JP2007001884A

JP2007001884A - Liquid medicine containing guaiazulenesulfonate salt

Info

Publication number: JP2007001884A
Application number: JP2005181012A
Authority: JP
Inventors: Susumu Oguro; 享小黒; Isao Hanasome; 功花染; Itsumi Enomoto; 逸見榎本; Toshio Kasama; 俊男笠間
Original assignee: Toa Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Toa Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2005-06-21
Filing date: 2005-06-21
Publication date: 2007-01-11

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a liquid medicine in which a guaiazulenesulfonate salt is stabilized at a high level. SOLUTION: This liquid medicine contains (1) the guaiazulenesulfonate salt in an amount of not less than 0.001 w/v% and less than 1 w/v% based on a total volume of the liquid medicine, (2) a quaternary ammonium salt, (3) a nonionic surfactant having an HLB of not less than 13.5 and not more than 20, (4) a solvent, and (5) at least two kinds of buffer agents selected from a group consisting of a hydrogencarbonate salt, a citrate salt, and a phosphate salt and has a pH of not less than 7.5 and not more than 9.5. COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、安定性に優れたグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤、特に苛酷試験及び加速試験において優れたグアイアズレンスルホン酸塩の安定性を有するグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a guaiazulene sulfonate-containing liquid agent having excellent stability, and more particularly to a guaiazulene sulfonate-containing liquid agent having excellent guaiazulene sulfonate stability in severe tests and accelerated tests.

グアイアズレンスルホン酸ナトリウム等のグアイアズレンスルホン酸塩は、従来から、効果が緩和で副作用の少ない抗炎症液剤や、刺激や副作用のない安全な口腔内抗炎症用液剤として広く利用されている。
しかしながら、グアイアズレンスルホン酸塩は、溶液中において、光、熱及び酸素に対して不安定である。そのため、グアイアズレンスルホン酸塩含有液剤を長期間保存した場合、液剤中のグアイアズレンスルホン酸塩が徐々に分解し、その消炎作用、組織修復作用及び抗アレルギー作用が減少してしまい、その結果、液剤が十分な薬効を発揮できないという問題が生ずる。 BACKGROUND ART Guiazulene sulfonates such as sodium guaiazulene sulfonate have been widely used as anti-inflammatory liquids with mild effects and few side effects, and as safe oral anti-inflammatory liquids without irritation and side effects.
However, guaiazulene sulfonate is unstable to light, heat and oxygen in solution. Therefore, when the guaiazulene sulfonate-containing liquid is stored for a long period of time, the guaiazulene sulfonate in the liquid is gradually decomposed to reduce its anti-inflammatory, tissue repair and antiallergic effects. There arises a problem that sufficient medicinal effects cannot be exhibited.

このような問題を解決すべく、以下に示す様なグアイアズレンスルホン酸塩を安定化する種々の技術が存在する。
（１）グアイアズレンスルホン酸塩へ、アミノ酸単独又はアミノ酸及び弱塩基性アルカリ塩（炭酸水素ナトリウム）を配合する技術（特許文献１）。
（２）グアイアズレンスルホン酸の水溶性塩と四級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム）とを反応させて、グアイアズレンスルホン酸の四級アンモニウム塩とする技術（特許文献２）。
（３）グアイアズレンスルホン酸塩へ、プロピレングリコール単独又はプロピレングリコール及び炭酸水素ナトリウムを配合する技術（特許文献３）。
（４）グアイアズレンスルホン酸塩へ、緩衝液の存在下、縮合リン酸塩を配合する技術（特許文献４）。
（５）アズレンに、クロルヘキシジン塩、エタノール及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１〜２質量％を配合する技術（特許文献５）。
（６）グアイアズレンスルホン酸塩へ、カチオン界面活性剤（塩化ベンザルコニウム）もしくはクロルヘキシジンと、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート８０）とを配合する技術（特許文献６）。
（７）グアイアズレンスルホン酸塩へ、四級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム）、ＨＬＢが８〜１３．５である非イオン性界面活性剤及び炭素数２〜２２の脂肪族一価アルコール（エタノール）を配合する技術（特許文献７）。
（８）アズレン類へ、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム）、四級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム）及びアルコール類（エタノール）３０〜１００質量％を配合する技術（特許文献８）。
（９）グアイアズレンスルホン酸塩へ、アルキルポリアミノエチルグリシン及び非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０））を配合する技術（特許文献９）。
（１０）グアイアズレンスルホン酸塩へ、両性界面活性剤を配合する技術（特許文献１０）。
（１１）アズレンスルホン酸塩へ、グリセリン、ソルビトール及びキシリトールから選ばれる多価アルコール２０〜８０ｗ／ｖ％を配合する技術（特許文献１１）。
（１２）グアイアズレンスルホン酸塩へ、塩化デカリニウム（カチオン系界面活性剤）及びグリセリンを配合する技術（特許文献１２）。
（１３）アズレンスルホン酸塩へ、ジブチルヒドロキシトルエンを配合する技術（特許文献１３）。
（１４）グアイアズレンスルホン酸塩へ、四級アンモニウム塩（塩化セチルピリジニウム及び／又は塩化ベンザルコニウム）を配合し、かつ、溶液の酸性域（ｐＨ３．０〜６．５）とする技術（特許文献１４）。
（１５）グアイアズレンスルホン酸塩へ、キサンチン類を配合する技術（特許文献１５）。
（１６）グアイアズレンスルホン酸塩へ、ジブチルヒドロキシトルエン、チオ硫酸塩及び非イオン性界面活性剤（ポリソルベート８０）を配合する技術（特許文献１６）
（１７）アズレンスルホン酸塩へ、多価アルコール（プロピレングリコール及び／又はグリセリン）を配合する技術（特許文献１７） In order to solve such problems, there are various techniques for stabilizing guaiazulene sulfonate as shown below.
(1) A technique in which an amino acid alone or an amino acid and a weakly basic alkali salt (sodium bicarbonate) are blended into guaiazulene sulfonate (Patent Document 1).
(2) A technique in which a water-soluble salt of guaiazulene sulfonic acid and a quaternary ammonium salt (benzalkonium chloride) are reacted to form a quaternary ammonium salt of guaiazulene sulfonic acid (Patent Document 2).
(3) A technique of blending propylene glycol alone or propylene glycol and sodium bicarbonate into guaiazulene sulfonate (Patent Document 3).
(4) A technique in which condensed phosphate is added to guaiazulene sulfonate in the presence of a buffer (Patent Document 4).
(5) A technology in which chlorhexidine salt, ethanol, and 1-2% by mass of polyoxyethylene hydrogenated castor oil are blended with azulene (Patent Document 5).
(6) A technique in which a cationic surfactant (benzalkonium chloride) or chlorhexidine and a nonionic surfactant (polysorbate 80) are blended into guaiazulene sulfonate (Patent Document 6).
(7) To guaiazulene sulfonate, a quaternary ammonium salt (benzalkonium chloride), a nonionic surfactant having an HLB of 8 to 13.5, and an aliphatic monohydric alcohol having 2 to 22 carbon atoms (ethanol) (Patent Document 7).
(8) A technique of blending hydrogen carbonate (sodium hydrogen carbonate), quaternary ammonium salt (benzalkonium chloride) and alcohol (ethanol) 30 to 100% by mass into azulene (Patent Document 8).
(9) A technique in which alkylpolyaminoethylglycine and a nonionic surfactant (polyoxyethylene hydrogenated castor oil (60)) are blended with guaiazulene sulfonate (Patent Document 9).
(10) A technique of blending an amphoteric surfactant into guaiazulene sulfonate (Patent Document 10).
(11) A technique of blending 20 to 80 w / v% of a polyhydric alcohol selected from glycerin, sorbitol and xylitol into azulene sulfonate (Patent Document 11).
(12) A technique of blending decalinium chloride (cationic surfactant) and glycerin into guaiazulene sulfonate (Patent Document 12).
(13) A technique of blending dibutylhydroxytoluene into azulene sulfonate (Patent Document 13).
(14) A technique in which a quaternary ammonium salt (cetylpyridinium chloride and / or benzalkonium chloride) is blended with guaiazulene sulfonate, and an acidic range (pH 3.0 to 6.5) of the solution is obtained (patent document) 14).
(15) A technique of blending xanthines into guaiazulene sulfonate (Patent Document 15).
(16) Technology for blending dibutylhydroxytoluene, thiosulfate and nonionic surfactant (polysorbate 80) into guaiazulene sulfonate (Patent Document 16)
(17) Technology for blending polyhydric alcohol (propylene glycol and / or glycerin) into azulene sulfonate (Patent Document 17)

しかしながら、これらの技術は、苛酷試験（例えば、６０℃で３週間）及び加速試験（例えば、４０℃で６ヶ月）に付したときに、液剤中のグアイアズレンスルホン酸塩を十分に安定化することができないという課題がある。 However, these techniques can sufficiently stabilize guaiazulene sulfonate in the solution when subjected to severe tests (eg, 60 ° C. for 3 weeks) and accelerated tests (eg, 40 ° C. for 6 months). There is a problem that cannot be done.

