JP2002535293A - 無針の経皮的粉末薬物送達を増強する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 治療剤が、脊椎動物被験体の皮膚または粘膜の予め決められた範囲に、以下のような工程により投与される：（ａ）皮膚または粘膜のこの範囲内に、この範囲を横切って、またはこの範囲内でかつ横切って、粒子を促進させる工程、および（ｂ）皮膚または粘膜の範囲を覆って、第１の経皮的薬物送達デバイスまたは第１の閉鎖包帯を局所的に配置する工程、ここで粒子、または第１の経皮的薬物送達デバイスもしくは第１の閉鎖包帯、あるいはこれらの組合せは、治療剤を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、概して、治療剤を被験体に投与するための方法に関する。より詳細
には、本発明は、無針（ｎｅｅｄｌｅｌｅｓｓ）の粉末注入技術を使用して、脊
椎動物組織内への治療剤の送達を増強するための方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） 薬剤を皮膚表面内に、または皮膚表面を通して送達する（経皮的送達）能力は
、他の定常状態非経口（ｓｓｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）送達技術よりも、多くの利
点を提供する。特に、経皮的送達は、安全で、簡便な、そして非侵襲性の、従来
の投与システムの代替を提供し、従来の針および注射器に関連する大部分の問題
（例えば、針痛、処置される個体に感染を導入する危険性、偶発的に針を突くこ
とによって生じる看護人の汚染または感染の危険性、および使用済み針の廃棄）
を、都合良く避ける。さらに、このような送達は、投与された薬物の血液濃度の
高度な制御を与える。

【０００３】 近年、新規な痛みのない経皮的薬物送達システムが記載され、このシステムは
、固体薬物含有粒子を、無傷な皮膚内に、かつ皮膚を通して、制御された用量で
発射するための、無針注射器の使用を伴う。特に、Ｂｅｌｈｏｕｓｅらへの共有
に係る米国特許第５，６３０，７９６号は、痛みの無い様式で、超音速気流中に
飛沫同伴される薬学的粒子を送達する無針注射器を記載する。この無針注射器（
「ＰｏｗｄｅｒＪｅｃｔ無針注射器デバイス」ともいわれる）は、粉末薬物化合
物および組成物の経皮的送達、遺伝物質の生存細胞への送達（例えば、遺伝子治
療）、および生物薬剤学的物質（ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の皮
膚、筋肉、血液、またはリンパへの送達、ならびに粘膜表面内へ、および／また
は粘膜表面を横切る送達に使用される。無針注射器はまた、手術に関連して、薬
物および生物学的物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）を、器官表面、固形腫瘍および／
または外科的な内腔（ｓｕｒｇｉｃａｌ ｃａｖｉｔｙ）（例えば、腫瘍切除の
後の腫瘍床または内腔）に送達するために使用され得る。実質的に固形の粒子状
形態で適切に調製され得る薬学的薬剤は、このようなデバイスを使用して、安全
かつ容易に送達され得る。

【０００４】 １つの特定の無針注射器は、一般に破裂可能な膜を有する細長い管状ノズルを
備え、この膜は、最初にノズルを通る通路を閉鎖し、そして実質的にノズルの上
流端に隣接して配置される。送達されるべき治療剤の粒子は、破裂可能な膜に隣
接して配置され、そしてこの膜の上流側に、この膜を破裂させるのに十分なガス
圧を加えるエネルギー付与手段を使用して送達され、そしてノズルの下流端から
送達のためのノズルを通る超音速気流（薬学的粒子を飛沫同伴する）を生成する
。従って、粒子は、無針注射器から、破裂可能な膜の破裂の際に容易に得ること
が可能な、マッハ１とマッハ８との間の高い送達速度で、送達され得る。

【０００５】 超音速気流内に飛沫同伴される薬学的粒子を有する代りに、ノズルの下流端が
、ダイアフラムを備えるということ除いて、別の無針注射器の構成は、概して上
記と同じ要素を含む。このダイアフラムは、静止「内反転（ｉｎｖｅｒｔ）」位
置（ここでダイアフラムは、薬学的粒子を含むために下流面上で凹状をしている
）と、放出「外転（ｅｖｅｒｔ）」位置（ここでダイアフラムは、ダイアフラム
の上流面に当てられた超音速衝撃波の結果として、下流面上で外側に向いている
）との間で移動可能である。このような様式で、ダイアフラムの凹面内に含まれ
る薬学的粒子は、標的組織表面（すなわち、皮膚または粘膜表面）へのこの粒子
の経皮的送達のためにデバイスから高速で放出される。

【０００６】 上記の無針注射器の構成を使用する経皮的送達は、一般的に０．１μｍと２５
０μｍとの間の範囲のおよそのサイズを有する粒子を用いて行なわれる。約２５
０μｍより大きな粒子もまた、皮膚細胞に都合の悪い損傷を生じる粒子のサイズ
を上限として、このデバイスから送達され得る。送達される粒子が侵入する実際
の距離は、粒子サイズ（例えば、およそ球状の粒子ジオメトリーを仮定した名目
の粒径）、粒子密度、粒子が皮膚表面に衝突する際の初速度、および皮膚の密度
および動粘性に依存する。無針注入における使用のための標的粒子密度は、一般
に約０．１ｇ／ｃｍ³と２５ｇ／ｃｍ³との間の範囲であり、そして注入速度は、
一般に２００ｍ／秒と３，０００ｍ／秒との間の範囲である。

【０００７】 無針注射器の特に独特な特徴は、送達される粒子の侵入深度を最適化し、それ
により種々の部位ヘの薬学的物質の標的化投与を可能にする能力である。例えば
、粒子特性および／またはデバイス作動パラメーターは、例えば表皮送達または
皮膚送達のための種々の侵入深度を提供するために選択され得る。１つのアプロ
ーチは、約２ｋｇ／秒／ｍと１０ｋｇ／秒／ｍとの間、より好ましくは約４ｋｇ
／秒／ｍと７ｋｇ／秒／ｍとの間の運動量密度（例えば、粒子運動量を粒子の正
面面積で割ったもの）を提供するために、粒子サイズ、粒子密度および初速度の
選択を必要とする。このような運動量密度の制御は、最適化された、組織選択的
な薬学的粒子の送達を可能にする。

【０００８】 上記のシステムは、ワクチン抗原を皮膚または組織の内部に、または横切って
送達するための独特の手段を提供する。しかし、従来のサイズの無針注入デバイ
スを使用する粉末薬物処方物の投与には、用量限界が存在する。従って、送達さ
れる薬物の用量は、制限され得、それにより皮膚または粘膜表面に侵入しない残
留粉末薬物処方物を生じる。

【０００９】 従って、送達される薬物の用量を増強させるための、粉末治療剤処方物の効果
的かつ安全な送達方法の、必要が引き続き存在する。

【００１０】 （本発明の要旨） 本発明は、経皮的投与により送達される治療剤の用量を増強させるための独特
な方法を提供する。

【００１１】 従って、本発明は、 （ａ）粒子を、皮膚または粘膜の範囲内に、その範囲を横切って、またはその
範囲内でかつその範囲を横切って、加速させる工程、および （ｂ）皮膚または粘膜の範囲を覆って、第１の経皮的薬物送達デバイス、また
は第１の閉鎖包帯を局所的に配置する工程であって、ここでこの粒子または第１
の経皮的薬物送達デバイスもしくは第１の閉鎖包帯、またはそれらの組合せが、
治療剤を含む、工程、 を包含する方法により、該治療剤を、脊椎動物被験体の予め決められた範囲の皮
膚または粘膜に、投与するための、医薬品の製造における治療剤の使用を提供す
る。

【００１２】 本発明はまた、 （ａ）粒子状医薬品を、皮膚または粘膜の範囲内に、その範囲を横切って、ま
たはその範囲内でかつその範囲を横切って、加速させる工程、および （ｂ）皮膚または粘膜の範囲を覆って、第１の経皮的薬物送達デバイス、また
は第１の閉鎖包帯を局所的に配置する工程、 を包含する方法により、治療剤を、脊椎動物被験体の予め決められた範囲の皮膚
または粘膜に、投与するための、粒子状医薬品の製造における治療剤の使用； 第１の経皮的薬物送達デバイスまたは第１の閉鎖包帯により、脊椎動物被験体
の皮膚または粘膜の予め決められた範囲に、この治療剤を投与するための組成物
の製造における治療剤の使用であり、この方法が、以下： （ａ）粒子を、皮膚または粘膜の範囲内に、その範囲を横切って、またはその
範囲内でかつその範囲を横切って、加速させる工程、および （ｂ）皮膚または粘膜の範囲を覆って、第１の経皮的薬物送達デバイス、また
は第１の閉鎖包帯を局所的に配置する工程 を包含する、使用；ならびに （ｉ）粒子状医薬品および（ｉｉ）プラシーボ粒子を、皮膚または粘膜の範囲
内に、その範囲を横切って、またはその範囲内でかつその範囲を横切って、加速
する工程を包含する方法により投与するための、治療剤を、脊椎動物被験体の予
め決められた範囲の皮膚または粘膜に投与するための、粒子状医薬品の製造にお
ける治療剤の使用、 を提供する。

【００１３】 従って、１つの実施形態では、脊椎動物被験体の皮膚または粘膜の予め決めら
れた範囲に、治療剤を投与するための方法が、提供される。この方法は、皮膚ま
たは粘膜のこの範囲内に、この範囲内を横切って、またはこの範囲内でかつこの
範囲を横切って粒子を加速する工程を包含する。続いて、経皮的送達デバイスま
たは閉鎖包帯が、皮膚または粘膜の範囲を覆って局所的に配置される。この粒子
、経皮的送達デバイスおよび／または閉鎖包帯は、治療剤を含む。さらに、この
方法は、皮膚または粘膜の範囲内に、この範囲内を横切って、またはこの範囲内
でかつこの範囲を横切って粒子を加速させる工程の前に、皮膚または粘膜の予め
決められた範囲の皮膚または粘膜を覆って、経皮的送達デバイスまたは閉鎖包帯
を局所的に配置する工程を包含し得る。

【００１４】 別の実施形態では、無針注入により、治療剤の経皮的送達を増強するための方
法が提供される。この方法は、治療剤を含む粒子およびプラシーボ粒子を同時投
与する工程を包含する。

【００１５】 本発明のこれらの実施形態および他の実施形態は、本明細書中の開示を考慮し
て、当業者が容易に想到する。

【００１６】 （発明の詳細な説明） 本発明を詳細に記載する前に、本発明は、特定の経皮的薬物送達デバイスの構
成、特定の薬物／ビヒクル処方物などに限定されず、それ自体変化し得ることが
理解されるべきである。本明細書中で使用される用語法は、特定の実施形態の記
載のみの目的のためであり、そして限定のために意図されないこともまた理解さ
れるべきである。

【００１７】 本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形態「ａ
」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が別のことを明確に指示しない限り、複
数の対象を含むことに注意しなければならない。従って、例えば、「浸透増強剤
」についての言及は、２つ以上の浸透増強剤の混合物を含み、「賦形剤」または
「ビヒクル」についての言及は、賦形剤またはビヒクルの混合物を含み、「粒子
」についての言及は、２以上のこのような粒子などへの言及を含む。

【００１８】 他に規定されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的および科学的な
用語は、本発明が属する当業者によって通常理解されるのと同様の意味を有する
。本明細書中に記載される方法および物質と同様または等価の任意の方法および
物質が、本発明の試験のための実行において使用され得るが、好ましい物質およ
び方法は、本明細書中に記載される。

