Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP2008531591A - ドセタキセルおよびそれらの類似体のナノ粒子製剤 - Google Patents

ドセタキセルおよびそれらの類似体のナノ粒子製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2008531591A
JP2008531591A JP2007557184A JP2007557184A JP2008531591A JP 2008531591 A JP2008531591 A JP 2008531591A JP 2007557184 A JP2007557184 A JP 2007557184A JP 2007557184 A JP2007557184 A JP 2007557184A JP 2008531591 A JP2008531591 A JP 2008531591A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
less
docetaxel
analog
composition
chloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007557184A
Other languages
English (en)
Inventor
リバーシッジ，ギャリー
ジェンキンス，スコット
リバーシッジ，イレイン
Original Assignee
エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド filed Critical エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド
Publication of JP2008531591A publication Critical patent/JP2008531591A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物を説明する。ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体、および、少なくとも１種の表面安定剤を含む組成物は、癌治療に用いることができる。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、ドセタキセルおよびそれらの類似体のナノ粒子組成物、このような組成物の製造方法、および、癌治療における、具体的には乳房、卵巣、前立腺、および、肺癌の治療におけるこのようなナノ粒子組成物の使用を対象とする。
発明の背景
Ａ．ドセタキセルおよびそれらの類似体に関する背景
タキソイドまたはタキサンは、細胞分裂を停止させることによって細胞増殖を阻害する化合物であり、例えばドセタキセルやパクリタキセルが挙げられる。これらはまた、抗有糸分裂剤、または、抗微小管剤、または、有糸分裂阻害剤とも呼ばれる。
米国特許第５，４３８，０７２号において、抗腫瘍および抗白血病活性を有するタキソイドベースの組成物、およびそれらの使用が説明されている。米国特許第６，６２４，３１７号は、癌治療に使用するためのタキソイド複合体の製造について述べている。Ｍａｇｎｕｓの米国特許第５，５０８，４４７号の図１Ａ（以下、「Ｍａｇｎｕｓの米国特許」とする）は、タキサン環系の構造と番号付けを示す。Ｍａｇｎｕｓの米国特許は、癌治療に使用するためのタキソールの合成を対象とする。米国特許第５，６９８，５８２号、および、第５，７１４，５１２号は、抗腫瘍剤および抗白血病の治療剤としての、注射に適した医薬組成物で用いられるタキサン誘導体に関する。米国特許第６，０２８，２０６号、および、第５，６１４，６４５号は、癌治療において有用なタキソール類似体の製造に関する。米国特許第４，８１４，４７０号、および、第５，４１１，９８４号はいずれも、癌治療に使用するためのある種のタキソール誘導体の製造に関する。
米国特許第５，４９４，６８３号、および、第５，３９９，３６３号において、パクリタキセルのナノ粒子組成物が説明されている。これらの特許は、ドセタキセルのナノ粒子製剤を説明していない。
パクリタキセルの化学構造は、以下に示す通りである：
Figure 2008531591
ドセタキセルは、タキソイド類に属する半合成の抗腫瘍薬である。ドセタキセルは、実験式：Ｃ４３Ｈ５３ＮＯ１４・３Ｈ２Ｏを有し、分子量８６１．９を有する白色〜ほぼ白色の粉末である。ドセタキセルは高い親油性を有し、実質的に水不溶性である。ドセタキセルの化学名は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセタート２−ベンゾアートとの１３−エステルの三水和物である。ドセタキセルは、イチイ属の植物の再利用可能な針葉樹のバイオマスから抽出された前駆体（タキソイド１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ）から開始する半合成によって製造される。ドセタキセルの構造は、以下に示すように、パクリタキセルの構造とはかなり異なっている：
Figure 2008531591
ドセタキセルの独特な化学構造は、パクリタキセルと比較して以下の２つの改変を含む：（１）タキソールＢ環のＣ−１０位で、ヒドロキシ基がアセチル基に置き換えられている；および、（２）Ｃ−１３側鎖の変種（例えば、タキソール側鎖におけるＮ−ベンゾイル基の代わりに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）。これらの顕著な構造的な差により、異なる活性を有するパクリタキセルおよびドセタキセルが生じる。例えばドセタキセルは、パクリタキセルよりも高い効力を有する。Ａｎｇｅｌｏ等，“Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｖｅｒｓｕｓ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｆｏｒ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ”，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒ．Ｓｔｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，１１（１）：１０３〜１８（２００２）。加えて、パクリタキセルおよびドセタキセルによるＣＯＸ−２発現の誘導を比較する研究において、ヒトおよびマウスの細胞においてパクリタキセルで誘導されたＣＯＸ−２発現の類似の反応速度論と濃度−応答プロファイルに対して、ドセタキセルは、ヒト単球でのみＣＯＸ−２発現を誘導するが、マウスの細胞では誘導しないことが見出された。Ｃａｓｓｉｄｙ等，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，８：８４６〜８５５（２００２）。
その上、ドセタキセルの作用機序もパクリタキセルの作用機序とは異なる。ドセタキセルは、有糸分裂を開始させるのに必須の細胞中の微小管ネットワークを崩壊させ、加えて、正常な微小管で調節された細胞活性に影響を与える。この作用機序により、パクリタキセルよりも低い重度の副作用が生じる。
ドセタキセルは、アベンティス・ファーマシューティカルズ（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ブリッジウォーター，ニュージャージー州）によって、タキソテール（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（Ｒ））注射用濃縮液として販売されている。タキソテール（Ｒ）は滅菌された非発熱性の製剤であり、２０ｍｇ（０．５ｍＬ）、または、８０ｍｇ（２．０ｍＬ）のドセタキセル（無水）を含む１回量バイアルとして利用可能である。１ｍＬあたり、４０ｍｇのドセタキセル（無水）と、１０４０ｍｇのポリソルベート８０が含まれる。タキソテール（Ｒ）注射用濃縮液は、使用前に希釈が必要である。その目的のために、滅菌済みで非発熱性の１回量の希釈剤が供給される。タキソテール（Ｒ）用の希釈剤は、１３％エタノールを含む注射用水であり、バイアルに入れて供給される。
ドセタキセルの溶解性を高めるために用いられるポリソルベート８０およびエタノールの存在は、逆効果を引き起こす可能性がある。タキソテール（Ｒ）に関連する不利な過敏症が生じるために、化学療法の２４時間前から３日間、経口デキサメタゾンを前投与することが推奨される。ポリソルベート８０は、低血圧および／または気管支痙攣、もしくは全身性発疹／紅斑を特徴とする重度の過敏反応に関与しており、このような症状は、推奨された３日間のデキサメタゾン前投与を受けた患者の２．２％（９２人中２人）に発症している。加えて、ドセタキセル注射は、使用前に希釈が必要である。その目的のために、滅菌した非発熱性の１回量の希釈剤が供給されなければならない。上述したように、タキソテール（Ｒ）注射製剤用の希釈剤は、１３％エタノールを含む注射用水を含み、これは薬物と一緒に供給する必要がある。
ドセタキセルは、患者の骨髄中の血液細胞数の減少を引き起こす可能性があり、この薬物はまた、肝臓障害を引き起こす可能性もある。加えて、タキソテール（Ｒ）投与による過敏症の症例が観察されている。症状としては、低血圧、および／または、気管支痙攣、および、全身性発疹／紅斑が挙げられる。また、過量投与のケースもいくつか観察されている（投与量１５０〜２００ｍｇ／ｍ２）。これに関連する合併症の例としては、骨髄抑制、末梢神経毒性、および、粘膜炎が挙げられる。
溶媒としてのポリソルベート８０およびエタノールは、タキソテール（Ｒ）投与で観察された過敏反応に少なくとも部分的に関与する。前投薬としてステロイド、およびその他のヒスタミン遮断薬を投与することによってこれらの反応の発生率と重症度が低減したが、また、前投薬に関連する有害反応（例えばクッシング症候群、感染合併症、高血糖症、高血圧、および、ステロイド精神病などの精神医学的な作用）も、特に長期投与の場合の懸念材料である。また、溶媒も塩化ビニル（ＰＶＣ）バッグや管材料からの可塑剤の浸出に寄与しており、場合によってはこれらの物質で見られるその他の逆効果（例えば、ニューロパシー、および、腫瘍細胞耐性）を引き起こす。
パクリタキセルと共に利用されているより高い水溶性を有する代替の薬物製剤の一つは、アルブミンに結合したパクリタキセル（アブラキサン（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）（Ｒ））である。しかしながら、この薬物製剤は、パクリタキセルをアルブミンに共有結合させることが必要であるため、パクリタキセルの特性が変化する可能性がある。例えば、アルブミンに結合したパクリタキセルを使用した第Ｉ相および第ＩＩ相臨床試験において、溶媒が媒介する毒性は観察されず、前投薬も不必要であり、さらに薬物注入はたった３０分間であった。しかしながら、この物質の薬物動態プロファイルは第Ｉ相試験において線形を示し、非線形の薬物動態学を示す従来のパクリタキセルとは異なっていた“Ａｂｒａｘａｎｅ（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂｏｕｎｄ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ［ａｌｂｕｍｉｎ−ｂｏｕｎｄ］）ｐｒｏｄｕｃｔ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ”，Ａｂｒａｘｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（シャウムバーグ，イリノイ州），２００５年１月。
臨床上の薬理学用語において、ドセタキセルは、有糸分裂および中間期の細胞機能に必須である細胞中の微小管ネットワークを崩壊させることによって作用する抗腫瘍薬である。ドセタキセルは遊離のチューブリンに結合して、チューブリンの安定な微小管への組み立てを促進し、同時にそれらの分解を阻害する。これにより正常な機能を有さない微小管束の生産と微小管の安定化が起こり、その結果、細胞における有糸分裂が阻害される。ドセタキセルが微小管へ結合しても、結合した微小管におけるプロトフィラメントの数を変えることはなく、この特徴は、現在のところ臨床で用いられているほとんどの紡錐体毒とは異なる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５８版，３，３０７，７７１〜７８頁（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ，モントベール，ニュージャージー州，２００４）。
タキソテール（Ｒ）（ドセタキセル）は、局所進行乳癌または転移性乳癌における先行のアントラサイクリンによる化学療法がうまくいかなかった後に使用するために、１９９６年に米国食品医薬品局によって初めて認可された。続いて１９９９年に、この薬物は、局所進行または転移性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における第二選択の用途として認可された。２００２年１１月に、米国食品医薬品局は、タキソテール（Ｒ）（ドセタキセル）を、これまでこの状態に関する化学療法を受けていない切除不能な局所進行または転移性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者の治療のためのシスプラチンとの併用に関して認可した。２００４年には、アンドロゲン非依存性の（ホルモン抵抗性）転移性前立腺癌の患者の治療のためのタキソテール（Ｒ）とプレドニゾンとの併用が認可された。加えて、タキソテール（Ｒ）とドキソルビシンおよびシクロホスファミドとの併用が、手術可能なリンパ節転移陽性乳癌の患者の補助治療に関して米国食品医薬品局に認可されている。タキソテール（Ｒ）は、多くのタイプの癌の様々な段階に関する臨床試験において試験され続けている。
第Ｉ相試験において、癌患者にドセタキセル（タキソテール（Ｒ））を２０ｍｇ／ｍ２〜１１５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与した後の薬物動態学が評価されている。７０ｍｇ／ｍ２〜１１５ｍｇ／ｍ２を静脈内投与した後のドセタキセルの薬物動態学は用量非依存性であり、平均個体群α、β、γにおいてそれぞれ４分間、３６分間および１１．１時間の半減期を示した３−コンパートメントモデルと一致する。認可されたタキソテール（Ｒ）の投与量の範囲は、６０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２である。用量１００ｍｇ／ｍ２でＩＶ投与した後のピークの血漿濃度の平均は、３．７μｇ／ｍＬ（ＳＤ＝０．８）であり、それに対応するＡＵＣは、４．６μｇ／ｍＬ・ｈ（ＳＤ＝０．８）であった。ドセタキセル（タキソテール（Ｒ））血漿濃度およびＡＵＣは用量に正比例することがわかったが、薬物クリアランスは用量または投与スケジュールとは無関係であり、これは線形の薬物動態プロファイルと一致する。全身クリアランスおよび定常状態分布容積の平均値は、それぞれ２１Ｌ／ｈ／ｍ２、１１３Ｌであった。ドセタキセル（タキソテール（Ｒ））は、静脈内（ＩＶ）投与した後、迅速かつ広範囲に分散する。インビトロでの研究によれば、ドセタキセルは、約９４％が血漿タンパク質、主としてアルブミン、α１酸性糖タンパク質、および、リポタンパク質に結合することが示される。
タキソテール（Ｒ）（ドセタキセル）の処方計画は、治療しようとする癌の種類に応じて様々である。乳癌の場合、推奨される投与量は、３週間毎に、１時間かけて静脈内に６０〜１００ｍｇ／ｍ２である。非小細胞肺癌の場合、タキソテール（Ｒ）は、先行の白金系化学療法がうまくいかなかった後にのみ用いられる。推奨される投与量は、３週間毎に、１時間かけて静脈内に７５ｍｇ／ｍ２である。
ドセタキセル使用に関する重要な限定は、有効性および毒性における予測不可能な個人差である。ドセタキセルが臨床的に導入されてから、ドセタキセル治療を改善しようとする試みは、様々な領域にわたりつつあり、具体的には、薬物動態学的（ＰＫ）、および、薬力学的（ＰＤ）な個体差を減少させること、スケジュール、投与経路および薬物製剤を最適化すること、および、薬剤耐性を元に戻すことである。
ドセタキセルの類似体としては、３’−デフェニル−３’シクロヘキシルドセタキセル、２−（ヘキサヒドロ）ドセタキセル、および、３’−デフェニル−３’シクロヘキシル−２−（ヘキサヒドロ）ドセタキセルなどが説明されている。これらのドセタキセル類似体は、安息香酸のＣ−３’および／またはＣ−２位においてフェニル基の代わりにシクロヘキシル基を含む。Ｏｊｉｍａ等，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ｎｅｗ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｔａｘｏｉｄｓ：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ Ｃ−３’ａｎｄ／ｏｒ Ｃ−２ ＴＡＸＯＴＥＲＥ（Ｒ）（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：２６０２〜０８（１９９４）。３’−デフェニル−３’−シクロヘキシルドセタキセル、および、２−（ヘキサヒドロ）ドセタキセルは、微小管分解に対してドセタキセルと同等の強い阻害活性を有することが報告されている。これは、Ｃ−３’またはＣ−２におけるフェニルまたは芳香族基は、微小管への強い結合にとって必須ではないことを実証する。
その他のこれまでに述べられたドセタキセル類似体としては、様々な２−アミドドセタキセル類似体があり、例えば、以下が挙げられる：ｍ−メトキシおよびｍ−クロロベンゾイルアミド類似体（Ｆａｎｇ等，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ２ａｌｐｈａ−ａｍｉｄｏ Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２：１５４３〜６（２００２））；オキセタンＤ環が欠失しているが、生物活性に重要な４アルファ−アセトキシ基を有するドセタキセル類似体（Ｄｅｋａ等，“Ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｘｅｔａｎｅ ｒｉｎｇ ｉｎ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｎａｌｏｇｕｅｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ”，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，５：５０３１〜４（２００３））；５（２０）デオキシドセタキセル（Ｄｕｂｏｉｓ等，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ５（２０）ｄｅｏｘｙｄｏｃｅｔａｘｅｌ，ａ ｎｅｗ ａｃｔｉｖｅ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｎａｌｏｇｕｅ”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４７：３３３１〜３３３４（２０００））；１０−デオキシ−１０−Ｃ−モルホリノエチルドセタキセル類似体（Ｉｉｍｕｒａ等，“Ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｎａｌｏｇｕｅ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １０−ｄｅｏｘｙ−１０−Ｃ−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｎａｌｏｇｕｅｓ”，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１：４０７〜４１０（２００１））；Ｃａｓｓｉｄｙ等，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，８：８４６〜８５５（２００２）で説明されているドセタキセル類似体、例えばイソセリンＮ−アシル置換基としてｔ−ブチルカルバメートを有するが、Ｃ−１０（ヒドロキシルに対してアセチル基）、および、Ｃ−１３イソセリン結合（エステルに対して、エノールエステル）においてドセタキセルとは異なる類似体；および、Ｃ−３位にペプチド側鎖を有するドセタキセル類似体、これは、Ｌａｒｒｏｑｕｅ等，“Ｎｏｖｅｌ Ｃ２−Ｃ３”Ｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｌｉｎｋｅｄ ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ｔａｘｏｉｄｓ．Ｐａｒｔ １：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｗｉｔｈ ａｐｅｐｔｉｄｅ ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎ ａｔ Ｃ３”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２１）：４７２２〜４７２６（２００５）で説明されている。加えて、様々なドセタキセル誘導体としては、臨床試験において、ＸＲＰ９８８１（また、ＲＰＲ １０９８８１Ａとも言う）（１０−デアセチルバッカチンＩＩＩドセタキセル類似体）（アベンティス・ファーマ（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ））、ＸＲＰ６５２８（１０−デアセチルバッカチンＩＩＩドセタキセル類似体）（アベンティス・ファーマ）、オルタタキセル（Ｏｒｔａｔａｘｅｌ）（１４−ベータ−ヒドロキシ−デアセチルバッカチンＩＩＩドセタキセル類似体）（バイエル（Ｂａｙｅｒ）／インデナ（Ｉｎｄｅｎａ））、ＭＡＣ−３２１（１０−デアセチル−７−プロパノイルバッカチンドセタキセル類似体）（ワイス・エアスト（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ））、および、ＤＪ−９２７（７−デオキシ−９−ベータ−ジヒドロ−９，１０，０−アセタールタキサンドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘａｌ）類似体）（第一製薬（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））が挙げられ、これらはいずれも、Ｅｎｇｅｌｓ等，“Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ−Ｂａｓｅｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙで説明されている：Ａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ”，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎ．，９３：１７３〜１７７（２００５）。Ｑｕｅｒｏｌｌｅ等，“Ｎｏｖｅｌ Ｃ２−Ｃ３’Ｎ−ｌｉｎｋｅｄ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｔａｘｏｉｄｓ：Ｎｏｖｅｌ Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ｔｕｂｕｌｉｎ Ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００４年１１月）において、さらなるドセタキセル誘導体が説明されている。
Ｂ．活性物質のナノ粒子組成物に関する背景
活性物質のナノ粒子組成物、最初に米国特許第５，１４５，６８４号（以下、「６８４特許」とする）で説明されており、これは、可溶性が不十分な治療薬または診断薬からなる粒子であって、可溶性が不十分な治療薬または診断薬の表面を、架橋していない表面安定剤に吸収または会合させている。６８４特許は、ドセタキセルまたはその類似体のナノ粒子組成物を説明していない。
活性物質のナノ粒子組成物の製造方法は、例えば米国特許第５，５１８，１８７号、および、第５，８６２，９９９号で、いずれも“Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”として；米国特許第５，７１８，３８８号で、“Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”として；および、米国特許第５，５１０，１１８号で、“Ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として説明されている。
活性物質のナノ粒子組成物はまた、例えば、米国特許第５，２９８，２６２号で、“Ｕｓｅ ｏｆ Ｉｏｎｉｃ Ｃｌｏｕｄ Ｐｏｉｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ”として；第５，３０２，４０１号で、“Ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｕｒｉｎｇ Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ”として；第５，３１８，７６７号で、“Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ”として；第５，３２６，５５２号で、“Ｎｏｖｅｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｘ−Ｒａｙ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ Ｈｉｇｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ”として；第５，３２８，４０４号で、“Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｘ−Ｒａｙ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｕｓｉｎｇ Ｉｏｄｉｎａｔｅｄ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏａｔｅｓ”として；第５，３３６，５０７号で、“Ｕｓｅ ｏｆ Ｃｈａｒｇｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ”として；第５，３４０，５６４号で、“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｏｌｉｎ １０−Ｇ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ”として；第５，３４６，７０２号で、“Ｕｓｅ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｉｏｎｉｃ Ｃｌｏｕｄ Ｐｏｉｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｔｏ Ｍｉｎｉｍｉｚｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ”として；第５，３４９，９５７号で、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｖｅｒｙ Ｓｍａｌｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ−Ｄｅｘｔｒａｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；第５，３５２，４５９号で、“Ｕｓｅ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ”として；第５，３９９，３６３号および第５，４９４，６８３号で、いずれも“Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；第５，４０１，４９２号で、“Ｗａｔｅｒ Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｎｏｎ−Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｍａｎｇａｎｅｓｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｓ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ Ａｇｅｎｔｓ”として；第５，４２９，８２４号で、“Ｕｓｅ ｏｆ Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ ａｓ ａ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ”として；第５，４４７，７１０号で、“Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｘ−Ｒａｙ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ Ｈｉｇｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ”として；第５，４５１，３９３号で、“Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ”として；第５，４６６，４４０号で、“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｃｌａｙｓ”として；第５，４７０，５８３号で、“Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｈａｒｇｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ”として；第５，４７２，６８３号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｉｘｅｄ Ｃａｒｂａｍｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ ａｓ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ”として；第５，５００，２０４号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉｍｅｒｓ ａｓ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ”として；第５，５１８，７３８号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ＮＳＡＩＤ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”として；第５，５２１，２１８号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｉｏｄｏｄｉｐａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ａｓ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ”として；第５，５２５，３２８号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉａｔｒｉｚｏｘｙ Ｅｓｔｅｒ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ”として；第５，５４３，１３３号で、“Ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；第５，５５２，１６０号で、“Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＮＳＡＩＤ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；第５，５６０，９３１号で、“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｉｇｅｓｔｉｂｌｅ Ｏｉｌｓ ｏｒ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ”として；第５，５６５，１８８号で、“Ｐｏｌｙａｌｋｙｌｅｎｅ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；第５，５６９，４４８号で、“Ｓｕｌｆａｔｅｄ Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ａｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；第５，５７１，５３６号で、“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｉｇｅｓｔｉｂｌｅ Ｏｉｌｓ ｏｒ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ”として；第５，５７３，７４９号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｉｘｅｄ Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｎｙｄｒｉｄｅｓ ａｓ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ”として；第５，５７３，７５０号で、“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ”として；第５，５７３，７８３号で、“Ｒｅｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｆｉｌｍ Ｍａｔｒｉｃｅｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｏｖｅｒｃｏａｔｓ”として；第５，５８０，５７９号で、“Ｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ＧＩ Ｔｒａｃｔ Ｕｓｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｂｙ Ｈｉｇｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ，Ｌｉｎｅａｒ Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｏｘｉｄｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”として；第５，５８５，１０８号で、“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｃｌａｙｓ”として；第５，５８７，１４３号で、“Ｂｕｔｙｌｅｎｅ Ｏｘｉｄｅ−Ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｏｘｉｄｅ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；第５，５９１，４５６号で、“Ｍｉｌｌｅｄ Ｎａｐｒｏｘｅｎ ｗｉｔｈ Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｓ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ”として；第５，５９３，６５７号で、“Ｎｏｖｅｌ Ｂａｒｉｕｍ Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｂｙ Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ ａｎｄ Ａｎｉｏｎｉｃ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”として；第５，６２２，９３８号で、“Ｓｕｇａｒ Ｂａｓｅｄ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｆｏｒ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ”として；第５，６２８，９８１号で、“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ”として；第５，６４３，５５２号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｉｘｅｄ Ｃａｒｂｏｎｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ ａｓ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ”として；第５，７１８，３８８号で、“Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”として；第５，７１８，９１９号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｒ（−）Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｏｆ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ”として；第５，７４７，００１号で、“Ａｅｒｏｓｏｌｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ”として；第５，８３４，０２５号で、“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”として；第６，０４５，８２９号で、“Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”として；第６，０６８，８５８号で、“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”として；第６，１５３，２２５号で、“Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｎａｐｒｏｘｅｎ”として；第６，１６５，５０６号で、“Ｎｅｗ Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓｅ Ｆｏｒｍ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｎａｐｒｏｘｅｎ”として；第６，２２１，４００号で、“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｍａｍｍａｌｓ Ｕｓｉｎｇ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”として；第６，２６４，９２２号で、“Ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ Ａｅｒｏｓｏｌｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ”として；第６，２６７，９８９号で、“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｐａｒｔｉ

ｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；第６，２７０，８０６号で、“Ｕｓｅ ｏｆ ＰＥＧ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ Ｌｉｐｉｄｓ ａｓ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”として；第６，３１６，０２９号で、“Ｒａｐｉｄｌｙ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ”として；第６，３７５，９８６号で、“Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ ａｎｄ Ｄｉｏｃｔｙｌ Ｓｏｄｉｕｍ Ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ”として；第６，４２８，８１４号で、“Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｃａｔｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”として；第６，４３１，４７８号で、“Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ Ｍｉｌｌ”として；第６，４３２，３８１号で、“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｕｐｐｅｒ ａｎｄ／ｏｒ Ｌｏｗｅｒ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ”として；第６，５９２，９０３号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ ａｎｄ Ｄｉｏｃｔｙｌ Ｓｏｄｉｕｍ Ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ”として；第６，５８２，２８５号で、“Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｓａｎｉｔａｒｙ ｗｅｔ ｍｉｌｌｉｎｇ”として；第６，６５６，５０４号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ”として；第６，７４２，７３４号で、“Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍｉｌｌｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”として；第６，７４５，９６２号で；“Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ Ｍｉｌｌ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｔｈｅｒｅｏｆ “として；第６，８１１，７６７号で、“Ｌｉｑｕｉｄ ｄｒｏｐｌｅｔ ａｅｒｏｓｏｌｓ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｄｒｕｇｓ”として；および、第６，９０８，６２６号で、“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｈａｖｉｎｇ ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ”として；第６，９６９，５２９号で、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ｏｆ ｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ ａｎｄ ｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ａｓ ｓｕｒｆａｃｅ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”として；第６，９７６，６４７号で、“Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍｉｌｌｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ” として説明されており、これらはいずれも参照により具体的に含まれる。加えて、米国特許出願第２００２００１２６７５号Ａ１（２００２年１月３１日公開）の“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”もナノ粒子組成物を説明しており、具体的に参照により開示に含まれる。これらの特許はいずれも、ドセタキセルまたはその類似体のナノ粒子製剤を説明していない。
非晶質の小さい粒子の組成物は、例えば米国特許第号４，７８３，４８４号で、“Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ ａｓ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔ”として；第４，８２６，６８９号で、“Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｕｎｉｆｏｒｍｌｙ Ｓｉｚｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｒｏｍ Ｗａｔｅｒ−Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”として；第４，９９７，４５４号で、“Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｕｎｉｆｏｒｍｌｙ−Ｓｉｚｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｆｒｏｍ Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”として；第５，７４１，５２２号で、“Ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ，Ｎｏｎ−ａｇｇｒｅｇａｔｅｄ Ｐｏｒｏｕｓ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｓｉｚｅ ｆｏｒ Ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ Ｇａｓ Ｂｕｂｂｌｅｓ Ｗｉｔｈｉｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ”として；および、第５，７７６，４９６号で、“Ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ Ｐｏｒｏｕｓ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｂａｃｋ Ｓｃａｔｔｅｒ”として説明されている。
現在、強化された溶解特性を有するドセタキセル製剤、さらには患者に投与する際の生物学的利用率を強化し、かつ毒性を減少させたドセタキセル製剤への必要性がある。本発明は、ドセタキセルおよびそれらの類似体のナノ粒子製剤に関する方法、およびそれらを含む組成物を提供することによってこれらの要求を満たす。このような製剤としては、これらに限定されないが、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の注射製剤が挙げられる。
発明の概要
本発明は、ドセタキセルまたはその類似体を含むドセタキセルのナノ粒子組成物に関し、ここで、上記ドセタキセルまたはその類似体の粒子は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有する。また本組成物は、少なくとも１種の表面安定剤も含み、ここで、この表面安定剤は、ドセタキセルまたはドセタキセル類似体の粒子の表面に吸収されているか、または、それらと会合している。本発明の好ましい剤形は注射可能な剤形であるが、製薬上許容できるあらゆる剤形が利用可能である。
本発明のその他の形態は、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体、少なくとも１種の表面安定剤、および、製薬上許容できるキャリアーを含む医薬組成物を対象とし、それに加えてあらゆる望ましい賦形剤を含む医薬組成物も対象とする。
本発明の一実施態様において、ドセタキセルまたはその類似体の注射製剤が提供される。その他の実施態様において、本製剤は、ポリソルベート（例えばポリソルベート８０など）、または、エタノール水溶液を含まない。
本発明の一形態は、投与すると以下の目的を達成するドセタキセルまたはその類似体（集合的に、「活性成分」とする）の新しい注射製剤の驚くべき、そして予想外の発見を対象とする：（１）本注射製剤は、ポリソルベートまたはエタノール水溶液がなくてもよい、および、（２）ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の有効平均粒度は、約２ミクロン未満である。一実施態様において、本注射製剤は、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体、および、ドセタキセルまたはその類似体の表面に吸収させた、または、それらに会合させた表面安定剤として、ポビドンポリマーを含む。
本発明は、投与した際に薬物が迅速に溶解し、ドセタキセルまたはその類似体が低い注射量で所定濃度含まれる、ポリソルベートおよび／またはエタノールを含まない組成物を提供する。
本発明のその他の形態は、タキソテール（Ｒ）のような従来のドセタキセル製剤と比較して改善された薬物動態プロファイルを有するナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体を含む組成物を対象とする。
本発明のその他の実施態様は、ドセタキセルまたはその類似体を含み、さらに、癌治療において有用な、または、一般的にタキソイドと併用される１種またはそれ以上の当業界既知のドセタキセル以外の、または、ドセタキセル類似体以外の活性物質をさらに含むナノ粒子組成物を対象とする。
本発明はさらに、本発明のナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体を含む組成物の製造方法を開示する。このような方法は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有するナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物が提供されるのに十分な時間と条件下で、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の粒子と、少なくとも１種の表面安定剤とを接触させることを含む。１種またはそれ以上の表面安定剤は、ドセタキセルのサイズを減少させる前に、その最中に、または、その後のいずれかに、ドセタキセルまたはその類似体と接触させることができる。
また本発明は、本明細書で開示された新規のナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物を用いた癌の治療方法も対象とする。このような方法は、被検体に、治療上有効な量の本発明に係るナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物を投与することを含む。当業者には、本発明のナノ粒子組成物を用いたその他の治療方法が既知である。
前述の一般的な説明および以下の図面の簡単な説明の両方、ならびに詳細な説明は、例証と説明であり、特許請求された本発明のさらなる説明を示すことを目的とする。その他の目的、利点、および、新規の特徴は、当業者であれば以下の発明の詳細な説明から十分に理解できると思われる。
図面の簡単な説明
図１は、磨砕していないドセタキセル（無水）（カミダ社（Ｃａｍｉｄａ Ｌｔｄ．））の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図２は、１．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、および、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウムと混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル（カミダ社（Ｃａｍｉｄｔａ Ｌｔｄ．））の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図３は、１．２５％（ｗ／ｗ）トゥイーン（Ｒ）８０、および、０．１％（ｗ／ｗ）レシチンと混合した５％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセル（カミダ社）の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図４は、１．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１２、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウム、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースと混合した５％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセル（カミダ社）の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図５は、０．２５％（ｗ／ｗ）プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（Ｒ））Ｓ６３０、および、０．０１％（ｗ／ｗ）ジオクチルスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）と混合した１％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセル（カミダ社）の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図６は、０．２５％（ｗ／ｗ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および、０．０１％（ｗ／ｗ）ジオクチルスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）と混合した１％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセル（カミダ社）の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図７は、０．２５％（ｗ／ｗ）プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（Ｒ）Ｆ１２７と混合した１％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセル（カミダ社）の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図８は、磨砕していないドセタキセル三水和物（カミダ社）の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図９は、１．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１２、および、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウム（デオキシコール酸Ｎａ）と混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物（カミダ社）の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図１０は、１．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウム、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースと混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物（カミダ社）の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図１１は、１．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウム、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースと混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物（カミダ社）の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図１２は、１．２５％（ｗ／ｗ）トゥイーン（Ｒ）８０、０．１％（ｗ／ｗ）レシチン、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースと混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物（カミダ社）の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図１３は、１．２５％（ｗ／ｗ）トゥイーン（Ｒ）８０、０．１％（ｗ／ｗ）レシチン、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースと混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物（カミダ社）の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図１４は、１．２５％（ｗ／ｗ）ＴＰＧＳ（ビタミンＥ ＰＥＧ）、および、０．１％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウムと混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物（カミダ社）の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図１５は、１．２５％（ｗ／ｗ）プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（Ｒ）Ｆ１０８、０．１％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウム、および、１０％（ｗ／ｗ）デキストロース（ｗ／ｗ）と混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物（カミダ社）の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図１６は、１．２５％（ｗ／ｗ）プラスドン（Ｒ）Ｓ６３０、および、０．０５％（ｗ／ｗ）ジオクチルスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）と混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセルの水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図１７は、１．２５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ、および、０．０５％（ｗ／ｗ）ジオクチルスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）と混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセルの水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図１８は、１％（ｗ／ｗ）アルブミン、および、０．５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウムと混合した５％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセルの水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
図１９は、１％（ｗ／ｗ）アルブミン、および、０．５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウムと混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。
発明の詳細な記述
Ａ．大要
本発明は、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体を含む組成物、および、それらを用いた方法および使用を対象とする。従来のドセタキセル（タキソテール（Ｒ））製剤に対して、驚くべきことに、さらに意外なことに、本ナノ粒子組成物は、このような薬物の溶解性を高めるためのポリソルベートまたはエタノールを必ずしも含んでいなくてもよい。
驚くべきことに、ドセタキセルまたはその類似体のナノ粒子組成物を製造することができた。これまでにもタキソールのナノ粒子組成物は製造されてきたが、ドセタキセルは、タキソールとはかなり異なる構造を有する。この異なる構造のために、タキソールと比較して有意に強い活性がドセタキセルに付与されている。その上、ドセタキセルは、タキソールとは異なるメカニズムによって作用する。このような２種の化合物の異なる構造を考慮すると、ドセタキセルまたはその類似体の表面に吸収させた、または、それらに会合させた表面安定剤が、このような化合物をナノ粒子サイズでうまく安定化することができることは予想外であった。
本組成物は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有するドセタキセルまたはその類似体、および、少なくとも１種の表面安定剤を含む。一実施態様において、表面安定剤として約４０，０００ダルトン未満の分子量を有するポビドンポリマーを共に含む、注射用ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体を含む組成物が説明される。その他の実施態様において、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の医薬製剤は、約６〜約７のｐＨを有する。
ヒトの治療において、重要なことは、インビボで必要な治療的な量の活性成分を送達し、その活性成分を迅速かつ一定して生物的に利用可能にする剤形を提供することである。従って、本明細書において、この必要性を満たす様々なドセタキセルまたはその類似体のナノ粒子製剤が説明される。ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の剤形の２つの例としては、注射可能なナノ粒子の剤形、および、コーティングされたナノ粒子の剤形、例えば固体分散液または液体充填カプセルが挙げられるが、製薬上許容できるあらゆる剤形が利用可能である。
本発明の剤形は、患者に投与する際に多種多様な放出プロファイルを示す製剤で提供することができ、このような製剤としては、例えば、１日１回の投与（またはその他の適切な期間での投与、例えば１週間／１月あたり１回／２回／３回）を可能にする即時放出型（ＩＲ）製剤、制御放出型（ＣＲ）製剤、ならびに、ＩＲ製剤とＣＲ製剤両方の組み合わせが挙げられる。本発明の組成物のＣＲの形態は、１日あたり１回のみの投与（または、適切な期間につき１回の投与、例えば毎週または毎月に１回の投与）でよいため、このような剤形は、患者の利便性とコンプライアンスを強化する利点を提供する。ＣＲの形態で用いられる制御放出メカニズムは、多種多様な方法で達成することができ、このような方法としては、これらに限定されないが、徐々に崩壊する製剤、拡散が制御された製剤、および、浸透圧制御された製剤の使用が挙げられる。
従来のドセタキセルの形態（例えば、非ナノ粒子、または、可溶化した剤形、例えばタキソテール（Ｒ））を上回る本発明のドセタキセルまたはその類似体のナノ粒子製剤の利点としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：（１）水溶性の増加；（２）生物学的利用率の増加；（３）強化された生物学的利用率による、剤形サイズの小型化；（４）強化された生物学的利用率による、より少ない治療的な投与量；（５）不要な副作用の危険の低減；（６）患者の利便性とコンプライアンスの強化；（７）副作用を起こすことなくより高い投与量が可能なこと；および、（８）より有効な癌治療。従来の注射用ドセタキセル（タキソテール（Ｒ））の形態を上回る本発明のナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の注射製剤のさらなる利点は、薬物の溶解性を高めるためにポリソルベートまたはエタノールを用いる必要がないことである。
本発明はまた、１種またはそれ以上の非毒性の生理学的に許容できるキャリアー、アジュバント、または、基剤（集合的にキャリアーと称される）を共に含む、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物も含む。本組成物は、非経口の注射剤（例えば、静脈内、筋肉内、または、皮下注射剤）、固体、液体またはエアロゾル形態での経口投与、膣、鼻、直腸、眼、局所（粉末、軟膏またはドロップ）、口腔、嚢内、腹膜内または外用投与などに応じて製剤化することができる。
Ｂ．定義
以下、以下に記載したように、さらに本願にわたりいくつかの定義を用いて本発明を説明する。
本明細書で用いられる用語「約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度」は、重量により、例えば沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱、ディスク型遠心分離、および当業者既知のその他の技術によって測定した場合、ドセタキセルまたはその類似体の粒子の少なくとも５０％が約２０００ｎｍ未満のサイズを有することを意味する。
