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JP2005247864A - ８−アザ、６−アザ、および６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類 - Google Patents

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JP2005247864A
JP2005247864A JP2005121174A JP2005121174A JP2005247864A JP 2005247864 A JP2005247864 A JP 2005247864A JP 2005121174 A JP2005121174 A JP 2005121174A JP 2005121174 A JP2005121174 A JP 2005121174A JP 2005247864 A JP2005247864 A JP 2005247864A
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Sui Xiong Cai
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John F W Keana
ジョン・エフ・ダブリュ・キーナ
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Oregon State
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University of California
Acea Pharmaceuticals Inc
Oregon State
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Abstract

【課題】 ニューロン損失、神経変性疾患、および興奮性アミノ酸の過剰刺激の有害な影響の治療または予防のための化合物の提供。
【解決手段】 式（Ｉ）：［式中、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素，アミノ，ハロゲン原子等を表し；ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素，ヒドロキシ，アミノ基等を表し；ｎは０または１である］
Figure 2005247864

で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、薬化学の分野に属する。特に、本発明は置換された、もしくは置換されていない８−アザ、６−アザ、および６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類並びにそのＮ−オキシドおよびそれらの薬学的に許容し得る塩、および虚血に関連するニューロンの変性、ニューロンの変性に関連する病態生理学的状態、痙攣、不安、慢性疼痛の治療又は予防のため、並びに麻酔の誘導、精神病の治療または予防およびアヘン剤耐性の防止ための該化合物の使用に関する。
グルタメートは、脳における主要な神経伝達物質であると考えられている。ＣＮＳにおけるグルタメートリセプターには３つの大きいサブタイプがある。これらは一般にカイネート、ＡＭＰＡ及びＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）リセプター（非特許文献１）と呼ばれている。ＮＭＤＡリセプターは脳における事実上全てのニューロンの膜に存在する。ＮＭＤＡリセプターは、グルタメート又はアスパルテート（非選択的、内生アゴニスト）又はＮＭＤＡ（選択的、合成アゴニスト）によって活性化されたときにＮａ＋、Ｋ＋、及びＣａ＋＋の浸透を許容するリガンド−ゲート カチオン チャンネル（ligand-gated cation channels）である（非特許文献２)。
グルタメートは単独ではＮＭＤＡリセプターを活性化できない。グルタメートによって活性化させるためにＮＭＤＡリセプターチャンネルは、まず最初に、リセプタータンパク上の、グルタメート／ＮＭＤＡ結合部位と分離している特異的、高親和性グリシン結合部位にてグリシンと結合しなければならない（非特許文献３)。従ってグリシンはＮＭＤＡリセプター／チャンネル複合体におけるコアゴニストである（非特許文献４)。
グルタメート／ＮＭＤＡ及びグリシンの結合部位に加え、ＮＭＤＡは多くの他の機能的に重要な結合部位を有している。これらにはＭｇ＋＋,Ｚｎ＋＋,ポリアミン類、アラキドン酸及びフェンサイクリジン（ＰＣＰ）の結合部位が含まれる（非特許文献５、非特許文献６)。ＰＣＰ結合部位（現在では一般にＰＣＰリセプターと呼ばれている）はＮＭＤＡリセプター／チャンネル複合体のイオノフォア（ionophore）の孔の内側に位置している（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９)。ＰＣＰをＰＣＰリセプターに接近させるために、最初にグルタメート及びグリシンによってチャンネルを開かねばならない。グルタメート及びグリシンが存在しなければ、ＰＣＰはＰＣＰリセプターと結合することができないけれども、グルタメート及びグリシンが存在していなくても少量のＰＣＰの結合は起こり得るということを幾つかの研究は示唆している（非特許文献１０）)。ＰＣＰがＰＣＰリセプターと結合すると、ＰＣＰは開放チャンネルを通るイオンの流動をブロックする。従って、ＰＣＰは開放チャンネルブロッカーであり、ＮＭＤＡリセプター／チャンネル複合体での非拮抗的グルタメートアンタゴニストである。
ＰＣＰリセプターと結合する最も効力のある特異的な薬物のひとつは鎮痙性の薬物であるＭＫ−８０１である。この薬物はＰＣＰリセプターに対し約３ｎＭのＫｄを有する（非特許文献７)。
ＰＣＰ及びＭＫ−８０１は両者、並びに他のＰＣＰリセプターリガンド、例えば、デキストロメトルファン、ケタミン及びＮ,Ｎ,Ｎ'-３置換グアニジンはインビトロとインビボの両方で神経保護効力を有する（非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４）。これら薬物のよく特徴づけられた神経保護効力は、脳虚血の状態（例えば、発作、心停止虚血など）において、過剰のグルタメートの放出によって活性化されすぎるＮＭＤＡリセプターチャンネルを通じてニューロンへ過剰のＣａ＋＋が流入するのをブロックするこれら薬物の能力によるところが大きい（非特許文献１５、非特許文献１６)。
しかし、発作における虚血救済薬としてのこれらＰＣＰリセプター薬物の治療の潜在能力が、ＰＣＰリセプターとこれら薬物との相互作用によるものと思われる強いＰＣＰ様行動副作用（精神異常発現性行動の効果）をこれら薬物が有するという事実によって、発作における虚血救済剤としての、これらＰＣＰリセプター薬物の治療の能力が非常に妨げられる（非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９)。これらＰＣＰ様行動副作用は虚血救済剤としての臨床的開発からのＭＫ８０１の撤退を引き起こしたものとみられる。さらにこれらＰＣＰリセプターリガンドはＰＣＰ自身の弊害の傾向が示されているように相当の弊害の可能性を有するようである。
ＰＣＰリセプターリガンドのＰＣＰ様行動効果は動物モデルにおいて実証し得る：ＰＣＰ及び関連するＰＣＰリセプターは齧歯類における挙動興奮(過剰移動)（非特許文献１７）や、ハトにおける特徴的なカタレプシー（katalepsy）（非特許文献１８、非特許文献１９）を引き起こし、薬物識別のパラダイムにおいてこれら薬物のＰＣＰリセプター親和性と薬物のＰＣＰ−至適応答挙動を引き起こすそれらの能力との間に強い相関関係がある（非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２)。
ＣＧＳ １９７５５及びＬＹ２７４６１４のようなＮＭＤＡリセプターのグルタメート結合部位における拮抗アンタゴニストとして作用する薬剤もまた、これら薬物（ＰＣＰリセプターリガンドのような）は虚血においてＮＭＤＡリセプター／チャンネルを通る過剰のＣａ＋＋の流入を防止し得るので神経保護能力を有している（非特許文献２３、非特許文献２４)。しかし、拮抗的ＮＭＤＡリセプターアンタゴニストはまた、ＭＫ−８０１及びＰＣＰ程の強力ではないけれども動物モデルにおいてＰＣＰ様行動副作用を有する（行動の興奮、ＰＣＰ薬剤識別試験における活性）（非特許文献２５)。
ＮＭＤＡリセプターチャンネルの活性化をを阻害するほかの方法はＮＭＤＡリセプターのグリシン結合部位でのアンタゴニストを使用することによるものである。グルタメートにチャンネル開放させるためにグリシンはグリシン結合部位に結合しなければならない（非特許文献３、非特許文献４）ので、グリシンアンタゴニストは（大量のグルタメートの存在下でさえも）ＮＭＤＡリセプターチャンネルを通るイオンの流入を完全に防ぎ得る。
最近のインビボ微量透析の研究は、ラット局部的虚血モデルにおいて、グリシン放出の著しい増加なしに、虚血脳領域においてグルタメート放出の大きな増加があることを実証した（非特許文献２６)。従って、理論的には、グリシンアンタゴニストは非常に強力な神経保護剤であろう。何故なら、それらは非拮抗的にグルタメートによってＮＭＤＡチャンネルの開放を防止し、その結果、（拮抗ＮＭＤＡアンタゴニストと異なり）虚血脳領域において放出される高濃度の内生グルタメートに打ち勝つ必要はないからである。
さらに、グリシンアンタゴニストはグルタメート／ＮＭＤＡとＰＣＰ結合部位のいずれにおいても作用せず、ＮＭＤＡチャンネル開放を防止するので、これらの薬物はＰＣＰリセプターリガンド及び拮抗的ＮＭＤＡリセプターアンタゴニストの両方においてみられるＰＣＰ様行動副作用を引き起こさないであろう（非特許文献２５、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２)。グリシンアンタゴニストがＰＣＰ様挙動副作用を有していないだろうということは、ＰＣＰ様挙動を引き起こすことなく、齧歯類の脳に直接グリシンアンタゴニストを注射することが可能になった最近の研究によって示唆されている（非特許文献２５)。
グリシンアンタゴニストに関する最近の総括については、Lesson P.D．，ドッラグ・デザイン・フォー・ニューロサイエンス（Drug Design for Neuroscience）の第１３章“グリシン−サイトＮ−メチル−Ｄ−アスパルテートリセプターアンタゴニスト”（非特許文献２７）、Kozikowski，A.P．編，Raven Press，New York（１９９３年）３３８〜３８１頁およびレッソン（Lesson）＆イベルセン（Iversen），ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Med．Chem.），３７巻 ，４０５３〜４０６７頁 ,（１９９４年）（非特許文献２８および非特許文献２９）に記載されている。
しかし、臨床的に有用な神経保護剤としてのグリシンアンタゴニストの開発を妨げている２つの大きな問題がある。
Ａ． ７−Ｃｌ−キヌレン酸（非特許文献４）、５,７−ジクロロキヌレン酸（非特許文献３０）及びインドール−２−カルボン酸（非特許文献３１）などの、インビトロで比較的高いリセプター結合親和性を有する最も入手可能なグリシンアンタゴニストは、血液／脳関門を通過できないので治療薬としての有用性がない。
Ｂ． 血液／脳関門を充分に通過する、唯一広く利用され得るグリシンアンタゴニスト−ＨＡ−９６６薬（非特許文献３２）−はグリシン結合部位に対してマイクロモル親和性を有する部分的なアゴニストである。インビボでの生物学的利用能が不足しているために、ＨＡ−９６６についての神経保護効力は実証されておらず、他の用いられ得るグリシンアンタゴニストについても実証されていない。
しかし、経口で活性なグリシンリセプターアンタゴニストの同定に成功したという最近の成功例が、クラゴースキー（非特許文献３３）によって報告され、彼らは３−置換４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン類が強いインビボの活性を有する選択的グリシンアンタゴニストであると開示している。
８−アザおよび７−アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類の製造に関する文献において多くの報告がなされてきた。例えば、（非特許文献３４）は、以下の式：
Figure 2005247864
 ［式中、ＡまたはＢの一方がＮであって他方がＣＨであり、
Ｒ１はＮＯ２、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、モルホリノ、ＯＨ、低級アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニルまたはアルキルであり、
Ｒ２はＨ、ＮＯ２、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、モルホリノ、ＯＨ、低級アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、またはアルキルである］
を有する「ジケトピペラジン」がグルタメートリセプターアンタゴニストであると開示している。
ケイト（Kate）,Ｉ．，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Med．Chem.），７巻 ，２４０頁 ,（１９６４年）は、アミノまたは塩素置換基を有するジケトピリドピラジン誘導体を開示している（非特許文献３５）。
ウィンターフェルド（Winterfeld）．Ｋ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３０３巻，４４頁（１９７０年）は、アミノまたは塩素置換基を有するジケトピリドピラジン誘導体を開示している（非特許文献３６）。
サカモト（sakamto）,Ｓら、ＷＯ９２／０７８４７（特許文献１）は、以下の式を有するグルタメートリセプターを阻害する「縮合ピラジン」誘導体を開示している：
Figure 2005247864
 ［式中、ＺはＣまたはＮを表するが但し、２つのＺは同時にＮ原子ではなく、
Ｒ１は（１ａ）（式中ＸはＮまたはＲ８Ｃを表し、Ｒ６はＨまたはアルキルであり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれＨ、アルキル、ニトロまたはフェニルを表すか、若しくはＲ７およびＲ８は共に結合してブタジエニレンまたは１，４−ブチレンを表す）を表し、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨ、Ｆ、シアノ、アシル、ニトロ、アルキル、モルホリノまたはＲ１を表し、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、またはＹ−置換アルキル（Ｙはヒドロキシ、アシルオキシ、Ｆ−置換メチル、シクロアルキル、テトラヒドロフリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはＮＲ９Ｒ１０である）であり、Ｒ９およびＲ１０はＨまたはアルキルを表すか、若しくはＲ９およびＲ１０が共に結合して５または６員環の酸素原子を含んでいてもよい基を表す］。１９９４年２月１日に発行された米国特許第５，２８３，２４４号（特許文献２）も参照されたい。
ケスラー（Kessler）.Ｍ.ら，J．Neurochem．，５２巻 ，１３１９〜１３２８頁,（１９８９年)は、ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２，３−ジオール（８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン）がＮＭＤＡリセプターに関するストリキニーネ非感受性グリシン部位での３[Ｈ]グリシン結合の活性な阻害剤であるということを開示している（非特許文献３７）。
国際出願公開番号ＷＯ９１／１３８７８（特許文献３）は、グリシンリセプターに結合する以下のＮ−置換１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類およびその薬学的に許容し得る塩を開示している：
Figure 2005247864
 ［式中、Ｒは水素、Ｃ１−６アルキル、またはアルアルキルを表し、
ｎは、０から５の整数であり、
Ｒ４は水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に水素、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ９は水素、低級アルキル、またはアリールを表し、
Ｒ１０は水素またはアルキルである］。
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血液／脳関門を通過し得、そして、
・ＭＫ８０１のようなＰＣＰ様ＮＭＤＡチャンネルブロッカーあるいはＣＧＳ１９７５５のような拮抗的ＮＭＤＡリセプターアンタゴニストに一般的なＰＣＰ様行動副作用がなく；
・ＮＭＤＡリセプターでのこれらのグルタメートアンタゴリズムの非拮抗の性質のために強力な抗虚血効力があることを示し；
・ＰＣＰ様ＮＭＤＡチャンネルブロッカー又は拮抗的ＮＭＤＡアンタゴニストよりも副作用の少ない新規の抗痙薬として有用であって；
・インビボでのＮＭＤＡリセプターのグリシン結合部位の機能的意義を明らかにするのを助ける強力で選択的なグリシン／ＮＭＤＡの必要性が尚存在している。
本発明は、発作、虚血、ＣＮＳ損傷、低血糖症、および手術に伴うニューロン損失の治療又は予防、並びにアルツハイマー病、筋萎縮側索硬化症、ハンチンチトン病及びダウン症候群を含む神経変性疾患の治療、興奮性アミノ酸の過剰刺激の有害な影響の治療又は予防、同じく不安、痙攣、慢性疼痛、精神病の治療、麻酔の誘導、およびアヘン剤耐性の防止の方法に関するものであり、このような治療を必要とする動物に式（Ｉ〜ＩＩＩ）：
Figure 2005247864
 の化合物またはその互変異性体またはその薬学的に許容し得る塩［式中Ｒ１〜Ｒ８は水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシまたはハロアルコキシであり;
ｎは０または１であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ２Ａrまたは−ＣＯＣＨ２Ａr（ここで、Ａrはアリール基である）または式：
Figure 2005247864
 （式中、Ｒ９は水素、炭素原子１〜６の低級アルキル、またはアリールであり；
Ｒ１０は水素または炭素原子１〜６の低級アルキルであり；
ｍは０から５の整数であり；
Ｒ１１は水素、炭素原子１〜６のアルキル、またはアルアルキルである）
を有する基である］
を投与することを含んでなる。
本発明の実施に使用し得る化合物は、以下の式を有するものである。
Figure 2005247864
 勿論、Ｒ１〜Ｒ８およびＲａ〜Ｒｆは、同一または異なっていてもよいということは理解されよう。本発明の６−アザ、８−アザ、および６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが互変異性体として存在することも理解されよう。本発明はまた、このような互変異性体およびこのような互変異性体の混合物に関するものである。
式（Ｉ）について、Ｒａが水素以外であるとき、Ｒｂは水素であり、Ｒ３は水素またはフルオロであり；Ｒｂが水素以外であるとき、Ｒａは水素であり、Ｒ１は水素またはフルオロである。式（Ｉ）の範囲内にある好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ３の１つが水素であるかまたはフルオロであり、例えば、Ｒ１およびＲ２が独立にニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシ、またはハロアルコキシであり；Ｒ３は水素またはフルオロであり；ｎは０または１であり；ＲａおよびＲｂは水素である。若しくは、Ｒ１は水素またはフルオロであり；Ｒ２およびＲ３は独立にニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシまたはハロアルコキシであり；ｎは０または１であり；ＲａおよびＲｂは水素である。他の好ましい化合物には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つがハロまたはハロアルキル基である化合物が含まれる。他の好ましい化合物には、Ｒ１およびＲ３の一方がフルオロであって、他方は水素ではなく；Ｒ２は水素ではなく；ＲａおよびＲｂが水素である化合物が含まれる。式（Ｉ）の最も好ましい化合物はＲ１がニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキルまたはアジドであり；Ｒ２はニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアジドであり；Ｒ３は水素またはフルオロであり；ｎは０または１であり；ＲａおよびＲｂは水素である化合物である。
式（Ｉ）の範囲にある特に好ましい化合物には、５，７−ジクロロ−６−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ジメチル−６−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ジブロモ−６−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ジフルオロ−６−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ジクロロ−６−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−５−ニトロ−６−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−メチル−５−ニトロ−６−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−５−ニトロ−６−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−５−ニトロ−６−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−５−ニトロ−６−アザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−５−ニトロ−６−アザ−７−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−５，７−ジクロロ−６−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−５−ニトロ−６−アザ−７−フルオロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−５，７−ジフルオロ−６−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ベンズアミド−５−ニトロ−６−アザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−フェナシルアミノ−５−ニトロ−６−アミノ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−（Ｎ'−フェニルウレイド）−５−ニトロ−６−アザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、および４−［２−（フェニルアミノカルボニル）エチル］−５−ニトロ−６−アザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが含まれる。
式（ＩＩ）について、Ｒｃが水素以外であるとき、Ｒｄは水素であり、ｎは０であり；Ｒｄが水素以外であるとき、Ｒｃは水素であり、Ｒ４は水素またはフルオロである。好ましい化合物は、Ｒ５およびＲ６が独立にニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシ、またはハロアルコキシであり；Ｒ４は水素またはフルオロであり；ｎは０であり；ＲｃおよびＲｄは水素である化合物である。若しくは、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素以外のいずれかであり；ｎは０であり；ＲｃおよびＲｄは水素である。若しくは、Ｒ４およびＲ６は水素以外のいずれかであり；Ｒ５は水素であり；ｎは０であり；ＲｃおよびＲｄは水素である。式（ＩＩ）の最も好ましい化合物は、Ｒ４はニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキルまたはアジドであり；Ｒ５はニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アジド、または水素であり、Ｒ６はニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキルまたはアジドであり；ｎは０であり；ＲｃおよびＲｄは水素である化合物である。若しくは、Ｒ４は水素またはフルオロであり；Ｒ５はニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアジドであり；Ｒ６はニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキルまたはアジドであり；ｎは１であり；ＲｃおよびＲｄは水素である。若しくは、Ｒ５は水素以外のいずれかであり；Ｒ４およびＲ６は水素であり；ｎは１であり；ＲｃおよびＲｄは水素である。