【００１９】 本発明の記載および特許の請求において、以下に列挙される規定に従って、以
下の用語法が使用される。

【００２０】 本明細書中で使用される場合、用語「薬学的薬剤」、「薬学的に活性な薬剤」
、「治療剤」または「治療的に活性な薬剤」は、交換可能に使用され、そして、
生物体（ヒトまたは動物）に投与される場合、局所性および／または全身性の作
用によって、所望の薬学的および／または生理学的な効果を誘導する、任意の化
合物または組成物を意図される。従って、この用語は、伝統的に薬物およびワク
チンとして考えられるこれらの化合物または化学薬品、ならびにペプチド、ホル
モン、核酸、遺伝子構築物などのような分子を含む生物薬剤を含む。

【００２１】 用語「経皮的」送達は、経皮（すなわち、「皮膚を通る」）投与および経粘膜
投与の両方（すなわち、治療剤の、皮膚または粘膜の組織への通過、あるいは皮
膚または粘膜の組織を介する通過による送達）を含む。例えば、Ｔｒａｎｓｄｅ
ｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｉｓｓ
ｕｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｓ、Ｈａｄｇｒａｆ
ｔおよびＧｕｙ（編）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、（１９８９）
；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａ
ｌｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、ＲｏｂｉｎｓｏｎおよびＬｅｅ（編
）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．、（１９８７）；およびＴｒａｎｓ
ｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、第１〜３巻、Ｋｙｄｏｎ
ｉｅｕｓおよびＢｅｒｎｅｒ（編）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、（１９８７）を参照
のこと。他に特定されない限り、「経皮的」送達の内容で本明細書中に記載され
る本発明の局面は、経皮的および経粘膜的な送達の両方に適用されることを意味
する。すなわち、他に明確に述べられない限り、本発明の組成物、系および方法
は、送達の経皮的および経粘膜的様式に対して同等に適用可能であることが推定
されるべきである。

【００２２】 用語「受動的な経皮的送達」とは、適用される起電力の援助を用いない、薬学
的に受容可能な組成物の体表面（例えば、皮膚）への送達、または体表面を通過
する送達をいう。受動的な経皮的送達は、皮膚への直接適用、経皮パッチ、制御
された送達を提供する膜緩和系、接着性の拡散制御系、マトリックス分散型系、
およびマイクロリザバ系が挙げられるが、これらに限定されない多くの手段を使
用して達成され得る。このような系は、当該分野で公知であり、そしてＲｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈ
ａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏ
ｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、第１９版、１９９５で詳細に議論される。

【００２３】 用語「電気輸送（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）」、「イオン泳動」お
よび「イオン泳動的」とは、組成物含有リザバに対して適用される起電力の手段
によって、１つ以上の薬学的に受容可能な組成物を体表面（例えば、皮膚）に送
達、または体表面を通過して送達することをいうために本明細書で使用される。
このような送達デバイスは、代替的に、本明細書中で「能動的な経皮的送達デバ
イス」といわれる。薬剤は、電気移動、エレクトロポレーション、電気浸透また
はそれらの任意の組合わせによって送達され得る。電気浸透はまた、エレクトロ
ヒドロキネシス（ｅｌｅｃｔｒｏｈｙｄｒｏｋｉｎｅｓｉｓ）、電気対流（ｅｌ
ｅｃｔｒｏ−ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ）、および電気誘導浸透といわれる。一般に
、種の組織への電気浸透は、治療種のリザバへの起電力の適用の結果として、こ
の種が含まれる溶媒の移動（すなわち、他のイオン種の電気移動によって誘導さ
れる溶媒流）によって生じる。この電気輸送プロセスの間、「エレクトロポレー
ション」ともいわれる皮膚の特定の改変または変更（例えば、皮膚において一過
性で存在する細孔の形成）が起こり得る。体表面に対する改変または変更（例え
ば、皮膚における細孔の形成）によって増大される、種の任意の電気補助輸送は
また、本明細書中で使用される場合、用語「電気輸送」に含まれる。従って、本
明細書中で使用される場合、用語「電気輸送」、「イオン泳動」および「イオン
泳動的」とは、（１）電気移動による、荷電薬剤の送達、（２）電気浸透のプロ
セスによる、非荷電薬剤の送達、（３）エレクトロポレーションによる、荷電薬
剤または非荷電薬剤の送達、（４）電気移動および電気浸透の組合わされたプロ
セスによる、荷電薬剤の送達、ならびに／または（５）電気移動および電気浸透
の組合わされたプロセスによる、荷電薬剤および非荷電薬剤の混合物の送達をい
う。

【００２４】 「無針注射器」は、皮膚を刺す従来の針を有さず、粒子状の組成物を経皮的に
送達する器具を意味する。本発明での使用のための無針注射器は、本文書にわた
って議論される。

【００２５】 「閉鎖包帯」は、皮膚または粘膜の予め決められた範囲に適用される場合、薬
学的に受容可能な組成物の経皮的送達を容易にする皮膚または粘膜の範囲の環境
的局面を変更するものである。閉鎖包帯は、皮膚または粘膜の範囲の表面または
その周辺に適用された物質および存在する物質の漏れを妨げる（すなわち、送達
を増大させる）ための物理的障壁を提供し得る。さらに、閉鎖包帯の適用は、皮
膚または粘膜の範囲の含水量、ｐＨ、酸素環境などの増加を生じ得るか、または
その減少を妨げ得る。本明細書中で使用される場合、用語「閉鎖包帯」は、バン
テージ、ガスおよび／または水分の浸透性または不浸透性の合成ポリマーベース
包帯、あるいは天然物質もしくは合成物質またはそれらの組み合わせから調製さ
れる他の固体形態包帯、局所的処方物（例えば、クリーム、ゲル、軟膏または他
の液体もしくは半液体物質）などを含むように意図される。閉鎖包帯は、局所的
または全身的に活性な治療剤を含むように調製され得る。

【００２６】 「有効」量の治療剤は、無毒性であるが、所望の治療的または予防的な効果を
提供するために十分な量の薬剤を意味する。本明細書中で使用される場合、「有
効」量の浸透増強剤は、皮膚または粘膜の浸透性、ならびに相応して、浸透の所
望の深度、投与の速度、および送達される治療剤の量の所望の増加を提供する量
を意味する。

【００２７】 「抗原」は、細胞の抗原特異的な免疫応答または体液性抗体応答を生成するた
めに、宿主の免疫系を刺激する１つ以上のエピトープを含む分子を意味する。従
って、抗原は、タンパク質、ポリペプチド、抗原性タンパク質フラグメント、オ
リゴ糖、多糖などを含む。さらに、抗原は、任意の公知のウイルス、細菌、寄生
生物、植物、原生動物、または真菌から誘導され得、そして生物体全体またはそ
の免疫原性部分（例えば、細胞壁成分）であり得る。この用語はまた、腫瘍抗原
を含む。同様に、例えば、ＤＮＡ免疫化適用において抗原を発現するオリゴヌク
レオチドまたはポリヌクレオチドもまた、抗原の定義に含まれる。合成抗原（例
えば、ハプテン、ポリエピトープ、フランキングエピトープ、および他の組換え
的または合成的に誘導される抗原）はまた、抗原の定義に含まれる（Ｂｅｒｇｍ
ａｎｎら（１９９３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：２７７７−２７８１
；Ｂｅｒｇｍａｎｎら（１９９６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７：３２４２−３
２４９；Ｓｕｈｒｂｉｅｒ，Ａ（１９９７）Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ Ｃｅｌｌ
Ｂｉｏｌ．７５：４０２−４０８；Ｇａｒｄｎｅｒら（１９９８）１２ｔｈ
Ｗｏｒｌｄ ＡＩＤＳ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｇｅｎｅｖａ、Ｓｗｉｔｚｅｒ
ｌａｎｄ，６月２８日〜７月３日、１９９８）。

【００２８】 用語「ワクチン組成物」は、抗原を含む任意の薬学的組成物を意図し、この組
成物は、被験体において疾患または状態を防止または処置するために使用され得
る。従って、この用語は、サブユニットワクチン（すなわち、抗原が天然で結合
する生物体の全体から分離および分散した抗原を含むワクチン組成物）ならびに
殺傷、弱毒化または不活性化された細菌、ウイルス、寄生生物または他の微生物
の全体を含む組成物の両方を含む。

【００２９】 本明細書中で使用されるウイルスワクチン組成物としては、とりわけ、ピコル
ナウイルス科（例えば、ポリオウイルスなど）；カルシウイルス科；トガウイル
ス科（例えば、風疹ウイルス、デング熱ウイルスなど）；フラビウイルス科；コ
ロナウイルス科；レオウイルス科；ビルナウイルス科；ラボドウイルス科（Ｒｈ
ａｂｏｄｏｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、狂犬病ウイルスなど）；フィロウイルス
科；パラミクソウイルス科（例えば、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、
ＲＳウイルスなど）；オルトミクソウイルス科（例えば、Ａ型、Ｂ型およびＣ型
のインフルエンザウイルスなど）；ブンヤウイルス科；アレナウイルス科；レト
ロウイルス科（例えば、ＨＴＬＶ−Ｉ；ＨＴＬＶ−ＩＩ；ＨＩＶ−１；およびＨ
ＩＶ−２）；サル免疫欠損ウイルス（ＳＩＶ）のファミリーのメンバーを含むか
またはこれら由来のウイルスワクチン組成物が挙げられるが、これらに限定され
ない。さらに、ウイルス抗原は、パピローマウイルス（例えば、ＨＰＶ）；疱疹
ウイルス；肝炎ウイルス（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイ
ルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）
、Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）およびＧ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ））；ならびに
ダニ媒介脳炎ウイルス由来であり得る。これらのウイルスおよび他のウイルスの
記載に関しては、例えば、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第３版（Ｗ．Ｋ．Ｊｏｋｌｉｋ編
、１９８８）；Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第２版（Ｂ．Ｎ．
ＦｉｅｌｄｓおよびＤ．Ｍ．Ｋｎｉｐｅ編、１９９１）を参照のこと。本明細書
中で使用される細菌ワクチン組成物としては、以下を引き起こす生物体を含むか
またはそれら由来の細菌ワクチン組成物が挙げられるが、これらに限定されない
：ジフテリア、コレラ、結核、破傷風、百日咳、髄膜炎、および他の病原状態（
Ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｕｓ Ａ；ＢおよびＣ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆ
ｌｕｅｎｚａ Ｂ型（ＨＩＢ）、およびＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒ
ｉを含む）。抗寄生生物ワクチン組成物の例としては、マラリアおよびライム病
を引き起こす生物体由来のワクチン組成物が挙げられる。

【００３０】 本明細書中で使用される場合、用語「処置」は、以下のうちのいずれかを含む
：感染または再感染の予防；症状の低減または除去；および病原体の低減または
完全な除去。処置は、予防的（感染前）または治療的（感染後）に成し遂げられ
得る。

【００３１】 「脊椎動物被験体」は、ｓｕｂｐｈｙｌｕｍ ｃｏｒｄａｔａ、特に、哺乳動
物（ヒトおよび他の霊長類を含むが限定されない）の任意のメンバーであること
を意味する。この用語は、特定の年齢を意味しない。従って、成体および新生児
の両方の個体を包含するように意図される。

【００３２】 句「皮膚の予め決められた範囲」は、インタクトな壊れていない生きた皮膚組
織または粘膜組織の規定された範囲を意図する。この範囲は、通常約０．３ｃｍ ² 〜約３０ｃｍ²の範囲、より通常には約５ｃｍ²〜約１０ｃｍ²の範囲である。し
かし、皮膚組織または粘膜組織（ここを通って薬物が投与される）の範囲は、デ
バイスの構成、用量などに顕著に依存して変動し得ることが、経皮的薬物送達に
ついての当業者によって理解される。