本明細書で用いられる「約」は、当業界における通常の技術を有する者であれば理解しているものと思われ、さらにその用語が用いられる文脈によってある程度変化する場合も予想される。「約」が用いられる文脈を考慮した際に、当業界における通常の技術を有する者にとって不明確な定義が使用されている場合、「約」は、具体的な定義のプラスまたはマイナス平均１０％以内と予想される。
本明細書で用いられる「安定な」ドセタキセルまたはその類似体の粒子は、これらに限定されないが、１種またはそれ以上の以下のパラメーターを有するドセタキセルまたはその類似体を含む：（１）ドセタキセルまたはその類似体の粒子が、粒子間の引力により、感知できるほどに凝集または凝結しない、または、別の方法で時間が経っても粒度を有意に増加させない；（２）ドセタキセルまたはその類似体の粒子の物理的構造は、時間が経っても変化しせず、例えば非晶相から結晶相への変換によっても変化しない；（３）ドセタキセルまたはその類似体の粒子は、化学的に安定である；および、／または、（４）ドセタキセルまたはその類似体は、本発明のナノ粒子の製造中にドセタキセルまたはその類似体の融点での、またはそれを超える温度での加熱工程に晒されない。
用語「従来の」または「非ナノ粒子」活性物質またはドセタキセルまたはその類似体は、可溶化した、または、約２０００ｎｍより大きい有効平均粒度を有する活性物質、例えばドセタキセルまたはその類似体を意味するものとする。ナノ粒子の活性物質は、本明細書で定義される通り、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有する。
本明細書で用いられる成句「難水溶性の薬物」は、約３０ｍｇ／ｍＬ未満、約２０ｍｇ／ｍｌ未満、約１０ｍｇ／ｍｌ未満、または、約１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶性を有する薬物を意味する。
本明細書で用いられる成句「治療上有効な量」は、薬物が投与されたこのような治療を必要とする被検体の有意な数に特定の薬理学的応答を提供する薬物投与量を意味する。具体的な例において具体的な被検体に投与される治療上有効な量の薬物は、このような投与量が当業者によって治療上有効な量とみなされたとしても、本明細書で説明されている状態／病気の治療に常に有効であるとは限らないことを強調する。
本明細書で用いられる用語「粒子」は、物体のサイズ、形状または形態に関わりなく、独立した粒子、ペレット、ビーズまたは顆粒として存在することを特徴とする物体の状態を意味する。本明細書で用いられる用語「マルチ粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）」は、それらのサイズ、形状または形態に関わりなく、複数の分離または凝集した粒子、ペレット、ビーズ、顆粒、またはそれらの混合物を意味する。
本明細書において、本発明に係る組成物に関して、または、コーティングもしくはコーティング材料に関して、または、その他のあらゆる環境で用いられる用語「放出制御」は、即時放出型ではない放出を意味し、例えば制御放出、持続放出および遅延放出などが考慮される。
本明細書で用いられる用語「時間遅延」は、組成物の投与と、特定の成分からのドセタキセルまたはその類似体の放出との間の期間を意味する。
本明細書で用いられる用語「ラグタイム」は、１種の成分からの活性成分の送達と、それに続くその他の成分からのドセタキセルまたはその類似体の送達との間の期間を意味する。
Ｃ．ドセタキセルのナノ粒子組成物の特徴
本発明のナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物は、多数の薬理学的特徴が強化されている。
１．高い生物学的利用率
本発明の一実施態様において、ドセタキセルまたはその類似体のナノ粒子製剤は、同じ用量の同じドセタキセルまたはその類似体で高い生物学的利用率を示し、タキソテール（Ｒ）のような従来のドセタキセル製剤と比較してより少ない用量しか必要としない。
ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の剤形は、従来の微結晶性ドセタキセルの剤形（例えばタキソテール（Ｒ））で観察されるのと同じ薬理効果を得るためにより少ない薬物量しか必要としない。それゆえに、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の剤形は、従来の微結晶性ドセタキセルの剤形と比較して高い生物学的利用率を有する。
２．本発明のドセタキセル組成物の薬物動態プロファイルは、本組成物を摂取する被検体の給餌または絶食条件の影響を受けない
本発明のその他の実施態様において、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物が説明され、ここで、ドセタキセルまたはその類似体の薬物動態プロファイルは、実質的に、本組成物を摂取する被検体の給餌または絶食条件の影響を受けない。これは、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物が、給餌条件下で投与される場合と、それに対して、絶食条件下で投与される場合とでは、吸収された薬物の量、または、薬物吸収速度に明らかな差がわずかしかないか、またはまったくないことを意味する。
実質的に食事の影響を受けない剤形の利点としては、被検体の利便性の増加が挙げられ、従って、被検体は用量を摂取する際に食事をしていいのか、または絶食するのかを確認する必要がないため被検体のコンプライアンスも向上する。これは、ドセタキセルまたはその類似体に関する被検体のコンプライアンスが弱いと、薬物が処方される医療条件の増加が観察される可能性がある−すなわち、乳房または肺癌患者のような癌患者の予後を悪化させる恐れがあるため、有意である。
本発明はまた、哺乳動物被検体に投与されると、望ましい薬物動態プロファイルを有するドセタキセルまたはその類似体の組成物を提供する。ドセタキセルまたはその類似体の組成物の望ましい薬物動態プロファイルとしては、好ましくは、これらに限定されないが、以下が挙げられる：（１）ドセタキセルまたはその類似体のＣｍａｘであり、投与後の哺乳動物被検体の血漿で分析した場合、そのＣｍａｘは、同じ投与量で投与されたドセタキセルの非ナノ粒子製剤（例えば、タキソテール（Ｒ））のＣｍａｘより大きい；および、／または、（２）ドセタキセルまたはその類似体のＡＵＣであり、投与後の哺乳動物被検体の血漿で分析した場合、そのＡＵＣは、同じ投与量で投与されたドセタキセルの非ナノ粒子製剤（例えば、タキソテール（Ｒ））のＡＵＣより大きい；および、／または、（３）ドセタキセルまたはその類似体のＴｍａｘであり、投与後の哺乳動物被検体の血漿で分析した場合、そのＴｍａｘは、同じ投与量で投与されたドセタキセルの非ナノ粒子製剤（例えば、タキソテール（Ｒ））のＴｍａｘより低い。望ましい薬物動態プロファイルは、本明細書で用いられるように、ドセタキセルまたはその類似体の初回投与の後に測定された薬物動態プロファイルである。
一実施態様において、好ましいドセタキセルまたはその類似体の組成物は、同じ投与量で投与されたドセタキセルの非ナノ粒子製剤（例えばタキソテール（Ｒ））を用いた薬物動態の比較試験において、ドセタキセルの非ナノ粒子製剤（例えば、タキソテール（Ｒ））によって示されるＴｍａｘの、約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、または、約５％以下のＴｍａｘを示す。
その他の実施態様において、本発明のドセタキセルまたはその類似体の組成物は、同じ投与量で投与されたドセタキセルの非ナノ粒子製剤（例えばタキソテール（Ｒ））を用いた薬物動態の比較試験において、ドセタキセルの非ナノ粒子製剤（例えばタキソテール（Ｒ））によって示されるＣｍａｘよりも、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約６００％、少なくとも約７００％、少なくとも約８００％、少なくとも約９００％、少なくとも約１０００％、少なくとも約１１００％、少なくとも約１２００％、少なくとも約１３００％、少なくとも約１４００％、少なくとも約１５００％、少なくとも約１６００％、少なくとも約１７００％、少なくとも約１８００％、または、少なくとも約１９００％大きいＣｍａｘを示す。
さらにその他の実施態様において、本発明のドセタキセルまたはその類似体の組成物は、同じ投与量で投与されたドセタキセルの非ナノ粒子製剤（例えばタキソテール（Ｒ））を用いた薬物動態の比較試験において、ドセタキセルの非ナノ粒子製剤（例えばタキソテール（Ｒ））によって示されるＡＵＣよりも、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、少なくとも約５００％、少なくとも約５５０％、少なくとも約６００％、少なくとも約７５０％、少なくとも約７００％、少なくとも約７５０％、少なくとも約８００％、少なくとも約８５０％、少なくとも約９００％、少なくとも約９５０％、少なくとも約１０００％、少なくとも約１０５０％、少なくとも約１１００％、少なくとも約１１５０％、または、少なくとも約１２００％大きいＡＵＣを示す。
３．給餌条件で投与された場合と、絶食条件で投与された場合の本発明のドセタキセル組成物の生体内利用率同等性
本発明はまた、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体を含む組成物も包含し、ここで、絶食条件での被検体への本組成物の投与は、給餌条件での被検体への本組成物の投与と生体内利用率が等しい。
ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体を含む組成物の吸収の差は、給餌条件で投与された場合と、絶食条件で投与された場合を比較すると、好ましくは、約００％未満、約９５％未満、約９０％未満、約８５％未満、約８０％未満、約７５％未満、約７０％未満、約６５％未満、約６０％未満、約５５％未満、約５０％未満、約４５％未満、約３５％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、または、約３％未満である。
本発明の一実施態様において、本発明は、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体を包含し、ここで、絶食条件での被検体への本組成物の投与は、給餌条件での被検体への本組成物の投与と生体内利用率が等しく、具体的には米国食品医薬品局（ＵＳＦＤＡ）やそれに対応する欧州の 監督官庁（ＥＭＥＡ）によって示されたＣｍａｘおよびＡＵＣガイドラインで定義されている通りである。ＵＳＦＤＡガイドラインのもとで、２種の生成物または方法のＡＵＣおよびＣｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）が０．８０〜１．２５である場合、それらの生体内利用率は等しい（Ｔｍａｘ測定は、調節のためであり、生体内利用率等価性には関連がない）。欧州のＥＭＥＡガイドラインに従って２種の化合物または投与条件間の生体内利用率等価性を示すために、ＡＵＣの９０％ＣＩは、０．８０〜１．２５、Ｃｍａｘの９０％ＣＩは、０．７０〜１．４３でなければならない。
４．本発明のドセタキセル組成物の溶解プロファイル
さらに本発明のその他の実施態様において、本発明のドセタキセルまたはその類似体の組成物は、意外なことに高い溶解プロファイルを有する。一般的に溶解が速ければ速いほど、より速い作用の開始、および、より大きい生物学的利用率が得られるため、ドセタキセルまたはその類似体の迅速な溶解が好ましい。ドセタキセルまたはその類似体の溶解プロファイルと生物学的利用率を改善するために、１００％に近いレベルを達成することができるように、薬物の溶解を高めることが有用である。
本発明のドセタキセルまたはその類似体の組成物は、好ましくは、約５分以内に、少なくとも約２０％のドセタキセルまたはその類似体の組成物が溶解する溶解プロファイルを有する。本発明のその他の実施態様において、約５分以内に、少なくとも約３０％、または、少なくとも約４０％のドセタキセルまたはその類似体の組成物が溶解する。本発明のさらにその他の実施態様において、好ましくは、約１０分以内に、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または、少なくとも約８０％のドセタキセルまたはその類似体の組成物が溶解する。最終的には、本発明のその他の実施態様において、好ましくは、約２０分以内に、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または、少なくとも約１００％のドセタキセルまたはその類似体の組成物が溶解する。
好ましくは、溶解性は、違いを示す媒体中で測定される。このような溶解媒体において、胃液中でかなり異なった溶解プロファイルを有する２種の生成物は、２種のかなり異なった溶解曲線を示すと予想され、すなわち溶解媒体によってインビボでの組成物の溶解性を推測することができる。典型的な溶解媒体は、界面活性剤のラウリル硫酸ナトリウムを０．０２５Ｍで含む水性媒体である。溶解した量の測定は、分光光度法で行うことができる。溶解性を測定するために、回転ブレード法（欧州薬局方）を用いることができる。
５．本発明のドセタキセル組成物の再分散性プロファイル
本発明の一実施態様において、本発明のドセタキセルまたはその類似体の組成物は、再分散したドセタキセルまたはその類似体の粒子の有効平均粒度が、約２ミクロン未満になるように、再分散する固形の投与形態に製剤化される。これは、投与した際に、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物が、ナノ粒子の粒度に再分散されなかった場合、剤形が、ドセタキセルまたはその類似体をナノ粒子の粒度に製剤化することによって付与される利点が失われる可能性があるため、有意である。
実際に、本発明のナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物の利点は、ドセタキセルまたはその類似体の粒度が小さいことにより、ドセタキセルまたはその類似体が投与した際に小さい粒度に再分散しない場合、全体的な自由エネルギーの減少を引き起こすナノ粒子系の極めて高い表面自由エネルギーと、熱力学的駆動力のために「凝集塊」、または、凝集したドセタキセルまたはその類似体の粒子が形成される。このような凝集した粒子の形成に伴い、剤形の生物学的利用率も低下する可能性がある。
その上、本発明のナノ粒子タキソイド組成物、例えば、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体を含む組成物は、ヒトまたは動物のような哺乳動物に投与すると、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の粒子の高い再分散性を示し、これは、生体に関連する水性媒体中の再溶解／再分散性、すなわち再分散したドセタキセルまたはその類似体の粒子の有効平均粒度が、約２ミクロン未満になることによって実証されている通りである。このような生体に関連する水性媒体は、媒体の生物学的な関連性の基準を形成する 望ましいイオン強度およびｐＨを示す水性媒体であればどのようなものでもよい。望ましいｐＨおよびイオン強度は、人体中で見出される生理学的条件の典型的な値である。このような生体に関連する水性媒体としては、例えば、望ましいｐＨおよびイオン強度を示す電解質水溶液、または、あらゆる塩、酸もしくは塩基の水溶液、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
生体に関連するｐＨは当業界周知である。例えば、胃では、わずかに２より低い値（ただし通常１より大きい）から、４または５までのｐＨ範囲である。小腸において、ｐＨは、４〜６の範囲であり、結腸においては６〜８の範囲であり得る。また、生体に関連するイオン強度もは当業界周知である。絶食条件下の胃液は、約０．１Ｍのイオン強度を有し、一方、絶食条件の腸液は、約０．１４のイオン強度を有する。例えば、Ｌｉｎｄａｈｌ等，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｕｉｄｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｓｔｏｍａｃｈ ａｎｄ Ｐｒｏｘｉｍａｌ Ｊｅｊｕｎｕｍ ｉｎ Ｍｅｎ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ”，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１４（４）：４９７〜５０２（１９９７）を参照。
試験溶液のｐＨおよびイオン強度は、具体的な化学物質含量よりも重要であると考えられる。従って、適切なｐＨおよびイオン強度 値は、強酸、強塩基、塩、単独または複数の共役酸−塩基対（すなわち、弱酸、および、その酸に対応する塩）、一塩基および多塩基の電解質などの多数の組み合わせによって得ることができる。
代表的な電解質溶液としては、これらに限定されないが、約０．００１〜約０．１Ｎの濃度のＨＣｌ溶液、および、約０．００１〜約０．１Ｍの濃度範囲のＮａＣｌ溶液、ならびにそれらの混合物が挙げられる。例えば、電解質溶液としては、これらに限定されないが、約０．１Ｎ またはそれ未満のＨＣｌ、約０．０１Ｎまたはそれ未満のＨＣｌ、約０．００１Ｎまたはそれ未満のＨＣｌ、約０．１Ｍまたはそれ未満のＮａＣｌ、約０．０１Ｍまたはそれ未満のＮａＣｌ、約０．００１Ｍまたはそれ未満のＮａＣｌ、および、それらの混合物が挙げられる。これらの電解質溶液のなかでも、消化管の基部におけるｐＨおよびイオン強度条件を考慮すると、０．０１ＮのＨＣｌ、および／または、０．１ＭのＮａＣｌが絶食したヒトの生理学的条件の最も代表的なものである。
０．００１ＮのＨＣｌ、０．０１ＮのＨＣｌ、および、０．１ＮのＨＣｌの電解質濃度は、それぞれｐＨ３、ｐＨ２、および、ｐＨ１に相当する。従って、０．０１ＮのＨＣｌ溶液は、胃内で見出される典型的な酸性条件を模擬する。０．１ＭのＮａＣｌ溶液は、胃腸液など全身で見出されるイオン強度条件の適度な近似状態を提供するが、０．１Ｍより高い濃度を用いて、ヒト胃腸管内における給餌条件を模擬実験することも可能である。
望ましいｐＨおよびイオン強度を示す典型的な塩、酸、塩基の溶液、またはそれらの組み合わせとしては、これらに限定されないが、リン酸／リン酸塩＋ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩化塩、酢酸／酢酸塩＋ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩化塩、炭酸／炭酸水素塩＋ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩化塩、および、クエン酸／クエン酸塩＋ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩化塩が挙げられる。
本発明のその他の実施態様において、本発明の再分散したドセタキセルまたはその類似体の粒子（水性媒体、生体に関連する媒体、またはその他のあらゆる適切な媒体中に再分散した）は、光散乱法、顕微鏡またはその他の適切な方法によって測定したところ、約２０００ｎｍ未満、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６５０ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５５０ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４５０ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３５０ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または、約５０ｎｍ未満の有効平均粒度を有する。このような有効平均粒度を測定するのに適した方法は、当業界において通常の技術を有する者には既知である。
再分散性は、当業界既知のあらゆる適切な手段を用いて試験することができる。例えば、米国特許第６，３７５，９８６号の実施例の章の、“Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ ａｎｄ Ｄｉｏｃｔｙｌ Ｓｏｄｉｕｍ Ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ”を参照。
６．その他の活性物質と共に用いられるドセタキセル組成物
本発明のナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物は、癌治療、具体的には乳房、および／または、肺癌治療の治療において有用な１種またはそれ以上の化合物をさらに含んでいてもよい。本発明の組成物は、このようなその他の活性物質と共に製剤化してもよいし、あるいは、本発明の組成物は、このような活性物質と共投与してもよいし、または、連続的に投与してもよい。本発明のドセタキセル組成物と共投与するか、または共に製剤化することができる薬物の例としては、これらに限定されないが、抗癌剤、化学療法剤、デキサメタゾン、ＣＯＸ−２阻害剤、ラニキダール（ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）、オブリマーセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ステロイド、例えばプレドニゾン、およびその他のヒスタミン遮断薬、シクロホスファミド、サイクロスポリン、イレッサ（ＺＤ１８３９）、サリドマイド、ミトキサントロン、インフリキシマブ、エルロチニブ、トラスツズマブ、ＴＬＫ２８６、ＭＤＸ−０１０、ＺＤ１８３９、エピルビシン、タモキシフェン、ベバシズマブ、フィルグラスチム、ビノレルビン、セツキシマブ、イリノテカン、エストラムスチン、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、カルボプラチン、ＺＤ６４７４、ゲムシタビン、イフォスファミド、カペシタビン、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、セレコキシブ、スリンダック、および、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）が挙げられる。
Ｄ．組成物
本発明は、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体を含む組成物の粒子、および、少なくとも１種の表面安定剤を提供する。表面安定剤は、ドセタキセルまたはその類似体粒子の表面に吸収または会合させることが好ましい。本発明において有用な表面安定剤は、ドセタキセルまたはその類似体の粒子、または、それ自身と化学反応しない。好ましくは、表面安定剤の個々の分子は、分子間の架橋を実質的に含まない。その他の実施態様において、本発明の組成物は、２種またはそれ以上の表面安定剤を含んでいてもよい。
本発明はまた、１種またはそれ以上の非毒性の生理学的に許容できるキャリアー、アジュバント、または、基剤（集合的にキャリアーと称される）を共に含むナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物も含む。本組成物は、非経口の注射剤（例えば、静脈内、筋肉内、または、皮下注射剤）、固体、液体またはエアロゾル形態での経口投与、膣、鼻、直腸、眼、局所（粉末、軟膏またはドロップ）、口腔、嚢内、腹膜内または外用投与などに応じて製剤化することができる。本発明の具体的な実施態様において、ドセタキセルまたはその類似体のナノ粒子製剤は、注射可能な形態、または、コーティングされた経口用製剤である。
１．ドセタキセル
本明細書で用いられる用語「ドセタキセル」は、それらの類似体および塩を含み、結晶相、非晶相、半結晶性の相、半非晶質の相、または、それらの混合物の形態のものが可能である。ドセタキセルまたはその類似体は、実質的に光学的に純粋な一方のエナンチオマーか、または、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、またはそれ以外の形態のいずれかの形態として存在する可能性がある。
本発明で説明されている、および、本発明に包含されるドセタキセルの類似体としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
（１）安息香酸のＣ−３’および／またはＣ−２位においてフェニル基の代わりにシクロヘキシル基を含むドセタキセル類似体、例えば、３’−デフェニル−３’シクロヘキシルドセタキセル、２−（ヘキサヒドロ）ドセタキセル、および、３’−デフェニル−３’シクロヘキシル−２−（ヘキサヒドロ）ドセタキセル（Ｏｊｉｍａ等，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｎｅｗ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｔａｘｏｉｄｓ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ Ｃ−３’ａｎｄ／ｏｒ Ｃ−２ ｏｆ ｔａｘｏｔｅｒｅ（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７（１６）：２６０２〜８（１９９４））；
（２）Ｃ−３’位またはＣ−２位においてフェニルまたは芳香族基が欠失したドセタキセル類似体、例えば３’−デフェニル−３’−シクロヘキシルドセタキセル、および、２−（ヘキサヒドロ）ドセタキセル；
（３）２−アミドドセタキセル類似体、例えば、ｍ−メトキシ、および、ｍ−クロロベンゾイルアミド類似体など（Ｆａｎｇ等，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７２（１１）：１５４３〜６（２００２）；
（４）オキセタンＤ環が欠失しているが、生物活性に重要な４アルファ−アセトキシ基を有するドセタキセル類似体、例えば５（２０）−チアドセタキセル類似体、これは、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、または、タキシンＢおよびイソタキシンＢから合成することができ、Ｍｅｒｃｋｌｅ等，“Ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄ−ｒｉｎｇ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｔａｘｏｉｄｓ：ｎｏｖｅｌ ｔｈｉａ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ”，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６（１５）：５０５８〜６５（２００１）、および、Ｄｅｋａ等，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，５（２６）：５０３１〜４（２００３）で説明されている；
（５）５（２０）デオキシドセタキセル；
（６）１０−デオキシ−１０−Ｃ−モルホリノエチルドセタキセル類似体、例えば、７−ヒドロキシル基が、疎水性基（メトキシ、デオキシ、６，７−オレフィン、アルファ−Ｆ、７−ベータ−８−ベータ−メタノ、フルオロメトキシ）に改変されたドセタキセル類似体であり、これは、Ｉｉｍｕｒａ等，“Ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｎａｌｏｇｕｅ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １０−ｄｅｏｘｙ−１０−Ｃ−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｎａｌｏｇｕｅｓ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１１（３）：４０７〜１０（２００１）で説明されている；
（７）Ｃａｓｓｉｄｙ等，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，８：８４６〜８５５（２００２）で説明されているドセタキセル類似体、例えばイソセリンＮ−アシル置換基としてｔ−ブチルカルバメートを有するが、Ｃ−１０（アセチル基、それに対して、ヒドロキシル）、および、Ｃ−１３イソセリン結合（エノールエステル、それに対して、エステル）においてドセタキセルとは異なる類似体；
（８）Ｃ−３位にペプチド側鎖を有するドセタキセル類似体、これは、Ｌａｒｒｏｑｕｅ等，“Ｎｏｖｅｌ Ｃ２−Ｃ３”Ｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｌｉｎｋｅｄ ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ｔａｘｏｉｄｓ．Ｐａｒｔ １ ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｗｉｔｈ ａ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎ ａｔ Ｃ３”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２１）：４７２２〜４７２６（２００５）で説明されている；
（９）ＸＲＰ９８８１（１０−デアセチルバッカチンＩＩＩドセタキセル類似体）；
（１０）ＸＲＰ６５２８（１０−デアセチルバッカチンＩＩＩドセタキセル類似体）；
（１１）オルタタキセル（Ｏｒｔａｔａｘｅｌ）（１４−ベータ−ヒドロキシ−デアセチルバッカチンＩＩＩドセタキセル類似体）；
（１２）ＭＡＣ−３２１（１０−デアセチル−７−プロパノイルバッカチンドセタキセル類似体）；
（１３）ＤＪ−９２７（７−デオキシ−９−ベータ−ジヒドロ−９，１０，Ｏ−アセタールタキサンドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘａｌ）類似体）；
（１４）Ｃ−２位に芳香環が結合したＣ２−Ｃ３’Ｎ−結合を有し、Ｎ３’とＣ２−芳香環とがオルト、メタまたはパラ位で連結されたドセタキセル類似体。パラ置換された誘導体は微小管を安定化することができなかったが、それに対してオルトおよびメタ置換された化合物は、低温誘発性の微小管分解分析において有意な活性を示す。Ｏｌｉｖｉｅｒ等，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃ２−Ｃ３’Ｎ−Ｌｉｎｋｅｄ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｔａｘｏｉｄｓ； Ｎｏｖｅｌ Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ｔｕｂｕｌｉｎ Ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７（２４：５９３７〜４４，２００４年１１月）；
（１５）Ｃ−２のＯＨ、および、Ｃ−３’ＮＨ成分が連結した２２員環（またはそれ以上）の環が結合しているドセタキセル類似体（Ｃ−２のＯＨ成分とＣ−３’のＮＨ成分とが連結した１８、２０、２１および２２員環が結合しているドセタキセル類似体の生物学的な評価によれば、活性は、環の大きさに依存することが示された；２２員環のタキソイド３ｄだけが、有意なチューブリン結合を示した）（Ｑｕｅｒｏｌｌｅ等，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ ｓｉｚｅ ｏｎ ｔｕｂｕｌｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（１７）：３６２３〜３０（２００３））；
（１６）７ベータ−Ｏ−グリコシル化ドセタキセル類似体（Ａｎａｓｔａｓｉａ等，“Ｓｅｍｉ−Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｎ Ｏ−ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｎａｌｏｇｕｅ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１（７）：１５５１〜６（２００３））；
（１７）１０−アルキル化ドセタキセル類似体、例えばアルキル成分の末端にメトキシカルボニル基を有する１０−アルキル化ドセタキセル類似体（Ｎａｋａｙａｍａ等，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｏｖｅｌ １０−ａｌｋｙｌａｔｅｄ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｎａｌｏｇｓ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８（５）：４２７〜３２（１９９８））；
