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JP2007509856A - （＋）−（２ｓ，３ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール、その塩および溶媒和物を調製するための酵素触媒動的速度論分割方法 - Google Patents

（＋）−（２ｓ，３ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール、その塩および溶媒和物を調製するための酵素触媒動的速度論分割方法 Download PDF

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JP2007509856A JP2006536759A JP2006536759A JP2007509856A JP 2007509856 A JP2007509856 A JP 2007509856A JP 2006536759 A JP2006536759 A JP 2006536759A JP 2006536759 A JP2006536759 A JP 2006536759A JP 2007509856 A JP2007509856 A JP 2007509856A
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パートリッジ，ジョン，ジョセフ
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スミスクライン ビーチャム コーポレーション
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Abstract

酵素触媒動的速度論分割を介して、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール、その製薬上許容される塩および溶媒和物、たとえば、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩、を調製するための方法を提供する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、ラセミ体(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの酵素触媒動的速度論分割により、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール、その製薬上許容される塩および製薬上許容される溶媒和物、たとえば、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩、を製造する方法に関する。
(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール、その製薬上許容される塩、およびその製薬上許容される溶媒和物、ならびにそれらを含む医薬組成物は、うつ病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、肥満、片頭痛、疼痛、性機能不全、パーキンソン病、アルツハイマー病、季節性情動障害(SAD)、アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、またはニコチン含有(とくにタバコ)製品嗜癖のような多数の疾患または障害の治療に使用される。
いくつかの参考文献には、(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールから(+)-(2S, 3S)-エナンチオマーまたは(-)-(2R, 3R)-エナンチオマーのいずれかを調製することについての記載がある。たとえば、2002年1月29日付でJerussiらに交付された米国特許第6,342,496号明細書、2002年1月8日付でFangらに交付された米国特許第6,337,328号明細書、米国特許出願公開第2002/0052340号明細書、および同第2002/0052341号明細書、ならびに国際公開第01/62257号パンフレットを参照されたい。係属中の米国出願第10/147,588号；米国特許第6,274,579号明細書；米国特許第6,391,875号明細書；および米国特許第6,734,213号明細書をも参照されたい。
米国特許第6,337,328号明細書、米国特許出願公開第2002/0052341号明細書、国際公開第01/62257号パンフレット、および米国出願第10/147,588号には、ラセミ体(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールから(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを調製するためのキラル酸分割方法が言及されている。しかしながら、これらの各参考文献に記載されている方法は、手順および結果のいずれの点でも本発明とは異なる。これらの参考文献は、ラセミ体の化学的分割に関するものであるが、本発明は、ラセミ体の酵素触媒動的速度論分割を伴うものである。ラセミ体の単純な化学的分割の場合、これらの参考文献によれば、ジアステレオマー塩の混合物から所望のジアステレオマーモルホリノールを単離しなければならない。したがって、所望のジアステレオマーの最大収率は、多くとも約50%であろう。
一般的には、FangらおよびJerussiらの場合のように、ラセミ体物質のほとんどの化学的分割では、所望のエナンチオマーまたは鏡像ジアステレオアイソマーは、50%の最大理論収率で生成される。一般的には、望ましくないエナンチオマーまたは鏡像ジアステレオアイソマーは、母液中に廃物として廃棄される。
プロキラル基質に対してキラル酵素反応を行うことにより個々の特定のエナンチオマーを100%の最大理論収率で取得しうる例がいくつか存在する。この方法は、「酵素加水分解的脱対称化」と呼ばれることもある。関連性の強い5種の化合物に関して、プロキラル基質に対するそのようなキラル酵素反応が、"cis-3, 5-ジアセトキシシクロペンテンのエナンチオ選択的加水分解: 1R, 4S-(+)-4-ヒドロキシ-2-シクロペンテニルアセテート(Enantioselective Hydrolysis of cis-3, 5-Diacetoxycyclopentene: 1R, 4S-(+)-4-Hydroxy-2-cyclopentenyl Acetate)", Deardorff, D. R., Windham, C. Q. and Craney, C. L., Org. Synth. Coll. Vol. IX, 1998, 487-493に示されている。
同様に、動的速度論分割を利用して分割時のエナンチオマーの平衡化により所望の特定のエナンチオマーを100%の最大理論収率で生成させうる例がいくつか存在する。この稀なタイプの化学的動的速度論分割の例は、Reider, P. J., Davis, P., Hughes, D. L. and Grabowski, E. J., J. Org. Chem., 1987, 52, 955に見いだしうる。主に単一のジアステレオアイソマーを生じる稀なアルファ置換ケトン還元的動的速度論分割の例が、Yamada, S., Mori, Y., Morimatsu, K., Ishizu, Y., Ozaki, Y., Yoshioka, R., Nakatani, T., and Seko, H., J. Org. Chem., 1996, 61, 8586に記載されている。一般的には、単一の純粋なジアステレオアイソマー(2つのキラル中心を含有する化合物)を調製する場合、真の酵素触媒ジアステレオマー動的速度論分割は、きわめて稀である。なぜなら、両方のキラル中心が平衡化可能でなければならないからである。酵素触媒ジアステレオアイソマー動的速度論分割のこの特別なケースでは、4種の可能なキラルジアステレオアイソマーのうちの1種だけが生成される。
単純な化学的分割単離方法に特有な約50%の収率よりも高い収率で、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを、2つのキラル中心を含有するそのラセミ体から生成させる反応に対する必要性が存在する。100%に近い収率、すなわち、約60%超の収率、好ましくは約75%超の収率で、この化合物を生成させる必要性がとくに存在する。
したがって、本発明に基づいて、化合物(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールならびに/またはその所望の塩形態および溶媒和物形態を対応するラセミ体(該ラセミ体は、本明細書中では(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールと記される)から調製する酵素触媒動的速度論分割方法を提供する。(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールならびに/またはその所望の塩形態および溶媒和物形態を、安価でかつ環境に適合した商業的方法により、より高い収率で生成させる必要性もまた存在する。
本発明をこれまでの単離方法(たとえば、単純な単離方法または分割方法)と比較した場合、本発明によれば、かなり高い収率(約50%超の収率、一般的には約80%超の収率)になることは明らかであろうと考えられる。さらに、おそらく、ジアステレオマー塩の混合物から(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールのキラル酸塩を単離する必要はないであろう。このほか、廃物として廃棄処分すべく残置される母液は、ほとんどまたはまったく存在しないであろうと考えられる。
