JP2002533401A - シクロスポリン溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シクロスポリン溶液本発明は溶解補助剤としてデクスパンテノールを含有し、シクロスポリンが析出することなしに望むとおりに水で希釈できる水中で安定なコロイド状溶液を形成するシクロスポリン溶液に関する発明である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明はシクロスポリン溶液に関する発明である。

【０００２】 （背景技術） シクロスポリンは既知の環状ウンデカペプチドグループに属している。シクロ
スポリンＡ（Ｃ_６２Ｈ_１１１Ｎ_１１Ｏ_１２、分子量１２０２）は組織拒絶反応の
治療、あるいは生体の過剰免疫反応の治療用免疫抑制剤として用いられており、
例えばサンディミュン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ）（登録商標）やネオラル（Ｎｅｏ
ｒａｌ）（登録商標）等のように商業的に入手できる。シクロスポリンＡの他に
多くの代謝物が知られており（シクロスポリンＢ−Ｚ）、シクロスポリンＡとシ
クロスポリンＢ−Ｚとは構造的に、またいくつかの場合においては効果の点で近
い関係にある。

【０００３】 免疫抑制に用いられるシクロスポリン（cyclosporin）の国際非商標名はシク
ロスポリン（ciclosporin）である。

【０００4】 そのうえシクロスポリンＡは水に対して非常に溶解度が低いことが知られてい
る。このことは、効果的かつ急速に吸収されるシクロスポリンＡの医薬品製剤を
調剤するときに問題を生じる。というのは活性成分が急速かつ完全に、または実
質的には完全に吸収されることは、臓器移植後の組織拒絶反応を抑制するなどの
重要な適用症に対して信頼できる有効性を得るために欠くことのできない必須条
件であるからである。効果的に吸収されるシクロスポリンＡ含有製剤を提供する
ために多くの試みが従来技術においてなされている。シクロスポリンＡは高い脂
溶性であるため、薬剤の構成成分は常用される固体および液状薬剤キャリアーと
共に調剤されていたが、これらはしばしば不充分な吸収（カヴァナック（Ｃａｖ
ａｎａｋ）とサカー（Ｓｕｃｋｅｒ）、Formulation of Dosage Forms、Prog. A
llergy，３８，６５−７２（１９８６））、有効量の投与のしにくさ、活性成分
の結晶化などの物理的不安定性といった欠点を示した。製剤中の活性成分の溶解
度がしばしば低い（約３％）ことは欠点であることが明らかにされている。とい
うのは、シクロスポリンＡの1日当たりの摂取量が上限１ｇとなる製剤はシクロ
スポリンＡを上限３０ｇ含有することとなるからである。

【０００５】 シクロスポリンＡの吸収および保存を改良するための、ポリアルキレングリコ
ールトリグリセリド、脂肪酸トリグリセリドおよびモノグリセリド、もしくはジ
グリセリドからなるキャリアーの使用が特許ＤＥ２９０７４６０で開示されてい
る。製剤は経口用溶液、注射用溶液あるいはカプセル内容物として用いられてい
る。エタノールは溶解度を高めるために添加され得る。溶液のようなものの吸収
率は比較的良いが、血中濃度は大きく変化し得るし、食物摂取によって影響され
るという欠点がある。

【０００６】 改良型製剤がいわゆるマイクロエマルジョン前濃縮物（preconcentrate）とし
てＤＥ３９３０９２８に述べられており、それは親水性相、脂溶性相および乳化
剤からなっている。親水性成分はＣ_１−５アルキルあるいはテトラヒドロフルフ
リルジエーテルまたは低分子量モノオキシアルカンジオールの部分エーテル、ま
たは低分子量ポリオキシアルカンジオールの部分エーテル、または１，２−プロ
ピレングリコールであってよい。脂溶性成分は中鎖トリグリセリド（medium cha
in-length triglyceride）であってもよい。ポリエトキシレート植物油が乳化剤
の例として挙げられる。