（１８）２’，２’−ジフルオロ、３’−（２−フリル）、および、３’−（２−ピロリル）ドセタキセル類似体（Ｕｏｔｏ等，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ２’，２’−ｄｉｆｌｕｏｒｏ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ”，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ），４５（１１）：１７９３〜８０４（１９９７））；および、
（１９）蛍光性およびビオチン化ドセタキセル類似体、例えば（ａ）７または３’位にＮ−（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾ−４−イル）アミド−６−カプロイル鎖を有するドセタキセル類似体、（ｂ）３’位にＮ−（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾ−４−イル）アミド−３−プロパノイル基を有するドセタキセル類似体、または、（ｃ）７、１０または３’位に５’−ビオチニルアミド−６−カプロイル鎖を有するドセタキセル類似体（Ｄｕｂｏｉｓ等，“Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ａｎｄ ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．，３（１０）：１３５７〜６８（１９９５））。
２．表面安定剤
本発明のドセタキセルまたはその類似体の製剤において、２種以上の表面安定剤の組み合わせが使用可能である。本発明の一実施態様において、ドセタキセルまたはその類似体の製剤は、注射製剤である。適切な表面安定剤としては、これらに限定されないが、既知の有機および無機の医薬品賦形剤が挙げられる。このような賦形剤としては、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、および、界面活性剤が挙げられる。表面安定剤としては、非イオン性、イオン性、アニオン性、カチオン性、および、両性イオン性界面活性剤が挙げられる。本発明の一実施態様において、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の注射製剤のための表面安定剤は、ポビドンポリマーである。
表面安定剤の代表的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（現在、ヒプロメロースとして知られている）、アルブミン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシナート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、マクロゴールエーテル、例えばセトマクロゴール１０００）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ（Ｒ））、例えばトゥイーン（Ｒ）２０、および、トゥイーン（Ｒ）８０（ＩＣＩスペシャリティー・ケミカルズ（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）））；ポリエチレングリコール（例えば、カルボワックス３５５０（Ｃａｒｂｏｗａｘｅｓ ３５５０（Ｒ））、および、９３４（Ｒ）（ユニオン・カーバイド（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとを含む４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（また、チロキサポール、スーペリオン（ｓｕｐｅｒｉｏｎｅ）、および、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）としても知られている）、ポロキサマー（例えば、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８およびＦ１０８、これは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、テトロニック９０８（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（Ｒ））、またポロキサミン９０８（Ｒ）として知られており、これらは、エチレンジアミン（ＢＡＳＦワイアンドット社（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），パーシパニー，ニュージャージー州）にプロピレンオキシドとエチレンオキシドを連続添加することによって誘導された四官能性のブロックコポリマーである）；テトロニック１５０８（Ｒ）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦワイアンドット社）、トリトンＸ−２００（Ｒ）、これは、アルキルアリールポリエーテルスルホナート（ローム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ））である；クローデスタ（Ｃｒｏｄｅｓｔａ）Ｆ−１１０（Ｒ）、これは、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロース（クローダ社（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．））との混合物である；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、また、Ｏｌｉｎ−１ＯＧ（Ｒ）、または、界面活性剤１０−Ｇ（Ｒ）（オリン・ケミカルズ（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ），スタンフォード，コネチカット州）；これは、クローデスタＳＬ−４０（Ｒ）（クローダ社）；および、ＳＡ９ＯＨＣＯとして知られており、ＳＡ９ＯＨＣＯは、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２（イーストマンコダック社（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．））である；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル（−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル（−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−（−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル（−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル（−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイル（−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−（−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル（−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダムコポリマーなどが挙げられる。また、望ましい場合は、本発明のドセタキセルまたはその類似体のナノ粒子製剤は、リン脂質を含ませないで製剤化してもよい。
有用なカチオン性表面安定剤の例としては、これらに限定されないが、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース誘導体、アルギン酸塩、リン脂質、および、非高分子化合物、例えば両性イオン性安定剤、ポリ−ｎ−メチルピリジニウム、アントリル（ａｎｔｈｒｙｕｌ）ピリジニウム塩化物、カチオン性のリン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリラートトリメチルアンモニウム臭化物（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウム臭化物（ＨＤＭＡＢ）、および、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリラートジメチル硫酸塩が挙げられる。その他の有用なカチオン性安定剤としては、これらに限定されないが、カチオン脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および、第四級アンモニウム化合物、例えばステアリルトリメチルアンモニウム塩化物、ベンジル−ジ（２−シクロエチル）エチルアンモニウム臭化物、ヤシ脂肪酸トリメチルアンモニウム塩化物または臭化物、ヤシ脂肪酸メチルジヒドロキシエチルアンモニウム塩化物または臭化物、デシルトリエチルアンモニウム塩化物、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物または臭化物、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物または臭化物、ヤシ脂肪酸ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物または臭化物、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム塩化物または臭化物、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４アンモニウム塩化物または臭化物、Ｎ−アルキル（Ｃ１４〜１８）ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、Ｎ−アルキル（Ｃ１４〜１８）ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物一水化物、ジメチルジデシルアンモニウム塩化物、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウム塩化物、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウム塩化物、エトキシ化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、および／または、エトキシ化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム塩化物、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウム塩化物、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物一水化物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウム塩化物、および、ドデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム塩化物、ラウリルトリメチルアンモニウム塩化物、アルキルベンジルメチルアンモニウム塩化物、アルキルベンジルジメチルアンモニウム臭化物、Ｃ１２、Ｃ１５、Ｃ１７トリメチルアンモニウム臭化物、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム塩化物、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウム塩化物（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウム塩化物、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウム塩化物、デシルトリメチルアンモニウム臭化物、ドデシルトリエチルアンモニウム臭化物、テトラデシルトリメチルアンモニウム臭化物、メチルトリオクチルアンモニウム塩化物（ＡＬＩＱＵＡＴ３３６）、ＰＯＬＹＱＵＡＴ、臭化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム臭化物、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（例えば、ステアリルトリモニウム塩化物、および、ジステアリルジモニウム塩化物）、臭化セチルピリジニウム、または、塩化物、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物の塩、ＭＩＲＡＰＯＬ、および、ＡＬＫＡＱＵＡＴ（アルカリル・ケミカル社（Ａｌｋａｒｉｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ））、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアクリル酸アルキル、および、ビニルピリジン、アミン塩、例えばラウリルアミン酢酸塩、ステアリルアミン酢酸塩、アルキルピリジニウム塩、および、アルキルイミダゾリウム塩、および、酸化アミン；イミドアゾリニウム塩；プロトン化された第四級アクリルアミド；メチル化された第四級化合物ポリマー、例えばポリ［ジアリルジメチルアンモニウム塩化物］、および、ポリ−［Ｎ−メチルビニルピリジニウム塩化物］；および、カチオン性グアールが挙げられる。
このような典型的なカチオン性表面安定剤、およびその他の有用なカチオン性表面安定剤は、Ｊ．Ｃｒｏｓｓ ａｎｄ Ｅ．Ｓｉｎｇｅｒ，Ｃａｔｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ），１９９４）；Ｐ．ａｎｄ Ｄ．Ｒｕｂｉｎｇｈ（編集者），Ｃａｔｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（マルセル・デッカー，１９９１）；および、Ｊ．Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃａｔｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（マルセル・デッカー，１９９０）において説明されている。
非高分子性の表面安定剤としては、あらゆる非高分子化合物が挙げられ、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、第四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４（＋）の四級アンモニウム化合物である。式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４（＋）の化合物について：
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ４はいずれもＣＨ３ではない；
（ｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個がＣＨ３である；
（ｉｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４のうち３個がＣＨ３である；
（ｉｖ）Ｒ１〜Ｒ４の全部がＣＨ３である；
（ｖ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個がＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個が７個またはそれ未満の炭素原子からなるアルキル鎖である；
（ｖｉ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個がＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個が１９個またはそれ以上の炭素原子からなるアルキル鎖である；
（ｖｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個が、基Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは１より大きい）である；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個がＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち１個が、少なくとも１種のヘテロ原子を含む；
（ｉｘ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個がＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち１個が、少なくとも１種のハロゲンを含む；
（ｘ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個がＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち１個が、少なくとも１個の環状フラグメントを含む；
（ｘｉ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか一個がフェニル環である；または、
（ｘｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４のうち２個がＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４のうち２個が、純粋な脂肪族フラグメントである。
このような化合物としては、これらに限定されないが、塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンヒドロフッ化物、塩化クロラリルメテナミン（クオタニウム−１５（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１５））、ジステアリルジモニウム塩化物（クオタニウム−５）、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム塩化物（クオタニウム−１４）、クオタニウム−２２、クオタニウム−２６、クオタニウム−１８ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムＰＯＥ（１０）オレイル（ｏｌｅｔｙｌ）リン酸エーテル、ジエタノールアンモニウムＰＯＥ（３）オレイルリン酸エーテル、獣脂アルコニウム塩化物（ｔａｌｌｏｗ ａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウリルトリモニウム、エチレンジアミン二塩化水素化物、塩酸グアニジン、ピリドキシンＨＣｌ、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクオタニウム−１、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトライト（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍｈｅｃｔｏｎｉｔｅ）、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、獣脂トリモニウム塩化物、および、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化物が挙げられる。
これらの表面安定剤の多くは既知の医薬品賦形剤であり、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）と英国薬剤師会（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）による共編で出版されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ファーマシューティカル・プレス（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ），２０００）で詳細に説明されており、これは、この参照により具体的に開示に含まれる。
ポビドンポリマー
ポビドンポリマーは、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の注射製剤を製剤化するのに使用することができる典型的な表面安定剤である。ポビドンポリマーは、ポリビドン、ポビドナム（ｐｏｖｉｄｏｎｕｍ）、ＰＶＰ、および、ポリビニルピロリドンとしても知られており、これらは、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ））（ＢＡＳＦ社）、および、プラスドン（Ｒ）（ＩＳＰテクノロジーズ社（ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．））という商標名で販売されている。これらは多分散高分子であり、化学名は、１−エテニル−２−ピロリジノンポリマー、および、１−ビニル−２−ピロリジノンポリマーである。ポビドンポリマーは、約１０，０００〜約７００，０００ダルトンの範囲の平均分子量を有する一連の生成物として商業的に生産されている。注射可能なナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物の表面安定剤として有用であるためには、ポビドンポリマーが、約４０，０００ダルトン未満の分子量を有することが好ましく、これは、４０，０００ダルトンより大きい分子量の場合、注射剤の体からのクリアランスが困難なためである。
ポビドンポリマーは、例えば以下の工程を含むレッペ法によって製造される：（１）レッペのブタジエン合成によって、アセチレンおよびホルムアルデヒドから１，４−ブタンジオールを得ること；（２）銅上で、２００℃で、１，４−ブタンジオールを脱水素し、γ−ブチロラクトンを形成すること；および、（３）γ−ブチロラクトンとアンモニアとを反応させ、ピロリドンを得ること。それに続くアセチレン処理により、ビニルピロリドンの単量体が得られる。重合は、Ｈ２ＯおよびＮＨ３の存在下で加熱することによって開始される。Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，第１０版，７５８１頁（メルク＆Ｃｏ．（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．），ローウェイ，ニュージャージー州，１９８３）を参照。
ポビドンポリマーの製造法では、不均一な鎖長を有するため、分子量が異なる分子を含むポリマーが得られる。このような分子の分子量は、それぞれ個々の市販のグレードにおいてほぼ平均または平均値であり、様々である。ポリマーの分子量を直接決定することは難しいいため、様々な分子量のグレードを分類するのに最も広く用いられる方法は、粘度測定に基づいたＫ値による方法である。様々なレードのポビドンポリマーのＫ値は、平均分子量の関数で示され、Ｋ値は、粘度測定から誘導され、フィッケンチャーの式に従って計算される。
その重量平重量均分子量（Ｍｗ）は、個々の分子の重量を測定する方法（例えば光散乱）によって測定される。表１に、数種の市販のポビドンポリマー（これらは全て可溶性である）の分子量データを示す。
出願人は理論的なメカニズムに拘束されることを望まないが、ポビドンポリマーは、粒子間の機械的または立体障害として機能することによって、ドセタキセルまたはその類似体の粒子の凝結および／または凝集を妨害し、凝集および凝結に必要な近接した粒子間の接近を最小化すると考えられる。
Figure 2008531591
表１に示されたデータに基づいて、注射用組成物の典型的な好ましい市販のポビドンポリマーとしては、これらに限定されないが、プラスドン（Ｒ）Ｃ−１５、コリドン（Ｒ）１２ＰＦ、コリドン（Ｒ）１７ＰＦ、および、コリドン（Ｒ）２５が挙げられる。
３．ナノ粒子状のドセタキセルの粒度
本明細書で用いられるように、粒度は、例えば当業者周知の従来の粒度測定技術によって測定された重量平均粒度に基づき決定される。このような技術としては、例えば、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱、および、ディスク型遠心分離が挙げられる。
本発明の組成物は、約２ミクロン未満の有効平均粒度を有するドセタキセルまたはその類似体の粒子を含む。本発明のその他の実施態様において、ドセタキセルまたはその類似体の粒子は、光散乱法、顕微鏡またはその他の適切な方法によって測定したところ、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６５０ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５５０ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４５０ｎｍ未満、約４００ｍｎ未満、約３５０ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または、約５０ｎｍ未満の有効平均粒度を有する。本発明のその他の実施態様において、本発明の組成物は、注射可能な剤形であり、ドセタキセルまたはその類似体の粒子は、光散乱法、顕微鏡またはその他の適切な方法によって測定したところ、好ましくは、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６５０ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５５０ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４５０ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３５０ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または、約５０ｎｍ未満の有効平均粒度を有する。注射用組成物は、約１ミクロンより大きく、約２ミクロン以下の有効平均粒度を有するドセタキセルまたはその類似体を含んでいてもよい。
「約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度」は、ドセタキセルまたはその類似体の粒子の少なくとも５０％は、有効な重量平均を有する、すなわち約２０００ｎｍ未満の粒度を有することを意味する。「有効平均粒度」が、約６００ｎｍ未満である場合、少なくとも約５０％のドセタキセルまたはその類似体の粒子が、上述の技術によって測定した場合、約６００ｎｍ未満の粒度を有する。上述したその他の粒度の場合も同様である。
その他の実施態様において、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または、少なくとも約９９％のドセタキセルまたはその類似体の粒子が、有効平均未満、すなわち約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満などの粒度を有する。
本発明において、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物のＤ５０値は、ドセタキセルまたはその類似体の粒子の５０重量％がこの粒径よりも小さいことを示す値である。同様に、Ｄ９０は、ドセタキセルまたはその類似体の粒子の９０重量％がこの粒径よりも小さいことを示す値である。
４．ナノ粒子状のドセタキセル、および、表面安定剤の濃度
ドセタキセルまたはその類似体、および、１種またはそれ以上の表面安定剤の相対量は、広範囲に様々であってよい。個々の成分の最適な量は、例えば、選択された表面安定剤およびドセタキセルまたはその類似体の物理的および化学的特性、例えば親水親油バランス（ＨＬＢ）、融点、および、安定剤の水溶液の表面張力などに依存する。
好ましくは、ドセタキセルまたはその類似体の濃度は、ドセタキセルまたはその類似体と、少なくとも１種の表面安定剤との合計重量（ただし、その他の賦形剤は含まない）に基づき、約９９．５重量％〜約０．００１重量％、約９５重量％〜約０．１重量％、または、約９０重量％〜約０．５重量％の範囲で様々であってよい。一般的には、用量および費用効果の観点からより高い濃度の活性成分が好ましい。
好ましくは、表面安定剤の濃度は、ドセタキセルまたはその類似体と、少なくとも１種の表面安定剤との合計の総乾燥重量（ただし、その他の賦形剤は含まない）に基づき、約０．５重量％〜約９９．９９９重量％、約５．０重量％〜約９９．９重量％、または、約１０重量％〜約９９．５重量％の範囲で様々であってよい。
５．その他の医薬品賦形剤
また、本発明の医薬組成物は、望ましい投与経路および剤形に応じて、１種またはそれ以上の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭薬剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および、その他の賦形剤を含んでいてもよい。このような賦形剤は、当業界周知である。
充填剤の例は、乳糖一水和物、乳糖無水物、および、様々なスターチであり；結合剤の例は、様々なセルロース、および、架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、例えばアビセルＰＨ１０１（Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＰＨ１０１）、および、アビセル（Ｒ）ＰＨ１０２、微結晶性セルロース、および、ケイ化微晶性セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣＴＭ）である。
適切な潤滑剤としては、圧縮しようとする粉末の流動性に作用する物質が挙げられ、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、例えばエアロシル２００（Ａｅｒｏｓｉｌ（Ｒ）２００）、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、および、シリカゲルである。
甘味料の例は、あらゆる天然または人工甘味料であり、例えばスクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、サイクラミン酸塩、アスパルテーム、および、アクスルファーム（ａｃｓｕｌｆａｍｅ）である。矯味矯臭薬剤の例は、マグナスウィート（Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ））（ＭＡＦＣＯの商標）、バブルガムフレーバー、および、果実フレーバーなどである。
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、および、その塩、パラヒドロキシ安息香酸のその他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルまたはベンジルアルコール、フェノール化合物、例えばフェノール、および、第四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムである。
適切な希釈剤としては、製薬上許容できる不活性充填剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基のリン酸カルシウム、サッカリド、および／または、前述のものいずれかの混合物が挙げられる。希釈剤の例としては、微結晶性セルロース、例えばアビセル（Ｒ）ＰＨ １０１、および、アビセル（Ｒ）ＰＨ１０２；ラクトース、例えば乳糖一水和物、乳糖無水物、および、ファーマトースＤＣＬ２１（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（Ｒ））；二塩基のリン酸カルシウム、例えばエンコンプレス（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（Ｒ））；マンニトール；スターチ；ソルビトール；スクロース；および、グルコースが挙げられる。
適切な崩壊剤としては、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモスターチ、トウモロコシデンプン、および、加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムスターチ、および、それらの混合物が挙げられる。
発泡剤の例は、発泡剤の組み合わせであり、例えば有機酸と、炭酸塩または炭酸水素塩との組み合わせである。適切な有機酸としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、および、アルギン酸、ならびに、無水物および酸性塩が挙げられる。適切な炭酸塩および炭酸水素塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、ナトリウムグリシン炭酸塩、Ｌ−リシン炭酸塩、および、アルギニン炭酸塩が挙げられる。あるいは、発泡剤の組み合わせのうち炭酸水素ナトリウム成分だけが存在していてもよい。