式（ＩＩ）の範囲の特に好ましい化合物には、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−ブロモ−７−メチル−５−ニトロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−ブロモ−７−メチル−５−ニトロ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジクロロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、８−アザ−６−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、８−アザ−６−ブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、８−（Ｎ−オキシ）アザ−６−ブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジクロロ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−ブロモ−７−メチル−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−ブロモ−７−メチル−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、８−アザ−６−クロロ−７−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、８−（Ｎ−オキシ）アザ−６−クロロ−７−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−ブロモ−５−ニトロ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６−クロロ−７−ブロモ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、８−アザ−６−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、８−（Ｎ−オキシ）アザ−６−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ジメチル−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ジブロモ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ジフルオロ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ジクロロ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−５−ニトロ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−メチル−５−ニトロ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−フルオロ−５−ニトロ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−５−ニトロ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−トリフルオロメチル−５−ニトロ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−５−ニトロ−８−アザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−５−ニトロ−８−アザ−７−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−５，７−ジクロロ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−５，７−ジフルオロ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ベンズアミド−５−ニトロ−８−アザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−フェナシルアミノ−５−ニトロ−８−アザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−（Ｎ'−フェニルウレイド）−５−ニトロ−８−アザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−［２−（フェニルアミノカルボニル）エチル］−５−ニトロ−８−アザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、８−アザ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、８−（Ｎ−オキシ）アザ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、８−アザ−５−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−メチル−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６−メチル−８−ニトロ−５−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−アザ−７−クロロ−６−メチル−８−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−アザ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ニトロ−５−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−アザ−７−カルバモイル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、および７−カルバモイル−５−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが含まれる。
式（ＩＩＩ）について、Ｒｃが水素以外であるとき、Ｒｆは水素であり、ｎは０であり；Ｒｆが水素以外であるとき、Ｒｃは水素であり、Ｒ７は水素またはフルオロである。好ましい化合物は、Ｒ７およびＲ８が水素以外である化合物である。他の好ましい化合物は、Ｒ７が水素またはフルオロであり；Ｒ８はニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシ、またはハロアルコキシであり；ｎが０である化合物である。他の好ましい化合物は、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つがハロまたはハロアルキル基である化合物である。式（ＩＩＩ）の最も好ましい化合物は、Ｒ７はニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキルまたはアジドであり；Ｒ８はニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアジドである化合物である。
式（ＩＩＩ）の範囲の特に好ましい化合物には、５，７−ジメチル−６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ジクロロ−６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ジメチル−６，８−ジアザ−４−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５−ニトロ−７−クロロ−６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、５，７−ビス（トリフルオロメチル）−６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−５−ニトロ−６，８−ジアザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−５，７−ジクロロ−６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ヒドロキシ−５，７−ジフルオロ−６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−ベンズアミド−５−ニトロ−６，８−ジアザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−フェナシルアミノ−５−ニトロ−６，８−ジアザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−（Ｎ'−フェニルウレイド）−５−ニトロ−６，８−ジアザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、４−［２−（フェニルアミノカルボニル）エチル］−５−ニトロ−６，８−ジアザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，８−ジ（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，８−ジ−（Ｎ−オキシ）アザ−７−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、６，８−ジ（Ｎ−オキシ）アザ−７−クロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６，８−ジアザ−６−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６，８−ジアザ−８−（Ｎ−オキシ）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−クロロ−６，８−ジアザ−６，８−ジ（Ｎ−オキシ）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６，８−ジアザ−６−（Ｎ−オキシ）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６，８−ジアザ−８−（Ｎ−オキシ）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−ブロモ−６，８−ジアザ−６，８−ジ（Ｎ−オキシ）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、および８−（Ｎ−オキシ）−６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが含まれる。
一般にグリシンリセプターと強い結合を有する好ましい化合物は、置換可能な位置（５−、６−、７−および８−位）それぞれが置換されている。他の好ましい化合物は、リセプターとの１位でのＮＨの相互作用（おそらく水素結合）を立体的に干渉しない様に置換されていないかまたは５−または８−位がフッ素で置換されている。好ましい化合物はまた、５−または８−位にＮＯ２などの電子吸引置換基，さらにハロゲンやアルキルなどの６，７−位の置換基も有する。５−または８−位の電子吸引置換基はまた、ＮＨを酸性にするのに非常に重要なものであり、これは塩基性水溶液中での化合物の形成にとって決定的なものである。アザ基はＮＯ２と同様に電子吸引置換基として働くと考えられている。ＣＨのＮによる置換は立体障害をなんら引き起こさない。したがって、本明細書記載のＱＸのピリジンおよびピリミジンアナログは、グリシンリセプターと強い結合を有する対応する１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類（ＱＸ類）と同様に挙動することが予想される。また、ＱＸのピリジンおよびピリミジンアナログは、ＱＸそのもの、特に８−位にアザ基を有するＱＸに比べ、水溶液に可溶な医薬組成物を形成することがより簡単になるであろうと予想される。ｌｏｇＰｂｅｎｚｅｎｅ＝２．１５、ｌｏｇＰｐｙｒｉｄｉｎｅ Ｎ−ｏｘｉｄｅ＝−１．６９［レオ（Leo）ら，（Chem．Rev.），７１巻 ，５２５頁,（１９７１年)を参照されたい］であり、ベンゼンとピリジンＮ−オキシドはｌｏｇＰで−３．８４異なる。したがって、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンのＮ−オキシドピリジンおよびＮ−オキシドピリミジンアナログは、より低いｌｏｇＰを有し、対応する１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンと比較して、水により溶解し易いであろうと予想される。
典型的なＣ６−１４アリール基には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオレニル基が含まれる。
典型的なアリールオキシ基には、酸素と結合した、Ｃ６−１４アリール基、例えば、フェノキシおよび１−ナフチルオキシ基が含まれる。
典型的な置換アリール基には、１またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換Ｃ６−１４アリール基、例えば２−クロロフェニル、２，４−ジブロモフェニルなどが含まれる。
典型的な置換アリールオキシ基には、１またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換され、酸素と結合した、Ｃ６−１４アリール基、例えば、２−クロロフェノキシ、２，４−ジブロモフェノキシなどが含まれる。
典型的なアリールオイル基には、カルボニル基で置換された上記アリール基が含まれる。
好ましい複素環式基は、３から１０の炭素原子を有し、１またはそれ以上の、１、２、または３個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含んでいる飽和または不飽和の４、５、６、または７員環を有するものである（複素環式基の例は次の通りである：テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３，５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イマダゾリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン、ピラゾリジン、キヌクリジン、ピリジン、ピロール、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、１，３−ジチアン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン、ピラジン、１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン、ピコリン酸、ピコリン、フランカルボン酸、フルフラル、フルフリルアルコール、カルバゾール、イソキノリン、３−ピロリン、チオフェン、フラン、ヘキサメチレンイミン、ε−カプロラクトン、ε−カプロラクタム、オメガ−チオカプロラクタム、およびモルホリン）。
典型的なヘテロアリール基は、３から１４の環原子を有し；６、１０、または１４個のπ電子を環全体で共有し；炭素原子と１、２、または３個の酸素、窒素、または硫黄ヘテロ原子を含む（ヘテロアリール基の例は次の通りである：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルアジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニル基）。環に窒素を含有するヘテロアリール基のＮ−オキシドアナログも考えられる。１つの例は、（３−Ｎ−オキシ）イミダゾール−１−イルである。
典型的なヘテロアリールオキシ基には、酸素と結合したヘテロアリール基、例えば、２−フラノキシ、４−ピリドキシ、２−ピラジノキシ、プリン−６−オキシなどが含まれる。
典型的な複素環式オキシ基には、酸素と結合した複素環式基、例えば、４−テトラヒドロピラニルオキシが含まれる。
典型的なアミノ基には、Ｒ５およびＲ６がＣ１−４アルキル基である、ＮＨ２、ＮＨＲ５およびＮＲ５Ｒ６が含まれる。
典型的なハロ基には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
典型的なＣ１−４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチル基が含まれる。
典型的なＣ３−８シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれる。
典型的なＣ２−４アルケニル基には、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、およびイソブテニル基が含まれる。
典型的なＣ２−４アルキニル基には、プロパルジル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル基が含まれる。
典型的なアルアルコキシ基には、上記のアリール基のいずれか１つで置換されたＣ１−４アルコキシ基が含まれる。
典型的なハロアルキル基には１またはそれ以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換されたＣ１−４アルキル基、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、およびトリクロロメチル基が含まれる。
典型的なアルコキシ基には、酸素が結合した上記のＣ１−４アルキル基のいずれか１つが含まれる。
典型的なハロアルコキシ基には、１またはそれ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基で置換されたアルコキシ基のいずれか１つ、例えばトリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３，３，３−トリクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシなどが含まれる。
典型的なトリアルキルシリル置換アルコキシ基には、Ｃ３−６トリアルキルシリル基で置換されたＣ１−４アルコキシ基のいずれか１つ、例えば２−トリメチルシリルエトキシ、２−トリエチルシリルエトキシ、および２−（t−ブチルジメチルシリル）エトキシなどが含まれる。
典型的なＣ２−Ｃ６アシル（アルカノイル）基には、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、およびペンタノイル基が含まれる。
典型的なハロゲン置換Ｃ２−Ｃ６アシル基には、１またはそれ以上のフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基で置換された上記のアシル基、例えば、トリフルオロアセチルが含まれる。
８−アザ、６−アザ、および６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが式（ＩＶ）を有する基で置換される場合、この基は、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル、１−カルボキシエチル、１−カルボキシプロピル、１−カルボキシブチル、１−カルボキシペンチル、１−カルボキシヘキシル、２−カルボキシプロピル、２−カルボキシブチル、２−カルボキシペンチル、２−カルボキシヘキシル、３−カルボキシブチル、３−カルボキシペンチル、３−カルボキシヘキシル、５−カルボキシペンチル、５−カルボキシヘキシルを含むＣ２−７カルボキシアルキル基であってよい。
式（ＩＶ）に含まれる典型的なＣ８−１２カルボキシアルキル基には、１−アリール−２−カルボキシエチル、１−アリール−３−カルボキシプロピル、１−アリール−４−カルボキシブチル、１−アリール−５−カルボキシペンチル、１−アリール−６−カルボキシヘキシル、１−アリール−１−カルボキシエチル、１−アリール−１−カルボキシプロピル、１−アリール−１−カルボキシブチル、１−アリール−１−カルボキシペンチル、１−アリール−１−カルボキシヘキシル、１−アリール−２−カルボキシプロピル、１−アリール−２−カルボキシブチル、１−アリール−２−カルボキシペンチル、１−アリール−２−カルボキシヘキシル、１−アリール−３−カルボキシブチル、１−アリール−３−カルボキシペンチル、１−アリール−３−カルボキシヘキシル、１−アリール−５−カルボキシペンチル、１−アリール−５−カルボキシヘキシル、２−アリール−２−カルボキシエチル、２−アリール−３−カルボキシプロピル、２−アリール−４−カルボキシブチル、２−アリール−５−カルボキシペンチル、２−アリール−６−カルボキシヘキシル、２−アリール−１−カルボキシエチル、２−アリール−１−カルボキシプロピル、２−アリール−１−カルボキシブチル、２−アリール−１−カルボキシペンチル、２−アリール−１−カルボキシヘキシル、２−アリール−２−カルボキシプロピル、２−アリール−２−カルボキシブチル、２−アリール−２−カルボキシペンチル、２−アリール−２−カルボキシヘキシル、２−アリール−３−カルボキシブチル、２−アリール−３−カルボキシペンチル、２−アリール−３−カルボキシヘキシル、２−アリール−５−カルボキシペンチル、２−アリール−５−カルボキシヘキシルなどが含まれる。
本発明の化合物は、動物モデルにおける強力な鎮痙剤であると予想され、腹腔内または静脈内投与後のジャービルグローバル虚血モデルにおける、虚血誘発性の神経細胞死を防止し得る。
本発明の化合物はニューロンの損失、神経変性疾患、慢性的な疼痛の治療又は予防に有効であって、鎮痙薬および抗精神病薬として及び麻酔の誘導に有効である。
本発明の化合物のあるものは他のリセプター、特にＮＭＤＡリセプターに関連するＰＣＰ及びグルタメートリセプターとの非選択的な結合による都合の悪い副作用が少ない又は無いと期待される。さらに、化合物のうち、あるものは、カイネート、ＡＭＰＡ及びキスカレートリセプターをブロックでき、したがって、広スペクトル興奮性アミノ酸リセプターアンタゴニストとして有用である。さらに、本発明の化合物は、グリシンリセプターをブロックし、虚血の間に起こるリガンド−ゲート カチオン チャンネルが開かれＣａ＋＋がニューロン内へ過剰に流入するのを阻止することにより、例えばＮＭＤＡリセプター系に関与する興奮性アミノ酸の過剰活性の有害な影響の治療又は予防において効果がある。
本発明の化合物で治療し得る神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病及びダウン症候群を含む。
本発明の化合物は、痴呆を引き起こす多発性の発作に関連するニューロンの死滅の治療及び予防において特別の有用性を有する。患者が発作苦しんでいると診断されたら、本発明の化合物を投与して、即時の虚血を改善し、発作の再発から起こり得る、さらなるニューロンの損傷を予防する。
さらに、本発明の化合物は中枢神経系を含む状態の治療又は予防にそれらを特に有用なものにする、血液／脳関門を通ることができる。
本発明の化合物は、ニューロンの手術による有害な影響の治療又は予防において、特別の有用性を有する。例えば、冠状動脈バイパス手術は人工心肺の使用を必要とするが、これは循環系内に気泡が入りがちであり、その気泡は脳に留まり得る。このような気泡の存在はニューロン組織の酸素を奪い、酸素欠乏症及び虚血をもたらす。本発明の化合物の術前又は術後投与は、虚血が起こるのを治療又は予防し得る。好ましい態様では、本発明の化合物は、心肺バイパス手術又は頸動脈内膜切除手術を受けている患者に投与される。
本発明の化合物はまた、疼痛などの治療又は予防において有用性がある。このような慢性疼痛は、手術、外傷、頭痛、関節炎、癌の末期の場合に関連した疼痛又は他の変性疾患に起因し得るものである。本発明の化合物は、四肢の切断から生じる幻想疼痛の治療において有用である。疼痛の治療に加えて、本発明の化合物はまた、例えば手術中の、全身又は局所麻酔の誘導において有用であると期待される。
グリシン及び興奮性アミノ酸アンタゴニストはマウスにおいて多くの鎮痙剤を用いて腹腔内投与の後のインビボの鎮痙活性を試験し得る（ＤＢＡ−２マウスにおける聴原性発作モデル、マウスにおけるペンチレンテトラゾール−誘発発作、ＮＭＤＡ誘発死およびＭＥＳ）。本化合物はまた、ＰＣＰと食塩水を識別するように訓練されたラットにおける薬物識別試験においても試験し得る。本発明の化合物の大部分は、いかなる用量でもＰＣＰに一般化できないであろうと期待されている。さらに、本発明の化合物のいずれも、マウスの移動活性試験において行動の興奮をもたらさないであろうことも予期される。このような結果は、本発明のグリシン、ＡＭＰＡ、カイネート及びキスカレートアンタゴニストが、ＭＫ−８０１及びＰＣＰなどのＮＭＤＡチャンネルブロッカーあるいはＣＧＳ１９７５５のような拮抗的ＮＭＤＡアンタゴニストに一般的なＰＣＰ様行動副作用を示さないことを示唆することが予期されるだろう。
医学領域では疼痛を緩和するために、たとえばモルヒネなど、アヘン剤を使用することはよく知られている。（ここで用いる用語「アヘン剤」はアヘンの製剤または誘導体、特に天然に含まれているアルカロイドは約２０種あるが、たとえばモルヒネ、ノスカピン、コデイン、パパベリン、およびテバイン、およびこれらの誘導体、を意味することを意図している）。不都合にも、継続的な使用では身体はアヘン剤に対する耐性を獲得し、そのため、連続的苦痛軽減のためには、患者を進行的に大用量の対象とせねばならない。急性および慢性両方のモルヒネ投与の後で耐性が生ずる［コーネツキー（Kornetsky）ら，サイエンス（Science），１６２巻 ，１０１１〜１０１２頁,（１９６８)；ウェイ（Way）ら，J．Pharmacol．Exp Ther.，１６７巻 ，１〜８頁,（１９６９年)；ヒュイドブロー（Huidobro）ら，J．Pharmacol．Exp Ther.，１９８巻 ，３１８〜３２９頁,（１９７６年)；ルトフィー（Lutfy）ら，J．Pharmacol．Exp Ther.，２５６巻 ，５７５〜５８０頁,（１９９１年)］。このこと自体、患者の健康に対して有害である。その上、耐性が実質的に完了してこの薬剤の疼痛抹殺効果が無効になる時期が来る。その上、モルヒネの大用量投与は呼吸不全を招来し、患者に呼吸停止を招く。耐性を生じることなく痛覚脱失をもたらすためのまたは痛覚脱失による妨害無しに耐性を阻止する付属的治療としての別の薬剤の探求は研究の盛んな分野である。 最近の研究はモルヒネ耐性においてＮＭＤＡに対する調節的役割を示唆している。［トゥルジロ（Trujillo）ら，サイエンス（Science），２５１巻 ，８５〜８７頁,（１９９１年)；マレック（Marek）ら，Brain Res.，５４７巻 ，７７〜８１頁,（１９９１年)；チセオ（Tiseo）ら，J．Pharmacol．Exp Ther.，２６４巻 ，１０９０〜１０９６頁,（１９９３年)；ルトフィー（Lutfy）ら，Brain Res.，６１６巻 ，８３〜８８頁,（１９９３年)］。本発明はまた、ＮＭＤＡリセプターに関するグリシン共同アゴニスト（co-agonist）部位をブロックすることによるアヘン剤耐性を阻止するための本明細書記載の化合物の投与に関するものである。
