量は、化合物（ＸＩＸ）１モルに対して、通常過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（ＸＩＸ）１モルに対し、２ないし５０モル、塩基の使用量は、化合物（ＸＩＸ）１モルに対し、１ないし２０モルである。
含水溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；ジメチルスルホキシド、アセトン等から選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常、０ないし１５０℃、好ましくは２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし２０時間である。
上記Ｏ２法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＩＸ）は、例えば、後述のＳ１法ないしＳ３法、あるいはこれに準ずる方法により製造される。
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (II) can be produced by subjecting compound (XIX) to a hydrolysis reaction. This reaction is performed in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base according to a conventional method.
Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid.
Examples of the base include alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
The amount of the acid or base used is usually an excess amount per 1 mol of compound (XIX). Preferably, the amount of the acid used is 2 to 50 mol per 1 mol of the compound (XIX), and the amount of the base used is 1 to 20 mol per 1 mol of the compound (XIX).
Examples of the water-containing solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; a mixed solvent of one or more solvents selected from dimethyl sulfoxide, acetone and the like.
The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
The compound (XIX) used as a raw material compound in the O2 method is produced, for example, by the S1 method to S3 method described later or a method analogous thereto.
上記Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法、Ｉ法およびＪ法で原料化合物として用いられる化合物（ＶＩ）は、例えば、以下のＰ１法ないしＰ４法によって製造される。 Compound (VI) used as a raw material compound in the above-mentioned methods C, D, E, F, I, and J is produced, for example, by the following methods P1 to P4.
［Ｐ１法］ [P1 method]
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＸＶＩＩＩ−１）を還元反応に付すことにより、化合物（ＶＩ）のうち、Ｗがメチレンである化合物（ＶＩ−１）を製造することができる。本反応は、通常、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化合物；水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等の金属水素錯化合物等が挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ−１）１モルに対して、通常、１ないし２０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (VI-1) in which W is methylene among compounds (VI) can be produced by subjecting compound (XVIII-1) to a reduction reaction. This reaction is usually performed in the presence of a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the reducing agent include metal hydrogen compounds such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride; sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanide borohydride, lithium aluminum hydride, hydrogen Metal hydrogen complex compounds such as sodium aluminum hydride.
The amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (XVIII-1).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; hexane, Aliphatic hydrocarbons such as heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone Amides such as: Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally −70 to 150 ° C., preferably −20 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 40 hours.
上記Ｐ１法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＶＩＩＩ−１）は、例えば、後述のＴ１法ないしＴ３法、あるいはこれに準ずる方法により製造される。 The compound (XVIII-1) used as a raw material compound in the P1 method is produced, for example, by the T1 method to the T3 method described later or a method analogous thereto.
［Ｐ２法］ [P2 method]
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＩＩ−２）を還元反応に付すことにより、化合物（ＶＩ）のうち、Ｗがメチレンである化合物（ＶＩ−１）を製造することができる。本反応は、通常、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等が挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＩ−２）１モルに対して、通常、１ないし２０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (VI-1) in which W is methylene among compounds (VI) can be produced by subjecting compound (II-2) to a reduction reaction. This reaction is usually performed in the presence of a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the reducing agent include borane-tetrahydrofuran complex and borane-dimethyl sulfide complex.
The amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (II-2).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; hexane, Aliphatic hydrocarbons such as heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2- And halogenated hydrocarbons such as tetrachloroethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally −70 to 150 ° C., preferably −20 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 40 hours.
［Ｐ３法］ [P3 method]
［式中、Ｒ５はＣ１−６アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、チタン試薬とエチルグリニャール試薬を反応させることにより得られる化合物を、化合物（ＸＸ）と反応させることにより、化合物（ＶＩ）のうち、Ｗが結合手であり、シクロプロパン上で環Ａと水酸基がジェミナル置換している化合物（ＶＩ−２ａ）を製造することができる。本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
チタン試薬としては、例えば、チタンテトライソプロポキシド、塩化チタントリイソプロポキシド等が挙げられる。
エチルグリニャール試薬としては、例えば、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
チタン試薬の使用量は、化合物（ＸＸ）１モルに対して、通常、１ないし２０モルである。
エチルグリニャール試薬の使用量は、化合物（ＸＸ）１モルに対して、通常、１ないし４０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−７０ないし５０℃、好ましくは−５０ないし３０℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
なお、上記Ｐ３法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＸ）は、例えば、ＷＯ ０１／３８３２５等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
[Wherein, R 5 represents a C 1-6 alkyl group, and other symbols are as defined above. ]
In this method, by reacting a compound obtained by reacting a titanium reagent and an ethyl Grignard reagent with compound (XX), W is a bond in compound (VI), and ring A is formed on cyclopropane. And a compound (VI-2a) in which the hydroxyl group is geminal substituted can be produced. This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the titanium reagent include titanium tetraisopropoxide and titanium chloride triisopropoxide.
Examples of the ethyl Grignard reagent include ethyl magnesium chloride, ethyl magnesium bromide and the like.
The amount of the titanium reagent to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (XX).
The amount of the ethyl Grignard reagent to be used is generally 1 to 40 mol per 1 mol of compound (XX).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; hexane, Aliphatic hydrocarbons such as heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2- And halogenated hydrocarbons such as tetrachloroethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally −70 to 50 ° C., preferably −50 to 30 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 40 hours.
In addition, the compound (XX) used as a raw material compound by the said P3 method can be manufactured by the method as described in WO 01/38325 etc. or the method according to this, for example.
［Ｐ４法］ [P4 method]
［式中、Ｍｂは置換されたホウ素原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｍｂで示される置換されたホウ素原子としては、例えば、ジヒドロキシボリル基、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基、１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル基等が挙げられる。
本法では、化合物（ＸＸＩ）から、化合物（ＶＩ）のうち、Ｗが結合手であり、シクロプロパン上で環Ａと水酸基がビシナル置換している化合物（ＶＩ−２ｂ）を製造することができる。
[Wherein, Mb represents a substituted boron atom, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the substituted boron atom represented by Mb include dihydroxyboryl group, 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl group, 1,3,2-dioxaborinane- 2-yl group etc. are mentioned.
In this method, compound (VI-2b) in which W is a bond and ring A and the hydroxyl group are vicinal substituted on cyclopropane can be produced from compound (XXI). .
［工程１］
本工程では、化合物（ＸＸＩ）を有機金属触媒を用いたシクロプロパン化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩ−２）を製造することができる。本反応は、通常、必要によりリガンドの存在下、ジアゾアルカンを用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、銅トリフラート（Ｉ）、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー等が挙げられる。
ジアゾアルカンとしては、ジアゾメタン等が挙げられる。
リガンドとしては、２，２’−ジイソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし３０℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
有機金属触媒の使用量は、化合物（ＸＸＩ）１モルに対して、通常、０．０１ないし２モル、好ましくは０．０１ないし０．５モルである。
ジアゾアルカンの使用量は、化合物（ＸＸＩ）１モルに対して、通常１ないし５０モル、好ましくは１ないし５モルである。
リガンドの使用量は、化合物（ＸＸＩ）１モルに対して、通常、０．０１ないし２モル、好ましくは０．０１ないし０．５モルである。
[Step 1]
In this step, compound (XXI-2) can be produced by subjecting compound (XXI) to a cyclopropanation reaction using an organometallic catalyst. This reaction is usually carried out using a diazoalkane in the presence of a ligand, if necessary, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the organometallic catalyst include palladium (II) acetate, copper triflate (I), rhodium acetate (II) dimer, and the like.
Examples of the diazoalkane include diazomethane.
Examples of the ligand include 2,2′-diisopropylidenebis [(4S) -4-tert-butyl-2-oxazoline].
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, And halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally −70 to 150 ° C., preferably −20 to 30 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 40 hours.
The amount of the organometallic catalyst to be used is generally 0.01 to 2 mol, preferably 0.01 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (XXI).
The amount of diazoalkane to be used is generally 1 to 50 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XXI).
The amount of the ligand to be used is generally 0.01 to 2 mol, preferably 0.01 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (XXI).
［工程２］
本工程では、化合物（ＸＸＩ−２）を酸化反応に付すことにより、化合物（ＶＩ−２ｂ）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法に従って、例えば、過酸化水素水を用いて、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド等が挙げられる。
過酸化水素水の使用量は、化合物（ＸＸＩ−２）１モルに対して、通常１ないし５０モル、好ましくは１ないし１０モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩ−２）１モルに対して、通常１ないし５０モル、好ましくは１ないし１０モルである。
なお、上記Ｐ４法の工程１で原料化合物として用いられる化合物（ＸＸＩ）は、例えば、オーガニックレターズ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．）第６巻、２２９７頁（２００４年）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
[Step 2]
In this step, compound (VI-2b) can be produced by subjecting compound (XXI-2) to an oxidation reaction. This reaction is performed according to a method known per se, for example, using hydrogen peroxide solution, usually in the presence of a base, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; hexane, Aliphatic hydrocarbons such as heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2- Halogenated hydrocarbons such as tetrachloroethane; water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. It is done.
The amount of hydrogen peroxide water to be used is generally 1 to 50 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (XXI-2).
The amount of the base to be used is generally 1 to 50 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (XXI-2).
The compound (XXI) used as the raw material compound in Step 1 of the P4 method is, for example, the method described in Organic Letters (Org. Lett.), Vol. 6, page 2297 (2004), or a method analogous thereto. Can be manufactured by.
上記Ｇ法、Ｈ１法およびＮ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｘ）は、例えば、以下のＱ１法またはＱ２法によって製造される。 The compound (X) used as a raw material compound in the above G method, H1 method and N method is produced, for example, by the following Q1 method or Q2 method.