【０００７】 ビーグル犬を用いた吸収率の比較試験において、ＤＥ２９０７４６０で開示さ
れた製剤と吸収率を比較すると４９％の改善が見られた。

【０００８】 ＤＥ１９５２１９７４では乳化作用を有するビタミンＥ派生物と、ポリオキシ
エチレン植物油エステルやエタノールなどの他の乳化剤の混合物中にシクロスポ
リンＡが含有された溶液が示されている。当該製剤はＤＥ３９３０９２８の製剤
に匹敵するビーグル犬の血中濃度プロファイルを示している。

【０００９】 ＷＯ９７／３５６０３は非晶形シクロスポリンＡ、低級アルコールおよび助溶
剤としてポリオキシアルキレン乳化剤を含む微粒懸濁製剤について開示している
。

【００１０】 ＷＯ９７／０７７８７は炭素数２〜３のアルカノール溶剤、およびポリオキシ
エチレンアルコールとエトキシレートＣ_４−６ポリオールの脂肪酸モノエステル
から選択される乳化剤を含有するシクロスポリン製剤を開示している。

【００１１】 適度な価格で、有効量を投与しやすく、安定なシクロスポリン製剤が求められ
続けており、特に、生産しやすく、水と容易に混和できる安定なシクロスポリン
含有溶液が求められている。さらに、経口投与におけるシクロスポリンの吸収率
が良いことが保証されており、高濃度のシクロスポリンを含有し得る溶液が求め
られている。

【００１２】 （発明の開示） 本発明の目的の1つとしては、前述したような利点を示すシクロスポリン製剤
を提供することである。

【００１３】 驚くべきことに、水中で安定であってシクロスポリンを析出させることなく望
み通りに水で希釈できるコロイド状溶液が、デクスパンテノール、アニオン性界
面活性剤および非イオン性界面活性剤あるいは非イオン性界面活性剤の混合物と
を組み合わせることによってのみ、専ら水と混和しうる（water-miscible）賦形
剤中のシクロスポリン溶液から形成されることが分かった。経口投与後の活性成
分の吸収率の良さは、生物学的利用能の研究で示されている。

【００１４】 本発明に係るシクロスポリン溶液は、従来技術で公知となっているシクロスポ
リン製剤と比べて、溶液１ｍｌに対してより多くの量の活性成分を含むことがで
きる。

【００１５】 本発明は（イ）デクスパンテノール、（ロ）アニオン性界面活性剤および（ハ
）非イオン性界面活性剤あるいは非イオン性界面活性剤の混合物を含むシクロス
ポリン溶液に関する。

【００１６】 デクスパンテノールはＤ−(＋)−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキ
シプロピル）−３，３−ジメチルブチルアミドの短縮名称である。

【００１７】 シクロスポリンは好ましくはシクロスポリンＡである。

【００１８】 本発明に係るシクロスポリン溶液は活性成分にデクスパンテノール、アニオン
性界面活性剤と非イオン性界面活性剤を含有してもよく、デクスパンテノールの
量、アニオン性界面活性剤の量および非イオン性界面活性剤の量が安定したシク
ロスポリン溶液を形成するのに十分である限り、適当な他の薬理学的に許容され
うる賦形剤を望ましい量添加してもよい。溶液は、好ましくはシクロスポリン１
重量部に対してデクスパンテノール０．２〜２重量部、アニオン性界面活性剤０
．２〜１重量部、非イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤の混合物０
．５〜６重量部を含むことからなる。

【００１９】 本発明に係るシクロスポリン溶液は一般的にはシクロスポリン１重量部に対し
てデクスパンテノール０．２〜２重量部、好ましくは０．５〜２重量部であり、
例えば０．７〜１．３重量部、アニオン性界面活性剤０．２〜１重量部、好まし
くは０．３〜０．７重量部、非イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤
の混合物０．５〜６重量部、好ましくは３〜５重量部を含む。