本発明の化合物はラット又はモルモットの脳膜ホモジネートにおいて、１μＭグリシン−刺激［３Ｈ］−ＭＫ−８０１の結合の阻害を観察することにより、潜在的なグリシンアンタゴニスト活性を試験し得る。強力なグリシンアンタゴニストほど、結合し得る［３Ｈ］−ＭＫ８０１は少ない。何故なら［３Ｈ］−ＭＫ８０１結合部位（ＰＣＰリセプター）はグルタメート及びグリシンによってチャンネルが開かれたときのみ近付くことができるからである（Fletcher,E．L．ら，in Glycine Neurotransmission，Otterson,P．ら編，John Wiley and Sons（１９９０年）；Johnson,J．W．ら，Nature ３２５巻：５２９頁（１９８７年））。
本発明の化合物は、以下の如く製造し得る。濃ＨＣl中の、ＳnＣl２による２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロピリジン（２）の還元により、ニトロ基のアミノ基への還元並びにピリジン環の塩素化の両方を生じ、２，３−ジアミノ−５，６−ジクロロピリジン（４）が油状の単離された生成物として得られると報告されている［イスラエル（Israel）＆デイ（Day），ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J．Org．Chem.）２４巻 ，１４５５〜１４６０頁 ,（１９５９年）］。我々は、報告された条件と同一の条件下での（２）の還元により、２，３−ジアミノ−５−クロロピリジン（３）と２，３−ジアミノ−５，６−ジクロロピリジン（４）の混合物を４：１の割合で生じることを見いだした。混合物は、水での結晶化によっては分離できなかった。調製用ＴＬＣとクロマトグラフィーによって分離できた。シュウ酸による（３）の閉環により、８−ＮＱＸ （５）を得、シュウ酸で（４）を閉環して８−ＮＱＸ（６）を得た。６，７−ジクロロ−８−ＮＱＸ（６）はＫｉが約２００ｎＭであると分かった。この数値は、対応する６，７−ジクロロ−ＱＸと同様である。６−クロロ−８−ＮＱＸ（５）もまた、対応する６−クロロ−ＱＸと同程度の活性であると分かった。６−ブロモ−７−メチル−８−ＮＱＸ（８）は、Ｋｉが約２００ｎＭであることが分かった。６−ＮＱＸ（１１）および６，８−ジＮ−ＱＸ（１３）もまた、ＱＸと同程度の活性であることが分かった。
Figure 2005247864
Figure 2005247864
Ｎ−オキシドは、過酢酸によるピリジン窒素の酸化［イスラエル（Israel）＆デイ（Day），ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J．Org．Chem.）２４巻 ，１４５５〜１４６０頁 ,（１９５９年）］、またはｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）による酸化［デインズ（Daines），Ｒ.Ａ．ら，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Med．Chem.），３６巻 ，３３２１〜３３３２頁 ,（１９９３年）］によって製造し得る。Ｈ２ＳＯ４中での発煙硝酸による（２０）のニトロ化により、（２１）が得られる。Ｎ−オキシドをＰＣl３で処理することにより脱離して（２２）を得ることができる。
Figure 2005247864
同様の方法を用いて、次の化合物も製造し得る。
Figure 2005247864
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆがＣＨ２ＣＯＮＨＡrである場合、その化合物は、対応する置換ο−ピリジンジアミンまたはο−ピリミジンジアミンをクロロ酢酸ナトリウム水溶液と反応させた後、酸性化して対応するＮ１−カルボキシメチル−（６−アザ、８−アザ、または６，８−ジアザ）キノキサリン−３（１Ｈ）−オンを得ることにより製造し得る。この生成物のアルカリ性ＫＭnＯ４による酸化により、Ｎ−カルボキシメチル−（６−アザ、８−アザ、または６，８−ジアザ）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを得る。この化合物は、ＤＭＦ中、ジシクロヘキシル−カルボジイミドの存在下、アリールアミンとの縮合によりアリールアミドに変換し得る。
別法として、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆがＣＨ２ＣＯＮＨＡrである場合、化合物は対応する置換ο−ピリジンジアミンまたはο−ピリミジンジアミンをエタノール中でグリオキシル酸と縮合させて、対応する（６−アザ、８−アザ、または６，８−ジアザ）キノキサリン−３（２Ｈ）−３−オンを得ることにより製造し得る。バートン（Barton）,Ｄ.Ｅ.ら，ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（J．Chem．Soc.）（Ｃ） ，１２６８頁 ,（１９６８年）を参照されたい。この生成物は、ナトリウムアルコキシドおよび反応性のα−ハロエチルエステルでＮ−アルキル化し、Ｎ４−カルボキシメチル−（６−アザ、８−アザ、または６，８−ジアザ）キノキサリン−３（２Ｈ）−オンエチルエステルを得ることができる。最後に過酸化水素による酸化により、Ｎ−カルボキシメチル−（６−アザ、８−アザ、または６，８−ジアザ）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを得る。
別法として、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆがＣＨ２ＣＯＮＨＡrである場合、化合物を反応性ハライドによる対応するアニオンのＮ−アルキル化により製造し得る。例えば、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−８−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンをリチウムジイソプロピルアミドのような塩基での脱プロトン化により、対応するアニオンが得られる。メチルブロモ酢酸のようなα−ハロエステルでアルキル化した後、エステル加水分解により、対応するＮ−置換酢酸が得られる。ＤＣＣのような脱水試薬の存在下、このＮ−置換酢酸のアリールアミンとの縮合により、アニリドを得る。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆが−ＮＨＣＯＮＨＡrである場合、化合物は、アミネートアニオンの反応により製造でき、６−アザ、８−アザ、または６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンのクロラミンまたはメシチレンスルホニル−オキシアミン［タムラ（Tamura）,Ｙ．ら，シンセシス（Synthesis）１（１９７７年）］との縮合により、Ｎ−アミノ６−アザ、８−アザまたは６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン中間体を得る。別法として、シン（Shin）＆リー（Lee），ジャーナル・オブ・コリアン・ケミカル・ソサエティー（J．Korean Chem．Soc.），２７巻 ，３８２〜３８４頁 ,（１９８３年）に従って、６−アザ、８−アザまたは６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンとヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の水酸化ナトリウム水溶液中での反応により、窒素をアミド化してＮ１−および／またはＮ４−アミノ−６−アザ、８−アザ、または６，８−ジアザ−１，４−キノキサリン−２，３−ジオンを得ることができる。別法として、このような化合物をジエチルオキサレートと縮合させることによってＮ−アルキル化されたο−ピリジンジアミンまたはο−ピリミジンジアミンから製造し得る。国際出願公開番号ＷＯ９１／１３８７８も参照されたい。その全内容は、Ｎ−置換カルボキシアルキルおよびカルボキシアルアルキル１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、並びにＮ−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの製造方法について本明細書の一部を構成する。
一群の１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンおよび８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの化合物群が製造されており、グリシン／ＮＭＤＡリセプターの活性なアンタゴニストであることが分かっている。８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類の幾つかもまた、ＭＥＳ実験において意外にもインビボで活性であることが分かっている。したがって、これら化合物は高いレベルで血液脳関門を通過することが可能である。
６−アザ−５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（２５）を式４に示した如く製造した。４−アミノ−２，６−ジクロロピリジンのニトロ化により、４−アミノ−２，６−ジクロロ−５−ニトロピリジン（２３）を得、これを塩化スズ（ＩＩ）により還元して、４，５−ジアミノ−２，６−ジクロロピリジン（２４）を得た。２Ｎ ＨＣl中でシュウ酸と（２４）の縮合により（２５）が生成した。対応するＮ−ヒドロキシ誘導体（３０）は、アミン（３）をエチルオキサリルクロリドと反応させてアミド（２９）を得、これを触媒水素化により還元して６−アザ−５，７−ジクロロ−４−Ｎ−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（３０）を得ることにより製造した（式５）。
Figure 2005247864
６−クロロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（３２）は、８−アザ−６−クロロ−１，４−ジオンキノキサリン−２，３−ジオン（３１）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で酸化することにより製造した（式６）。６−ブロモ−７−メチル−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（３４）を同様に（３３）から製造した（式７）。
Figure 2005247864
８−アザ−６−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（４１）は、２−アミノ−５−メチルピリジンのニトロ化の後、ニトロピリジン（３８）を還元し、シュウ酸でジアミノピリジン（３９）を閉環することにより同様に製造した。ＴＦＡ中のｍＣＰＢＡによる（４１）の酸化により、８−（Ｎ−オキシ）アザ−６−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（４３）を得た（式８）。８−アザ−６−ブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（４２）および８−（Ｎ−オキシ）アザ−６−ブロモ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（４４）を、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジンから同様に製造した（式９）。
Figure 2005247864
８−アザ−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（３６）は，同様の条件下で、ｍＣＰＢＡで酸化して対応する８−Ｎ−オキシドＱＸを得ることはできないことが分かった。しかし、酸化剤としてトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯ３Ｈ、Ｈ２Ｏ２と（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏから調製）を使用することによって、６，７−ジクロロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（３７）が良好な収率で得られた（式１０）。
８−アザ−６−クロロ−７−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（４８）を、式１１に示した如く２−アミノ−６−メチルピリジンから製造した。Ｎ−クロロサクシンイミド（ＮＣＳ）で２−アミノ−６−メチルピリジンを塩素化することにより、２−アミノ−５−クロロ−６−メチルピリジン（４５）を得、これをニトロ化して２−アミノ−５−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（４６）を得た。（４６）の還元により、２，３−ジアミノ−５−クロロ−６−メチルピリジン（４７）を得、これをシュウ酸と縮合して８−アザ−６−クロロ−７−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（４８）を得た。（３６）と同様、（４８）はｍＣＰＢＡよっては、その対応するＮ−オキシドに酸化できなかった。したがって、ＣＦ３ＣＯ３Ｈを酸化剤として使用することによって、（４８）から８−（Ｎ−オキシ）アザ−６−クロロ−７−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（４９）を得た。
Figure 2005247864
５−アザ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（５２）は、２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジンのニトロ化の後、ニトロピリジン（５０）を還元し、ジアミノピリジン（５１）をジエチルオキサレートで閉環して製造した。ＣＦ３ＣＯ３Ｈによる（５２）の酸化により、５−（Ｎ−オキシ）アザ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（５３）を得た（式１２）。同様に、ＣＦ３ＣＯ３Ｈでアザ−ＱＸ（１９）を酸化し、６−シアノ−５，７−ジメチル−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（５４）を得た（式１３）。ＣＦ３ＣＯ３Ｈで６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（１３）を酸化し、モノＮ−オキシド−ＱＸを得た。この化合物は、仮に８−（Ｎ−オキシ）−６，８−ジアザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（５５）と命名する（式１４）。
Figure 2005247864
８−アザ−５−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（５７）は、２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジンを還元し、シュウ酸でジアミノピリジン（５６）を閉環して製造した。ｍＣＰＢＡによる（５７）の酸化により、８−（Ｎ−オキシ）アザ−５−メチル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（５８）を得た（式１５）。
Figure 2005247864
ＴＦＡ中で発煙ＨＮＯ３を使用し、８５℃で７−クロロ−６−メチル−５−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（４９）をニトロ化して７−クロロ−６−メチル−８−ニトロ−５−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（５９）を７０％の収率で得た。ＰＣl３で処理することにより（５９）の脱酸素反応を行い、５−アザ−７−クロロ−６−メチル−８−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（６０）を得た（式１６）。
Figure 2005247864
５−アザ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（６３）は、２−クロロ−３，５−ジニトロピリジンをＮＨ４ＯＨで求核置換して２−アミノ−３，５−ジニトロピリジン（６１）を得、次いで（ＮＨ４）２Ｓで（６１）の選択的還元を行い、ジアミノピリジン（６２）をシュウ酸で閉環することにより製造した。ＣＦ３ＣＯ３Ｈによる（６３）の酸化により、５−（Ｎ−オキシ）アザ−７−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（６４）を得た（式１７）。
Figure 2005247864
５−アザ−７−カルバモイル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（６７）は、６−アミノ−ニコチンアミドのニトロ化の後にニトロピリジン（６５）を還元し、ジエチルオキサレートでジアミノピリジン（６６）を閉環することにより製造した。ＣＦ３ＣＯ３Ｈによる（６７）の酸化により、５−（Ｎ−オキシ）アザ−７−カルバモイル−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（６８）を得た（式１８）。
Figure 2005247864
５−アザ−７−クロロ−６−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（１５）とイミダゾールとのＤＭＦ中、１６０℃での反応により、イミダゾール置換ＱＸ（６９）を得た。ＣＦ３ＣＯ３Ｈによる（６９）の酸化により生成物を得た。この化合物は、仮に３−（Ｎ−オキシ）イミダゾール置換ＱＸ（７０）と命名する（式１９）。同様に、７−クロロ−５−（Ｎ−オキシ）アザ−ＱＸ（３２）とイミダゾールとの反応により、イミダゾール置換Ｎ−オキシド−アザ−ＱＸ（７１）を得た（式２０）。発煙ＨＮＯ３でＮ−オキシド−ＱＸ（３５）をニトロ化してニトロ−ＱＸ（７２）を得た（式２１）。
Figure 2005247864
本発明はまた、ある種の８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類が、グリシン／ＮＭＤＡリセプターに対して高い親和性を有し、マウスのＭＥＳ実験において意外にも鎮痙剤としての高いインビボ活性を有するという発見に関するものである。したがって、これら化合物は血液脳関門を高いレベルで通過することが可能である。例えば、６００ｎＭのＫｉを有する６−クロロ−８−（Ｎ−オキシ）−アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンはマウスのＭＥＳ実験では鎮痙剤として１〜１．５ｍg／ｋgのＥＤ５０を有すると分かった。対照的に６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（Ｋｉ＝３．３ｎＭ）は、マウスのＭＥＳ実験では鎮痙剤として４〜５ｍg／ｋgのＥＤ５０を有する。これは、６−クロロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンが、６，７−ジクロロ−５−ニトロ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンよりも約１０００倍もよく血液脳関門を通過することを意味する。マウスのＭＥＳ実験において意外にもインビボで鎮痙剤として活性であることが分かった他の化合物には、６−ブロモ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（Ｋｉ＝１０００ｎＭ、ＥＤ５０１〜１．５ｍg／ｋg）、６−メチル−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（Ｋｉ＝２４００ｎＭ、ＥＤ５０＝１〜１．５ｍg／ｋg）６，７−ジクロロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（Ｋｉ＝１００ｎＭ、ＥＤ５０＝７．５ｍg／ｋg）、および６−クロロ−７−メチル−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（Ｋｉ＝５０ｎＭ、ＥＤ５０＝７ｍg／ｋg）が含まれる。
本発明はまた、ある種の８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン類がグリシン／ＮＭＤＡリセプターおよび非ＮＭＤＡリセプターの両方に対して高い親和性を有し、マウスのＭＥＳ実験において鎮痙剤としての高いインビボ活性を有するという発見に関するものである。したがって、これら化合物は血液脳関門を高いレベルで通過することが可能であり、これら化合物の組み合わさったＮＭＤＡと非ＮＭＤＡリセプターアンタゴニスト活性のために、良好な神経保護特性を有すると考えられる。例えば、６−ニトロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（６４）は、グリシン／ＮＭＤＡリセプターに対し、Ｋｉは１３０ｎＭおよび非ＮＭＤＡリセプターに対しＫｉは３４０ｎＭ、そしてマウスのＭＥＳ実験において鎮痙剤として３〜４ｍg／ｋgのＥＤ５０を有することが分かっている。
ある種の１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンのＮ−オキシドピリジンアナログは、対応する１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンよりも水によく溶けることが発見された。したがって、Ｎ−オキシドアナログを静脈投与用の水溶液に製剤化することはより容易である。
６−クロロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンもまた、集中性虚血のラットモデルにおいて有意の神経保護をもたらすことが分かっている。ＭＣＡ閉塞の直後に６−クロロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを投与（２０ｍg／ｋgのボーラス投与の後１４ｍg／ｋg／ｈで２２時間、静脈投与）すると、皮質梗塞量が６７％減少した。ＭＣＡ閉塞の３０分後に６−クロロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを投与すると、皮質梗塞量が７０％減少し、皮質下梗塞量が３５％減少した。
従って、本発明はグリシンリセプターと強い結合を有し、カイネート及びＡＭＰＡ部位に弱い結合を有する化合物に関するものである。本発明の特定の化合物は、グリシンリセプターに加えて、カイネート、ＡＭＰＡ及びキスカレートリセプターに強いアンタゴニスト効力を有し得る。本発明に従えば、グリシンリセプターに対して強い結合を有するこれら化合物は、グリシン結合分析において約１００μＭあるいはそれ未満のグリシン結合親和性（Ｋｉ）を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は１μＭあるいはそれ未満のＫｉを示す。カイネート又はＡＭＰＡ結合分析において、約１０μＭあるいはそれ未満、特に１μＭあるいはそれ未満のＫｉを示せば、その化合物はカイネート及びＡＭＰＡ部位に対して強い結合を示す。
インビボのグリシンアンタゴニストの力価は１μＭのグリシン刺激性［３Ｈ］−ＭＫ８０１結合分析を用いて測定し得る。この分析はＮＭＤＡチャンネルの孔の内側のＰＣＰリセプターへの［３Ｈ］−ＭＫ８０１の結合が、グルタメート及びグリシンの両方の存在に依存しているという事実を利用する。グリシンが存在していなくて、グルタメートが存在しているとき、ＮＭＤＡチャンネルは閉じたままであり、閉じたチャンネルの孔の内部のＰＣＰリセプターへの［３Ｈ］−ＭＫ８０１の接近がひどく制限されるので、［３Ｈ］−ＭＫ８０１はＰＣＰリセプターに効果的に結合することができない。
ＮＭＤＡリセプターに富むラット脳膜ホモジネートを用いて分析を行う。膜は、次の様に調製する。凍結したラット脳（Pel-Freez, Rogers, Arkansasより得る）を１５倍量（重量／容量）の０.３２Ｍ氷冷スクロース中でホモジナイズする。このホモジネートを１,０００×ｇで１０分間回転させる。上清を集め、２０分間４４,０００×ｇで回転させる。ペレットを１５倍量（元の脳重量について）の水に懸濁する。ホモジネートを再び、４４,０００×ｇで２０分間回転させる。ペレットを５倍量の水に再懸濁し、この懸濁液を２回凍結−解凍する。最後の解凍の過程の後、懸濁液を水で１５倍量にし４４,０００×ｇで２０分間回転させる。ペレットを５倍量の１０ｍＭ氷冷ＨＥＰＥＳに再懸濁し、０.０４％トリトンＸ−１００を含むＫＯＨでｐＨ７.４になるまで滴定する。膜をトリトン／ＨＥＰＥＳ緩衝液と共に３７℃にて１５分間インキュベートする。ｐＨ７.４の１０ｍＭ氷冷ＨＥＰＥＳで１５倍量にし、洗浄の間は４４,０００×ｇで回転させて回転／洗浄を３回行う。最終のペレットを３倍量のｐＨ７.４の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳに懸濁し、タンパク濃度を標準的な色素−結合タンパク分析（Bio-Rad，Richmond，CA）で測定する。この懸濁液を使用するまで−８０℃で保存する。すべての緩衝液及び懸濁液／洗浄にＨＰＬＣグレードの水のみを使用する。できるだけ大量の内生グリシンを膜の調製から除去するために広範囲の洗浄が必要である。