【００３３】 本明細書中で使用される場合、「透過増強」または「浸透増強」は、皮膚の治
療剤に対する浸透性の増加（すなわち、薬剤が、皮膚を浸透し、そして血流に入
る速度を増加するための）に関する。このような増強剤の使用を介してもたらさ
れる増大した浸透は、当該分野で周知の拡散細胞装置を使用して、動物またはヒ
トの皮膚を通過する薬剤の拡散の速度を測定することによって、観察され得る。
透過増強剤は、皮膚への、または皮膚を通過する吸収を容易にするために使用さ
れ得る。このような透過増強剤は、水、アルコール（メタノール、エタノール、
２−プロパノールなど）、エチルグリセロール、ニコチン酸メチル、アルキルメ
チルスルホキシド、ピロリドン、ラウロカプラム（ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ）、
アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフルフ
リル；界面活性剤；グリセロールモノエステル（ＧＭＯ）（例えば、グリセロー
ルモノオレアート）；脂肪酸；脂肪酸エステル；テルペン；および化学薬品（例
えば、尿素、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド）などのような溶媒を含む。

【００３４】 本明細書中で使用される場合、「キャリア」または「ビヒクル」とは、経皮的
薬物投与に適切なキャリア物質をいい、そして当該分野で公知のこのような任意
の物質（例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、溶解剤など）を含み、
これらは無毒性であり、そして有害な様式で組成物の他の成分と相互作用しない
。本明細書中での使用に適切なキャリアの例としては、水、シリコーン、液糖、
ろう、石油ゼリー、および種々の他の物質が挙げられる。本明細書中で使用され
る場合、用語「キャリア」または「ビヒクル」はまた、安定化剤、結晶化インヒ
ビター、または経皮的薬物送達を容易にするために有用な他の型の添加剤をいい
得る。

【００３５】 「任意の」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が
生じてもよいし、または生じなくてもよく、そしてその記載は、この事象または
状況が生じる例、およびこの事象または状況が生じない例を含むことを意味する
。例えば、句「必要に応じて、続いて経皮的送達デバイスが適用される」は、こ
のようなデバイスの適用が、生じても生じなくてもよく、そしてこの記載は、こ
のようなデバイスの適用が生じる場合、およびこのようなデバイスの適用が生じ
ない場合の両方を含むことを意味する。

【００３６】 本発明は方法に関し、この方法によって、無針注射器を使用して被験体の皮膚
または粘膜に無痛的に投与される治療剤の流動が、薬剤投与部位への、経皮的送
達デバイスまたは閉鎖包帯、あるいは経皮的送達デバイスおよび閉鎖包帯の両方
のその後の適用によって増大される。さらに、この方法は、いくつかの副作用お
よび／または局所的皮膚反応の減少を生じ得る。

【００３７】 この方法は、皮膚または粘膜の範囲中に、その範囲を横切って、または範囲中
におよび範囲を横切っての両方で、粒子を加速させる工程を包含する。次いで、
経皮的送達デバイスまたは閉鎖包帯は、皮膚または粘膜の範囲にわたって、局所
的に配置される。この経皮的送達デバイスまたは閉鎖包帯は、一般に、粒子を皮
膚または粘膜の範囲中におよび／またはその範囲を横切って促進した後に、２４
時間まで（例えば、６時間まで、または３時間まで）適用される。この経皮的送
達デバイスまたは閉鎖包帯は、粒子を皮膚または粘膜の範囲中におよび／または
範囲を横切って促進してすぐにあるいは１時間または２時間以内に適用され得る
。代表的には、この経皮的送達デバイスまたは閉鎖包帯は、皮膚または粘膜が、
粒子ボンバードメント後に、含水（ｈｙｄｒａｔｅ）を維持する間に適用される
。

【００３８】 １つの代替実施形態において、この方法は、プラシーボ粒子（すなわち、治療
剤を含まない粒子；アジュバントを含む粒子；または薬剤（例えば、血管作用性
薬剤または浸透促進剤）を含む粒子）を、皮膚または粘膜内に加速させる前処理
工程を包含する。この前処理は、このような薬剤を含む経皮的送達デバイスまた
は閉鎖包帯の適用による治療剤のその後の投与のために、皮膚または粘膜の予め
決められた範囲を調製するために意図される。別の代替実施形態において、この
方法は、続く処置のための皮膚または粘膜を調製するために、皮膚または粘膜の
前選択された範囲を、経皮的薬物送達デバイスまたは閉鎖包帯（必要に応じて、
浸透促進剤、血管作用性薬剤などを含む）で初めに前処理する工程を包含する。
次いで、皮膚または粘膜のこの範囲は、粒子を、皮膚または粘膜の範囲中にそし
て／またはその範囲を横切って促進し、続いて皮膚の範囲に経皮的送達デバイス
または閉鎖包帯を適用することによって処置される。

【００３９】 さらなる代替実施形態において、治療剤を含む粒子およびプラシーボ粒子の両
方は、皮膚または粘膜の範囲に、連続的または同時に投与される。好ましくは、
この粒子は、本明細書中以下でより完全に記載される無針注射器を使用して促進
される。必要に応じて、活性薬剤およびプラシーボ粒子の同時投与に続いて、皮
膚または粘膜の範囲に経皮的送達デバイスまたは閉鎖包帯が適用される。

【００４０】 送達される処方物中に存在する場合、プラシーボ粒子は、不活性高密度粒子（
例えば、金、タングステン、浸透促進剤または界面活性剤でコーティングされた
金属粒子など）を含み得、これらの粒子は、直径７５μｍまでであり、好ましく
は直径約１μｍ〜５０μｍであり、そして処方物中の粒子の総質量のうち約０．
１％〜約１０％の範囲に含まれる。プラシーボ粒子での皮膚または粘膜の範囲の
前処理は、経皮的送達デバイスまたは閉鎖包帯からの経皮的薬物送達が達成され
る速度を増加する。

【００４１】 この粒子での皮膚または粘膜の範囲の前処理後、経皮的送達デバイスおよび／
または閉鎖包帯は、皮膚または粘膜の前処置された範囲上に局所的に配置される
。このデバイスまたは包帯の適用は、皮膚または粘膜の表面上に残る残留粒子粉
末を、偶発的または意図的な剥離除去から保護する最少の目的のために、そして
さらに、皮膚または粘膜の範囲の局所的環境の変化のため、あるいは継続的な経
皮的流動のために利用可能な粒子粉末の量の増加および回復を増強する局所皮膚
反応の低減の目的のために、この粒子の投与と同時またはその直後のいずれかで
起こるように意図される。しかし、残留粉末の剥離除去が即時的な関心として見
なされない状況下（例えば、粒子が、皮膚または粘膜の別に保護されたかまたは
近づきにくい範囲に投与される場合）で、経皮的送達デバイスまたは閉鎖包帯の
適用は、遅延され得る。

【００４２】 経皮的送達デバイスは、受動的な経皮的薬物送達デバイス、能動的な薬物送達
デバイス（例えば、電気輸送薬物送達デバイス）などであり得る。閉鎖包帯は、
バンテージ、または類似の物質、あるいは閉鎖的な局所処方物であり得る。必要
に応じて、この経皮的送達デバイスまたは閉鎖包帯は、治療剤を含む。

【００４３】 １つの実施形態において、無針注射器は、所望の治療剤を、皮膚または粘膜の
予め決められた範囲に投与するために使用され、皮膚または粘膜の表面上に、粒
子粉末の残留物を生じ得る。無針注射による投与に続いて、治療剤を含まず、そ
して環境への残留薬物損失を防止するように作用する、皮膚または粘膜の範囲に
、経皮的送達デバイスまたは閉鎖包帯が適用される。この場合、経皮的送達デバ
イスまたは閉鎖包帯は、活性薬剤、抗刺激剤（例えば、局所的なコルチコイド、
グリセリン／緑茶など）、浸透促進剤、血管作用性薬剤など（これらは、無針注
射器によって投与された活性薬剤の取り込みを増大するように作用する）を含ま
なくてもよい。

【００４４】 第２の実施形態において、皮膚または粘膜の予め決められた範囲への、無針注
射器による治療剤の投与に続いて、治療剤を含む経皮的送達デバイスまたは閉鎖
包帯が適用される。経皮的送達デバイスまたは閉鎖包帯から投与される治療剤は
、無針注射器によって投与される治療剤と同じであってもよいし、異なってもよ
い。

【００４５】 本発明の方法は、選択された抗原およびアジュバントを、組み合わせて含む免
疫化組成物を投与するために使用され得る。１つの実施形態において、この方法
は、必要に応じて、脊椎動物被験体の皮膚または粘膜の予め決められた範囲に、
アジュバントを含む経皮的送達デバイスまたは閉鎖包帯を適用する工程、および
１分〜２４時間またはこれより長い時間の範囲の後に、このデバイスまたは包帯
を除去する工程、ならびに無針注射によって、皮膚または粘膜の範囲に、選択さ
れた抗原および、必要に応じて同じかまたは異なるアジュバントを含む粒子を投
与する工程を包含する。続いて、経皮的薬物送達デバイスまたは閉鎖包帯は、こ
の組成物の取り込みを増大させるために、皮膚粘膜の範囲にわたって局所的に位
置され得る。最後の、デバイスまたは包帯は、必要に応じてアジュバントを含む
。

【００４６】 なお別の実施形態において、無針注射器は、治療剤を含まないプラシーボ組成
物を、皮膚または粘膜の予め決められた範囲に投与するために使用され得、続い
て、そこに、治療剤を含む経皮的送達デバイスまたは閉鎖包帯が適用される。理
論に束縛されることを望まないが、この実施形態において、本発明者らは、無針
注射器での皮膚または粘膜の範囲の前処理が、浸透性を増大するか、あるいは皮
膚または粘膜の範囲の浸透障壁を低減するように作用し、それによって、経皮的
送達デバイスまたは閉鎖包帯から被験体への治療剤の経皮的送達が増加すること
を示す。より大きな治療的に活性な生体分子（例えば、ポリペプチド）の送達は
また、無針注射器での皮膚または粘膜の範囲の処置に続いて、より効率的にもた
らされ得る。プラシーボ組成物での皮膚または粘膜の処置はまた、より小さな皮
膚接触または粘膜接触の表面積を有する経皮的送達デバイスまたは閉鎖包帯を使
用する、活性薬剤の投与を可能とする。

【００４７】 この方法はまた、治療剤送達の薬物動態学的プロフィールを改変または設計す
るために使用され得る。「薬物動態学的プロフィール」は、薬剤の吸収、分配お
よび除去の結果として、例えば、皮膚、筋肉、リンパ、血液、血清または血漿に
おける薬剤濃度の時間による変化を意図する。例えば、時間に対する血漿治療剤
濃度の図解表示は、その潜在性、ピーク効果の時間、ピーク効果の大きさおよび
効果の持続時間によって特徴付けられる、単回用量の薬剤の有効濃度を示す。こ
れらの特性は、吸収の速度、投与される治療剤の用量および除去の速度の変更に
よって影響され得る。

【００４８】 従って、例えば、無針注射器による治療剤の皮膚または粘膜の予定の範囲への
投与は、血液中の迅速に発展した薬剤濃度のピークなどを生じ、続いて、薬剤濃
度の比較的迅速な減少を生じる薬剤のボーラスを提供し得る。この薬物速度論的
プロフィールは、例えば、有効な血液濃度の薬剤の持続時間を延長するために、
必要に応じて同じ治療剤を皮膚または粘膜のその範囲に対して含む経皮的送達デ
バイスまたは閉鎖包帯のその後の適用によって、改変され得る。