６．ドセタキセルのナノ粒子注射製剤
本発明の一実施態様において、投与した際に迅速に溶解し、低い注射量でナノ粒子状のドセタキセルを高濃度で含ませることができる、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の注射製剤が提供される。典型的な組成物は、％ｗ／ｗに基づき以下を含む：
Figure 2008531591
典型的な保存剤としては、メチルパラベン（％ｗ／ｗに基づき約０．１８％）、プロピルパラベン（％ｗ／ｗに基づき約０．０２％）、フェノール（％ｗ／ｗに基づき約０．５％）、および、ベンジルアルコール（２％ｖ／ｖまで）が挙げられる。典型的なｐＨ調節剤は、水酸化ナトリウムであり、典型的な液体キャリアーは、滅菌注射用水である。その他の有用な保存剤、ｐＨ調節剤、および、液体キャリアーは、当業界周知である。
７．コーティングされた経口製剤
ドセタキセルまたはその類似体の生物学的利用率は、食事と共に投与された場合に減少する。食事と共に投与すると、ドセタキセルまたはその類似体が胃に保持される時間が増加する。この保持時間の増加により、ドセタキセルまたはその類似体を、胃内の酸性環境下で溶解させることが可能になる。続いて、溶解した薬物が胃を出て、上部小腸のより塩基性の環境に入ると、ドセタキセルまたはその類似体は溶液から沈殿する。沈殿したドセタキセルまたはその類似体は十分に吸収されないため、それらを再度溶解して吸収可能な状態にしなければならず、このプロセスは、ドセタキセルまたはその類似体の水溶性が不十分なためにゆっくりである。胃内での薬物の溶解、それに続く沈殿は、ドセタキセルまたはその類似体が、ナノ粒子の剤形として、例えばナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の固体分散液、または、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の液体充填カプセルとして投与されることによって得ることができる強化された生物学的利用率を低減させる。胃の低いｐＨ条件から薬物を保護すれば、このような生物学的利用率の減少が低くなるか、または、なくなると予想される。
それゆえに、本明細書において、コーティングされたナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体を含む組成物が、例えば腸溶性ドセタキセルまたはその類似体を含む組成物が説明される。一実施態様において、経口製剤は、腸溶性固形の剤形のような経口製剤を含む。
経口投与のための固形の剤形としては、これらに限定されないが、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および、顆粒が挙げられる。このような固形の剤形において、ドセタキセルまたはその類似体は、以下のうち少なくとも１種と混合される：（ａ）１またはそれ以上の不活性な賦形剤（またはキャリアー）、例えばクエン酸ナトリウム、または、リン酸二カルシウム；（ｂ）充填剤または増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および、ケイ酸；（ｃ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および、アラビアゴム；（ｄ）潤滑剤、例えばグリセロール；（ｅ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカスターチ、アルギン酸、所定の複合ケイ酸塩、および、炭酸ナトリウム；（ｆ）溶液遅延剤、例えばパラフィン；（ｇ）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物；（ｈ）湿潤剤、例えばセチルアルコール、および、モノステアリン酸グリセロール；（ｉ）吸着剤、例えばカオリン、および、ベントナイト；および、（ｊ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、または、それらの混合物。カプセル、錠剤および丸剤の場合、さらに緩衝剤が剤形に含まれていてもよい。
薬物放出プロファイル
一実施態様において、コーティングされたドセタキセルまたはその類似体、例えば本明細書で説明される腸溶性血漿プロファイルコーティングされたドセタキセルまたはその類似体の組成物は、経口の剤形で患者に投与されるとパルス型の血漿プロファイルを示す。医薬化合物の投与に付随する血漿プロファイルは、「パルス型のプロファイル」と説明することができ、この場合、高濃度のドセタキセルまたはその類似体のパルスと、拡散した低濃度の谷間が観察される。２つのピークを含むパルス型のプロファイルは、「二峰性」と説明することもできる。同様に、投与した際にこのようなプロファイルを示す組成物または剤形は、ドセタキセルまたはその類似体の「パルス放出」を示すと言うこともできる。
従来よく用いられてきた、定期的な間隔で即時放出型（ＩＲ）剤形を投与する用法は、典型的には、パルス型の血漿プロファイルを引き起こす。このような場合において、薬物の血漿濃度のピークは、各ＩＲの用量を投与した後に観察され、連続した投与タイムポイントの間に谷間（低い薬物濃度の領域）が生じる。このような用法（および、その結果得られたパルス型の血漿プロファイル）は、それらに関連する特定の薬理学的効果および治療効果を有する。例えば、ピーク間のドセタキセルまたはその類似体の血漿濃度の低下によって提供されるウォッシュアウト期間は、患者において様々なタイプの薬物に対する耐性を減少させたり、または、そのような耐性を予防する寄与因子と考えられてきた。
Ｄｅｖａｎｅ等の米国特許第６，２２８，３９８号、第６，７３０，３２５号、および、第６，７９３，９３６号では、本明細書で開示された組成物に類似したマルチ粒子の改変された制御放出（ＣＲ）組成物が開示され、特許請求されている；これらはいずれも、具体的に参照により本発明に含める。この分野におけるあらゆる関連の従来技術がそこで見出せる可能性がある。
本発明のその他の形態は、ドセタキセルまたはその類似体の第一の群を含む第一の成分と、ドセタキセルまたはその類似体の第二の群を含む第二の成分とを有するマルチ粒子の放出制御組成物である。第二の成分の成分含有粒子は、放出制御膜でコーティングされている。その代わりに、またはそれに加えて、ドセタキセルまたはその類似体を含む粒子の第二の群は、放出制御マトリックス材料をさらに含む。経口送達された後、有効な組成物は、パルス型でドセタキセルまたはその類似体を送達する。
本発明に係るマルチ粒子の放出制御組成物の好ましい実施態様において、第一の成分は、即時放出される成分である。
ドセタキセルまたはその類似体の粒子の第二の群に塗布された放出制御膜により、ドセタキセルまたはその類似体を含む粒子の第一の群からの活性成分の放出と、活性なドセタキセルまたはその類似体を含む粒子の第二の群からの活性成分の放出との間にラグタイムが生じる。加えて、ドセタキセルまたはその類似体を含む粒子の第二の群中の放出制御マトリックス材料が存在すると、ドセタキセルまたはその類似体を含む粒子の第一の群からのドセタキセルまたはその類似体の放出と、ドセタキセルまたはその類似体を含む粒子の第二の群からの活性成分の放出との間にラグタイムが生じる。ラグタイムの持続時間は、放出制御膜の組成および／または量を変更すること、および／または、利用されている放出制御マトリックス材料の組成および／または量を変更することによって多様に変化させることができる。従って、ラグタイムの持続時間は、望ましい血漿プロファイルを模擬するように設計することができる。
マルチ粒子の放出制御組成物を投与した際に生じた血漿プロファイルは、実質的に、２種またはそれ以上のＩＲ剤形の連続投与によって生じた血漿プロファイルに類似しているため、本発明のマルチ粒子の制御放出組成物は、ドセタキセルまたはその類似体に対する耐性に問題がある可能性がある患者にそれらを投与する場合に特に有用である。従って、このマルチ粒子の放出制御組成物は、患者の本組成物における活性成分に対する耐性の発生を減少させたり、または、それを最小化するのに有利である。
本発明はさらに、癌の治療方法、具体的には乳房、卵巣、前立腺、および／または、肺癌の治療方法を提供し、本方法は、治療上有効な量の本発明に係る組成物を投与して、ドセタキセルまたはその類似体のパルス型の、または二峰性の投与を提供することを含む。本発明の利点としては、従来の複数回のＩＲ用法に必要な投与の頻度を減少させつつ、パルス型の血漿プロファイルにより生じる利点を維持することが挙げられる。このような投与の頻度の減少により、製剤を少ない頻度で投与すればよいため患者のコンプライアンスの面で有利である。本発明の組成物を利用することによって達成し得る投与頻度の減少は、医療に携わる人が薬物投与に費やす時間を少なくするため医療費の低減に寄与すると予想される。
各成分中の活性成分は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。例えば、併用療法の場合、第一の成分としてドセタキセルまたはその類似体を含み、第二の成分として第二の活性成分を含む組成物が望ましい場合がある。実際に、２種またはそれ以上の活性成分が互いに適合する場合、それらは同じ成分にに包含されていてもよい。本組成物の成分のいずれかに存在する医薬化合物は、医薬化合物の生物学的利用率または治療効果を改変するために、本組成物のその他の成分に例えばエンハンサー化合物または増感化合物が添加されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「エンハンサー」は、動物（例えばヒト）のＧＩＴを通過する正味の輸送を促進することによって、活性成分の吸収および／または生物学的利用率を強化することができる化合物を意味する。エンハンサーとしては、これらに限定されないが、中鎖脂肪酸；塩、エステル、エーテルおよびそれらの誘導体、例えばグリセリド、および、トリグリセリド；非イオン界面活性剤、例えばエチレンオキシドと脂肪酸とを反応させることによって製造することができるもの、脂肪族アルコール、アルキルフェノール、または、ソルビタン、または、グリセロール脂肪酸エステル；チトクロームＰ４５０阻害剤、Ｐ糖タンパク質阻害剤など；および、これらの物質の２種またはそれ以上の混合物が挙げられる。
各成分に存在するドセタキセルまたはその類似体の比率は、望ましい投与計画に応じて、同一でもよいし、または異なっていてもよい。ドセタキセルまたはその類似体は、治療効果を惹起するのに十分なあらゆる量で第一の成分、および第二の成分に存在する。ドセタキセルまたはその類似体は、場合によって、実質的に光学的に純粋な一方のエナンチオマーか、または、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、またはそれ以外の形態のいずれかの形態として存在する可能性がある。
各成分からのドセタキセルまたはその類似体の放出に関する徐放性の特徴は、各成分の組成を改変することによって様々に変更することができ、例えば、賦形剤またはコーティングが存在する場合、そのいずれかを改変することによって変更できる。具体的には、ドセタキセルまたはその類似体の放出は、このようなコーティングが存在する場合、粒子上の放出制御膜の組成および／または量を変化させることによって制御が可能である。放出制御される成分が２種以上存在する場合、これらの成分それぞれの放出制御膜は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。同様に、放出制御マトリックス材料の包含によって放出制御が促進される場合、活性成分の放出は、利用されている放出制御マトリックス材料の選択と量によって制御が可能である。放出制御膜は、特定の成分それぞれの望ましい時間の遅延を得るのにのに十分なあらゆる量で各成分中に存在させることができる。放出制御膜は、成分間の望ましいラグタイムが得られるのに十分なあらゆる量で各成分中で予め調節することができる。
また、各成分からのドセタキセルまたはその類似体の放出のラグタイムまたは遅延時間も、各成分の組成を改変することによって様々に変更することができ、例えば、存在する可能性があるあらゆる賦形剤およびコーティングを改変することによって変更することができる。例えば、第一の成分が即時放出される成分の場合、ドセタキセルまたはその類似体は、実質的に投与した直後に放出される。あるいは、第一の成分が、例えば時間を遅らせて即時放出される成分の場合、ドセタキセルまたはその類似体は、実質的に 時間遅延の直後に放出される。第二の成分は、例えば時間を遅らせて即時放出される成分（説明した通り）であってもよく、あるいは、時間を遅らせて持続放出する成分、または、徐放性の成分であってもよく、このような場合、ドセタキセルまたはその類似体は、長期間にわたり制御下で放出される。
当業者であれば当然ながら、血漿濃度曲線の実際の性質は、説明した通りのこれらの因子のあらゆる組み合わせによって影響を受けると予想される。具体的には、各成分間におけるドセタキセルまたはその類似体の送達 （従って、作用の開始も）のラグタイムは、各成分の組成、および、コーティング （存在する場合）を変更することによって制御が可能である。従って、各成分の組成（例えば、活性成分の量や性質など）を変更し、ラグタイムのバリエーションを変更することによって、多数の放出および血漿プロファイルが得られる可能性がある。各成分からのドセタキセルまたはその類似体の放出の間のラグタイムの持続時間、および、各成分からの放出の性質（すなわち即時放出型、持続放出など）に応じて、血漿プロファイルにおけるパルスが十分に離れており、明確に規定されたピークを示すこともあり（例えば、ラグタイムが長い場合）、または、パルスがある程度重複していることもある（例えば、ラグタイムが短い場合）。
好ましい実施態様において、本発明に係るマルチ粒子の放出制御組成物は、即時放出される成分、および、少なくとも１種の放出制御される成分を有し、この場合、即時放出される成分は、ドセタキセルまたはその類似体の第一の群を含む粒子を含み、放出制御される成分は、ドセタキセルまたはその類似体を含む粒子の第二の群、および、それに続く群を含む。第二の、および、それに続く放出制御される成分は、制御放出膜を含んでいてもよい。加えて、またはその代わりに、第二の、および、それに続く放出制御される成分は、放出制御マトリックス材料を含んでいてもよい。実施の際に、このような、例えば単一の放出制御される成分を有するマルチ粒子の放出制御組成物の投与により、特徴的なパルス型を有するドセタキセルまたはその類似体の血漿濃度レベルが生じ、この場合、本組成物の即時放出される成分は、血漿プロファイルにおける第一のピークを形成し、放出制御される成分は、血漿プロファイルにおける第二の ピークを形成する。２種以上の放出制御される成分を含む本発明の実施態様は、血漿プロファイルにおいてさらなるピークを形成する。
このような、１回の投与単位の投与から得られた血漿プロファイルは、ドセタキセルまたはその類似体の２回（またはそれ以上）のパルスを、２回（またはそれ以上）の投与単位を投与せずに送達することがが望ましい場合に有利である。
腸溶コーティング
ドセタキセルまたはその類似体の放出を望ましい方式で改変するあらゆるコーティング材料が使用可能である。具体的には、本発明の実施において使用するのに適したコーティング材料としては、これらに限定されないが、ポリマーコーティング材料、例えば酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリマレタート（ｔｒｉｍａｌｅｔａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アンモニオメタクリラートコポリマー、例えばオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（Ｒ）ＲＳおよびＲＬという商標名で販売されているもの、ポリアクリル酸およびポリアクリラートおよびメタクリラートコポリマー、例えばオイドラギット（Ｒ）ＳおよびＬという商標名で販売されているもの、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、セラック；ヒドロゲルおよびゲルを形成する材料、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルメロース、カルシウムカルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、スターチ、および、セルロースベースの架橋ポリマー（ここで、架橋の程度は、水の吸収とポリマーマトリックスの膨張が容易になる程度に低い）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋されたスターチ、微結晶性セルロース、キチン、アミノアクリル−メタクリラートコポリマー（オイドラギット（Ｒ）ＲＳ−ＰＭ，ローム・アンド・ハース）、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（膨潤性親水性ポリマー）ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリラート）（分子量約５ｋ〜５，０００ｋ）、ポリビニルピロリドン（分子量約１０ｋ〜３６０ｋ）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、残留した酢酸塩が少ないポリビニルアルコール、寒天の膨潤性混合物およびカルボキシメチルセルロース、無水マレイン酸と、スチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ペクチン（分子量約３０ｋ〜３００ｋ）、多糖類、例えば寒天、アラビアゴム、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグアール、ポリアクリルアミド、ポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）ポリエチレンオキシド（分子量約１００ｋ〜５，０００ｋ）、アクアキープ（ＡｑｕａＫｅｅｐ）アクリラートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋されたポリビニルアルコール、および、ポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、ナトリウムスターチグルコレート（例えば、エキスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）（Ｒ）；エドワード・マンデルＣ．社（Ｅｄｗａｒｄ Ｍａｎｄｅｌｌ Ｃ．Ｌｔｄ．））；親水性ポリマー、例えば多糖類、メチルセルロース、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド（例えば、ポリオックス（Ｒ），ユニオン・カーバイド）、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースブチラート、セルロースプロピオナート、ゼラチン、コラーゲン、スターチ、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（例えば、オイドラギット（Ｒ），ローム・アンド・ハース）、その他のアクリル系アクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ゴム類、レシチン、ペクチン、アルギン酸塩、アルギン酸アンモニウム、ナトリウム、カルシウム、アルギン酸カリウム、プロピレングリコールアルギナート、寒天、および、ゴム類、例えばアラビアゴム、カラヤ、ローカストビーン、トラガカント、カラゲーナン、グアール、キサンタン、スクレログルカン、および、それらの混合物およびブレンドが挙げられる。当業者であれば当然ながら、例えば可塑剤、潤滑剤、溶媒などの賦形剤を、コーティングに添加してもよい。適切な可塑剤としては、例えばアセチル化モノグリセリド；ブチルフタリルブチルグリコラート；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；エチルフタリルエチルグリコラート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸塩；トリプロピオイン；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；ポリエチレングリコール；ヒマシ油；クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、酢酸エステル、グリセロールトリアセテート、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート、トリメリット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、ジ−ｎ−オクチルフタラート、ジ−ｉ−オクチルフタラート、ジ−ｉ−デシルフタラート、ジ−ｎ−ウンデシルフタラート、ジ−ｎ−トリデシルフタラート、トリ−２−エチルヘキシルトリメリテート、ジ−２−エチルヘキシルアジパート、ジ−２−エチルヘキシルセバケート、ジ−２−エチルヘキシルアゼラート、ジブチルセバケートが挙げられる。
放出制御される成分が放出制御マトリックス材料を含む場合、あらゆる適切な放出制御マトリックス材料、または、適切な放出制御マトリックス材料の組み合わせが使用可能である。このような材料は当業者既知である。本明細書で用いられる用語「放出制御マトリックス材料」としては、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、および、それらの混合物が挙げられ、これらは、インビトロまたはインビボでそれらに分散されたドセタキセルまたはその類似体の放出を改変することができる。本発明の実施に適した放出制御マトリックス材料としては、これらに限定されないが、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース、例えばメチルセルロース、および、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチラート、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルアセテートフタラート、ポリアルキルメタクリラート、ポリ酢酸ビニル、および、それらの混合物が挙げられる。
本発明に係るマルチ粒子の放出制御組成物は、パルス型での活性成分の放出を容易にするのに適したあらゆる剤形に包含されていてもよい。典型的には、このような剤形は、即時放出型成分と放出制御される成分とを構成するドセタキセルまたはその類似体を含む粒子の異なる群のブレンドが可能であり、このようなブレンドは、適切なカプセル、例えばハードまたはソフトゼラチンカプセルに充填される。あるいは、活性成分を含む粒子のそれぞれ異なる群は、小型の錠剤に圧縮してもよく（任意に、追加の賦形剤を含んでいてもよい）、これをその後、適切な比率でカプセルに充填してもよい。その他の適切な剤形は、多層錠剤の形態である。この例において、マルチ粒子の放出制御組成物の第一の成分を一つの層に圧縮し、続いて第二の成分を多層錠剤の第二の層として追加してもよい。本発明の組成物を構成するドセタキセルまたはその類似体を含む粒子の群を、さらに、迅速に溶解する剤形、例えば発泡性の剤形、または、速溶解性の剤形に含めてもよい。
その他の実施態様において、本発明に係る組成物は、異なるインビトロの溶解プロファイルを有する、少なくとも２つのドセタキセルまたはその類似体を含む粒子の群を含む。
好ましくは、実施の際に、本発明の組成物、および、本組成物を含む固形の経口の剤形は、第一の成分に含まれる実質的に全てのドセタキセルまたはその類似体が、第二の成分からドセタキセルまたはその類似体が放出される前に放出されるようにドセタキセルまたはその類似体を放出する。第一の成分がＩＲ成分を含む場合、例えば、ＩＲ成分中の実質的に全てのドセタキセルまたはその類似体が放出されるまで、第二の成分からのドセタキセルまたはその類似体の放出が遅延することが好ましい。第二の成分からのドセタキセルまたはその類似体の放出は、上記で詳述したように、放出制御膜、および／または、放出制御マトリックス材料の使用によって遅延させることができる。
一実施態様において、患者の系からのドセタキセルまたはその類似体の第一の用量のウォッシュアウトを容易にするような用法を提供することによって患者の耐性を最小限にとどめることが望ましい場合、第一の成分に含まれる実質的に全てのドセタキセルまたはその類似体が放出されるまで、第二の成分からのドセタキセルまたはその類似体の放出を遅延させ、さらに、第一の成分から放出されたドセタキセルまたはその類似体の少なくとも一部が、患者の系から排除されるまでさらに遅延させる。具体的な実施態様において、実施の際の本組成物の第二の成分からのドセタキセルまたはその類似体の放出は、必ずしも全てそうなるとは言えないが、実質的に本組成物の投与の後少なくとも約２時間遅延する。
実施の際の本組成物の第二の成分からの薬物の放出は、必ずしも全てそうなるとは言えないが、実質的に、組成物の投与の後少なくとも約４時間、好ましくは約４時間遅延する。
Ｅ．ドセタキセルのナノ粒子組成物の製造方法
ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物は、当業界既知のあらゆる適切な方法、例えば磨砕、均質化、沈殿、または、超臨界流体を用いた粒子製造技術を用いて製造することができる。典型的なナノ粒子組成物の製造方法は、米国特許第５，１４５，６８４号において説明されている。また、ナノ粒子組成物の製造方法も、米国特許第５，５１８，１８７号で、“Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”として；米国特許第５，７１８，３８８号で、“Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”として；米国特許第５，８６２，９９９号で、“Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”として；米国特許第５，６６５，３３１号で、“Ｃｏ−Ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ”として；米国特許第５，６６２，８８３号で、“Ｃｏ−Ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ”として；米国特許第５，５６０，９３２号で、“Ｍｉｃｒｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｇｅｎｔｓ”として；米国特許第５，５４３，１３３号で、“Ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｘ−Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；米国特許第５，５３４，２７０号で、“Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｓｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；米国特許第５，５１０，１１８号で、“Ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”として；および、米国特許第５，４７０，５８３号で、“Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｈａｒｇｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ”としてが説明されており、これらはいずれもこの参照により具体的に開示に含まれる。
得られたナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物または分散液は、固体、半固体、または液状の製剤で利用することができ、例えば、液状分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、放出制御製剤、速溶製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、即時放出製剤と放出制御製剤とを組み合わせた製剤などで利用することができる。
典型的な磨砕または均質化方法は、以下を含む：（１）液状の分散媒中にドセタキセルまたはその類似体を分散すること；および、（２）ドセタキセルまたはその類似体の粒度を、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度に機械的に減少させること。粒度を減少させる前に、その最中に、または、その後のいずれかに、表面安定剤を添加する。粒度を減少させる工程の際に、液状の分散媒のｐＨは、好ましくは約５．０〜約７．５の範囲内に維持する。好ましくは、粒度を減少させる工程に用いられる分散媒は水性であるが、ドセタキセルまたはその類似体の可溶性や分散性が不十分なあらゆる媒体も使用可能である。水性分散液以外の媒体の例としては、これらに限定されないが、ベニバナ油、エタノール、ｔ−ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヘキサン、または、グリコールが挙げられる。
ドセタキセルまたはその類似体の粒度を減少させる機械的な力を提供する有効な方法としては、ボールミル、媒体ミル、および、例えばマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（Ｒ））装置（マイクロフルイディスク社（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ．））を用いた均質化が挙げられる。ボールミルは、粉砕媒体、薬物、安定剤および液体を用いる低エネルギーでの粉砕工程である。媒体が落ちて押し付けられることによって粒度が減少するような最適な速度で回転する粉砕容器に、材料を置く。粒子が減少するエネルギーは、重力と摩擦粉砕用媒体の質量によって提供されるため、用いられる媒体は高密度を有していなければならない。
媒体ミルは、高エネルギーの粉砕工程である。ドセタキセルまたはその類似体、表面安定剤および液体を貯蔵容器に置き、媒体と回転軸／インペラーを含むチャンバー中で再循環させる。回転軸が媒体を撹拌することによって、ドセタキセルまたはその類似体、および、表面安定剤に押し付ける力と剪断力がかかり、それによってそれらのサイズが減少する。
均質化は、粉砕媒体を用いない技術である。ドセタキセルまたはその類似体、表面安定剤および液体（または、ドセタキセルまたはその類似体および液体、表面安定剤は粒度の減少の後に添加される）のストリームは加工ゾーンに推進され、この加工ゾーンは、マイクロフルイダイザー（Ｒ）装置において相互作用チャンバーと呼ばれる。処理しようとする生成物をポンプに導入して、外に押し出す。マイクロフルイダイザー装置のプライミングバルブで、ポンプからの空気をパージする。ポンプが生成物で充填されたら、プライミングバルブを閉じて、生成物を相互作用チャンバーを通して押し出す。相互作用チャンバーの幾何学的配置によって、ドセタキセルまたはその類似体の粒度の減少に関与する強力な剪断力、衝撃および空洞形成が得られる。具体的に言えば、相互作用チャンバーの内部で、加圧された生成物は２つのストリームに分けられ、かなりの高速に促進される。次に、形成されたジェットを互いに対面させて、相互作用ゾーン内で衝突させる。得られた生成物は、極めて微細な、かつ一様の粒子または液滴サイズを有する。また、マイクロフルイダイザー（Ｒ）装置は、生成物を冷却させる熱交換器も提供する。Ｂｏｓｃｈ等の米国特許第５，５１０，１１８号（具体的に参照により開示に含まれる）は、４００ｎｍより小さいサイズの粒子を形成するマイクロフルイダイザー（Ｒ）を用いた方法について言及している。
Ｐａｃｅ等の公開された国際特許出願番号ＷＯ９７／１４４４０７（１９９７年４月２４日に公開）は、平均サイズ１００ｎｍ〜３００ｎｍを有する水不溶性の生物学的に活性な化合物の粒子を開示しており、この粒子は、化合物を溶液に溶解させ、次に、適切な表面安定剤の存在下で溶液を圧縮ガス、液体または超臨界流体に噴霧することによって製造される。
粒度を減少させる方法を用いて、ドセタキセルまたはその類似体の粒度を、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度に減少させる。
ドセタキセルまたはその類似体を、それらが実質的に不溶性である液状媒体に添加して、予備混合物を形成してもよい。液状媒体中のドセタキセルまたはその類似体の濃度は、約５〜約６０％、約１５〜約５０％（ｗ／ｖ）、または、約２０〜約４０％の範囲で様々であってよい。表面安定剤は予備混合物に存在させてもよいし、または、それらをドセタキセルまたはその類似体の分散液に添加してもよく、それに続いて粒度を減少させる。表面安定剤の濃度は、約０．１〜約５０重量％、約０．５〜約２０重量％、または、約１〜約１０重量％の範囲で様々であってよい。