分析の日に、あらかじめ調製した膜を解凍し、最終のタンパク濃度が０.１５６ｍｇ／ｍｌになるようにｐＨ７.４の５ｍＭ トリス／ＨＣｌ緩衝液を加える。結合分析のために、０.８ｍｌの膜に次いで、１５.１μＭ ５,７−ジクロロキヌレン酸（ＤＣＫ）０.０３３ｍｌ、緩衝液中の３０.３μＭ グリシン（又は緩衝液のみ）０.０３３ｍｌ、緩衝液中の３０３μＭ グルタメート（又は対照のために、ＤＣＫ／グリシン／グルタメートの代わりとして、１ｍＭ ＰＣＰ０.１ｍＭ）０.０３３ｍｌ、緩衝液中のグリシンアンタゴニスト（又は緩衝液のみ）０.０３３ｍｌ及び２００,０００ｃｐｍ［３Ｈ］−ＭＫ８０１を含む緩衝液０.１ｍｌをポリプロピレン管にピペットで入れる。非特異的結合をＰＣＰ（最終濃度：１００μＭ）の非存在下又は存在下で起こる結合の差異として定義する。［３Ｈ］−ＭＫ８０１の結合における１μＭグリシンの影響を測定するために、１０μＭグルタメートのみの存在下（最終濃度）での結合放射能を１０μＭグルタメート及び１μＭグリシン（最終濃度）の両者の存在下の結合放射能から差し引く。５００ｎＭ濃度（最終）の５,７−ジクロロキヌレン酸（ＤＣＫ）を全ての分析チューブに加える。グリシンアンタゴニストＤＣＫのこの濃度は、膜調製の手順の間に行った広範囲な洗浄によって除去されなかった、残存する内生グリシンの大部分を「緩衝化する」。５００ｎＭのＤＣＫは、１μＭの外性グリシンの添加によって行われる［３Ｈ］−ＭＫ８０１結合の刺激を妨げない。
分析物は、室温で１２０分間インキュベートした後、０.３％ポリエチレンイミンで前処理したWhatmanグラスファイバーフィルターでの吸引濾過によって、膜−結合放射能を遊離放射能から分離する。濾過は、Brandel ４８ウェル細胞採集器を用いて行う。濾過された膜は、氷冷緩衝液各３ｍｌで、３回洗浄する。フィルターをシンチレーションびんに移し、５ｍｌのシンチレーションカクテルを加える。びんを一晩振盪し、放射能をリキッドシンチレーション分光法によって計測する。分析は３回行い、全ての実験は少なくとも３回実施する。
５ｎＭから３３０μＭまで増加する濃度のグリシンアンタゴニストを用いて、阻害用量応答曲線を作成する。１μＭグリシン−刺激性［３Ｈ］−ＭＫ８０１結合の阻害において活性な化合物のＩＣ５０値をコンピューターで補佐する阻害曲線のプロット及び補間によって測定する。化合物が、グリシン−刺激性［３Ｈ］−ＭＫ８０１結合を阻害するとわかったら、グリシン−刺激性［３Ｈ］−ＭＫ８０１結合の阻害が本当にＮＭＤＡリセプターのグリシン結合部位で媒介されているかどうかを測定するために実験する。これらの実験において、１μＭグリシン−刺激性［３Ｈ］−ＭＫ８０１結合の９５％より高い阻害をもたらすに充分な、固定濃度のアンタゴニストを、グリシンの添加（１μＭ以上）なし、及び増加する濃度の更なるグリシン（２μＭから１μＭ）の存在下で、膜とインキュベートする。１μＭグリシンの存在下の薬物による［３Ｈ］−ＭＫ８０１結合の阻害が、増加する濃度のグリシンを添加することにより完全に逆になれば、［３Ｈ］−ＭＫ８０１結合の阻害はＮＭＤＡリセプターのグリシン結合部位でアンタゴニストとして作用する薬物によって媒介されている。
阻害用量応答曲線を作成し、グリシン可逆性を測定した後、グリシンアンタゴニストに対するＫｉ値を実験的に決定したＩＣ５０値、分析におけるグリシンの既知の濃度（１μＭ）、及びＮＭＤＡリセプターのグリシン結合部位に対するグリシンの既知の親和性（１００ｎＭ）を使い、ChengとPrusoffの式を用いて計算する。
１μＭグリシン−刺激性［３Ｈ］−ＭＫ８０１結合分析に使用した、同じラットの脳の膜のホモジネートを［３Ｈ］−ＡＭＰＡ放射リガンド結合分析に用いた。分析の当日に（上記のように調製した）凍結膜を解凍し、２.５ｍＭ ＣａＣｌ２及び１００ｍＭ ＫＳＣＮを含む、ｐＨ７.４の３０ｍＭトリス／ＨＣｌ緩衝液で希釈して１.２５ｍｇ／ｍｌ膜タンパクの最終膜濃度にする。結合分析のために、０.８ｍｌの膜ホモジネートをポリプロピレンチューブに加え、次いで薬物０.０３３ｍｌ及び緩衝液０.０６７ｍｌ（又は対照として、０.１ｍｌの緩衝液のみ）及び２００,０００ｃｐｍの［３Ｈ］−ＡＭＰＡを含む０.１ｍｌの緩衝液を加える。分析は、氷上で３０分間インキュベートする。Brandel ４８ウェル細胞採集器を使用して、（０.３％ポリエチレンイミンで前処理した）Whatmanグラスファイバーフィルター上の濾過により遊離の放射能から結合放射能を分離する。
濾過した膜を氷冷緩衝液各３ｍｌで３回洗浄する。フィルターをシンチレーションびんに移し、シンチレーションカクテル５ｍｌを加える。びんを一晩振盪し、リキッドシンチレーション分光法により放射能を計測する。非特異的結合は、１０ｍＭのグルタメートの存在下で、膜に結合したままの放射能によって決定する。１０ｎＭから１００μＭまで増加する濃度の薬物を加えることによって、阻害用量応答曲線を作成する。
［３Ｈ］−ＡＭＰＡ結合分析に使用したのと同じ膜調製品を［３Ｈ］−カイネート 放射リガンド 結合分析に使用し得る。分析の当日に、凍結ラット脳膜を解凍し、ｐＨ７.４の５ｍＭトリス／ＨＣｌ緩衝液を加え、０.５ｍｇ／ｍｌ膜タンパクの最終濃度にする。結合分析のために膜ホモジネート０.８ｍｌをポリエチレンチューブに加え、次いで薬物０.０３３ｍｌ及び緩衝液０.０６７ｍｌ（又は対照として、０.１ｍｌの緩衝液のみ）、及び２００,０００ｃｐｍの［３Ｈ］−カイネートを含む緩衝液０.１ｍｌを加える。分析は氷上で２時間インキュベートする。Brandel ４８ウェル細胞採集器を使用して、（０.３％ポリエチレンイミンで前処理した）Whatmanグラスファイバーフィルター上の濾過により遊離の放射能から結合放射能を分離する。濾過した膜を氷冷緩衝液各３ｍｌで３回洗浄する。フィルターをシンチレーションびんに移し、シンチレーションカクテル５ｍｌを加える。びんを一晩振盪し、リキッドシンチレーション分光法により放射能を計測する。非特異的結合は、１０ｍＭのグルタメートの存在下で、膜に結合したままの放射能によって測定する。２５０ｎＭから３３０μＭまで増加する濃度の薬物を加えることによって、阻害用量応答曲線を作成する。
ＮＭＤＡリセプターのグリシン部位の結合親和性もアフリカツメガエルの卵母細胞に発現されたクローニングしたラットＮＭＤＡリセプターか、またはラット全脳ポリ（Ａ）＋ＲＮＡにより卵母細胞に発現された非ＮＭＤＡリセプターかのいずれかを電気生理学的検定により評価した。１９９３年１１月５日出願の米国特許出願０８／１４８，２５９号を参照されたい。Ｋｂ値を競合的阻害を仮定し、拮抗剤：ＮＭＤＡリセプターに対して１ｍＭ−グリシンおよび１００ｍＭ−グルタメート；非ＮＭＤＡリセプターに対しては２０ｍＭ−カイニン酸；の所定濃度により誘導される膜電流反応の抑制を検定することによって評価した。ＮＭＤＡリセプターについては全サブタイプ３種の組合せ（ＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ａ、ＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｂ、およびＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｃ）組合せの平均によってＫｂ値を推算した。
本発明のいくつかの特定の化合物の不安解消活性は、不安について確認された動物モデルを用いることにより測定し得る。好ましいモデルは、Jones,B.J.ら，Br.J.Pharmacol．９３巻：９８５〜９９３頁（１９８８年）に記載されている。このモデルは不安の高い基底レベルを有するマウスへの、問題の化合物の投与を伴う。試験はこのようなマウスが、暗試験室内の暗室環境から取り出され、白く塗られ、明るく照らされた領域に置かれたとき、嫌悪を感じるという発見に基づく。試験箱は、２つの室を有し、１つは白く、明るい照明であり、もう１つは、黒く、照明がない。マウスは、２つの室の間の衝立にある床の高さの穴を通って両方の室に通じる通路を有する。マウスを明るい照明の領域の中央に置く。暗領域への穴の場所をみつけた後、マウスは２つの室の間を前後自由に通ることができる。対照のマウスは、暗室にいる時間の割合がより長くなる傾向がある。不安解消剤を与えると、マウスは、新たなより明るい照明の室を探索する時間が長くなり、暗室へ移動するための潜伏を遅らせる兆候をしめす。
さらに、立ち上がった状態での探索、及び進路の交差によって測定されるように、不安解消剤で治療されたマウスは白い室において、多くの挙動を示す。マウスはこの試験状況に慣れ得るので、試験には常に未被験のマウスを用いるべきである。５つのパラメーターを試験し得る：暗室に入る潜伏時間、各領域で費やす時間、室の間の移動回数、各室における進路の交差回数、各室における立ち上がりの回数。本発明の化合物の投与は、マウスが試験チェンバーのより大きな、明るい照明の領域により長い時間を費やす結果をもたらす。
明／暗探索モデルにおいて、推測の薬剤の不安解消活性は、対照のマウスに比べて、暗室における進路の交差及び立ち上がりの回数を犠牲にした明室における進路の交差及び立ち上がりの回数の増加によって同定し得る。
第二の好ましい動物モデルは、Jones,B.J.ら(前掲)により記載されている、２匹のマウスが社会的相互作用に費やす時間を測定する、ラット社会的相互作用試験である。推測の薬剤の不安解消活性は、雄性ラットのペアが活発な社会的相互作用（自然界において挙動の９０％は探索である）に費やす時間の増加によって同定し得る。試験場の精通度及び光のレベルの両方を操作し得る。試験場をよく知っているものにし、弱い光を照らしたとき、薬物投与されていないラットは高いレベルの社会的相互作用を示した。試験場をラットにとって未知にするか、又は明るい光を照らした場合は、社会的相互作用は減退する。不安解消剤は、この減退を防止する。運動活性の全体のレベルを測定して、社会行動に特異的な薬物効果を検出してもよい。
ラット脳皮質神経細胞培養系におけるグルタメート神経毒性を阻害するグリシン及び興奮性アミノ酸アンタゴニストの効力は、次のように測定し得る。Choi（Choi,D.W.，J.Neuroscience ７巻：３５７頁（１９８７年））の開発の後、改良された興奮毒性（excitotoxicity）モデルは、グリシン及び興奮性アミノ酸アンタゴニストの抗−興奮毒性効力試験に使用し得る。胚形成１９日のラットからの胎児を交尾期（time-mated）の妊娠したラットから摘出する。胎児から脳を摘出し大脳皮質を解剖する。解剖した皮質の細胞を、Landon及びRobbins（Methods in Enzymology １４２巻：４１２頁（１９８６年））の方法に従って、機械的掻き交ぜと酵素的な消化の組み合わせによって解離させる。解離した細胞を８０ミクロンのナイテックス（nitex）スクリーンに通し、細胞の成育能力をトリパンブルーにより評価する。細胞をポリ−Ｄ−リジンをコートしたプレートに置き、９１％Ｏ２、９％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃でインキュベートする。６日後、非神経細胞の増殖を抑えるために、フルオロ−ｄ−ウラシルを２日間加える。培養１２日目、主要な神経培養細胞をグリシン及び興奮性アミノ酸アンタゴニスト又は他の薬物の増加する用量ともに、もしくは無しに１００μＭグルタメートに５分間さらす。５分後、培養細胞を洗浄し、３７℃で２４時間インキュベートする。神経細胞の損傷を培地中に放出された乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性を測定することによって定量する。ＬＤＨ活性はDeckerら（Deckerら，J.Immunol.Methos １５巻：１６頁（１９８８年））の方法に従って測定する。
グリシン及び興奮性アミノ酸アンタゴニストの鎮痙活性は、次のようにＤＢＡ−２マウスにおけるオーディオジェニック（audiogenic）発作モデルにおいて評価し得る。ＤＢＡ−２マウスは、Jackson Laboratories，Bar Harbor，Maineより入手し得る。１１０ｄＢで１４ｋＨｚの音（正弦波）にさらすと生後２７日未満のこれらのマウスは、５〜１０秒以内に緊張性の発作を起こして死亡する（Lonsdale,D.，Dev.Pharmacol.Ther.４巻：２８頁（１９８２年））。発作保護は、音にさらす３０分前に薬物注射した動物が、音に１分間さらしている間に発作を起こさず死亡しない場合であると定義する。全ての実験に生後２１日のＤＢＡ−２マウスを使用する。食塩水、ＤＭＳＯ、又はポリエチレングリコール−４００中の化合物を腹腔内投与する。各実験において、適当な溶媒対照を含ませる。１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇに増加する用量の薬物を投与することによって、用量応答曲線を作成する。各用量群（又は溶媒対照）は少なくとも６匹の動物で構成する。
グリシン拮抗剤の抗痙攣活性はマウスのＭＥＳ検定で評価することができる。雄性Ｓｗｉｓｓ／Ｗｅｂｓｔｅｒマウス（２０〜３０ｇ、Ｓｉｍｏｎｓｅｎ）に角膜電極（Swinyard，E.A.，Anticonvulsant Drugs.，Mercier，J.編、Pergamon・Press社，Oxford（１９７３年）中、４７〜６５頁）を通して電気ショックを与えた。発作刺激パラメータは：５０ｍＡ、６０Ｈｚ，直角パルス波、幅０．８ミリ秒、時間２００ミリ秒とした。電気刺激を与えた後に観察される緊張性後肢伸長を発作の発生として記録した。薬剤は塩基性水溶液として静脈内投与した。
正常なジャービル及び５分間の両側の頸動脈閉鎖にさらしたジャービルにおける化合物の生物学的活性を測定するために、本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストの用量について種々の評価をおこなうことができる。スキームＩを参照されたい。
Figure 2005247864
これら一連の評価を意識のあるジャービルにおいて行い、ジャービルには他の薬剤の投与は行わない。虚血の前にジャービルを４８時間プレインストルメンテーションし、使用するペントバルビタール麻酔薬を完全に除去させる。薬物を試験する場合、ジャービルはグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニスト又は担体を腹腔内注射で投与する。多数回の注射の場合、２時間おきに腹腔内注射し、最後の注射を虚血の時期の３０分前に行うか、あるいは後治療の場合、３０分、２時間、４時間及び６時間の虚血後の再灌流で注射する。
直接のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストの薬理活性又は潜在的な活性を評価するために、未被験のジャービルに生理食塩水又は種々の用量のアンタゴニストのいずれかを注射する。挙動の変化を光線検出の付いた直径２フィートの範囲の光線運動活性チェンバーを用いて評価する。ジャービルは、直径２フィートのチェンバーに独立して置いた。チェンバーは密閉したキャビネットの中に入れ、背景ホワイトノイズ発生器及びファンの両方を用いてノイズを減衰する。初期の薬理評価の場合には、これらのチェンバーにジャービルを６時間入れ、コンピュター制御システムを用いて、各継続する時間の間の総活性を累積する。
生理食塩水は大きい初期活性をもたらし、対照動物は、始めの１時間は約１６００カウントの活性レベルであった。対照のこの活性レベルは、これらの実験の条件下にあるジャービルについては典型的なものである。実験が進むにつれて、ジャービルの探索活性が減少し、終末期間では、探索活性は１時間当たり２５０カウントに減少する。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストが初期の探索速度又は探索の終末速度のいずれかにおいて有意に影響しないことが期待される。
グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストの評価の次の段階では、ジャービルを種々の用量のアンタゴニストであらかじめ処置し、次いで５分間の両側の頸動脈閉鎖に付す。再灌流の開始に次いで、ジャービルを循環運動活性試験装置に入れ、再灌流後の最初の１時間目の始めの活性をその後４時間監視する。
虚血に付さずに運動活性チェンバーに入れる前に生理食塩水の注射をした対照動物は、最初の１時間の運動活性においては実質的に他のすべての時間中よりも高く、４時間で非常に低い値にまで次第に減衰するという特徴的な活性のパターンを示す。４時間の試験期間中の活性の斬新的な減衰と対照的に、５分間の皮質虚血に付した対照動物は、完全に異なる運動活性パターンを示す。１時間の間は、活性の有意の減衰があり、その後に次第に増加し、その増加は４時間目の活性が頸動脈虚血に付していないジャービルによって示される活性よりも１０倍高い。これらの結果は、ジャービルにおける５分間の両側の頸動脈閉鎖に起因する変化の典型的で信頼すべき結果である。
別のジャービルの群を頸動脈閉鎖の開始の３０分前に本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストで前処置し、次いで再灌流の１時間の後に運動活性試験装置に入れる。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストによるジャービルの前処置は、活性の虚血後の減少と増加の両方を防止することが期待される。活性の虚血後の減少は再灌流後の最初の１時間の間に０に近いことが期待される。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストによる前処置は、行動のこの早期抑制を減少させ又は防止することが期待される。さらに、本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストは、行動の虚血後の興奮を防止することが期待される。
単一用量の前処理評価の完了の次に、ジャービルを本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストの多数の注射でも評価する。５分間の虚血の開始前６時間、４時間、２時間及び３０分に腹腔内で用量を投与する。
２４時間目、すべてのジャービルを８枝放射状迷路を用いて巡回挙動における差異について評価する。この方法において、ジャービルを迷路の中央出発チェンバーに置き、該チェンバーは障壁が除かれ、ジャービルが迷路の８枝すべての探索を完了する前におかした間違いの時間と回数を記録する。間違いは、ジャービルの尾を除く体の全体が入ることによる枝の再訪問によって定義される。ジャービルが５分より長く枝に固執、又は枝から出そこなった場合、１回の実験は終了する。ジャービルの対照群では、未経験（未被験）での間違いの数及び迷路の探索は、およそ６の間違いである。これは、２８匹のジャービルのＮについての平均値である。５分間の両側の頸動脈の閉鎖に続き、２４時間目に試験すると、ジャービルのおかす間違いの平均の数は２１である。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストでジャービルを前処置する場合、発生する間違いの数を有意に減少することが期待される。また、放射状枝迷路の動作において誘導される行動の変化を有意に抑えることも期待される。
また、本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストでの処置後、虚血／再灌流後２４時間の短期間の記憶の減退が緩和されることが予想される。
背面の海馬の神経細胞死に対する５分間の両側の頸動脈閉鎖の効果は、虚血再灌流損傷後７日のジャービルについて試験する。以前の試験は、ニューロン変性が大脳虚血後の３日辺りに起こり始めることを示した。冒されたこれらのニューロンは７日間まで細胞崩壊を受け、完全に変性するかまたは濃い色の核および置換された核として現れるか、核凝縮を有するエオシン親和性の細胞質を有する細胞として現れれる。５分間の虚血による損傷は、海馬内部では背面の海馬のＣＡＩ領域に本質的に限られる。角の中間側方領域は、冒されておらず、ＣＡ３の歯状回及び／又は細胞は病理を示さない。ジャービルは、虚血から７日目に６０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールで麻酔する。脳は氷冷生理食塩水で、次いで緩衝化したパラホルムアルデヒド（１０％）で心臓を通って灌流する。脳を切除し、包埋し、切片を作成する。切片をヘマトキシリン−エオシンで染色し、切片及び神経細胞の合計を１００マイクロメーター当たりの神経核の数に換算して測定する。正常な対照ジャービル（虚血再灌流損傷に付していない）はこの領域内の正常な核の密度における有意の変化を何ら示さないであろう。５分間の両側の頸動脈閉鎖にさらした結果は、ＣＡ１領域に存在する核の数の有意の減少となる。一般的に、この病変は、１０分間の虚血を行う場合にみられる融合性の壊死ではなく、むらのある壊死という結果となる。本発明のグリシンリセプターアンタゴニストは海馬神経変性の有意の保護をもたらすことが期待される。
ＮＭＤＡリセプターは神経及び組織の損傷後の持続的疼痛の発生に重大に関わっているということが知られている。少量のホルマリンを被験動物の後足に皮下注射することによって起こるような組織の損傷は、脊髄のグルタメートとアスパルテートの速やかな増加をもたらすことが示されている（Skilling,S.R.等，J.Neurosci.１０巻：１３０９〜１３１８頁（１９９０年））。ＮＭＤＡリセプターブッロカー（blocker）の投与は、ホルマリン注射後の脊髄の背角ニューロンの応答を減退させる（Dickenson及びAydar，Neuroscience Lett.１２１巻：２６３〜２６６頁（１９９１年）；Haley,J.E.等，Brain Res.５１８巻：２１８〜２２６頁（１９９０年））。これらの背角ニューロンは、脊髄から脳への疼痛のシグナルの伝達に重要なものであり、これらニューロンの応答減少は、ホルマリン皮下注射によって加えられる、被験動物が感知する疼痛の減少を示す。
ＮＭＤＡリセプターアンタゴニストがホルマリン皮下注射によって誘導される背角神ニューロン応答を遮断し得るという観察から、ＮＭＤＡリセプターアンタゴニストは、手術又は切断（幻肢痛）又は他の創傷の苦痛（創傷痛）によって起こる疼痛などの慢性の疼痛の治療に可能性を有する。しかし、ＭＫ８０１又はＣＧＳ１９７５５のような従来のＮＭＤＡアンタゴニストの使用は、慢性疼痛の防止及び治療においては、これらの薬物によって起こる、好ましくないＰＣＰ−様行動の副作用によって厳しく制限される。本発明の主題であるグリシンリセプターアンタゴニストがマウスの後足内にホルマリン皮下注射することによって誘発したマウスの慢性疼痛の防止において高い効果を有することが期待される。本発明のグリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストはＰＣＰ−様副作用が存在しないと期待されるのでこれらの薬物はＰＣＰ様の好ましくない行動副作用の起こらない、慢性疼痛の防止及び治療に非常に有用である。
慢性疼痛における本発明のグリシンリセプターアンタゴニストの効果は、次のように評価する。体重２５〜３５ｇの雄性Ｓｗｉｓｓ／Ｗｅｂｓｔｅｒマウスを１つのかごに５匹ずつ入れ、水と食物を自由に飲食させて１２時間の光サイクルに維持する（照明８００時間）。グリシンリセプターアンタゴニストをＤＭＳＯ中に１〜４０及び５〜４０ｍｇ／ｍｌの濃度にそれぞれ溶解する。ＤＭＳＯは賦形剤対照として用いる。すべての薬物を腹腔内投与する（１μ／ｇ）。ホルマリン試験は、記載（Dubuisson及びDennis，Pain ４巻：Ｈ１６１〜１７４頁（１９７７年））されている通りに行う。マウスは直径２５ｃｍ高さ３０ｃｍのプレキシガラスの筒の中で観察する。１つの後足の足底表面に、２０μｌの５％ホルマリンを皮下注射する。疼痛の程度を次の時間間隔：０〜５秒（初期）；５〜１０秒、１０〜１５秒及び１５〜５０秒（後期）の間にホルマリン注射された足を嘗めるのにその動物が費やす時間の合計を測定することによって決定する。グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストが被験動物の慢性疼痛を防止するかどうかを試験するために、賦形剤（ＤＭＳＯ）、又は賦形剤中に１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇの用量で溶解した薬物を、ホルマリン注射の３０分前に注射する。薬物又は賦形剤対照の各用量を少なくとも６匹の動物に用いる。
賦形剤対照と比較して、後足へのホルマリン注射の３０分前のグリシンリセプターアンタゴニストの腹腔内注射は、グリシン／興奮性アミノ酸アンタゴニストの増加する用量に起因する、後足にホルマリン注射されたマウスによる嘗めるのに費やされた時間の減少によって測定する用量−依存法においてホルマリン−誘発の慢性疼痛を有意に阻害することが期待される。
本発明の範囲内にある組成物には、本発明の化合物が意図した目的を達成するに効果的である量で含まれている、すべての組成物が含まれる。個々の必要量は多様であるが、各成分の有効量の至適範囲は当業者によって決定される。典型的には、本化合物は哺乳動物、例えばヒトに０.００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量又は当量のそれらの薬学的に許容し得る塩で経口的に投与でき、これは不安疾患、例えば一般的な不安疾患、恐怖疾患、強迫疾患、パニック疾患、及び外傷後のストレス疾患を治療している哺乳類の体重の１日当たりの用量である。