特公昭４９−１１２１９号公報Japanese Patent Publication No.49-11219 特公昭５２−３１３３７号公報Japanese Patent Publication No.52-31337 特公平２−４２８１１号公報Japanese Patent Publication No. 2-42811 特開昭５８−１４４３６５号公報JP 58-144365 A 特公昭５９−２７３２４号公報Japanese Patent Publication No.59-27324 特公平１−２７０６０号公報Japanese Patent Publication No. 1-227060 特公平８−３２６２６号公報Japanese Patent Publication No. 8-32626 特公平７−３５３４２号公報Japanese Patent Publication No. 7-35342 特公平８−２５８７４号公報Japanese Patent Publication No. 8-25874 第２５０５５１３号公報No. 2505513 第２７２４９４３号公報No. 2724943 特開平１１−７９９８４号公報JP-A-11-79984 特開平１１−３０２１９６号公報JP-A-11-302196 特開２００３−８１８２２号公報JP 2003-81822 A 特開２００３−１２８５３７号公報JP 2003-128537 A 特開２００４−１９６６７１号公報JP 2004-196671 A 特開２００５−１５４３３４号公報JP 2005-154334 A

したがって、本発明は、苛酷試験及び加速試験に付した後でも高いアズレン残存率を有する、グアイアズレンスルホン酸塩が高いレベルで安定化された液剤を提供することを目的とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide a liquid agent stabilized with a high level of guaiazulene sulfonate having a high azulene residual rate even after being subjected to a severe test and an acceleration test.

本発明者らは、グアイアズレンスルホン酸塩含有液剤におけるグアイアズレンスルホン酸塩の安定性の向上について鋭意検討した結果、（１）該液剤の全容量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％未満のグアイアズレンスルホン酸塩、（２）四級アンモニウム塩、（３）ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下の非イオン性界面活性剤及び（４）溶媒を含む液剤において、（５）炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤を配合して液剤のｐＨを７．５〜９．５に保持することにより、苛酷試験条件下（例えば、６０℃で３週間）及び加速試験条件下（例えば、４０℃で６ヶ月）であってもグアイアズレンスルホン酸塩の安定性を高レベルで維持できることを見出した。本発明は、この知見に基づいてなされたものである。 As a result of intensive studies on the improvement of the stability of guaiazulene sulfonate in the liquid containing guaiazulene sulfonate, the present inventors have (1) 0.001 w / v% or more to 1 w / v based on the total volume of the liquid. % Of guaiazulene sulfonate, (2) a quaternary ammonium salt, (3) a nonionic surfactant having an HLB greater than 13.5 and 20 or less, and (4) a solution comprising a solvent, (5) hydrogen carbonate By blending at least two kinds of buffers selected from the group consisting of salts, citrates and phosphates, and maintaining the pH of the solution at 7.5 to 9.5 (for example, 60 It has been found that the stability of guaiazulene sulfonate can be maintained at a high level even under accelerated test conditions (eg, 6 months at 40 ° C.) at 3 ° C. The present invention has been made based on this finding.

すなわち、本発明は、グアイアズレンスルホン酸塩含有液剤であって、
（１）該液剤の全容量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％未満のグアイアズレンスルホン酸塩、
（２）四級アンモニウム塩、
（３）ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤、
（４）溶媒、及び、
（５）炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤、
を含み、
ｐＨが７．５以上〜９．５以下である
ことを特徴とする液剤に関するものである。 That is, the present invention is a guaiazulene sulfonate-containing liquid agent,
(1) 0.001 w / v% or more to less than 1 w / v% of guaiazulene sulfonate with respect to the total volume of the liquid agent,
(2) quaternary ammonium salt,
(3) a nonionic surfactant having an HLB greater than 13.5 and 20 or less,
(4) solvent, and
(5) at least two kinds of buffer selected from the group consisting of bicarbonate, citrate and phosphate,
Including
The present invention relates to a liquid agent having a pH of 7.5 to 9.5.

本発明のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤は、後述する実施例で示されるように、苛酷試験条件下及び加速試験条件下でも優れたグアイアズレンスルホン酸塩安定性を有するので、長期間の保存が可能になる。したがって、本発明の液剤は、市場流通過程において、従来のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤にはない長期間の品質及び薬効の安定性を保証することが可能になる。 The guaiazulene sulfonate-containing liquid agent of the present invention has excellent guaiazulene sulfonate stability even under severe test conditions and accelerated test conditions, as shown in the examples described later. Become. Therefore, the liquid preparation of the present invention can guarantee long-term quality and stability of medicinal effects that are not found in conventional guaiazulene sulfonate-containing liquid preparations in the market distribution process.

以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤は、
（１）該液剤の全容量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％未満のグアイアズレンスルホン酸塩、
（２）四級アンモニウム塩、
（３）ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤、
（４）溶媒、及び、
（５）炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤
を含み、
ｐＨが７．５以上〜９．５以下である
ことを特徴とする。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
The guaiazulene sulfonate-containing liquid of the present invention is
(1) 0.001 w / v% or more to less than 1 w / v% of guaiazulene sulfonate with respect to the total volume of the liquid agent,
(2) quaternary ammonium salt,
(3) a nonionic surfactant having an HLB greater than 13.5 and 20 or less,
(4) solvent, and
(5) including at least two types of buffer selected from the group consisting of bicarbonate, citrate and phosphate,
The pH is from 7.5 to 9.5.

本発明に用いる「グアイアズレンスルホン酸塩」とは、７−イソプロピル−１，４−ジメチル−アズレンの３位にスルホン酸基が導入されたグアイアズレンスルホン酸の薬理学上許容される塩及びその水和物をいう。グアイアズレンスルホン酸塩は、抗炎症作用、抗アレルギー作用、肉芽新生及び上皮形成促進作用を有することが知られている
薬理学上許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
グアイアズレンスルホン酸塩の具体例としては、例えば、ユソウ木やユーカリの油から得られるグアイアズレンの３位にスルホン酸基を導入して得たグアイアズレンスルホン酸のナトリウム塩であるグアイアズレンスルホン酸ナトリウム（通常、アズレンスルホン酸ナトリウムと称される）及びグアイアズレンスルホン酸カリウム等が挙げられる。これらの中では、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムが好ましい。
また、グアイアズレンスルホン酸塩は、単独で又は２種以上の組み合わせで使用することができる。
グアイアズレンスルホン酸塩は公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
グアイアズレンスルホン酸塩の配合量は、液剤の全容量に対して、０．００１ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％未満、好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上〜０．５ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上〜０．１ｗ／ｖ％以下である。
尚、配合量の単位「ｗ／ｖ％」とは、質量対容量百分率（液剤（１００ｍＬ）中の成分含量（ｇ））をいう（以下、他の成分についても同様）。
グアイアズレンスルホン酸塩の配合量が、液剤の全容量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％未満であると、液剤の有効性及び安定性を維持することができる。 The “guaiazulene sulfonate” used in the present invention is a pharmacologically acceptable salt of guaiazulene sulfonic acid having a sulfonic acid group introduced at the 3-position of 7-isopropyl-1,4-dimethyl-azulene and its hydration. Say things. Guaiazulene sulfonate is known to have anti-inflammatory, anti-allergic, granulation and epithelial formation promoting pharmacologically acceptable salts such as sodium, potassium and ammonium salts. It is done.
Specific examples of guaiazulene sulfonate include, for example, sodium guaiazulene sulfonate, which is a sodium salt of guaiazulene sulfonic acid obtained by introducing a sulfonic acid group at the 3-position of guaiazulene obtained from oil of eucalypt or eucalyptus (usually, And sodium guaialenene sulfonate). Of these, sodium guaiazulene sulfonate is preferred.
Moreover, a guaiazulene sulfonate can be used individually or in combination of 2 or more types.
Guaiazulene sulfonate is a known substance and can be easily obtained in the market.
The compounding amount of guaiazulene sulfonate is 0.001 w / v% or more to less than 1 w / v%, preferably 0.005 w / v% or more to 0.5 w / v% or less, particularly with respect to the total volume of the liquid agent. Preferably they are 0.01 w / v% or more and 0.1 w / v% or less.
The unit “w / v%” of the blending amount refers to a mass to volume percentage (component content (g) in the liquid (100 mL)) (hereinafter the same applies to other components).
The effectiveness and stability of a liquid agent can be maintained as the compounding quantity of a guaiazulene sulfonate is 0.001 w / v% or more and less than 1 w / v% with respect to the whole capacity | capacitance of a liquid agent.