予備混合物を直接用いて、それらを機械的な手段で処理することによって、分散液中でドセタキセルまたはその類似体の平均粒度を約２０００ｎｍ未満に減少させることができる。摩擦粉砕するためにボールミルが用いられる場合、予備混合物を直接用いることが好ましい。あるいは、ドセタキセルまたはその類似体と表面安定剤は、適切な撹拌手段、例えばコウルズ（Ｃｏｗｌｅｓ）タイプのミキサーを用いて、肉眼で見えるような凝集がない均一な分散液が観察されるまで液状媒体中に分散させてもよい。再循環させた媒体ミルを摩擦粉砕に用いる場合、予備混合物は、このような予備的な磨砕による分散工程で処理することが好ましい。
ドセタキセルまたはその類似体の粒度を減少させるために適用される機械的な手段は、都合のよい形態としては、分散ミルの形態をとることができる。適切な分散ミルとしては、ボールミル、磨砕ミル、振動ミル、および、媒体ミル、例えばサンドミル、および、ビーズミルが挙げられる。好ましくは媒体ミルであり、これは望ましい粒度の減少を提供するのに必要な磨砕時間が比較的短いためである。媒体ミルの場合、予備混合物の見かけの粘度は、好ましくは、約１００〜約１，０００センチポイズであり、ボールミルの場合、予備混合物の見かけの粘度は、好ましくは、約１〜約１００センチポイズである。このような範囲は、効率的な粒度の減少と、媒体の浸食との最適なバランスを得るのに役立つ。
摩擦粉砕時間は広範囲に様々であってよく、主に、具体的な機械的な手段と選択された加工条件に依存する。ボールミルの場合、５日まで、または、それより長い時間のプロセシング時間が必要とされる場合がある。あるいは、高剪断媒体ミルを使用する場合、１日未満のプロセシング時間（滞留時間は１分間〜数時間）も可能である。
ドセタキセルまたはその類似体の粒子は、粒度を著しく落とさないような温度で粒度を減少させることができる。一般的には、約３０℃未満から約４０℃未満までの加工温度が好ましい。必要に応じて、加工装置は、従来の冷却装置を用いて冷却してもよい。例えば、ジャケットを付けること、または、氷水中への磨砕チャンバーの浸漬による温度のコントロールが考慮される。一般的に、本発明の方法は、都合のよい形態としては、周囲温度条件下で、さらに、安全かつ磨砕加工に有効な加工圧力で行われる。周囲条件下での加工圧力は、ボールミル、磨砕ミル、および、振動ミルの特徴である。
粉砕用媒体
粒度を減少させる工程のための粉砕用媒体は、好ましくは球状または微粒子状であり、約３ｍｍ未満より好ましくは約１ｍｍ未満の平均粒度を有する形態の硬い媒体から選択することができる。このような媒体は、望ましくは、より短いプロセシング時間で本発明の粒子を提供することができ、さらに、磨砕装置の摩耗をより少なくすることができる。粉砕用媒体のための材料の選択は、重要とは考えられない。典型的な粉砕のための材料は、酸化ジルコニウム、例えば、マグネシア、ケイ酸ジルコニウム、セラミック、ステンレス鋼、チタニア、アルミナで安定化された９５％ＺｒＯ、イットリウムで安定化された９５％ＺｒＯ、および、ガラス粉砕用媒体である。
粉砕用媒体は、好ましくは実質的に球状であり、実質的に高分子樹脂からなる粒子、例えばビーズを含んでいてもよい。あるいは、粉砕用媒体は、その上に高分子樹脂のコーティングを有するコアを含んでいてもよい。本発明の一実施態様において、高分子樹脂は、約０．８〜約３．０ｇ／ｃｍ３の密度を有していてもよい。
一般的に、適切な高分子樹脂は、化学的および物理的に不活性であり、金属、溶媒および単量体を実質的に含まず、さらに、それらが粉砕中に削られたり、または押し潰されないようにするのに十分な硬度と破砕性を有する。適切な高分子樹脂としては、架橋されたポリスチレン、例えばジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン；スチレンコポリマー；ポリカーボネート；ポリアセタール、例えばデルリン（Ｄｅｌｒｉｎ（Ｒ）；Ｅ．Ｉ．デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー（Ｅ．Ｉ． ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．））；塩化ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリウレタン；ポリアミド；ポリ（テトラフルオロエチレン）、例えば、テフロン（登録商標）（Ｔｅｆｌｏｎ（Ｒ）；Ｅ．Ｉ．デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー）、および、その他のフルオロポリマー；高密度ポリエチレン；ポリプロピレン；セルロースエーテル、および、エステル例えば酢酸セルロース；ポリヒドロキシメタクリラート；ポリヒドロキエチルアクリラート；および、シリコーンを含むポリマー、例えばポリシロキサンなどが挙げられる。このような高分子は、生分解性でもよい。典型的な生分解性ポリマーとしては、ポリ（ラクチド）、ラクチドおよびグリコリドのポリ（グリコリド）コポリマー、ポリ無水物、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（Ｎ−アシルヒドロキシプロリン）エステル、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒドロキシプロリン）エステル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）、および、ポリ（ホスファゼン）が挙げられる。生分解性ポリマーによって、媒体からの汚染それ自身を、体外に除去することができる生物学的に許容できる生成物にインビボで有利に代謝させることができる。
粉砕用媒体のサイズは、好ましくは、約０．０１〜約３ｍｍの範囲である。微細な粉砕のためには、粉砕用媒体のサイズは、好ましくは約０．０２〜約２ｍｍ、より好ましくは約０．０３〜約１ｍｍである。
好ましい粉砕工程において、ドセタキセルまたはその類似体の粒子は連続的に製造される。このような方法は、磨砕 チャンバーにドセタキセルまたはその類似体を連続的に導入し、チャンバー中でドセタキセルまたはその類似体と、粉砕用媒体とを接触させ、それと平行して粒度を減少させ、磨砕チャンバーからナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の活性成分を連続的に取り出すことを含む。
粉砕用媒体は、第二の工程において、従来の分離技術を用いて磨砕したナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体から分離され、このような分離技術としては、例えば単純なろ過、メッシュフィルターまたはスクリーンによる篩い分けなどが挙げられる。また、その他の分離技術、例えば遠心分離も使用可能である。
無菌製剤の製造
注射用組成物の開発には、無菌製剤の生産が必要である。本発明の製造法は、滅菌懸濁液の一般的な既知の製造法に類似している。一般的な滅菌懸濁液の製造法のフローチャートは以下に示す通りである：
Figure 2008531591
括弧内の任意の工程で示したように、この加工のうちいくつかは、粒度を減少させる方法、および／または、滅菌方法に依存する。例えば、媒体の調整は、媒体を使用しない磨砕方法には必要ではない。化学的および／または物理的な不安定性のために最終的な滅菌が実行不可能な場合、防腐加工を用いてもよい。
Ｆ．治療方法
ヒトの治療において、インビボで必要な治療的な量の薬物を送達し、一定した方式で薬物を生物的に利用可能にするようなドセタキセルまたはその類似体の剤形を提供することが重要である。従って、本発明のその他の形態は、抗癌治療を必要とする哺乳動物（例えばヒト）の治療方法、例えば抗腫瘍や抗白血病の治療方法を提供し、本方法は、そのような哺乳動物に、本発明のドセタキセルまたはその類似体のナノ粒子製剤を投与することを含む。
本発明のナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物で治療することができる典型的な癌の種類としては、これらに限定されないが、乳房、肺（例えば、これらに限定されないが、非小細胞肺癌）、卵巣、前立腺、充実性腫瘍（例えば、これらに限定されないが、頭頚部、乳房、肺、胃腸、尿生殖器、黒色腫、および、肉腫）、原発性中枢神経系新生物、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、未分化星状細胞腫、退形成性髄膜腫、未分化希突起グリオーマ、脳の悪性血管外皮腫、下咽頭扁平上皮癌、喉頭扁平上皮癌、白血病、唇と口腔の扁平上皮癌、上咽頭扁平上皮癌、中咽頭扁平上皮癌、子宮頚癌、および、膵臓癌が挙げられる。
本発明の一実施態様において、本発明のナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物の有効な投与量は、それと同等のドセタキセルの非ナノ粒子製剤、例えばタキソテール（Ｒ）が必要とする量より少ない。タキソテール（Ｒ）（ドセタキセル）の処方計画は、２０ｍｇ（０．５ｍＬ）、および、８０ｍｇ（２．０ｍＬ）を含むバイアルの形態で利用可能であるが、治療しようとする癌の種類に応じて様々である。乳癌の場合、推奨される投与量は、３週間毎に、１時間かけて静脈内に６０〜１００ｍｇ／ｍ２である。非小細胞肺癌の場合、タキソテール（Ｒ）は、先行の白金系化学療法がうまくいかなかった後にのみ用いられる。推奨される投与量は、３週間毎に、１時間かけて静脈内に７５ｍｇ／ｍ２である。従って、本発明の一実施態様において、本発明のナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物の投与量は、約１００ｍｇ／ｍ２未満、約９０ｍｇ／ｍ２未満、約８０ｍｇ／ｍ２未満、約７０ｍｇ／ｍ２未満、約６０ｍｇ／ｍ２未満、約５０ｍｇ／ｍ２未満、約４０ｍｇ／ｍ２未満、約３０ｍｇ／ｍ２未満、約２０ｍｇ／ｍ２未満、または、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。
さらに本発明のその他の実施態様において、本発明のナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物は、それと同等のドセタキセルの非ナノ粒子製剤、例えばタキソテール（Ｒ）と比較して有意に高い用量で投与することができる。以下の実施例１６で説明されているように、典型的なドセタキセルのナノ粒子製剤は、５００ｍｇ／ｋｇのインビボでの最大耐量を示したが、それに対して、タキソテール（Ｒ）の最大耐量は４０ｍｇ／ｋｇであった。従って、本発明のその他の実施態様において、本発明のナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物の投与量は、約５０ｍｇ／ｍ２より多い、約６０ｍｇ／ｍ２より多い、約７０ｍｇ／ｍ２より多い、約８０ｍｇ／ｍ２より多い、約９０ｍｇ／ｍ２より多い、約１００ｍｇ／ｍ２より多い、約１１０ｍｇ／ｍ２より多い、約１２０ｍｇ／ｍ２より多い、約１３０ｍｇ／ｍ２より多い、約１４０ｍｇ／ｍ２より多い、約１５０ｍｇ／ｍ２より多い、約１６０ｍｇ／ｍ２より多い、約１７０ｍｇ／ｍ２より多い、約１８０ｍｇ／ｍ２より多い、約１９０ｍｇ／ｍ２より多い、約２００ｍｇ／ｍ２より多い、約２１０ｍｇ／ｍ２より多い、約２２０ｍｇ／ｍ２より多い、約２３０ｍｇ／ｍ２より多い、約２４０ｍｇ／ｍ２より多い、約２５０ｍｇ／ｍ２より多い、約２６０ｍｇ／ｍ２より多い、約２７０ｍｇ／ｍ２より多い、約２８０ｍｇ／ｍ２より多い、約２９０ｍｇ／ｍ２より多い、約３００ｍｇ／ｍ２より多い、約３１０ｍｇ／ｍ２より多い、約３２０ｍｇ／ｍ２より多い、約３３０ｍｇ／ｍ２より多い、約３４０ｍｇ／ｍ２より多い、または、約３５０ｍｇ／ｍ２より多い。
本発明の具体的に有利な特徴としては、本発明の医薬製剤は、投与した際に、活性成分の予想以上に迅速な吸収を示すことが挙げられる。本発明の一実施態様において、ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物（例えば注射用組成物）は、ポリソルベート、エタノール、または、それらの組み合わせを含まない。加えて、注射製剤に製剤化される場合、本発明の組成物は、注射される体積が少なくても高濃度を達成できる。本発明のドセタキセルまたはその類似体の注射用組成物は、ボーラス注射で、または、適切な期間にわたる低速での注入によって投与することができる。
当業者であれば当然ながら、ドセタキセルまたはその類似体の有効量は経験的に決定することができ、そのままの形態で用いてもよいし、または、製薬上許容できる塩、エステルまたはプロドラッグの形態このような形態が存在する場合、そのような形態で用いてもよい。本発明の注射用および経口用組成物における実際のドセタキセルまたはその類似体の投与量レベルは、特定の組成物および投与方法に関して望ましい治療効果を得るのに効果的なドセタキセルまたはその類似体の量が達成されるならばどのような量であってもよい。それゆえに、選択された投与量レベルは、望ましい治療効果、投与経路、投与されたドセタキセルまたはその類似体の効力、望ましい治療の持続時間、および、その他の要因に依存する。
投与単位 組成物は、１日用量を構成するのに用いられる一日用量の約数からなる量を含んでいてもよい。しかし当然ながら、ある特定の患者に特定した用量レベルは、多種多様な要因に依存すると予想され、このような要因としては、達成しようとする細胞性の応答または生理学的な応答のタイプおよび程度；用いられる特定の物質または組成物の活性；用いられる特定の物質または組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路、および、物質の排出速度；治療の持続時間；薬物を特定の物質を組み合わて用いるのか、または、同時に用いるのか；および、医療分野において周知の類似の要因が挙げられる。
本発明を説明するために、以下の実施例を示す。しかし当然ながら、本発明の本質および範囲は、これらの実施例で説明される特定の条件または詳細に限定されなが、それに続く特許請求の範囲によってのみ限定されることとする。本明細書に記載された米国特許など全ての参考文献は、本明細書において参照されることにより具体的に開示に含まれる。
実施例
実施例１
この実施例の目的は、無水ドセタキセルのナノ粒子製剤を製造することである。
図１は、磨砕していないドセタキセル（無水）（カミダ社）の光学顕微鏡写真を示しており、従来のナノ粒子状ではないドセタキセル（無水）の平均粒度が２１２，０６０ｎｍであり、Ｄ５０が１７５，５３０ｎｍであり、Ｄ９０が、４３５，８１０ｎｍであったことを示す。
５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル（カミダ社）の水性分散液を、１．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、および、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウムと混合した。次に、この混合物を、ナノミル０．０１（ＮａｎｏＭｉｌｌ（Ｒ）０．０１）（ナノミル・システムズ（ＮａｎｏＭｉｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ），キングオブプロシア，ペンシルベニア州；例えば、米国特許第６，４３１，４７８号を参照）の１０ｍｌのチャンバーに、２２０ミクロンのポリミル（ＰｏｌｙＭｉｌｌ（Ｒ））摩擦粉砕用媒体（ダウ・ケミカル（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ））（媒体の充填は８９％）と共に添加した。この混合物を２５００ｒｐｍの速度で１８０分間磨砕した。
磨砕した後、磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０（Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ９１０）粒度解析器を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、１７０ｎｍであり、Ｄ５０は、１４５ｎｍであり、Ｄ９０は、２６０ｎｍであった。図２は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、得られた平均粒度が１７０ｎｍの安定なドセタキセルのナノ粒子製剤がうまく製造されたことが実証される。
実施例２
この実施例の目的は、無水ドセタキセルのナノ粒子製剤を製造することである。
５％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセルの水性分散液を、１．２５％（ｗ／ｗ）トゥイーン（Ｒ）８０、および、０．１％（ｗ／ｗ）レシチンと混合した。次に、この混合物を、ナノミル（Ｒ）０．０１（ナノミル・システムズ，キングオブプロシア，ペンシルベニア州）の１０ｍｌのチャンバー中で、２２０ミクロンのポリミル（Ｒ）摩擦粉砕用媒体（ダウ・ケミカル）と共に（媒体の充填は８９％）磨砕した。この混合物を、５５００ｒｐｍの速度で６０分間磨砕した。
磨砕した後、磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０粒度解析器を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、１６６ｎｍであり、Ｄ５０は、１４７ｎｍであり、Ｄ９０は、２４２ｎｍであった。図３は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、得られた平均粒度が１６６ｎｍの安定なドセタキセルのナノ粒子製剤がうまく製造されたことが実証される。
実施例３
この実施例の目的は、無水ドセタキセルのナノ粒子製剤を製造することである。
５％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセルの水性分散液を、１．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１２、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウム（ｗ／ｗ）、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースと混合した。次に、この混合物を、ナノミル（Ｒ）０．０１（ナノミル・システムズ，キングオブプロシア，ペンシルベニア州）の１０ｍｌのチャンバー中で、２２０ミクロンのポリミル（Ｒ）摩擦粉砕用媒体（ダウ・ケミカル）と共に（媒体の充填は８９％）磨砕した。この混合物を、５５００ｒｐｍの速度で６０分間磨砕した。
磨砕した後、磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０粒度解析器を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、１６５ｎｍであり、Ｄ５０は、１４２ｎｍであり、Ｄ９０は、２４８ｎｍであった。図４は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、得られた平均粒度が１６５ｎｍの安定なドセタキセルのナノ粒子製剤がうまく製造されたことが実証される。
実施例４
この実施例の目的は、無水ドセタキセルのナノ粒子製剤を製造することである。
１％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセルの水性分散液を、０．２５％（ｗ／ｗ）プラスドン（Ｒ）Ｓ６３０、および、０．０１％（ｗ／ｗ）ジオクチルスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）と混合した。次に、この混合物を、低いエネルギーのローラーミル（Ｕ．Ｓ．ストーンウェア（Ｕ．Ｓ．ＳＴＯＮＥＷＡＲＥ），マーワー，ニュージャージー州）を用いて、１５ｍＬのボトル中で、０．５ｍｍのセラミック媒体（東ソー（Ｔｏｓｏｈ），セラミック事業部）（媒体の充填は５０％）と共に磨砕した。この混合物を、１３０ｒｐｍの速度で７２時間磨砕した。
磨砕した後、磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、コールターＮ４Ｍ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｎ４Ｍ）粒度解析器）を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、２０９ｎｍであった。図５は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、得られた平均粒度が２０９ｎｍの安定なドセタキセルのナノ粒子製剤がうまく製造されたことが実証される。
実施例５
この実施例の目的は、無水ドセタキセルのナノ粒子製剤を製造することである。
１％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセルの水性分散液を、０．２５％（ｗ／ｗ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および、０．０１％（ｗ／ｗ）ジオクチルスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）と混合した。次に、この混合物を、低いエネルギーのローラーミル（Ｕ．Ｓ．ストーンウェア，マーワー，ニュージャージー州）を用いて、１５ｍＬのガラスボトル中で、０．５ｍｍのセラミック媒体（東ソー（Ｔｏｓｏｈ），セラミック事業部）（媒体の充填は５０％）と共に磨砕した。この混合物を１３０ｒｐｍの速度で７２時間磨砕した。
磨砕した後、磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、コールターＮ４Ｍ粒度解析器を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、２５３ｎｍであった。図６は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、得られた平均粒度が２５３ｎｍの安定なドセタキセルのナノ粒子製剤がうまく製造されたことが実証される。
実施例６
この実施例の目的は、無水ドセタキセルのナノ粒子製剤を製造することである。
１％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセルの水性分散液を、０．２５％（ｗ／ｗ）プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７と混合した。次に、この混合物を、低いエネルギーのローラーミル（Ｕ．Ｓ．ストーンウェア（Ｕ．Ｓ．ＳＴＯＮＥＷＡＲＥ），マーワー，ニュージャージー州）を用いて、１５ｍＬのガラスボトル中で、０．５ｍｍのセラミック媒体（東ソー（Ｔｏｓｏｈ），セラミック事業部）（媒体の充填は５０％）と共に磨砕した。この混合物を、１３０ｒｐｍの速度で７２時間磨砕した。
磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０粒度解析器を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、５６．４２ミクロンであり、Ｄ５０は、６５．５５ミクロンであり、Ｄ９０は、１１８．５ミクロンであった。続いて、磨砕したサンプルの粒度が大きかったため、このサンプルを３０秒超音波破砕し、凝集したドセタキセル粒子が存在するかどうかを決定した。３０秒超音波破砕した後、磨砕したドセタキセルの平均粒度は、１．４６８ミクロンであり、Ｄ５０は、３３０ｎｍであり、Ｄ９０は、５．１８ミクロンであった。図７は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、用いられた薬物と表面安定剤の特定の濃度において、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７は、無水ドセタキセルをうまく安定化しなかったことがわかる。
実施例７
この実施例の目的は、ドセタキセル三水和物のナノ粒子製剤を製造することである。
図８は、磨砕していないドセタキセル三水和物の光学顕微鏡写真を示す。磨砕していないドセタキセル三水和物は、６１，６１０ｎｍの平均粒度を有し、Ｄ５０は、５１，０６０ｎｍであり、Ｄ９０は、１１９，６９０ｎｍであった。
５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物（カミダ社）の水性分散液を、１．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１２、および、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウムと混合した。次に、この混合物を、ナノミル（Ｒ）０．０１（ナノミル・システムズ，キングオブプロシア，ペンシルベニア州；例えば、米国特許第６，４３１，４７８号を参照）の１０ｍｌのチャンバー中で、２２０ミクロンのポリミル（Ｒ）摩擦粉砕用媒体（ダウ・ケミカル）と共に（媒体の充填は８９％）磨砕した。この混合物を２５００ｒｐｍの速度で６０分間磨砕した。
磨砕した後、磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０粒度解析器を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、１５２ｎｍであり、Ｄ５０は、１４１ｎｍであり、Ｄ９０は、２０２ｎｍであった。図９は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、得られた平均粒度が１５２ｎｍの安定なドセタキセルのナノ粒子製剤がうまく製造されたことが実証される。
実施例８
この実施例の目的は、ドセタキセル三水和物のナノ粒子製剤を製造することである。
５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物の水性分散液を、１．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウム、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースと混合した。次に、この混合物を、ナノミル（Ｒ）０．０１（ナノミル・システムズ，キングオブプロシア，ペンシルベニア州）の１０ｍｌのチャンバー中で、２２０ミクロンのポリミル（Ｒ）摩擦粉砕用媒体（ダウ・ケミカル）と共に（媒体の充填は８９％）磨砕した。この混合物を、２９００ｒｐｍの速度で６０分間磨砕した。
磨砕した後、磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０粒度解析器を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、１１３ｎｍであり、Ｄ５０は、１０９ｎｍであり、Ｄ９０は、１６４ｎｍであった。図１０は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、得られた平均粒度が１６４ｎｍの安定なドセタキセルのナノ粒子製剤がうまく製造されたことが実証される。
実施例９
この実施例の目的は、実施例８で製造されたドセタキセル三水和物のナノ粒子製剤の長期安定性を決定することである。
５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物、１．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウム、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースを含む実施例８で製造されたドセタキセル三水和物のナノ粒子製剤を低温（１５℃未満）で６ヶ月保存した。
６ヶ月の貯蔵期間の後、ドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０粒度解析器を用いて測定した。ドセタキセルの平均粒度は、１４７ｎｍであり、Ｄ５０は、１３６ｎｍであり、Ｄ９０は、２０５ｎｍであった。図１１は、低温で６ヶ月貯蔵した後のドセタキセル組成物の光学顕微鏡写真を示す。
その結果から、本ドセタキセルのナノ粒子組成物は、有意な粒度の上昇を起こすことなく長期間保存することができることが示される。
実施例１０
この実施例の目的は、ドセタキセル三水和物のナノ粒子製剤を製造することである。
５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物の水性分散液を、１．２５％（ｗ／ｗ）トゥイーン（Ｒ）８０、０．１％（ｗ／ｗ）レシチン、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースと混合した。次に、この混合物を、ナノミル（Ｒ）０．０１（ナノミル・システムズ，キングオブプロシア，ペンシルベニア州）の１０ｍｌのチャンバー中で、２２０ミクロンのポリミル（Ｒ）摩擦粉砕用媒体（ダウ・ケミカル）と共に（媒体の充填は８９％）磨砕した。この混合物を、２９００ｒｐｍの速度で７５分間磨砕した。
磨砕した後、磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０粒度解析器を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、１４４ｎｍであり、Ｄ５０は、１３７ｎｍであり、Ｄ９０は、１９３ｎｍであった。図１２は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、得られた平均粒度が１４４ｎｍの安定なドセタキセルのナノ粒子製剤がうまく製造されたことが実証される。
実施例１１
この実施例の目的は、実施例１０で製造されたドセタキセル三水和物のナノ粒子製剤の長期安定性を試験することである。
５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物、１．２５％（ｗ／ｗ）トゥイーン（Ｒ）８０、０．１％レシチン（ｗ／ｗ）、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースを含む実施例１０で製造されたドセタキセル三水和物のナノ粒子製剤を低温（１５℃未満）で６ヶ月保存した。
６ヶ月の貯蔵期間の後、ドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０粒度解析器を用いて測定した。ドセタキセルの平均粒度は、７２１ｎｍであり、Ｄ５０は、３７１ｎｍであり、Ｄ９０は、１．７６ミクロンであった。図１３は、低温で６ヶ月貯蔵した後のドセタキセル組成物の光学顕微鏡写真を示す。
その結果から、ドセタキセルのナノ粒子組成物は、２ミクロン未満の有効平均粒度を維持しながら長期間保存することができることが示される。
実施例１２
この実施例の目的は、ドセタキセル三水和物のナノ粒子製剤を製造することである。
５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物の水性分散液を、１．２５％（ｗ／ｗ）ＴＰＧＳ（ビタミンＥ ＰＥＧ）、および、０．１％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウムと混合した。次に、この混合物を、ナノミル（Ｒ）０．０１（ナノミル・システムズ，キングオブプロシア，ペンシルベニア州）の１０ｍｌのチャンバー中で、２２０ミクロンのポリミル（Ｒ）摩擦粉砕用媒体（ダウ・ケミカル）と共に（媒体の充填は８９％）磨砕した。この混合物を２５００ｒｐｍの速度で１２０分間磨砕した。
磨砕した後、磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０粒度解析器を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、１３４ｎｍであり、Ｄ５０は、１２９ｎｍであり、Ｄ９０は、１７９ｎｍであった。図１４は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、得られた平均粒度が１３４ｎｍの安定なドセタキセルのナノ粒子製剤がうまく製造されたことが実証される。
実施例１３
この実施例の目的は、ドセタキセル三水和物のナノ粒子製剤を製造することである。
５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物の水性分散液を、１．２５％（ｗ／ｗ）プルロニック（Ｒ）Ｆ１０８、０．１％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウム、および、１０％（ｗ／ｗ）デキストロース（ｗ／ｗ）と混合した。次に、この混合物を、ナノミル（Ｒ）０．０１（ナノミル・システムズ，キングオブプロシア，ペンシルベニア州）の１０ｍｌのチャンバー中で、２２０ミクロンのポリミル（Ｒ）摩擦粉砕用媒体（ダウ・ケミカル）と共に（媒体の充填は８９％）磨砕した。この混合物を２５００ｒｐｍの速度で１２０分間磨砕した。