好ましくは、このような疾患を治療又は予防するために約０.０１〜約１０ｍｇ／ｋｇが経口的に投与される。筋肉注射については用量は通常は経口での用量の約２分の１である。例えば、不安の治療又は予防のための適切な筋肉内投与量は約０.００２５〜約１５ｍｇ／ｋｇ、もっとも好ましくは約０.０１〜約１０ｍｇ／ｋｇになろう。
虚血、脳及び脊椎の外傷、低酸素症、低血糖症、及び手術によるニューロン損失の治療又は予防の方法において、並びにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病及びダウン症候群の治療のために、または疾患の病態生理学が興奮性アミノ酸又は神経毒性に関連するＮＭＤＡリセプター−イオンチャンネルの過剰活性にかかわる疾病または精神病を治療する方法においては、本発明の医薬組成物は、一日当たり１〜４回の服用で、本発明化合物を体重１ｋｇ当たり単位投与量レベル約０.０１〜約５０ｍｇで含有してなるか、又は当量の薬学的に許容し得るそれらの塩を含有してなる。慢性疼痛の治療又は麻酔の誘導に使用する場合は、本発明化合物は、１日当たり１〜４回の服用で、体重１ｋｇ当たり約０.０１〜約５０ｍｇの単位投与量レベルで投与し得るか、又は当量の薬学的に許容し得るそれらの塩を投与し得る。勿論、厳密な治療レベルは治療される動物、例えばヒトの病歴に依存であろうということは理解される。正確な治療レベルは当業者によって不当な試験なしに決定し得る。
経口での単位投与量は約０.０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０.１〜１０ｍｇを含有し得る。この用量は、各々約０.１〜１０、便利には約０.２５〜５０ｍｇの化合物又はその溶媒和物を含有する１個又はそれ以上の錠剤として１日に１回又はそれ以上投与し得る。
未製剤の化学物質としての化合物の投与に加えて、本発明の化合物は、薬学的に使用できる、化合物の製剤への加工を容易にする賦形剤及び添加剤を含む適当な薬学的に許容し得る担体を含有する医薬製剤の一部として投与し得る。好ましくは、製剤、特に経口投与でき、また、錠剤、糖衣丸剤、及びカプセルなどの好ましい投与形態で使用し得る製剤及び坐剤のような直腸に投与し得る製剤、同様に注射又は経口による投与のための適当な溶液は、約０.０１〜９９パーセント、好ましくは約０.２５〜７５パーセントの活性化合物を賦形剤とともに含有する。 また本発明の範囲には、本発明化合物の非毒性の薬学的に許容し得る塩も含まれる。基本の塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリスなどの薬学的に許容し得る非毒性の塩基の溶液と混合することによって形成される。
本発明の医薬組成物は本発明化合物の有益な効果を経験し得る動物に投与し得る。このような動物のうち主要な動物はヒトであるが、本発明はそのような限定を意図するものではない。
本発明の医薬組成物はその目的を達成するあらゆる方法によって投与し得る。例えば、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔内又は眼の経路から投与し得る。若しくは、又はそれと同時に、経口によっても投与し得る。投与量は年齢、健康状態、患者の体重、同時に行う治療の種類、もしあれば、治療の頻度、及び所望の効果の性質に依存するであろう。
本発明の組成物を眼（ocularly）に投与する場合、局所的又は全身的投与のどちらか一方を達成し得る。例えば、本発明の組成物は実質的に涙液と等張である点眼剤の形で投与し、全身的投与を達成し得る。好ましくは、このような組成物はまた、本発明の化合物の全身的な吸収を助ける透過−増強剤も含んでなる。米国特許第５,１８２,２５８号を参照されたい。若しくは、視神経変性を治療又は防止するために本発明の組成物を眼に投与し得る。この態様では、本発明の化合物は、前記のように点眼剤の形で投与されるか、又は視神経の付近に注射し得る。別の態様では、本発明の化合物をゆっくりと放出する細かい移植片を使用し得る。
薬理活性を有する化合物の投与に加えて、新規の医薬製剤は、適当な薬学的に許容し得る担体を含有してもよく、これは活性化合物の薬学的に使用できる製剤への加工を容易にする賦形剤及び添加剤を含んでなる。好ましくは、この製剤、特に経口投与でき、錠剤、糖衣丸剤、及びカプセルなどの好ましい投与形態で使用し得る製剤、及びまた坐剤のような直腸に投与し得る製剤、同様に注射又は経口による投与のための適当な溶液は、約０.０１〜９９パーセントの活性化合物を賦形剤とともに含有する。
本発明の医薬製剤は、既知の方法で製造され、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣、溶解、又は凍結乾燥工程により製造される。したがって、経口で使用される医薬製剤は活性化合物と固体の賦形剤とを混合することにより得られ、場合により、所望又は必要であれば、適当な添加剤を加えた後、得られた混合物を粉砕し顆粒の混合物を加工し、錠剤又は糖衣丸剤の核を得る。
適当な賦形剤は、特に糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース調製品及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウムなどの賦形剤、同様に例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンを使用するデンプンペーストなどの結合剤である。所望なら、前記のデンプン及びまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などの崩壊剤を加えてもよい。添加剤は特に流動調節剤及び滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の塩、及び／又はポリエチレングリコールである。所望なら、糖衣丸剤の核に胃液に対して抵抗力のある適当なコーティングがされる。この目的のために、濃厚な糖の溶液が使用でき、この溶液には場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでいてもよい。胃液に対して抵抗力のあるコーティングを形成するためにアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートなどの適当なセルロース調製品の溶液が使用される。識別又は活性化合物の服用量を特徴づけるために染料又は色素を錠剤又は糖衣丸剤に加えてもよい。
経口で使用できる他の医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュ−フィット（push-fit）カプセル及びゼラチン及びグリセリン又はソルビトールなどの可塑剤で製造された軟質のシールされたカプセルが含まれる。プッシュ−フィットカプセルは顆粒状の活性化合物を含み得、この顆粒にはラクトースのような賦形剤、デンプンのような結合剤。及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、場合により安定化剤が混合されていてもよい。軟質カプセル中では、活性成分は脂肪油、又は流動パラフィンなどの適当な液体中で好ましく溶解又は懸濁されている。さらに安定化剤を加えてもよい。
直腸に使用可能な医薬製剤には、例えば１つ又はそれ以上の活性化合物と坐剤基剤の組み合わせからなる坐剤が含まれる。適当な坐剤基剤は、例えば天然又は合成のトリグリセリド、又はパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸溶カプセルもまた使用することができる。可能な基剤材料には、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、又はパラフィン炭化水素が含まれる。
非経口投与に適当な製剤には、水溶液の形の活性化合物の水溶液、例えば、塩の水溶液及びアルカリ溶液が含まれる。特に好ましいアルカリ塩は、例えばトリス、水酸化コリン、ビス−トリスプロパン、Ｎ−メチルグルカミン、またはアルギニンで製造されたアンモニウム塩である。さらに、適当な油性注射懸濁液として活性化合物の懸濁液を投与し得る。適当な親油性溶媒又はビヒクルには、例えばゴマ油のような脂肪油、又は例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリド又はポリエチレングリコール−４００（この化合物はＰＥＧ−４００に溶解する）のような合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射懸濁剤は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストランを含む。場合により、懸濁剤は安定化剤を含んでいてもよい。 インビボでのグリシン結合部位のキャラクタライゼーションは選択的な薬物リガンドがなかったために困難であった。したがって、本発明のグリシンリガンドはグリシン結合部位のキャラクタライゼーションに使用し得る。この目的に使用し得る、特に好ましく置換された又は置換されていない化合物は、同位体または放射性標識誘導体、例えば１つ又はそれ以上の原子が２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、又は１８Ｆで置換されている誘導体である。
次の実施例は、本発明の方法及び組成物を説明するものであるが限定ではない。臨床治療において普通に行われており、当業者には自明である様々な条件及びパラメーターの他の適切な改変及び適合は本発明の精神及び範囲の内にある。
実施例１：６−クロロ−８−アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５)の製造
６−クロロ−８−アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５)の製造［方法Ａ］
２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロピリジン(２)
氷浴中に置いたＨ２ＳＯ４(９７％)(１００ml)に、２−アミノ−５−クロロピリジン(１)(２５.７g、０.２００モル)を分割して加える。得られる溶液を５５℃まで加熱し、温度を５５〜６０℃に保つために、ＨＮＯ３(１３.５ml、０.２１１モル)(ｄ＝１.４１、６９〜７０％)を約２時間かけて滴下する。ＨＮＯ３添加後、溶液を５５〜６０℃で１時間加熱する。氷水(６００ml)を注ぎ入れ、４０％ＮａＯＨ(約２００ml)でおおむね中和する。黄色沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して黄色固体(１９.５g、収率５６％)を得る。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：６.７０(ｍｂ,２),８.３３１(ｄ,１),８.４２９(ｄ,１)。
２,３−ジアミノ−５−クロロピリジン(３)および２,３−ジアミノ−５,６−ジクロロピリジン(４)
氷浴中に置いた濃ＨＣｌ(３７％)(１００ml)に、ＳｎＣｌ２(３８.４g、０.２００モル)を加える。この溶液に、２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロピリジン(２)(８.７g、０.０５０モル)を分割して加える。添加中、発熱が観察される。混合物を加熱還流し、得られる溶液を３０分間還流する。溶液を室温まで冷却し、４０％ＮａＯＨでｐＨ１２まで塩基性にする。混合物を９０〜１００℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却する。濾過し、氷水で洗浄する。固体に２００mlの水を加えて沸騰させ、濾過する。濾液を室温まで冷却すると、固体沈殿が観察される。濾過し、氷水で洗浄し、次いで乾燥して固体(０.８２g)を得る。母液に水２００mlを加えて沸騰させ、濾過する。室温まで冷却すると、白色沈殿が観察される。濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して白色固体(２.３４g)を得る。２つのフラクションの１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)は同一である；(３)：３.３８(ｍｂ,２),４.１６(ｍｂ,２),６.８８７(ｄ,１),７.６０６(ｄ,１)；(４)：３.３８(ｍｂ,２),４.３３(ｍｂ,２),６.９７９(ｓ,１)；(３)：(４)＝４：１。ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ(４：１)で展開するプレパラティブＴＬＣ(２０×２０cm)によってサンプルの一部(１００mg)を分離する。紫外線下で２つのバンドが観察される。バンドをＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ(３：１)で処理し、濾過し、次いで蒸発する。Ｒｆ＝０.８；白色固体(１５mg)(４)；１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：３.３３４(ｓｂ,２),４.３１６(ｓｂ,２),６.９８２(ｓ,１)。Ｒｆ＝０.７；白色固体(４８mg)(３)；１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：３.３７９(ｓｂ,２),４.１８５(ｓｂ,２),６.８８７(ｓ,１),７.６０８(ｓ,１)。
６−クロロ−８−アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５)
２Ｎ ＨＣｌ(２ml)中の２,３−ジアミノ−５−クロロピリジン(３)(４２mg、０.２８ミリモル)およびシュウ酸(３０mg、０.３３ミリモル)の溶液を２時間還流し、次いで室温まで冷却する。混合物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して褐色固体(１３mg、収率２３％)を得る。m.p.＞２５０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：７.３２(ｄ,１,Ｊ＝２.１),８.０９５(ｄ,１,Ｊ＝２.１),１２.０２４(ｓ,１),１２.４６４(ｓ,１)。ＭＳ：１９７(Ｍ＋,１００),１６９(７０),１４１(５０),１０６(７０)。ＨＲＭＳ(Ｃ７Ｈ４ ３５ＣｌＮ３Ｏ２として)：計算値１９６.９９８８；実測値１９６.９９９３。
６−クロロ−８−アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５)の製造［方法Ｂ］
２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロピリジン(２)
濃Ｈ２ＳＯ４(１５０ml)に、撹拌および冷却(氷浴)しながら、２−アミノ−５−クロロピリジン(４２.９６g、３３４ミリモル)を分割して加える。得られる溶液に、６９〜７１％ＨＮＯ３(２２.５ml、３５５ミリモル)を５０℃にて１時間かけて滴下する(温度を５０〜５５℃に維持するような滴下速度で)。得られる混合物を６０℃で３時間撹拌し、撹拌しながら氷水(約１５００ml)に注ぎ入れ、次いで４０％ＮａＯＨ水溶液を撹拌かつ冷却しながら添加してｐＨ９まで塩基性にする。沈殿を濾過し、水(６×５０ml)で洗浄し、次いで乾燥して標記化合物(２)(３２.４７g、収率５６％)を黄色粉末で得る。m.p.１９０〜１９１℃［文献値１９１〜２℃,イスレイエル,Ｍ.およびデイ,Ａ.Ｒ.「J.Org.Chem.」２４：１４５５〜１４６０(１９５９)］。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：８.０４４〜８.０５５(ｍ,３Ｈ),８.０５４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.９)。
２,３−ジアミノ−５−クロロピリジン(３)
前記ニトロピリジン(２)(２２.０g、１２６.８ミリモル)、ラニーニッケル(２.２g)およびＭｅＯＨ(２２０ml)の混合物をＨ２(２０〜４０psi)下で３時間振とうし、次いで濾過する。濾液を回転蒸発し、残留固体を乾燥して標記化合物(３)(１７.５７g、収率９６％)を黄褐色粉末で得る。m.p.１６９〜１７１℃［文献値１７２〜１７３℃,イスレイエル,Ｍ.およびデイ,Ａ.Ｒ.「J.Org.Chem.」２４：１４５５〜１４６０(１９５９)］。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：４.９９１(ｂｓ,２Ｈ),５.５５５(ｂｓ,２Ｈ),６.６７５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２),７.１９６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２)。
６−クロロ−８−アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５)
ジアミン(３)(１７.５６６g、１２２.４ミリモル)、シュウ酸(１３.２２g、１４６.９ミリモル)および２Ｎ水性ＨＣｌ(１６０ml)の混合物をＮ２下で１６時間還流し、次いで室温まで冷却する。沈殿を濾過し、水(４×１５ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(５)(２０.２６g、収率８４％)を暗褐色粉末で得る。m.p.＞３６０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：７.４３７(d,１Ｈ,Ｊ＝２),８.１０４(ｂｓ,１Ｈ),１２.０３７(ｂｓ,１Ｈ),１２.４７７(ｂｓ,１Ｈ)。
実施例２：６,７−ジクロロ−８−アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(６)の製造
２Ｎ ＨＣｌ(１ml)中の２,３−ジアミノ−５,６−ジクロロピリジン(４)(１５mg、０.０８４ミリモル)およびシュウ酸(１０mg、０.１１ミリモル)の混合物を３時間還流し、次いで室温まで冷却する。混合物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して褐色固体(８mg、収率４１％)を得る。m.p.＞２５０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：７.５５６(ｓ,１),１２.１００(ｓ,１),１２.６４０(ｓ,１)。
実施例３：６−ブロモ−７−メチル−８−アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(８)の製造
２Ｎ ＨＣｌ（３ml）中の２,３−ジアミノ−５−ブロモ−６−メチルピリジン（７）(２５９mg、１.２８ミリモル)およびシュウ酸(１２２mg、１.３５ミリモル)の溶液を２.５時間還流し、次いで室温まで冷却する。混合物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して褐色固体(１９９mg、収率７０％)を得る。m.p.＞２５０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：２.４９(ｓ,３),７.５５０(ｓ,１),１１.９３９(ｓ,１)、１２.３９３(ｓ,１)。ＭＳ：２５５(Ｍ＋,１００),２７７(４０),１９９(２０),１４８(６０),１２０(４０)。ＨＲＭＳ(Ｃ８Ｈ６ ７９ＢｒＮ３Ｏ２として)：計算値２５４.９６３９；実測値２５４.９６４３。
実施例４：６−アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(１１)の製造
２Ｎ ＨＣｌ(１０ml)中の３,４−ジアミノピリジン(１０)(１.６４g、１５.０ミリモル)およびシュウ酸(１.４５g、１６.１ミリモル)の溶液を３時間還流し、次いで室温まで冷却する。混合物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して白色固体(２.４０g、収率９８％)を得る。m.p.＞２５０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：７.４４８(d,１,Ｊ＝６.３２),８.３９１(d,１,Ｊ＝６.１１),８.４５２(ｓ,１),１２.５１１(ｓ,１),１２.８８５(ｓｂ,１)。ＭＳ：１６３(Ｍ＋,６０),１３５(４０),１０７(２０),３８(１００)。ＨＲＭＳ(Ｃ７Ｈ５Ｎ３Ｏ２として)：計算値１６３.０３７８；実測値１６３.０３８３。
実施例５：６,８−ジアザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(１３)の製造
２Ｎ ＨＣｌ(３ml)中の４,５−ジアミノピリジン(１２)(２６２mg、２.３８ミリモル)およびシュウ酸(２２６mg、２.５１ミリモル)の溶液を５時間還流し、次いで室温まで冷却する。混合物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して褐色固体(２８５mg、収率７３％)を得る。m.p.＞２５０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：８.３５７(ｓ,１),８.６００(ｓ,１),１２.０６２(ｓ,１),１２.６４２(ｓ,１)。ＭＳ：１６４(Ｍ＋,１００),１３６(８０),１０９(２０)。ＨＲＭＳ(Ｃ６Ｈ４Ｎ４Ｏ２として)：計算値１６４.０３３０；実測値１６４.０３５１。
実施例６：６−クロロ−７−ニトロ−８−アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(１５)の製造
濃Ｈ２ＳＯ４(１ml)中の６−クロロ−８−アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５)(９４mg、０.４７ミリモル)およびＫＮＯ３(８０mg、０.７９ミリモル)の溶液を６０℃で３日間加熱する。反応混合物に、ＫＮＯ３(６５mg)を加え、６０℃で１日間加熱し、次いでＫＮＯ３(２３mg)を加え、６０℃で１日間加熱する。溶液を氷水(８ml)に加える。混合物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して黄色固体(２６mg、収率２２％)を得る。m.p.＞２５０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：７.６２５(ｓ,１),１２.４１１(ｓ,１),１２.８７３(ｓ,１)。
実施例７：５,７−ジメチル−６−シアノ−８−アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(１９)の製造
２−アミノ−４,６−ジメチル−３−ニトロ−５−ピリジンカルボニトリル(１７)
氷浴中に置いたＨ２ＳＯ４(９７％)(１０ml)に、２−アミノ−４,６−ジメチル−５−ピリジンカルボニトリル(１６)(２.４５g、１６.６ミリモル)を分割して加え、３０分撹拌する。得られる溶液を５５℃で加熱し、ＨＮＯ３(１.２ml、１８.８１モル)(ｄ＝１.４１、６９〜７０％)を滴下する。ＨＮＯ３添加後、溶液を５５〜６０℃で３時間加熱する。室温まで冷却し、氷水(６０ml)を注ぎ入れる。黄色沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して黄色固体(１.７６g、収率５５％)を得る。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２.６１２(ｓ,３),２.７１６(ｓ,３),６.５１(ｍｂ,２)。
２,３−ジアミノ−４,６−ジメチル−５−ピリジンカルボニトリル(１８)
エタノール(１５ml)中の２−アミノ−４,６−ジメチル−３−ニトロ−５−ピリジンカルボニトリル(１７)(１.１６g、６.０４ミリモル)およびＳｎＣｌ２(５.７２g、３０.１ミリモル)の混合物を７０℃で１時間加熱する。溶液を蒸発し、残渣を４０％ＮａＯＨで処理してｐＨ１２にする。混合物を濾過し、固体を乾燥して黄色固体を得る。固体を酢酸エチル(１００ml)とともに撹拌し、混合物を濾過する。濾液を蒸発して淡黄色固体(４１０mg、収率４１％)を得る。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２.３３４(ｓ,３),２.５２２(ｓ,３),３.１５１(ｍｂ,２),４.６５(ｍｂ,２)。
５,７−ジメチル−６−シアノ−８−アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(１９)
２Ｎ ＨＣｌ(３ml)中の２,３−ジアミノ−４,６−ジメチル−５−ピリジンカルボニトリル(１８)(１２６mg、０.７７７ミリモル)およびシュウ酸(７７mg、０.３３ミリモル)の溶液を９時間還流し、次いで室温まで冷却する。混合物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して無色固体(７２mg、収率４２％)を得る。m.p.＞２５０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：２.４９(ｓ,３),２.５５７(ｓ,３),１１.６７４(ｓ,１),１２.６２２(ｓ,１)。
実施例８：６−アザ−５,７−ジクロロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(２５)の製造
４−アミノ−２,６−ジクロロ−３−ニトロピリジン(２３)
濃Ｈ２ＳＯ４(３.５ml)中の４−アミノ−２,６−ジクロロ−３−ニトロピリジン(１.０７g、６.５６ミリモル)の溶液に、室温にて７０％ＨＮＯ３(０.５０ml、７.９４ミリモル)を加える。混合物を５５℃で１５時間撹拌し、次いで氷−Ｈ２Ｏ(７０ml)に注ぎ入れる。この混合物に、４０％水性ＮａＯＨをゆっくりと加えてｐＨ１０に調節する。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して化合物(２３)(１.０５２g、収率７７％)を淡黄色粉末で得る。m.p.１３６〜８℃。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：６.１１６(ｂｓ,２Ｈ),６.７５０(ｓ,１Ｈ)。この化合物を、さらに精製することなく次反応に用いる。
