JP2002529240A

JP2002529240A - リポソーム生成のための方法および装置

Info

Publication number: JP2002529240A
Application number: JP2000582143A
Authority: JP
Inventors: マーティンティー．ベーカー，; ウィリアムエイ．ヘリオット，
Original assignee: オプタイムセラピュウティクス，インコーポレイテッド
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 1999-11-12
Publication date: 2002-09-10
Also published as: CA2350430C; EP1146959A1; AU756196B2; DE69938875D1; IL143104A0; EP1146959B1; US20030124033A1; US20050196435A1; US6855277B2; CA2350430A1; WO2000029103A1; ATE397488T1; AU1476800A; EP1146959A4; US6534018B1; IL143104A

Abstract

(57)【要約】インライン混合システムを使用するリポソームを生成する新しい方法が、記載される。本発明は、リポソーム内のカプセル化による種々の有用な化合物および／または治療の化合物の送達のための処方、ならびにこの化合物の制御された生成のための特殊な設計の機械に関する。本発明はまた、リポソームの懸濁液、エマルジョン、軟膏、およびクリームを製造するための方法および装置に関する。この方法によって生成されたリポソームは、種々の治療的な適用における有用性を見出す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）（技術分野）本発明は、リポソーム内のカプセル化による種々の有用な化合物および／また
は治療の化合物の送達のための処方、ならびにこの化合物の制御された生成のた
めの特殊な設計の機械に関する。具体的に、本発明は、リポソームの調製物の２
種以上の成分の混合のための、正確に制御された計測システムに関し、これによ
り、生成物の一貫性、再現性、および効率性に影響を与える種々の因子を、モニ
ターおよび制御し得る。本発明はまた、リポソームの懸濁液、エマルジョン、軟
膏、およびクリームを製造するための方法および装置に関する。

【０００２】（背景）リポソームは、液層によって分離された膜様脂質二分子層から作製される脂質
ベシクルである。水溶性基質または脂溶性基質が、水性層内または二分子層自身
内に捕捉され得るので、リポソームは、薬物キャリアとして使用するための生物
学的活性薬剤をカプセル化するために幅広く使用されてきた。この薬物送達シス
テムを最適化するために調節され得る種々の改変体が存在する。これには、脂質
層の数、大きさ、表面の電荷、脂質の組成および調製の方法が挙げられる。

【０００３】リポソームは、注射、吸入、経口、および局所的処方を含む、種々の薬学的な
適用に利用され、局所に送達する結果として、制御または持続された放出、増強
された薬物の送達、および減少した全身性の副作用のような利益を提供してきた
。

【０００４】リポソームを形成するための物質および手順は、当業者には周知であり、そし
て本明細書中に簡単にだけ記載される。適切な媒体中での分散の際、広範な種々
のリン脂質が膨張し、水和し、そして脂質二分子層を分離する水性媒体の層を有
する多重層の同心性二分子層ベシクルを形成する。これらの系は、多重層（ｍｕ
ｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ）リポソームまたは多重層脂質ベシクル（「ＭＬＶ」）
と呼ばれ、１０ｎｍ〜１００μｍの範囲内の直径を有する。これらのＭＬＶは、
第１に、Ｂａｎｇｈａｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３：２３８−２５２（１
９６５）に記載された。一般に、脂質または親油性基質が、有機溶媒に溶解され
る。この溶媒が除去される場合（例えば、ロータリーエバポレーションによる減
圧下）、この脂質残渣は、容器の壁に膜を形成する。次いで、代表的に、電解質
または親水性の生物学的活性物質を含む水溶液が、この膜に添加される。大きな
ＭＬＶが、攪拌後に生成される。小さなＭＬＶが所望される場合、より大きなベ
シクルが超音波処理、続いて、減少した細孔サイズを有するフィルタを介する濾
過に供されるか、または他の機械的なせん断加工の形態により減少される。ＭＶ
Ｌが、ラメラのサイズおよび数の両方を減少される技術（例えば、加圧押出）が
また存在する（Ｂａｒｅｎｈｏｌｚら、ＦＥＢＳＬｅｔｔ．９９：２１０−２
１４（１９７９））。

【０００５】リポソームはまた、ＭＬＶのさらに過剰の超音波処理により調製される単層ベ
シクルの形態を取り得、そして水溶液を取り囲む単一球形脂質二分子層からなる
。単層（ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ）ベシクル（「ＵＬＶ」）は、２０〜２００ｎ
ｍの範囲内の直径を有する小型であり得、一方でより大きなＵＬＶは、２００ｎ
ｍ〜２μｍの範囲内の直径を有し得る。単層ベシクルを作製するためのいくつか
の周知の技術が存在する。Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓら、Ｂｉｏｃｈｉｍ
ｅｔＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ１３５：６２４−２３８（１９６８）にお
いて、リン脂質の水性分散系の超音波処理により、水溶液を取り囲む脂質二分子
層を有する小さなＵＬＶを作製する。Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒの米国特許第４，０８
９，８０１号は、超音波処理によるリポソーム前駆体の形成、続いて両親媒性化
合物を含む水性媒体の添加および生体分子の脂質層系を形成するための遠心分離
を記載する。

【０００６】小さなＵＬＶはまた、Ｂａｔｚｒｉら、ＢｉｏｃｈｉｍｅｔＢｉｏｐｈｙ
ｓＡｃｔａ２９８：１０１５−１０１９（１９７３）により記載されるエタ
ノール注入技術、およびＤｅａｍｅｒら、ＢｉｏｃｈｉｍｅｔＢｉｏｐｈｙ
ｓＡｃｔａ４４３：６２９−６３４（１９７６）のエーテル注入技術により
調製され得る。これらの方法は、緩衝液への脂質の有機溶液の迅速注入を含み、
これにより単層リポソームの迅速な形成を得る。ＵＬＶを作製するための別の技
術は、Ｗｅｄｅｒら、「ＬｉｐｏｓｏｍｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｇ．Ｇｒ
ｅｇｏｒｉａｄｉｓ編、ＣＲＣＰｒｅｓｓＩｎｃ．，ＢｏｃａＲａｔｏｎ
，Ｆｌｏｒｉｄａ，第Ｉ巻、第７章、７９〜１０７頁（１９８４）により教示さ
れる。この界面活性薬剤除去方法は、所望のベシクルを生成するために攪拌また
は超音波処理により、脂質および添加物を界面活性薬剤とともに可溶化する工程
を含む。

【０００７】Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓらの米国特許第４，２３５，８７１号は、有
機溶媒中の脂質の油中水滴型エマルジョンの形成および水性緩衝液中にカプセル
化される薬物の形成を含む、逆層エバポレーション技術による大きなＵＬＶの調
製を記載する。有機溶媒は、圧力下で除去され、水性媒体中での攪拌または分散
によって大きなＵＬＶへ変換される混合物を得る。Ｓｕｚｕｋｉらの米国特許第
４，０１６，１００号は、薬剤および脂質の水性リン脂質の分散系を凍結／解凍
することによって、単層ベシクル中に薬剤をカプセル化する別の方法を開示する
。ＭＬＶおよびＵＬＶに加えて、リポソームはまた、多小胞であり得る。これ
らの多小胞リポソームが球形であり、そして内部顆粒状構造を含むことが、Ｋｉ
ｍら、ＢｉｏｃｈｉｍｅｔＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ７２８：３３９−３
４８（１９８３）に記載される。外部膜は、脂質二分子層であり、そして内部領
域は、二分子層隔壁によって分離された小さな区画を含む。なおさらに別のタイ
プのリポソームは、オリゴ層（ｏｌｉｇｏｌａｍｅｌｌａｒ）ベシクル（「ＯＬ
Ｖ」）であり、これは、いくつかの周辺脂質層に取り囲まれた大きな中央区画を
有する。２〜１５μｍの直径を有するこれらのベシクルは、Ｃａｌｌｏら、Ｃｒ
ｙｏｂｉｏｌｏｇｙ２２（３）：２５１−２６７（１９８５）に記載される。