［Ｑ１法］ [Q1 method]
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＸＩＸ−２）を還元反応に付すことにより、化合物（Ｘ）のうち、Ｗがメチレンであり、Ｒａが水素原子である化合物（Ｘ−２）を製造することができる。本反応は、通常、還元剤の存在下、必要に応じて活性化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等の金属水素化合物；水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等の金属水素錯化合物等が挙げられる。
活性化剤としては、塩化ニッケル（ＩＩ）、塩化コバルト（ＩＩ）等のハロゲン化金属等が挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＸＩＸ−２）１モルに対して、通常０．５ないし２０モルである。
活性化剤の使用量は、化合物（ＸＩＸ−２）１モルに対して、通常０．５ないし２０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−７０ないし１５０℃、好ましくは−５０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし１００時間である。
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (X-2) in which W is methylene and Ra is a hydrogen atom can be produced by subjecting compound (XIX-2) to a reduction reaction. . This reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence of a reducing agent, and optionally in the presence of an activator.
Examples of the reducing agent include metal hydride compounds such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, and borane-tetrahydrofuran complex; sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, hydrogen Metal hydrogen complex compounds such as sodium aluminum hydride.
Examples of the activator include metal halides such as nickel (II) chloride and cobalt (II) chloride.
The amount of the reducing agent to be used is generally 0.5 to 20 mol per 1 mol of compound (XIX-2).
The amount of the activator to be used is generally 0.5 to 20 mol per 1 mol of compound (XIX-2).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic carbonization such as benzene, toluene and xylene Hydrogens; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane; N, N-dimethylformamide, N, Amides such as N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally −70 to 150 ° C., preferably −50 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours.
化合物（Ｘ−２）は、化合物(ＸＩＸ−２)を水素化反応に付すことによっても製造することができる。本反応では、金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＸ−２）１モルに対して、通常、０．００１ないし１０００モル、好ましくは０．０１ないし１００モルである。
水素源の使用量は、化合物（ＸＩＸ−２）１モルに対して、水素ガスの場合、通常過剰量であり、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等の場合、通常、１ないし２００モル、好ましくは１ないし５０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、０ないし１２０℃、好ましくは１０ないし８０℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし１００時間である。
Compound (X-2) can also be produced by subjecting compound (XIX-2) to a hydrogenation reaction. This reaction can be performed in the presence of a metal catalyst and a hydrogen source in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the metal catalyst include palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, and the like.
Examples of the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid, formic acid amine salt, phosphinate, hydrazine and the like.
The amount of the metal catalyst to be used is generally 0.001 to 1000 mol, preferably 0.01 to 100 mol, per 1 mol of compound (XIX-2).
The amount of the hydrogen source to be used is usually an excess amount in the case of hydrogen gas with respect to 1 mol of the compound (XIX-2), and is usually 1 to 200 in the case of formic acid, formate amine salt, phosphinate, hydrazine and the like. Mol, preferably 1 to 50 mol.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic carbonization such as benzene, toluene and xylene Hydrogens; Aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane; Dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane Halogenated hydrocarbons such as 1,1,2,2-tetrachloroethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; ethyl acetate, acetic acid and the like These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours.
［Ｑ２法］ [Q2 method]
［式中、Ｒ６はアミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ６で示される「アミノ基の保護基」としては、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル）、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル）等が挙げられる。
本法では、化合物（ＩＩ−２）を減炭反応に付すことにより、化合物（Ｘ）のうち、Ｗが結合手であり、Ｒａが水素原子である化合物（Ｘ−４）を製造することができる。
[Wherein R 6 represents an amino-protecting group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the “amino-protecting group” represented by R 6 include C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl), C 7-13 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl). Etc.
In this method, compound (II-2) is subjected to a carbon reduction reaction to produce compound (X-4) in which W is a bond and Ra is a hydrogen atom among compounds (X). Can do.
［工程１］
本工程では、化合物（ＩＩ−２）を減炭反応に付すことにより、化合物（Ｘ−３）を製造することができる。本反応は、化合物（ＩＩ−２）とアジ化ジフェニルホスホリルを、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度−１０℃ないし４０℃で０．５ないし１０時間反応させた後、得られるアシルアジドの熱分解により生成するイソシアナートとＲ６に対応するアルコールを、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、反応温度６０℃ないし１５０℃で０．５ないし３０時間反応させる方法により行われる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
Ｒ６に対応するアルコールとしては、Ｃ１−６アルカノール（例、ｔｅｒｔ−ブタノール、アリルアルコール）、Ｃ７−１３アラルキルアルコール（例、ベンジルアルコール）等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
アジ化ジフェニルホスホリルの使用量は、化合物（ＩＩ−２）１モルに対して、通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ−２）１モルに対して、通常１ないし１０モルである。
Ｒ６に対応するアルコールの使用量は、化合物（ＩＩ−２）１モルに対して、通常１ないし１０モルである。
[Step 1]
In this step, compound (X-3) can be produced by subjecting compound (II-2) to a carbon reduction reaction. In this reaction, compound (II-2) and diphenylphosphoryl azide are reacted in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction at a reaction temperature of −10 ° C. to 40 ° C. for 0.5 to 10 hours. Reaction of an isocyanate produced by thermal decomposition of the acyl azide obtained and an alcohol corresponding to R 6 in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence of a base at a reaction temperature of 60 ° C. to 150 ° C. for 0.5 to 30 hours This is done by the method of
Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethyl. Examples include amines such as aminopyridine; alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate.
Examples of the alcohol corresponding to R 6 include C 1-6 alkanol (eg, tert-butanol, allyl alcohol), C 7-13 aralkyl alcohol (eg, benzyl alcohol) and the like.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether; acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of diphenylphosphoryl azide to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II-2).
The amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol per 1 mol of compound (II-2).
The amount of the alcohol corresponding to R 6 is usually 1 to 10 mol per 1 mol of compound (II-2).
［工程２］
本工程では、化合物（Ｘ−３）を脱保護反応に付すことにより、化合物（Ｘ−４）を製造することができる。
Ｒ６が例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル場合、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩化水素をメタノール、酢酸エチル等の溶液に溶解させた塩化水素−メタノール、塩化水素−酢酸エチル等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸の使用量は、化合物（Ｘ−３）１モルに対して、通常０．０１ないし１０００モル、好ましくは０．１ないし１００モルである。
反応温度は、通常、−８０ないし１５０℃、好ましくは−１０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし３０時間である。
Ｒ６が例えば、ベンジルオキシカルボニルである場合、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
金属触媒の使用量は、化合物（Ｘ−３）１モルに対して、通常、０．００１ないし１０００モル、好ましくは０．０１ないし１００モルである。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
水素源の使用量は、化合物（Ｘ−３）１モルに対して、水素ガスの場合、通常過剰量であり、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等の場合、通常、１ないし２００モル、好ましくは１ないし５０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、０ないし１２０℃、好ましくは１０ないし８０℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし１００時間である。
[Step 2]
In this step, compound (X-4) can be produced by subjecting compound (X-3) to a deprotection reaction.
For example, when R 6 is tert-butoxycarbonyl, the reaction is performed in the presence of an acid in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid; hydrogen chloride-methanol, hydrogen chloride- in which hydrogen chloride is dissolved in a solution such as methanol and ethyl acetate. Examples include ethyl acetate.
Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and tert-butanol Ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of the acid to be used is generally 0.01 to 1000 mol, preferably 0.1 to 100 mol, per 1 mol of compound (X-3).
The reaction temperature is usually −80 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
When R 6 is, for example, benzyloxycarbonyl, for example, reaction in the presence of a metal catalyst such as palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, Raney cobalt, and a hydrogen source. In a solvent that does not adversely affect the reaction.
The amount of the metal catalyst to be used is generally 0.001 to 1000 mol, preferably 0.01 to 100 mol, per 1 mol of compound (X-3).
Examples of the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid, formic acid amine salt, phosphinate, hydrazine and the like.
The amount of the hydrogen source to be used is usually an excess amount in the case of hydrogen gas with respect to 1 mol of the compound (X-3), and is usually 1 to 200 in the case of formic acid, formic acid amine salt, phosphinate, hydrazine and the like. Mol, preferably 1 to 50 mol.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic carbonization such as benzene, toluene and xylene Hydrogens; Aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane; Dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane Halogenated hydrocarbons such as 1,1,2,2-tetrachloroethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; ethyl acetate, acetic acid and the like These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours.
上記Ｋ法、Ｌ法およびＭ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＩＩＩ）は、例えば、以下のＲ１法またはＲ２法によって製造される。 The compound (XIII) used as a raw material compound in the above K method, L method and M method is produced, for example, by the following R1 method or R2 method.
［Ｒ１法］ [R1 method]
［式中、Ｌ６およびＬ７は同一又は異なってそれぞれ脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｌ６で示される脱離基としては、前記Ｌ１またはＬ２として例示したものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子、−ＯＳＯ２Ｒ３（Ｒ３は前記と同意義を示す）等が好ましく、とりわけ塩素原子、臭素原子またはメタンスルホニルオキシ基が好ましい。
Ｌ７で示される脱離基としては、前記Ｌ１またはＬ２として例示したものが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。
本法では、化合物（ＶＩ−１）から、化合物（ＸＩＩＩ）のうち、Ｗがメチレンである化合物（ＸＩＩＩ−２）を製造することができる。
[Wherein, L 6 and L 7 are the same or different and each represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
As the leaving group for L 6 , those exemplified as the aforementioned L 1 or L 2 can be mentioned. Among these, a halogen atom, —OSO 2 R 3 (R 3 is as defined above) and the like are preferable, and a chlorine atom, a bromine atom or a methanesulfonyloxy group is particularly preferable.
