JP2008105950A - 関節炎・関節症の為の経口投与組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】 関節炎・関節症を有効に予防或いは改善する手段を提供する。
【解決手段】 次に示す植物の抽出物を、関節炎・関節症の予防又は改善のための経口投与組成物に含有させる。（植物）サルノコシカケ科カバノアナタケ（Fuscoporia obliqua）、ベンケイソウ科コウケイテン（Rhodiolarosea L.）、ウコギ科エゾウコギ（Eucommia ulmoides）、シソ科ヒキオコシ（Isodon japonicus Hara ）、トウダイグサ科アカメガシワ（Mallotus japonicus Mueller-Arg）、マメ科セイヨウエビラハギ（Mallotus japonicus (Thunb.) Muell. Arg.）、キク科エキナケア・パリダ（Echinacea pallida）、バラ科サンザシ（Crataegus cuneata）
前記植物の抽出物は、０．１％溶液において、５０％以上のマトリックスメタロプロテアーゼ１３阻害作用を有することが好ましい。
【選択図】 なし
【解決手段】 次に示す植物の抽出物を、関節炎・関節症の予防又は改善のための経口投与組成物に含有させる。（植物）サルノコシカケ科カバノアナタケ（Fuscoporia obliqua）、ベンケイソウ科コウケイテン（Rhodiolarosea L.）、ウコギ科エゾウコギ（Eucommia ulmoides）、シソ科ヒキオコシ（Isodon japonicus Hara ）、トウダイグサ科アカメガシワ（Mallotus japonicus Mueller-Arg）、マメ科セイヨウエビラハギ（Mallotus japonicus (Thunb.) Muell. Arg.）、キク科エキナケア・パリダ（Echinacea pallida）、バラ科サンザシ（Crataegus cuneata）
前記植物の抽出物は、０．１％溶液において、５０％以上のマトリックスメタロプロテアーゼ１３阻害作用を有することが好ましい。
【選択図】 なし
Description
本発明は、食品などに好適な経口投与組成物に関する。
近年の平均寿命の驚異的な伸びにより、今まではあまり重要視されていなかった疾病が、高年齢者の生活品質を大きく左右する点で注目を浴びるようになってきている。この様な疾病としては、高齢者の行動自由を大きく阻害する、関節炎・関節症などの体骨格関連炎症、骨粗鬆症などの体骨格異常症や、食生活や性生活等の享楽行為に大きな影響を与える、高脂血症、糖尿病などの代謝関連疾患などが例示できる。これらの内で、高齢者の精神衛生に影響を及ぼす外出などの行為を制限する、関節炎・関節症などの体骨格関連炎症、骨粗鬆症などの体骨格異常症は重要な対策課題であり、中でも、対処可能性の高い関節炎・関節症などの体骨格関連炎症は、重要対処課題であると言える。即ち、現代においては、関節炎・関節症を予防或いは改善する手段の開発が、生活品質を高めるために求められていると言える。
この様な関節炎・関節症に対して、通常行われる処置は、ジクロフェナクナトリウム、アセクロフェナク、インドメタシン等の抗炎症剤の投与である（例えば、特許文献１を参照）が、経口による抗炎症剤の投与は、関節内における抗炎症剤の濃度を上昇させにくく、徒に胃を痛めるなどの副作用を引き起こすことが少なくなかった。又、抗炎症剤の局所投与は、炎症部位への到達性が低く、種々の到達性の向上検討が為されている（例えば、特許文献２を参照）が、この様な手技によっても充分な量の到達は為されていない。
一方、関節炎・関節症に関しては、マトリックスメタロプロテアーゼが関与していることは既に知られている。（例えば、特許文献３、特許文献４を参照）しかしながら、サルノコシカケ科カバノアナタケ（Fuscoporia obliqua）、ベンケイソウ科コウケイテン（Rhodiolarosea L.）、ウコギ科エゾウコギ（Eucommia ulmoides）、シソ科ヒキオコシ（Isodon japonicus Hara ）、トウダイグサ科アカメガシワ（Mallotus japonicus Mueller-Arg）、マメ科セイヨウエビラハギ（Mallotus japonicus (Thunb.) Muell. Arg.）、キク科エキナケア・パリダ（Echinacea pallida）、バラ科サンザシ（Crataegus cuneata）等の植物の抽出物と関節炎・関節症或いはマトリックスメタロプロテアーゼとの関係は全く知られていない。