【０００８】Ｍｅｚｅｉらの米国特許第４，４８５，０５４号および同第４，７６１，２８
８号はまた、脂質ベシクルを調製する方法を記載する。より最近では、Ｈｓｕの
米国特許第５，６５３，９９６号に、エアロゾル化（ａｅｒｏｓｏｌｉｚａｔｉ
ｏｎ）を利用するリポソームを調製する方法が記載され、そしてＹｉｏｕｒｎａ
ｓらの米国特許第５，０１３，４９７号に、高速剪断混合チャンバを利用するリ
ポソームを調製する方法が記載される。ＵＬＶ（Ｗａｌｌａｃｈら、米国特許第
４，８５３，２２８号）またはＯＬＶ（Ｗａｌｌａｃｈ、米国特許第５，４７４
，８４８号および同５，６２８，９３６号）を生成するために特定の出発物質を
使用する方法がまた、記載される。

【０００９】上述の脂質ベシクルおよびこれらの調製のための方法の全ての包括的な総説は
、「ＬｉｐｏｓｏｍｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｇ．Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ
編、ＣＲＣＰｒｅｓｓＩｎｃ．，ＢｏｃａＲａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，
第Ｉ，ＩＩおよびＩＩＩ巻（１９８４）に記載される。本発明の使用のために適
切な種々の脂質ベシクルを記載するこの文献および上述の文献は、本明細書中で
参考として援用される。

【００１０】リポソームを製造する現在の方法は、典型的に、バッチプロセスである。大き
なスケールまたは連続製造の試みは、主に、水性液体層と脂質層との混合に付随
した問題、および比較的一定の温度で脂質層を維持する必要性により、大部分失
敗していた。

【００１１】従って、リポソームの生成のための改良方法であって、好ましくは、バッチ方
法ではなく連続様式で（リポソーム調製の大きなスケールでの生成で問題となる
改変および制御されない相違点なしで）リポソームを作製し得る方法の必要性が
存在する。さらに、エマルジョン、軟膏、およびクリームを含むが、これらに限
定されない、他の液体組成物を調製するための改良された方法および装置の必要
性が存在する。これらの必要性は、本発明によって達成される。

【００１２】（発明の要旨）本発明は、インライン混合による物体の組成物（例えば、脂質ベシクル）の連
続製造のための方法に関し、この方法は、以下の（ａ）〜（ｆ）を包含する：（
ａ）脂質相のような第１相を調製し、そしてこの脂質相を、設定温度で維持され
る第１貯蔵手段で貯蔵する工程；（ｂ）水相のような第２相を調製し、そしてこ
の水相を、設定温度で維持される第２貯蔵手段で貯蔵する工程；（ｃ）脂質相お
よび水相を、第１および第２計測システム、予備混合システム、およびスタティ
ック（ｓｔａｔｉｃ）ミキサのようなミキサを有する混合デバイスよって混合す
る工程であって、これは以下の工程による：第１貯蔵手段から第１計測システム
に、第１加圧移動手段によって移し、そして水相を第２貯蔵手段から第２計測シ
ステムに、第２加圧移動手段によって移す工程；第１計測システムから予備混合
システム中の第１入口オリフィスに、第３加圧移動手段によって移し、そして水
相を第２計測システムから、予備混合システム中の第２入口オリフィスに、第４
加圧移動手段によって移す工程；ここで、脂質相および水相は、予備混合システ
ムに、高速発生乱流で移される；予備混合システム中の脂質相と水相とを、脂質
相が水相によって完全に水和し、予備混合処方物を形成するのを保証する条件下
での剪断混合によって、合わせる工程；ならびに、予備混合処方物を、予備混合
システムの出口オリフィスから、ミキサに移す工程（例えば、第５加圧移動手段
または他の適切な接続またはフィッティングによる）；（ｄ）脂質ベシクルを含
む混合処方物、予備混合処方物がミキサを横断することによって、ミキサ内に形
成する工程；（ｅ）脂質ベシクルの光学的特性を必要に応じて測定する工程；な
らびに（ｆ）混合処方物を、ミキサから、貯蔵チャンバに、脂質ベシクルの特性
のさらなる改変のための手段に、または混合処方物を包装する手段に、分配する
工程。

【００１３】第２の局面において、本発明は、脂質ベシクルおよび本発明の方法によって生
成される物体の他の組成物に関する。

【００１４】なお別の局面において、本発明は、インライン混合システムを使用する脂質ベ
シクルのような組成物を生成するための方法に関し、ここで、活性薬剤は、脂質
ベシクルの水性コア、脂質ベシクルの脂質２分子層、またはその両方のいずれか
にカプセル化される。さらに別の局面において、本発明は、本発明の方法によっ
て生成される、活性薬剤をカプセル化した脂質ベシクルに関する。

【００１５】本発明の別の局面は、インライン混合による、脂質ベシクルのような物体の組
成物の連続生成のための装置に関する。該装置は、以下の（ａ）〜（ｄ）を包含
する：（ａ）脂質相のような第１相、設定温度で維持され得る貯蔵手段、および
貯蔵手段から脂質相を移すための第１加圧移動手段；（ｂ）水相のような第２相
、設定温度で維持され得る貯蔵手段、および貯蔵手段から水相を移すための第２
加圧移動手段；（ｃ）以下を含有する混合デバイス：第１加圧移動手段から脂質
相を受容するための第１計測システム；第２加圧移動手段から水相を受容するた
めの第２計測システム；予備混合チャンバを有する予備混合処方物を調製するた
めの予備混合システム；第１計測システムから予備混合システム中の第１入口オ
リフィスに脂質相を移すための第３加圧移動手段、および第２計測システムから
予備混合システム中の第２入口オリフィスに水相を移すための第４加圧移動手段
；混合チャンバを有する脂質ベシクルを有する脂質ベシクルを含む混合処方物を
調製するためのスタティックミキサのようなミキサ、および混合処方物の光学的
特性を決定するための任意の手段；第５加圧移動手段、または予備混合システム
の出口オリフィスから混合チャンバに予備混合処方物を移すための他の適切な接
続またはフィティン；および予備混合チャンバ、混合チャンバまたはこれらのチ
ャンバの両方に超音波エネルギーを適用するための任意の手段；ならびに（ｄ）
混合チャンバから貯蔵チャンバに、あるいは脂質ベシクルの特性のさらなる改変
のための手段にまたは混合処方物を包装する手段に、混合処方物を移すための分
配手段。

【００１６】別の局面において、本発明は、本発明の装置によって生成されるリポソームに
関連する。

【００１７】本発明のさらに別の局面は、エマルジョンの製造のために本明細書中に記載さ
れる方法および装置の使用、ならびにこれによって生成されるエマルジョンに関
する。

【００１８】（発明の詳細な説明）本発明の装置および方法は、単一デバイスを用いての、小空間内の脂質ベシク
ルおよび他の問題の組成物の多数の作製方法の柔軟な適応を可能にし、このデバ
イスは、生成物処方箋、組成物に組み込まれるべき任意の活性薬剤、および最終
生成物が意図される用途の特定の要求によって決定される種々の製造方法および
技法を使用し得る。例示のみの目的で、本発明の方法および装置を、脂質ベシク
ルの作製について記載する。しかし、生成物および他の組成物（例えば、エマル
ジョン、軟膏およびクリーム）もまた、本発明によって意図される。

【００１９】典型的に、活性薬剤は、リポソームの水性コア内、リポソームの脂質二分子層
内、または両方のいずれかに、脂質含有有機溶媒内にこの薬剤を溶解または分散
させることによってカプセル化される。しかし、本発明はまた、いずれの活性薬
剤も含まない脂質ベシクルの製造を意図する。このような空のリポソームは、現
在、化粧品調製物において使用され、そして治療処方物の臨床試験におけるプラ
シーボ材料として必要とされ得る。本明細書中で使用される場合、用語「活性薬
剤」は、生物学的に活性な薬剤を含み、そして、動物に投与されると、有利なま
たは治療学的な化合物として作用し、その結果、それが、動物、特に哺乳動物、
より特にはヒトにおける、疾患を予防または緩和するか、疾患状態を阻止または
緩和するか、または疾患を処置する、任意の分子を意味するために使用され、そ
して以下を包含する：疾患が、その疾患に罹患しやすくあり得るがそれを有して
いると診断されていない被験体内に生じることを予防すること；疾患を阻害する
こと、すなわちその発達を阻止すること；あるいは、疾患を軽減すること、すな
わち疾患の後退を生じさせること。活性薬剤の例は、制限でなく例示の目的で、
以下が挙げられる：抗炎症性剤；抗癌剤および抗腫瘍剤；抗菌剤および抗ウイル
ス剤（抗生物質を含む）；駆虫剤；血管拡張薬；気管支拡張薬；抗アレルギー剤
および抗喘息薬；ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、およびリポタンパク質
；炭水化物；レセプター；増殖因子；ホルモンおよびステロイド；神経伝達物質
；鎮痛薬および麻酔薬；麻薬（ｎａｒｃｏｔｉｃｓ）；触媒および酵素；ワクチ
ン；ＤＮＡなどの遺伝物質。

【００２０】本発明の生成物は、薬学的用途に特に非常に適しているが、それらは、この適
用に限定されず、そして食物用途、農業用途のため、適用を画像化するためなど
に設計され得る。従って、用語「活性薬剤」は、リポソーム処方物において適用
、投与または使用されることが所望される任意の化学物質または材料を意味する
ためにより広く使用され、そして制限でなく例示の目的で、農薬、除草剤、化粧
薬剤および香水、食物サプリメント（ビタミンおよびミネラルを含む）、矯味矯
臭薬、および他の食物添加剤、画像化剤（ｉｍａｇｉｎｇａｇｅｎｔ）、色素
、蛍光マーカー、放射能標識、プラスミド、ベクター、ウイルス粒子、毒素、触
媒などが挙げられる。用語「ペイロード」は、本明細書中で使用される、上述の
活性薬剤を、この生成物（例えば、制限でなく例示の目的で、診断マーカー（放
射能標識、色素、化学発光マーカーおよび蛍光マーカーを含む）；対照媒体；画
像化補助剤など）に添加されることが所望され得る任意の他の成分とともに含む
。ペイロードは、固体、液体または気体であり得る。

【００２１】多数のリン脂質が、脂質ベシクル、特に以下からなる群から選択されるものの
製造に有用である：ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ホスフ
ァチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびホスファチジルイノ
シトール。特に適切なリン脂質は、ダイズ油ベースリン脂質のような天然リン脂
質、例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）９０Ｈ、８０Ｈ、９０Ｇお
よび８０Ｇ（ＡｍｅｒｉｃａｎＬｅｃｉｔｈｉｎＣｏｍｐａｎｙ，Ｏｘｆｏ
ｒｄ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）、およびＬｅｃｉｎｏｌ（Ｎｉｋｋｅｎ）であ
る。リン脂質は、コレステロール、ステアリルアミンまたはトコフェロールのよ
うな修飾剤を使用して修飾され得る。次いで、溶媒を、通常は減圧下でエバポレ
ートして、活性薬剤を含む薄い脂質膜を得る。次いで、この脂質膜を、攪拌しな
がら、任意の所望の電解質を含む水相を使用して加水分解し、そして活性薬剤を
含む脂質ベシクルを生成する。

【００２２】本発明は、カプセル化される活性薬剤を含む、多重層脂質ベシクル（「ＭＬＶ
」）、単層脂質ベシクル（「ＵＬＶ」）またはオリゴ層ベシクル（「ＯＬＶ」）
の形態のリポソームを含む、非常に一定の再現性の、連続するかつ連続して可変
のアウトプットストリームを作製する方法および装置に関する。本明細書中で使
用される場合、用語「リポソーム」および「脂質ベシクル」は、交換可能に使用
され、そしてＭＬＶ、ＵＬＶおよびＯＬＶを含むことが意図される。本明細書中
で記載される機器の設計は、サイズ、分布、構造、そのように作製されるベシク
ルの数および薬物カプセル化効率に影響する種々の因子を一定のモニタリングを
可能にする。本明細書中で記載される方法および実施形態は、典型的に、約１０
〜２００リットル／時間、好ましくは２５〜１００リットル／時間の速度でリポ
ソーム処方物を作製し得る。これらの速度は、本明細書中に記載される方法およ
び装置によって達成され得る速度の例示に過ぎないことが理解される。より遅い
速度が、特定の状況下で所望され得、そしてより速い速度が、当該分野において
周知である標準的な最適化技法によって達成され得、これらの両方が、本発明に
よって含まれる。

【００２３】技術水準の方法によって作製されるＭＬＶ、ＵＬＶおよびＯＬＶは、サイズお
よび形状の広範な分布ならびにペイロード容量の広範な範囲を含む傾向にある。
頻繁に、リポソームの調製は、相当な割合の非ペイロード保有ベシクルを包含す
る。本発明は、ペイロード保有ＭＬＶ、ＵＬＶおよびＯＬＶの作製を一貫してか
つ制御可能にモニタリングおよび最適化することが意図されるいくつかの革新か
らなり、すなわち、技術水準の方法よりもより高いカプセル化効率のために、非
常に再現可能な結果を提供する。

【００２４】本発明は、インライン混合（ｉｎ−ｌｉｎｅｍｉｘｉｎｇ）による、問題の
組成物の連続作製のために有用な装置に関する。本発明の１実施形態において、
本装置は、設定温度で維持され得る第１相貯蔵手段、およびこの貯蔵手段から第
１相を移動させるための第１加圧移動手段、ならびに設定温度で維持され得る第
２相貯蔵手段、およびこの貯蔵手段から第２相を移動させるための第２加圧移動
手段を備える。好ましい実施形態において、第１相は、脂質相（必要に応じて活
性薬剤を含む）であり、そして第２相は水相である。脂質相貯蔵手段は、第１温
度制御手段によって設定温度（典型的に約２０〜７５℃の範囲内）で維持され得
る。同様に、水相貯蔵手段は、第２温度制御手段によって設定温度（典型的に約
２０〜７５℃）で維持され得る。本発明の１実施形態において、脂質相貯蔵手段
および水相貯蔵手段は、脂質相および水相を連続して補充するための手段が備え
られる。この様式で、貯蔵手段は、温度安定化手段として機能し、その結果、脂
質相および水相は、貯蔵手段へ連続的に供給され、ここで、各相の温度は、各々
の貯蔵容器に存在する加圧移動手段への導入の前に、安定化される。

【００２５】本装置はまた、上記第１加圧移動手段から脂質相を受容するための第１計量シ
ステム、上記第２加圧移動手段から水相を受容するための第２計量システム、予
備混合処方物を調製するための予備混合システム、脂質相を第１計量システムか
ら予備混合システム内の第１入口オリフィスへ移動させるための第３加圧移動手
段、および水相を第２計量システムから予備混合システム内の第２入口オリフィ
スへ移動させるための第４加圧移動手段を有する。予備混合システムは、第１お
よび第２の入口オリフィスを有する予備混合チャンバを備える。本発明の１実施
形態におて、予備混合システムはさらに、予備混合チャンへの流入の前に、水相
中に乱流（ｔｕｒｂｕｌｅｎｃｅ）を作製するための手段を備える。

【００２６】本装置はまた、脂質ベシクルを含む混合処方物を調製するためのミキサ（例え
ば、スタティックミキサ）（このミキサは、混合チャンバおよび混合処方物の光
学的特性を決定するための任意の手段を有する）、予備混合処方物を予備混合シ
ステムの出口オリフィスから混合チャンバまたは他の適切なコネクションもしく
はフィッティングへ移動させるための第５加圧移動手段；ならびに予備混合シス
テム、混合チャンバまたはその両方へ超音波エネルギーを適用するための任意の
手段を有する。好ましい実施形態において、混合処方物の光学的特性は、混合処
方物の光学的特性を決定するための手段が第１および第２の温度制御手段ならび
に第１および第２の計量システムを制御するように構成されて測定される。