As the leaving group for L 7 , those exemplified as the aforementioned L 1 or L 2 can be mentioned. Of these, a halogen atom is preferable, and a chlorine atom is particularly preferable.
In this method, compound (XIII-2) in which W is methylene among compounds (XIII) can be produced from compound (VI-1).
［工程１］
本工程では、化合物（ＶＩ−１）をスルホニル化反応またはハロゲン化反応に付すことにより、化合物（ＶＩ−３）を製造することができる。
化合物（ＶＩ−１）のスルホニル化反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、スルホニルハライドを用いて行われる。
スルホニルハライドは、Ｒ３ＳＯ２Ｃｌであり、好ましくはメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシドが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
スルホニルハライドの使用量は、化合物（ＶＩ−１）１モルに対して、通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩ−１）１モルに対して、通常１ないし１０モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応温度は、通常、−３０ないし１５０℃、好ましくは−１０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし２０時間である。
化合物（ＶＩ−１）のハロゲン化反応は、ハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リン、三臭化リン等が挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＶＩ−１）１モルに対して、通常１ないし２０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−３０ないし１５０℃、好ましくは−１０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし５０時間である。
[Step 1]
In this step, compound (VI-3) can be produced by subjecting compound (VI-1) to a sulfonylation reaction or halogenation reaction.
The sulfonylation reaction of compound (VI-1) is carried out in the presence of a base using a sulfonyl halide in a solvent that does not adversely influence the reaction.
The sulfonyl halide is R 3 SO 2 Cl, preferably methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like.
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] Amines such as undec-7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide Is mentioned.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide and the like Sulfoxides; acetonitrile and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of the sulfonyl halide to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (VI-1).
The amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (VI-1).
The reaction temperature is usually −30 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 20 hours.
The halogenation reaction of compound (VI-1) is performed in the presence of a halogenating agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide and the like.
The amount of the halogenating agent to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (VI-1).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and 1,1,2,2-tetrachloroethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually −30 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 50 hours.
［工程２］
本工程では、自体公知の方法、例えば、化合物（ＶＩ−３）を硫黄化に付し、得られた化合物を酸化的ハロゲン化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＩ）を製造することができる。
化合物（ＶＩ−３）の硫黄化反応は、硫黄化剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
硫黄化剤としては、例えば、チオ尿素、チオシアン酸カリウム、チオ酢酸カリウム、ベンジルメルカプタン等が挙げられる。
塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。
硫黄化剤の使用量は、化合物（ＶＩ−３）１モルに対して、通常１ないし２０モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩ−３）１モルに対して、通常１ないし２０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；酢酸エチル、酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−５０ないし１５０℃、好ましくは−１０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし５０時間である。
化合物（ＶＩ−３）の硫黄化反応によって得られる化合物の、酸化的ハロゲン化反応は、酸化的ハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸化的ハロゲン化剤としては、例えば、塩素、スルフリルクロリド、Ｎ−クロロコハク酸イミド等が挙げられる。
酸化的ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＶＩ−３）１モルに対して、塩素の場合、通常過剰量であり、スルフリルクロリド、Ｎ−クロロコハク酸イミド等の場合、通常１ないし２０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；酢酸エチル、酢酸、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし８０℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし５０時間である。
[Step 2]
In this step, compound (XXII) can be produced by a method known per se, for example, subjecting compound (VI-3) to sulfuration and subjecting the obtained compound to an oxidative halogenation reaction.
The sulfurization reaction of compound (VI-3) is carried out in the presence of a sulfurizing agent, and optionally in the presence of a base, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the sulfurizing agent include thiourea, potassium thiocyanate, potassium thioacetate, benzyl mercaptan, and the like.
Examples of the base include amines such as N-methylmorpholine, triethylamine and diisopropylethylamine; alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal C 1-6 alkoxide such as sodium methoxide; potassium hydroxide and water Examples thereof include alkali metal hydroxides such as sodium oxide and lithium hydroxide.
The amount of the sulfurizing agent to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (VI-3).
The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol per 1 mol of compound (VI-3).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic carbonization such as benzene, toluene and xylene Hydrogens; Aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane; Dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane Halogenated hydrocarbons such as 1,1,2,2-tetrachloroethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; ethyl acetate, acetic acid and the like These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally −50 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 50 hours.
The oxidative halogenation reaction of the compound obtained by the sulfuration reaction of compound (VI-3) is performed in the presence of an oxidative halogenating agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the oxidative halogenating agent include chlorine, sulfuryl chloride, N-chlorosuccinimide and the like.
The amount of the oxidative halogenating agent used is usually an excess amount in the case of chlorine with respect to 1 mol of the compound (VI-3), and is usually 1 to 20 mol in the case of sulfuryl chloride, N-chlorosuccinimide and the like. is there.
Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, etc. Halogenated hydrocarbons; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone; ethyl acetate, acetic acid, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally −70 to 150 ° C., preferably −20 to 80 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 50 hours.
［工程３］
本工程では、化合物（ＸＸＩＩ）と、化合物（ＩＸ−２）を反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ−２）を製造することができる。本反応は、前記Ａ１法における縮合反応と同様に行われる。
[Step 3]
In this step, compound (XIII-2) can be produced by reacting compound (XXII) with compound (IX-2). This reaction is carried out in the same manner as the condensation reaction in Method A1.
［Ｒ２法］ [R2 method]
［式中、Ｒ７は窒素原子の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ７で示される「窒素原子の保護基」としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル（例、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル）、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル（例、メトキシメチル、１−エトキシエチル）、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジルオキシメチル）等が挙げられる。
本法では、化合物（ＸＸＩＩＩ）から、化合物（ＸＩＩＩ）のうち、Ｗが結合手である化合物（ＸＩＩＩ−３）を製造することができる。
[Wherein, R 7 represents a protecting group for a nitrogen atom, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the “nitrogen atom protecting group” represented by R 7 include tert-butyl, allyl, benzyl, substituted benzyl (eg, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl), C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl (eg, methoxymethyl, 1-ethoxyethyl), C 7-13 aralkyloxy-C 1-6 alkyl (eg, benzyloxymethyl) and the like can be mentioned.
In this method, compound (XIII-3) in which W is a bond out of compound (XIII) can be produced from compound (XXIII).
［工程１］
本工程では、化合物（ＸＸＩＩＩ）を塩基または有機金属触媒を用いたシクロプロパン化反応に付すことにより、化合物（ＸＩＩＩ−３ａ）を製造することができる。
塩基を用いたシクロプロパン化反応は、シクロプロパン化剤を用いて、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
シクロプロパン化剤としては、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ニトロメタン等が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；メチルリチウム、ブチルリチウム等の有機金属類；フッ化セシウム、フッ化カリウム等のフッ化アルカリ金属類等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
シクロプロパン化剤の使用量は、化合物（ＸＸＩＩＩ）１モルに対して、通常、１ないし５０モル、好ましくは１ないし５モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＩＩＩ）１モルに対して、通常１ないし５０モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応温度は、通常、−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし８０℃である。
反応時間は、通常、１ないし１００時間、好ましくは１ないし５０時間である。
有機金属触媒を用いたシクロプロパン化反応は、前記Ｐ４法の工程１に記載した反応と同様に行われる。
なお、化合物（ＸＸＩＩＩ）は、例えば、ＵＳ６４４８２９０等に記載の方法、あるいはそれに準ずる方法によって製造することができる。
[Step 1]
In this step, compound (XIII-3a) can be produced by subjecting compound (XXIII) to a cyclopropanation reaction using a base or an organometallic catalyst.
The cyclopropanation reaction using a base is performed using a cyclopropanating agent in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the cyclopropanating agent include trimethylsulfoxonium iodide, methyltriphenylphosphonium bromide, nitromethane and the like.
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate; pyridine, triethylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8- Amines such as diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal C 1− such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide 6 alkoxides; organic metals such as methyl lithium and butyl lithium; alkali metal fluorides such as cesium fluoride and potassium fluoride.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide and the like And nitriles such as acetonitrile and propionitrile. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of the cyclopropanating agent to be used is generally 1 to 50 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XXIII).
The amount of the base to be used is generally 1 to 50 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XXIII).
The reaction temperature is generally −70 to 150 ° C., preferably −20 to 80 ° C.
The reaction time is usually 1 to 100 hours, preferably 1 to 50 hours.
The cyclopropanation reaction using the organometallic catalyst is performed in the same manner as the reaction described in Step 1 of the P4 method.
Compound (XXIII) can be produced, for example, by the method described in US Pat. No. 6,448,290 or the like, or a method analogous thereto.
［工程２］
本工程では、化合物（ＸＩＩＩ−３ａ）を脱保護反応に付すことにより、化合物（ＸＩＩＩ−３）を製造することができる。
Ｒ７が例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、メトキシメチル等の場合、酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩化水素をメタノール、酢酸エチル等の溶液に溶解させた塩化水素−メタノール、塩化水素−酢酸エチル等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ−３ａ）１モルに対して、通常０．０１ないし１０００モル、好ましくは０．１ないし１００モルである。
反応温度は、通常、−８０ないし１５０℃、好ましくは−１０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし３０時間である。
Ｒ７が例えば、アリルである場合、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等の金属触媒およびアリル基捕捉剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ−３ａ）１モルに対して、通常、０．００１ないし１０００モル、好ましくは０．０１ないし１００モルである。
アリル基捕捉剤としては、例えば、５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン、トリブチルスズヒドリド、１，３−ジメチルバルビツール酸等が挙げられる。
アリル基捕捉剤の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ−３ａ）１モルに対して、通常、１ないし５０モル、好ましくは１ないし１０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；酢酸エチル等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、０ないし１２０℃、好ましくは１０ないし８０℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし１００時間である。
[Step 2]
In this step, compound (XIII-3) can be produced by subjecting compound (XIII-3a) to a deprotection reaction.