本発明によれば、酸性〜弱塩基性のpH(すなわち、約pH1〜約pH8)の範囲内で酵素触媒動的速度論分割を行うことにより、これらの望ましい結果のうちの1つ以上が達成される。概略図からわかるように、このようにすれば、望ましくない2R, 3R-モルホリノール(同等の構造3および4)を酵素的に「ほどけ(unravel)」させて望ましくない2R-ヒドロキシブプロピオン(中間体D)に変換し、次に、所望の2S-ヒドロキシブプロピオン(中間体A)と酵素的にラセミ化または平衡化させ(中間体D→中間体C→中間体B→中間体A)、その後、酵素的に「もつれ(ravel)」させて所望の2S, 3S-モルホリノール(同等の構造1および2)に戻し、固体遊離塩基もしくは固体酸塩またはそれらの混合物として晶出させることが可能になる。この方法によれば、残置される母液をほとんどまたはまったく伴うことなく、所望の遊離塩基もしくは所望の酸塩またはそれらの混合物が、約70〜約100%の収率、好ましくは約80〜約100%の収率で生成されるであろう。これは環境に有益であり、かつ/またはこれにより廃棄処分前の母液のさらなる処理が不要になる。このほか、この方法ではキラル酸分割剤は必要でない。キラル酸分割剤が不在であることにより、製造コストはさらに削減される。
要するに、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを、その遊離塩基形態、その塩形態、またはその両方で、調製する方法を提供する、該方法は、(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの2つのキラル中心の平衡化による酵素触媒動的速度論分割を含む。
要約すると、本発明は、
(1) (+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを溶媒および水に溶解させてpHを約pH1〜約pH8に調整すること；
(2) 触媒量のエステラーゼ酵素またはリパーゼ酵素を、場合により攪拌しながら、(好ましくは徐々に)添加すること；
(3) pHを約pH1〜約pH8にかつ反応温度を約10℃〜約50℃に保持しながら、(i) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基、(ii) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの塩、および(iii) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの該遊離塩基と該塩との混合物、よりなる群から選択される種結晶を添加すること；
(4) 有機溶媒および塩基で反応をクエンチすること；
(5) 反応系から該エステラーゼ酵素または該リパーゼ酵素を除去すること；
(6) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を単離すること；
を含む、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの製造方法を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、遊離塩基および/またはその塩形態をさらに精製および/または「ポリッシング」することにより、動物摂取とくにヒト摂取にさらに適合しうるようにする、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの製造方法を提供する。この好ましい方法は、
(1) (+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを溶媒および水に溶解させてpHを約pH1〜約pH8に調整すること；
(2) 触媒量のエステラーゼ酵素またはリパーゼ酵素を、場合により攪拌しながら、(好ましくは徐々に)添加すること；
(3) pHを約pH1〜約pH8にかつ反応温度を約10℃〜約50℃に保持しながら、(i) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基、(ii) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの塩、および(iii) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの該遊離塩基と該塩との混合物、よりなる群から選択される種結晶を添加すること；
(4) 有機溶媒および塩基で反応をクエンチすること；
(5) 反応系から該エステラーゼ酵素または該リパーゼ酵素を除去すること；
(6) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を単離すること；
(7) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩に変換すること；
(8) 該塩を再結晶させて(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩のより純粋な形態を生成させること；
を含む。
以下に記載の概略図は、本発明に係るモルホリノールの酵素触媒的または酵素的な動的速度論分割方法を示している：
Figure 2007509856
本発明のさらなる実施形態では、本明細書に記載の方法に従って調製される活性成分の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール、その製薬上許容される塩、またはその製薬上許容される溶媒和物を、少なくとも1種の製薬上許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
本発明のさらに他の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って調製される(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール、その製薬上許容される塩、またはその製薬上許容される溶媒和物を含む活性成分を、少なくとも1種の製薬上許容される賦形剤と共に、哺乳動物に投与(好ましくは経口投与)することを含む、治療方法を提供する。
他の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って調製される(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール、その製薬上許容される塩、またはその製薬上許容される溶媒和物の、医薬の製造における使用を提供する。そのような医薬は、うつ病(大うつ病および双極性うつ病)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、不安神経症、肥満、片頭痛、疼痛、男性および女性の両方の性機能不全、パーキンソン病、アルツハイマー病、季節性情動障害(SAD)、アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、またはニコチン含有製品(たとえば、タバコ)嗜癖を治療するために使用可能である。
1. イントロダクション
本発明は、二キラル中心ラセミ体から単一のジアステレオアイソマー(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを製造する方法を提供する。該方法は、「酵素触媒」不斉変換または「酵素誘導」不斉変換(「二次不斉変換」とも呼ばれる)の珍しい例であるが、重要なことは、2つのキラル中心の平衡化を伴うことである。一キラル中心平衡化不斉変換については、"結晶化誘導不斉変換(Crystallization-Induced Asymmetric Transformations)", Jacques, J., Collet, A., およびWilen, S. H.著, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Krieger Publishing Company, Malabar, FL), 1991, 第6章, pp. 369-377を参照されたい。これらの方法はまた、"エナンチオ選択的合成: 最適解決策(Enantioselective Synthesis: The Optimum Solution)", Partridge, J. J.およびBray, B. L.著, Process Chemistry in the Pharmaceutical Industry, (Gadamasetti, K. G., Ed.) Marcel Dekker, New York, NY, 1999, pp. 314-315に開示されているように動的速度論分割とも呼ばれる。
本発明に係る方法では、以下の工程を実施する：
(1) (+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを溶媒および水に溶解させてpHを約pH1〜約pH8に調整すること；
(2) 触媒量のエステラーゼ酵素またはリパーゼ酵素を、場合により攪拌しながら添加すること；
(3) pHを約1〜約8にかつ反応温度を約10℃〜約50℃に保持しながら、(i) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基、(ii) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの塩、および(iii) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの該遊離塩基と該塩との混合物、よりなる群から選択される種結晶を添加すること；
(4) 有機溶媒および塩基で反応をクエンチすること；
(5) 反応系から該エステラーゼ酵素または該リパーゼ酵素を除去すること；ならびに
(6) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を単離すること。
好ましい実施形態では、以下の追加の工程を実施する：
(7) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩の沈殿形態(アモルファスおよび/または結晶性のいずれかの形態)に変換すること；ならびに
(8) 該塩を再結晶させて(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩のより純粋な形態を生成させること。
以上に記載の方法の目的は、エナンチオマー過剰率99%+(99%ee)の純粋な(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩を生成させることである。
2. (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールおよびその製薬上許容される塩を調製する酵素触媒動的速度論分割方法