【００２７】典型的に、光学的特性を決定するための手段は、平行透明窓を有するチャンバ
の一方の側面に配置される光源（例えば、白熱電球、発光ダイオードまたは他の
適切な発光装置）からなる光学検出器の形態である。光電池、フォトトランジス
ターまたはフォトレジスターのようなセンサが、光源と反対の、チャンバの他方
の側面に配置される。光学検出器の目的は、シグナルまたは値（例えば、抵抗も
しくは電圧）を発生することであり、これは、生成物の不透明度、半透明度また
は他の光学的特性と関連して線形様式で変化し、これは、時間、温度、濃度なら
びに脂質相成分および水相成分の流速とともに変化する。このように誘導され、
発生されまたは測定されるシグナルは、次いで、インタラクティブなコンピュー
タシステムによって、移動手段、制御、ポンプ、モーター、ヒーターなどを起動
するために使用され得、その結果、より高い精度で、生成物の性質を維持、変化
、または調節する。シグナルはまた、貯蔵チャンバ、包装のための手段、または
廃品レセプタクル（ｗａｓｔｅｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）（例えば、生成物が、
所望の規格に適合しない場合）のいずれかへ、生成物流を制御および方向付けす
るために使用され得る。光学検出器の１実施形態は、特定の活性薬剤によって吸
収されるＵＶ光を発するダイオードを備え得る。この様式で、活性薬剤が検出さ
れる場合、生成物流は包装のための手段へ方向付けられ；活性薬剤が存在しない
かまたは不適切な量で存在する場合、生成物流は廃品レセプタクルへ方向付けら
れ得るか、または作動が停止されて、いずれの問題の評価および補正を可能にし
得る。

【００２８】本発明の装置および方法は、脂質相および水相のストリームを提供し、これら
のストリームは、可能な限りパルスがなく（ｐｌｕｓｅ−ｌｅｓｓ）、そして定
圧で維持される。これは、本明細書中に記載される正確な計量システムによって
達成され、これらのシステムの各々は、正の圧力下および正確な容量送達を提供
するような様式で作動するポンプを備える。

【００２９】ミキサは、好ましくは、層流区画型（ｌａｍｉｎａｒｄｉｖｉｓｉｏｎｔ
ｙｐｅ）インラインミキサのようなスタティックミキサである。ミキサは、混合
チャンバの温度を制御するための手段を有し得、これは、典型的に、約２０〜８
０度の範囲内である。さらに、ミキサはまた、混合チャンバ内の混合の程度およ
び速度を制御するための手段を有し得る。本装置の混合デバイスはまた、混合デ
バイスのオープンスペース内の温度を制御するための手段を有し得、これはまた
、典型的に、約２０〜８０℃の範囲内である。

【００３０】最終的に、本装置は、混合チャンバから貯蔵チャンバへ混合処方物を移動させ
るための分配手段を有する。本装置のこの実施形態は、特に脂質ベシクル、そし
てより特に多重層脂質ベシクルを作製するために有用である。本発明の装置は、
容易に、予め特定化された組成および構成を有する脂質ベシクルを製造するため
のその特定の適合性について評価される。典型的に、２つの測定が、脂質ベシク
ルを製造する方法を評価するために使用される：カプセル化される質量、カプセ
ル化される物質の量／脂質の質量（重量物質／重量脂質）；および捕捉される容
量、カプセル化される水相の量／ベシクル中の脂質の量（容量水性／重量脂質）
。

【００３１】別の実施形態において、本装置はまた、均質化または音波破砕のための手段を
有し、この手段は、分配手段と貯蔵チャンバとの間に配置される。この後者の実
施形態は、特に、単層脂質ベシクルの作製に有用である。

【００３２】本装置はまた、第２脂質相、予備混合した脂質相−水相混合、および／または
予備形成した脂質ベシクル相などのさらなる液体相のためのさらなる貯蔵手段を
有し得る。

【００３３】操作において、本発明の装置は、約１０〜９０ｐｓｉａ、より一般的には約４
０〜８０ｐｓｉａ内の圧力下で典型的に作動する。本発明の装置および方法は、
定圧で作動する必要はなく、実際の圧力は装置のコンポーネント間で変化するこ
とが、理解される。脂質相の流体流速は、通常、約３〜２００ｃｍ³／秒、より
一般的には４〜８０ｃｍ³／秒である。水相の流体流速は、通常、約５〜３００
ｃｍ³／秒、より一般的には約１０〜１００ｃｍ³／秒である。プロセスの種々の
段階でのおよび本装置の種々のコンポーネント内での流体流速は、脂質相および
水相の流速が一定のままであり、かつこの混合ストリームの流速がこれらの入る
脂質速度および水速度の累積であるように、初期流速によって決定される。脂質
相の流体流速は、典型的に、水相の流体流速よりも遅く、そして生成物の所望の
組成（すなわち、混合される処方物）に依存するが、通常、水相の流体速度の約
２０〜３０％である。従って、例えば、約２０ｃｍ³／秒の水性流体流速につい
ては、約６ｃｍ³／秒の脂質流体流速が選択され得、次いで、これは、約２６ｃ
ｍ³／秒の組み合わせた相流速を提供する。

【００３４】この装置の分配手段は、処方物が混合チャンバから包装機の一部であり得る貯
蔵チャンバ内に移される速度を制御するための手段を有し得る。この速度制御手
段は、混合された処方物が移される速度を維持する。

【００３５】本発明のなお別の好ましい実施形態において、装置内に含まれる各計量システ
ムは、正確な計量ポンプおよびマニホルドを有する。各ポンプおよびマニホルド
は、複数の入口および出口手段を有し、ここで各ポンプ入口手段は、マニホルド
出口手段と連絡し、各ポンプ出口手段はマニホルド入口手段と連絡する。複数の
入口および出口手段を有するマニホルドはまた、マニホルド出口オリフィスおよ
びマニホルド入口オリフィスを有する。作動中において、第１マニホルドの入口
オリフィスは、第１の加圧移動手段と連絡し、第１マニホルドの出口オリフィス
は第３の加圧移動手段と連絡し、第２のマニホルドの入口オリフィスは、第２の
加圧移動手段と連絡し、第２のマニホルドの出口オリフィスは第４の加圧移動手
段と連絡する。用語「連絡する」は、出口手段内に適合するように構成される（
その逆でもよい）入口手段、出口手段に直ぐ隣りに配置される入口手段、および
パイプ、チューブまたは流体流れを可能にする他の適切な導管によって出口手段
に接続される入口手段などのような、接続を意味することが意図される。

【００３６】本発明の方法および装置の種々の実施形態は、図を参照して最もよく理解され
る。

【００３７】図１は、脂質ベシクル、特にＭＬＶのような組成物の生成のための本発明の装
置の１実施形態の概略図であり、リポソーム処方物が生成される方法もまた例示
する。装置１０は、処方物の各成分を貯蔵するための個々の手段を有し、各成分
は設定温度で貯蔵される。貯蔵手段は、容器またはレザバ１２および１４として
図１に例示され、これらは、温度制御装置１６および１８によって制御される特
定の温度で処方物の成分を貯蔵する。例えば、１つの容器は脂質または脂質様相
を含み得、他の容器は水相を含み得、それらのいずれか１つは１つ以上の活性成
分または他のペイロードを含み得る。

【００３８】しかし、２つの容器のみが例示されるが、本発明はその数に限定されず、そし
て任意の数の貯蔵手段が使用され得、実際の数は処方物中の成分の数に依存して
変化することが理解される。例えば、第３の容器またはレザバが追加の脂質相成
分を処方物に追加するために使用され得る。このような追加の脂質相は、例えば
、１つ以上の異なる個別にカプセル化した活性成分、あるいは、この混合物の特
性を変えるより高いまたはより低い融点を有する別の形態のリン脂質の組み込み
を容易にするために添加され、そしてそれが他の流れの前、後または同時に導入
され得る時点で追加の計量ポンプの手段によって、予備混合システム内の水相へ
の第１の脂質の添加と同時、前または後に添加される。同様に、追加の容器（お
よび計量ポンプ）は、例えば処方物に第２または第３の活性薬剤を組み込むため
に以前に調製された二相混合物を添加するために使用され得、これは、予備混合
チャンバ内の水相への第１の脂質相の添加と同時、添加の前、または後の何れか
に添加される。