When R 7 is, for example, tert-butyl, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, methoxymethyl or the like, the reaction is performed in the presence of an acid in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid; hydrogen chloride-methanol, hydrogen chloride- in which hydrogen chloride is dissolved in a solution such as methanol and ethyl acetate. Examples include ethyl acetate.
Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and tert-butanol Ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of the acid to be used is generally 0.01 to 1000 mol, preferably 0.1 to 100 mol, per 1 mol of compound (XIII-3a).
The reaction temperature is usually −80 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
When R 7 is, for example, allyl, for example, presence of a metal catalyst such as palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), and an allyl group scavenger The reaction can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction.
The amount of the metal catalyst to be used is generally 0.001 to 1000 mol, preferably 0.01 to 100 mol, per 1 mol of compound (XIII-3a).
Examples of the allyl group scavenger include 5,5-dimethylcyclohexane-1,3-dione, tributyltin hydride, 1,3-dimethylbarbituric acid, and the like.
The amount of allyl group scavenger to be used is generally 1 to 50 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (XIII-3a).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, butanol, isobutanol and tert-butanol; aromatic carbonization such as benzene, toluene and xylene Hydrogens; Aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane; Dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane Halogenated hydrocarbons such as 1,1,2,2-tetrachloroethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; and ethyl acetate. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours.
化合物（ＸＩＸ）について、Ｗが結合手であり、シクロプロパン上で環Ａとシアノ基がジェミナル置換している化合物（ＸＩＸ−２ａ）は、例えば、以下のＳ１法によって製造することができる。 Regarding compound (XIX), compound (XIX-2a) in which W is a bond and ring A and cyano group are geminal substituted on cyclopropane can be produced, for example, by the following method S1.
［Ｓ１法］ [S1 method]
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］ [Wherein each symbol is as defined above. ]
［工程１］
本工程では、化合物（ＸＸ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＶ）を製造することができる。本反応は、上記Ｐ１法に記載した反応と同様に行われる。
[Step 1]
In this step, compound (XXIV) can be produced by subjecting compound (XX) to a reduction reaction. This reaction is performed in the same manner as the reaction described in the above P1 method.
［工程２］
本工程では、化合物（ＸＸＩＶ）を酸化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＶ）を製造することができる。本反応は、通常、酸化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、酸化ルテニウム等の金属酸化剤が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
酸化剤の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）に対し、通常１ないし５０モル、好ましくは１ないし１０モルである。
反応温度は、通常、−５０ないし１５０℃、好ましくは−１０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．５ないし５０時間である。
[Step 2]
In this step, compound (XXV) can be produced by subjecting compound (XXIV) to an oxidation reaction. This reaction is usually performed in the presence of an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the oxidizing agent include metal oxidizing agents such as manganese dioxide, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, and ruthenium oxide.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. . These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of the oxidizing agent to be used is generally 1 to 50 mol, preferably 1 to 10 mol, relative to compound (XXIV).
The reaction temperature is generally −50 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 50 hours.
［工程３］
本工程では、化合物（ＸＸＶ）を増炭反応に付すことにより、化合物（ＸＸＶＩ）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法（例えば、ＷＯ０３／９９７９３に記載の方法、あるいはそれに準ずる方法）により行われる。
[Step 3]
In this step, compound (XXVI) can be produced by subjecting compound (XXV) to a carbon increase reaction. This reaction is carried out by a method known per se (for example, the method described in WO 03/99793 or a method analogous thereto).
［工程４］
本工程では、化合物（ＸＸＶＩ）をジアルキル化反応に付すことにより、化合物（ＸＩＸ−２ａ）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法（例えば、テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）第４７巻、３８７１頁（２００６年）に記載の方法、あるいはそれに準ずる方法等）により行われる。
[Step 4]
In this step, compound (XIX-2a) can be produced by subjecting compound (XXVI) to a dialkylation reaction. This reaction is carried out by a method known per se (for example, the method described in Tetrahedron Letters 47, 3871 (2006), or a method analogous thereto).
化合物（ＸＩＸ）について、Ｗが結合手であり、シクロプロパン上で環Ａとシアノ基がビシナル置換している化合物（ＸＩＸ−２ｂ）は、例えば、以下のＳ２法によって製造することができる。 Regarding compound (XIX), compound (XIX-2b) in which W is a bond and ring A and the cyano group are vicinal substituted on cyclopropane can be produced, for example, by the following method S2.
［Ｓ２法］ [S2 method]
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］ [Wherein each symbol is as defined above. ]
［工程１］
本工程では、化合物（ＸＸＶ）を増炭反応に付すことにより、化合物（ＸＸＶＩＩ）を製造することができる。本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下、有機リン試薬を用いて行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシドが挙げられる。
有機リン試薬としては、例えば、ジエトキシホスホリルアセトニトリル等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対して、通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし５モルである。
有機リン試薬の使用量は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対して、通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応温度は、通常、−８０ないし１５０℃、好ましくは−１０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし３０時間である。
[Step 1]
In this step, compound (XXVII) can be produced by subjecting compound (XXV) to a carbon increase reaction. This reaction is usually carried out using an organic phosphorus reagent in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] Amines such as undec-7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide Is mentioned.
Examples of the organic phosphorus reagent include diethoxyphosphoryl acetonitrile.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide and the like And the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XXV).
The amount of the organic phosphorus reagent to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XXV).
The reaction temperature is usually −80 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
［工程２］
本工程では、化合物（ＸＸＶＩＩ）をシクロプロパン化反応に付すことにより、化合物（ＸＩＸ−２ｂ）を製造することができる。本反応は、上記Ｒ２法の工程１と同様にして行われる。
[Step 2]
In this step, compound (XIX-2b) can be produced by subjecting compound (XXVII) to a cyclopropanation reaction. This reaction is carried out in the same manner as in Step 1 of Method R2.
化合物（ＸＩＸ）について、Ｗがメチレンである化合物（ＸＩＸ−３）は、例えば、以下のＳ３法によって製造することができる。 Regarding compound (XIX), compound (XIX-3) in which W is methylene can be produced, for example, by the following Method S3.
［Ｓ３法］ [S3 method]
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］ [Wherein each symbol is as defined above. ]
本反応では、化合物（ＶＩ−３）を、シアノ化反応に付すことにより、化合物（ＸＩＸ−３）を製造することができる。本反応は、通常、シアノ化剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
シアノ化剤としては、例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、トリメチルシリルシアニド等が挙げられる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；フッ化セシウム、トリブチルアンモニウムフルオリド等のフッ化物類等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
シアノ化剤の使用量は、化合物（ＶＩ−３）１モルに対して、通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし５モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩ−３）１モルに対して、通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応温度は、通常、−８０ないし１５０℃、好ましくは−１０ないし１２０℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし３０時間である。
In this reaction, compound (XIX-3) can be produced by subjecting compound (VI-3) to a cyanation reaction. This reaction is usually carried out using a cyanating agent in the presence of a base, if necessary, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the cyanating agent include potassium cyanide, sodium cyanide, trimethylsilyl cyanide and the like.
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] Amines such as undec-7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide And fluorides such as cesium fluoride and tributylammonium fluoride.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide and the like Sulfoxides; acetonitrile and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of the cyanating agent to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (VI-3).
The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (VI-3).
The reaction temperature is generally −80 to 150 ° C., preferably −10 to 120 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
化合物（ＸＶＩＩＩ）について、Ｗが結合手で、シクロプロパン上で環Ａとエステル基がビシナル置換している化合物（ＸＶＩＩ−１ａ）は、例えば、以下のＴ１ないしＴ３法で製造することができる。 Regarding compound (XVIII), compound (XVII-1a) wherein W is a bond and ring A and the ester group are vicinal substituted on cyclopropane can be produced, for example, by the following methods T1 to T3.
［Ｔ１法］ [T1 method]
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］ [Wherein each symbol is as defined above. ]
［工程１］
本工程では、化合物（ＸＸＶ）をメチレン化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を製造することができる。本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下、メチレン化剤を用いて行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；メチルリチウム、ブチルリチウム等の有機金属類等が挙げられる。
メチレン化剤としては、例えば、臭化メチルトリフェニルホスホニウム等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対して、通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし５モルである。
メチレン化剤の使用量は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対して、通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応温度は、通常、−８０ないし１５０℃、好ましくは−１０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし３０時間である。
[Step 1]
In this step, compound (XXVIII) can be produced by subjecting compound (XXV) to a methyleneation reaction. This reaction is usually carried out using a methyleneating agent in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] amines such as undec-7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; methyllithium, And organic metals such as butyllithium.
Examples of the methyleneating agent include methyltriphenylphosphonium bromide.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide and the like And the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XXV).
The amount of the methyleneating agent to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XXV).
The reaction temperature is usually −80 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
［工程２］
本工程では、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を、有機金属触媒を用いて、化合物（ＸＸＩＸ）と反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ−１ａ）を製造することができる。本反応は、通常、必要によりリガンドの存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、銅トリフラート（Ｉ）、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー等が挙げられる。
リガンドとしては、２，２’−ジイソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし３０℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（ＸＸＩＸ）の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常、１ないし５０モル、好ましくは１ないし５モルである。
有機金属触媒の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常、０．０１ないし２モル、好ましくは０．０１ないし０．５モルである。
リガンドを使用する場合、その使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常、０．０１ないし２モル、好ましくは０．０１ないし０．５モルである。
[Step 2]
In this step, compound (XXVIII-1a) can be produced by reacting compound (XXVIII) with compound (XXIX) using an organometallic catalyst. This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary, in the presence of a ligand.
Examples of the organometallic catalyst include palladium (II) acetate, copper triflate (I), rhodium acetate (II) dimer, and the like.