工程1：(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを溶媒および水に溶解させてpHを約pH1〜約pH8に調整すること。
この工程では、(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを溶媒および水に溶解させる。利用される水の量は、酵素活性部位を水和させるために少なくとも約1%である。典型的には、利用される水の量は、ラセミ体(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの溶解性および所望の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基または所望の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール酸塩の不溶性に基づいて、約1%〜約25%である。
好適な溶媒としては、プロトン性溶媒、たとえば、アルコール類、たとえば、メタノールおよびエタノール；ケトン類、たとえば、アセトン；エーテル類、たとえば、メチルt-ブチルエーテル；環状エーテル類、たとえば、テトラヒドロフラン；ニトリル類、たとえば、アセトニトリル；アミド類、たとえば、ジメチルホルムアミド；スルホキシド類、たとえば、ジメチルスルホキシド、および溶媒の混合物などが挙げられる。所与の溶媒または溶媒の組合せ中のラセミ体モルホリノールの典型的な濃度は、約0.01モル〜約2.0モルである。溶媒のタイプおよび量は、(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを完全にまたは実質的に溶解させるように選択されなければならない。以上に記載のタイプおよび量の溶媒を使用すれば、酵素的速度論分割が効率的に起こり、所望のキラル最終生成物：(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基および/または酸塩がより高い収率で得られるようになる。
pHは、約pH1〜約pH8のpH範囲内になるように調整される。溶解された(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールは、溶液のpHを約pH1〜約pH8のpHに調整すべく、必要に応じて、酸、塩基、または酸と塩基の組合せで処理される。
好適な酸としては、無機酸(たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、およびリン酸)ならびに有機酸(たとえば、酢酸、安息香酸、ギ酸など)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
好適な塩基としては、第三級アミン塩基、たとえば、トリメチルアミンおよびトリエチルアミン；芳香族塩基、たとえば、ピリジン、コリジンなど；無機塩基、たとえば、水酸化アンモニウム、重炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。溶解されたラセミ体と酸との比は、約100:1〜約1:2であろう。
反応溶液の温度は、約10℃から約50℃までさまざまでありうるが、所与の方法で利用される特定のエステラーゼ酵素またはリパーゼ酵素によって異なるであろう。所与の温度範囲は、化学技術分野の当業者に公知の手段を用いて加熱または冷却により保持される。
工程2：触媒量のエステラーゼ酵素またはリパーゼ酵素を、場合により攪拌しながら、添加すること。
好ましくは、エステラーゼ酵素またはリパーゼ酵素は、ラセミ体基質1グラム分子量あたり酵素約0.001グラム〜約10グラムの範囲内の量で利用される。好ましくは、エステラーゼ酵素および/またはリパーゼ酵素は、徐々に(たとえば、1滴ずつまたは少量ずつまたは一定の少分量ずつ)添加される。
エステラーゼ酵素またはリパーゼ酵素の使用については、先の概略図に示されている。エステラーゼ酵素またはリパーゼ酵素を用いれば、望ましくない2R, 3R-モルホリノール(同等の構造3および4)を酵素的に「ほどけ」させて望ましくない2R-ヒドロキシブプロピオン(中間体D)に変換し、次に、所望の2S-ヒドロキシブプロピオン(中間体A)と酵素的にラセミ化または平衡化させ(中間体D→中間体C→中間体B→中間体A)、その後、酵素的に「もつれ」させて所望の2S, 3S-モルホリノール(同等の構造1および2)に戻し、固体遊離塩基、固体酸塩、またはそれらの混合物として沈殿または晶出させることが可能になる。この方法によれば、残置される母液をほとんどまたはまったく伴うことなく、所望の遊離塩基または固体酸塩が、約80〜約100%の収率、好ましくは約90〜約100%の収率で生成されるであろうと考えられる。一般的には、この方法ではキラル酸分割剤は必要でない。
本明細書中で使用する場合、アミン含有化合物は、アミンが非プロトン化形態または非塩形態で存在する場合、一般にアミン遊離塩基または「遊離塩基」と記される。
本発明に係る方法に有用なエステラーゼ酵素およびリパーゼ酵素の例を、それぞれ、表1および表2に示す。
表1：本発明に係る方法に有用なエステラーゼ酵素の例
ウマ肝臓に由来するHORSE LIVER ESTERASE [EC3.1.1.1], (Aldrich Chemical CompanyまたはSigma Chemical Company)
ヒト肝臓に由来するHUMAN LIVER ESTERASE [EC3.1.1.1], (Aldrich Chemical CompanyまたはSigma Chemical Company)
ブタ肝臓に由来するPIG LIVER ESTERASE [EC3.1.1.1](PLE), Sigma Chemical Company, E 3019
ブタ肝臓に由来するPIG LIVER ESTERASE ISOENZYME 1[EC3.1.1.1](PLE), Biochemika, Sigma Chemical Company, E 3019
ウサギ肝臓に由来するRABBIT LIVER ESTERASE [EC3.1.1.1], Sigma Chemical Company, E 9636
Bacillus sp.に由来するESTERASE [EC3.1.1.1], Biochemika (Aldrich Chemical CompanyまたはSigma Chemical Company)
Mucor mieheiに由来するESTERASE [EC3.1.1.1], Biochemika (Aldrich Chemical CompanyまたはSigma Chemical Company)
Rhizopus oryzaeに由来するESTERASE [EC3.1.1.1], Biochemika (Aldrich Chemical CompanyまたはSigma Chemical Company)
Rhizomucor mieheiに由来するESTERASE [EC3.1.1.1], Biochemika (Aldrich Chemical CompanyまたはSigma Chemical Company)
Saccharomyces cerevisiaeに由来するESTERASE [EC3.1.1.1], Biochemika (Aldrich Chemical CompanyまたはSigma Chemical Company)
Streptomyces diastalochromgenesに由来するESTERASE [EC3.1.1.1], Biochemika (Aldrich Chemical CompanyまたはSigma Chemical Company)
Stearotherophilusに由来するESTERASE [EC3.1.1.1], Biochemika (Aldrich Chemical CompanyまたはSigma Chemical Company)
Thermoanaerobium brockiiに由来するESTERASE [EC3.1.1.1], Biochemika (Aldrich Chemical CompanyまたはSigma Chemical Company)
Thermomyces lanugenosusに由来するESTERASE [EC3.1.1.1], Biochemika (Aldrich Chemical CompanyまたはSigma Chemical Company)
表2：本発明に係る方法に有用なリパーゼ酵素の例
Aspergillus oryzaeに由来するLIPASE [EC3.1.1.3], Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62285)
Candida antarcticaに由来するLIPASE [EC3.1.1.3], Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62299)
Candida cylindraceaに由来するLIPASE [EC3.1.1.3], Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62302)
Candida utilisに由来するLIPASE [EC3.1.1.3], Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62307)
Mucor javanicusに由来するLIPASE [EC3.1.1.3], Biochemika (Aldrich Chemical Company , 62304)
Mucor mieheiに由来するLIPASE [EC3.1.1.3], Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62298)
Pseudomonas fluorescensに由来するLIPASE, (Aldrich Chemical Company, 39,044-5)
Pseudomonas fluorescensに由来するLIPASE, P-30 Amano (Amano Enzyme Company, P-30)
Pseudomonas fluorescensに由来するLIPASE, P-800 Amano (Amano Enzyme Company, P-800)
Rhizomucor arrhizusに由来するLIPASE [EC3.1.1.3], Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62305)