【００３９】本発明の方法において有用な貯蔵手段は、典型的には、任意の適切な形状の容
器、レザバまたはタンクであり、任意の温度および圧力の条件に対して耐性があ
り、それらに貯蔵された成分と反応しない任意の材料から作製され得る。代表的
な材料として、ステンレス鋼、ガラス、適切なプラスチック、フルオロポリマー
などが挙げられるが、これらは例示を目的とするものであり、限定するものでは
ない。この貯蔵手段は、特定の量の処方物の生成を可能にするために十分な量の
成分を貯蔵するのに十分に大きくあり得る。一方で、貯蔵手段１２および１４は
、成分が分配されている際に、より大きな容器（示されていない）のような外部
供給源から継続的に補充される中央流貯蔵容器として機能し得る。この方法で、
手段１２および１４内に貯蔵された成分の量は、生成サイクルを通して比較的一
定のままである。しかし、この貯蔵手段は実施されるプロセスの個々の必要性に
依存してサイズが変化し得、外部供給源から補充されないシステムの場合、それ
らは典型的には０．５〜１５リットル、好ましくは１〜１．５リットル、より好
ましくは約１．５リットルを保持し、そして外部供給源から補充されるシステム
の場合、０．５〜１０リットル、好ましくは１〜５リットル、より好ましくは約
５リットルを保持する。

【００４０】上で示したように、温度制御装置１６および１８によって制御される設定温度
に処方物の成分を維持することが所望される。これらの温度制御装置は、Ｏｍｅ
ｇａＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｉｎｃ．（Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ）から得ら
れ得るような市販の個別の制御装置、コンピュータ上で実行するプログラムまた
はラダー型時間流れ制御した制御装置などであり得る。

【００４１】脂質相および水相は、典型的に、２０〜８０℃の範囲内の温度に維持される。
しかし、脂質相成分に対して僅かに高い温度を維持することが所望され得る。例
えば、脂質相の好ましい範囲は、約５５〜６０℃、より好ましくは約６０℃であ
り得、水相成分の対応する温度は、約５０〜６０℃の範囲内、より好ましくは約
５５℃であり得る。至適温度差分は、処方物自体および所望の生成物の特性によ
って決定される。

【００４２】各成分は、加圧移動手段２２および２４によって混合デバイス２０に送達され
、それらの各々は、正確な計量システム２６および２８と適合され、貯蔵手段か
ら混合デバイスまで移動される材料の量を制御する。各計量システムは、典型的
には、一貫した生成物の品質のために要求される正確な混合比を妨害する成分流
れの任意の圧力断続化を排除するために、ポンプ出口および入口を制御するため
のマニホルドを有するポンプを備える。

【００４３】混合デバイス２０は、予備混合チャンバ３０を有する予備ミキサ２９のような
予備混合システムを有し、ここで個々の成分（すなわち、脂質相および水相）は
加圧移動手段２３および２５によって圧力下で導入される。加圧移動手段２２お
よび２４は、処方物成分をそれらの各々の容器１２および１４から正確な計量シ
ステム２６および２８まで移動する。次いで、加圧移動手段２３および２５は、
この処方物を予備混合チャンバ３０へ移動する。この混合デバイスはまた、２つ
の成分流れ間の勾配を確立するための手段（示していない）が設けられ得る。

【００４４】せん断混合を提供し、脂質相が水相によって完全に水和されることを保証する
ために、乱流が予備混合チャンバ内に作製されるために十分な速度で脂質および
水相が予備混合システムに移動されることが重要である。例えば、この脂質相は
、水相を運搬するチューブの中央にある同軸中心皮下サイズチューブ（ｃｏｎｃ
ｅｎｔｒｉｃａｌｌｙｃｅｎｔｅｒｅｄｈｙｐｏｄｅｒｍｉｃｓｉｚｅｄ
ｔｕｂｅ）によって水相に導入され得る。この二相間の界面において、内部脂
質流と外部水流との間の摩擦が界面混合プロセスを開始する層乱流および渦巻き
流を生む。

【００４５】移動手段２２、２４、２３および２５は、典型的には、可撓性チューブ、ステ
ンレス鋼チューブとして、または適切な材料のブロック内のチャネルとして構成
され、そしてプラスチック、ラバー、アルミニウム、ステンレス鋼、プラスチッ
ク類、フルオロポリマー（例えば、テフロン（登録商標）およびポリビニリデン
フルオライド（ＰＶＤＦ））など（例示を目的とするものであり、これらに限定
されない）を含む任意の非腐食性、非反応性材料から作製され得る。

【００４６】予備ミキサ２９は、予備混合された処方物を調製するために使用され、第２成
分の流れが高圧によって注入される一成分の流れの乱渦を生むように設計される
。次いで、合わせた成分流れを移動手段３２によって移動され、高せん断、高圧
力設計のインライン混合チャンバ３４を有するミキサ３３内に導入される。移動
手段３２は、移動手段２２、２４、２３および２５に対して上記されるような形
状および材料から構成され得る。好ましくは、移動手段３２は、予備ミキサの出
口をミキサの入口と接続するのに役立つ比較的短いフィッティングであるか、ま
たは、単純に、例えば予備ミキサの出口がミキサの入口に隣接して配置され、か
つ入口と連絡する際の予備ミキサ出口および予備ミキサ入口の接合であり得る。

【００４７】混合チャンバ３４の長さは、流れが通過する多数の層流区画を制御するために
変更され得る。ミキサ３３は、好ましくはスタティックミキサである。本明細書
中で使用される用語「スタティックミキサ」は、ミキサ内の任意の可動部分を必
要とせず、ミキサを通って成分流れが移動することで混合生成物を作製するよう
に、例えば螺旋状またはバッフル状（ｂａｆｆｌｅｄ）内部ケーシングの存在に
よって流体流れに乱流を生む内部チャンバを有するミキサをいう。適切なスタテ
ィックミキサとして、層流区画型インラインミキサまたはインラインスタティッ
クＩＳＧ（ＩｎｔｅｒｆａｃｉａｌＳｕｒｆａｃｅＧｅｎｅｒａｔｏｒ）混
合デバイスが挙げられ、これは流れ区画または挿入された螺旋バッフル状設計の
いずれかを有する。本発明の使用に適した市販されるスタティックミキサとして
、ＴＡＨＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｂｂｉｎｓｖｉｌｌｅ，ＮＪ
）によって販売されるＴＡＨ７０、８５、１００、１２０および１６０シリーズ
スタティックミキサ、ならびにＣｈａｒｌｅｓＲｏｓｓおよび＆ＳｏｎＣｏ
ｍｐａｎｙ（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）によって販売されるＩＳＧモーション
レスミキサが挙げられる。

【００４８】混合チャンバ３４は、チャンバの温度を制御するための手段３６を装備する。
混合チャンバの温度を、約２０〜８０℃の範囲、好ましくは５０〜７０℃の範囲
、より好ましくは約６０℃に維持することが好ましい。温度制御手段３６は、典
型的には、個別の熱電対、白金熱電対型自動制御装置、ラダー型制御装置、また
はコンピュータ上で作動する制御ルーチンである。混合チャンバ３４はまた、チ
ャンバ内での混合の程度および速度を制御するための手段３８を装備する。この
混合制御手段３８は、典型的には、所望される程度の乱流のための挿入点を調節
するためのチャンバ内外に脂質を移動するための手段および／または水層移動手
段である。混合チャンバの壁に対して移動手段の角度を調節するための手段がさ
らに提供され、それによって誘導される回転乱流を増大させたり減少させたりす
る。

【００４９】処方物が混合された後、それは分配手段４０によって分配され、これは、処方
物が混合チャンバ３４から貯蔵チャンバ４４内に移動される速度を制御するため
の制御手段４２が装備される。この貯蔵チャンバは、包装機の一部であり得るが
、示されていない。この混合処方物は、任意の溶媒を除去する必要がなく、その
まま使用され得る。

【００５０】分配手段４０は、典型的には衛生弁付出口として構成され、プラスチック、ラ
バーおよびアルミニウム（例示の目的のためであり、限定するものではない）を
含む任意の非腐食性、非反応性材料から作製され得る。