Examples of the ligand include 2,2′-diisopropylidenebis [(4S) -4-tert-butyl-2-oxazoline].
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; dichloromethane, chloroform, And halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally −70 to 150 ° C., preferably −20 to 30 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.1 to 40 hours.
The amount of compound (XXIX) to be used is generally 1 to 50 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XXVIII).
The amount of the organometallic catalyst to be used is generally 0.01 to 2 mol, preferably 0.01 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (XXVIII).
When a ligand is used, the amount thereof to be used is generally 0.01 to 2 mol, preferably 0.01 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (XXVIII).
［Ｔ２法］ [T2 method]
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］ [Wherein each symbol is as defined above. ]
［工程１］
本工程では、化合物（ＸＸＶ）を増炭反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸ）を製造することができる。本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下、有機リン試薬を用いて行われる。
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等のアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシドが挙げられる。
有機リン試薬としては、例えば、エチル（ジエトキシホスホリル）アセタート、ｔｅｒｔ−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセタート等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対して、通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし５モルである。
有機リン試薬の使用量は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対して、通常１ないし２０モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応温度は、通常、−８０ないし１５０℃、好ましくは−１０ないし１００℃である。
反応時間は、通常、０．１ないし３０時間である。
[Step 1]
In this step, compound (XXX) can be produced by subjecting compound (XXV) to a carbon increase reaction. This reaction is usually carried out using an organic phosphorus reagent in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] Amines such as undec-7-ene; metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride; alkali metal C 1-6 alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide Is mentioned.
Examples of the organic phosphorus reagent include ethyl (diethoxyphosphoryl) acetate, tert-butyl (diethoxyphosphoryl) acetate and the like.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide and the like And the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of the base to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XXV).
The amount of the organic phosphorus reagent to be used is generally 1 to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (XXV).
The reaction temperature is usually −80 to 150 ° C., preferably −10 to 100 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 30 hours.
［工程２］
本工程では、化合物（ＸＸＸ）をシクロプロパン化反応に付すことにより、化合物（ＸＶＩＩＩ−１ａ）を製造することができる。本反応は、上記Ｒ２法の工程１と同様に行われる。
[Step 2]
In this step, compound (XVIII-1a) can be produced by subjecting compound (XXX) to a cyclopropanation reaction. This reaction is carried out in the same manner as in Step 1 of the R2 method.
［Ｔ３法］ [T3 method]
［式中、Ｌ８は脱離基を、Ｒ８およびＲ９は同一又は異なってそれぞれ置換されていてもよいアルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｌ８で示される脱離基としては、前記Ｌ１またはＬ２として例示したものが挙げられるが、なかでも、ハロゲン原子または−ＯＳＯ２Ｒ３が好ましく、とりわけ、塩素原子、臭素原子またはメタンスルホニルオキシ基が好ましい。
Ｒ８またはＲ９で示される置換されていてもよいアルキル基としては、例えば、メチル、３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル等が挙げられる。
[Wherein, L 8 represents a leaving group, R 8 and R 9 represent the same or different alkyl groups which may be substituted, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Examples of the leaving group represented by L 8 include those exemplified as the aforementioned L 1 or L 2 , among which a halogen atom or —OSO 2 R 3 is preferable, and in particular, a chlorine atom, a bromine atom or methanesulfonyl An oxy group is preferred.
Examples of the optionally substituted alkyl group represented by R 8 or R 9 include methyl, 3-hydroxy-4,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptan-2-yl and the like. It is done.
［工程１］
本工程では、化合物（ＸＸＩＶ）をスルホニル化反応またはハロゲン化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＶ−２）を製造することができる。本反応は、上記Ｒ１法の工程１と同様に行われる。
[Step 1]
In this step, compound (XXIV-2) can be produced by subjecting compound (XXIV) to a sulfonylation reaction or halogenation reaction. This reaction is carried out in the same manner as in step 1 of the above R1 method.
［工程２］
本工程では、化合物（ＸＸＩＶ−２）と化合物（ＸＸＸＩ）とを反応させることで得られる化合物を、化合物（ＸＸＸＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ−１ａ）を製造することができる。本反応は、自体公知の方法（例えば、シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）１６２１頁（２００５年）に記載される方法、あるいはそれに準ずる方法）により行われる。
[Step 2]
In this step, compound (XVIII-1a) can be produced by reacting the compound obtained by reacting compound (XXIV-2) with compound (XXXI) with compound (XXXII). This reaction is performed by a method known per se (for example, the method described in Synlett, page 1621 (2005), or a method analogous thereto).
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 In each of the above reactions, when the raw material compound has an amino group, carboxyl group, hydroxy group, carbonyl group or mercapto group as a substituent, a protective group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
アミノ基の保護基としては、ＲａまたはＲｂとして前記したものが挙げられる。 Examples of the amino-protecting group include those described above as R a or R b .
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-11 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protective group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), a C2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a nitro group.
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。 Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-6 alkylacetal) and the like.
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。 The protecting group removal method described above can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980), and the like. . Specifically, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide), etc. are used. And a reduction method.
上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。 The compound of the present invention obtained by each of the above production methods can be isolated and purified by known means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like. Moreover, each raw material compound used in each of the above production methods can be isolated and purified by the same known means as described above. On the other hand, you may use these raw material compounds as a reaction mixture as it is as a raw material for the next step without isolation.
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されると共に、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。 When compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and they are synthesized by known synthesis methods and separation methods, respectively. Can be obtained as a single product. For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
以下に、試験例、参考例、実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Test Examples, Reference Examples, Examples and Formulation Examples, but the present invention is not limited thereto.
以下の参考例および実施例において、％は、特記しない限り、重量パーセントを示す。また、室温とは、特記しない限り、１ないし３０℃の温度を示す。 In the following Reference Examples and Examples,% indicates weight percent unless otherwise specified. Further, the room temperature means a temperature of 1 to 30 ° C. unless otherwise specified.
参考例１ エチル (2E)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]アクリラート
エチル (2E)-3-[2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]アクリラート（7.40 g）のアセトニトリル（150 mL）溶液に、撹拌しながら、炭酸カリウム（7.40 g）およびクロロメチルメチルエーテル（2.40 mL）を室温で加え、2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮して、表題化合物（9.01 g, 収率quant.）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 3.72 - 3.78 (m, 2 H), 4.10 - 4.17 (m, 2 H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)。
Reference Example 1 Ethyl (2E) -3- [4- (2-methoxyethoxy) -2- (methoxymethoxy) phenyl] acrylate Ethyl (2E) -3- [2-hydroxy-4- (2-methoxyethoxy) phenyl ] To a solution of acrylate (7.40 g) in acetonitrile (150 mL), potassium carbonate (7.40 g) and chloromethyl methyl ether (2.40 mL) were added at room temperature with stirring, and the mixture was stirred for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to give the title compound (9.01 g, yield quant.) As a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 3.72-3.78 (m, 2 H ), 4.10-4.17 (m, 2 H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 16.2 Hz, 1 H).
参考例２ エチル trans-2-[4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（9.17 g）のジメチルスルホキシド（50 mL）溶液に、室温下60%水素化ナトリウム（油性、1.67 g）を加え、1時間攪拌した。この反応液に、参考例１で得られたエチル (2E)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]アクリラート（9.01 g）のジメチルスルホキシド（75 mL）溶液を20分かけて滴下し、さらに2日間攪拌した。この反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル-ヘキサン（1：1、v/v）で抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン−酢酸エチル3：2、v/v）に付して、表題化合物を無色油状物として得た（0.85 g, 収率9%）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.22 - 1.29 (m, 1 H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.51 (ddd, J = 9.3, 5.0, 4.3 Hz, 1 H), 1.76 (ddd, J = 8.2, 5.1, 4.4 Hz, 1 H), 2.63 (ddd, J = 9.2, 6.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 3.66 - 3.76 (m, 2 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 4.13 - 4.21 (m, 2 H), 5.14 - 5.21 (m, 2 H), 6.48 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)。
Reference Example 2 Ethyl trans-2- [4- (2-methoxyethoxy) -2- (methoxymethoxy) phenyl] cyclopropanecarboxylate To a solution of trimethylsulfoxonium iodide (9.17 g) in dimethylsulfoxide (50 mL), 60% sodium hydride (oil, 1.67 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. To this reaction solution, a solution of ethyl (2E) -3- [4- (2-methoxyethoxy) -2- (methoxymethoxy) phenyl] acrylate (9.01 g) obtained in Reference Example 1 in dimethyl sulfoxide (75 mL) was added. Was added dropwise over 20 minutes and the mixture was further stirred for 2 days. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v). The organic layer was washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-hexane-ethyl acetate 3: 2, v / v) to give the title compound as a colorless oil (0.85 g, yield 9%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.22-1.29 (m, 1 H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.51 (ddd, J = 9.3, 5.0, 4.3 Hz, 1 H), 1.76 (ddd, J = 8.2, 5.1, 4.4 Hz, 1 H), 2.63 (ddd, J = 9.2, 6.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 3.66-3.76 (m, 2 H), 4.04-4.10 (m, 2 H), 4.13-4.21 (m, 2 H), 5.14-5.21 (m, 2 H), 6.48 (dd, J = 8.5 , 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
参考例３ エチル trans-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート
参考例２で得られたエチル trans-2-[4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート（0.85 g）のアセトン（10 mL）溶液に、1規定塩酸（5 mL）を加え、50℃で6時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮して、褐色油状物（0.80 g）を得た。得られた褐色油状物（0.80 g）および炭酸カリウム（724 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、2,3-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリジン（726 μL）を加え、室温下終夜攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン−酢酸エチル65：35、v/v）に付して、表題化合物（488 mg, 収率41%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.20 - 1.32 (m, 1 H), 1.38 (ddd, J = 9.2, 4.8, 4.7 Hz, 1 H), 1.62 (ddd, J = 8.1, 5.1, 4.8 Hz, 1 H), 2.33 (ddd, J = 9.1, 6.7, 4.3 Hz, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.70 - 3.76 (m, 2 H), 3.87 - 4.00 (m, 2 H), 4.07 - 4.13 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1 H)。
Reference Example 3 Ethyl trans-2- [2-{[3-Chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} -4- (2-methoxyethoxy) phenyl] cyclopropanecarboxylate Reference Example 2 To a solution of ethyl trans-2- [4- (2-methoxyethoxy) -2- (methoxymethoxy) phenyl] cyclopropanecarboxylate (0.85 g) obtained in 1) in acetone (10 mL), add 1N hydrochloric acid (5 mL ) And stirred at 50 ° C. for 6 hours. After cooling to room temperature, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to give a brown oil (0.80 g). To a solution of the obtained brown oil (0.80 g) and potassium carbonate (724 mg) in N, N-dimethylformamide (5 mL), add 2,3-dichloro-5-trifluoromethylpyridine (726 μL), Stir at room temperature overnight. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the filtration operation, the filtrate was concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-hexane-ethyl acetate 65:35, v / v) to give the title compound (488 mg, yield 41%) as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.20-1.32 (m, 1 H), 1.38 (ddd, J = 9.2, 4.8, 4.7 Hz, 1 H), 1.62 (ddd, J = 8.1, 5.1, 4.8 Hz, 1 H), 2.33 (ddd, J = 9.1, 6.7, 4.3 Hz, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.70-3.76 (m , 2 H), 3.87-4.00 (m, 2 H), 4.07-4.13 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1 H).