Rhizomucor mieheiに由来するLIPASE [EC3.1.1.3], Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62291)
Thermus flavusに由来するLIPASE [EC3.1.1.3], Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62295)
Thermus thermophilusに由来するLIPASE [EC3.1.1.3], Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62296)
Aspergillus nigerに由来するLIPASE, IMMOBLIIZED in Sol-Gel-AK [EC3.1.1.3], Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62281)
Mucor mieheiに由来するLIPASE, IMMOBLIIZED in Sol-Gel-AK [EC3.1.1.3], Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62282)
Pseudomonas fluorescensに由来するLIPASE, IMMOBLIIZED in Sol-Gel-AK [EC3.1.1.3], Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62283)
Candida antarcticaに由来するLIPASE, IMMOBLIIZED in Sol-Gel-AK, Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62277)
Candida cylindraceaに由来するLIPASE, IMMOBLIIZED in Sol-Gel-AK, Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62278)
Pseudomonas cepaciaに由来するLIPASE, IMMOBLIIZED in Sol-Gel-AK, Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62279)
Candida antarcticaに由来するLIPASE B, recombinant [EC3.1.1.3], Biochemika (Aldrich Chemical Company, 62288)
ブタ膵臓に由来するLIPASE, PORCINE PANCREAS (PPL), Sigma Chemical Company, L 0382
ヒト膵臓に由来するLIPASE, HUMAN PANCREAS (HPL), Sigma Chemical Company, L 9780
必要に応じて、先の工程1ですでに述べたように、酸、塩基、またはそれらの組合せを用いて、溶液のpHを約pH1〜約pH8のpH範囲内に保持する。この範囲内のpHが望ましいが、それぞれの酵素触媒動的速度論分割反応に供すべく選択されるエステラーゼまたはリパーゼに依存して、開示された約pH1〜約pH8のpH範囲内でさまざまなpHが用いられるであろう。攪拌を利用する場合、当業者に周知の手段により達成される。反応混合物に酵素を徐々に添加することが有利となりうる。
工程3：pHを約pH1〜約pH8にかつ反応温度を約10℃〜約50℃に保持しながら、(i) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基、(ii) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの塩、および(iii) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの該遊離塩基と該塩との混合物、よりなる群から選択される種結晶を添加すること。
添加される種結晶の量は、たとえば、約10〜約100回転毎分(rpm)で攪拌しながら約10mg(約10mLの全反応体積である小実験室規模の反応の場合)から約1.0グラム(約1リットル〜数リットルの全反応体積である大規模反応の場合)までであるが、これに限定されるものではない。
攪拌が高速すぎる場合、酵素は、酵素タンパク質に加わる剪断力により分解する可能性がある。攪拌が低速すぎる場合、所望の産物の沈殿または結晶化は、均一とならない可能性があるか、またはあまりにも急速に起こって球状または塊状の大量の固体を生じる可能性がある。これは望ましくなく、攪拌シャフトの破損または攪拌シャフトモーターの過熱を引き起こす可能性もある。
攪拌は、任意の手段により、たとえば、混合技術分野の当業者に公知であるいくつかのタイプの市販のパドルスターラーのうちの1つを用いて機械的攪拌により、提供しうる。鋭いエッジを有していないプラスチックパドルまたは金属パドルが好ましい。
当業者に公知のごとく、選択される特定の酵素、選択されるpHおよび温度により、それぞれの酵素触媒動的速度論分割反応が最適化される。この工程では、pHは、約pH1〜約pH8に保持され、所与の反応に利用される特定の酵素に依存してさまざまな値が用いられる。この場合にも、pHは、酵素触媒動的速度論分割を行っている間、エステラーゼタンパク質酵素またはリパーゼタンパク質酵素を安定化させるのに重要である。
概略図(上記)に示されるようにエステラーゼまたはリパーゼを利用すれば、望ましくない2R, 3R-モルホリノール(同等の構造3および4)を酵素的に「ほどけ」させて望ましくない2R-ヒドロキシブプロピオン(中間体D)に変換し、次に、所望の2S-ヒドロキシブプロピオン(中間体A)と酵素的にラセミ化または平衡化させ(中間体D→中間体C→中間体B→中間体A)、その後、酵素的に「もつれ」させて所望の2S, 3S-モルホリノール(同等の構造1および2)に戻し、固体遊離塩基、固体酸塩、またはそれらの混合物として沈殿または晶出させることが可能になる。この方法によれば、残置される母液をほとんどまたはまったく伴うことなく、所望の遊離塩基または固体酸塩が、約80〜約100%の収率、好ましくは約90〜約100%の収率で生成されるであろう。一般的には、この方法ではキラル酸分割剤は必要でない。
pHが高すぎる場合(約pH12〜約pH14のpH)、エステラーゼまたはリパーゼは、分解したり変性したりする可能性がある。約pH12〜約pH14のpHでは、これらの条件によって、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基は、分解物であるメタ-クロロ安息香酸の塩基塩(すなわち、一例としてメタ-クロロ安息香酸ナトリウム塩)をはじめとするいくつかの副生成物に分解される可能性もある。
pHが低すぎる場合(約pH1)、2R-および2S-ヒドロキシブプロピオン分子を介する(-)-(2R, 3R)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールから(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールへの平衡が存在しない可能性がある。この平衡化工程は、pHと酵素の両方に依存する(先の概略図を参照されたい)。
所望のpHを保持すべく、追加の酸、塩基、またはその両方を添加することが可能である。先に列挙した酸または塩基であれば、いずれも好適である。しかしながら、好ましくは、本発明に係る酵素触媒動的速度論分割方法全体を通して同一の酸または塩基が使用される。
工程4：有機溶媒および塩基で反応をクエンチすることにより酵素反応を停止させること。
この工程では、エステラーゼ酵素またはリパーゼ酵素と、所望の反応生成物である(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基またはその酸塩、たとえば、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの塩酸塩または硫酸水素塩との固体混合物を、有機相(溶媒)と塩基性水相(塩基)との間で「分配」させる。分配とは、二相液体混合物における2つの不溶性またはほぼ不溶性の相の分離を意味する。
この工程では、存在する任意の結晶性酸塩を(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基に変換する。これは、約pH10よりも大きいpHになるように水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムのような強塩基を水に加えて塩基水溶液を作製することにより達成可能である。この水相のpHは、酸をすべてその塩基性水溶性塩に(すなわち、たとえば、アンモニウム塩またはナトリウム塩に)変換するのに十分な塩基性でなければならない。
有機相は、メチレンクロリド、エチルアセテート、メチルt-ブチルエーテルなどのような有機溶媒から作製される。有機溶媒のタイプおよび量は、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基が有機相中に完全にまたは実質的に抽出されるように選択しなければならない。利用される溶媒の量は、決定的に重要というわけでない。一般的には、それは、廃棄または再循環される溶媒の量を最小限に抑えるべく過度の量の廃溶媒または「使用済み」溶媒を生じることなく抽出を行うのに十分な量でなければならない。
工程5：反応系から該エステラーゼ酵素または該リパーゼ酵素を除去すること。
有機相中に(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの所望の遊離塩基形態および水相中に(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの酸塩形態が存在する状態で、両方の相を一緒に濾過すれば(たとえば、焼結ガラスフィルター漏斗、Goochフィルター、パンフィルター、またはRosemundフィルターに通して)、有機層および水相の両方に不溶である不溶性エステラーゼ酵素タンパク質または不溶性リパーゼ酵素タンパク質は除去/回収されるであろう。次に、除去/回収されたエステラーゼ酵素またはリパーゼ酵素を将来の酵素的制御動的速度論分割反応にリサイクルし再利用することが可能である。将来の再利用に供すべく、酵素を追加の有機相溶媒および水で洗浄して周囲温度または冷蔵温度で湿潤ケークとして保存することが可能である。