３,４−ジアミノ−２,６−ジクロロピリジン(２４)
ＥｔＯＨ(２０ml)中の化合物(２３)(７０９mg、３.４１ミリモル)、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(４.９４g、１９.３３ミリモル)の混合物を２時間還流する。得られる溶液を回転蒸発してほとんどのＥｔＯＨを除去する。残渣にＨ２Ｏ(５０ml)を加え、１Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ９まで塩基性にする。得られる白色乳液をＣＨ２Ｃｌ２(４×５０ml)で抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、次いで蒸発して化合物(２４)(５７０mg、収率９４％)をわずかにピンク色の粉末で得る。m.p.１８６〜８℃。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：３.５１０(ｂｓ,２Ｈ),４.１９５(ｂｓ,２Ｈ),６.５５３(ｓ,１Ｈ)。
６−アザ−５,７−ジクロロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(２５)
２Ｎ ＨＣｌ(６.５ml)中のジアミン(２４)(５６４mg、３.２ミリモル)およびシュウ酸(４００mg、４.４ミリモル)の溶液を３時間還流し、次いで室温まで放冷する。得られる沈殿を濾過し、水(２×５ml)で洗浄する。湿った生成物に０.５Ｎ水性ＮａＯＨ(４０ml)を加えて０.５時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ５にする。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで乾燥して化合物(２５)(５４３mg、収率７３％)を黄色粉末で得る。m.p.３１８〜２０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：７.０３９(ｓ,１Ｈ),１１.７５６(ｂｓ,１Ｈ),１２.３９８(ｂｓ,１Ｈ)。ＨＲＭＳ(Ｃ７Ｈ３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２として)：計算値２３０.９６１０；実測値２３０.９６１９。ＨＰＬＣに基づく純度１００％。
実施例９：６−アザ−５,７−ジクロロ−４−Ｎ−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(３０)の製造
２,６−ジクロロ−４−(エチルオキサルアミド)−３−ニトロピリジン(２９)
無水エーテル(３０ml)中のアミノピリジン(２３)(３１２mg、１.５０ミリモル)およびトリエチルアミン(４５０mg、４.４５ミリモル)の溶液に、室温にて撹拌しながらエチルオキサリルクロリド(４１０mg、３.３ミリモル)を加える。この添加後、混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ(２０ml)を加える。水層を分離し、有機層を水(１０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、次いで回転蒸発して化合物(２９)(４６３mg、収率１００％)を粘稠黄色油状物で得る。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：１.４３２(ｔ,３Ｈ),４.４６８(ｑ,２Ｈ),８.５７７(ｓ,１Ｈ),１０.３５１(ｓ,１Ｈ)。この化合物を、さらに精製することなく次反応に用いる。
６−アザ−５,７−ジクロロ−４−Ｎ−ヒドロキシ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(３０)
５％Ｐｄ−Ｃ(４０mg)を含む、メタノール(１５ml)中の化合物(２９)(４１２mg、１.３４ミリモル)の混合物を１５ｐｓｉのＨ２で１時間水素添加し、次いで濾過する。濾液を回転蒸発乾固する。残留固体を１Ｎ水性ＮａＯＨ(１０ml)で処理し、濾過する。４Ｎ ＨＣｌを用いて濾液をｐＨ２まで酸性にする。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して化合物(２３)(８０mg、収率２４％)をクリーム色粉末で得る。m.p.２１０〜１２℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：７.１１０(ｓ,１Ｈ),１１.７１４(ｂｓ,１Ｈ),１２.６２２(ｓ,１Ｈ)。ＨＲＭＳ(Ｃ７Ｈ３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３として)：計算値２４６.９５６８；実測値２４６.９５５０。
実施例１０：６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(３２)の製造
６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(３２)の製造［方法Ａ］
６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(３２)
ＴＦＡ(５ml)中の８−アザ−６−クロロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(７７mg、０.３９ミリモル)の溶液に、室温にてｍＣＰＢＡ(２８０mg、０.８ミリモル)を加える。得られる赤色溶液を１５時間還流し、次いで回転蒸発乾固する。残留固体をＭｅＯＨ(３×５ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(３２)(８０mg、収率９６％)を灰白色粉末で得る。m.p.３２１〜３℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：７.０５０(ｓ,１Ｈ),８.３８７(ｓ,１Ｈ),１２.１９７(ｂｓ,２Ｈ)。ＨＲＭＳ(Ｃ７Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ３として)：計算値２１２.９９３９；実測値２１２.９９５３。元素分析(Ｃ７Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ３＋Ｈ２Ｏとして)：計算値Ｃ３６.３０,Ｈ２.６１,Ｎ１８.１４；実測値Ｃ３６.１６,Ｈ２.５１,Ｎ１７.８９。
６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(３２)の製造［方法Ｂ］
６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(３２)
３０％Ｈ２Ｏ２(２６０ml)に、０℃にて撹拌しながら無水トリフルオロ酢酸(１３０ml)を１時間かけて滴下する。添加後、得られる溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでアザ−ＱＸ５(２５.６８g、１３０ミリモル)を一度に加える。混合物を９０℃で３０分間撹拌する(多量のガスが発生する)。得られるオレンジ色の溶液を撹拌しながら氷−Ｈ２Ｏ浴で１時間冷却する。沈殿を濾過し、ＭｅＯＨ(２×２５ml)およびＨ２Ｏ(２×２５ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(３２)(２５.８６g、収率９３％)を黄色味をおびた粉末で得る。m.p.３４４〜５℃(分解)。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：７.０５０(ｓ,１Ｈ),８.３８７(ｓ,１Ｈ),１２.１９７(ｂｓ,２Ｈ)。元素分析(Ｃ７Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ３＋Ｈ２Ｏとして)：計算値Ｃ３６.３０,Ｈ２.６１,Ｎ１８.１４；実測値Ｃ３６.１６,Ｈ２.５１,Ｎ１７.８９。ＨＰＬＣによる純度９９.６％。
実施例１１：６−ブロモ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(３５)の製造
６−ブロモ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(３５)
８−アザ−６−ブロモ−７−メチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(６６４mg、２.５９ミリモル)、ｍＣＰＢＡ(９００mg、２.８ミリモル)およびＴＦＡ(６.５ml)の混合物を１５時間還流し、次いで室温まで冷却し、回転蒸発乾固する。残留固体をＭｅＯＨ(４×５ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(３５)(６２２mg、収率８８％)を灰白色粉末で得る。m.p.２８３〜５℃(分解)。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：２.５３７(ｓ,３Ｈ),７.２１４(ｓ,１Ｈ),１２.０９８(ｂｓ,２Ｈ)。ＨＲＭＳ(Ｃ８Ｈ６ＢｒＮ３Ｏ３として)：計算値２７０.９５９０；実測値２７０.９５９２。
実施例１２：６,７−ジクロロ−８(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(３７)の製造
６,７−ジクロロ−８(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(３７)
３０％Ｈ２Ｏ２(１.１ml)に、０℃にて撹拌しながら(ＣＦ３ＣＯ)２Ｏ(３.０ml)を滴下する。得られる溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで８−アザ−６,７−ジクロロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(１１６mg、０.５ミリモル)を一度に加え、混合物を窒素下に９０℃で３時間撹拌する。得られる深いオレンジ色の溶液を室温まで冷却し、回転蒸発乾固する。濃い粘稠残渣をＭｅＯＨ(３×５ml)と共蒸発する。得られる固体をＭｅＯＨ(５ml)と混合し、撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ(２×２ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(３７)(８０mg、収率６６％)を淡黄色粉末で得る。m.p.２９５〜７℃(分解)。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：７.２０５(ｓ,１Ｈ),１２.２５１(ｓ,１Ｈ),１２.５８５(ｂｓ,１Ｈ)。
実施例１３：８−アザ−６−メチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(４１)の製造
２−アミノ−５−メチル−３−ニトロピリジン(３８)
２−アミノ−５−メチルピリジン(２.１６g、２０.０ミリモル)を濃Ｈ２ＳＯ４(１０ml)に室温にて撹拌しながら分割して加える。得られる溶液に、７０％ＨＮＯ３(２.０ml、３１.５ミリモル)を室温にて撹拌しながら滴下する。次いで混合物を５５℃(浴)で２時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで砕氷(約１００g)を加える。混合物に４０％水性ＮａＯＨを滴下してｐＨ９まで塩基性にし、混合物をＣＨＣｌ３(５×２５ml)で抽出する。ＣＨＣｌ３抽出物を合わせ、食塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、回転蒸発乾固して化合物(３８)(７７０mg、収率２５％)を明黄色粉末で得る。m.p.１７５〜６℃。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：２.２９１(ｓ,３Ｈ),６.５５６(ｂｓ,２Ｈ),８.２１９(ｓ,１Ｈ),８.２３７(ｓ,１Ｈ)。
２,３−ジアミノ−５−メチルピリジン(３９)
化合物(３８)(７９０mg、５.１７ミリモル)、メタノール(６０ml)および５％Ｐｄ−Ｃ(７０mg)をＨ２(２０〜３０ｐｓｉ)下に３時間振とうし、次いで濾過し、蒸発してジアミン(３９)(６２９mg、収率９９％)を黒い濃厚な油状物で得る。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：２.１６０(ｓ,３Ｈ),３.３０８(ｂｓ,２Ｈ),４.１６０(ｂｓ,２Ｈ),６.７４０(ｓ,１Ｈ),７.４５９(ｓ,１Ｈ)。この化合物を、さらに精製することなく次反応に用いる。
８−アザ−６−メチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(４１) ２Ｎ水性ＨＣｌ(１０ml)中の化合物(３９)(６２５mg、５.０８ミリモル)およびシュウ酸(６８５mg、７.６１ミリモル)の溶液を６時間還流し、次いで室温まで冷却する。沈殿を濾過し、水(３×２ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(４１)(３９３mg、収率４４％)を黒色粉末で得る。m.p.＞３７０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：２.２６０(ｓ,３Ｈ),７.２４８(ｓ,１Ｈ),７.９０３(ｓ,１Ｈ),１１.９５０(ｓ,１Ｈ),１２.２４３(ｓ,１Ｈ)。
実施例１４：６−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(４３)の製造
６−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(４３)
化合物(４１)(１７７mg、１.０ミリモル)、ｍＣＰＢＡ(５４２mg)およびＴＦＡ(５.０ml)の混合物をＮ２下に９０℃で１７時間撹拌する。得られる溶液を回転蒸発乾固する。残留固体をＭｅＯＨ(３ml)と混合し、撹拌し、濾過し、次いで乾燥してＮ−オキシド(４３)(１３５mg、収率７４％)を黄色粉末で得る。m.p.２２８〜２３０℃(分解)。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：２.２２４(ｓ,３Ｈ),６.８５１(ｓ,１Ｈ),７.９３(ｓ,１Ｈ),１２.１１７(ｓ,２Ｈ)。ＨＲＭＳ(Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ３として)：計算値１９３.０４８５；実測値１９３.０４７９。
実施例１５：８−アザ−６−ブロモ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(４２)の製造
２,３−ジアミノ−３−ブロモピリジン(４０)
２−ジアミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン(６７６mg、３.１０ミリモル)、塩化錫(ＩＩ)・二水和物(３.５８g、１４.０ミリモル)およびＥｔＯＨ(３ml)の混合物を加熱沸騰させる。得られる溶液をＮ２下で１５時間還流し、室温まで冷却し、次いで蒸発乾固する。残留固体に、Ｈ２Ｏ(８０ml)を加え、１Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ８まで塩基性にする。得られる混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出する。抽出物を合わせ、食塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥(Ｋ２ＣＯ３)し、次いで回転蒸発乾固する。残留固体を４０℃で減圧乾燥し、化合物(４０)(５６５mg、収率９７％)を淡黄色粉末で得る。m.p.１５８〜１６０℃。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：３.８１６(ｓ,２Ｈ),４.５２５(ｓ,２Ｈ),６.８３８,(ｓ,１Ｈ),７.４４６(ｓ,１Ｈ)。
８−アザ−６−ブロモ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(４２) ２Ｎ水性ＨＣｌ(３.０ml)中の化合物(４０)(５００mg、２.６６ミリモル)およびシュウ酸(７６０mg、４.０ミリモル)の溶液を２時間還流し、次いで室温まで冷却する。沈殿を濾過し、水(２×２ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(４２)(５３６mg、収率８３％)を緑黄色粉末で得る。m.p.＞３７０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：７.５４８(ｓ,１Ｈ),８.１６０(ｓ,１Ｈ),１２.０１１(ｓ,１Ｈ),１２.４６１(ｓ,１Ｈ)。
実施例１６：６−ブロモ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(４４)の製造
６−ブロモ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(４４)
化合物(４２)(１３５mg、０.５５８ミリモル)、ｍＣＰＢＡ(２６６mg)およびＴＦＡ(３.０ml)の混合物をＮ２下に９０℃で２４時間撹拌する。得られる溶液を回転蒸発乾固する。残留固体をＭｅＯＨ(３ml)と混合し、撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ(３×５ml)で洗浄し、次いで乾燥してＮ−オキシド(４４)(６５mg、収率４５％)を黄色味をおびた粉末で得る。m.p.３０４〜６℃(分解)。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：７.１１５(ｓ,１Ｈ),８.４７７(ｓ,１Ｈ),１２.１７０(ｂｓ,２Ｈ)。ＨＲＭＳ(Ｃ７Ｈ４ＢｒＮ３Ｏ３として)：計算値２５８.９４１４；実測値２５８.９４２８。
実施例１７：８−アザ−６−クロロ−７−メチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(４８)の製造
２−アミノ−５−クロロ−６−メチルピリジン(４５)
無水ＤＭＦ(５０ml)中の２−アミノ−６−メチルピリジン(１０.８０g、１００.０ミリモル)の撹拌溶液に、無水ＤＭＦ(６０ml)中のＮＣＳ(１３.３５g、１００.０ミリモル)の溶液を０℃にて２０分かけて滴下する。得られる黄褐色溶液を０℃で１時間、室温で３時間撹拌し、次いで氷−水(約３００ml)に注ぎ入れる。得られる混合物をＥｔＯＡｃ(４×１００ml)で抽出する。抽出物を合わせ、食塩水(６×５０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、次いで回転蒸発する。残留粘稠黒色油状物に、ヘキサン(２００ml)を加え、撹拌しながら加熱沸騰させる。熱いヘキサン溶液を注意深く傾瀉し、約６０ｍｌまで濃縮し、次いで室温で一夜静置する。得られる結晶を濾過し、室温で減圧乾燥して化合物(４５)(６.０６g、収率４２％)をオレンジ色の長針状晶で得る。m.p.７４〜５℃。［文献値７３〜４℃；クレスら「J.Org.Chem.」９３〜６(１９７６)］１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：２.４３９(ｓ,３Ｈ),４.３７６(ｂｓ,２Ｈ),６.３０２(d,１Ｈ,Ｊ＝８.５),７.３４０(d,１Ｈ,Ｊ＝８.５)。
２−アミノ−５−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン(４６)
濃Ｈ２ＳＯ４(７０ml)に、化合物(４５)(６.０g、４１.８ミリモル)を０℃にて撹拌しながら、分割して加える。得られる暗褐色溶液に、７０％ＨＮＯ３(３.５ml、５４ミリモル)を０℃にて滴下する。添加後、反応混合物をＮ２下に５０℃で２.５時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで砕氷(約７００g)を加える。混合物に４０％水性ＮａＯＨを撹拌しながら滴下してｐＨ９まで塩基性にし、冷却(氷−水浴)する。沈殿を濾過し、水(４×１００ml)およびＭｅＯＨ(３×２５ml)で洗浄し、乾燥して化合物(４６)(５.２８g、収率６７％)を黄色粉末で得る。m.p.２１４〜５℃［文献値２１４〜６℃；クレスら「J.Org.Chem.」９３〜６(１９７６)］。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：２.４４５(ｓ,３Ｈ),８.０１１(ｂｓ,２Ｈ),８.３４０(ｓ,１Ｈ)。
２,３−ジアミノ−５−クロロ−６−メチルピリジン(４７)
ニトロピリジン(４６)(１.４８g、７.８５ミリモル)、ＭｅＯＨ(５０ml)および５％Ｐｄ−Ｃ(１５０mg)をＨ２(２０〜３０ｐｓｉ)下に２０時間振とうする。混合物を濾過し、濾液を回転蒸発乾固してジアミン(４７)(１.０９g、収率８７％)を褐色粉末で得る。m.p.１２８〜１３０℃。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：１.６６１(ｓ,３Ｈ),３.２３３(ｂｓ,２Ｈ),４.１８３(ｂｓ,２Ｈ),６.８８０(ｓ,１Ｈ)。
８−アザ−６−クロロ−７−メチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(４８)
２Ｎ水性ＨＣｌ(５.５ml)中の化合物(４７)(５５０mg、３.４７ミリモル)およびシュウ酸(３８０mg、４.２２ミリモル)の溶液をＮ２下に１２５℃にて２０時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、２Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ７になるように中和する。沈殿を濾過し、水(２×５ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(４８)(５２０mg、収率７１％)を黒色粉末で得る。m.p.３６２〜５℃(分解)。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：２.４４０(ｓ,３Ｈ),７.４０４(ｓ,１Ｈ),１１.９５４(ｂｓ,１Ｈ),１２.３７０(ｂｓ,１Ｈ)。
実施例１８：６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(４９)の製造
６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(４９)
３０％Ｈ２Ｏ２(１.０ml)に、０℃にて撹拌しながら(ＣＦ３ＣＯ)２Ｏ(３.０ml)を滴下する。得られる溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで化合物(４８)(１０６mg、０.５ミリモル)を一度に加え、混合物を窒素下に９０℃で２時間撹拌する。得られる深いオレンジ色の溶液を室温まで冷却し、蒸発乾固する。濃い粘稠残渣をＭｅＯＨ(３×５ml)と回転蒸発により共蒸発する。得られる固体をＭｅＯＨ(５ml)と混合し、撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ(３ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(４９)(２５mg、収率２２％)を淡黄色粉末で得る。m.p.３１２〜５℃(分解)。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：２.４９１(ｓ,３Ｈ),７.０９２(ｓ,１Ｈ),１２.１２１(ｂｓ,２Ｈ)。ＨＲＭＳ(Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ３として)：計算値２２７.００９５；実測値２２７.００７５。
実施例１９：８−アザ−６−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５２)の製造
２−アミノ−３−ニトロ−５−トリフルオロピリジン(５０)
氷−水浴で冷却した濃Ｈ２ＳＯ４(１０ml)に、２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン(１.７０g、１０.５ミリモル)を加える。得られる溶液を５０℃に加熱し、６９〜７１％ＨＮＯ３(１.７ml、２.６ミリモル)を１０分かけて撹拌しながら滴下する。得られる溶液を８０℃で４６時間撹拌し、次いで室温まで放冷し、氷−水(１００ml)を注ぎ入れ、４０％水性ＮａＯＨを加えてｐＨ９まで塩基性にする。得られる混合物をＥｔＯＡｃ(５×４０ml)で抽出する。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発して化合物(５０)(１.３３g、収率６１％)を黄色粉末で得る。m.p.１９１〜３℃。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：６.１４０(ｂｓ,１Ｈ),７.９１６(ｂｓ,１Ｈ),８.５９０(ｓ,１Ｈ),８.６７０(ｓ,１Ｈ)。
２,３−ジアミノ−５−トリフルオロメチルピリジン(５１)
化合物(５０)(９５０mg、４.５９ミリモル)、メタノール(１５ml)およびラニーニッケル(約２００mg)の混合物をＨ２(３０〜４０ｐｓｉ)下に２時間振とうし、次いで濾過する。濾液を蒸発乾固してジアミン(５１)(８１０mg、収率１００％)を真黄色粉末で得る。m.p.９７〜９９℃。１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ：３.３８９(ｂｓ,２Ｈ),４.５５６(ｂｓ,２Ｈ),７.０４９(ｓ,１Ｈ),７.９３２(ｓ,１Ｈ)。