本発明に用いる「四級アンモニウム塩」とは、第四級アンモニウムと対イオンとしての陰イオンからなる化合物をいう。四級アンモニウム塩は、液剤の防腐やグアイアズレンスルホン酸塩の安定化のために配合される。
具体例としては、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化メチルベンゼトニウム等が挙げられる。これらのなかでは、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム及び塩化ベンザルコニウムが好ましい。
また、四級アンモニウム塩は、単独で又は２種以上の組み合わせで使用することができる。
四級アンモニウム塩は公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
四級アンモニウム塩の配合量は、液剤の全容量に対して、０．００１ｗ／ｖ％以上〜０．５ｗ／ｖ％以下、好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上〜０．４ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜０．３ｗ／ｖ％である。
四級アンモニウム塩の配合量が、液剤の全容量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上〜０．５ｗ／ｖ％以下であると、液剤としての有効性及び安全性を保持することができる。 The “quaternary ammonium salt” used in the present invention refers to a compound comprising quaternary ammonium and an anion as a counter ion. A quaternary ammonium salt is blended for preserving the liquid agent and stabilizing the guaiazulene sulfonate.
Specific examples include cetylpyridinium chloride, benzethonium chloride, benzalkonium chloride, cetyltrimethylammonium chloride, and methylbenzethonium chloride. Of these, cetylpyridinium chloride, benzethonium chloride and benzalkonium chloride are preferred.
Moreover, a quaternary ammonium salt can be used individually or in combination of 2 or more types.
Quaternary ammonium salts are known substances and can be easily obtained on the market.
The amount of the quaternary ammonium salt is 0.001 w / v% or more to 0.5 w / v% or less, preferably 0.005 w / v% or more to 0.4 w / v% or less, based on the total volume of the liquid agent. Particularly preferably, it is 0.01 w / v% to 0.3 w / v%.
When the blending amount of the quaternary ammonium salt is 0.001 w / v% or more and 0.5 w / v% or less with respect to the total volume of the liquid agent, the effectiveness and safety as the liquid agent can be maintained.

本発明に用いる「ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤」とは、親水基として非イオン性基を有する界面活性物質であって、ＨＬＢ（hydrophile-lipophile balance、親水親油バランス）が１３．５より大きく２０以下であるものをいう。
ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤は、グアイアズレンスルホン酸塩の可溶化のために配合される。
ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下であると、液剤中においてグアイアズレンスルホン酸塩を十分に可溶化して安定化させることができる。更に、液剤中で界面活性剤自体が白濁化することも抑制できる。
尚、ＨＬＢは、例えばグリフィンの計算式にしたがい求めることができる。
ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤の具体例としては、下記のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
ポリソルベート４０（ＨＬＢ１５．６）
ポリソルベート６０（ＨＬＢ１４．９）
ポリソルベート８０（ＨＬＢ１５．０）

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ１４．０）
ポリオキシエチレン（８０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ１５．０）
ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ１６．５）

ポリオキシエチレンアルキルエーテル
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル（ＨＬＢ１４．５）
ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル（ＨＬＢ１９．０）
ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル（ＨＬＢ１９．５）
ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテル（ＨＬＢ１５．５）
ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（ＨＬＢ１７．０）
ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル（ＨＬＢ１８．０）
ポリオキシエチレン（２５）セチルエーテル（ＨＬＢ１８．５）
ポリオキシエチレン（３０）セチルエーテル（ＨＬＢ１９．５）
ポリオキシエチレン（４０）セチルエーテル（ＨＬＢ２０．０）
ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル（ＨＬＢ１８．０）
ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル（ＨＬＢ１４．５）
ポリオキシエチレン（１５）オレイルエーテル（ＨＬＢ１６．０）
ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（ＨＬＢ１７．０）
ポリオキシエチレン（５０）オレイルエーテル（ＨＬＢ１８．０）
ポリオキシエチレン（２０）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ１６．５）
ポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ１８．０）

ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５Ｅ．Ｏ．）（ＨＬＢ１５．０）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）（ＨＬＢ１７．５）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４４Ｅ．Ｏ．）（ＨＬＢ１８．０）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５Ｅ．Ｏ．）（ＨＬＢ１８．０）

これらの中では、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）、ポリソルベート８０及びポリオキシエチレン（２５）セチルエーテルが好ましい。
非イオン性界面活性剤は、単独で又は２種以上の組み合わせ（例えば、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテルとポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油との組み合わせ）で使用することができる。
上記の非イオン性界面活性剤は公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤の配合量は、液剤の全容量に対して、０．０５ｗ／ｖ％以上〜２ｗ／ｖ％以下、好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは０．２ｗ／ｖ％以上〜０．５ｗ／ｖ％以下である。
ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤の配合量が、液剤の全容量に対して０．０５ｗ／ｖ％以上〜２ｗ／ｖ％以下であると、液剤を澄明に可溶化できる。 The “nonionic surfactant having an HLB greater than 13.5 and 20 or less” used in the present invention is a surfactant having a nonionic group as a hydrophilic group, and is an HLB (hydrophile-lipophile balance, hydrophilic (Oleophilic balance) is greater than 13.5 and 20 or less.
A nonionic surfactant having an HLB greater than 13.5 and not greater than 20 is formulated for solubilization of guaiazulene sulfonate.
When the HLB is greater than 13.5 and 20 or less, the guaiazulene sulfonate can be sufficiently solubilized and stabilized in the solution. Furthermore, it can also suppress that surfactant itself becomes cloudy in a liquid agent.
In addition, HLB can be calculated | required, for example according to the calculation formula of Griffin.
Specific examples of the nonionic surfactant having an HLB greater than 13.5 and 20 or less include the following polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, polyethylene glycol fatty acid ester, etc. Is mentioned.

Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester Polysorbate 40 (HLB15.6)
Polysorbate 60 (HLB14.9)
Polysorbate 80 (HLB15.0)

Polyoxyethylene hydrogenated castor oil Polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil (HLB14.0)
Polyoxyethylene (80) hydrogenated castor oil (HLB15.0)
Polyoxyethylene (100) hydrogenated castor oil (HLB16.5)

Polyoxyethylene alkyl ether Polyoxyethylene (9) Lauryl ether (HLB14.5)
Polyoxyethylene (21) lauryl ether (HLB19.0)
Polyoxyethylene (25) lauryl ether (HLB19.5)
Polyoxyethylene (15) cetyl ether (HLB15.5)
Polyoxyethylene (20) cetyl ether (HLB17.0)
Polyoxyethylene (23) cetyl ether (HLB18.0)
Polyoxyethylene (25) cetyl ether (HLB18.5)
Polyoxyethylene (30) cetyl ether (HLB19.5)
Polyoxyethylene (40) cetyl ether (HLB20.0)
Polyoxyethylene (20) stearyl ether (HLB18.0)
Polyoxyethylene (10) oleyl ether (HLB14.5)
Polyoxyethylene (15) oleyl ether (HLB16.0)
Polyoxyethylene (20) oleyl ether (HLB17.0)
Polyoxyethylene (50) oleyl ether (HLB18.0)
Polyoxyethylene (20) behenyl ether (HLB16.5)
Polyoxyethylene (30) behenyl ether (HLB18.0)

Polyethylene glycol fatty acid ester Polyethylene glycol monostearate (25E.O.) (HLB15.0)
Polyethylene glycol monostearate (40E.O.) (HLB17.5)
Polyethylene glycol monostearate (44E.O.) (HLB18.0)
Polyethylene glycol monostearate (55E.O.) (HLB18.0)

Among these, polyoxyethylene (25) lauryl ether, polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (9) lauryl ether, polyethylene glycol monostearate (40E.O.), polysorbate 80 and polyoxy Ethylene (25) cetyl ether is preferred.
A nonionic surfactant can be used individually or in combination of 2 or more types (for example, the combination of polyoxyethylene (25) lauryl ether and polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil).
The nonionic surfactant is a known substance and can be easily obtained in the market.
The blending amount of the nonionic surfactant having an HLB greater than 13.5 and 20 or less is 0.05 w / v% or more to 2 w / v% or less, preferably 0.1 w / v, based on the total volume of the liquid agent. It is v% or more and 1 w / v% or less, and particularly preferably 0.2 w / v% or more and 0.5 w / v% or less.
When the blending amount of the nonionic surfactant having an HLB greater than 13.5 and 20 or less is 0.05 w / v% to 2 w / v% relative to the total volume of the liquid, the liquid is clearly Solubilized.