【００４９】 治療剤の皮膚または粘膜の予定の範囲への経皮的送達についての代表的な薬物
速度論的プロフィールは、長期の吸収期間に続く血液中の有効薬物濃度の比較的
長寿命の持続時間である。薬物速度論的プロフィールは、例えば、プラシーボ粒
子または浸透増強剤で覆われたプラシーボ粒子の無針注射を用いて、皮膚または
粘膜の予定の範囲の前処置による治療剤投与の吸収相を増強することにより、改
変され得る。このような前処置は、引き続いて送達される薬剤の治療レベルを達
成する際の遅延時間を減少し得る。

【００５０】 前記の開示に基づいて、当業者は、任意の所望の薬物速度論的プロフィールを
行うための投薬レジメンを設計するために、経皮的送達デバイスおよび／または
閉鎖包帯を組合せて、無針注射器技術を使用し得る。

【００５１】 本明細書中に開示され、そして特許請求された方法に有用な特に好ましい無針
注射器は、共有に係る米国特許第５，６３０，７９６号（「‘７９６特許」）に
記載される。この注射器は、粉末の治療化合物および組成物の皮膚、粘膜、血液
またはリンパへの経皮的送達のために使用される。この注射器はまた、治療剤を
器官表面、固形腫瘍に、そして／または外科的腔（例えば、腫瘍切除の後の腫瘍
ベッドまたは腫瘍腔）に送達するために手術と組合せて使用され得る。上記の注
射器のさらなる実施形態は、‘７９６特許およびＷＯ９６／０４９４７に開示さ
れる。

【００５２】 管腔を含む本体を有する、無針注射器の第２の好ましい実施形態（共有に係る
米国ＷＯ９６／２００２２（この開示は、本明細書中で参考として援用される）
に開示される）が、提供される。この管腔の上流末端は、管腔に急激に放出され
得る気体圧の供給源に、接続されるかまたは、接続されるように配置される。こ
の管腔の下流末端は、治療剤を含有する粒子を含むための陥凹面を提供する内転
（ｉｎｖｅｒｔｅｄ）の位置と外転（ｅｖｅｒｔｅｄ）された外側に凸面の位置
との間で移動可能な外転可能なダイヤフラムの後ろで終結する。この外転可能な
ダイヤフラムは、エネルギーを与える気体流が管腔に放出される場合、このダイ
ヤフラムがその内転の位置からその外転の位置まで移動し、それによってこのダ
イヤフラムから標的表面へ粒子を放出するように、配置される。

【００５３】 本明細書中で開示され、そして特許請求される方法における有用性を見出す経
皮的送達デバイスの１つの型は、Ｃａｍｐｂｅｌｌらの米国特許第４，３７９，
４５４号（この開示は本明細書中で参考として援用される）に開示されるような
受動的な経皮的システムである。このシステムは、バッキング（ｂａｃｋｉｎｇ
）層、薬物含有薬物リザーバ層、接触接着剤および剥離ライナー（ｒｅｌｅａｓ
ｅ ｌｉｎｅｒ）を含む積層体である。必要に応じて、速度制御膜が、薬物リザ
ーバ層と接触接着剤との間で配置される。別の実施形態において、接触接着剤層
はまた、薬物リザーバ層としても役立ち得る。

【００５４】 バッキング層は、デバイスの第１の構造的エレメントとして機能し、そしてそ
の可撓性、ドレープ（ｄｒａｐｅ）、および好ましくは閉鎖性の多くをデバイス
に提供する。バッキング層のために使用される材料は、不活性であり、そして薬
物、増強剤またはデバイス内に含まれる薬学的組成物の他の成分を吸収し得ない
。このバッキングは、好ましくは、デバイスの上部表面を通る伝達を介する薬物
および／またはビヒクルの損失を妨げるための保護被膜として役立つ可撓性エラ
ストマー材料の１つ以上のシートまたはフィルムで作製され、そして好ましくは
、適用の際に覆われた皮膚または粘膜の範囲が、水和され、そして／または水和
されたままであるように、このデバイスにある程度の閉鎖性を与える。バッキン
グ層のために使用される材料は、デバイスが、皮膚の外形に従うことを可能にし
、そして皮膚およびデバイスの可撓性または弾力性の差異のために皮膚からのデ
バイスのはずれの可能性をほとんどまたは全く伴わずに、皮膚の範囲（例えば、
関節または弯曲性の他の部分）（通常機械的歪みを受ける）上に快適に着用され
るべきである。バッキング層のために有用な材料の例は、ポリエステル、ポリエ
チレン、ポリプロピレン、ポリウレタンおよびポリエーテルアミドである。この
層は、好ましくは、厚さが約１５ミクロン〜約２５０ミクロンの範囲であり、そ
して所望の場合、着色、金属化、または書くために適切な光沢のない（ｍａｔｔ
ｅ）仕上げを伴って提供され得る。

【００５５】 薬物リザーバ層は、薬物を含有するための手段を提供する。上記のように、薬
物リザーバはまた、接触接着剤をも含み得る。このリザーバ層は、概して、約１
〜約１００ミクロン、好ましくは、約２５〜７５ミクロンの厚さの範囲である。

【００５６】 薬学的に受容可能な接触接着剤層は、使用の間、デバイスを皮膚に固定するよ
うに機能する。代替の実施形態において、接触接着剤の末梢環は、デバイスの基
底表面上に提供される。さらなる代替の実施形態において、接着層はまた、薬物
リザーバ層として役立ち得る。適切な接触接着剤材料は、長期間の皮膚接触に適
切な感圧性接着剤であり、これはまた、この薬物処方物（すなわち、薬物そのも
のならびに使用される任意のキャリアおよびビヒクル）に対して物理的および化
学的に適合可能である。この層に好ましい材料としては、例えば、ポリシロキサ
ン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化エチレンビニ
ルアセテートコポリマー、低分子量のポリエーテルアミドブロックポリマー（例
えば、ＰＥＢＡＸ）、粘着性ゴム（例えば、ポリイソブテン、ポリスチレン−イ
ソプレンコポリマー、ポリスチレン−ブタジエンコポリマー、ならびにその混合
物）が挙げられる。

【００５７】 さらに、貯蔵の間および使用の直前にデバイスの基底表面を保護するために、
剥離ライナーは、接着層を覆うように提供される。剥離ライナーは、適用より前
に、デバイスを保護することのみに役立つ使い捨てエレメントである。代表的に
、剥離ライナーは、薬物、ビヒクルおよび接着剤に対して不浸透性の材料で形成
され、接触接着剤から容易に剥ぎ取られる。剥離ライナーは、代表的に、シリコ
ーンまたはフッ化炭素で処理される。シリコーンで覆われたポリエステルは、現
状では好ましい。

【００５８】 存在する場合、薬物リザーバと接触接着剤層との間に速度制御膜を含むことが
また望ましくあり得る。このような膜を形成するために使用される材料は、薬物
リザーバから、非薬物成分（すなわち、増強剤、ビヒクルなど）のフラックスを
限定するように選択される一方で、薬物のフラックスを限定しないようにも選択
される。速度制御膜を形成するために有用な代表的材料としては、ポリオレフィ
ン（例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン）、ポリアミド、ポリエステル
、エチレンエタクリレート（ｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）コポリマー、エチレンビ
ニルアセテートコポリマー、エチレンビニルメチルアセテートコポリマー、エチ
レンビニルエチルアセテートコポリマー、エチレンビニルプロピルアセテートコ
ポリマー、ポリイソプレン、ポリアクリロニトリル、エチレンプロピレンコポリ
マーなどが挙げられる。速度制御膜を形成するために有用な特に好ましい材料は
、エチレンビニルアセテートコポリマーである。

【００５９】 本発明は、広範な種々の受動性経皮的システムと組合せて使用され得、これは
、本発明がこの点について限定されないからであることが、当業者によって理解
される。受動性システムの例について、参照が、Ｇａｌｅらの４，５８８，５８
０、Ｃａｍｐｂｅｌｌらの４，８３２，９５３、Ｇａｌｅらの４，６９８，０６
２、Ｃａｍｐｂｅｌｌらの４，８６７，９８２およびＨｕｎｔらの５，２６８，
２０９に対してなされ得るが、これらに限定されず、これらの任意の開示された
システムは、本発明とともに使用され得る。

【００６０】 上記のような経皮的システムは、以下のように調製され得る。接着剤が、剥離
ライナー上に配置される。溶媒が、そこからエバポレートされ、次いで接着剤が
、薬物リザーバ上に積層され、次にバッキングフィルム上に移転して積層される
。あるいは、薬物リザーバは、最初にバッキング層に積層され、そしてその後、
先に配置された接着層に積層され得る。

【００６１】 本発明はまた、広範な種々の電気移送薬物送達システムと組合せて使用され得
、これは、本方法が、この点についてのいずれの事項で限定されないためである
ことが、当業者に理解される。電気移送薬物送達システムに例について、参照が
、Ｔｈｅｅｕｗｅｓらの米国特許第５，１４７，２９６号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓら
の同第５，０８０，６４６号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓらの同第５，１６９，３８２号
およびＧｙｏｒｙらの同第５，１６９，３８３号ならびに米国特許第５，２２４
，９２７号、同第５，２２４，９２８号、同第５，２４６，４１８号、同第５，
３２０，５９７号、同第５，３５８，４８３号および同第５，１３５，４７９号
、および英国特許出願第２ ２３９ ８０３号になされ得、これらの開示は本明
細書中で参考として援用される。

【００６２】 これらの特許文書に記載されるように、本方法と組合せて使用され得る代表的
な電気移送送達デバイスは、上部ハウジング、回路基板アセンブリおよび関連し
た電子的回路網、下部ハウジング、アノード電極、カソード電極、アノード薬物
／化学的リザーバ、カソード薬物／化学的リザーバ、皮膚適合可能性接着剤なら
びに電池（これらのすべては、内蔵型ユニットに一体化される）を含む。アノー
ド電極およびカソード電極は、リザーバの頂部面について直接的に機械的および
電気的である。リザーバの低部面は、接着剤の開口部を通して患者の皮膚に接触
し、この手段より、デバイスは、患者の身体に接着する。

【００６３】 アノード電極は、デバイスの操作の間、酸化を受け得る金属種（例えば、銀）
で構成され、そしてカソード電極は、好ましくは、デバイスの操作の間、還元を
受け得る化学種（例えば、塩化銀）で構成される。

【００６４】 リザーバは、一般的にゲルマトリックスを含み、薬物溶液は、このリザーバの
少なくとも１つに均一に分散される。約１×１０^-4Ｍ〜１．０Ｍあるいはそれよ
り大きい範囲の薬物濃度が使用され得、この範囲の低部分の薬物濃度が好ましい
。ゲルマトリックスについて適切なポリマーは、任意の非イオン性合成的ポリマ
ー材料および／または天然に存在するポリマー材料を基本的に含み得る。極性の
性質は、活性な薬剤が極性でそして／またはイオン化しうる場合、好ましく、薬
剤溶解性を増強する。必要に応じて、ゲルマトリックスは、水膨張性である。適
切な合成的ポリマーの例としては、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロ
キシエチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポ
リ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、ポリ（ｎ−メチロールアクリルアミド）、
ポリ（ジアセトンアクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレー
ト）、ポリ（ビニルアルコール）および（アリルアルコール）が挙げられるが、
これらに限定されない。ヒドロキシ官能性縮合ポリマー（すなわち、ポリエステ
ル、ポリカーボネート、ポリウレタン）はまた、適切な極性合成的ポリマーの例
である。ゲルマトリックスとして使用するために適切な極性な天然に存在するポ
リマー（またはその誘導体）は、セルロースエーテル、メチルセルロースエーテ
ル、セルロースおよびヒドロキシル化セルロース、メチルセルロースおよびヒド
ロキシル化メチルセルロース、ガム（例えば、グアール、イナゴ（ハリエンジコ
）（ｌｏｃｕｓｔ）、カラヤ、キサンタン、ゼラチンおよびその誘導体）によっ
て例示される。イオン性ポリマーはまた、利用可能な対イオンが、活性な薬剤に
対して反対に荷電している薬物イオンまたは他のイオンのいずれかである場合、
マトリックスのために使用され得る。