【００５１】流速制御手段４２は、典型的には、ポンプを制御するモータの段階速度および
マニホルド内のオリフィスのサイズを調節することによって作動し、それが所望
される範囲内に維持されるように流速を制御する。

【００５２】全ての生成物を貯蔵チャンバ４４に送達するとともに、本発明はまた、チャン
バ３４から２つ以上のチャンバまたはチャネルのいずれかへ出力流れをそらすた
めの手段が装備されることも考慮され、これによってセンサがデバイスをシャッ
トダウンし得るまでセンサがそれが許容される品質レベル未満であると決定する
場合、生成物は主流から貯蔵チャンバ４４へそらされ得る。

【００５３】ミキサ３３はまた、測定手段４６が装備され、これは、温度制御手段１６およ
び１８ならびに計量システム２６および２８を制御するように各々の検出器が接
続されるかまたは構成されるようにフィードバックシステムの使用によって作動
する１つ以上の検出器であり得る。１つのこのような検出器は、最適な生成物の
品質のための成分の温度および流速を調節するためにチャンバ３４内の混合物の
光学特性を測定するための光センサであり得る。ある程度の不透明度は、好都合
な混合を示す。材料が透明度を増し、予想される以上の光を透過する場合、これ
は単純なフォトレジスタまたはフォトトランジスタ検出器回路によって測定され
、制御機構は流れをそらし、および／またはそのシステムをシャットダウンすよ
うに指示される。別の検出器は、レオメータデバイス、またはさらなるプロセス
品質モニタリングおよび制御のための混合物の粘度を測定するための粘度計であ
り得る。光センサを備える場合、レオメータデバイスはまた、温度制御手段１６
および１８ならびに計量システム２６および２８を制御し得、成分の温度および
流速を調節する。

【００５４】混合デバイス２０は、予備混合チャンバ３０および／または混合チャンバ３４
に超音波エネルギーを適用する手段４８が装備され得る。脂質ベシクルの形成の
際の超音波エネルギーの使用は、例えば、Ｇｅｒｓｏｎｄｅら、米国特許第４，
４５２，７４７号；Ｈｕａｎｇ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ８：３４４（１９６
９）；Ｐａｐａｈｏｄｊｏｐｏｕｌｏｓら、ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓｉ
ｃａＡｃｔａ１３５：６２４（１９６７）；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、米国特許
第４，０８９，８０１号；およびＨｓｕ，米国特許第５，６５３，９６６号に記
載され、これらの開示は本明細書中において参考として援用される。

【００５５】超音波エネルギーの目的は、所望のベシクルサイズおよび／またはサイズ分布
の形成を容易にすることである。超音波エネルギーは、予備混合チャンバの様々
な金属表面と直接接触した変換器によって付与され得る。脂質相および水層が連
絡する点に対するこの変換器の配置に依存して、超音波エネルギーの付与は多重
膜リポソームの形成を援助するか、または多重膜ベシクルを特定の束縛されたサ
イズ範囲の単層ベシクルに変換するのを助けるかのいずれかのために使用され得
る。

【００５６】大きな単層ベシクルおよび多重層ベシクルが小さな多重層ベシクルおよび／ま
たは単層ベシクルに変換され得るプロセスは、Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ（ＣＲＣ
Ｐｒｅｓｓ）、前出によって記載される。本発明の方法および装置によって生
成される多重層リポソームの直径は、代表的に、１０ｎｍ〜１００μｍ、好まし
くは、約０．２〜２５μｍ、より好ましくは、約０．５〜２０μｍの範囲内であ
る。好ましくは、本発明の方法および装置によって生成される小さな単層リポソ
ームの直径は、約２０〜２００ｎｍであり、一方、本発明の方法および装置によ
って生成される大きな単層リポソームの直径は、約２００ｎｍ〜２μｍである。

【００５７】さらに、超音波の付与はまた、超音波エネルギーが伝達される周波数に関して
、より均一なベシクルのサイズおよび分布を誘導するのに役立つ。これを達成す
るのに適切な手段には、高周波数の電気エネルギーを発生するための任意の手段
（例えば、発生器、超音波処理器、超音波ホモジナイザーおよび組織破壊器）が
挙げられる。例えば、高周波数の電気エネルギーは、電気発生器から供給され、
次いで、超音波エネルギーまたは振動に変換され、そして超音波伝達器によって
、１つ以上の混合チャンバに伝達される。

【００５８】混合デバイス２０はまた、この装置の温度を制御するため、特に、この装置の
様々な構成要素（例えば、伝達手段、予備混合システムおよびミキサ）を取りま
くオープンスペースの温度を制御するための手段５０を備えられる。温度制御手
段５０は、上記の温度制御手段３６と、形態および機能が類似している。混合デ
バイスの内部の温度を、約２０〜８０℃の範囲内、好ましくは、約５０〜７０℃
の範囲内、より好ましくは約６０℃、本質的には、混合チャンバ５８内と近い温
度に維持することが好ましい。

【００５９】混合デバイス２０の構成要素は、密閉コンテナ５２に入れられ得、この密閉コ
ンテナ５２は、例えば、医薬品の製造に必要であるような「クリーンルーム」を
複製し得る。コンテナ５２は、その中に入れられた構成要素（例えば、計量シス
テム）、ならびに予備ミキサおよびミキサ構成要素（例えば、それらの個々のチ
ャンバ）の全外面を、そのコンテナ自体の内面と共に滅菌および消毒する方法と
して、入口バルブ５４および出口バルブ５６を有することを特徴とする。ストリ
ームの、エチレンオキシドまたは液体の滅菌剤は、入口バルブ５４によって送達
され、そして出口バルブ５６によって実質的に除去される、滅菌剤または消毒剤
として使用するのに適切である。デバイス２０はまた、クリーニング手段５８を
備え、このクリーニング手段によって、その中に入れられる構成要素（例えば、
計量システム、ならびに予備混合および混合チャンバ）の内側が、例えば、熱洗
浄剤（例えば、クロロヘキシジン、次亜塩素酸ナトリウム、石けん、洗剤、エタ
ノール水混合物など）の導入によって、洗浄され得る。

【００６０】装置１０はまた、混合デバイス２０の外側に配置される加熱／冷却手段６０を
備える。分配手段４０は、混合デバイスの周囲を越えて伸長するような形状にさ
れ、そしてこのような加熱／冷却手段に固定され得、この加熱／冷却手段は、そ
の中を流れる冷却または加熱された流体を有する分配手段を囲むジャケットとし
て構成され得る。

【００６１】図１の略図のわずかな改変は、リポソームの生成のための、本発明の装置の別
の実施形態を提供し、そしてＵＬＶの生成に特に適している。処方物がチャンバ
３４内で混合された後、この処方物は分配手段４０および制御手段４２を介して
分配される。しかし、貯蔵チャンバまたは包装機に方向付けられる前に、この処
方物は、高圧インライン均質化または超音波処理に供され、それによりベシクル
のサイズが減少されるか、またはそれらのベシクルが凝集し、その結果、サイズ
が均一になる。このプロセスが完了した後、次いで、この処方物は貯蔵チャンバ
または包装機に方向付けられる。

【００６２】本発明の一実施形態は、図２および３に例示され、ここで図２は側断面図であ
り、図３は上面図である。装置１００は、以下の４つの主要部分を有する：処方
物の各成分を貯蔵するための別個の手段１１２および１１４、混合デバイスの様
々な部分を入れる、密閉コンテナ１５２、ならびに開放箱１７０（これは、以下
で記載されるように制御要素を保持する）。

【００６３】大きい方の容器１１２は、代用的に、第１の液相（例えば、水相成分）を貯蔵
するために使用され、そして小さい方の容器１１４は、代表的に、第２の液相（
例えば、脂質相成分）を貯蔵するために使用される。各成分を設定温度で貯蔵す
ることが所望され、これは温度制御装置によって容易に達成される。容器１１４
の温度を制御する温度制御装置１１８は、図２に示される。温度制御装置１１８
は、例えば、ＯｍｅｇａＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｉｎｃ．から入手可能なよ
うな個別の熱電対ベースの制御装置であり、例えば、電気コンセントである電源
１７２に連結される。