本発明に用いる「緩衝剤」とは、液剤のｐＨを７．５以上〜９．５以下に維持することができる炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩をいう。
炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩の具体例としては、下記の物質が挙げられる。

炭酸水素塩
炭酸水素ナトリウム
炭酸水素カリウム

クエン酸塩
クエン酸ナトリウム
クエン酸カリウム

リン酸塩
リン酸水素ナトリウム
リン酸三ナトリウム
リン酸二水素ナトリウム
リン酸二カリウム
リン酸二水素カリウム
上記の炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩は公知物質であり、市場において容易に入手することができる。 The “buffering agent” used in the present invention refers to a bicarbonate, a citrate, and a phosphate that can maintain the pH of the solution at 7.5 to 9.5.
Specific examples of the bicarbonate, citrate and phosphate include the following substances.

Bicarbonate sodium bicarbonate potassium bicarbonate

Citrate Sodium citrate Potassium citrate

Phosphate Sodium hydrogen phosphate Trisodium phosphate Sodium dihydrogen phosphate Phosphoric acid dipotassium potassium dihydrogen phosphate The above-mentioned bicarbonates, citrates and phosphates are known substances in the market. It can be easily obtained.

本発明の液剤では、炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤を組み合わせて使用する。
組み合わせの態様は、
（１）酸部分において異なる塩の組み合わせ、例えば、炭酸水素塩とクエン酸塩との組み合わせ（例：炭酸水素ナトリウムとクエン酸ナトリウム）、炭酸水素塩とリン酸塩との組み合わせ、クエン酸塩とリン酸塩との組み合わせ（例：クエン酸ナトリウムとリン酸水素ナトリウム）、及び、炭酸水素塩とクエン酸塩とリン酸塩との組み合わせ（例：炭酸水素ナトリウムとクエン酸ナトリウムとリン酸水素ナトリウム）であってもよく、
（２）酸部分が同一である塩の組み合わせ、例えば、炭酸水素ナトリウムと炭酸水素カリウムとの組み合わせ、クエン酸ナトリウムとクエン酸カリウムとの組み合わせ、及び、リン酸水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせであってもよく、
（３）前記（１）と（２）との組み合わせ、例えば、炭酸水素ナトリウムと炭酸水素カリウムとクエン酸ナトリウムとの組み合わせ、クエン酸ナトリウムとクエン酸カリウムとリン酸水素ナトリウムとの組み合わせ、及び、リン酸水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムと炭酸水素ナトリウムとの組み合わせであってもよい。
組み合わせとしては、炭酸水素ナトリウムとクエン酸ナトリウムとの組み合わせ、炭酸水素ナトリウムとクエン酸ナトリウムとリン酸水素ナトリウムとの組み合わせ、及び、クエン酸ナトリウムとリン酸水素ナトリウムとの組み合わせが好ましい。
炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤を組み合わせて用いると、緩衝剤の単独使用では困難であった、液剤のｐＨを７．５以上〜９．５以下に長期間保持することが可能になる。
少なくとも２種類の緩衝剤の組み合わせからなる緩衝剤は、液剤のｐＨを７．５以上〜９．５以下に保持することができる量であれば特に制限なく配合することができる。例えば、少なくとも２種類の緩衝剤の組み合わせからなる緩衝剤の総配合量は、液剤の全容量に対して０．００５ｗ／ｖ％以上〜１ｗ／ｖ％以下、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上〜０．５ｗ／ｖ％以下である。
緩衝剤の組み合わせにおける各緩衝剤の配合比は、液剤のｐＨを７．５以上〜９．５以下に保持することができる範囲内であれば特に制限されない。例えば、緩衝剤として炭酸水素塩とクエン酸塩とリン酸塩との組み合わせを用いる場合、炭酸水素塩：クエン酸塩：リン酸塩の配合比は０．０１５〜０．１：０．０３５〜０．３：０．０５〜０．１６（質量比）であることが好ましい。 In the liquid agent of the present invention, at least two kinds of buffer agents selected from the group consisting of bicarbonate, citrate and phosphate are used in combination.
The mode of combination is
(1) A combination of salts different in the acid part, for example, a combination of bicarbonate and citrate (eg, sodium bicarbonate and sodium citrate), a combination of bicarbonate and phosphate, citrate and Combinations with phosphates (eg, sodium citrate and sodium hydrogenphosphate) and combinations with bicarbonate, citrate and phosphate (eg, sodium bicarbonate, sodium citrate and sodium hydrogenphosphate) )
(2) A combination of salts having the same acid moiety, for example, a combination of sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, a combination of sodium citrate and potassium citrate, and sodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate and phosphorus It may be a combination with sodium dihydrogen acid,
(3) A combination of the above (1) and (2), for example, a combination of sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium citrate, a combination of sodium citrate, potassium citrate and sodium hydrogen phosphate, and A combination of sodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate and sodium bicarbonate may be used.
As the combination, a combination of sodium hydrogen carbonate and sodium citrate, a combination of sodium hydrogen carbonate, sodium citrate and sodium hydrogen phosphate, and a combination of sodium citrate and sodium hydrogen phosphate are preferable.
When at least two kinds of buffering agents selected from the group consisting of bicarbonate, citrate and phosphate are used in combination, the pH of the liquid agent is 7.5 or more and 9 to 9, which has been difficult to use alone. It becomes possible to hold it below 5 for a long time.
A buffer comprising a combination of at least two kinds of buffers can be blended without particular limitation as long as the pH of the liquid can be maintained at 7.5 to 9.5. For example, the total amount of the buffer consisting of a combination of at least two kinds of buffers is 0.005 w / v% or more to 1 w / v% or less, preferably 0.01 w / v% or more with respect to the total volume of the liquid agent. ˜0.5 w / v% or less.
The blending ratio of the respective buffering agents in the combination of the buffering agents is not particularly limited as long as it is within a range in which the pH of the liquid agent can be maintained at 7.5 to 9.5. For example, when a combination of bicarbonate, citrate and phosphate is used as the buffer, the blending ratio of bicarbonate: citrate: phosphate is 0.015 to 0.1: 0.035. It is preferable that it is 0.3: 0.05-0.16 (mass ratio).