８−アザ−６−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５２)
化合物(５１)(８００mg、４.５２ミリモル)およびシュウ酸ジエチル(７.０g、４７.９ミリモル)の混合物を撹拌しながら１６０℃で２時間加熱し(混合物は溶液になり、さらにますます沈殿が形成される)、次いで室温まで冷却する。混合物をヘキサン(２０ml)で希釈し、濾過し、ヘキサン(３×５ml)で洗浄し、乾燥して化合物(５２)(９９７mg、収率９４％)を黄色粉末で得る。m.p.＞３６０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：７.６２５(ｓ,１Ｈ),８.４４１(ｓ,１Ｈ),１２.１２０(ｓ,１Ｈ),１２.７０３(ｓ,１Ｈ)。１９ＦＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：−１３１.２２５ppm(内部標準Ｃ６Ｆ６:−１６２.９ppm)。
実施例２０：８−(Ｎ−オキシ)アザ−６−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５３)の製造
８−(Ｎ−オキシ)アザ−６−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５３)
３０％Ｈ２Ｏ２(４ml)に、０℃にて撹拌しながらトリフルオロ酢酸無水物(２ml)を滴下する。添加後、得られる溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでアザ−ＱＸ５２(４６２mg、２.０ミリモル)を一度に加える。混合物を９０℃で１時間撹拌する。得られる溶液を蒸発し、残渣をＥｔＯＨ(５×５ml)と共蒸発する。得られる固体をＥｔＯＨ(２０ml)と混合し、濾過し、ＥｔＯＨ(２×５ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(５３)(３３８mg、収率６８％)を灰白色粉末で得る。m.p.３２９〜３３０℃(分解)。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：７.２０４(ｓ,１Ｈ),８.６５６(ｓ,１Ｈ),１２.３１０(ｂｓ,２Ｈ)。１９ＦＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：−１３１.９０４ppm(内部標準Ｃ６Ｆ６:−１６２.９ppm)。ＨＲＭＳ(Ｃ８Ｈ４Ｆ３Ｎ３Ｏ３として)：計算値２４７.０２０３；実測値２４７.０２０４。ＨＰＬＣによる純度９９.４％。
実施例２１：６−シアノ−５,７−ジメチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５４)の製造
６−シアノ−５,７−ジメチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５４)
３０％Ｈ２Ｏ２(１ml)に、０℃にて撹拌しながらトリフルオロ酢酸無水物(０.５ml)を滴下する。添加後、得られる溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで化合物(１９)(５４mg、０.２５ミリモル)を加える。混合物を９０℃で１時間撹拌しながら加熱する。得られる溶液を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＨ(１０ml)を加え、５分間撹拌する。沈殿を濾過し、ＥｔＯＨ(２×５ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(５４)(３５mg、収率６０％)を黄色味をおびた粉末で得る。m.p.３２５〜７℃(分解)。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：２.４８７(ｓ,３Ｈ),２.５８３(ｓ,３Ｈ),１１.８４９(ｂｓ,２Ｈ)。ＨＲＭＳ(Ｃ１０Ｈ８Ｎ４Ｏ３として)：計算値２３２.０５９４；実測値２３２.０６０２。ＨＰＬＣによる純度９９.５％。
実施例２２：８−(Ｎ−オキシ)−６,８−ジアザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５５)の製造
８−(Ｎ−オキシ)−６,８−ジアザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５５)
３０％Ｈ２Ｏ２(４ml)に、０℃にて撹拌しながらトリフルオロ酢酸無水物(２ml)を滴下する。添加後、得られる溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでジアザ−ＱＸ１３を加える。混合物を９０℃で１４時間撹拌する。得られる溶液を室温まで冷却し、次いでエタノール(３０ml)を撹拌しながら加える。得られる混合物を濾過し(固体は出発物質であることがＮＭＲより明らかである)、濾液を蒸発乾固する。残留固体をＥｔＯＨ(２×２ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(５５)(１２mg、収率８％)を黄色味をおびた粉末で得る。m.p.＞３７０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：８.０７７(ｓ,１Ｈ),８.６４０(ｓ,１Ｈ),１２.０１７(ｓ,１Ｈ),１２.８００(ｓ,１Ｈ)。ＨＰＬＣによる純度９７.８％。ＨＲＭＳ(Ｃ６Ｈ４Ｎ４Ｏ３として)：計算値１８０；実測値１８０。
実施例２３：８−アザ−５−メチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５７)の製造
２,３−ジアミノ−４−メチルピリジン(５６)
２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン(９１９mg、６.０ミリモル)、エタノール(２０ml)およびラニーニッケル(約２００mg)の混合物をＨ２(３０〜４０ｐｓｉ)下に１時間振とうし、次いで濾過する。濾液を蒸発乾固してジアミン(５６)(７４０mg、収率１００％)を得る。m.p.１１４〜５℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：１.９９７(ｓ,３Ｈ),４.３５９(ｓ,２Ｈ),５.２５０(ｓ,２Ｈ),６.２６４(d,１Ｈ,Ｊ＝３),７.１７３(d,１Ｈ,Ｊ＝３)。
５−アザ−８−メチル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５７) ジアミン(５６)(７１０mg、５.７７ミリモル)、シュウ酸(６８０mg、７.５６ミリモル)および２Ｎ ＨＣｌ(６ml)の混合物を２時間還流し、次いで室温まで冷却する。沈殿を濾過し、水(２×３ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(５７)(４２８mg、収率４２％)を得る。m.p.＞３６０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：２.３５１(ｓ,３Ｈ),６.９８６(ｄ,１Ｈ),７.９３８(ｄ,１Ｈ),１１.４３７(ｓ,１Ｈ),１２.２７１(ｓ,１Ｈ)。
実施例２４：５−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５８)の製造
５−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５８)
ＴＦＡ(８ml)中の化合物(５７)(１４９mg、０.８４ミリモル)、ｍＣＰＢＡ(９５８mg、３.０ミリモル)の溶液を４０時間還流する。得られる溶液を回転蒸発乾固する。得られる固体をＥｔＯＨ(３×５ml)で洗浄し、次いで乾燥してＮ−オキシド(５８)(７６mg、収率４７％)を黄褐色粉末で得る。m.p.＞３７０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ：２.３６２(ｓ,３Ｈ),６.９９７(ｄ,１Ｈ),８.０２０(ｄ,１Ｈ),１１.６６０(ｂｓ,２Ｈ)。ＨＰＬＣによる純度９７.４％。ＨＲＭＳ(Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ３として)：計算値１９３.０４８５；実測値１９３.０４８５。
実施例２５：７−クロロ−６−メチル−８−ニトロ−５−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５９)の製造
７−クロロ−６−メチル−８−ニトロ−５−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５９)
ＴＦＡ(２０ml)中のＮ−オキシド(４９)(１.００g、４.４ミリモル)の溶液に、室温にて発煙硝酸(１.０ml)を加える。得られる溶液を８５℃で６０時間撹拌する。得られる混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＨ(２０ml)を加える。沈殿を濾過し、ＥｔＯＨ(２×５ml)で洗浄し、乾燥して化合物(５９)(８４２mg、収率７０％)を黄色粉末で得る。m.p.２９５〜７℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：２.５４４(ｓ,３Ｈ),１２.５３６(ｓ,１Ｈ)。ＨＰＬＣによる純度９８.４％。ＨＲＭＳ(Ｃ８Ｈ５ＮＣｌＮ４Ｏ５として)：計算値２７１.９９４６；実測値２７１.９９４５。元素分析(Ｃ８Ｈ５ＮＣｌＮ４Ｏ５として)：計算値Ｃ３５.２５,Ｈ１.８５,Ｎ２０.５５；実測値Ｃ３５.０４,Ｈ１.６０,Ｎ２０.１１。
実施例２６：５−アザ−７−クロロ−６−メチル−８−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(６０)の製造
５−アザ−７−クロロ−６−メチル−８−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(６０)
ＣＨＣｌ３(１０ml)中のＮ−オキシド(２７２mg、１.０ミリモル)の懸濁液に、ＰＣｌ３(１ml)を０℃にて滴下する。得られる混合物を３時間還流し、次いで室温まで冷却する。酸性混合物を１Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ７まで中和し、濾過する。濾液を６０℃にて回転蒸発にて濃縮して約１mlにし、次いで氷−水浴で冷却する。沈殿を濾過し、冷水(３×０.５ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(６０)(９８mg、収率３８％)を黄色粉末で得る。m.p.＞３７０℃。ＩＲ(ＫＢｒ)：１６９２,１６０８,１５３９cm−１。ＨＰＬＣによる純度９５.５％。ＨＲＭＳ(Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ４Ｏ４として)：計算値２５５.９９９７；実測値２５５.９９８９。
実施例２７：５−アザ−７−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(６３)の製造
２−アミノ−３,５−ジニトロピリジン(６１)
ＥｔＯＨ(１５ml)中の２−クロロ−３,５−ジニトロピリジン(６１)(２.０３５g、１０ミリモル)の混合物に、水性ＮＨ４ＯＨ(６ml)を室温にて撹拌しながら２０分かけて滴下する。得られる混合物を室温にて１５分間撹拌し、次いで０℃まで冷却する。沈殿を濾過し、水(３×５ml)で洗浄し、乾燥して化合物(６１)(１.６４g、収率８９％)を黄色粉末で得る。m.p.１９０〜１℃［文献値１９０〜２℃；「Chemical Abstracts」６３：１４８７６(１９６５)］。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：８.６９７(ｂｓ,１Ｈ,Ｄ２Ｏ交換),８.９４７(d,１Ｈ,Ｊ＝２.５),９.１６４(d,１Ｈ,Ｊ＝２.５),９.２２４(ｂｓ,１Ｈ,Ｄ２Ｏ交換)。
２,３−ジアミノ−５−ニトロピリジン(６２)
ＭｅＯＨ(７５ml)中の化合物(６１)(１.６１７g、８.７９ミリモル)の懸濁液に、２０％水性(ＮＨ４)２Ｓ(１５ml、４４ミリモル)を室温にて撹拌しながら滴下する。得られる暗赤色の溶液を室温で０.５時間撹拌し、次いで室温まで冷却する。得られる混合物を濾過する。濾液を濃縮して約３０mlにし、氷−水浴で冷却する。沈殿を濾過し、冷ＥｔＯＨ(２×５ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(６２)(１.０９２g、収率８０％)を深赤色粉末で得る。m.p.２６０〜２℃(分解)［文献値２６０℃：「Chemical Abstracts」６５：３８２６(１９６６)］。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：５.３１１(ｓ,２Ｈ),７.３４２(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２),８.１７１(d,１Ｈ,Ｊ＝２.２)。
５−アザ−７−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(６３) 化合物(６２)(３０８mg、２.０ミリモル)、シュウ酸(２７０mg、３.０ミリモル)および２Ｎ水性ＨＣｌ(３ml)の混合物を４時間還流し、次いで０℃に冷却する。沈殿を濾過し、冷水(３×１ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(６３)(３０８mg、収率７４％)を黒色粉末で得る。m.p.＞３７０℃。ＩＲ(ＫＢｒ)：１７０２,１５９６,１３４３cm−１。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：８.０８６(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４),８.９１３(d,１Ｈ,Ｊ＝２.４),１２.２２４(ｂｓ,２Ｈ)。ＨＰＬＣによる純度９５.５％。ＨＲＭＳ(Ｃ７Ｈ４Ｎ４Ｏ４として)：計算値２０８.２３１；実測値２０８.２３３。
実施例２８：７−ニトロ−５−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(６４)の製造
７−ニトロ−５−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(６４)
３０％Ｈ２Ｏ２(２ml)に、０℃にて撹拌しながらトリフルオロ酢酸無水物(１ml)を滴下する。添加後、得られる溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでアザ−ＱＸ６３(１０４mg、０.５ミリモル)を加える。黒色懸濁液を９０℃で０.５時間撹拌し(懸濁液は黄色の溶液に変わるが、また黄色の懸濁液に戻る)、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＨ(５ml)を加える。沈殿を濾過し、ＥｔＯＨ(２×１ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(６４)(８６mg、収率７６％)を黄色粉末で得る。m.p.３２５℃(分解)。ＩＲ(ＫＢｒ)：１７３４,１７００,１５９８,１５４１,１５２３,１３８０,１３４６cm−１。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：７.７２５(d,１Ｈ,Ｊ＝２.１),８.９４８(d,１Ｈ,Ｊ＝２.１),１２.３８３(ｂｓ,２Ｈ)。ＨＰＬＣによる純度９７.４％。ＨＲＭＳ(Ｃ７Ｈ４Ｎ４Ｏ５として)：計算値２２４.０１８０；実測値２２４.０１９５。
実施例２９：５−アザ−７−カルバモイル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(６７)の製造
６−アミノ−５−ニトロニコニチンアミド(６５)
ＴＦＡ(１０ml)中の６−アミノニコチンアミド(５２４mg、３.８２ミリモル)の溶液に、ＫＮＯ３(５２４mg、５.１８ミリモル)を室温にて撹拌しながら加える。得られる溶液を８０℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで冷水(１００ml)を加える(沈殿は形成されない)。得られる酸性水溶液に４０％水性ＮａＯＨを加えてｐＨ９まで塩基性にする。沈殿を濾過し、冷水(２×５ml)で洗浄し、次いで乾燥して化合物(６５)(１６０mg、収率２３％)を黄色粉末で得る。m.p.２８９〜９０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：７.４３０(ｓ,１Ｈ),８.０７８(ｓ,１Ｈ),８.２８５(ｂｓ,２Ｈ,Ｄ２Ｏで容易に交換),８.８４０(ｓ,２Ｈ)。
５,６−ジアミノニコチンアミド(６６)
化合物(６５)(１６８mg、０.９２ミリモル)、ラニーニッケル(約２００mg)およびＥｔＯＨ(２５ml)の混合物をＨ２(４０ｐｓｉ)下に１時間振とうし、次いで濾過する。濾液を蒸発してジアミン(６６)(１２１mg、収率８６％)を灰色粉末で得る。m.p.２２７〜９℃(分解)。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：４.７４７(ｓ,２Ｈ),５.８９０(ｓ,２Ｈ),６.８６７(ｂｓ,１Ｈ),７.１０２(ｓ,１Ｈ),７.５３０(ｂｓ,１Ｈ),７.８６１(ｓ,１Ｈ)。
５−アザ−７−カルバモイル−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(６７)
化合物(６６)(１２０mg、０.８ミリモル)およびシュウ酸ジエチルの混合物をＮ２下に撹拌しながら１８０℃で４０時間撹拌し、次いで室温まで冷却する。混合物をヘキサン(２０ml)で希釈し、濾過し、ＥｔＯＨ(２×１ml)で洗浄する。得られる黒色固体を希水性ＨＣｌ(ｐＨ４)(１５ml)とともに室温にて１０分間撹拌し、次いで濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して化合物(６７)(５６mg、収率３９％)を褐色粉末で得る。m.p.＞３７０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：７.５１３(ｓ,１Ｈ),７.８４０(d,１Ｈ,Ｊ＝１.６),８.１１１(ｓ,１Ｈ),８.５５２(d,１Ｈ,Ｊ＝１.６),１２.０９７(ｓ,１Ｈ),１２.５２１(ｓ,１Ｈ)。
実施例３０：７−カルバモイル−５−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(６８)の製造
７−カルバモイル−５−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(６７)
Ｆ３ＣＣＯ３Ｈ試薬［３０％過酸化水素(２０ml)とトリフルオロ酢酸無水物(１０ml)から調製］(１ml)中の化合物(５８)の懸濁液を１５分間還流し、室温まで冷却し、次いでＥｔＯＨ(１０ml)を加える。混合物を濾過し、ＥｔＯＨ(２×１ml)で洗浄し、乾燥して化合物(６８)(４０mg、収率６９％)を黄色粉末で得る。m.p.＞３７０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：７.４５７(ｓ,１Ｈ),７.６９４(ｓ,１Ｈ),８.１３０(ｓ,１Ｈ),８.６１５(ｓ,１Ｈ),１２.２７６(ｓ,２Ｈ)。
実施例３１：５−アザ−７−(イミダゾール−１−イル)−６−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(６９)の製造
５−アザ−７−(イミダゾール−１−イル)−６−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(６９)
ＤＭＦ(５ml)中の化合物(１５)(２４３mg１.０、ミリモル)、イミダゾール(１４０mg、２.０ミリモル)およびＮａＩ(５０mg、０.３ミリモル)の混合物を１６０℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却し、冷水(２０ml)を加える。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏ(２×５ml)およびＥｔＯＨ(３×５ml)で洗浄し、乾燥して化合物(６９)(１５３mg、収率５６％)を黄色粉末で得る。m.p.＞３７０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：７.０９５(ｓ,１Ｈ),７.５５０(ｓ,１Ｈ),７.６２６(ｓ,１Ｈ),８.０４６(ｓ,１Ｈ),１２.４２(ｂｓ,２Ｈ)。
実施例３２：５−アザ−７−［(３−Ｎ−オキシ)イミダゾール−１−イル］−６−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(７０)の製造
５−アザ−７−［(３−Ｎ−オキシ)イミダゾール−１−イル］−６−ニトロ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(７０)
Ｆ３ＣＣＯ３Ｈ(１.５ml)(実施例３０を参照)中の化合物(６９)(６９mg、０.２５ミリモル)の混合物を９０℃で４０分間撹拌する。得られる橙黄色溶液を氷−水浴で冷却し、ＥｔＯＨ(１０ml)を撹拌しながら滴下し、次いで回転蒸発乾固する。残留粘稠油状物をＥｔＯＡｃ(１５ml)とともに撹拌する。得られる混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ(２×２ml)およびＥｔＯＨ(２×２ml)で洗浄し、乾燥して化合物(７０)(５３mg、収率７３％)を黄色粉末で得る。m.p.＞３７０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：７.１１９(ｂｓ,１Ｈ),７.５６８(ｂｓ,１Ｈ),７.６３５(ｂｓ,１Ｈ),８.０８０(ｂｓ,１Ｈ),１２.１８１(ｂｓ,１Ｈ),１２.６４９(ｂｓ,１Ｈ)。
実施例３３：７−(イミダゾール−１−イル)−５−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(７１)の製造
７−(イミダゾール−１−イル)−５−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(７１)
ＤＭＦ(５ml)中の７−クロロ−５−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(３２)(２１４mg、１.０ミリモル)、イミダゾール(１４０mg、２.０ミリモル)およびＮａＩ(５０mg、０.３ミリモル)の混合物を１６０℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却し、冷水(２０ml)を加える。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏ(２×５ml)およびＥｔＯＨ(３×５ml)で洗浄し、乾燥して化合物(７１)(１１３mg、収率４６％)を黄色味をおびた粉末で得る。m.p.＞３７０℃。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：６.９２５(ｂｓ,１Ｈ),７.４３６(d,２Ｈ,Ｊ＝２),８.０９６(d,１Ｈ,Ｊ＝２),８.１１６(ｓ,１Ｈ),１２.１９１(ｂｓ,２Ｈ)。
実施例３４：７−ブロモ−６−メチル−８−ニトロ−５−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(７２)の製造
７−ブロモ−６−メチル−８−ニトロ−５−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(７２)
発煙硝酸(１０ml)中の７−ブロモ−６−メチル−５−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン(３５)(１.７７g、６.５ミリモル)の混合物を５５℃にて４０時間撹拌する。得られる溶液を室温まで冷却し、冷水(４０ml)を加える。沈殿を濾過し、水(２×１０ml)で洗浄し、乾燥して化合物(７２)(０.８６３g、収率６１％)を黄色粉末で得る。m.p.３０９〜１０℃(分解)。１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：２.６０９(ｓ,３Ｈ),１２.５３６(ｓ,１Ｈ)。ＨＲＭＳ(Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ４Ｏ５として)：計算値３１５.９４４１；実測値３１５.９４４０。
実施例３５：マウス最大電気ショックモデルにおける抗痙攣活性に関する６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンの特徴決定
序論
本実験の目的は、化合物：６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンについて、マウスへ静脈内投与を行った場合の、最大電気ショック(ＭＥＳ)誘発性間代強直性発作を抑制する最大効果および効力を決定することである。
実験の設計および方法
時間経過に関する実験では、６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンの投与とＭＥＳ刺激との間の時間に基づいて実験動物のグループ分けを行った。同様に、効力の実験では、薬物投与量に基づいて実験動物のグループ分けを行った。両方の実験において各グループは８体の動物で構成した。
６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンは、０.０５Ｍトリス(Ｊ.Ｔ.ベイカー)に、それぞれ５mg/mlおよび２.５mg/mlの濃度で溶解した。