工程6：(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基の単離。
工程5の有機相は、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を含有しており、これは当技術分野で周知の相分配手段により水相から分離される。有機溶媒(たとえば、メチレンクロリド、エチルアセテート、メチルt-ブチルエーテルなど)で抽出することにより、濾過された水相から追加の遊離塩基を単離することが可能である。
有機溶媒のタイプおよび量は、遊離塩基が有機相中に完全にまたは実質的に抽出されるように選択しなければならない。不十分量の有機溶媒を使用した場合、遊離塩基のすべてが水相から有機相中に抽出されるとは限らないであろう。多すぎる有機溶媒を使用した場合、有機相の最終的エバポレーションに必要以上に長い時間がかかるであろう。合わせた有機相は、当技術分野で公知の方法により相分配を経て水相から分離される。次に、合わせた有機相をエバポレートすれば、所望の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を生成させることが可能である。
工程7：(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基から(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩への変換。
この工程は、溶液または混合物のpHが約pH1〜約pH2のpHに達するように、1当量超の無機酸(たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸など)または有機酸(たとえば、酢酸、安息香酸、ギ酸など)と共溶媒とを添加することにより(または他の選択肢として1当量超の塩化水素ガスのような酸と共溶媒とを添加することにより)行うことが可能である。これらの酸のうち、塩酸が好ましい。酸(たとえば、塩酸)またはガス(たとえば、塩化水素)の量はいずれも、遊離塩基が塩(たとえば、塩酸塩形態)に完全にまたは実質的に変換されるように選択しなければならない。形成可能な他の製薬上許容される塩(または塩形態)としては、塩化水素塩、硫酸水素塩および他の硫酸塩、リン酸水素塩および他のリン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩などが挙げられうるが、これらに限定されるものではない。これらのうちで、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩が好ましい。不十分量の酸(たとえば、塩酸または塩酸ガス)を使用した場合、変換が不完全になって、収率は減少するであろう。多すぎる酸(たとえば、塩酸または塩化水素)を使用した場合、過剰の廃棄物が発生する以外は問題ないはずである。
また、共溶媒のタイプおよび量は、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基の溶解を促進するようにかつ/または所望の最終生成物(たとえば、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩)の結晶化もしくは沈殿を促進するように選択しなければならない。塩化水素または塩酸および溶媒の量およびその範囲は、有機溶媒中少なくとも約1当量の塩化水素または1当量の塩酸(すなわち、水性溶媒中の塩化水素)である。好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、アセトニトリルなどが挙げられる。好適な共溶媒としては、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジフェニルエーテルのようなエーテル；ベンゼンもしくはトルエンのような芳香族炭化水素；および/またはヘキサンもしくはヘプタンのような脂肪族炭化水素が挙げられうる。
たとえば、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩をメタノール中に溶解させ、濾過し、そして共溶媒のエチルアセテートを添加する。真空下で十分量のメタノールを除去することにより、主にエチルアセテートを含む溶液(元の溶媒体積の約50%〜約100%)から(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩を沈殿または結晶化させる。
存在する溶媒の量は、約0.1モル〜約4.0モルの溶液を調製するのに十分な量でなければならない。典型的には、共溶媒は、溶媒体積の約10%〜約100%の量で存在する。
工程8：より純粋な形態の医薬塩(たとえば、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩)を生成させるために工程7の塩を再結晶させること。
最終的再結晶は、ポリッシング濾過を行ってから少なくとも1種の有機溶媒を用いて沈殿または結晶化させることにより、実施される。ほとんどの場合、規制ガイドラインおよび法令を満たすように薬剤物質の「最終的結晶化」を行うべく、結晶化させる物質を十分に溶解させてからこの溶液を濾過することが必要である。
「ポリッシング濾過」とは、最終的結晶化を行う前に痕跡量の異物(たとえば、少量で存在する可能性のある塵埃、紙、およびクロス繊維)を除去することを意味する。したがって、存在する溶媒の量は、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩をすべて溶解させるのに十分な量でなければならない。少なすぎる溶媒を使用した場合、塩酸塩をすべて溶解させて「ポリッシング濾過精製」を含むこの所要の再結晶手順を達成することはできないであろう。溶媒が多すぎると、最終的結晶性生成物(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩の収率は減少するであろう。
好適な有機溶媒としては、メタノール、エタノール、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、アセトニトリル、それらの混合物などが挙げられる。有機溶媒または溶媒混合物中の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩の初期濃度は、約0.1モル〜約4.0モルの範囲内であり、塵埃や関連微粒子状物質などの不溶性不純物を除去するために濾過することが可能である。
本明細書に記載のさらなる発明は、以上に記載した方法に従って調製される活性成分の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール、その製薬上許容される塩、またはその製薬上許容される溶媒和物を、少なくとも1種の製薬上許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を提供することである。
医薬組成物は、1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、および/または賦形剤を含みうる。担体、希釈剤、および/または賦形剤は、製剤の他の成分と適合しかつそのレシピエントに有害でないという意味で許容しうるものでなければならない。
医薬組成物は、ユニット用量あたり所定量の活性成分を含有するユニット製剤として提供可能である。そのようなユニットは、治療上有効な用量の化合物、化合物の塩もしくは溶媒和物を含有しうるか、または所望の治療上有効な用量を達成するように所与の時間で複数のユニット製剤を投与しうるように治療上有効な用量の一部分(すなわち、サブ用量)を含有しうる。好ましいユニット製剤は、一日用量もしくは一日サブ用量またはその適切な部分用量の活性成分を含有するものである。そのような医薬組成物は、製薬技術分野で周知の方法のいずれかにより調製可能である。
活性成分の正確な治療上有効な量は、治療される対象の年齢および体重、治療を必要とする正確な疾患およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路(ただし、これらに限定されるものではない)のようないくつかの因子に依存するであろうが、最終的には、担当の医師または獣医師の自由裁量にゆだねられるであろう。典型的には、治療に供される用量は、1日あたり約0.001mg/kg〜約30mg/kg(レシピエント(動物)の体重)の範囲内、より一般的には1日あたり約0.01mg/kg〜約20mg/kg(体重)の範囲内であろう。一般的には、許容しうる一日用量は、約0.1mg/日〜約3000mg/日、好ましくは約0.1mg/日〜約2000mg/日でありうる。ユニット用量は、通常は1日1回以上、好ましくは1日約1回〜約4回投与されるであろう。
医薬組成物は、任意の適切な経路、たとえば、経口(口腔内もしくは舌下を含む)経路、経直腸経路、経鼻経路、局所(口腔内、舌下、もしくは経皮を含む)経路、経膣経路、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を含む)経路による投与に適合化されうる。そのような組成物は、製薬技術分野で公知の任意の方法により、たとえば、活性成分を担体、希釈剤、および/または賦形剤と一体化させることにより調製可能である。経口投与が最も好ましい。
本発明に係る方法により調製される1種以上の化合物を1種以上の無毒の製薬上許容される成分および場合により他の活性抗増殖剤と共に存在させて、医薬組成物を形成することが可能である。これらの組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences (第14版), 編集主幹John E. Hoover, Mack Publishing Co.刊, (1970年)またはPharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems (第6版), Anselら編, Williams & Wilkins刊, (1995年)に教示されているような当技術分野で公知の技術を適用することにより調製可能である。