本発明は、この様な状況下為されたものであり、関節炎・関節症を有効に予防或いは改善する手段を提供することを課題とする。ここで関節炎とは明らかな病態と認識される関節の炎症を意味し、関節症とは炎症の存在は明確ではないが、疑われる関節の変調意味する。これらを包括して関節炎・関節症と本発明では表記する。
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、関節炎・関節症を有効に予防或いは改善する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、サルノコシカケ科カバノアナタケ（Fuscoporia obliqua）、ベンケイソウ科コウケイテン（Rhodiolarosea L.）、ウコギ科エゾウコギ（Eucommia ulmoides）、シソ科ヒキオコシ（Isodon japonicus Hara ）、トウダイグサ科アカメガシワ（Mallotus japonicus Mueller-Arg）、マメ科セイヨウエビラハギ（Mallotus japonicus (Thunb.) Muell. Arg.）、キク科エキナケア・パリダ（Echinacea pallida）、バラ科サンザシ（Crataegus cuneata）等の植物の抽出物を経口投与して、マトリックスメタロプロテアーゼを阻害することにより、関節炎・関節症の発症予防、重篤化予防、関節炎・関節症の軽減が為しうることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
（１）次に示す植物の抽出物を含有する、関節炎・関節症の予防又は改善のための経口投与組成物。
（植物）サルノコシカケ科カバノアナタケ（Fuscoporia obliqua）、ベンケイソウ科コウケイテン（Rhodiolarosea L.）、ウコギ科エゾウコギ（Eucommia ulmoides）、シソ科ヒキオコシ（Isodon japonicus Hara ）、トウダイグサ科アカメガシワ（Mallotus japonicus Mueller-Arg）、マメ科セイヨウエビラハギ（Mallotus japonicus (Thunb.) Muell. Arg.）、キク科エキナケア・パリダ（Echinacea pallida）、バラ科サンザシ（Crataegus cuneata）
（２）前記植物の抽出物は、０．１％溶液において、５０％以上のマトリックスメタロプロテアーゼ１３阻害作用を有するものであることを特徴とする、（１）に記載の経口投与組成物。
（３）食品であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の経口投与組成物。
（４）次の工程を経て製造されるものであることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の経口投与組成物。
（工程１）サルノコシカケ科カバノアナタケ、ベンケイソウ科コウケイテン、ウコギ科エゾウコギ、シソ科ヒキオコシ、トウダイグサ科アカメガシワ、マメ科セイヨウエビラハギ、キク科エキナケア・パリダ及びバラ科サンザシから選択される植物の植物体に抽出溶媒を加え、抽出物を作製する。
（工程２）前記抽出物の０．１％溶液におけるマトリックスメタロプロテアーゼ１３活性阻害作用を測定し、該マトリックスメタロプロテアーゼ１３活性阻害が５０％以上存したものを原料として選択する。
（工程３）工程２で原料として選択された抽出物と、製剤化のための成分とを用いて、製剤を製造する。
（１）次に示す植物の抽出物を含有する、関節炎・関節症の予防又は改善のための経口投与組成物。