本発明に用いる「溶媒」とは、前述の「グアイアズレンスルホン酸塩」、「四級アンモニウム塩」、「ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤」及び「緩衝剤」を溶解して液剤とすることができる物質をいう。溶媒の具体例としては、水、アルコール及びエーテル等が挙げられる。
水としては、例えば精製水、滅菌精製水等が挙げられる。
アルコールとしては、一価アルコール（例：エタノール及びプロピルアルコール）、並びに、多価アルコール（例：プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール及びマンニトール）が挙げられる。アルコールは単独で又は２種以上の組み合わせ（例：グリセリンとソルビトール）で使用することができる。
エーテルとしては、分子量２００〜２００００のポリエチレングリコール、分子量２０００のポリプロピレングリコール等が挙げられる。エーテルは単独で又は２種以上の組み合わせで使用することができる。
これらの溶媒の中では、精製水、グリセリン、ソルビトール及び分子量４００のポリエチレングリコールが好ましい。
また、水、アルコール及びエーテルは、水単独で、又は、水とアルコール及びエーテルの１種以上との組み合わせ（例：水とアルコールとの組み合わせ、及び、水とアルコールとエーテルとの組み合わせ）で使用することができる。溶媒は含水溶媒であることが好ましい。
前記の溶媒物質はいずれも公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
溶媒の配合量は、前述の「グアイアズレンスルホン酸塩」、「四級アンモニウム塩」、「ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤」及び「緩衝剤」を配合した際に、各成分の所定の配合量を達成できる量であれば特に制限されない。
アルコール及び／又はエーテルを用いる場合、その配合量に特に制限はないが、好ましくは液剤の全容量に対して、１ｗ／ｖ％以上〜２０ｗ／ｖ％未満、好ましくは５ｗ／ｖ％以上〜１９ｗ／ｖ％以下である。 The “solvent” used in the present invention is the above-mentioned “guaiazulene sulfonate”, “quaternary ammonium salt”, “nonionic surfactant having an HLB of greater than 13.5 and 20 or less” and “buffer”. Refers to a substance that can be dissolved into a liquid preparation. Specific examples of the solvent include water, alcohol and ether.
Examples of water include purified water and sterilized purified water.
Examples of the alcohol include monohydric alcohols (eg, ethanol and propyl alcohol) and polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, glycerin, sorbitol and mannitol). Alcohol can be used alone or in combination of two or more (eg, glycerin and sorbitol).
Examples of the ether include polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 20000, polypropylene glycol having a molecular weight of 2000, and the like. Ethers can be used alone or in combination of two or more.
Among these solvents, purified water, glycerin, sorbitol, and polyethylene glycol having a molecular weight of 400 are preferable.
Water, alcohol, and ether are used alone or in combination with one or more of water, alcohol, and ether (eg, a combination of water and alcohol, and a combination of water, alcohol, and ether). can do. The solvent is preferably a hydrous solvent.
All of the above-mentioned solvent substances are known substances and can be easily obtained on the market.
The amount of the solvent blended was the above-mentioned “guaiazulene sulfonate”, “quaternary ammonium salt”, “nonionic surfactant having HLB greater than 13.5 and not greater than 20” and “buffer”. In addition, the amount is not particularly limited as long as a predetermined amount of each component can be achieved.
When alcohol and / or ether is used, there is no particular limitation on the blending amount, but it is preferably 1 w / v% or more to less than 20 w / v%, preferably 5 w / v% or more to 19 w with respect to the total volume of the liquid agent. / V% or less.

本発明の液剤のｐＨは、前述の緩衝剤の存在によって、７．５以上〜９．５以下、好ましくは７．８以上〜９．２以下、特に好ましくは８．０以上〜９．０以下に保持されている。液剤のｐＨが７．５以上〜９．５以下であると、液剤中のグアイアズレンスルホン酸の分解を抑制し、安定に維持することができる。 The pH of the liquid preparation of the present invention is 7.5 to 9.5, preferably 7.8 to 9.2, particularly preferably 8.0 to 9.0, depending on the presence of the buffer. Is held in. When the pH of the liquid agent is 7.5 or more and 9.5 or less, the decomposition of guaiazulenesulfonic acid in the liquid agent can be suppressed and stably maintained.

本発明は特定の理論に限定されるものではないが、前述の組成を有することにより起こる、（１）グアイアズレンスルホン酸塩と４級アンモニウム塩との相互作用と、（２）非イオン性界面活性剤によるアズレンスルホン酸塩の可溶化と、（３）２種類以上の緩衝剤を使用することによる液剤ｐＨの保持とが相まって、加速試験及び苛酷試験におけるグアイアズレンスルホン酸塩の高い安定性が得られると考えられる。 Although the present invention is not limited to a specific theory, (1) interaction between guaiazulene sulfonate and quaternary ammonium salt, and (2) nonionic surface activity caused by having the aforementioned composition. Combined with solubilization of azulene sulfonate by an agent and (3) retention of liquid pH by using two or more types of buffering agents, high stability of guaiazulene sulfonate in accelerated tests and severe tests can be obtained it is conceivable that.

本発明の液剤は、口腔内粘膜における保留性を高めるために、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）を更に配合することができる。
カルボキシメチルセルロースナトリウムとして、例えば、ダイセル化学工業（株）製造の品番１１０５（５％粘度５０〜１００ｍＰａ／ｓ）、品番１１１０（２％粘度１００〜２００ｍＰａ／ｓ）、品番１１２０（１％粘度２０〜５０ｍＰａ／ｓ）等を用いることができる。
カルボキシメチルセルロースナトリウムは公知物質であり、市場において容易に入手することができる。
カルボキシメチルセルロースナトリウムの配合量は、液剤の全容量に対して、０．０１ｗ／ｖ％以上〜５ｗ／ｖ％以下、好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上〜３ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは０．２ｗ／ｖ％以上〜２ｗ／ｖ％以下である。
カルボキシメチルセルロースナトリウムの配合量が、液剤の全容量に対して０．０１ｗ／ｖ％以上〜５ｗ／ｖ％以下であると、口腔内粘膜における液剤の保留性を高めることができる。 The liquid preparation of the present invention may further contain sodium carboxymethylcellulose (carmellose sodium) in order to enhance the retention in the oral mucosa.
As sodium carboxymethyl cellulose, for example, product number 1105 (5% viscosity 50-100 mPa / s), product number 1110 (2% viscosity 100-200 mPa / s), product number 1120 (1% viscosity 20-50 mPa) manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd. / S) can be used.
Sodium carboxymethylcellulose is a known substance and can be easily obtained in the market.
The amount of sodium carboxymethylcellulose is 0.01 w / v% or more and 5 w / v% or less, preferably 0.1 w / v% or more and 3 w / v% or less, particularly preferably 0, with respect to the total volume of the solution. .2 w / v% or more and 2 w / v% or less.
When the amount of sodium carboxymethylcellulose is 0.01 w / v% or more and 5 w / v% or less with respect to the total volume of the liquid agent, the retention of the liquid agent in the oral mucosa can be enhanced.

更に、本発明の液剤は、液剤で通常使用される添加剤を適宜配合することができる。添加剤としては、抗酸化剤、増粘剤、等張化剤、香料及び矯味剤等が挙げられる。
抗酸化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及びエデト酸ナトリウム等が挙げられる。
増粘剤としては、ポビドン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム及び塩化カリウム等が挙げられる。
香料としては、ｌ−メントール、カンフル、ボルネオール、チョウジ油、ウイキョウ油、ユーカリ油等が挙げられる。好ましくはｌ−メントール、ユーカリ油及びウイキョウ油が使用できる。
矯味剤としては、サッカリンナトリウム、カンゾウエキス、グリチルリチン酸塩及びアスパルテーム等が挙げられる。
ｐＨ調節剤としては、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、乳酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、モノエタノールアミン及びトリエタノールアミン等が挙げられる。 Furthermore, the liquid agent of this invention can mix | blend the additive normally used with a liquid agent suitably. Examples of additives include antioxidants, thickeners, tonicity agents, fragrances, and flavoring agents.
Examples of the antioxidant include sodium bisulfite, sodium sulfite, and edetate sodium.
Examples of the thickener include povidone, gum arabic, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and the like.
Examples of the isotonic agent include sodium chloride and potassium chloride.
Examples of the fragrances include l-menthol, camphor, borneol, clove oil, fennel oil, eucalyptus oil and the like. Preferably, 1-menthol, eucalyptus oil and fennel oil can be used.
Examples of the corrigent include saccharin sodium, licorice extract, glycyrrhizinate and aspartame.
Examples of the pH regulator include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, lactic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, monoethanolamine, and triethanolamine.

本発明のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤は、溶媒中へ所定量のグアイアズレンスルホン酸塩、四級アンモニウム塩、ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤、及び、炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤を溶解することにより製造することができる。 The guaiazulene sulfonate-containing liquid agent of the present invention comprises a predetermined amount of guaiazulene sulfonate, a quaternary ammonium salt, a nonionic surfactant having an HLB greater than 13.5 and 20 or less, and a bicarbonate. In addition, it can be produced by dissolving at least two kinds of buffers selected from the group consisting of citrate and phosphate.

本発明のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤は、その使用態様に応じて、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、酒精剤、シロップ剤、チンキ剤、点眼剤、点鼻剤、うがい剤及び口腔剤等の種々の剤形へ製剤することができる。
任意成分としてのカルボキシメチルセルロースナトリウムを配合した場合、得られた液剤は口腔内粘膜上に長期間保留することができる。したがって、この場合の液剤は、液剤を患部へ直接塗布する口腔スプレー剤として好適に使用することができる。 The guaiazulene sulfonate-containing liquid preparation of the present invention includes elixirs, suspensions, emulsions, spirits, syrups, tinctures, eye drops, nasal drops, gargles, oral preparations, etc., depending on the mode of use. It can be formulated into various dosage forms.
When sodium carboxymethylcellulose as an optional component is blended, the obtained liquid can be retained on the oral mucosa for a long period of time. Therefore, the liquid agent in this case can be suitably used as an oral spray that directly applies the liquid agent to the affected area.