【００２０】 本発明に係るシクロスポリン溶液は希釈剤を加えても有効である。希釈剤は溶
液の粘性を減少させる。これによって溶液が例えば軟ゼラチンカプセルに充填す
るのに使用される場合、カプセルを摂取すると開きつつあるカプセルから内容物
が急激に流出するため、活性成分の吸収率の良さが保証されるという利点が得ら
れる。

【００２１】 投与前に水で希釈して粘性が著しく減少している経口用溶液の場合、希釈剤の
添加なしですませることが可能となる。

【００２２】 本発明に係る溶液が希釈剤を含有する場合、その含有量は溶液の総重量に対し
て有利には１０〜４０重量％、特に約２０重量％が望ましい。好ましい希釈剤と
してはエタノールが挙げられる。

【００２３】 本発明に係る溶液に用いられるアニオン性界面活性剤は、常用される薬理学的
に許容され得るアニオン性界面活性剤であればいずれのものを用いても良い。ア
ニオン性界面活性剤は、単独でも２以上のアニオン性界面活性剤を混合して用い
てもよい。本発明に用いることができるアニオン性界面活性剤としては、例えば
アルキルエーテル硫酸塩やアルカンスルホン酸塩が挙げられる。好ましいアニオ
ン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

【００２４】 本発明に係る溶液に用いられる非イオン性界面活性剤としては、一般に常用さ
れる薬理学的に許容され得る非イオン性界面活性剤であればいずれのものを用い
てもよい。また、非イオン性界面活性剤は単独でもあるいは他の非イオン性界面
活性剤と混合したものを用いてもよく、好ましくは非イオン性界面活性剤の混合
物である。本発明に用いられる非イオン性界面活性剤としては、例えばグリセロ
ールポリエチレングリコールオキシステアレート（例えばクレモフォア−（Crem
ophor）ＲＨ４０）、エトキシシル化ヒドロゲネ−トひまし油やポリソルベート
８０、ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレ−トが挙げられる。ポリ
オキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレ−トは商標名トゥイーン（Tween）
８０として得ることができる。好ましい非アニオン界面活性剤としては、ポリソ
ルベート８０やグリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレートが挙
げられる。

【００２５】 本発明に係る好ましい溶液は、シクロスポリンＡ約１１重量％、デクスパンテ
ノール約１１重量％、アニオン性界面活性剤約５．６重量％、非イオン性界面活
性剤の混合物約５５．６重量％および、希釈剤、特にエタノール約１６．８重量
％から成る。粘性が低いとカプセルが開くと急速に内容物が漏れ出ることで活性
成分の吸収率の良さが保証されることから、この溶液は特に軟ゼラチンカプセル
を充填するのに適している。本発明に係る他の好ましい溶液としては、シクロス
ポリンＡ約１９〜２６重量％、デクスパンテノール約８〜１０重量％、アニオン
性界面活性剤約８〜１０重量％、非イオン性界面活性剤約４４〜５０重量％およ
び希釈剤約１２〜１４重量％から成る。

【００２６】 シクロスポリンに対する溶剤として、デクスパンテノール、アニオン性界面活
性剤および非イオン性界面活性剤の混合物を使用することによって、容易に水と
混和することができ、望みどおりに水で希釈してもシクロスポリンが析出するこ
とがない、安定した水性コロイド状溶液を形成するシクロスポリン溶液が得られ
る。本発明に係る溶液はマイクロエマルジョンでもマイクロエマルジョン濃縮物
でもなく、既知の薬剤物質のみから成る。カプセルに充填する場合でも、投与す
る場合でも患者に心地よい味のする経口用溶液の形で用いられうる。