（植物）サルノコシカケ科カバノアナタケ（Fuscoporia obliqua）、ベンケイソウ科コウケイテン（Rhodiolarosea L.）、ウコギ科エゾウコギ（Eucommia ulmoides）、シソ科ヒキオコシ（Isodon japonicus Hara ）、トウダイグサ科アカメガシワ（Mallotus japonicus Mueller-Arg）、マメ科セイヨウエビラハギ（Mallotus japonicus (Thunb.) Muell. Arg.）、キク科エキナケア・パリダ（Echinacea pallida）、バラ科サンザシ（Crataegus cuneata）
（２）前記植物の抽出物は、０．１％溶液において、５０％以上のマトリックスメタロプロテアーゼ１３阻害作用を有するものであることを特徴とする、（１）に記載の経口投与組成物。
（３）食品であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の経口投与組成物。
（４）次の工程を経て製造されるものであることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の経口投与組成物。
（工程１）サルノコシカケ科カバノアナタケ、ベンケイソウ科コウケイテン、ウコギ科エゾウコギ、シソ科ヒキオコシ、トウダイグサ科アカメガシワ、マメ科セイヨウエビラハギ、キク科エキナケア・パリダ及びバラ科サンザシから選択される植物の植物体に抽出溶媒を加え、抽出物を作製する。
（工程２）前記抽出物の０．１％溶液におけるマトリックスメタロプロテアーゼ１３活性阻害作用を測定し、該マトリックスメタロプロテアーゼ１３活性阻害が５０％以上存したものを原料として選択する。
（工程３）工程２で原料として選択された抽出物と、製剤化のための成分とを用いて、製剤を製造する。
本発明によれば、関節炎・関節症を有効に予防或いは改善する手段を提供することができる。
（１）本発明の経口投与組成物の必須成分である抽出物
本発明の経口投与様の組成物は、関節炎・関節症の予防又は改善のためのものであって、次に示す植物の抽出物から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする。抽出物の作製は、常法に従って行えば良く、植物体１質量部に対して、溶媒１〜１００質量部を加え、常温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬し、所望により濾過などで不溶物を取り除き、所望により減圧溜去、凍結乾燥等で溶媒を除去することも出来る。更に、これらの抽出物をカラムクロマトグラフィーや液液抽出などで分画精製することも出来る。カラムクロマトグラフィーとしては、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、「ダイアイオンＨＰ−２０」のようなイオン交換樹脂、ＯＤＳ等が好適に例示できる。勿論、植物体の一部又は全部を粉砕など加工しただけのものも本発明の抽出物に含まれる。
本発明の経口投与様の組成物は、関節炎・関節症の予防又は改善のためのものであって、次に示す植物の抽出物から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする。抽出物の作製は、常法に従って行えば良く、植物体１質量部に対して、溶媒１〜１００質量部を加え、常温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬し、所望により濾過などで不溶物を取り除き、所望により減圧溜去、凍結乾燥等で溶媒を除去することも出来る。更に、これらの抽出物をカラムクロマトグラフィーや液液抽出などで分画精製することも出来る。カラムクロマトグラフィーとしては、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、「ダイアイオンＨＰ−２０」のようなイオン交換樹脂、ＯＤＳ等が好適に例示できる。勿論、植物体の一部又は全部を粉砕など加工しただけのものも本発明の抽出物に含まれる。
（植物）サルノコシカケ科カバノアナタケ（Fuscoporia obliqua）、ベンケイソウ科コウケイテン（Rhodiolarosea L.）、ウコギ科エゾウコギ（Eucommia ulmoides）、シソ科ヒキオコシ（Isodon japonicus Hara ）、トウダイグサ科アカメガシワ（Mallotus japonicus Mueller-Arg）、マメ科セイヨウエビラハギ（Mallotus japonicus (Thunb.) Muell. Arg.）、キク科エキナケア・パリダ（Echinacea pallida）、バラ科サンザシ（Crataegus cuneata）