実験に用いたマウスは、スイス−ウエブスター雄性マウス(Simonsen Lab. Inc.)である。マウスは５〜６週齢であり、実験室に到着する前の体重は１８〜２４ｇであった。時間経過の実験においては、マウスに、６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５mg/kg)または６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(１０mg/kg)もしくはビヒクルを静脈内注射にて投与した。ビヒクルまたは薬物投与後、２、１５、３０または６０分の時点でマウスを試験した。効力の実験においては、マウスに、ビヒクル、０.５、１、１.５、２もしくは３mg/kgの６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(５mg/kg)またはビヒクル、４、６、７、８もしくは１０mg/kgの６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンのいずれかを処置し、注射後２分の時点で試験した。電気ショック装置はＵgo Ｂasile ＥＣＴ Ｕnit７８０１(Varese,イタリー;モデル２４０９３)を用いた。電気ショックの特性は次の通りである：５０ｍＡ、６０パルス／秒、パルス幅０.８秒およびトレーニング長さ０.２秒。ビヒクルもしくは６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンまたは６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンの投与後に、生理的食塩水で湿らせた角膜電極を介してマウスに電気ショックを与え、間代強直性発作の現れを観察した。強直性発作の定義は、前足と後足の強直伸長とした。電気ショックを与えた後すぐに完全な強直性痙攣がおこらないものを、６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンまたは６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンがＭＥＳ誘発性発作が抑制したものと定義した。したがって、各動物から得られる結果は、投与後に発作が有るか無いかのいずれかであるという“すべてか無か”現象である。６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンが最大応答を引き起こす時点は、グラフにした結果を分析することによって決定した。リッチフィールド・アンド・ウイルコックソン法によって、５０％の動物がＭＥＳ誘発性発作から保護される投与量(ＥＤ５０)を算出した［Ｐharm／ＰＣＳ；Ｒ.Ｊ.トーラリダ＆Ｒ.Ｂ.マーレイ：バージョン４.２］。
結果
ＭＥＳ誘発性強直性発作の抑制における６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンの効能は、それぞれ図１および図２に示されるように１時間を越えると減少した。６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン投与後２分の時点では、８／８のマウスが発作を起こさなかった。６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンの投与後１５分の時点での電気ショックでは、４／８および３／８のマウスがそれぞれ発作から保護された。６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンの最大の抗ＭＥＳ効果は、投与後２分の時点で観察された。
トリス０.０５Ｍに溶解した６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンの投与量を増加させて、非累積的投与量−応答曲線の研究を行った。最大効果の時間(２分)で発作が起こるかどうかを観察した。図３および図４にそれぞれ示されるように、最少投与量の６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(０.５mg/kg)では、２５％のマウス(２／８)が保護を受け、最少投与量の６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン(４mg/kg)では、１２.２％のマウス(１／８)が保護を受けた。算出されたＥＤ５０は、それぞれ１.２６mg/kgと６.７１mg/kgであり、それぞれの信頼限界は、０.９４〜１.６７mg/kgおよび５.４８〜８.２２mg/kgの範囲である。
結論
ＭＥＳ誘発性発作をブロックするための６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンの最大効果時点は、スイス−ウエブスターマウスにおいては、静脈内投与後２分の時点であった。さらに、６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンおよび６−クロロ−７−メチル−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンの投与は、独立してＭＥＳ誘発性発作を抑制した。ＥＤ５０はそれぞれ１.２６mg/kgと６.７１mg/kgであった。
実施例３６：継続的な静脈内薬物注入手段を用いる持続集中性大脳虚血のラットモデルにおける６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンの神経保護効果の評価
序論
興奮性アミノ酸のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸(ＮＭＤＡ)型サブタイプのリセプターは、集中性大脳虚血によって引き起こされる神経細胞の退化において重大な役割を演ずるように思われる。様々な種類の動物の集中性虚血モデルにおいて、多数の競合および非競合ＮＭＤＡリセプターアンタゴニストが神経細胞の退化に対して重要な保護を提供することが明らかにされている［ブロック,Ｒ.＆フジサワ,Ｈ.“ＣＮＡ損傷の治療のためのグルタミン酸アンタゴニスト”「J. Neurotrauma」,９,Suppl.２：Ｓ４４３〜Ｓ４６２(１９９２)］。この実施例においては、集中性虚血のラットモデルを用いて、ＮＭＤＡリセプターのグリシンサイトのアンタゴニストである６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンの神経保護効果について実験を行った。
モデル
１.集中性虚血の誘発
雄性スプラーグ−ドーリーラット(２９０〜８２０ｇ)を保育(incubate)し、±２％ハロタンで麻酔下に維持した。外科処置中の体温はウォーミングパッドおよび制御ユニットに接続された直腸ゾンデによって３７.５℃に維持した。頸動脈(ＣＣＡ：common carotid arteries)を単離し、先端を結んでいないシルクの縫合糸を各ＣＣＡの周囲に設置した。左眼窩と耳道の間に垂直皮膚切開を行い、頬骨の後部を除去し、常に食塩水で灌注しながら下顎の裏側から卵円孔へ向かってドリルで小さな開口部(２.０／２.５mm)を作成した。ミクロ外科フックで硬膜を開け、マイクロスパチュラで脳を緩やかに牽引して内頸動脈および中大脳動脈(ＭＣＡ：middle cerebral artery)の分岐を露出した。同側性ＣＣＡを縫合し、ＭＣＡを元の場所から嗅索へ固着(coagulate)した。ＭＣＡ閉塞の２時間後、クリップを対側性ＣＣＡからはずした。
２.薬物投与
６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンを０.０５トリスおよび５％グルコースに溶解し、１０または２０mg/kgをゆっくりと静脈内ボーラス注入し、次いで７または１４mg/kg/時間で２２時間注入した。
３.組織学
脳を２mmのブロックにスライスし、テトラゾリウムレッド(２,３,５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド)で着色した。造影アナライザー(Ｉｍａｇｅ−１,ユニバーサル・イメージング・コーポレイション,ＰＡ)を用いて脳の障害領域を評価して、該領域の積分により皮質および皮質下の梗塞量を定量し、さらに皮質および皮質下のレベルの相違を決定した。
結果
６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン２０mgをボーラスで投与し、次いで１４mg/kg/時間で２２時間投与した場合は、皮質梗塞量に有意な減少が起こった(６７％,Ｆ１．２０＝５.１５,ｐ＜０.０５,ＡＮＯＶＡ,図５)。しかし、低い方の投与量では薬物による神経の保護はなされなかった。
結論
６−クロロ−８−(Ｎ−オキシ)アザ−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオンは、ラットの集中性虚血モデルにおいて有意な神経保護作用を示した。
本発明はここに完全に記載されたものとするが、当業者であれば、各種条件、配合および他のパラメーターの広範かつ等価の範囲内で、本発明の請求の範囲あるいはその具体例から逸脱することなく、本発明を実行しうることが理解されよう。本明細書に引用されたすべての特許および公報は、その全記載内容において本発明の参考文献である。
最大電気ショック誘導発作（ＭＥＳ）の阻害における６−クロロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（５ｍg／ｋg，静脈投与）の時間経過を表すグラフである。 ＭＥＳの阻害における６−クロロ−７−メチル−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（１０ｍg／ｋg，静脈投与）の時間経過を表すグラフである。 ＭＥＳの阻害における６−クロロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの用量応答を表すグラフである。 ＭＥＳの阻害における６−クロロ−７−メチル−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの用量応答を表すグラフである。 皮質性および皮質下の梗塞量に対する６−クロロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの効果を表す。薬物をＭＣＡ閉塞の直後に投与した（１０ｍg／ｋgのボーラス投与＋７ｍg／ｋg／ｈで２２時間）。 皮質性および皮質下の梗塞量に対する６−クロロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの効果を表す。薬物をＭＣＡ閉塞の直後に投与した（２０ｍg／ｋgのボーラス投与＋１４ｍg／ｋg／ｈで２２時間)。 皮質性および皮質下の梗塞量に対する６−クロロ−８−（Ｎ−オキシ）アザ−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオンの効果を表すものである。薬物をＭＣＡ閉塞の３０分後に投与した（２０ｍg／ｋgのボーラス投与＋１４ｍg／ｋg／ｈで２２時間)。

Claims (9)

  1. 式：
    Figure 2005247864
     ［式中、
    ｎは０または１であり；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシ、またはハロアルコキシであり；また
    ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ２Ａr、もしくは−ＣＯＣＨ２Ａr（式中、Ａrはアリール基である）、または式：
    Figure 2005247864
     （式中、Ｒ９は水素、１〜６個の炭素原子からなる低級アルキル、もしくはアリールであり；Ｒ１０は水素、もしくは１〜６個の炭素原子からなる低級アルキルであり；ｍは０〜５の整数であり；またＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはアルアルキルである）
    を有する基である。
    ただし、
    Ｒｃが水素以外であるとき、Ｒｄは水素であって、ｎは０であり；また
    Ｒｄが水素以外であるとき、Ｒｃは水素であって、Ｒ４は水素またはフルオロであり；
    さらにＲ４、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つはハロまたはハロアルキルである］
    を有する化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
  2. 式：
    Figure 2005247864
     ［式中、
    ｎは０または１であり；
    Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシ、またはハロアルコキシであり；また
    ＲｅおよびＲｆは独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ２Ａr、もしくは−ＣＯＣＨ２Ａr（式中、Ａrはアリール基である）、または式：
    Figure 2005247864
     （式中、Ｒ９は水素、１〜６個の炭素原子からなる低級アルキル、もしくはアリールであり；Ｒ１０は水素、もしくは１〜６個の炭素原子からなる低級アルキルであり；ｍは０〜５の整数であり；またＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはアルアルキルである）
    を有する基である。
    ただし、Ｒｅが水素以外であるとき、Ｒｆは水素であって、ｎは０であり；またＲｆが水素以外であるとき、Ｒｅは水素であって、Ｒ７は水素またはフルオロであるか、またはｎが０でありＲｅおよびＲｆが水素であるとき、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリールまたはハロ以外である］
    を有する化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
  3. 式：
    Figure 2005247864
     ［式中、
    ｎは０または１であり；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシ、またはハロアルコキシであり；また
    ＲａおよびＲｂは独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ２Ａr、もしくは−ＣＯＣＨ２Ａr（式中、Ａrはアリール基である）、または式：
    Figure 2005247864
     （式中、Ｒ９は水素、１〜６個の炭素原子からなる低級アルキル、もしくはアリールであり；Ｒ１０は水素、もしくは１〜６個の炭素原子からなる低級アルキルであり；ｍは０〜５の整数であり；またＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはアルアルキルである）
    を有する基である。
    ただし、Ｒａが水素以外であるとき、Ｒｂは水素であって、Ｒ３は水素またはフルオロであり；またＲｂが水素以外であるとき、Ｒａは水素であって、Ｒ１は水素またはフルオロであり、さらに
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルまたはアルキルであるとき、ｎは１であるかまたはＲａおよびＲｂの１つが水素以外である］
    を有する、同位体により標識された化合物。
  4. 式：
    Figure 2005247864
     ［式中、
    ｎは０または１であり；
    Ｒ１およびＲ２は独立して、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシ、またはハロアルコキシであり；またＲ３は水素またはフルオロであるか；あるいは
    Ｒ１は水素またはフルオロであり；またＲ２およびＲ３は独立して、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシ、またはハロアルコキシであり；また
    ＲａおよびＲｂは独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ２Ａr、もしくは−ＣＯＣＨ２Ａr（式中、Ａrはアリール基である）、または式：
    Figure 2005247864
     （式中、Ｒ９は水素、１〜６個の炭素原子からなる低級アルキル、もしくはアリールであり；Ｒ１０は水素、もしくは１〜６個の炭素原子からなる低級アルキルであり；ｍは０〜５の整数であり；またＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはアルアルキルである）
    を有する基である。
    ただし、Ｒａが水素以外であるとき、Ｒｂは水素であって、Ｒ３は水素またはフルオロであり；またＲｂが水素以外であるとき、Ｒａは水素であって、Ｒ１は水素またはフルオロであり、さらに
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルまたはアルキルであるとき、ｎは１であるかまたはＲａおよびＲｂの１つが水素以外である］
    を有する化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
  5. 式：
    Figure 2005247864
     ［式中、
    ｎは０または１であり；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシ、またはハロアルコキシであり；また
    ＲａおよびＲｂは独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ２Ａr、もしくは−ＣＯＣＨ２Ａr（式中、Ａrはアリール基である）、または式：
    Figure 2005247864
     （式中、Ｒ９は水素、１〜６個の炭素原子からなる低級アルキル、もしくはアリールであり；Ｒ１０は水素、もしくは１〜６個の炭素原子からなる低級アルキルであり；ｍは０〜５の整数であり；またＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはアルアルキルである）
    を有する基である。
    ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つはハロまたはハロアルキルであり、またＲａが水素以外であるとき、Ｒｂは水素であって、Ｒ３は水素またはフルオロであり；またＲｂが水素以外であるとき、Ｒａは水素であって、Ｒ１は水素またはフルオロである］
    を有する化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
  6. （Ａ）発作、虚血、ＣＮＳ損傷、もしくは低血糖症に伴うニューロン損失、あるいは（Ｂ）手術の神経学的悪影響を治療するまたは予防するための、式：
    Figure 2005247864
     ［式中、
    ｎは０または１であり；
    Ｒ１およびＲ２は独立して、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシ、またはハロアルコキシであり；またＲ３は水素またはフルオロであるか；あるいは
    Ｒ１は水素またはフルオロであり；またＲ２およびＲ３は独立して、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシ、またはハロアルコキシであり；また
    ＲａおよびＲｂは独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ２Ａr、もしくは−ＣＯＣＨ２Ａr（式中、Ａrはアリール基である）、または式：
    Figure 2005247864
     （式中、Ｒ９は水素、１〜６個の炭素原子からなる低級アルキル、もしくはアリールであり；Ｒ１０は水素、もしくは１〜６個の炭素原子からなる低級アルキルであり；ｍは０〜５の整数であり；またＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはアルアルキルである）
    を有する基である。
    ただし、Ｒａが水素以外であるとき、Ｒｂは水素であって、Ｒ３は水素またはフルオロであり；またＲｂが水素以外であるとき、Ｒａは水素であって、Ｒ１は水素またはフルオロであり、さらに
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルまたはアルキルであるとき、ｎは１であるかまたはＲａおよびＲｂの１つが水素以外である］
    で示される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
  7. （Ａ）発作、虚血、ＣＮＳ損傷、もしくは低血糖症に伴うニューロン損失、あるいは（Ｂ）手術の神経学的悪影響を治療または予防するための、式：
    Figure 2005247864
     ［式中、
    ｎは０または１であり；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシ、またはハロアルコキシであり；また
    ＲａおよびＲｂは独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ２Ａr、もしくは−ＣＯＣＨ２Ａr（式中、Ａrはアリール基である）、または式：
    Figure 2005247864
     （式中、Ｒ９は水素、１〜６個の炭素原子からなる低級アルキル、もしくはアリールであり；Ｒ１０は水素、もしくは１〜６個の炭素原子からなる低級アルキルであり；ｍは０〜５の整数であり；またＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはアルアルキルである）
    を有する基である。
    ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１つはハロまたはハロアルキルであり、またＲａが水素以外であるとき、Ｒｂは水素であって、Ｒ３は水素またはフルオロであり；またＲｂが水素以外であるとき、Ｒａは水素であって、Ｒ１は水素またはフルオロである］
    で示される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
  8. （Ａ）発作、虚血、ＣＮＳ損傷、もしくは低血糖症に伴うニューロン損失、あるいは（Ｂ）手術の神経学的悪影響を治療または予防するための、式：
    Figure 2005247864
     ［式中、
    ｎは０または１であり；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシ、またはハロアルコキシであり；また
    ＲｃおよびＲｄは独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ２Ａr、もしくは−ＣＯＣＨ２Ａr（式中、Ａrはアリール基である）、または式：
    Figure 2005247864
     （式中、Ｒ９は水素、１〜６個の炭素原子からなる低級アルキル、もしくはアリールであり；Ｒ１０は水素、もしくは１〜６個の炭素原子からなる低級アルキルであり；ｍは０〜５の整数であり；またＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはアルアルキルである）
    を有する基である。
    ただし、
    Ｒｃが水素以外であるとき、Ｒｄは水素であって、ｎは０であり；また
    Ｒｄが水素以外であるとき、Ｒｃは水素であって、Ｒ４は水素またはフルオロであり；
    さらにＲ４、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つはハロまたはハロアルキルである］
    で示される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
  9. （Ａ）発作、虚血、ＣＮＳ損傷、もしくは低血糖症に伴うニューロン損失、あるいは（Ｂ）手術の神経学的悪影響を治療または予防するための、式：
    Figure 2005247864
     ［式中、
    ｎは０または１であり；
    Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、ニトロ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、トリアルキルシリル−置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環式基、複素環式オキシ基、アルアルコキシ、またはハロアルコキシであり；また
    ＲｅおよびＲｆは独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ２Ａr、もしくは−ＣＯＣＨ２Ａr（式中、Ａrはアリール基である）、または式：
    Figure 2005247864
     （式中、Ｒ９は水素、１〜６個の炭素原子からなる低級アルキル、もしくはアリールであり；Ｒ１０は水素、もしくは１〜６個の炭素原子からなる低級アルキルであり；ｍは０〜５の整数であり；またＲ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、もしくはアルアルキルである）
    を有する基である。
    ただし、Ｒｅが水素以外であるとき、Ｒｆは水素であって、ｎは０であり；またＲｆが水素以外であるとき、Ｒｅは水素であって、Ｒ７は水素またはフルオロである］
    で示される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
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