【００２７】 従来技術とは異なり、上述した物質の組み合わせによって、マイクロエマルジ
ョンを形成するのに必要な脂溶性成分なしで調剤することができる。本当に思い
がけず、本発明においてデクスパンテノールは界面活性剤ではないが、溶解補助
剤の役割をしており、溶解媒体中でシクロスポリンの安定したコロイド状溶液を
つくりだす。製剤中に存在するアニオン性および非イオン性界面活性剤は、単独
であっても混合物であっても析出せずにシクロスポリンを溶解することはできな
い。

【００２８】 デクスパンテノールの驚くほどの溶解特性によって、本発明に係る溶液中のシ
クロスポリンの濃度は、先行技術と比べて増加する。よって、例えば薬剤中の活
性成分濃度の増加や、溶液の投与量の減少が可能となる。患者によってより簡単
に摂取されうる、たとえばより小さいカプセルの製造が可能となる。

【００２９】 本発明はまた上記に述べたようにシクロスポリン溶液を含む経口用薬剤に関す
る。

【００３０】 そのような薬剤としては、好ましくは溶液が充填されたカプセルが挙げられる
。軟ゼラチンカプセルは特に好ましい。胃腸内系での典型的な様々のｐＨ値の媒
体で溶解する速度を測定する試験において、カプセルから活性成分が実質的にｐ
Ｈとは独立に放出されることが分かった。

【００３１】 他の様態としては、本発明に係る溶液を含む薬剤としては経口用溶液の形があ
げられ、これは発明に係るシクロスポリン溶液とは別に、他の常用できる、薬理
学的に許容しうる添加剤、例えば香味料や着色料を含んでもよい。経口用溶液は
摂取する前に必要な濃度になるまで例えば水で希釈してもよい。本発明に係るシ
クロスポリン溶液は患者に簡単に投与できる安定した心地よい味のする水性経口
用溶液を簡単に生産するのにも適している。

【００３２】 本発明の薬剤は、投与された後、血中でのシクロスポリン濃度が必要な値に急
速に達し、本発明の薬剤では商業的に得られる製品ネオラル（Neoral）（登録商
標）の投与後と比べて血中での濃度値がより一層均一になる。

【００３３】 上述の溶液は摂取のための希釈された水性溶液の形として、あるいは例えばカ
プセルのような1回用の薬剤として投与されうる。カプセルは、例えば1回の用量
当たりシクロスポリン１００ｍｇであってもよい。

【００３４】 本発明に係る薬剤の好ましい様態は、シクロスポリンＡ約１００ｍｇ、デクス
パンテノール約１００ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム約５０ｍｇ、ポリソルベー
ト８０を約１００ｍｇ、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレ
ート約４００ｍｇおよびエタノール約１５０ｍｇからなる本発明に係る溶液を含
有する軟ゼラチンカプセルを含んでいる。 本発明に係る薬剤は、特に免疫抑制に適している。

【００３５】 （発明を実施するための最良の形態） 下記に示される実施例は本発明を詳細に説明するものである。 [実施例１] 本実施例は本発明に係るシクロスポリン溶液および軟ゼラチンカプセルの形態
での本発明に係る薬剤の生産を示している。

【００３６】 下記の成分を充填した軟ゼラチンカプセルを生産した：

【表１】

【００３７】 シクロスポリンＡはエタノールに溶解させた。これとは別に、ラウリル硫酸ナ
トリウム、デクスパンテノール、ポリソルベート８０およびグリセロール−ポリ
エチレングリコールオキシステアレートをゆっくり加熱し、透明な溶液を生産し
た。２つの溶液を均一に混合し、軟ゼラチンカプセルに充填するのに用いた。

【００３８】 [実施例２] 実施例１で作製されたカプセルを用いて、吸収率に関する試験を６匹のビーグ
ル犬を用いて行った。それぞれの犬に１００ｍｇのシクロスポリンＡカプセルを
与え、ネオラル（Neoral）（登録商標）（成分：シクロスポリンＡ、エタノール
、グリセロール、コーン油、モノ−ジ−トリ−グリセリド、プロピレングリコー
ル、マクロゴル（macrogol）−グリセロールヒドロキシステアレート、アルファ
−トコフェロール）との交差検定(crossover test)を行い、０．５、１．０、１
．５、２．０時間後に血液サンプルを採取した。採取した血液サンプル中のシク
ロスポリンＡ濃度は商業的に得られる酵素免疫測定法を用いて測定された。下記
の表はそれぞれの平均値を示しており、血液中の値の曲線から得られた標準偏差
をも共に示している。