【００６４】各成分は、加圧移動手段１２２および１２４によって混合デバイス１２０に送
達され、これらの加圧伝達手段の各々は、正確な計量システム１２６および１２
８に取り付けられて、貯蔵手段から予備混合チャンバ１３０に移動される材料の
量を制御する。計量システム１２８は図２に示され、正確な計量ポンプ１７４を
マニホルド１７６に沿って備え、一貫した製品品質に必要な正確な混合比を妨害
する成分ストリームのいずれの圧力脈流も排除するために、ポンプ出力および入
力を制御する。本質的に、マニホルドは、相補償によって、ポンプからの脈動入
力を非脈動出力に変換するのに役立つ。計量システムは、モーター１７８（例え
ば、ステッパーモーター）によって駆動される。

【００６５】混合デバイス１２０は、予備混合システム（例えば、予備混合チャンバ１３０
を有する予備ミキサー１２９）を有し、ここで個々の成分は、加圧移動手段１２
３および１２５によって圧力下で導入される。従って、予備混合チャンバは、水
相の入口のための移動手段１２３に連結された第１入口オリフィス１３６，脂質
相の入口のための移動手段１２５に連結された第２入口オリフィス１３８，およ
び移動手段１３２に連結された出口オリフィス１４０を有する。予備ミキサは、
乱流渦を生成するように設計され、それにより一方の成分ストリームが高圧によ
って第２成分ストリームに注入されるか、または両方のストリームが高圧により
注入される。

【００６６】予備混合された処方物は、次いで、移動手段１３２によって移動され、そして
例えば高剪断、高圧設計の層流区画型のインライン混合チャンバ１３４を有する
、ミキサ１３３に導入される。処方物が混合された後、この処方物は分配手段を
介して貯蔵チャンバまたは包装機のような包装のための手段（示されず）に分配
される。さらに、本発明はまた、リポソームの特性をさらに改変するための手段
の使用を想定し、この手段は、分配手段のすぐ後ろに配置される。このようなさ
らなる改変のための手段は、例えば、均質化または超音波処理のための手段であ
り得る。これにより、ＭＬＶまたはＯＬＶ含有処方物から、ＵＬＶ含有処方物を
作製することが可能になる。改変された処方物は、次いで、混合処方物について
上記されたように、貯蔵チャンバまたは包装のための手段に分配される。しかし
、この改変された処方物はまた、別々の装置に使用され得る。この改変された処
方物は、貯蔵容器に入れられ、そしてその独自の計量システムを用いて、別の処
方物中の第３の成分として使用される。

【００６７】上記のように、装置１００は、箱１７０を備え、この箱は、電源要素へのアク
セスを可能にする開放端１８０、電気システムなどを有する。温度制御装置１１
８，電源１７２およびモーター１７８と共に、この箱はまた、モーター１７８を
制御する指示器（ｉｎｄｅｘｅｒ）１８６、この指示器１８６を制御するための
指示器制御装置１８２、およびこの温度制御装置１１８を制御するための継電器
１８４を収容する。

【００６８】図２は、計量システム１２８に連結される構成要素のみを示す。図３に示され
る計量システム１２６は、その性能に関する類似の構成要素を有する。図３は、
温度制御装置１８８、電源１９０、モーター１９２、およびモーター１９２を制
御する指示器（示さず）、指示器制御装置１９４，および継電器（示さず）を示
し、これら全ては計量システム１２６と共に作動する。これらはまた、温度制御
装置１５０を制御するための継電器（示さず）である。

【００６９】コンテナ１５２は、取り外し可能であるが、適所にボルト留めされるカバーま
たは蓋１９６により密閉され、そして好ましくは、例えば、ゴム製シールを備え
、作動中に密接に密閉されたシステムを提供する。このコンテナはまた、多数の
手段（例えば、クランプ、感応性の成分の場合は真空引き、ならびにリップおよ
びチャネル構造が挙げられるが、これらに限定されない）によって密閉され得る
。

【００７０】混合デバイス１２０は、予備混合チャンバ１３０および／または混合チャンバ
１３４に超音波エネルギーを供給する手段として、発生器１１０を備える。図２
および３に示される実施形態において、発生器１１０は、超音波エネルギーが予
備混合チャンバに方向付けされた場合に、予備混合チャンバ１３０上の適切な位
置に取り付けられるように示される。しかし、この発生器は、混合チャンバ１３
４にエネルギーを方向付けることが所望される場合、移動手段１３２上に取り付
けられ得ることが理解される。この後者の構成は、予備混合チャンバ１３２上に
取り付けられた発生器の代わり、またはそれとは別でありえる。

【００７１】図３は本発明のこの実施形態の別の図を提供する。この図は、混合デバイスが
また、このデバイスの温度を制御するための手段１５０、および電源１９８を備
えることを示す。図３はまた、マニホルド２０２と共に、正確な計量ポンプ２０
０を備える計量システム１２６の上面図を示す。この計量システムは、上記のよ
うなモーター１９４により駆動される。

【００７２】当業者は、他の類似の部品が、図２および３に示される様式で組み立てられ、
本明細書中に記載される様式でリポソーム処方物を生成し得ることを認識する。
特に、適切な正確な計量ポンプは、当該分野で周知である。本発明の方法および
装置に特によく適したものは、Ｔｒａｖｃｙｌ^TM計量ポンプ（Ｅｎｃｙｎｏｖｅ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｂｒｏｏｍｆｉｅｌｄ，ＣＯ）であ
り、これは本発明が必要とする正確で効率的な流体送達を提供する。このポンプ
の簡易化したバージョンは、図４および５に示される。

【００７３】図４は、正確な計量ポンプ１７４およびマニホルド１７６を有する、本発明の
正確計量システム１２８の一実施形態を示す。このポンプおよびマニホルドは、
代表的に、複数の入口および出口を提供する。このマニホルドは、ポンプ上の多
数の出口および入口に対応する複数の入口および出口を有する。さらに、このマ
ニホルドは入口を有し、これにより脂質相または水相は貯蔵容器および出口から
移動し、それによって処方物成分は予備混合システムに移動する。

【００７４】４つの入口および４つの出口を有するポンプ１７４が図５に示される。処方物
成分は、ポンプに入る前に、その貯蔵容器１１４から、加圧移動手段１２４を介
してマニホルド１７６に移動する。成分はポンプ入口手段３００、３０２、３０
４および３０６によってポンプまで移動する。次いで、この成分は、ポンプ出口
手段３０８、３１０、３１２および３１４によってマニホルド１７６まで戻り、
次いで、予備混合チャンバ１３０まで送達するための加圧移動手段１２５によっ
て、マニホルドを出る。ポンプ入口手段およびポンプ出口手段は、代表的に、可
撓性チュービング材料（例えば、テフロン（登録商標）、ＰＶＤＦ、ポリプロピ
レン、ステンレス鋼のチュービング、または外装ポリマーチュービング）から構
成される。ポンプ入口３００およびポンプ出口３０８は、両方、ポンプ１７４内
の４つのシリンダーのうちの１つに連結される。同様に、入口／出口対の３０２
／３１０、３０４／３１２および３０６／３１４は、それぞれ、残りの３つのシ
リンダーに連結される。

【００７５】図６は、図５のポンプ１７４と組み合わせて有用なマニホルド１７６の一実施
形態を示す。ポンプと同様に、マニホルドは、４つの入口および４つの出口を備
え、これらは別々に番号付けされ、そして同定される。各ポンプ出口手段は、マ
ニホルド入口手段と連絡し、そして各ポンプ入口手段はマニホルド出口手段と連
絡する。さらに、マニホルドは、いかに詳細に記載されるように、貯蔵容器と連
絡した入口オリフィス、および予備ミキサと連絡した出口オリフィスを有する。