【００６５】 電流がデバイスを通って流れる場合、金属種の酸化または化学種の還元は、ア
ノード電極またはカソード電極の少なくとも１つの表面に沿って起こる。種々の
電気化学的反応が利用され得るが、好ましい反応は、電荷移動反応の分類であり
、これにより、アノード電極またはカソード電極の少なくとも１つの一部は、電
荷移動化学反応に関与し、すなわち、アノード電極またはカソード電極の少なく
とも１つにおいて材料は、消費または生成される。これは、電極で生じる酸化反
応および／または還元反応を通して達成される。好ましい酸化／還元反応の例と
しては、以下：

【００６６】

【化１】 が挙げられ、ここで、上記反応は、アノード電極で起こる酸化反応であり、そし
て逆反応は、カソード電極で起こる還元反応である。他の標準的電気化学的反応
およびそれらのそれぞれの還元電位は、当該分野で周知である。ＣＲＣ Ｈａｎ
ｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，８−２１〜
８−３１頁、第７５編（１９９４〜１９９５）を参照のこと。

【００６７】 任意の数の治療剤および／または治療剤の粒子が、無針注射器によって生物体
に投与され、局所的作用および／または全身性の作用による所望の薬理学的効果
、免疫抗原性効果および／または生理学的効果を誘導し得る。このような治療剤
としては、薬物、ワクチン、および生物薬剤（タンパク質、ペプチド、ホルモン
、核酸、遺伝子構築物などのような分子を含む）として伝統的に考慮される化合
物または化学物質が挙げられる。さらに、化合物または組成物は、すべての主要
な治療範囲（抗感染剤（例えば、抗生薬剤および抗ウイルス性薬剤）；鎮痛薬お
よび鎮痛薬の組合せ；局所麻酔薬および全身麻酔薬；食欲抑制剤；抗関節炎薬；
ぜん息治療剤；鎮痙薬；抗うつ薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬剤；制嘔吐剤；抗
片頭痛剤；抗腫瘍性剤；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱薬；抗痙攣性剤；心臓血管調
製剤（カルシウムチャネルブロッカー、βブロッカー、βアゴニストおよび抗不
整脈剤（ａｎｔｉａｒｒｙｔｈｍｉｃｓ）を含む）；抗高血圧薬；利尿薬；血管
拡張薬；中枢神経系刺激剤；咳調製物およびかぜ調製物；うっ血除去薬；診断剤
；ホルモン；骨成長刺激剤および骨吸収インヒビター；免疫抑制剤；筋肉弛緩薬
；精神刺激薬；鎮静薬；トランキライザ；タンパク質、ペプチド、およびそのフ
ラグメント（天然に存在するか、化学的に合成されるか、または組換え的に産生
されるかのいずれか）；ならびに核酸分子（２つ以上のヌクレオチドのポリマー
形態、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）
（二本鎖分子および一本鎖分子ならびに超らせん性分子または縮合（ｃｏｎｄｅ
ｎｓｅｄ）分子、遺伝子構築物、発現ベクター、プラスミド、アンチセンス分子
などを含む）のいずれかを含むが、これらに限定されない）で使用するために無
針注射器によって投与され得る。

【００６８】 治療剤の粒子（単一であるかまたは別の薬物または薬剤との組合せ）は、代表
的に、１つ以上の添加材料（例えば、キャリア、ビヒクル、および／または賦形
剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ））を含み得る薬学的組成物として調製される。「キ
ャリア」、「ビヒクル」および「賦形剤」は一般的に、非毒性であり、そして有
害な様式で組成物の他の成分と相互作用しない実質的に不活性な材料をいう。こ
れら材料は、粒子状の薬学的組成物中の固体の量を増加させるために使用され得
る。適切なキャリアの例としては、シリコーン、ゼラチン、ワックスなどの材料
が挙げられる。通常使用される「賦形剤」の例としては、薬学的グレードのブド
ウ糖、ショ糖、乳糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、イノシトー
ル、デキストラン、デンプン、セルロース、リン酸ナトリウムまたはリン酸カル
シウム、硫酸カルシウム、クエン酸、酒石酸、グリシン、高分子量のポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）、腐食性ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール
酸およびそのコポリマー）、ならびにその組合せが挙げられる。さらに、薬学的
組成物中に荷電脂質および／または界面活性剤を含むことが望ましくあり得る。
このような材料は、安定剤、抗酸化剤として使用され得るか、または投与の部位
での局所刺激の可能性を減少するために使用され得る。適切な荷電脂質は、ホス
ファチジルコリン（レクチン）などを含むが、これらに限定されない。界面活性
剤は、代表的に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤で
ある。適切な界面活性剤の例としては、例えば、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）
界面活性剤およびＴｒｉｔｏｎ（登録商標）界面活性剤（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂ
ｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｐｌａｓｔｉｃｓ，Ｄａｎｂｕｒｙ，Ｃ
Ｔ）、ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）界面活
性剤（Ａｔｌａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇ
ｔｏｎ，ＤＥ））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ）、薬学的
に受容可能な脂肪性酸エステル（例えば、硫酸ラウリルおよびその塩（ＳＤＳ）
などの材料が挙げられる。

【００６９】 無針注射器は、粉状の治療剤および組成物の経皮的送達のために、インビボお
よびエキソビボの両方で、生存細胞への遺伝的材料の送達（例えば、遺伝子治療
または核酸ワクチン接種）のために、そして皮膚、筋肉、血液またはリンパへの
生物薬剤の送達のために、使用され得る。この注射器はまた、手術と組合せて使
用され得、治療剤、薬物、免疫抗原剤、および／または生物製剤を器官表面、固
形腫瘍、および／または外科的腔（例えば、腫瘍切除の後の腫瘍ベッドまたは腫
瘍腔）に対して送達する。理論的に、実質的に固体の粒子形態で調製され得る事
実上任意の薬剤は、本発明のデバイスを用いて安全にかつ容易に送達され得る。

【００７０】 無針注射器システムからの治療剤の送達は、一般的におよそ０．１〜２５０μ
ｍの範囲のサイズを有する粒子を用いて、一般的に行われる。薬物送達のために
、最適な粒子サイズは、通常、少なくとも約１０〜１５μｍ（代表的細胞のサイ
ズ）である。遺伝子送達のために、最適な粒子サイズは、概して実質的に１０μ
ｍより小さい。約２５０μｍより大きい粒子はまた、デバイスから送達され得、
上限は、粒子のサイズが皮膚細胞に不適当な損傷を生じる点である。送達された
粒子が標的表面を透過する実際の距離は、粒子サイズ（例えば、およそ球形の粒
子形状を仮定する公称粒子直径）、粒子密度、粒子が表面に衝突する際の初期速
度、および標的の皮膚または粘膜組織の密度および動粘性率に依存する。この点
で、無針注射の際の使用のための最適な粒子密度は、一般的に、約０．１と２５
ｇ／ｃｍ³の間の範囲であり、好ましくは約０．９と１．５ｇ／ｃｍ³の間の範囲
であり、そして注射速度は、約２００〜約３，０００ｍ／秒の範囲であり得、好
ましくは２００〜２，５００ｍ／秒の範囲であり得る。

【００７１】 核酸調製物（例えば、ＤＮＡ分子）が、本発明のデバイスを用いて送達され得
る場合、この調製物は、必要に応じてカプセル化されるか、キャリア粒子に吸収
されるかまたは付随される。適切なキャリア粒子は、任意の高密度の生物学的に
不活性な物質で構成され得る。高密度な物質は、短距離にわたる標的に向って、
容易に加速され得る粒子を提供するために好ましく、ここで、この粒子は、それ
らが送達され得る細胞に比べてなお十分に小さいサイズである。

【００７２】 特に、タングステン、金、白金およびイリジウムキャリア粒子が、使用され得
る。タングステン粒子および金粒子が、好ましい。タングステン粒子は、直径０
．５〜２．０μｍの平均サイズで容易に利用でき、従って、細胞内送達に適して
いる。金は、好ましい材料である。何故なら、金は、高密度を有し、生物学的材
料に比較的不活性であり、酸化に抵抗し、そして約０．２〜３μｍの平均直径を
有する球状の形態で容易に利用可能であるためである。

【００７３】 所望の場合、任意の多くの治療剤（すなわち、所望の全身性効果または局所的
効果を誘導する経皮的投与または経粘膜投与に適切な任意の化合物）が、経皮的
送達システムまたは閉鎖包帯に組み込まれ得る。このような物質は、身体表面お
よび膜（皮膚を含む）を通って正常に送達される広範な分類の化合物を含む。概
して、この化合物としては、抗感染剤（例えば、抗生薬剤および抗ウイルス性薬
剤）；鎮痛薬および鎮痛薬の組合せ；食欲抑制薬；駆虫薬；抗関節炎薬；ぜん息
治療薬；鎮痙薬；抗うつ薬；抗糖尿病剤；下痢止め薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症
薬剤；抗片頭痛調製物；制嘔吐剤；抗悪性腫瘍薬；抗パーキンソン症薬物；鎮痒
薬；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗コリン薬；交感神経模倣薬；キサンチン誘
導体；カルシウムチャネルブロッカーおよびβ−ブロッカー（例えば、ピンドロ
ールおよび抗不整脈薬）を含む心臓血管調製物；抗高血圧薬；利尿薬；一般的な
冠状、末梢および大脳を含む血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；咳調製物およびか
ぜ調製物（うっ血除去薬を含む）；ホルモン（例えば、エストラジオールおよび
他のステロイド）（コルチコステロイドを含む）；催眠薬；免疫抑制剤；筋肉弛
緩薬；副交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮静薬；ならびにトランキライザが挙げ
られる。

【００７４】 本発明の経皮的システムと組合せて投与される好ましい治療剤は、代表的に低
い皮膚フラックスを示す治療剤（例えば、ステロイド薬物、カルシウムチャネル
ブロッカーおよびカリウムチャネルブロッカー）である。他の好ましい治療剤は
、所望の治療効果を達成するために高フラックスを必要とする治療剤であり、従
って、薬物処方の際に増強剤の存在を必要とし得る。

【００７５】 治療剤処方物はまた、薬物送達を容易にするために有用な標準的キャリアまた
はビヒクル（例えば、安定剤、抗酸化薬、抗刺激薬および結晶化インヒビター）
を含み得る。

【００７６】 皮膚浸透増強剤はまた、経皮的送達デバイスまたは閉鎖包帯薬物処方物に存在
し得る。増強剤が、デバイスに組み込まれる場合、薬物処方物の約１重量％〜２
５重量％のオーダーで一般的に存在する。適切な増強剤としては、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン、デシルメチルスルホキシド（Ｃ ₁₀ ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）、プロピレ
ングリコール（ＰＧ）、プロピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）、グ
リセロールモノラウレート（ＧＭＬ）、メチルラウレート（ＭＬ）ラウリルラク
テート（ＬＬ）、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）、テルペン（例えば、メ
ントン）、Ｃ₂〜Ｃ₆ジオール、特に１，２−ブタンジオール、レシチン、１−置
換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプ
タン−２−オン（１−ｎ−ｄｏｄｅｃｙｌｃｙｃｌａｚａｃｙｃｌｏｈｅｐｔａ
ｎ−２−ｏｎｅ）（Ｗｈｉｔｂｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅ
ｄ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖ．Ａ．からの商標Ａｚｏｎｅ（登録商標）に基づいて
入手可能である）、アルコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。植
物性油浸透増強剤（Ｓｈａｒｍａの米国特許第５，２２９，１３０号に記載され
る）がまた、使用され得る。このような油としては、例えば、ベニバナ油、綿実
油およびコーン油が挙げられる。薬学的に活性な薬剤の皮膚への送達のためのフ
ィルム形成ポリマー組成物およびそれらの使用は、Ｓａｍｏｕｒらの米国特許第
５，８０７，９５７号に記載される。