投与経路に応じて、組成物は、エアロゾル剤、クリーム剤、エリキシル剤、エマルジョン剤、フォーム剤、ホイップ剤、ゲル剤、顆粒剤、ウエハー剤、キャンディー剤、吸入剤、ローション剤、マグマ剤、軟膏剤、経口固形剤、迅速溶解性舌テープ剤(tongue tape)(またはシート剤)、粉末剤、スプレー剤、シロップ剤、坐剤、サスペンジョン剤、錠剤、カプセル剤、およびチンキ剤のような個別ユニットの形態をとることが可能である。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、および粉末剤が好ましい。錠剤およびカプセル剤が最も好ましい。1日1回の錠剤が最も好ましい。これらの個別ユニットの調製方法は、製剤技術分野で周知である。
本発明のさらに他の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って調製される治療上有効な量の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール、その製薬上許容される塩、またはその製薬上許容される溶媒和物を含む活性成分を、少なくとも1種の製薬上許容される賦形剤と共に、哺乳動物に投与(好ましくは経口投与)することを含む、治療方法を提供する。本明細書中で使用する場合、「治療」という用語は、既に罹患したかまたは診断が下された患者または対象において、特定の病状を軽減したり、病状の1種以上の症状を排除または低減したり、病状の進行を緩徐化または排除したり、病状の再発を防止または遅らせたりすることを意味する。本明細書中で使用する場合、「治療上有効な量」という用語は、投与する対象において、細胞培養物、組織、系、動物(ヒトを含む)に対して医師、研究者、または臨床医などが求めている生物学的応答または医学的応答を引き起こすのに十分である活性成分の量を意味する。
他の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って調製される(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール、その製薬上許容される塩、またはその製薬上許容される溶媒和物の、医薬の製造における使用を提供する。そのような医薬は、うつ病(大うつ病および双極性うつ病)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、不安神経症、肥満、片頭痛、疼痛、男性および女性の両方の性機能不全、パーキンソン病、アルツハイマー病、季節性情動障害(SAD)、アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、またはニコチン含有製品(たとえば、タバコ)嗜癖を治療するために使用可能である。
実験01a：リパーゼ酵素を用いるキラル遊離塩基の調製
約1%の水を含有する2.0リットルのアセトンに全量255.8gm(1.0モル)の(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを溶解させ、そして室温で攪拌し、さらにこの溶液のpHを約pH6〜約pH7にするのに十分な量の0.1N塩酸を添加する。
この溶液を徐々に機械的に攪拌しながら、Pseudomonas fluorescensに由来するリパーゼP-30 Amano(Amano Enzyme Company, P-30)を5.0gmの全量で、0.1N塩酸および0.1N水酸化ナトリウムと共に、少量ずつ添加して、その時点では不均一なこの混合物をpH6〜pH7に保持する。この時点で、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基およびその塩酸塩をそれぞれ0.5gmずつ種結晶として不均一溶液に添加する。所望の固体形態の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基およびその塩酸塩を溶液から沈殿させるのを促進すべく、混合物を16時間攪拌する。
2.5リットルのメチレンクロリド、および3.0〜3.5当量の水性水酸化アンモニウム塩基を含有する2.5リットルの脱イオン水(10を超えるpH)の1:1混合物と共に攪拌した後、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基とその塩酸塩とを含有する反応混合物を有機相と水相とに分配させる。境界部に不溶性リパーゼタンパク質を含有する二相を濾過してリパーゼ酵素タンパク質を除去する。500mlのメチレンクロリドと500mlの脱イオン水との追加の1:1混合物を、捕集されたリパーゼ酵素タンパク質と共に攪拌して濾過する。回収されたリパーゼ酵素タンパク質の不溶性濾過ケークをボトルに詰めて、将来の再利用に供すべく4〜10℃の冷蔵庫に保存する。
合わせた濾液の有機相を合わせた濾液の水相から分離する。分離された水相を追加の1.0リットルのメチレンクロリドで抽出処理する。それから得られたこの有機相を前の有機相と合わせる。水相を廃棄する。合わせた有機相を1リットルの脱イオン水で洗浄する。洗浄された有機相を水洗水から分離し、そして真空下で濃縮して粗製の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を生成させる。
実験01b：キラル塩酸塩の調製
全量200gmの粗製の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を、必要に応じて加熱しながら、1リットルのエチルアセテートに溶解させる。白色沈殿が生成し、溶液のpHが約pH1〜約pH2に達し、かつそのpHに保持されるまで、塩酸の5〜6モルメタノール溶液を添加する。混合物を1時間攪拌し、そして攪拌しながらさらに1時間にわたり10℃に冷却する。所望の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩を濾過により単離し、49:1エチルアセテート-メタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥させる。このようにして、最高で97%のエナンチオマー過剰率(97%ee)の純粋な品質の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩を調製する。
実験01c：キラル塩酸塩のポリッシング濾過および結晶化
(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩をポリッシング濾過および結晶化に付す。実験1bで得られたこの塩を十分量のメタノールに溶解させて均一溶液とし、これを焼結ガラスフィルター漏斗で濾過して不活性な微粒子状物質を除去する。濾過された溶液を1〜3倍体積のエチルアセテートで希釈して減圧下で濃縮することにより、メタノールの一部を選択的に除去して結晶化を誘導する。その時点では不均一なこの溶液を周囲温度で2〜4時間攪拌して結晶化過程を完了させる。所望の生成物の固体塊を濾過により捕集して乾燥させる。このようにして、99+%のエナンチオマー過剰率(99+%ee)の純粋な品質の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩を調製する。
実験02a：リパーゼ酵素を用いるキラル遊離塩基の調製
約1%の水を含有する2.0リットルのアセトンに全量255.8gm(1.0モル)の(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを溶解させ、そして室温で攪拌し、さらにこの溶液のpHを約pH6〜約pH7にするのに十分な量の0.1N塩酸を添加する。
この溶液を徐々に機械的に攪拌しながら、Pseudomonas fluorescensに由来するリパーゼP-800 Amano(Amano Enzyme Company, P-800)を2.0gmの全量で、0.1N塩酸および0.1N水酸化ナトリウムと共に、少量ずつ添加して、その時点では不均一なこの混合物をpH6〜pH7に保持する。この時点で、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基およびその塩酸塩をそれぞれ0.5gmずつ種結晶として不均一溶液に添加する。所望の固体形態の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基およびその塩酸塩を溶液から沈殿させるのを促進すべく、混合物を16時間攪拌する。
2.5リットルのメチレンクロリド、および3.0〜3.5当量の水性水酸化アンモニウム塩基を含有する2.5リットルの脱イオン水(10を超えるpH)の1:1混合物と共に攪拌した後、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基とその塩酸塩とを含有する反応混合物を有機相と水相とに分配させる。界面に不溶性リパーゼタンパク質を含有する二相を濾過してリパーゼ酵素タンパク質を除去する。500mlのメチレンクロリドと500mlの脱イオン水との追加の1:1混合物を、捕集されたリパーゼ酵素タンパク質と共に攪拌して濾過する。回収されたリパーゼ酵素タンパク質の不溶性濾過ケークをボトルに詰めて、将来の再利用に供すべく4〜10℃の冷蔵庫に保存する。
合わせた濾液の有機相を合わせた濾液の水相から分離する。分離された水相を追加の1.0リットルのメチレンクロリドで抽出処理する。それから得られたこの有機相を前の有機相と合わせる。水相を廃棄する。合わせた有機相を1リットルの脱イオン水で洗浄する。洗浄された有機相を水洗水から分離し、そして真空下で濃縮して粗製の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を生成させる。
実験02b：キラル塩酸塩の調製
全量200gmの粗製の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を、必要に応じて加熱しながら、1リットルのエチルアセテートに溶解させる。白色沈殿が生成し、溶液のpHが約pH1〜約pH2に達し、かつそのpHに保持されるまで、塩酸の5〜6モルメタノール溶液を添加する。混合物を1時間攪拌し、そして攪拌しながらさらに1時間にわたり10℃に冷却する。所望の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩を濾過により単離し、49:1エチルアセテート-メタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥させる。このようにして、最高で98%のエナンチオマー過剰率(98%ee)の純粋な品質の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩を調製する。