次に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではない。
尚、以下の実施例及び比較例で使用した試薬の商品名及び製造者名は下記の通りである。

＊）ＰＯＥ：ポリオキシエチレンの略
＊）ＰＥＧ：ポリエチレングリコールの略
EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited by an Example.
In addition, the brand name and manufacturer name of the reagent used in the following Examples and Comparative Examples are as follows.

*) POE: Abbreviation of polyoxyethylene *) PEG: Abbreviation of polyethylene glycol

［実施例１］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．０６５ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．１６ｇ、炭酸水素ナトリウム０．０３５ｇ、クエン酸ナトリウム０．０３５ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム０．２５ｇ、グリセリン１８ｇ及びｌ−メントール０．０５ｇを精製水に溶解して、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．２５であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。 [Example 1]
0.02 g sodium guaiazulene sulfonate, 0.02 g benzethonium chloride, 0.065 g polyoxyethylene (25) lauryl ether, 0.16 g polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, 0.035 g sodium bicarbonate, 0 sodium citrate 0.035 g, sodium carboxymethylcellulose 0.25 g, glycerin 18 g and l-menthol 0.05 g were dissolved in purified water to make a total volume of 100 mL. The pH of the obtained liquid agent was 8.25. Then, it filtered and filled the plastic bottle.

［実施例２］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．２ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム０．０３５ｇ、クエン酸ナトリウム０．０３５ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム０．５ｇ及びｌ−メントール０．０７ｇを精製水に溶解して、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．１２であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。 [Example 2]
0.02 g of sodium guaiazulene sulfonate, 0.02 g of benzethonium chloride, 0.2 g of polyoxyethylene (25) lauryl ether, 0.2 g of polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, 0.035 g of sodium bicarbonate, 0 of sodium citrate 0.035 g, sodium carboxymethylcellulose 0.5 g and l-menthol 0.07 g were dissolved in purified water to a total volume of 100 mL. The pH of the obtained liquid agent was 8.12. Then, it filtered and filled the plastic bottle.

［実施例３］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．２ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム０．０６ｇ及びクエン酸ナトリウム０．０６ｇを精製水に溶解して、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．３７であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。 [Example 3]
0.02 g of sodium guaiazulene sulfonate, 0.02 g of benzethonium chloride, 0.2 g of polyoxyethylene (25) lauryl ether, 0.2 g of polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, 0.06 g of sodium hydrogen carbonate and sodium citrate 0 0.06 g was dissolved in purified water to make a total volume of 100 mL. The pH of the obtained liquid agent was 8.37. Then, it filtered and filled the plastic bottle.

［実施例４］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．２ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム０．０１５ｇ、クエン酸ナトリウム０．０７ｇ、リン酸水素ナトリウム０．１６ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム０．２５ｇ、グリセリン１８ｇ、ｌ−メントール０．０６ｇ、ウイキョウ油０．０２ｇ及びユーカリ油０．０１ｇを精製水に溶解して、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．２３であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。 [Example 4]
0.02 g of sodium guaiazulene sulfonate, 0.02 g of benzethonium chloride, 0.2 g of polyoxyethylene (25) lauryl ether, 0.2 g of polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, 0.015 g of sodium bicarbonate, 0 of sodium citrate 0.07 g, sodium hydrogenphosphate 0.16 g, carboxymethylcellulose sodium 0.25 g, glycerin 18 g, l-menthol 0.06 g, fennel oil 0.02 g and eucalyptus oil 0.01 g in purified water 100 mL. The pH of the obtained liquid agent was 8.23. Then, it filtered and filled the plastic bottle.

［実施例５］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化セチルピリジニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．２ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム０．０６ｇ及びクエン酸ナトリウム０．０６ｇを精製水に溶解して、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．５４であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。 [Example 5]
0.02 g sodium guaiazulene sulfonate, 0.02 g cetylpyridinium chloride, 0.2 g polyoxyethylene (25) lauryl ether, 0.2 g polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, 0.06 g sodium bicarbonate and sodium citrate 0.06 g was dissolved in purified water to make the total volume 100 mL. The pH of the obtained liquid agent was 8.54. Then, it filtered and filled the plastic bottle.

［実施例６］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．２ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム０．０６ｇ及びクエン酸ナトリウム０．０６ｇを精製水に溶解して、全容量１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．６０であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。 [Example 6]
0.02 g of sodium guaiazulene sulfonate, 0.02 g of benzalkonium chloride, 0.2 g of polyoxyethylene (25) lauryl ether, 0.2 g of polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, 0.06 g of sodium bicarbonate and citric acid 0.06 g of sodium was dissolved in purified water to make a total volume of 100 mL. The pH of the obtained liquid agent was 8.60. Then, it filtered and filled the plastic bottle.

［実施例７］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル０．３ｇ、炭酸水素ナトリウム０．１ｇ、クエン酸ナトリウム０．１５ｇ、グリセリン１５ｇ及びソルビトール３ｇを精製水に溶解して、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．２５であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。 [Example 7]
Dissolve 0.02 g of sodium guaiazulenesulfonate, 0.02 g of benzethonium chloride, 0.3 g of polyoxyethylene (9) lauryl ether, 0.1 g of sodium bicarbonate, 0.15 g of sodium citrate, 15 g of glycerin and 3 g of sorbitol in purified water. The total volume was 100 mL. The pH of the obtained liquid agent was 8.25. Then, it filtered and filled the plastic bottle.

［実施例８］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）０．３ｇ、クエン酸ナトリウム０．１５ｇ、リン酸水素ナトリウム０．０５ｇ、グリセリン１５ｇ及びポリエチレングリコール４００３ｇを精製水に溶解して、全容量１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．２６であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。 [Example 8]
0.02 g of sodium guaiazulene sulfonate, 0.02 g of benzethonium chloride, 0.3 g of polyethylene glycol monostearate (40EO), 0.15 g of sodium citrate, 0.05 g of sodium hydrogen phosphate, 15 g of glycerin and polyethylene glycol 400 3 g was dissolved in purified water to a total volume of 100 mL. The pH of the obtained liquid agent was 8.26. Then, it filtered and filled the plastic bottle.

［実施例９］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリソルベート８００．３ｇ、炭酸水素ナトリウム０．１ｇ、クエン酸ナトリウム０．３ｇ、グリセリン１５ｇ及びソルビトール３ｇを精製水に溶解して、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．８０であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。 [Example 9]
Dissolve 0.02 g of sodium guaiazulene sulfonate, 0.02 g of benzethonium chloride, 0.3 g of polysorbate 80, 0.1 g of sodium bicarbonate, 0.3 g of sodium citrate, 15 g of glycerin and 3 g of sorbitol in purified water. 100 mL. The pH of the obtained liquid agent was 8.80. Then, it filtered and filled the plastic bottle.

［実施例１０］
カルボキシメチルセルロースナトリウムを含まないことを除いて、実施例２と同様の組成の液剤（全容量を１００ｍＬ）を調製し、ろ過し、プラスチックボトルに充填した。ｐＨは８．１１であった。 [Example 10]
A liquid (100 mL in total volume) having the same composition as in Example 2 was prepared except that sodium carboxymethylcellulose was not contained, filtered, and filled into a plastic bottle. The pH was 8.11.

実施例１〜実施例１０の各液剤の組成を表１に示す。

表１

合計及びｐＨを除く単位：ｇ／１００ｍＬ
＊）ＰＯＥ：ポリオキシエチレンの略
＊）ＰＥＧ：ポリエチレングリコールの略 Table 1 shows the composition of each solution of Example 1 to Example 10.