サルノコシカケ科カバノアナタケは、菌体の部分何れもが使用可能であり、特に好ましくは子実体である。抽出物の作製に用いる溶媒としては、水性の極性溶媒が好ましく、具体的には、エタノールなどのアルコール及び／又は水が好ましい。中でも熱水抽出が特に好ましい。
ベンケイソウ科コウケイテンは、全草の何れの部分も使用可能であり、特に好ましくは全草である。抽出物の作製に用いる溶媒としては、水性の極性溶媒が好ましく、具体的には、エタノールなどのアルコール及び／又は水が好ましい。中でも熱水抽出が特に好ましい。
ウコギ科エゾウコギは、全草の何れの部分も使用可能であり、特に好ましくは根である。抽出物の作製に用いる溶媒としては、水性の極性溶媒が好ましく、具体的には、エタノールなどのアルコール及び／又は水が好ましい。中でも熱水抽出が特に好ましい。
シソ科ヒキオコシは、全草の何れの部分も使用可能であり、特に好ましくは全草である。抽出物の作製に用いる溶媒としては、水性の極性溶媒が好ましく、具体的には、エタノールなどのアルコール及び／又は水が好ましい。中でも熱水抽出が特に好ましい。
トウダイグサ科アカメガシワは、植物体の何れの部分も使用可能であり、特に好ましくは樹皮である。抽出物の作製に用いる溶媒としては、水性の極性溶媒が好ましく、具体的には、エタノールなどのアルコール及び／又は水が好ましい。中でも熱水抽出が特に好ましい。
マメ科セイヨウエビラハギは、全草の何れの部分も使用可能であり、特に好ましくは、地上部である。抽出物の作製に用いる溶媒としては、水性の極性溶媒が好ましく、具体的には、エタノールなどのアルコール及び／又は水が好ましい。中でも熱含水エタノール抽出が特に好ましい。含水エタノールとしては、容量百分率で５０〜８０％含水したものが好ましい。
キク科エキナケア・パリダは全草の何れの部分も使用可能であり、特に好ましくは根である。抽出物の作製に用いる溶媒としては、水性の極性溶媒が好ましく、具体的には、エタノールなどのアルコール及び／又は水が好ましい。中でも熱含水エタノール抽出が特に好ましい。含水エタノールとしては、容量百分率で２０〜６０％含水したものが好ましい。
バラ科サンザシは植物体の何れの部分も使用可能であるが、特に好ましくは可食部である果実である。抽出物の作製に用いる溶媒としては、水性の極性溶媒が好ましく、具体的には、エタノールなどのアルコール及び／又は水が好ましい。中でも熱水抽出が特に好ましい。
以下に、これらの植物体を用いた抽出物の製造例を示す。
＜製造例１＞
サルノコシカケ科カバノアナタケの子実体５００ｇに水２Ｌを加え、３時間沸騰させて抽出を行い、室温まで冷却した後、濾過により不溶物を除き、凍結乾燥して、９７ｇのアモルファスとして抽出物１を得た。
＜製造例１＞
サルノコシカケ科カバノアナタケの子実体５００ｇに水２Ｌを加え、３時間沸騰させて抽出を行い、室温まで冷却した後、濾過により不溶物を除き、凍結乾燥して、９７ｇのアモルファスとして抽出物１を得た。
＜製造例２＞
製造例１と同様の手技で、ベンケイソウ科コウケイテンの全草５００ｇを処理し、１２３ｇのアモルファスとして抽出物２を得た。
製造例１と同様の手技で、ベンケイソウ科コウケイテンの全草５００ｇを処理し、１２３ｇのアモルファスとして抽出物２を得た。
＜製造例３＞
製造例１と同様の手技で、ウコギ科エゾウコギの根５００ｇを処理し、２２ｇのアモルファスとして抽出物３を得た。
製造例１と同様の手技で、ウコギ科エゾウコギの根５００ｇを処理し、２２ｇのアモルファスとして抽出物３を得た。
＜製造例４＞
シソ科ヒキオコシの全草を充分に乾燥させた後、ミキサーで粉砕し、更にジェットミルで微細に粉砕し粉末として抽出物４を得た。
シソ科ヒキオコシの全草を充分に乾燥させた後、ミキサーで粉砕し、更にジェットミルで微細に粉砕し粉末として抽出物４を得た。
＜製造例５＞
製造例１と同様にトウダイグサ科アカメガシワの樹皮５００ｇを処理し、６８ｇの粉末として抽出物５を得た。
製造例１と同様にトウダイグサ科アカメガシワの樹皮５００ｇを処理し、６８ｇの粉末として抽出物５を得た。
＜製造例６＞