実験02c：キラル塩酸塩のポリッシング濾過および結晶化
(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩をポリッシング濾過および結晶化に付す。実験2bで得られたこの塩を十分量のメタノールに溶解させて均一溶液とし、これを焼結ガラスフィルター漏斗で濾過して不活性な微粒子状物質を除去する。濾過された溶液を1〜3倍体積のエチルアセテートで希釈して減圧下で濃縮することにより、メタノールの一部を選択的に除去して結晶化を誘導する。その時点では不均一なこの溶液を周囲温度で2〜4時間攪拌して結晶化過程を完了させる。所望の生成物の固体塊を濾過により捕集して乾燥させる。このようにして、99+%のエナンチオマー過剰率(99+%ee)の純粋な品質の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩を調製する。
実験03a：エステラーゼ酵素を用いるキラル遊離塩基の調製
約1%の水を含有する2.0リットルのアセトンに全量255.8gm(1.0モル)の(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを溶解させ、そして室温で攪拌し、さらにこの溶液のpHを約pH5〜約pH6のpHにするのに十分な量の0.1N硫酸を添加する。
この溶液を徐々に機械的に攪拌しながら、Thermoanaerobium brockiiに由来するエステラーゼ[EC3.1.1.1], Biochemika (Aldrich Chemical Company)を、0.1N硫酸および0.1N水酸化ナトリウムと共に、少量ずつ添加して、その時点では不均一なこの混合物を約pH5〜pH6に保持する。この時点で、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基およびその硫酸水素塩をそれぞれ0.5gmずつ種結晶として不均一溶液に添加する。所望の固体形態の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基およびその硫酸水素塩を溶液から沈殿させるのを促進すべく、混合物を約16時間攪拌する。
2.5リットルのメチレンクロリド、および3.0〜3.5当量の水性水酸化アンモニウム塩基を含有する2.5リットルの脱イオン水(10を超えるpH)の1:1混合物と共に攪拌した後、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基とその硫酸水素塩とを含有する反応混合物を有機相と水相とに分配させる。界面に不溶性エステラーゼタンパク質を含有する二相を濾過してエステラーゼ酵素タンパク質を除去する。500mlのメチレンクロリドと500mlの脱イオン水との追加の1:1混合物を、捕集されたエステラーゼ酵素タンパク質と共に攪拌して濾過する。回収されたエステラーゼ酵素タンパク質の不溶性濾過ケークをボトルに詰めて、将来の再利用に供すべく4〜10℃の冷蔵庫に保存する。
合わせた濾液の有機相を合わせた濾液の水相から分離する。分離された水相を追加の1.0リットルのメチレンクロリドで抽出処理する。それから得られたこの有機相を前の有機相と合わせる。水相を廃棄する。合わせた有機相を1リットルの脱イオン水で洗浄する。この洗浄された有機相を水洗水から分離し、そして真空下で濃縮して粗製の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を生成させる。
実験03b：キラル塩酸塩の調製
全量200gmの粗製の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を、必要に応じて加熱しながら、1リットルのエチルアセテートに溶解させる。沈殿(好ましくは白色沈殿)が生成し、溶液のpHが約pH1〜約pH2に達し、かつそのpHに保持されるまで、塩酸の5〜6モルメタノール溶液を添加する。混合物を1時間攪拌し、そして攪拌しながらさらに1時間にわたり10℃に冷却する。所望の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩を濾過により単離し、49:1エチルアセテート-メタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥させる。このようにして、最高で97%のエナンチオマー過剰率(97%ee)の純粋な品質の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩を調製する。
実験03c：キラル塩酸塩のポリッシング濾過および結晶化
必要であれば、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩をポリッシング濾過および結晶化に付す。実験3bで得られたこの塩を十分量のメタノールに溶解させて均一溶液とし、これを焼結ガラスフィルター漏斗で濾過して不活性な微粒子状物質を除去する。濾過された溶液を1〜3倍体積のエチルアセテートで希釈して減圧下で濃縮することにより、メタノールの一部を選択的に除去して結晶化を誘導する。その時点では不均一なこの溶液を周囲温度で2〜4時間攪拌して結晶化過程を完了させる。所望の生成物の固体塊を濾過により捕集して乾燥させる。このようにして、99+%のエナンチオマー過剰率(99+%ee)の純粋な品質の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩を調製する。
実験04a：エステラーゼ酵素を用いるキラル遊離塩基の調製
約1%の水を含有する2.0リットルのアセトンに全量255.8gm(1.0モル)の(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを溶解させ、そしてこの溶液のpHを約pH5〜約pH6にするのに十分な量の0.1N硫酸を添加しながら室温で攪拌する。
この溶液を徐々に機械的に攪拌しながら、Thermomyces lanugenosusに由来するエステラーゼ[EC3.1.1.1], Biochemika (Aldrich Chemical Company)を、0.1N硫酸および0.1N水酸化ナトリウムと共に、少量ずつ添加して、その時点では不均一なこの混合物をpH5〜pH6に保持する。この時点で、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基およびその硫酸水素塩をそれぞれ0.5gmずつ種結晶として不均一溶液に添加する。所望の固体形態の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基およびその硫酸水素塩を溶液から沈殿させるのを促進すべく、混合物を16時間攪拌する。
2.5リットルのメチレンクロリド、および3.0〜3.5当量の水性水酸化アンモニウム塩基を含有する2.5リットルの脱イオン水(10を超えるpH)の1:1混合物と共に攪拌した後、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基とその硫酸水素塩とを含有する反応混合物を有機相と水相とに分配させる。界面に不溶性のエステラーゼ酵素の酵素タンパク質を含有する二相を濾過してエステラーゼ酵素タンパク質を除去する。500mlのメチレンクロリドと500mlの脱イオン水との追加の1:1混合物を、捕集されたエステラーゼ酵素タンパク質と共に攪拌して濾過する。回収されたエステラーゼ酵素タンパク質の不溶性濾過ケークをボトルに詰めて、将来の再利用に供すべく4〜10℃の冷蔵庫に保存する。
合わせた濾液の有機相を合わせた濾液の水相から分離する。分離された水相を追加の1.0リットルのメチレンクロリドで抽出処理する。それから得られたこの有機相を前の有機相と合わせる。水相を廃棄する。合わせた有機相を1リットルの脱イオン水で洗浄する。洗浄された有機相を水洗水から分離し、そして真空下で濃縮して粗製の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を生成させる。
実験04b：キラル塩酸塩の調製
全量200gmの粗製の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を、必要に応じて加熱しながら、1リットルのエチルアセテートに溶解させる。白色沈殿が生成し、溶液のpHが約pH1〜約pH2に達し、かつそのpHに保持されるまで、塩酸の5〜6モルメタノール溶液を添加する。混合物を1時間攪拌し、そして攪拌しながらさらに1時間にわたり10℃に冷却する。所望の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩を濾過により単離し、49:1エチルアセテート-メタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥させる。このようにして、最高で97%のエナンチオマー過剰率(97%ee)の純粋な品質の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩を調製する。
実験04c：キラル塩酸塩のポリッシング濾過および結晶化
必要であれば、(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩をポリッシング濾過および結晶化に付す。実験4bで得られたこの塩を十分量のメタノールに溶解させて均一溶液とし、これをいずれかの焼結ガラスフィルター漏斗で濾過して不活性な微粒子状物質を除去する。濾過された溶液を1〜3倍体積のエチルアセテートで希釈して減圧下で濃縮することにより、メタノールの一部を選択的に除去して結晶化を誘導する。その時点では不均一なこの溶液を周囲温度で2〜4時間攪拌して結晶化過程を完了させる。所望の生成物の固体塊を濾過により捕集して乾燥させる。このようにして、99+%のエナンチオマー過剰率(99+%ee)の純粋な品質の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩を調製する。
本出願で参照された引用特許、刊行物、同時係属出願、および仮出願はすべて、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