磨砕した後、磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０粒度解析器を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、６３２ｎｍであり、Ｄ５０は、１７２ｎｍであり、Ｄ９０は、６０１ｎｍであった。図１５は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、得られた平均粒度が６３２ｎｍの安定なドセタキセルのナノ粒子製剤がうまく製造されたことが実証される。
実施例１４
この実施例の目的は、ドセタキセルのナノ粒子製剤を製造することである。
５％（ｗ／ｗ）ドセタキセルの水性分散液を、１．２５％（ｗ／ｗ）プラスドン（Ｒ）Ｓ６３０、および、０．０５％（ｗ／ｗ）ジオクチルスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）と混合した。次に、この混合物を、ナノミル（Ｒ）０．０１（ナノミル・システムズ，キングオブプロシア，ペンシルベニア州）の１０ｍｌのチャンバー中で、２２０ミクロンのポリミル（Ｒ）摩擦粉砕用媒体（ダウ・ケミカル）と共に（媒体の充填は８９％）磨砕した。この混合物を２５００ｒｐｍの速度で６０分間磨砕した。
磨砕した後、磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０粒度解析器を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、１４２ｎｍであり、Ｄ５０は、９７．８ｎｍであり、Ｄ９０は、１４２ｎｍであった。図１６は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、得られた平均粒度が１４２ｎｍの安定なドセタキセルのナノ粒子製剤がうまく製造されたことが実証される。
実施例１５
この実施例の目的は、ドセタキセルのナノ粒子製剤を製造することである。
５％（ｗ／ｗ）ドセタキセルの水性分散液を、１．２５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ、および、０．０５％（ｗ／ｗ）ジオクチルスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）と混合した。次に、この混合物を、ナノミル（Ｒ）０．０１（ナノミル・システムズ，キングオブプロシア，ペンシルベニア州）の１０ｍｌのチャンバー中で、２２０ミクロンのポリミル（Ｒ）摩擦粉砕用媒体（ダウ・ケミカル）と共に（媒体の充填は８９％）磨砕した。この混合物を２５００ｒｐｍの速度で６０分間磨砕した。
磨砕した後、磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０粒度解析器を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、１５７ｎｍであり、Ｄ５０は、１４２ｎｍであり、Ｄ９０は、２０７ｎｍであった。図１７は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、得られた平均粒度が１５７ｎｍの安定なドセタキセルのナノ粒子製剤がうまく製造されたことが実証される。
実施例１６
この実験の目的は、ドセタキセルのナノ粒子製剤の最大耐量を決定することである。
ドセタキセルのナノ粒子製剤の急性毒性を評価して、特徴付けるために、２種類のナノ粒子分散液を利用した。（１）表面安定剤としてＰＶＰ、および、デオキシコール酸ナトリウムを含むドセタキセルのナノ粒子分散液（実施例８で製造された）；および、（２）表面安定剤としてトゥイーン（Ｒ）８０、および、レシチンを含むドセタキセルのナノ粒子分散液（実施例１０で製造された）。
両方のドセタキセルのナノ粒子製剤を、様々な用量でマウスに静脈内投与した。両方のドセタキセルのナノ粒子製剤の最大耐量（ＭＤ）は、５００ｍｇ／ｋｇであった。
また、ドセタキセルのナノ粒子製剤と平行して、市販のナノ粒子状ではないドセタキセル製品のタキソテール（Ｒ）も試験した。タキソテール（Ｒ）のＭＤは、４０ｍｇ／ｋｇであった。
従って、ドセタキセルのナノ粒子製剤は十分許容され、従来のドセタキセルの非ナノ粒子製剤よりも有意に高い用量で投与することができる。
実施例１７
この実施例の目的は、ドセタキセルのナノ粒子製剤を製造することである。
５％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセルの水性分散液を、１％（ｗ／ｗ）アルブミン、および、０．５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウムと混合した。次に、この混合物を、ナノミル（Ｒ）０．０１（ナノミル・システムズ，キングオブプロシア，ペンシルベニア州）の１０ｍＬのチャンバー中で、２２０ミクロンのポリミル（Ｒ）摩擦粉砕用媒体（ダウ・ケミカル）と共に（媒体の充填は８９％）磨砕した。この混合物を２５００ｒｐｍの速度で５．５時間磨砕した。
磨砕した後、磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０粒度解析器を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、２７１ｎｍであり、Ｄ９０は、４８０ｎｍであった。図１８は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、得られた平均粒度が２７１ｎｍの安定なドセタキセルのナノ粒子製剤がうまく製造されたことが実証される。
実施例１８
この実施例の目的は、ドセタキセルのナノ粒子製剤を製造することである。
５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物の水性分散液を、１％（ｗ／ｗ）アルブミン、および、０．５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウムと混合した。次に、この混合物を、ナノミル（Ｒ）０．０１（ナノミル・システムズ，キングオブプロシア，ペンシルベニア州）の１０ｍＬのチャンバー中で、２２０ミクロンのポリミル（Ｒ）摩擦粉砕用媒体（ダウ・ケミカル）と共に（媒体の充填は８９％）磨砕した。この混合物を２５００ｒｐｍの速度で６０分間磨砕した。
磨砕した後、磨砕したドセタキセル粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、ホリバＬＡ９１０粒度解析器を用いて測定した。磨砕したドセタキセルの平均粒度は、１７４ｎｍであり、Ｄ９０は、２５２ｎｍであった。図１９は、磨砕したドセタキセルの光学顕微鏡写真を示す。
この結果より、得られた平均粒度が１７４ｎｍの安定なドセタキセルのナノ粒子製剤がうまく製造されたことが実証される。
当業者にはよく知られていると予想されるが、本発明の本質または範囲から逸脱することなく本発明の方法および組成物に様々な変更や改変を施すことができる。従って、本発明は、添付の請求項およびそれらに等価なもの範囲内に入る本発明の変更や改変も含むことを目的とする。
磨砕していないドセタキセル（無水）の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 １．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、および、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウムと混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセルの水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 １．２５％（ｗ／ｗ）トゥイーン（Ｒ）８０、および、０．１％（ｗ／ｗ）レシチンと混合した５％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセルの水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 １．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１２、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウム、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースと混合した５％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセルの水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 ０．２５％（ｗ／ｗ）プラスドン（Ｒ）Ｓ６３０、および、０．０１％（ｗ／ｗ）ジオクチルスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）と混合した１％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセルの水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 ０．２５％（ｗ／ｗ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および、０．０１％（ｗ／ｗ）ジオクチルスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）と混合した１％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセルの水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 ０．２５％（ｗ／ｗ）プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７と混合した１％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセルの水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 磨砕していないドセタキセル三水和物の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 １．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１２、および、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウム（デオキシコール酸Ｎａ）と混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 １．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウム、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースと混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 １．２５％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、０．２５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウム、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースと混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 １．２５％（ｗ／ｗ）トゥイーン（Ｒ）８０、０．１％（ｗ／ｗ）レシチン、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースと混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 １．２５％（ｗ／ｗ）トゥイーン（Ｒ）８０、０．１％（ｗ／ｗ）レシチン、および、２０％（ｗ／ｗ）デキストロースと混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 １．２５％（ｗ／ｗ）ＴＰＧＳ（ビタミンＥ ＰＥＧ）、および、０．１％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウムと混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 １．２５％（ｗ／ｗ）プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（Ｒ）Ｆ１０８、０．１％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウム、および、１０％（ｗ／ｗ）デキストロース（ｗ／ｗ）と混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 １．２５％（ｗ／ｗ）プラスドン（Ｒ）Ｓ６３０、および、０．０５％（ｗ／ｗ）ジオクチルスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）と混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセルの水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 １．２５％（ｗ／ｗ）ＨＰＭＣ、および、０．０５％（ｗ／ｗ）ジオクチルスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）と混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセルの水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 １％（ｗ／ｗ）アルブミン、および、０．５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウムと混合した５％（ｗ／ｗ）無水ドセタキセルの水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。 １％（ｗ／ｗ）アルブミン、および、０．５％（ｗ／ｗ）デオキシコール酸ナトリウムと混合した５％（ｗ／ｗ）ドセタキセル三水和物の水性ナノ粒子分散液の位相光学を利用した光学顕微鏡写真（１００倍）である。

Claims (30)

  1. （ａ）約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有するドセタキセルまたはその類似体の粒子；および、（ｂ）少なくとも１種の表面安定剤を含む組成物。
  2. 前記ドセタキセルまたはその類似体は、結晶相、非晶相、半結晶性の相、半非晶質の相、および、それらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ドセタキセルまたはその類似体の粒子の有効平均粒度は、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６５０ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５５０ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４５０ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３５０ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、および、約５０ｎｍ未満からなる群より選択される、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記組成物は：
    （ａ）経口、肺、直腸、眼内、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹膜内、局所、口腔、鼻および外用投与からなる群より選択される投与用に製剤化されるか；
    （ｂ）液状分散剤、固体分散剤、液体充填カプセル、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、多粒子充填カプセル、多粒子で構成される錠剤、圧縮錠剤、および、ドセタキセルまたはその類似体の腸溶性コーティングされたビーズが充填されたカプセルからなる群より選択される剤形に製剤化されるか；
    （ｃ）放出制御製剤、速溶製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、および、即時放出製剤と放出制御製剤とを組み合わせた製剤からなる群より選択される剤形に製剤化されるか；または、
    （ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のいずれかの組み合わせである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記組成物は、注射製剤である、請求項４に記載の組成物。
  6. （ａ）前記表面安定剤は、ドセタキセルまたはその類似体と、少なくとも１種の表面安定剤との合計の総乾燥重量（ただし、その他の賦形剤は含まない）に基づき、約０．５重量％〜約９９．９９９重量％、約５．０重量％〜約９９．９重量％、および、約１０重量％〜約９９．５重量％からなる群より選択される量で存在するか；
    （ｂ）前記ドセタキセルまたはその類似体は、ドセタキセルまたはその類似体と、少なくとも１種の表面安定剤との合計重量（ただし、その他の賦形剤は含まない）に基づき、約９９．５重量％〜約０．００１重量％、約９５重量％〜約０．１重量％、および、約９０重量％〜約０．５重量％からなる群より選択される量で存在するか；または、
    （ｃ）（ａ）および（ｂ）の組み合わせである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記表面安定剤は、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、非イオン性表面安定剤、および、イオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記少なくとも１種の表面安定剤は、塩化セチルピリジニウム、アルブミン、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとを含む４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ）、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシナート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホナート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；リゾチーム、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマー、カチオン性ポリマー、カチオン性バイオポリマー、カチオン性多糖類、カチオン性セルロース系、カチオン性アルギン酸塩、カチオン性の非高分子化合物、カチオン性のリン脂質、カチオン脂質、ポリメチルメタクリラートトリメチルアンモニウム臭化物、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリラートジメチル硫酸塩、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化物、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウム臭化物、ヤシ脂肪酸トリメチルアンモニウム塩化物、ヤシ脂肪酸トリメチルアンモニウム臭化物、ヤシ脂肪酸メチルジヒドロキシエチルアンモニウム塩化物、ヤシ脂肪酸メチルジヒドロキシエチルアンモニウム臭化物、デシルトリエチルアンモニウム塩化物、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物／臭化物、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物／臭化物、ヤシ脂肪酸ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物、ヤシ脂肪酸ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム臭化物、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム塩化物、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム臭化物、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４アンモニウム塩化物、ラウリルジメチル（エテンオキシ）４アンモニウム臭化物、Ｎ−アルキル（Ｃ１４〜１８）ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、Ｎ−アルキル（Ｃ１４〜１８）ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物一水化物、ジメチルジデシルアンモニウム塩化物、Ｎ−アルキル、および、（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウム塩化物、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウム塩化物、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム塩化物、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウム塩化物、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物一水化物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウム塩化物、ドデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム塩化物、ラウリルトリメチルアンモニウム塩化物、アルキルベンジルメチルアンモニウム塩化物、アルキルベンジルジメチルアンモニウム臭化物、Ｃ１２トリメチルアンモニウム臭化物、Ｃ１５トリメチルアンモニウム臭化物、Ｃ１７トリメチルアンモニウム臭化物、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム塩化物、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウム塩化物（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウム塩化物、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウム塩化物、デシルトリメチルアンモニウム臭化物、ドデシルトリエチルアンモニウム臭化物、テトラデシルトリメチルアンモニウム臭化物、メチルトリオクチルアンモニウム塩化物、ＰＯＬＹＱＵＡＴ１０ＴＭ、臭化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム臭化物、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物の塩、ＭＩＲＡＰＯＬＴＭ、ＡＬＫＡＱＵＡＴＴＭ、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、酸化アミン、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化された第四級化合物ポリマー、および、カチオン性グアールからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. ドセタキセルまたはその類似体以外の活性物質を１種またはそれ以上さらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記ドセタキセルまたはその類似体の粒子が、哺乳動物に投与する際に、粒子の有効平均粒度が、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６５０ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５５０ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４５０ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３５０ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、および、約５０ｎｍ未満からなる群より選択されるように再分散される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記組成物は、ドセタキセルまたはその類似体の粒子の有効平均粒度が、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６５０ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５５０ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４５０ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３５０ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、および、約５０ｎｍ未満からなる群より選択されるように、生体に関連する媒体中に再分散される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記生体に関連する媒体は、水、電解質水溶液、塩の水溶液、酸の水溶液、塩基の水溶液、および、それらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記ドセタキセルまたはその類似体のＴｍａｘは、投与後の哺乳動物被検体の血漿で分析した場合、同じ投与量で投与されたナノ粒子状ではないドセタキセルまたはその類似体の製剤のＴｍａｘより低い、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記Ｔｍａｘは、同じ投与量で投与されたナノ粒子状ではないドセタキセルまたはその類似体の製剤によって示されるＴｍａｘの、約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、および、約５％以下からなる群より選択される、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記組成物は、絶食した被検体に投与した後、約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満、約１時間未満、および、約３０分未満からなる群より選択されるＴｍａｘを示す、請求項１３または請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記ドセタキセルまたはその類似体のＣｍａｘは、投与後の哺乳動物被検体の血漿で分析した場合、同じ投与量で投与されたナノ粒子状ではないドセタキセルまたはその類似体の製剤のＣｍａｘより大きい、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記Ｃｍａｘは、同じ投与量で投与されたドセタキセルまたはその類似体の非ナノ粒子製剤によって示されるＣｍａｘよりも、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約６００％、少なくとも約７００％、少なくとも約８００％、少なくとも約９００％、少なくとも約１０００％、少なくとも約１１００％、少なくとも約１２００％、少なくとも約１３００％、少なくとも約１４００％、少なくとも約１５００％、少なくとも約１６００％、少なくとも約１７００％、少なくとも約１８００％、または、少なくとも約１９００％大きいＣｍａｘからなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記ドセタキセルまたはその類似体のＡＵＣは、投与後の哺乳動物被検体の血漿で分析した場合、同じ投与量で投与されたナノ粒子状ではないドセタキセルまたはその類似体の製剤のＡＵＣより大きい、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記ＡＵＣは、同じ投与量で投与されたドセタキセルまたはその類似体の非ナノ粒子製剤によって示されるＡＵＣよりも、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、少なくとも約５００％、少なくとも約５５０％、少なくとも約６００％、少なくとも約７５０％、少なくとも約７００％、少なくとも約７５０％、少なくとも約８００％、少なくとも約８５０％、少なくとも約９００％、少なくとも約９５０％、少なくとも約１０００％、少なくとも約１０５０％、少なくとも約１１００％、少なくとも約１１５０％、または、少なくとも約１２００％大きいＡＵＣからなる群より選択される、請求項１８に記載の組成物。
  20. 給餌条件下で投与された場合、絶食条件と比較して有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 給餌条件で投与された場合と、絶食条件で投与された場合を比較すると、前記ドセタキセルまたはその類似体の組成物の吸収の差は、約１００％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、および、約３％未満からなる群より選択される、請求項２０に記載の組成物。
  22. 絶食条件でのヒトへの前記組成物の投与は、給餌条件での被検体への前記組成物の投与と生体内利用率が同等である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 「生体内利用率同等性」は、以下の（ａ）または（ｂ）によって証明される、請求項２２に記載の組成物：
    （ａ）ＣｍａｘとＡＵＣの両方に関する９０％信頼区間が、０．８０〜１．２５であること；または、
    （ｂ）ＡＵＣに関する９０％信頼区間が０．８０〜１．２５であり、Ｃｍａｘに関する９０％信頼区間が０．７０〜１．４３であること。
  24. 前記ドセタキセル類似体は、以下の（ａ）〜（ｖ）からなる群より選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物：
    （ａ）安息香酸のＣ−３’位、安息香酸のＣ−２位、またはそれらを組み合わせた位置においてフェニル基の代わりにシクロヘキシル基を含むドセタキセル類似体；
    （ｂ）Ｃ−３’位またはＣ−２位においてフェニルまたは芳香族基が欠失したドセタキセル類似体；
    （ｃ）２−アミドドセタキセル類似体；
    （ｄ）オキセタンＤ環が欠失しているが、４アルファ−アセトキシ基を有するドセタキセル類似体；
    （ｅ）５（２０）デオキシドセタキセル；
    （ｆ）１０−デオキシ−１０−Ｃ−モルホリノエチルドセタキセル類似体；
    （ｇ）イソセリンＮ−アシル置換基としてｔ−ブチルカルバメートを有するが、Ｃ−１０（ヒドロキシルに対して、アセチル基）、および、Ｃ−１３イソセリン結合（エステルに対して、エノールエステル）においてドセタキセルとは異なる類似体；
    （ｈ）Ｃ−３位にペプチド側鎖を有するドセタキセル類似体；
    （ｉ）ＸＲＰ９８８１（１０−デアセチルバッカチンＩＩＩドセタキセル類似体）；
    （ｊ）ＸＲＰ６５２８（１０−デアセチルバッカチンＩＩＩドセタキセル類似体）；
    （ｋ）オルタタキセル（Ｏｒｔａｔａｘｅｌ）（１４−ベータ−ヒドロキシ−デアセチルバッカチンＩＩＩドセタキセル類似体）；
    （ｌ）ＭＡＣ−３２１（１０−デアセチル−７−プロパノイルバッカチンドセタキセル類似体）；
    （ｍ）ＤＪ−９２７（７−デオキシ−９−ベータ−ジヒドロ−９，１０，Ｏ−アセタールタキサンドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘａｌ）類似体）；
    （ｎ）Ｃ−２位に芳香環が結合したＣ２−Ｃ３’Ｎ−結合を有し、Ｎ３’とＣ２−芳香環とがオルト位で連結されたドセタキセル類似体；
    （ｏ）Ｃ−２位に芳香環が結合したＣ２−Ｃ３’Ｎ−結合を有し、Ｎ３’とＣ２−芳香環とがメタ位で連結されたドセタキセル類似体；