製造例１と同様に、マメ科セイヨウエビラハギの地上部５００ｇと、３０％エタノール水溶液２Ｌを用いて処理し、４７ｇのアモルファスとして抽出物６を得た。
製造例１と同様に、マメ科セイヨウエビラハギの地上部５００ｇと、３０％エタノール水溶液２Ｌを用いて処理し、４７ｇのアモルファスとして抽出物６を得た。
＜製造例７＞
製造例１と同様に、キク科エキナケア・パリダの根５００ｇと、６０％エタノール水溶液２Ｌを用いて処理し、７８ｇのアモルファスとして抽出物７を得た。
製造例１と同様に、キク科エキナケア・パリダの根５００ｇと、６０％エタノール水溶液２Ｌを用いて処理し、７８ｇのアモルファスとして抽出物７を得た。
＜製造例８＞
製造例１と同様に、バラ科サンザシの果実の乾燥物５００ｇを処理し、６８ｇのアモルファスとして抽出物８を得た。
製造例１と同様に、バラ科サンザシの果実の乾燥物５００ｇを処理し、６８ｇのアモルファスとして抽出物８を得た。
斯くして得られた抽出物は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性、特に、マトリックスメタロプロテアーゼ１３（ＭＭＰ１３）阻害作用に優れ、これにより、関節炎・関節症を緩和したり、関節炎・関節症が悪化するのを防ぐ作用を有する。この様な作用を発揮するためには、これらの抽出物は、一日あたり１０〜１００００ｍｇを１回乃至は数回に分けて、経口経路で投与されることが好ましい。この時留意すべきことは、ＭＭＰ１３阻害活性が、抽出物の０．１％溶液において、５０％以上存することを確認することである。阻害活性は既存のＭＭＰ１３阻害活性測定用のキット、例えば、フナコシ薬品株式会社から販売されている、「MMP−13 Colorimetric Assay Kit (AK-412)」等を用い、測定することが出来る。阻害活性は、（１−検体存在下のプロテアーゼの反応速度／検体非存在下でのプロテアーゼの反応速度）×１００の式で算出される。前記のＭＭＰ１３の阻害活性が５０％を下回るときには、関節炎・関節症に対する作用を発現しない場合が存する。
かかる成分は、製剤化のための任意成分とともに処理することにより、本発明の経口投与組成物に加工することが出来る。本発明の経口投与組成物としては、経口投与される特徴を備えていれば特段の限定無く、例えば、経口投与医薬組成物、食品、飲み物などが好適に例示できる。この中では、食品が特に好ましく、中でも特定の機能を期待される特定保健用食品などの食品が特に好ましい。前記製剤化のための任意成分としては、例えば、乳糖、デキストリン、シクロデキストリンなどの賦形剤、デンプン、セルロースなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアガムなどの結合剤、ペクチン、レシチンなどの乳化・分散剤、白糖、蜂蜜、麦芽糖などの矯味剤、シェラック、ゼラチンなどの被覆剤などが好適に例示できる。
以下に、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
製造例１〜８で作製した抽出物１〜８について、そのＭＭＰ１３阻害活性を「MMP−13 Colorimetric Assay Kit (AK-412)」を用いて測定した。結果を表１に示す。何れの抽出物も０．１％で５０％以上の阻害率を示していることがわかる。更に、これよりも１０倍薄い濃度でも、これらの多くがＭＭＰ１３阻害活性を示していることもわかる。０．０１％の濃度においてもＭＭＰ１３阻害活性が５０％以上である抽出物はより好ましいと言える。
下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である、食品（錠剤）を作製した。即ち、成分を「ニューマルメライザー」（不二パウダル株式会社製）に仕込み、送風攪拌下、水１００ｍｌを噴霧し、造粒し、４０℃の温風を３時間送風して、乾燥させ、これを打錠して、錠剤１（１００ｍｇ）を得た。同様に、抽出物１を０．１％のＭＭＰ１３阻害活性が１５％であるラカンカ果実熱水抽出物に置換した比較例１、抽出物１をデキストリンに置換したプラシーボ１も同様に作製した。
＜試験例１＞