以上、本発明について説明してきたが、多くの方法により本発明に変更を加えうることは自明であろう。そのような変更は、本発明の精神および範囲からの逸脱と見なされるべきものではなく、当業者に自明であると思われるそのような改変はすべて、特許請求の範囲内に含まれるものとする。

Claims (31)

  1. (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを、その遊離塩基、その塩、またはこれら両方の状態で調製する方法であって、(+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの2つのキラル中心の平衡化による酵素触媒動的速度論分割を含む、上記方法。
  2. (1) (+/-)-(2R*, 3R*)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールを溶媒および水に溶解させてpHを約pH1〜約pH8に調整すること；
    (2) 触媒量のエステラーゼ酵素またはリパーゼ酵素を、場合により攪拌しながらかつ場合によりpHを約pH1〜約pH8に調整しながら、添加すること；
    (3) pHを約pH1〜約pH8にかつ反応温度を約10℃〜約50℃に保持しながら、(i) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基、(ii) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの塩、および(iii) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノールの該遊離塩基と該塩との混合物、よりなる群から選択される種結晶を添加すること；
    (4) 有機溶媒および塩基で反応をクエンチすること；
    (5) 反応系から該エステラーゼ酵素または該リパーゼ酵素を除去すること；
    (6) (+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を単離すること；
    を含む、請求項１に記載の方法。
  3. (7) 前記(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩に変換する工程と；
    (8) 該塩を再結晶させて(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩のより純粋な形態を生成させる工程と；
    をさらに含む、請求項２に記載の方法。
  4. 前記塩が(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記酵素がエステラーゼ酵素である、請求項２に記載の方法。
  6. 前記酵素がリパーゼ酵素である、請求項２に記載の方法。
  7. 前記エステラーゼ酵素が、Thermoanaerobium brockiiに由来するエステラーゼまたはThermomyces lanugenosusに由来するエステラーゼである、請求項５に記載の方法。
  8. 前記リパーゼ酵素が、Pseudomonas fluorescensに由来するリパーゼである、請求項６に記載の方法。
  9. 約pH1〜約pH8の前記pHが、(i)酸、(ii)塩基、または(iii)酸と塩基との組合せ、を用いて調整される、請求項２に記載の方法。
  10. pHを調整するために使用される前記酸が有機酸または無機酸であり；かつpHを調整するために使用される前記塩基が有機塩基または無機塩基である、請求項９に記載の方法。
  11. pHを調整するために使用される前記酸が、塩酸、硫酸、リン酸、および酢酸よりなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. pHを調整するために使用される前記塩基が、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、水酸化アンモニウム、脂肪族アミン、および芳香族アミンよりなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記アルカリ金属炭酸水素塩が、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムよりなる群から選択され；前記アルカリ金属炭酸塩が、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムよりなる群から選択され；かつ前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムよりなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記溶媒が、プロトン性溶媒、ケトン系溶媒、およびエーテル溶媒よりなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  15. 前記溶媒が、メタノール、エタノール、アセトン、およびテトラヒドロフランよりなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記種結晶が、(i)(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩または(ii)(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール硫酸水素塩である、請求項２に記載の方法。
  17. 工程(4)が、約pH10よりも大きいpHを有する、請求項２に記載の方法。
  18. 工程(5)で除去された前記エステラーゼ酵素または前記リパーゼ酵素を工程(2)に再循環させる工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
  19. 工程(5)において酵素タンパク質を実質的に含まないように工程(5)において(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール遊離塩基を単離する工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
  20. 前記単離が、過剰量の強塩基を用いて行われる、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記強塩基が、水中の水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムよりなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. pHが約pH1〜約pH2になるように、(i) 1当量超の塩酸と共溶媒とを添加することにより、または(ii) 1当量超の塩化水素ガスと共溶媒とを添加することにより、前記遊離塩基が前記塩酸塩に変換される、請求項４に記載の方法。
  23. 前記共溶媒が、メタノール、エタノール、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、およびアセトニトリルよりなる群から選択される少なくとも1種である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩酸塩を再結晶させる工程をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記再結晶が、少なくとも1種の有機溶媒の存在下でポリッシング濾過および結晶化により行われる、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、アセトニトリル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩が、塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸水素塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、および酒石酸塩、よりなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  28. 前記(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール塩が、塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸水素塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、および酒石酸塩、よりなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  29. 請求項１に従って調製される活性成分の(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール、その製薬上許容される塩、またはその製薬上許容される溶媒和物を、少なくとも1種の製薬上許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
  30. うつ病、注意欠陥多動性障害、不安神経症、肥満、片頭痛、疼痛、男性および女性の両方の性機能不全、パーキンソン病、アルツハイマー病、季節性情動障害、アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、またはニコチン含有製品嗜癖の治療方法であって、請求項１に従って調製される(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール、その製薬上許容される塩、またはその製薬上許容される溶媒和物を含む活性成分を、少なくとも1種の製薬上許容される賦形剤と共に、哺乳動物に経口投与することを含む、上記方法。
  31. 請求項１に従って調製される(+)-(2S, 3S)-2-(3-クロロフェニル)-3,5,5-トリメチル-2-モルホリノール、その製薬上許容される塩、またはその製薬上許容される溶媒和物の、医薬の製造における使用。
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