Table 1

Unit excluding total and pH: g / 100 mL
*) POE: Abbreviation of polyoxyethylene *) PEG: Abbreviation of polyethylene glycol

前記表１の各成分について、
グアイアズレンスルホン酸ナトリウムは「グアイアズレンスルホン酸塩」に該当し、
塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム及び塩化ベンザルコニウムは「四級アンモニウム塩」に該当し、
POE(25)ラウリルエーテル、POE(60)硬化ヒマシ油、POE(9)ラウリルエーテル、モノステアリン酸ＰＥＧ（４０Ｅ．Ｏ．）及びポリソルベート８０は「ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤」に該当し、
炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びリン酸水素ナトリウムは「炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる緩衝剤」に該当し、
精製水、グリセリン、ソルビトール及びＰＥＧ４００は「溶媒」に該当し、
カルボキシメチルセルロースナトリウムは、「カルボキシメチルセルロースナトリウム」に該当し、
ｌ−メントール、ウイキョウ油及びユーカリ油は、「香料」に該当する。 For each component of Table 1,
Sodium guaiazulene sulfonate falls under “guaiazulene sulfonate”
Benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride and benzalkonium chloride fall under “quaternary ammonium salts”
POE (25) lauryl ether, POE (60) hydrogenated castor oil, POE (9) lauryl ether, PEG monostearate (40E.O.) and polysorbate 80 are “nonionic with an HLB greater than 13.5 and less than 20. Falls under the category of
Sodium hydrogen carbonate, sodium citrate and sodium hydrogen phosphate correspond to “a buffer selected from the group consisting of hydrogen carbonate, citrate and phosphate”,
Purified water, glycerin, sorbitol and PEG400 fall under the “solvent”
Carboxymethylcellulose sodium corresponds to “Carboxymethylcellulose sodium”
l-menthol, fennel oil, and eucalyptus oil correspond to “fragrance”.

［比較例１］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．２ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．２ｇ、リン酸水素ナトリウム０．１８ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム０．２５ｇ、グリセリン１８ｇ及びｌ−メントール０．０７ｇ、を精製水に溶解して、全容量１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．１０であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。 [Comparative Example 1]
0.02 g sodium guaiazulene sulfonate, 0.02 g benzethonium chloride, 0.2 g polyoxyethylene (25) lauryl ether, 0.2 g polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, 0.18 g sodium hydrogen phosphate, sodium carboxymethylcellulose 0.25 g, 18 g of glycerin and 0.07 g of 1-menthol were dissolved in purified water to make a total volume of 100 mL. The pH of the obtained liquid agent was 8.10. Then, it filtered and filled the plastic bottle.

［比較例２］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル０．２ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．２ｇ及びカルボキシメチルセルロースナトリウム０．２５ｇを精製水に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨ８．４に調整した後、精製水で全容量１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．４１であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。 [Comparative Example 2]
Dissolve 0.02 g of sodium guaiazulenesulfonate, 0.02 g of benzethonium chloride, 0.2 g of polyoxyethylene (25) lauryl ether, 0.2 g of polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil and 0.25 g of sodium carboxymethylcellulose in purified water. After adjusting the pH to 8.4 with 1 mol / L sodium hydroxide, the total volume was adjusted to 100 mL with purified water. The pH of the obtained liquid agent was 8.41. Then, it filtered and filled the plastic bottle.

［比較例３］
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（イオン性界面活性剤として使用）０．３ｇ、炭酸水素ナトリウム０．１ｇ及びクエン酸ナトリウム０．２ｇを精製水に溶解し、全容量を１００ｍＬとした。得られた液剤のｐＨは８．２４であった。その後、ろ過を行い、プラスチックボトルへ充填した。 [Comparative Example 3]
0.02 g of sodium guaiazulene sulfonate, 0.02 g of benzethonium chloride, 0.3 g of sodium lauryl sulfate (used as an ionic surfactant), 0.1 g of sodium bicarbonate and 0.2 g of sodium citrate are dissolved in purified water. The total volume was 100 mL. The pH of the obtained liquid agent was 8.24. Then, it filtered and filled the plastic bottle.

比較例１〜比較例３の各液剤の組成を表２に示す。

表２

合計及びｐＨを除く単位：ｇ／１００ｍＬ Table 2 shows the composition of each solution of Comparative Examples 1 to 3.

Table 2

Unit excluding total and pH: g / 100 mL

［試験例１］苛酷試験による液剤中のグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの安定性の評価
本発明の実施例１〜４及び比較例１〜３の各液剤を、苛酷試験（６０℃で１週間、６０℃で２週間，６０℃で３週間、５０℃で１ヶ月間及び５０℃で２ヶ月間）に付し、液剤中のグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率及び液剤のｐＨの保持について比較評価した。
試験は、プラスチック製スプレー容器（１５ｍＬ用）に充填した各液剤（１５ｍＬ）を、６０℃恒温槽（ＤＦ６２：Ｙａｍａｔｏ株式会社）及び５０℃恒温槽（ＬＨＬ−１１０：ＴＡＢＡＩ株式会社）中で、所定の試験期間加熱することにより行った。試験期間前後に、各液剤のグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの吸光度及びｐＨを測定し、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムはその残存率を算出した。
グアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率は、分光光度計（ＵＶ−２４００ＰＣ：株式会社島津製作所）を用いて、各液剤の５７０ｎｍ（グアイアズレンスルホン酸ナトリウムの吸収スペクトル）における吸光度を試験前後において測定し、得られた測定値を用いて下記の計算式にしたがい算出した。
残存率（％）＝試験後液剤の５７０ｎｍ吸光度／試験前液剤の５７０ｎｍ吸光度×１００
液剤のｐＨは、ｐＨメーター（株式会社堀場製作所）を用いて測定した。
結果を表３に示す。

[Test Example 1] Evaluation of stability of sodium guaiazulene sulfonate in a liquid by a severe test Each liquid of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 3 of the present invention was subjected to a severe test (60 ° C for 1 week, 60 ° C). 2 weeks, 3 weeks at 60 ° C., 1 month at 50 ° C. and 2 months at 50 ° C.), and the remaining ratio of sodium guaiazulene sulfonate in the solution and the maintenance of the pH of the solution were evaluated.
In the test, each liquid agent (15 mL) filled in a plastic spray container (for 15 mL) was prescribed in a 60 ° C. constant temperature bath (DF62: Yamato Co., Ltd.) and a 50 ° C. constant temperature bath (LHL-110: TABAI Co., Ltd.). It was performed by heating for the test period. Before and after the test period, the absorbance and pH of sodium guaiazulenesulfonate in each solution were measured, and the residual ratio of sodium guaiazulenesulfonate was calculated.
The residual ratio of sodium guaiazulene sulfonate was obtained by measuring the absorbance at 570 nm (absorption spectrum of sodium guaiazulene sulfonate) before and after the test using a spectrophotometer (UV-2400PC: Shimadzu Corporation). The calculated values were calculated according to the following formula.
Residual ratio (%) = 570 nm absorbance of post-test solution / 570 nm absorbance of pre-test solution × 100
The pH of the solution was measured using a pH meter (Horiba, Ltd.).
The results are shown in Table 3.

表３

＊表中、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率が１００％をこえているのは、試験中の加熱によりプラスチック製スプレー容器から水分が蒸散した結果、液剤中でグアイアズレンスルホン酸ナトリウムが濃縮されたためである。
実施例１〜４の液剤は、何れの苛酷試験でも９５％以上という高いグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率を示した。
一方、「炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤」を含んでいない比較例１（１種類のリン酸塩緩衝剤のみ配合）及び比較例２（本発明の緩衝剤を含まない）の液剤では、試験開始時のｐＨこそ本発明の要件「ｐＨ７．５以上〜９．５以下」を満たしていたものの、試験後にはｐＨ低下により、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率は実施例の液剤よりも著しく低くなった。
このことから、液剤中のグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率を高く維持する（安定性を高める）ためには、液剤のｐＨを「炭酸水素塩、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも２種類の緩衝剤」により７．５以上〜９．５以下の範囲に保持する必要があることが理解される。
また、「ＨＬＢが１３．５より大きく２０以下である非イオン性界面活性剤」を含んでいない比較例３の薬剤では、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率が実施例の液剤よりも低くなった。 Table 3

* In the table, the remaining ratio of sodium guaiazulene sulfonate exceeds 100% because of the evaporation of water from the plastic spray container due to heating during the test, resulting in the concentration of sodium guaiazulene sulfonate in the liquid. .
The liquid agents of Examples 1 to 4 showed a high residual ratio of sodium guaiazulene sulfonate of 95% or more in any severe test.
On the other hand, Comparative Example 1 (containing only one type of phosphate buffer) and Comparative Example 2 that do not contain “at least two types of buffer selected from the group consisting of bicarbonate, citrate and phosphate” In the liquid preparation (not including the buffer of the present invention), although the pH at the start of the test satisfied the requirement “pH 7.5 or more and 9.5 or less” of the present invention, the guaiazulene sulfone was reduced by the pH reduction after the test. The residual rate of sodium acid was significantly lower than that of the liquid preparations of the examples.
Therefore, in order to maintain a high residual ratio of sodium guaiazulene sulfonate in the liquid agent (in order to increase stability), the pH of the liquid agent is selected from the group consisting of “bicarbonate, citrate and phosphate”. It will be understood that the "at least two kinds of buffering agents" need to be maintained in the range of 7.5 to 9.5.
Moreover, in the chemical | medical agent of the comparative example 3 which does not contain "the nonionic surfactant whose HLB is larger than 13.5 and 20 or less", the residual rate of sodium guaiazulene sulfonate became lower than the liquid agent of an Example.