関節炎・関節症に悩む人１５人を選抜して、５人ずつ３群に分け、１群には錠剤１を、１群には比較例１を、残る１群にはプラシーボ１を渡し、６０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらい、その後に関節炎・関節症の改善度を、著しく改善した、明らかに改善した、わずかに改善した、殆ど改善しない、変わらない、悪化したのカテゴリーに分けてどれであったかをアンケートにて答えてもらった結果を表３に示す。これより、本発明の経口投与組成物は関節炎・関節症の改善効果に優れることがわかる。
関節炎・関節症に悩む人１５人を選抜して、５人ずつ３群に分け、１群には錠剤１を、１群には比較例１を、残る１群にはプラシーボ１を渡し、６０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらい、その後に関節炎・関節症の改善度を、著しく改善した、明らかに改善した、わずかに改善した、殆ど改善しない、変わらない、悪化したのカテゴリーに分けてどれであったかをアンケートにて答えてもらった結果を表３に示す。これより、本発明の経口投与組成物は関節炎・関節症の改善効果に優れることがわかる。
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤２（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤３（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤４（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤５（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤６（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤７（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
錠剤１と同様に下記の処方に従って、本発明の経口投与組成物である錠剤８（食品）を製造した。このものを関節炎・関節症に悩む人に３０日間朝晩２錠ずつ摂取してもらったところ、関節炎・関節症は快方に向かった。
本発明は、関節炎・関節症の好適な食品に応用できる。
Claims (4)
- 次に示す植物の抽出物を含有する、関節炎・関節症の予防又は改善のための経口投与組成物。
（植物）サルノコシカケ科カバノアナタケ（Fuscoporia obliqua）、ベンケイソウ科コウケイテン（Rhodiolarosea L.）、ウコギ科エゾウコギ（Eucommia ulmoides）、シソ科ヒキオコシ（Isodon japonicus Hara ）、トウダイグサ科アカメガシワ（Mallotus japonicus Mueller-Arg）、マメ科セイヨウエビラハギ（Mallotus japonicus (Thunb.) Muell. Arg.）、キク科エキナケア・パリダ（Echinacea pallida）、バラ科サンザシ（Crataegus cuneata） - 前記植物の抽出物は、０．１％溶液において、５０％以上のマトリックスメタロプロテアーゼ１３阻害作用を有するものであることを特徴とする、請求項１に記載の経口投与組成物。
- 食品であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の経口投与組成物。
- 次の工程を経て製造されるものであることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の経口投与組成物。
（工程１）サルノコシカケ科カバノアナタケ、ベンケイソウ科コウケイテン、ウコギ科エゾウコギ、シソ科ヒキオコシ、トウダイグサ科アカメガシワ、マメ科セイヨウエビラハギ、キク科エキナケア・パリダ及びバラ科サンザシから選択される植物の植物体に抽出溶媒を加え、抽出物を作製する。
（工程２）前記抽出物の０．１％溶液におけるマトリックスメタロプロテアーゼ１３活性阻害作用を測定し、該マトリックスメタロプロテアーゼ１３活性阻害が５０％以上存したものを原料として選択する。
（工程３）工程２で原料として選択された抽出物と、製剤化のための成分とを用いて、製剤を製造する。
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