参考例４ trans-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボン酸
参考例３で得られたエチル trans-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート（488 mg）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）およびエタノール（2.0 mL）溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液（6.0 mL）を加え、室温下4時間攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物に1規定塩酸（6.0 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮して、表題化合物（454 mg, 収率99%）を白色固体として得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.36 (ddd, J = 8.3, 6.9, 4.7 Hz, 1 H), 1.44 (ddd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1 H), 1.62 (ddd, J = 8.1, 5.1, 4.7 Hz, 1 H), 2.39 (ddd, J = 9.1, 6.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.65 - 3.79 (m, 2 H), 3.96 - 4.14 (m, 2 H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1 H)。
Reference Example 4 trans-2- [2-{[3-Chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} -4- (2-methoxyethoxy) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid In Reference Example 3 The resulting ethyl trans-2- [2-{[3-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} -4- (2-methoxyethoxy) phenyl] cyclopropanecarboxylate (488 mg ) In tetrahydrofuran (2.0 mL) and ethanol (2.0 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (6.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr. After cooling to room temperature, 1N hydrochloric acid (6.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to give the title compound (454 mg, yield 99%) as a white solid. Recrystallization from hexane-ethyl acetate gave white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.36 (ddd, J = 8.3, 6.9, 4.7 Hz, 1 H), 1.44 (ddd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1 H), 1.62 (ddd, J = 8.1, 5.1, 4.7 Hz, 1 H), 2.39 (ddd, J = 9.1, 6.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.65-3.79 (m, 2 H), 3.96-4.14 (m, 2 H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.94 ( d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1 H).
参考例５ tert-ブチル (2E)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]アクリラート
2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド（3.56 g）のアセトニトリル（150 mL）溶液に、撹拌しながら、炭酸カリウム（5.02 g）およびクロロメチルメチルエーテル（2.70 mL）を室温で加え、1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮して、4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドを無色油状物として得た。
ジエチルホスホノ酢酸tert-ブチル（5.51 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、氷冷下60%水素化ナトリウム（油性、872 mg）を加え、そのまま30分攪拌した。ついで、先に得られた4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドのN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液を、10分かけて滴下し、室温でさらに10分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン−酢酸エチル65：35、v/v）に付して、表題化合物（5.46 g, 収率89%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.53 (s, 9 H), 3.45 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.67 - 3.80 (m, 2 H), 4.04 - 4.18 (m, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.31 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)。
Reference Example 5 tert-butyl (2E) -3- [4- (2-methoxyethoxy) -2- (methoxymethoxy) phenyl] acrylate
To a stirred solution of 2-hydroxy-4- (2-methoxyethoxy) benzaldehyde (3.56 g) in acetonitrile (150 mL), potassium carbonate (5.02 g) and chloromethyl methyl ether (2.70 mL) were added at room temperature. Stir for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to give 4- (2-methoxyethoxy) -2- (methoxymethoxy) benzaldehyde as a colorless oil.
To a solution of tert-butyl diethylphosphonoacetate (5.51 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added 60% sodium hydride (oily, 872 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred as it was for 30 min. Then, a solution of 4- (2-methoxyethoxy) -2- (methoxymethoxy) benzaldehyde obtained above in N, N-dimethylformamide (20 mL) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was further stirred at room temperature for 10 minutes. did. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the filtration operation, the filtrate was concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-hexane-ethyl acetate 65:35, v / v) to give the title compound (5.46 g, yield 89%) as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.53 (s, 9 H), 3.45 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.67-3.80 (m, 2 H), 4.04-4.18 (m, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.31 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 16.2 Hz, 1 H).
参考例６ tert-ブチル trans-2-[4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート
参考例５で得られたtert-ブチル (2E)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]アクリラートから、参考例２と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.14 - 1.30 (m, 1 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.66 (ddd, J = 7.9, 5.1, 4.8 Hz, 1 H), 2.56 (ddd, J = 9.1, 6.8, 4.5 Hz, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H), 4.05 - 4.10 (m, 2 H), 5.12 - 5.24 (m, 2 H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)。
Reference Example 6 tert-butyl trans-2- [4- (2-methoxyethoxy) -2- (methoxymethoxy) phenyl] cyclopropanecarboxylate tert-butyl (2E) -3- [4 obtained in Reference Example 5 The title compound was obtained from-(2-methoxyethoxy) -2- (methoxymethoxy) phenyl] acrylate in the same manner as in Reference Example 2.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.14-1.30 (m, 1 H), 1.37-1.45 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.66 (ddd, J = 7.9, 5.1 , 4.8 Hz, 1 H), 2.56 (ddd, J = 9.1, 6.8, 4.5 Hz, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.69-3.79 (m, 2 H) , 4.05-4.10 (m, 2 H), 5.12-5.24 (m, 2 H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
参考例７ trans-2-[2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボン酸
参考例６で得られたtert-ブチル trans-2-[4-(2-メトキシエトキシ)-2-(メトキシメトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボキシラート（3.21 g）のメタノール（50 mL）溶液に、ピリジニウムp-トルエンスルホナート（11.42 g）を加え、加熱還流下で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮して、赤褐色油状物（2.91 g）を得た。
得られた赤褐色油状物（1.45 g）および炭酸カリウム（0.95 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、2,3,5-トリクロロピリジン（1.25 g）を加え、50℃で終夜攪拌した。ついで、炭酸カリウム（1.01 g）および2,3,5-トリクロロピリジン（1.21 g）を加え、50℃で2時間、80℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン−酢酸エチル3：2、v/v）に付して、無色油状物（1.19 g）を得た。
得られた無色油状物（1.19 g）のトリフルオロ酢酸（5 mL）およびベンゾトリフルオリド（5 mL）溶液を、室温下3時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル9：1〜2：3、v/v）に付して、表題化合物（0.51 g, 収率28%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：1.35 (ddd, J = 8.3, 7.0, 4.5 Hz, 1 H), 1.44 (ddd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1 H), 1.60 - 1.72 (m, 1 H), 2.42 (ddd, J = 9.1, 6.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 4.04 - 4.12 (m, 2 H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。
Reference Example 7 trans-2- [2-[(3,5-dichloropyridin-2-yl) oxy] -4- (2-methoxyethoxy) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid tert-butyl obtained in Reference Example 6 To a solution of trans-2- [4- (2-methoxyethoxy) -2- (methoxymethoxy) phenyl] cyclopropanecarboxylate (3.21 g) in methanol (50 mL), pyridinium p-toluenesulfonate (11.42 g) was added. In addition, the mixture was stirred for 4 hours with heating under reflux. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated to give a reddish brown oil (2.91 g).
To a solution of the obtained reddish brown oil (1.45 g) and potassium carbonate (0.95 g) in N, N-dimethylformamide (5 mL), add 2,3,5-trichloropyridine (1.25 g), and continue at 50 ° C overnight. Stir. Subsequently, potassium carbonate (1.01 g) and 2,3,5-trichloropyridine (1.21 g) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours and at 80 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the filtration operation, the filtrate was concentrated. The obtained residue was subjected to basic silica gel column chromatography (hexane-hexane-ethyl acetate 3: 2, v / v) to give a colorless oil (1.19 g).