［試験例２］加速試験による液剤中のグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの安定性の評価
本発明の実施例１〜４の各液剤を、加速試験（４０℃で３ヶ月間及び４０℃で６ヶ月間）に付し、液剤中のグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率及び液剤のｐＨの保持について比較評価した。
試験は、プラスチック製スプレー容器（１５ｍＬ用）に充填した各液剤（１５ｍＬ）を、４０℃恒温槽（商品名ＰＲ−３ＳＴ：製造者名ＴＡＢＡＩ株式会社）中で、所定の試験期間加熱することにより行った。試験期間前後に、各液剤のグアイアズレンスルホン酸ナトリウム残存率及びｐＨを試験例１と同様にして測定・算出した。結果を表４に示す。

[Test Example 2] Evaluation of stability of sodium guaiazulene sulfonate in the liquid by accelerated test Each liquid of Examples 1 to 4 of the present invention was subjected to an accelerated test (3 months at 40 ° C and 6 months at 40 ° C). In addition, the remaining ratio of sodium guaiazulene sulfonate in the solution and the maintenance of the pH of the solution were compared and evaluated.
The test is performed by heating each liquid agent (15 mL) filled in a plastic spray container (for 15 mL) in a constant temperature bath (trade name PR-3ST: manufacturer name: TABAI Co., Ltd.) for a predetermined test period. went. Before and after the test period, the residual ratio of guaiazulene sulfonate and pH of each solution were measured and calculated in the same manner as in Test Example 1. The results are shown in Table 4.

表４

実施例１〜４の液剤は、何れの加速試験でも９５％以上という高いグアイアズレンスルホン酸ナトリウムの残存率を示した。したがって、本発明のグアイアズレンスルホン酸塩含有液剤では、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムが安定であるので、長期間の保存が可能であることが理解される。 Table 4

The liquid agents of Examples 1 to 4 showed a high residual ratio of sodium guaiazulene sulfonate of 95% or more in any acceleration test. Therefore, in the guaiazulene sulfonate-containing liquid preparation of the present invention, it is understood that sodium guaiazulene sulfonate is stable and can be stored for a long period of time.

［試験例３］カルボキシメチルセルロースナトリウム配合による液剤の粘膜保留性の向上
カルボキシメチルセルロースナトリウムを配合することによる液剤の粘膜保留性の向上を、液剤中に含まれる清涼化剤に起因する「清涼感」を指標としたパネル試験により評価した。
カルボキシメチルセルロースナトリウムを配合した実施例２の液剤及び実施例１０の液剤（実施例２の液剤からカルボキシメチルセルロースナトリウムを除いたものに該当）の２種類の液剤を口腔スプレー剤へと製剤化し、「清涼感の持続」について５名のパネラー（Ａ〜Ｅ）により評価した。結果を表５に示す。 [Test Example 3] Improvement of mucosal retention of a liquid preparation by adding sodium carboxymethylcellulose The improvement of mucosal retention of a liquid preparation by adding carboxymethylcellulose sodium is improved by the "cool feeling" caused by the cooling agent contained in the liquid preparation. Evaluation was made by a panel test as an index.
Two liquid preparations, the liquid preparation of Example 2 formulated with sodium carboxymethylcellulose and the liquid preparation of Example 10 (corresponding to the liquid preparation of Example 2 excluding sodium carboxymethylcellulose), were formulated into an oral spray agent. “Sustained feeling” was evaluated by five panelists (A to E). The results are shown in Table 5.

表５

○：清涼感の持続
△：一過性の清涼感

カルボキシメチルセルロースナトリウムを配合した実施例２の液剤は、各パネラーへ持続した清涼感をもたらした。これは、カルボキシメチルセルロースナトリウムの配合により口腔内粘膜保留性が高まった液剤が口腔内粘膜上に持続的に保持されたためである。この場合、清涼化剤と共に液剤中に含まれるグアイアズレンスルホン酸ナトリウムも、清涼化剤と同様に口腔内粘膜上に持続的に保持されると考えられる。
以上より、カルボキシメチルセルロースナトリウムを本発明の液剤へ配合することにより、当該液剤の口腔内粘膜保留性を向上させ、患部において、グアイアズレンスルホン酸ナトリウムに持続的に薬効を発揮させることができることが理解される。 Table 5

○: Persistence of refreshment △: Transient refreshment

The liquid preparation of Example 2 formulated with sodium carboxymethyl cellulose brought a sustained refreshing feeling to each paneler. This is because the liquid agent whose oral mucosal retention was increased by the addition of sodium carboxymethylcellulose was continuously retained on the oral mucosa. In this case, it is considered that sodium guaiazulene sulfonate contained in the liquid together with the refreshing agent is also continuously retained on the oral mucosa similarly to the refreshing agent.
From the above, it is understood that by incorporating sodium carboxymethylcellulose into the liquid preparation of the present invention, the oral mucosal retention of the liquid preparation can be improved, and sodium guaiazulene sulfonate can exert its medicinal effects continuously in the affected area. The

本発明は、抗炎症剤、抗アレルギー剤、胃腸薬として利用可能である。 The present invention can be used as an anti-inflammatory agent, antiallergic agent, and gastrointestinal agent.

Claims

A liquid containing guaiazulene sulfonate,
(1) 0.001 w / v% or more to less than 1 w / v% of guaiazulene sulfonate with respect to the total volume of the liquid agent,
(2) quaternary ammonium salt,
(3) a nonionic surfactant having an HLB greater than 13.5 and 20 or less,
(4) solvent, and
(5) at least two kinds of buffer selected from the group consisting of bicarbonate, citrate and phosphate,
Including
pH is 7.5 or more and 9.5 or less, The liquid agent characterized by the above-mentioned.

The guaiazulene sulfonate-containing liquid agent according to claim 1, wherein the guaiazulene sulfonate is sodium azulene sulfonate.

The guaiazulene sulfonate-containing liquid agent according to claim 1 or 2, wherein the quaternary ammonium salt is at least one selected from the group consisting of cetylpyridinium chloride, benzethonium chloride, and benzalkonium chloride.

The nonionic surfactant having an HLB greater than 13.5 and not greater than 20 is at least selected from the group consisting of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether and polyethylene glycol fatty acid ester The guaiazulene sulfonate-containing liquid agent according to any one of claims 1 to 3, which is one type.

Nonionic surfactants having an HLB greater than 13.5 and no greater than 20 are polyoxyethylene (25) lauryl ether, polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (9) lauryl ether, monostearic acid The guaiazulene sulfonate-containing liquid agent according to claim 4, which is at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol (40EO), polysorbate 80, and polyoxyethylene (25) cetyl ether.

The buffer is at least selected from sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium citrate, potassium citrate, sodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, dipotassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate The guaiazulene sulfonate-containing liquid agent according to any one of claims 1 to 5, which is two types.

Buffer
A combination of sodium bicarbonate and sodium citrate,
A combination of sodium bicarbonate, sodium citrate and sodium hydrogen phosphate, or
The liquid containing guaiazulene sulfonate according to claim 6, which is a combination of sodium citrate and sodium hydrogen phosphate.

The guaiazulene sulfonate-containing liquid agent according to any one of claims 1 to 7, wherein the solvent is at least one selected from the group consisting of purified water, glycerin, sorbitol, and polyethylene glycol.

The liquid containing guaiazulene sulfonate according to any one of claims 1 to 8, having a pH of 7.5 to 9.5.

Furthermore, the guaiazulene sulfonate containing liquid agent in any one of Claims 1-9 containing carboxymethylcellulose sodium.

The liquid containing guaiazulene sulfonate according to claim 10, which is an oral spray.