【００７７】 好ましい治療剤処方物（すなわち、薬物リザーバに装填された薬物含有組成物
）は、代表的に、約０．１重量％〜２０重量％のオーダーで、好ましくは約１重
量％〜１０重量％のオーダーで薬物を含み、処方物の残りは、増強剤、ビヒクル
などのような他の成分を表す。

【００７８】 以下の実施例は、本発明を例示する。

【００７９】 （実施例１） （無針注射器を用いて投与されるインスリンの増強されるフラックス） 粒子注入デバイスを介して投与されるインスリンのフラックスを増強する、閉
鎖包帯の能力を評価するため、以下のインビトロ研究を行った。すべての研究に
ついて、改変されたＦｒａｎｚ細胞（６．９ｍｌ）を、経皮的フラックスを調べ
るために使用した。Ｆｒａｎｚ細胞における受容培地は、ＮａＯＨを用いてｐＨ
９．０に調整されたリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり、ならびにこの受容
培地にはガラスへのインスリンの吸着を最小限にするため、および無限のシンク
条件（ｓｉｎｋ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を維持するため、２．５％のＴＷＥＥＮ
（登録商標）８０を添加した。さらに、受容培地の温度を、研究の間３２℃に維
持した。Ｆｒａｎｚ細胞の上部を、ヒトの死体の皮膚の非常に厚い（約３００ｍ
ｍ）サンプルで覆った。

【００８０】 ブタのインスリン（１００％）を、市販の供給源から得てそして凍結乾燥して
、圧縮し、次いで粉砕して、粒子注入デバイスにおける使用のために適切なイン
スリン粒子を産生した。この粒子形成手順は、本発明者らが共有に係る国際公開
番号ＷＯ９７／４８４８５（１９９７年１２月２４日公開）（この公報は、参考
として本明細書中に援用される）に記載する。異なるふるい分率を、標準的なふ
るい目を用いて得た。

【００８１】 全ての粒子注入を、ＰｏｗｄｅｒＪｅｃｔ（登録商標）の無針注射器（例えば
、共有に係る米国特許番号第５，６３０，７９６号（‘７９６特許）に記載され
るデバイス）を用いて行った。本明細書中で参考として援用される‘７９６特許
に記載されるように、粒子のペイロード（これらの研究において、１、２または
３ｍｇ）を、上層および下層に断列する膜を有する３層の薬物カセットにロード
した。このデバイスを、皮膚を越えておよびＦｒａｎｚ細胞受容培地にインスリ
ン粒子を送達するために、６０バールのガス供給源を用いて‘７９６特許に記載
されるように操作した。

【００８２】 閉鎖包帯を受容する実験群において、この包帯を、粒子投与の部位上でＦｒａ
ｎｚ細胞を覆ている皮膚に置き、そしてこの研究の期間、その場所にそのままに
した。

【００８３】 送達後、サンプルをＦｒａｎｚ細胞から取り除き、そしてＨＰＬＣを用いてイ
ンスリン含量についてアッセイした。特異的な研究条件、ペイロード量および粒
子のサイズの情報を、各個々の研究により報告する。

【００８４】 第１の研究において、インスリンフラックス（ｆｌｕｘ）における閉鎖効果を
評価した。インスリンペイロードは、３ｍｇであり、全ての群において使用され
た粒子サイズ分率（ｆｒａｃｔｉｏｎ）は、３８〜５３μｍであり、そして閉鎖
包帯は、３〜５ｍｍの細長いＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）から調整した。２４
時間にわたる各実験群について送達されるインスリン（フラックス）の蓄積量を
、以下の表１で報告する。

【００８５】

【表１】 示され得るように、閉鎖包帯は、インスリンフラックスにおける有意な増強効
果を有した。

【００８６】 第２の研究において、インスリンフラックスにおける異なる包帯組成物の閉鎖
効果を、評価した。インスリンペイロードは３ｍｇであり、全ての群において使
用される粒子サイズ分率は、３８〜５３μｍであり、そして閉鎖包帯を、３〜５
ｍｍの細長い、Ｐａｒａｆｉｌｍ（登録商標）または７２時間で乾燥可能なポリ
イソブチレン（ＰＩＢ）の薄膜のいずれかから調製した。２４時間にわたる各実
験群について送達されるインスリン（フラックス）の蓄積量を以下の表２におい
て報告する。

【００８７】

【表２】 示され得るように、各閉鎖包帯は、インスリンフラックスを約１０倍増大させ
、そしてＰＩＢ閉鎖包帯は、実質的にＰａｒａｆｉｌｍ包帯と同様に実施した。

【００８８】 第３の実験において、インスリンインフラックスにおける異なる包帯組成物の
閉鎖効果を、再び評価した。インスリンペイロードは３ｍｇであり、すべての群
で使用される粒子サイズ分率は、３８〜５３μｍであり、そして閉鎖包帯を、３
〜５ｍｍの細長い、（ａ）Ｐａｒａｆｉｌｍ（登録商標）、（ｂ）７２時間で乾
燥可能なポリイソブチレン（ＰＩＢ）の薄膜、または（ｃ）７２時間で乾燥可能
な１ｍｇのニートなブタのインスリンを含むポリイソブチレン（ＰＩＢ）の薄膜
から調製した。２４時間にわたる各実験群についての送達されるインスリン（フ
ラックス）の蓄積量を、以下の表３に報告した。

【００８９】

【表３】 示されるように、Ｐａｒａｆｉｌｍ閉鎖包帯およびＰＩＢ閉鎖包帯は、インス
リンフラックスを有意に改善し、そして閉鎖包帯へのインスリンの添加はまた、
非閉鎖処置群および普通の閉鎖処置群の両方と比較してフラックスを有意に改善
した。

【００９０】 第４の研究において、閉鎖包帯を改変されたインスリン調合物と組み合わせる
効果を評価した。インスリンペイロードは３ｍｇであり、全ての群で使用される
粒子サイズ分率は、３８〜５３μｍであり、そしてこの閉鎖包帯を、３〜５ｍｍ
の細長い、７２時間で乾燥可能なポリイソブチル（ＰＩＢ）の薄膜から調製した
。いくつかの群で、３０％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を、粒子形成前
にインスリン調合物に添加し、一方、５０％のトレハロースを、粒子形成の前に
インスリン調合物に添加した。２４時間にわたり各実験群についての送達される
インスリン（フラックス）の蓄積量を、以下の表４に報告する。

【００９１】

【表４】 示され得るように、ＰＩＢ閉鎖包帯と組み合わされた３０％のＰＥＧ調合物は
、閉鎖のみの処置条件およびＰＥＧのみの処置条件より有意に高いフラックスを
示した。５０％のトレハロースの添加は、閉鎖処置条件および非閉鎖処置条件の
両方においてニートなインスリン調合物より利益を提供しなかった。

【００９２】 第５の研究において、閉鎖包帯を改変されたインスリンの調合物と組み合わせ
る効果を、送達ペイロードの範囲について評価した。さらに、より長い閉鎖の継
続時間が、任意の有益な効果を有するかどうか評価するために、フラックスを、
継続的な閉鎖の２４時間後および４８時間後に評価した。インスリンペイロード
は、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇまたは７ｍｇであり、全ての群で使用される粒子サ
イズ分率は、３８〜５３μｍであり、そして閉鎖包帯は、３〜５ｍｍの細長い、
７２時間で乾燥可能なポリイソブチレン（ＰＩＢ）の薄膜から調製された。全て
の群において、３０％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を粒子形成の前にイ
ンスリン調合物に添加した。２４時間および４８時間にわたる各実験群について
送達されるインスリン（フラックス）の蓄積量は、以下の表５に報告する。

【００９３】

【表５】 示され得るように、ＰＩＢ包帯による閉鎖は、３分の１より少ない用量のイン
スリンとほとんど等価の送達量（フラックス）を可能にした。さらに、さらなる
２４時間の閉鎖期間（全４８時間）は、この粒子インスリン調合物について利益
を提供しなかった。

【００９４】 （実施例２） （無針注射器を用いて投与されるインスリンの増強されるフラックス） 粒子注入デバイスを介して投与されるインスリンのフラックスを増強する、閉
鎖包帯の能力を評価するため、以下のインビトロ研究を行った。１０％インスリ
ン（ＮａＰＯ₄）組成物を、市販の供給源から得て、そして凍結乾燥して、圧縮
し、次いで粉砕して、粒子注入デバイスにおける使用のために適切なインスリン
粒子を産生した。この粒子形成手順は、実施例１において上記の手順と同じであ
る。次いで、３８〜５３μｍのふるい分率を、標準的なふるい目を用いて得た。

【００９５】 全ての粒子注入を、多孔性サイレンサー（ｓｉｌｅｎｃｅｒ）を備えたＰｏｗ
ｄｅｒＪｅｃｔ（登録商標）ｍｏｄｅｌ ＮＤ１無針注射器（ＰｏｗｄｅｒＪｅ
ｃｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡから得る）を
用いて行った。このデバイスは、共有に係る米国特許番号第５，６３０，７９６
号および同第６，００４，２８６号に記載される。粒子のペイロード（１ｍｇ）
を、２０μｍポリカルボネート断裂膜を有する７ピースの研究薬物カセットにロ
ードした。このデバイスを、このインスリン粒子を送達するために、６０バール
のガス供給源を用いて‘７９６特許に記載されるように操作した。

【００９６】 閉鎖パッチを、Ｐａｒａｆｉｌｍ（登録商標）ディスクを切断し、そしてＨｉ
ｌｌ−Ｔｏｐチャンバによって同じ場所に固定することにより、産生した。閉鎖
包帯を受容する実験群において、このパッチを粒子投与部位を覆う皮膚に置き、
そしてこの研究の期間、その場所にそのままにした。

【００９７】 雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２７０〜３３０ｇ）を、麻酔にか
けてそしてカニューレを外科的に右頸動脈に設置した。下部右腹の範囲（およそ
３×３ｃｍ）を、クリップで留めてそして毛を剃った。粒状インスリン用量を、
毛を剃った範囲に投与し、そして閉鎖パッチを、迅速に投薬部位上に置き、そし
て残りの研究のためにそこにそのままにした。動脈の血液サンプルを、投薬の前
および投薬後１０分、３０分、６０分、１２０分、１８０分、および２４０分に
、頸動脈から取り除いた。このサンプルを迅速に遠心分離し、そして血漿を新し
いチューブに移して、そして分析前の１週間以内に２〜８℃にて保管した。イン
スリン濃度は、標準的な方法に従って放射性同位元素標識免疫測定法によって血
漿サンプルから決定した。このアッセイについての変動係数は、０．３ｎｇ／ｍ
ｌ、４ｎｇ／ｍｌ、および４０ｎｇ／ｍｌにおいて、それぞれ、１２％、４％、
および８％であった。この研究の結果は、図１ににおいて示され、ここで「ＤＰ
Ｊ」は、真皮に対する粒状インスリン組成物の粒子注入を示し、「ＯＣＣ」は閉
鎖を示し、そして「ＳＣ」は、皮下（コントロール）投与を示す。

【００９８】 次いで、実際のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）および相対的なバイオアベイ
ラビリティを、別々の研究で生成された皮下（ＳＣ）インスリン投与および静脈
（ＩＶ）インスリン投与後の血漿濃度データを用いて、標準的方程式に従って算
定した。このバイオアベイラビリティ値を、以下の表６に報告する。