A solution of the obtained colorless oil (1.19 g) in trifluoroacetic acid (5 mL) and benzotrifluoride (5 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 9: 1 to 2: 3, v / v) to give the title compound (0.51 g, yield 28%) as colorless. Obtained as an oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.35 (ddd, J = 8.3, 7.0, 4.5 Hz, 1 H), 1.44 (ddd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1 H), 1.60-1.72 (m , 1 H), 2.42 (ddd, J = 9.1, 6.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.65-3.76 (m, 2 H), 4.04-4.12 (m, 2 H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
参考例８ {trans-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]シクロプロピル}メタノール
1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体（7.5 mL）に、室温下、参考例４で得られたtrans-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボン酸（0.65 g）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液を加え、1時間攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン−酢酸エチル3：2、v/v）に付して、表題化合物（0.51 g, 収率81%）を、白色固体として得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、白色結晶を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：0.71 (ddd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1 H), 0.93 (ddd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1 H), 1.15 - 1.38 (m, 2 H), 1.59 - 1.69 (m, 1 H), 3.31 - 3.50 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.66 - 3.77 (m, 2 H), 4.00 - 4.13 (m, 2 H), 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1 H)。
Reference Example 8 {trans-2- [2-{[3-Chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} -4- (2-methoxyethoxy) phenyl] cyclopropyl} methanol
The trans-2- [2-{[3-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy}-obtained in Reference Example 4 was added to 1M borane-tetrahydrofuran complex (7.5 mL) at room temperature. A solution of 4- (2-methoxyethoxy) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid (0.65 g) in tetrahydrofuran (5 mL) was added and stirred for 1 hour. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous citric acid solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the filtration operation, the filtrate was concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-hexane-ethyl acetate 3: 2, v / v) to give the title compound (0.51 g, yield 81%) as a white solid. Recrystallization from hexane-ethyl acetate gave white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.71 (ddd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1 H), 0.93 (ddd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1 H), 1.15-1.38 (m, 2 H), 1.59-1.69 (m, 1 H), 3.31-3.50 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.66-3.77 (m, 2 H), 4.00-4.13 (m, 2 H) , 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz , 1 H), 8.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1 H).
実施例１ trans-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-N-(ペンチルスルホニル)シクロプロパンカルボキサミド
参考例４で得られたtrans-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボン酸（404 mg）のアセトニトリル（5 mL）溶液に、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（269 mg）、4-ジメチルアミノピリジン（171 mg）、およびペンタン-1-スルホンアミド（142 mg）を加え、室温下、終夜攪拌した。反応混合物に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化して、表題化合物（352 mg, 収率67%）を、白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：0.83 - 0.94 (m, 3 H), 1.22 - 1.48 (m, 6 H), 1.57 - 1.63 (m, 1 H), 1.78 (tt, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.25 - 2.58 (m, 1 H), 3.21 - 3.39 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.62 - 3.80 (m, 2 H), 3.96 - 4.19 (m, 2 H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1 H)。
Example 1 trans-2- [2-{[3-Chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} -4- (2-methoxyethoxy) phenyl] -N- (pentylsulfonyl) cyclo Propanecarboxamide trans-2- [2-{[3-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} -4- (2-methoxyethoxy) phenyl] cyclopropane obtained in Reference Example 4 To a solution of carboxylic acid (404 mg) in acetonitrile (5 mL), N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (269 mg), 4-dimethylaminopyridine (171 mg), and Pentane-1-sulfonamide (142 mg) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the filtration operation, the filtrate was concentrated. The obtained residue was crystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (352 mg, yield 67%) as white crystals.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.83-0.94 (m, 3 H), 1.22-1.48 (m, 6 H), 1.57-1.63 (m, 1 H), 1.78 (tt, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.25-2.58 (m, 1 H), 3.21-3.39 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.62-3.80 (m, 2 H), 3.96-4.19 (m, 2 H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1 H).
実施例２ trans-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-N-(ペンチルスルホニル)シクロプロパンカルボキサミド（光学活性体、保持時間15分）および
実施例３ trans-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-N-(ペンチルスルホニル)シクロプロパンカルボキサミド（光学活性体、保持時間25分）
実施例１で得られたtrans-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-N-(ペンチルスルホニル)シクロプロパンカルボキサミド（2種の立体異性体混合物）を、順相キラル高速液体クロマトグラフィー（ダイセル化学工業製キラルパック ＡＤ（商品名）、50 mmID x 500 mmL、ヘキサン−エタノール−イソプロパノール−トリフルオロ酢酸85：15：0：0.1〜70：15：15：0.1、v/v）にて光学分割し、保持時間15分の溶出部として表題化合物（実施例２）を、保持時間25分の溶出部として表題化合物（実施例３）をそれぞれ得た。それぞれヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、それぞれの白色結晶を得た。
実施例２（保持時間15分）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.14 - 1.44 (m, 6 H), 1.56 (tt, J = 7.7, 7.5, 7.4 Hz, 2 H), 1.72 - 1.79 (m, 1 H), 2.16 (ddd, J = 9.1, 6.5, 4.0 Hz, 1 H), 3.12 - 3.25 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.59 - 3.65 (m, 2 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 6.81 - 6.87 (m, 2 H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 2.3, 0.4 Hz, 1 H), 11.73 (br. s., 1 H)。
実施例３（保持時間25分）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.13 - 1.45 (m, 6 H), 1.48 - 1.63 (m, 2 H), 1.70 - 1.83 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 1 H), 3.13 - 3.24 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.58 - 3.66 (m, 2 H), 3.98 - 4.11 (m, 2 H), 6.81 - 6.87 (m, 2 H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 11.72 (br. s., 1 H)。
Example 2 trans-2- [2-{[3-Chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} -4- (2-methoxyethoxy) phenyl] -N- (pentylsulfonyl) cyclo Propane carboxamide (optically active form, retention time 15 minutes) and Example 3 trans-2- [2-{[3-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} -4- (2- Methoxyethoxy) phenyl] -N- (pentylsulfonyl) cyclopropanecarboxamide (optically active form, retention time 25 minutes)
Trans-2- [2-{[3-Chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} -4- (2-methoxyethoxy) phenyl] -N- (obtained in Example 1 Pentylsulfonyl) cyclopropanecarboxamide (mixture of two stereoisomers) was subjected to normal phase chiral high-performance liquid chromatography (Daicel Chemical Industries Chiral Pack AD (trade name), 50 mm ID x 500 mmL, hexane-ethanol-isopropanol-tri Fluoroacetic acid 85: 15: 0: 0.1 to 70: 15: 15: 0.1, v / v), and the title compound (Example 2) was used as an elution part with a retention time of 15 minutes. The title compound (Example 3) was obtained as an elution part. Recrystallization from hexane-ethyl acetate respectively gave each white crystal.
Example 2 (holding time 15 minutes)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.14-1.44 (m, 6 H), 1.56 (tt, J = 7.7, 7.5, 7.4 Hz, 2 H), 1.72-1.79 (m, 1 H), 2.16 (ddd, J = 9.1, 6.5, 4.0 Hz, 1 H), 3.12-3.25 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.59- 3.65 (m, 2 H), 4.02-4.09 (m, 2 H), 6.81-6.87 (m, 2 H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 2.3, 0.4 Hz, 1 H), 11.73 (br. S., 1 H).
Example 3 (holding time 25 minutes)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.13-1.45 (m, 6 H), 1.48-1.63 (m, 2 H), 1.70-1.83 ( m, 1 H), 2.06-2.21 (m, 1 H), 3.13-3.24 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.58-3.66 (m, 2 H), 3.98-4.11 (m, 2 H), 6.81-6.87 (m, 2 H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 1.7 Hz , 1 H), 11.72 (br. S., 1 H).
実施例４ trans-2-[2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-N-(ペンチルスルホニル)シクロプロパンカルボキサミド
参考例７で得られたtrans-2-[2-[(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)オキシ]-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボン酸から、実施例１と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.25 - 1.45 (m, 6 H), 1.55 - 1.61 (m, 1 H), 1.78 (tt, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.35 - 2.61 (m, 1 H), 3.35 (ddd, J = 12.3, 3.6, 3.5 Hz, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.65 - 3.81 (m, 2 H), 3.97 - 4.14 (m, 2 H), 6.64 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.63 (br. s., 1 H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。
Example 4 trans-2- [2-[(3,5-Dichloropyridin-2-yl) oxy] -4- (2-methoxyethoxy) phenyl] -N- (pentylsulfonyl) cyclopropanecarboxamide In Reference Example 7 The obtained trans-2- [2-[(3,5-dichloropyridin-2-yl) oxy] -4- (2-methoxyethoxy) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid was used in the same manner as in Example 1. The title compound was obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.25-1.45 (m, 6 H), 1.55-1.61 (m, 1 H), 1.78 (tt, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.35-2.61 (m, 1 H), 3.35 (ddd, J = 12.3, 3.6, 3.5 Hz, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.65-3.81 (m, 2 H), 3.97-4.14 (m, 2 H), 6.64 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz , 1 H), 7.63 (br. S., 1 H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
実施例５ {trans-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]シクロプロピル}メチル {[(2-イソプロポキシエチル)アミノ]スルホニル}カルバマート
参考例８で得られた{trans-2-[2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]シクロプロピル}メタノール（0.38 g）のアセトニトリル（5 mL）溶液に、攪拌しながら、氷冷下イソシアン酸クロロスルホニル（80 μL）を加え、30分後ピリジン（146 μL）を加え、さらに1時間後2-イソプロポキシエチルアミン（456 μL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過操作後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル9：1〜3：2、v/v）に付し、ついで、残渣を分取HPLC「機器：WatersプレパラティブHPLCシステム、カラム：Develosil ODS-UG-10, 50 x 100 mm、溶媒：A液；0.1% トリフルオロ酢酸含有水、B液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル：0.00分（A液 / B液 = 100 / 0）、1.20分（A液 / B液 = 100 / 0）、5.20分（A液 / B液 = 0 / 100）、7.00分（A液 / B液 = 0 / 100）、7.01分（A液 / B液 = 100 / 0）、8.50分（A液 / B液 = 100 / 0）、流速：150 mL / min、検出法：UV 220 nm」を用いて精製した。得られた固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（139 mg, 収率24%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ：0.79 (ddd, J = 8.9, 5.3, 5.1 Hz, 1 H), 0.95 (ddd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1 H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.29 - 1.44 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 1 H), 3.14 - 3.27 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.52 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.69 - 3.76 (m, 2 H), 3.86 - 4.06 (m, 2 H), 4.06 - 4.11 (m, 2 H), 5.41 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.24 (br. s., 1 H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1 H)。
Example 5 {trans-2- [2-{[3-Chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} -4- (2-methoxyethoxy) phenyl] cyclopropyl} methyl {[( 2-Isopropoxyethyl) amino] sulfonyl} carbamate {trans-2- [2-{[3-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} -4- obtained in Reference Example 8 To a solution of (2-methoxyethoxy) phenyl] cyclopropyl} methanol (0.38 g) in acetonitrile (5 mL) with stirring, chlorosulfonyl isocyanate (80 μL) was added under ice cooling, and 30 minutes later, pyridine (146 μL And 2-isopropoxyethylamine (456 μL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the filtration operation, the filtrate was concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 9: 1 to 3: 2, v / v), and then the residue was subjected to preparative HPLC “instrument: Waters preparative HPLC system, column: Develosil ODS. -UG-10, 50 x 100 mm, solvent: solution A; 0.1% trifluoroacetic acid-containing water, solution B; 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile, gradient cycle: 0.00 minutes (solution A / solution B = 100/0) , 1.20 minutes (A liquid / B liquid = 100/0), 5.20 minutes (A liquid / B liquid = 0/100), 7.00 minutes (A liquid / B liquid = 0/100), 7.01 minutes (A liquid / B Liquid = 100/0), 8.50 minutes (A liquid / B liquid = 100/0), flow rate: 150 mL / min, detection method: UV 220 nm ”. The obtained solid was recrystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (139 mg, yield 24%) as a white solid.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.79 (ddd, J = 8.9, 5.3, 5.1 Hz, 1 H), 0.95 (ddd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1 H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.29-1.44 (m, 1 H), 1.64-1.82 (m, 1 H), 3.14-3.27 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.52 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.54-3.61 (m, 1 H), 3.69-3.76 (m, 2 H), 3.86-4.06 (m, 2 H), 4.06-4.11 (m, 2 H), 5.41 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.24 (br. S., 1 H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1 H).