【００３９】

【表２】

【００４０】 実施例はカプセル状で本発明に係るシクロスポリン溶液を投与した後に、血液
中の濃度が非常に急激に必要な値にまで達し、血液中での濃度は比較生産物の投
与後と比べるとずっと均一であったことを示している。

【００４１】 [実施例３] 下記の成分からなるシクロスポリン溶液を作製した：

【表３】

【００４２】 [実施例４] 下記の成分からなるシクロスポリン溶液を作製した：

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 37/02

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （イ）デクパンテノール、（ロ）アニオン性界面活性剤およ
   び（ハ）非イオン性界面活性剤あるいは非イオン性界面活性剤の混合物を含有す
   ることを特徴とするシクロスポリン溶液。
2. 【請求項２】 シクロスポリンがシクロスポリンＡであることを特徴とする
   請求項１記載のシクロスポリン溶液。
3. 【請求項３】 溶液が、シクロスポリン１重量部に対してデクスパンテノー
   ル０．２〜２重量部、アニオン性界面活性剤０．２〜１重量部および非イオン性
   界面活性剤あるいは非イオン性界面活性剤の混合物０．５〜６重量部であること
   を特徴とする請求項１あるいは２記載のシクロスポリン溶液。
4. 【請求項４】 さらに希釈剤を含有することを特徴とする請求項１〜３のい
   ずれかに記載のシクロスポリン溶液。
5. 【請求項５】 希釈剤が溶液の総重量に対して１０〜４０重量％であること
   を特徴とする請求項４記載のシクロスポリン溶液。
6. 【請求項６】 希釈剤がエタノールであることを特徴とする、請求項４また
   は５記載のシクロスポリン溶液。
7. 【請求項７】 アニオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであること
   を特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載のシクロスポリン溶液。
8. 【請求項８】 非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０およびグリセロ
   ール−ポリエチレングリコールオキシステアレートであることを特徴とする、請
   求項１〜７のいずれかに記載のシクロスポリン溶液。
9. 【請求項９】 シクロスポリンＡ約１１重量％、デクスパンテノール約１１
   重量％、アニオン性界面活性剤約５．６重量％、非イオン性界面活性剤の混合物
   約５５．６重量％および希釈剤特にエタノール約１６．８重量％からなることを
   特徴とする、請求項４〜８のいずれかに記載のシクロスポリン溶液。
10. 【請求項１０】 シクロスポリンＡ約１９〜２６重量％、デクスパンテノー
    ル約８〜１０重量％、アニオン性界面活性剤約８〜１０重量％、非イオン性界面
    活性剤約４４〜５０重量％および希釈剤約１２〜１４重量％からなることを特徴
    とする、請求項４〜８のいずれかに記載のシクロスポリン溶液。
11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれかに記載の溶液を含む経口用薬剤
    。
12. 【請求項１２】 溶液がカプセルを充填するのに用いられることを特徴とす
    る請求項１１記載の薬剤。
13. 【請求項１３】 カプセルが軟ゼラチンカプセルであることを特徴とする請
    求項１２記載の薬剤。
14. 【請求項１４】 溶液が経口用溶液の形状であることを特徴とする請求項１
    １記載の薬剤。
15. 【請求項１５】 安定な水性コロイド状シクロスポリン溶液を製造するため
    の請求項１〜１０のいずれかに記載の溶液の使用。
16. 【請求項１６】 免疫抑制に用いられる経口用薬剤を製造するための請求項
    １〜１０のいずれかに記載の溶液の使用。