【００９９】

【表６】 示され得るように、投与後投薬部位閉鎖は、ＰｏｗｅｒＪｅｃｔ（登録商標）
ｍｏｄｅｌ ＮＤ１無針注射器により麻酔をかけられたラットに送達されるイン
スリンの全身性の取り込みを加速させる。

【０１００】 （実施例３） （閉鎖を使用した粒状ワクチン組成物の増強される免疫原性） 本発明の閉鎖方法が、表皮送達後、粒状Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）ワク
チン組成物に対する免疫応答を改善するかどうか評価するため、以下の研究を行
った。

【０１０１】 市販のＢ型肝炎ワクチン（ミョウバンにより補強されている）およびＢ型肝炎
表面抗原ＨｂｓＡｇ（ミョウバンなし）を、Ｒｈｅｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ−Ａｒ
ｇｅｎｔｉｎｅ共同ベンチャーグループから得た。粒状ＨｂｓＡｇを、マンニト
ール／ＰＶＰ賦形剤とこの抗原を調合し、次いで凍結乾燥により調製し、適切な
粒子を得た。次いで、３８〜５３μｍふるい分率を、標準的なふるい目を用いて
得た。

【０１０２】 全ての粒子注入を、開口スペーサー（ｏｐｅｎ−ｖｅｎｔｅｄ ｓｐａｃｅｒ
）を備えたＰｏｗｄｅｒＪｅｃｔ（登録商標）モデルＮＤ１無針注射器を用いて
行った（ＰｏｗｄｅｒＪｅｃｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｒｅ
ｍｏｎｔ，ＣＡから得た）。このデバイスを、共有に係る米国特許第５，６３０
，７９６号および同第６，００４，２８６号に記載する。粒子ペイロード（２ｍ
ｇ）を、上層および下層に断裂する膜を有する３層薬物カセットにロードした。
このデバイスを、ＨｂｓＡｇ粒子を送達するために６０バールのガス供給源を使
用し、‘７９６特許に記載されるように操作した。

【０１０３】 閉鎖パッチを、この研究の過程の間、適所からはずれるパッチの以前の問題を
避けるため、スポーツテープによりその場所に固定される１〜１．５ｃｍの直径
のＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）のディスクを切断することによって産生した。
閉鎖包帯を受容する実験群において、このパッチを、各送達後に粒子投与部位を
覆皮膚上に置き、そして一晩その場所にそのままにした（またはそのパッチが正
常な動物行動に起因してずれるまで）。

【０１０４】 混合された性別の白ブタ（およそ２０ｌｂ）を、１群あたり５頭の動物の実験
群に集めた。この研究を、１回のヒト用量のミョウバンアジュバントを有するＢ
型肝炎ワクチンの単一筋内（ＩＭ）注入を使用して、０週目に全ての動物にワク
チン接種することによって開始した。ＩＭ注入を、上部大腿筋の外側に適用した
。次いで、このブタを、上記のようなＰｏｗｄｅｒＪｅｃｔ無針注射器を使用し
て、粉末ワクチン組成物（各ブーストで１００μｇのＨｂｓＡｇ）により４週目
および８週目にブーストした。閉鎖処置を受容する群において、Ｐａｒａｆｉｌ
ｍ（登録商標）ディスクを、各粒子投与後にその場所に置き、そして一晩そのま
まにした。コントロール動物を、単一のＩＭ注入によりワクチン接種したが、閉
鎖を使用しなかった。

【０１０５】 血液サンプルを１０週目に回収し、そしてＨｂｓＡｇに対する抗体応答を、Ａ
ＵＳＡＢアッセイキット（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏ
ｔｔ Ｐａｒｋ、ＩＬ）を用いて測定した。

【０１０６】 この研究の結果を、図２に示す。示され得るように、このコントロール群（単
一のＩＭ注入を用いて免疫されたブタ）は、１０週目に低レベルの抗体応答を有
した。第２の実験群（１回のＩＭプライミングの後、粉末ワクチン組成物を用い
た２回のブーストにより免疫されたブタ）において、コントロール群と比較して
抗体力価において９倍の増加を示した。しかし、５２倍の増加を、コントロール
群と比較して、第２の実験群（１回のＩＭプライミングの後、粉末ワクチン組成
物による２回のブーストにより免疫され、そして閉鎖包帯により増強されたブタ
）において示した。閉鎖を使用した場合、抗体力価における抗原で感作された動
物（ｅｄ ａｎｉｍａｌ）を、観察した。従って、閉鎖処置を受けた動物は、粉
末ブーストのみを受けた動物と比較して、６倍高い抗体力価を示した。閉鎖は、
粒子注入方法を用いて送達される粉末ワクチン組成物に対する免疫応答を改善し
得ると結論付けられる。

【０１０７】 （実施例４） （投与後パッチ閉鎖の臨床評価） 粒子注入を介して投与されるペプチド薬物（カルシトニン）のバイオアベイラ
ビリティーを評価するため、投与後パッチ閉鎖のありおよびなし（皮下注入と比
較して）で、以下の臨床研究を行った。

【０１０８】 皮下注入のために、Ｍｉａｃａｌｃｉｃ（登録商標）カルシトニン産物を、商
業的供給源から得て、そしてこれは１ｍｌあたりおよそ２５μｇ（１００ＩＵ）
のサケカルシトニン（ｓＣＴ）を含んだ。粒子注入のために、カルシトニン組成
物を、マンニトール中、８％ｗ／ｗのｓＣＴ、２％ｗ／ｗのＰＶＰ賦形剤から形
成した。次いで、このカルシトニン組成物を凍結乾燥し、圧縮して次いで粉砕し
て、粒子注入デバイスにおける使用のために適切な粒子を産生した。この粒子形
成手順は、上記の実施例１と同じである。３８〜５３μｍのふるい分率を、標準
的なふるい目で得た。

【０１０９】 全ての粒子注入を、多孔性サイレンサー（ｓｉｌｅｎｃｅｒ）を備えたＰｏｗ
ｄｅｒＪｅｃｔ（登録商標）モデルＮＤ１無針注射器（ＰｏｗｄｅｒＪｅｃｔ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡから得る）を用い
て行った。このデバイスは、共有に係る米国特許番号第５，６３０，７９６号お
よび同第６，００４，２８６号に記載される。粒子のペイロードを、上部および
下部の断裂膜を有する３層薬物カセットにロードした。このデバイスを、ｓＣＴ
粒子を送達するために、６０バールのガス供給源を用いて‘７９６特許に記載さ
れるように操作した。

【０１１０】 閉鎖パッチを、接着包帯によってその場所に固定されるＰａｒａｆｉｌｍ（登
録商標）ディスクを切断することにより、産生した。閉鎖包帯を受容する実験群
において、そのパッチを、ｓＣＴ送達後に粒子投与の部位を覆う皮膚の上に置き
、そしてこの研究の期間（４時間）、その場所にそのままにした。

【０１１１】 その全体のアプローチは、２４個体の健康な雌被験体におけるｓＣＴ投薬後の
薬物動態学的応答パラメーターおよび薬理学的応答パラメーターを測定する工程
を包含する。この試行を、単一の中心（ａ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｎｔｅｒ）、開
放（ｏｐｅｎ）、平行（ｐａｒａｌｌｅｌ）群試行として設計した。この試験マ
トリックスは、以下の表７として報告する。

【０１１２】

【表７】 ｎ＝各群について８ 血液サンプルを、カルシトニン用量の投与前、およびカルシトニン用量の投与
後２分、５分、１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、
１８０分、２４０分に、留置カテーテルを介して回収した。ｓＣＴ血漿濃度を、
ＥＬＩＳＡ（ＰＰＤ Ｄｅｖｅｌｐｏｐｍｅｎｔ、ＶＡ）により決定した。血漿
イオン化カルシウム（Ｃａ²⁺）濃度を、Ｃｏｖａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ（ＵＫ）にて決定した。ｓＣＴを、全ての被験体おいて、投薬後、血漿中で
検出した。最大血漿レベルを粒子注入後５分で、およびＳＣ送達後２０分で達成
した。公称容量を仮定して、粒子送達および閉鎖についてのＳＣ注入と比較した
平均バイオアベイラビリティー（ＢＡ）は、８．５％であったが、一方閉鎖なし
の粒子送達は、５．１％であった。曲線下範囲（ＡＵＣ）における顕著な相違は
、３群間で観察されなかった（Ｐ＞０．０５、一方向のＡＮＯＶＡ）が、分析の
能力は低下した（＜０．８）。全ての処置が、一時的な低塩素血症の応答を生じ
た。３つの処置群間で時間のプロフィールに対してプロットする場合、血液Ｃａ ²⁺ 濃度より上の平均面積（ａｒｅａ）において、有意な相違はなかった。ｓＣＴ
の粒子送達後の閉鎖は、Ｃ_maxまたはＴ_maxに影響しなかったが、３０〜２４０分
のサンプルの時点範囲における除去率に影響するようだった。ｓＣＴ血漿クリア
ランス（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）は、閉鎖包帯の適用によって影響されるとはとて
も考えられないので、従って、明らかな率の低減は、閉鎖包帯が使用される場合
、投与部位から血流へのｓＣＴの取り込みの延長（吸収率に影響しない）に起因
し得る。

【０１１３】 ｓＣＴの全身送達を、本発明の粒子送達方法により達成し、そして投与後投薬
部位閉鎖は、ｓＣＴの身体性の取り込みの率ではないが、持続性を増大させるこ
とにより、もっともおそらく５．１％〜８．５％の相対的なバイオアベイラビリ
ティーを増加することを決定した。

【０１１４】 従って、治療剤の投薬についての新規の方法を開示する。主な発明の好ましい
実施形態は、ある程度詳細に記載されているが、明らかな変更が、添付される特
許請求の範囲によって規定されるように、発明の意図および範囲から逸脱するこ
となく作製され得ることが理解される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、実施例２で得られた血漿中のインスリン濃度を示す。

【図２】 図２は、実施例３で得られたＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対する抗体応
答を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/00 Ａ６１Ｋ 39/04 ４Ｃ１６７ 39/04 39/08 39/08 39/10 39/10 39/106 39/106 39/12 39/12 39/125 39/125 39/145 39/145 39/15 39/15 39/155 39/155 39/20 39/20 39/205 39/205 39/21 39/21 39/215 39/215 47/08 47/08 47/10 47/10 47/14 47/14 47/16 47/16 47/20 47/20 47/22 47/22 Ａ６１Ｍ 5/30 Ａ６１Ｍ 5/30 37/00 37/00 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 3/04 3/04 9/00 9/00 9/10 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 13/00 13/00 17/04 17/04 19/02 19/02 21/02 21/02 25/08 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 １１３ 43/00 １１３ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バーコス， テリー リー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94555， フレモント， ダンバートン サークル 6511 Ｆターム(参考） 4C066 AA10 BB01 CC07 DD02 4C076 AA73 BB31 CC01 CC03 CC04 CC06 CC07 CC11 CC15 CC16 CC17 CC21 CC27 CC29 CC30 CC31 CC35 DD37N DD38N DD40N DD45N DD46N DD52N DD54N DD55N DD59N DD60N FF34 FF67 FF68 4C084 AA01 BA03 DC50 NA10 NA11 ZA022 ZA062 ZA072 ZA082 ZA122 ZA182 ZA202 ZA362 ZA392 ZA422 ZA592 ZA712 ZA832 ZA892 ZA942 ZA962 ZB082 ZB112 ZB262 ZB332 ZB352 ZC032 ZC132 4C085 AA03 BA09 BA12 BA17 BA20 BA52 BA55 BA56 BA57 BA61 BA63 BA64 BA65 BA71 BA87 BA88 BA89 FF24 GG10 4C086 AA01 AA02 EA01 EA20 MA02 MA05 NA10 NA11 ZA02 ZA06 ZA07 ZA08 ZA12 ZA18 ZA20 ZA36 ZA39 ZA42 ZA59 ZA71 ZA83 ZA89 ZA94 ZA96 ZB08 ZB11 ZB26 ZB33 ZB35 ZC03 ZC13 4C167 AA71 AA72 BB42 CC01 GG12 GG16 GG47 【要約の続き】