試験例１
マウスにおける血糖および血中脂質（トリグリセリド）低下作用
被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に０．０１％の割合で混合し、肥満・インスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）モデルであるKKAｙマウス（９〜１２週齢、１群５匹）に自由に６日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼窩静脈叢から採取し、血液から分離した血漿中のグルコースおよびトリグリセリドを、それぞれＬタイプワコーＧｌｕ２（和光純薬）およびＬタイプワコーＴＧ・Ｈ（和光純薬）を用いて、酵素法により定量した。結果を［表１］に示す。
表中、「血糖低下作用（％）」は、被検化合物非投与群の血中グルコース値を１００％とした場合の被検化合物投与群の血中グルコース値の低下率（％）を表す。また、「血中脂質低下作用（％）」は、被検化合物非投与群の血中トリグリセリド値を１００％とした場合の被検化合物投与群の血中トリグリセリド値の低下率（％）を表す。
Test example 1
Blood glucose and blood lipid (triglyceride) lowering effect in mice A test compound is mixed with powdered feed (CE-2, Nippon Claire) at a ratio of 0.01% to obesity / insulin-independent diabetes (type 2 diabetes) model KKAy mice (9-12 weeks old, 5 mice per group) were freely given for 6 days. During this time, water was given freely. Blood was collected from the orbital venous plexus, and plasma glucose and triglycerides separated from the blood were obtained by enzymatic method using L-type Wako Glu2 (Wako Pure Chemical) and L-type Wako TG / H (Wako Pure Chemical), respectively. Quantified. The results are shown in [Table 1].
In the table, “blood glucose lowering effect (%)” represents the rate of decrease (%) in the blood glucose level of the test compound administration group when the blood glucose level of the test compound non-administration group is 100%. The “blood lipid lowering action (%)” represents the rate of decrease (%) in the blood triglyceride value in the test compound administration group when the blood triglyceride value in the test compound non-administration group is 100%. .
このように本発明化合物は、優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用を有し、糖尿病、高脂血症（特に、高トリグリセリド血症）、耐糖能不全等の予防・治療剤として有用であることが分かる。 As described above, the compound of the present invention has an excellent blood glucose lowering action and blood lipid lowering action, and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia (particularly hypertriglyceridemia), glucose intolerance and the like. I understand that there is.
試験例１（ＰＰＡＲγ−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性）
ＷＯ０３／０９９７９３に記載のＰＰＡＲγ：ＲＸＲα：４ＥＲＰＰ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を１０％ウシ胎児血清［ライフテクノロジーズ社（Life Technologies, Inc.）製、米国］を含むハムＦ１２培地［ライフテクノロジーズ社（Life Technologies, Inc.）製、米国］で培養した後、９６ウェルホワイトハーフエリアプレート［コーニング コースター社（Corning Coster Corporation）製、米国］へ1×１０4 cells／well となるように播種し、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で一晩培養した。
Test Example 1 (PPARγ-RXRα heterodimeric ligand activity)
Ham F12 medium [Life Technologies, Inc.] containing 10% fetal bovine serum (Life Technologies, Inc., USA) containing PPARγ: RXRα: 4ERPP / CHO-K1 cells described in WO03 / 099793. Inc.), USA], and then seeded in a 96-well white half area plate [Corning Coster Corporation, USA] at 1 × 10 4 cells / well, and then carbonated at 37 ° C. Incubate overnight in gas incubator.
ついで、９６ウェルホワイトハーフエリアプレートより培地を除去後、45μl の０.１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むハムＦ１２培地と被検化合物5μlとを添加し、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で1日間培養した。培地を除去後、HBSS（HANKS’ BALANCED SALT SOLUTION）［バイオ フィッタカー社(BIO WHITTAKER)製、米国］で2倍希釈したビッカジーン７.５（和光純薬製）を20μl 添加し、撹拌後、1420 ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Multilabel Counter）［パーキンエルマー社（PerkinElmer）製、米国］を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を１としたときの、各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム（ＰＲＩＳＭ）［グラフパッド ソフトウェア社（GraphPad Software, Inc.）製、米国］を用いて解析することにより、被検化合物のＥＣ５０値（誘導倍率の最大値の５０％を示す化合物濃度）を算出した。結果を表２に示す。
Next, after removing the medium from the 96-well white half area plate, 45 μl of Ham's F12 medium containing 0.1% fatty acid-free bovine serum albumin (BSA) and 5 μl of the test compound were added, and a carbon dioxide gas incubator at 37 ° C. Incubated for 1 day. After removing the medium, 20 μl of Bikkagene 7.5 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) diluted 2-fold with HBSS (HANKS 'BALANCED SALT SOLUTION) [manufactured by BIO WHITTAKER, USA] was added, and after stirring, 1420 ARVO Luciferase activity was measured using a Multilabel Counter (PerkinElmer, USA).
The induction ratio was calculated from the luciferase activity of each test compound when the luciferase activity of the test compound non-administered group was 1. By analyzing the concentration of the test compound and the value of induction ratio using Prism (manufactured by GraphPad Software, Inc., USA), the EC 50 value of the test compound (maximum induction ratio) Compound concentration showing 50% of the value) was calculated. The results are shown in Table 2.
このように、本発明化合物は、優れたＰＰＡＲγ−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性を有することが示された。 Thus, the compound of the present invention was shown to have excellent PPARγ-RXRα heterodimer ligand activity.
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ｍｇ
３）乳糖 １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
計 ６０ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
Formulation Example 1 (Manufacture of capsules)
1) 30 mg of the compound of Example 1
2) Fine powder cellulose 10mg
3) Lactose 19mg
4) Magnesium stearate 1mg
60mg total
1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ｇ
２）乳糖 ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ
１０００錠 計 １４０ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
Formulation Example 2 (Manufacture of tablets)
1) 30 g of the compound of Example 1
2) Lactose 50g
3) Corn starch 15g
4) Carboxymethylcellulose calcium 44g
5) Magnesium stearate 1g
1000 tablets total 140g
The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, and after vacuum drying, the particles are sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 30 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
本発明化合物は、体重増加、脂肪細胞蓄積、心肥大等の副作用が少ない糖尿病の予防または治療剤として有用である。 The compound of the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for diabetes with few side effects such as weight gain, fat cell accumulation, cardiac hypertrophy.
Claims (10)
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を；
Ａｒは、置換されていてもよい単環式環を；
Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；
Ｘは、主鎖の原子数１または２のスペーサーを；
Ｙは、結合手または主鎖の原子数１または２のスペーサーを；
Ｗは、結合手またはメチレンを；
Ｚは、−ＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲａＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２−、−ＯＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−、−ＯＣＯＮＲｃ−、−ＮＲａＣＯＮＲｂＳＯ２−、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂＣＯＯ−または−ＣＯＮＲａＳＯ２ＮＲｃ−（ＲａおよびＲｂは、同一または異なってそれぞれ、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を；Ｒｃは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示すか、あるいはＲｃはＲ２と結合して隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する）を示す。］
で表される化合物またはその塩。 Formula (I):
[Where:
Ring A represents an optionally substituted aromatic ring;
Ar represents an optionally substituted monocyclic ring;
R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;
R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;
X represents a spacer having 1 or 2 atoms in the main chain;
Y represents a bond or a spacer having 1 or 2 atoms in the main chain;
W is a bond or methylene;
Z represents —CONR a SO 2 —, —SO 2 NR a CO—, —SO 2 NR a COO—, —OCONR a SO 2 —, —OCONR a SO 2 NR c —, —OCONR c —, —NR a CONR b SO 2 —, —NR a SO 2 NR b COO—, or —CONR a SO 2 NR c — (R a and R b are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group. Or an amino protecting group; R c represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino protecting group, or R c is bonded to R 2 and substituted with an adjacent nitrogen atom To form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be ]
Or a salt thereof.
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