    （ｐ）Ｃ−２のＯＨ成分と、Ｃ−３’のＮＨ成分とを連結する２２員環（またはそれ以上）の環が結合しているドセタキセル類似体；
    （ｑ）７ベータ−Ｏ−グリコシル化ドセタキセル類似体；
    （ｒ）１０−アルキル化ドセタキセル類似体；
    （ｓ）２’，２’−ジフルオロドセタキセル類似体；
    （ｔ）３’−（２−フリル）ドセタキセル類似体；
    （ｕ）３’−（２−ピロリル）ドセタキセル類似体；および、
    （ｖ）蛍光性のビオチン化したドセタキセル類似体。
  25. 前記ドセタキセル類似体は、以下の（ａ）〜（ｒ）からなる群より選択される、請求項２４に記載の組成物：
    （ａ）３’−デフェニル−３’シクロヘキシルドセタキセル；
    （ｂ）２−（ヘキサヒドロ）ドセタキセル；
    （ｃ）３’−デフェニル−３’−シクロヘキシル−２−（ヘキサヒドロ）ドセタキセル；
    （ｄ）３’−デフェニル−３’−シクロヘキシルドセタキセル；
    （ｅ）２−（ヘキサヒドロ）ドセタキセル；
    （ｆ）ｍ−メトキシドセタキセル類似体；
    （ｇ）ｍ−クロロベンゾイルアミドドセタキセル類似体；
    （ｈ）５（２０）−チアドセタキセル類似体；
    （ｉ）７−ヒドロキシル基が疎水性基のメトキシに改変されているドセタキセル類似体；
    （ｊ）７−ヒドロキシル基が疎水性基のデオキシに改変されているドセタキセル類似体；
    （ｋ）７−ヒドロキシル基が疎水性基の６，７−オレフィンに改変されているドセタキセル類似体；
    （ｌ）７−ヒドロキシル基が疎水性基のアルファ−Ｆに改変されているドセタキセル類似体；
    （ｍ）７−ヒドロキシル基が疎水性基の７−ベータ−８−ベータ−メタノに改変されているドセタキセル類似体；
    （ｎ）７−ヒドロキシル基が疎水性基のフルオロメトキシに改変されているドセタキセル類似体；
    （ｏ）アルキル成分の末端にメトキシカルボニル基を有する１０−アルキル化ドセタキセル類似体；
    （ｐ）７または３’位にＮ−（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾ−４−イル）アミド−６−カプロイル鎖を有するドセタキセル類似体；
    （ｑ）３’位にＮ−（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾ−４−イル）アミド−３−プロパノイル基を有するドセタキセル類似体；および、
    （ｒ）７、１０または３’位に５’−ビオチニルアミド−６−カプロイル鎖を有するドセタキセル類似体。
  26. 医薬品を製造するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
  27. 前記組成物は、注射投与用に製剤化される、請求項２６に記載の使用。
  28. 前記医薬品は、乳房、前立腺、卵巣、および、肺からなる群より選択される癌治療において有用である、請求項２６または請求項２７に記載の使用。
  29. ナノ粒子状のドセタキセルまたはその類似体の組成物の製造方法であって、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒度を有するドセタキセルまたはその類似体の組成物が提供されるのに十分な時間と条件下で、ドセタキセルまたはその類似体の粒子と、少なくとも１種の表面安定剤とを接触させることを含む、上記製造方法。
  30. 前記接触は、粉砕、ホモジナイズ、沈殿、または、超臨界流体加工を含む、請求項２９に記載の方法。
JP2007557184A 2005-02-24 2006-02-24 ドセタキセルおよびそれらの類似体のナノ粒子製剤 Pending JP2008531591A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65593405P 2005-02-24 2005-02-24
PCT/US2006/006535 WO2006091780A2 (en) 2005-02-24 2006-02-24 Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008531591A true JP2008531591A (ja) 2008-08-14

Family

ID=36928029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007557184A Pending JP2008531591A (ja) 2005-02-24 2006-02-24 ドセタキセルおよびそれらの類似体のナノ粒子製剤

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20060188566A1 (ja)
EP (1) EP1855659A2 (ja)
JP (1) JP2008531591A (ja)
KR (1) KR20080003322A (ja)
CN (1) CN101160118A (ja)
AU (1) AU2006216640A1 (ja)
BR (1) BRPI0608173A2 (ja)
CA (1) CA2598441A1 (ja)
EA (1) EA015987B1 (ja)
IL (1) IL185292A0 (ja)
MX (1) MX2007010394A (ja)
NO (1) NO20074859L (ja)
WO (1) WO2006091780A2 (ja)
ZA (1) ZA200706783B (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010510988A (ja) * 2006-11-28 2010-04-08 マリナス ファーマシューティカルズ ナノ粒子製剤とその製造方法およびその利用
JP2012530694A (ja) * 2009-06-19 2012-12-06 サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド 薬物のナノ分散体およびその調製のための方法
JP2015519330A (ja) * 2012-05-03 2015-07-09 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 改善された粘膜輸送を示す医薬用ナノ粒子
JP2021059593A (ja) * 2014-10-06 2021-04-15 マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチＭａｙｏ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ 担体および抗体からなる組成物およびその製造および使用方法
US11660339B2 (en) 2015-10-06 2023-05-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating cancer using compositions of antibodies and carrier proteins with antibody pretreatment

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006502301A (ja) 2002-09-06 2006-01-19 インサート セラピューティクス インコーポレイテッド 治療剤配送のためのシクロデキストリン基材重合体
US20080220074A1 (en) * 2002-10-04 2008-09-11 Elan Corporation Plc Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same
US20070219131A1 (en) * 2004-04-15 2007-09-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
JP2007532629A (ja) * 2004-04-15 2007-11-15 キアスマ， インコーポレイテッド 生物学的障壁を横切る透過を促進し得る組成物
CN101291658B (zh) * 2005-08-31 2014-04-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
EP3659589A1 (en) 2005-08-31 2020-06-03 Abraxis BioScience, LLC Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents
CZ300305B6 (cs) * 2005-12-20 2009-04-15 Heaton, A. S. Farmaceutická kompozice obsahující derivát taxanu se zlepšenou terapeutickou úcinností
MX2008015275A (es) * 2006-05-30 2009-02-06 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de posaconazol en nanoparticulas.
US20080213374A1 (en) * 2006-07-10 2008-09-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate sorafenib formulations
NZ549831A (en) * 2006-09-11 2009-03-31 Auckland Uniservices Ltd Combination of docetaxel and a nitrophenyl phosphate derivative for the treatment of cancer
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
US20090022727A1 (en) * 2007-01-26 2009-01-22 Alza Corp. Injectable, nonaqueous suspension with high concentration of therapeutic agent
WO2008118754A2 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Elan Corporation Plc Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods for making the same
KR20100023862A (ko) * 2007-06-22 2010-03-04 싸이도우스 엘엘씨. 트윈 80을 함유하지 않은 도세탁셀의 용해 제제
WO2009027644A2 (en) * 2007-08-24 2009-03-05 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Composition
US9089544B2 (en) * 2007-08-24 2015-07-28 Slotervaart Participaties Bv Composition
EP2205215A2 (en) * 2007-10-01 2010-07-14 Intas Pharmaceuticals Limited Docetaxel injectable composition, being absolutely free of ethanol
BRPI0821514B8 (pt) * 2007-12-24 2021-05-25 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd nanodispersão
KR101053780B1 (ko) * 2008-02-29 2011-08-02 동아제약주식회사 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물
RU2010145529A (ru) * 2008-04-10 2012-05-20 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС ЭлЭлСи (US) Композиции гидрофобных производных таксана и их применение
MX2010011165A (es) * 2008-04-10 2011-02-22 Abraxis Bioscience Llc Composiciones de derivados de taxano hidrofobos y sus usos.
CA2737456C (en) 2008-09-17 2017-05-23 Chiasma Inc. Pharmaceutical compositions and related methods of delivery
US8541360B2 (en) * 2008-11-19 2013-09-24 Ben Venue Laboratories, Inc. Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers
CA2782655A1 (en) * 2009-01-06 2010-07-15 Pharmanova, Inc. Nanoparticle pharmaceutical formulations
WO2010138539A2 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Elan Pharma International Ltd. Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions
KR101007925B1 (ko) * 2009-10-07 2011-01-14 건일제약 주식회사 경구용 지질 나노입자 및 그의 제조방법
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US20110092579A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8541465B2 (en) * 2009-10-19 2013-09-24 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid
US20120225825A1 (en) * 2009-11-23 2012-09-06 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
FR2952936B1 (fr) * 2009-11-26 2011-11-25 Flamel Tech Polymere de type acrylique ou methacrylique comprenant des greffons alpha-tocopherol
CN101773480B (zh) * 2010-01-19 2012-03-14 山东大学 含有多西他赛的纳米结晶制剂及其冻干剂的制备方法
KR20130028728A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 암의 치료 방법
EP2552439B1 (en) * 2010-03-29 2022-07-20 Abraxis BioScience, LLC Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents
BR112012028037A2 (pt) 2010-05-03 2016-08-02 Teikoku Pharma Usa Inc formulação de pró-emulsão líquida de taxano não aquosa, métodos para administrar um taxano a um paciente e para fabricar uma formulação de pró-emulsão de taxano, composição de emulsão de taxano, e, kit
WO2013166408A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
JP6382187B2 (ja) * 2012-06-21 2018-08-29 フォスフォレックス，インコーポレーテッド インジルビンのナノ微粒子、その誘導体およびそれらを作製しかつ利用する方法
US9018246B2 (en) * 2012-09-05 2015-04-28 Lp Pharmaceutical (Xiamen) Co., Ltd. Transmucosal administration of taxanes
JO3685B1 (ar) * 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
CN103100087B (zh) * 2013-03-04 2014-09-10 中国科学院上海硅酸盐研究所 磷酸钙/有机物复合纳米颗粒的制备方法
AU2014226290B2 (en) * 2013-03-04 2018-11-15 Vtv Therapeutics Llc Stable glucokinase activator compositions
PL2958607T3 (pl) * 2013-05-02 2016-12-30 Powłoka cewnika balonowego
EP3013954A1 (en) * 2013-06-27 2016-05-04 Université de Namur Hybrid alginate-silica beads and method for obtaining them
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10213382B2 (en) 2014-02-03 2019-02-26 Apurano Pharmaceuticals Gmbh Nanosuspension of natural materials and preparation method thereof
PT3233126T (pt) 2014-12-01 2019-05-27 Innoup Farma S L Nanopartículas para encapsular compostos, sua preparação e utilizações
WO2016126830A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Chiasma Inc. Method of treating diseases
EP3302780B1 (en) 2015-06-04 2019-04-17 Crititech, Inc. Nozzle assembly, method and computer readable medium for use
KR20180053676A (ko) 2015-09-16 2018-05-23 디에프비 소리아, 엘엘씨 약물 나노입자 전달체 및 이의 제조방법
CN105581996B (zh) * 2016-02-23 2018-03-27 广西梧州制药（集团）股份有限公司 一种去水卫矛醇微囊及其制备方法
SG11201808125RA (en) * 2016-04-04 2018-10-30 Crititech Inc Methods for solid tumor treatment
BR112019006949A2 (pt) * 2016-10-05 2019-07-02 Tohoku University droga efetiva para o método de administração de medicamentos linfógenos
CN106588902B (zh) * 2016-11-29 2019-07-02 昌吉学院 一种紫杉醇抗癌药物、其制备方法及应用
CN110636833B (zh) 2017-03-15 2024-07-09 Dfb索里亚有限责任公司 使用紫杉烷纳米颗粒治疗皮肤恶性肿瘤的局部疗法
RU2019134145A (ru) 2017-06-09 2021-07-09 Крититек, Инк. Лечение эпителиальных кист путем внутрикистозной инъекции противоопухолевых частиц
AU2018284247B2 (en) * 2017-06-14 2020-04-30 Crititech Inc. Methods for treating lung disorders
CN118649239A (zh) * 2017-10-03 2024-09-17 克里蒂泰克公司 局部递送抗肿瘤颗粒与全身递送免疫治疗剂相结合用于治疗癌症
US11497726B2 (en) 2018-03-16 2022-11-15 Dfb Soria, Ll. Topical therapy for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and cervical cancer using nanoparticles of taxanes
CN116747217B (zh) * 2018-04-11 2024-04-26 珠海贝海生物技术有限公司 多西他赛制剂和组合物
CN110292574A (zh) * 2019-08-02 2019-10-01 江苏红豆杉药业有限公司 一种抗肠癌药物组合物及其应用
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07165562A (ja) * 1992-07-01 1995-06-27 Sterling Winthrop Inc 表面を修飾された抗癌性ナノ粒子
JP2001518059A (ja) * 1995-09-29 2001-10-09 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 静脈内に投与されるナノ粒子−配合物−誘導有害生理学的反応の減少
WO2002030466A2 (en) * 2000-10-11 2002-04-18 Purdue Research Foundation Pharmaceutical applications of hydrotropic agents, polymers thereof, and hydrogels thereof
WO2003022247A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Choongwae Pharma Corporation Injectable composition of paclitaxel
EP1334717A2 (en) * 1999-08-17 2003-08-13 IVAX Pharmaceuticals s.r.o. Pharmaceutical Compositions For Oral And Topical Administration
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4638067A (en) * 1982-09-09 1987-01-20 Warner-Lambert Co. Antibacterial agents
US4861627A (en) * 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
US6153225A (en) * 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
CA2341234A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Pharmachemie B.V. Water soluble analogs and prodrugs of paclitaxel
HUP0105089A3 (en) * 1998-11-20 2002-09-30 Skyepharma Canada Inc Compositions containing the active ingredient in form dispersible phospholipid stabilized microparticles
WO2004006959A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
WO2004098570A1 (en) * 2002-10-30 2004-11-18 Spherics, Inc. Nanoparticulate bioactive agents
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07165562A (ja) * 1992-07-01 1995-06-27 Sterling Winthrop Inc 表面を修飾された抗癌性ナノ粒子
JP2001518059A (ja) * 1995-09-29 2001-10-09 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 静脈内に投与されるナノ粒子−配合物−誘導有害生理学的反応の減少
EP1334717A2 (en) * 1999-08-17 2003-08-13 IVAX Pharmaceuticals s.r.o. Pharmaceutical Compositions For Oral And Topical Administration
WO2002030466A2 (en) * 2000-10-11 2002-04-18 Purdue Research Foundation Pharmaceutical applications of hydrotropic agents, polymers thereof, and hydrogels thereof
WO2003022247A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Choongwae Pharma Corporation Injectable composition of paclitaxel
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010510988A (ja) * 2006-11-28 2010-04-08 マリナス ファーマシューティカルズ ナノ粒子製剤とその製造方法およびその利用
JP2012530694A (ja) * 2009-06-19 2012-12-06 サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド 薬物のナノ分散体およびその調製のための方法
JP2015519330A (ja) * 2012-05-03 2015-07-09 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 改善された粘膜輸送を示す医薬用ナノ粒子
JP2018162284A (ja) * 2012-05-03 2018-10-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
JP2021001187A (ja) * 2012-05-03 2021-01-07 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
JP2022017589A (ja) * 2012-05-03 2022-01-25 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
JP7320219B2 (ja) 2012-05-03 2023-08-03 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物及び医薬製剤
JP7320219B6 (ja) 2012-05-03 2023-08-15 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物及び医薬製剤
JP2021059593A (ja) * 2014-10-06 2021-04-15 マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチＭａｙｏ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ 担体および抗体からなる組成物およびその製造および使用方法
JP7477469B2 (ja) 2014-10-06 2024-05-01 マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ 担体および抗体からなる組成物およびその製造および使用方法
US11660339B2 (en) 2015-10-06 2023-05-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating cancer using compositions of antibodies and carrier proteins with antibody pretreatment

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006091780A3 (en) 2007-01-11
US20060188566A1 (en) 2006-08-24
BRPI0608173A2 (pt) 2010-11-09
NO20074859L (no) 2007-11-26
ZA200706783B (en) 2008-10-29
IL185292A0 (en) 2008-02-09
CN101160118A (zh) 2008-04-09
EP1855659A2 (en) 2007-11-21
CA2598441A1 (en) 2006-08-31
AU2006216640A1 (en) 2006-08-31
MX2007010394A (es) 2008-02-19
EA200701793A1 (ru) 2008-02-28
EA015987B1 (ru) 2012-01-30
KR20080003322A (ko) 2008-01-07
WO2006091780A2 (en) 2006-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008531591A (ja) ドセタキセルおよびそれらの類似体のナノ粒子製剤
AU2005316473B2 (en) Nanoparticulate tacrolimus formulations
JP4842514B2 (ja) 血管新生抑制剤のナノ粒子組成物
US8367112B2 (en) Nanoparticulate carverdilol formulations
US20060204588A1 (en) Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
US20060246141A1 (en) Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
JP2008533165A (ja) ナノ粒子免疫抑制性化合物の注射可能組成物
JP2010280687A (ja) ナノ微粒子形態への製剤化による活性剤の安定化
MX2008015275A (es) Formulaciones de posaconazol en nanoparticulas.
KR20070098834A (ko) 나노입자형 벤조티오펜 제형
JP2008542397A (ja) ナノ粒子メシル酸イマチニブ製剤
JP2011514360A (ja) 血管新生阻害剤のナノ粒子組成物
JP2008540691A (ja) セファロスポリンを含むナノ粒子および放出制御組成物
JP2009543803A (ja) モダフィニルのナノ粒子製剤
JP2010522207A (ja) ガンマ照射滅菌ナノ粒子状ドセタキセル組成物および該組成物を作製するための方法
CN113440529B (zh) 一种可注射的药物组合物及其制备方法
JP2008540550A (ja) ビタミンｋ２を含むナノ粒子および制御放出組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080912

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20110915

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111117

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120417