Claims (50)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）粒子を、皮膚または粘膜の範囲内に、該範囲を横切っ
   て、または該範囲内でかつ該範囲を横切って、加速させる工程、および （ｂ）該皮膚または粘膜の範囲を覆って、第１の経皮的薬物送達デバイス、ま
   たは第１の閉鎖包帯を局所的に配置する工程であって、ここで該粒子または該第
   １の経皮的薬物送達デバイスもしくは該第１の閉鎖包帯、またはそれらの組合せ
   が、治療剤を含む、工程、 を包含する方法により、該治療剤を、脊椎動物被験体の予め決められた範囲の皮
   膚または粘膜に、投与するための医薬品の製造における治療剤の使用。
2. 【請求項２】 第２の経皮的送達デバイスまたは第２の閉鎖包帯が、前記工
   程（ａ）の前に、前記皮膚または粘膜の範囲を覆って局所的に配置される、請求
   項１に記載の使用。
3. 【請求項３】 前記第２の経皮的送達デバイスまたは前記第２の閉鎖包帯が
   、浸透増強剤を含む、請求項２に記載の使用。
4. 【請求項４】 前記粒子が、前記治療剤を含む、請求項１〜３のいずれか１
   項に記載の使用。
5. 【請求項５】 前記粒子が生物学的に活性なタンパク質、ペプチド、オリゴ
   糖、多糖またはワクチン組成物を含む、請求項４に記載の使用。
6. 【請求項６】 前記粒子が、抗原を含む、請求項４に記載の使用。
7. 【請求項７】 前記方法が、前記工程（ａ）の前に、前記皮膚または粘膜の
   範囲にアジュバントを投与する前処置工程をさらに包含する、請求項６に記載の
   使用。
8. 【請求項８】 前記前処置工程が、アジュバントを含む第２の経皮的送達デ
   バイスまたは第２の閉鎖包帯を、前記皮膚または粘膜の範囲を覆って、局所的に
   配置する工程を包含する、請求項７に記載の使用。
9. 【請求項９】 前記粒子がアジュバントを含む、請求項１〜３のいずれか１
   項に記載の使用。
10. 【請求項１０】 前記粒子が、浸透増強剤を含む、請求項１〜３のいずれか
    １項に記載の使用。
11. 【請求項１１】 前記粒子がプラシーボを含む、請求項１〜３のいずれか１
    項に記載の使用。
12. 【請求項１２】 前記粒子が、治療剤およびプラシーボを含む、請求項１〜
    ３のいずれか１項に記載の使用。
13. 【請求項１３】 前記プラシーボが、金属粒子および浸透増強剤でコーティ
    ングされた金属粒子から選択される粒子を含む、請求項１１または１２に記載の
    使用。
14. 【請求項１４】 前記粒子が、無針注射器デバイスを使用して、前記標的皮
    膚表面または標的粘膜表面に向かって加速される、請求項１〜１３のいずれか１
    項に記載の使用。
15. 【請求項１５】 前記粒子が、約２００〜３，０００ｍ／秒の速度で、前記
    皮膚組織または粘膜組織に向かって加速される、請求項１〜１４のいずれか１項
    に記載の使用。
16. 【請求項１６】 前記粒子が、主に約０．１〜２５０μｍの範囲の直径を有
    する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
17. 【請求項１７】 前記工程（ｂ）が、前記第１の経皮的薬物送達デバイスを
    、前記皮膚または粘膜の範囲を覆って局所的に配置する工程を包含する、請求項
    １〜１６のいずれか１項に記載の使用。
18. 【請求項１８】 前記第１の経皮的薬物送達デバイスが、前記治療剤を含む
    、請求項１７に記載の使用。
19. 【請求項１９】 前記粒子および前記第１の経皮的送達デバイスが、同じ前
    記治療剤を含む、請求項１８に記載の使用。
20. 【請求項２０】 前記第１の経皮的薬物送達デバイスが、アジュバントを含
    む、請求項１７に記載の使用。
21. 【請求項２１】 前記第１の経皮的送達デバイスが、受動的な経皮的送達デ
    バイスである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の使用。
22. 【請求項２２】 前記第１の経皮的送達デバイスが、能動的な経皮的送達デ
    バイスである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の使用。
23. 【請求項２３】 前記工程（ｂ）が、前記第１の閉鎖包帯を、前記皮膚また
    は粘膜の範囲を覆って、局所的に配置する工程を包含する、請求項１〜１６のい
    ずれか１項に記載の使用。
24. 【請求項２４】 前記第１の閉鎖包帯が、前記治療剤を含む、請求項２３に
    記載の使用。
25. 【請求項２５】 前記粒子および前記第１の閉鎖包帯が、同じ前記治療剤を
    含む、請求項２４に記載の使用。
26. 【請求項２６】 前記第１の閉鎖包帯が、アジュバントを含む、請求項２３
    記載の使用。
27. 【請求項２７】 （ａ）粒子状医薬品を、皮膚または粘膜の範囲内に、該範
    囲を横切って、または該範囲内でかつ該範囲を横切って、加速させる工程；およ
    び （ｂ）皮膚または粘膜の範囲を覆って、第１の経皮的薬物送達デバイス、また
    は第１の閉鎖包帯を局所的に配置する工程、 を包含する方法により、治療剤を、脊椎動物被験体の予め決められた範囲の皮膚
    または粘膜に、投与するための、粒子状医薬品の製造における治療剤の使用。
28. 【請求項２８】 前記粒子が抗原を含む、請求項２７に記載の使用。
29. 【請求項２９】 前記工程（ｂ）が、前記第１の経皮的薬物送達デバイスを
    、前記皮膚または粘膜の範囲を覆って、局所的に配置する工程を包含する、請求
    項２７または２８に記載の使用。
30. 【請求項３０】 前記第１の経皮的薬物送達デバイスが、前記治療剤を含む
    、請求項２９に記載の使用。
31. 【請求項３１】 前記工程（ｂ）が、前記第１の閉鎖包帯を、前記皮膚また
    は粘膜の範囲を覆って、局所的に配置する工程を包含する、請求項２７または２
    ８に記載の使用。
32. 【請求項３２】 前記第１の閉鎖包帯が、前記治療剤を含む、請求項３１に
    記載の使用。
33. 【請求項３３】 第１の経皮的薬物送達デバイスまたは第１の閉鎖包帯によ
    り、脊椎動物被験体の皮膚または粘膜の予め決められた範囲に、治療剤を投与す
    るための組成物の製造における該治療剤の使用であり、該方法が、以下： （ａ）粒子を、該皮膚または粘膜の範囲内に、該範囲を横切って、または該範
    囲内でかつ該範囲を横切って、加速させる工程；および （ｂ）該皮膚または粘膜の範囲を覆って、該第１の経皮的薬物送達デバイス、
    または該第１の閉鎖包帯を局所的に配置する工程、 を包含する、使用。
34. 【請求項３４】 前記治療剤が、抗原である、請求項３３に記載の使用。
35. 【請求項３５】 前記粒子が、アジュバントを含む、請求項３４に記載の使
    用。
36. 【請求項３６】 前記粒子が抗原を含む、請求項３３または３４に記載の使
    用。
37. 【請求項３７】 前記粒子がプラシーボを含む、請求項３３または３４に記
    載の使用。
38. 【請求項３８】 前記粒子が、浸透増強剤を含む、請求項３３〜３７のいず
    れか１項に記載の使用。
39. 【請求項３９】 （ｉ）粒子状医薬品および（ｉｉ）プラシーボ粒子を、皮
    膚または粘膜の範囲内に、該範囲を横切って、または該範囲内でかつ該範囲を横
    切って、加速させる工程を包含する方法により、治療剤を、脊椎動物被験体の予
    め決められた範囲の皮膚または粘膜に投与するための、粒子状医薬品の製造にお
    ける治療剤の使用。
40. 【請求項４０】 前記治療剤を含む粒子および前記プラシーボを含む粒子が
    、同時に投与される、請求項３９に記載の使用。
41. 【請求項４１】 前記治療剤を含む粒子および前記プラシーボ粒子が、無針
    注射器デバイスを使用して、前記皮膚または粘膜の範囲に向かって加速される、
    請求項３９または４０に記載の使用。
42. 【請求項４２】 前記粒子が、約２００〜３，０００ｍ／秒の速度で、前記
    皮膚または粘膜の範囲に向かって加速される、請求項３９〜４１のいずれか１項
    に記載の使用。
43. 【請求項４３】 前記治療剤を含む粒子が、主に約０．１〜２５０μｍの範
    囲の直径を有する、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の使用。
44. 【請求項４４】 前記プラシーボ粒子が、主に約１０μｍ〜５０μｍの範囲
    の直径を有する、請求項３９〜４３に記載の使用。
45. 【請求項４５】 前記プラシーボ粒子が、前記皮膚または粘膜の範囲に投与
    される粒子の約１％〜約１０％を含む、請求項３９〜４４のいずれか１項に記載
    の使用。
46. 【請求項４６】 前記プラシーボ粒子が、金属粒子および浸透増強剤でコー
    ティングされた金属粒子から選択される粒子を含む、請求項３９〜４５のいずれ
    か１項に記載の使用。
47. 【請求項４７】 （ａ）粒子を、皮膚または粘膜の範囲内に、該範囲を横切
    って、または該範囲内でかつ該範囲を横切って加速させる工程；および （ｂ）第１の経皮的薬物送達デバイスまたは第１の閉鎖包帯を、該皮膚または
    粘膜の範囲を覆って、局所的に配置する工程であって、ここで該粒子または該第
    １の経皮的薬物送達デバイスもしくは該第１の閉鎖包帯、あるいはこれらの組合
    せが、治療剤を含む、工程、 を包含する方法により、脊椎動物被験体の予め決められた範囲の皮膚または粘膜
    に、投与するための治療剤。
48. 【請求項４８】 （ｉ）粒子状医薬品および（ｉｉ）プラシーボ粒子を、皮
    膚または粘膜の範囲内に、該範囲を横切って、または該範囲内でかつ該範囲を横
    切って、加速させる工程を包含する方法により、脊椎動物被験体の予め決められ
    た範囲の皮膚または粘膜に投与するための、治療剤。
49. 【請求項４９】 治療剤を、脊椎動物被験体の予め決められた範囲の皮膚ま
    たは粘膜に投与するための方法であって、該方法が、以下： （ａ）粒子を、該皮膚または粘膜の範囲内に、該範囲を横切って、または該範
    囲内でかつ該範囲を横切って加速させる工程；および （ｂ）第１の経皮的薬物送達デバイスまたは第１の閉鎖包帯を、該皮膚または
    粘膜の範囲を覆って、局所的に配置する工程であって、ここで該粒子または該第
    １の経皮的薬物送達デバイスもしくは該第１の閉鎖包帯、あるいはこれらの組合
    せが、該治療剤を含む、工程、 を包含する、方法。
50. 【請求項５０】 脊椎動物被験体の予め決められた範囲の皮膚または粘膜に
    、治療剤を投与するための方法であって、該方法が、（ｉ）治療剤を含む粒子お
    よび（ｉｉ）プラシーボ粒子を、該皮膚または粘膜の範囲に投与する工程であっ
    て、ここで該粒子が、該皮膚または粘膜の範囲内に、該範囲を横切って、または
    該範囲内でかつ該範囲を横切って加速される、工程を包含する、方法。