【００７６】ここで、図６を参照すると、処方物成分は、マニホルド入口オリフィス１４１
において、加圧移動手段１２４を介してその貯蔵容器１１４からマニホルドに移
動する。次いで、成分はマニホルド出口手段３２４、３２６、３２８および３３
０によって、ポンプまで移動し、ここでマニホルド出口３２８は裏面にある。次
いで、この成分は、マニホルド入口手段３１６、３１８、３２０および３２２に
よって、ポンプからマニホルドに戻り、ここでマニホルド入口３１８は裏面にあ
り、次いで、予備混合チャンバまで送達するためのマニホルド出口オリフィス１
４２において、加圧移動手段１２５によってこのマニホルドを出る。マニホルド
は、例えば、図７で示されるような４つの入口手段が側方に穴をあけられた中実
ブロックであり得る。同一の構成は４つの出口手段を保持する。４つの入口手段
の交差点で交わる、軸方向にあけられた穴は、加圧移動手段１２５をマニホルド
に連結するマニホルド出口オリフィス１４２を形成する。同様に、４つの出口手
段の交差点で交わる軸方向にあけられた穴は、加圧移動手段１２４をマニホルド
に連結するマニホルド入口オリフィス１４１を形成する。これは、図８に示され
る。

【００７７】操作中、２つの成分（すなわち、処方物において提供される前駆体相）が、そ
れぞれ調製され、適切な温度に加熱され、このとき、これらは装置１００に移さ
れる。典型的には、混合物の相Ｉ（水相）が調製され、加熱され、２つの容器の
うち大きい方１１２（これは、充填される前に必要な温度に予備加熱されている
）に導入される。混合物の相ＩＩ（脂質相）が調製され、加熱され、次いで、よ
り小さな方の容器１１４（これもまた必要な温度に予備加熱されている）に導入
される。一旦、予備加熱された容器１１２および１１４に貯蔵されると、この相
は、個々のフィードバックおよび制御システムによって、必要な温度に維持され
る。この装置は、２つのポンプ１７４および２００を備え、これらはそれぞれ、
陽圧容積式ポンピングチャンバを備える。

【００７８】各ポンプからの４つの入力が独特のマニホルド１７６および２０２の使用によ
って組み合わせられる。次いで、各ポンプの４つの出力が、同じそれぞれのマニ
ホルドを通してポンプされ、次いで、予備混合チャンバ１３０に正確な比で輸送
される。この結果は、ほぼパルスのない（ｐｕｌｓｅ−ｌｅｓｓ）フローまたは
実質的にパルスのないフローであり、これによって、２つの成分（すなわち、リ
ポソーム処方物を構成する脂質層および水層）の正確な定量比が可能となる。２
つの成分が、それぞれ個々に、ほぼ「パルスのない」正確計量ポンプ１７４およ
び２００の使用によって、予備混合チャンバ１３０にポンプされ、この予備混合
チャンバ１３０において、これらは正確な比で互いに導入される。次いで、２つ
の相が製造されるべき特定の生成物に対して、適切な長さ、直径および構成のイ
ンライン混合チャンバ１３４に導入される。

【００７９】ほぼ「パルスのない」作動は、ポンプが４つのポンプ入口手段の使用によって
達成されるものであり、このそれぞれは、先行する入口手段および引く続く入口
手段と９０°すれている。例えば、図５に示されるポンプ１７４を参照すると、
４つの入口手段３００、３０２、３０４、および３０６がある。例えば、入り口
手段３０２の操作曲線は、入口手段３００および３０４などの操作曲線から９０
°すれている。次いで、操作において、これらの曲線は、互いに相殺して、容器
１１４から、マニホルド１７６へ、ポンプ１７４へ、マニホルド１７６に戻って
、次いで、予備混合チャンバ１３０に成分の連続的なほぼ「パルスのない」フロ
ーを提供する。

【００８０】２つの相は、予備混合チャンバ１３０の界面接合点において少し混合され得、
次いで、この予備混合チャンバ１３０から、これらは、移動手段１３２を通って
静的ミキサー１３４に押される。予備混合チャンバの設計は、リポソームの形成
の間リポソームの性質に非常に特異的な効果を有する特定の乱流パターンを作り
出す表面を組み込む。さらに、種々のバッフルが、乱流を増加させるために予備
混合チャンバに加えられ得るか、またはチャンバの内側表面に機械加工され得る
。

【００８１】予備混合チャンバ１３０および混合デバイスの設計は、チャンバのいずれかま
たは両方で使用される超音波発生器の使用を可能にする。発生器の周波数および
信号出力（ｓｉｇｎａｌｐｏｗｅｒ）は、供給容器の温度、エンクロージャー
および混合チャンバの温度、ならびに２つの正確計量ポンプの流速をモニターし
、制御する、同じコンピューターによって制御され得る。

【００８２】混合チャンバ１３４の長さおよび内部構成成分は、上記のように混合プロセス
の効果を最大化するように選択される。

【００８３】ミキサーは、感知デバイスまたは検出器であり得る決定手段１４６を通る生成
物を供給し、この決定手段１４６において、生成物の光学的性質が測定され、そ
の結果がモニタリングおよびプロセス制御システムに供給され、これは、温度の
モニタリングおよび調節、流速ならびにセンサ値、プログラムされた応答および
操作者入力に基づく２つの相のそれぞれの混合比に対して責任がある。モニタリ
ングおよびプロセス制御システムは、典型的に、適切なセンサおよび読み出しデ
ィスプレイデバイスを含み、必要な調節は、操作者によって手動でなされ得るか
、または全体のシステムが当該分野で周知の技術であるような方法によって容易
にコンピューター化され得る。

【００８４】本発明の別の実施形態は、図９および１０に図示され、ここで、図９は、切断
側面図であり、図１０は、頂面図である。この実施形態は、図２および３の実施
形態におけるいくつかの変化を図示し、本発明がこれら２つの実施形態の他の組
み合わせを含むことが理解される。特に、図９および１０の実施形態は、貯蔵容
器の温度がモニターされ、そして維持され得る１つの手段、代替のマニホルドお
よび水相および脂質相のための代替の予備混合システムを、全体の操作が行われ
、モニターされ、そして制御され得る手段の１つの実施形態と共に、図示する。

【００８５】ここで、図９および１０を参照すると、装置４００は、処方物の各成分を貯蔵
するための個々の手段４０２（水相成分を貯蔵するための大きい方の容器）およ
び４０４（脂質相成分を貯蔵するための小さい方の容器）、ならびに密封された
容器４０６（混合デバイス４１５および制御要素の種々のパーツを入れる）を備
える。

【００８６】各貯蔵容器の温度は、加熱要素４１２および４１４とともに、個々の温度セン
サ４０８および４１０によって制御される。各温度センサは、それぞれの容器の
流体含有量に挿入される。１つの好ましいタイプの温度センサは、白金抵抗温度
センサデバイスであり、このようなデバイスは、設定温度において内容物の温度
を正確に維持するために非常に適している。加熱要素は、個々の容器の外部の周
りを包むように構成され、典型的には、可撓性シリコーンゴムジャケット内にカ
プセル化される加熱要素から構成される熱ホイルヒーターである。

【００８７】各成分は、個々の正確計量システム４２０および４２２に対して、加圧移動手
段４１６および４１８によって混合デバイス４１５に送達され、貯蔵手段から最
終的に予備混合チャンバ４２４に、次いで、インラインミキサー４２６に輸送さ
れる物質の量を制御する。正確計量システム４２０は、マニホルド４１７および
正確計量ポンプ４１９を備える。このシステムはまた、ハウジング４２１を備え
、これは、モーター、コントローラーおよび電源を備える。同様に、正確計量シ
ステム４２２は、マニホルド４２３、正確計量ポンプ４２５、および同様なハウ
ジング４２７を備える。本発明の予備混合システムのこの実施形態の詳細は、以
下に詳細に記載される。

【００８８】この実施形態の予備混合システムは、図１０を参照して最も良く図示される。
水相は、加圧移動手段４２８によって正確計量システム４２０を出る。加圧移動
手段４２８は、直線セクション４３０、Ｌフィッティングセクション４３２、お
よびＴ型セクション４３４を有するように図示され、これらは、カプラーフラン
ジ４３６、４３７、４３８および４３９によって接続される。Ｔ型セクション４
３４は、カプラーフランジ４４０および予備混合チャンバ上のカプラーフランジ
４４１によって予備混合チャンバ４２４に接続され、シリコーンガスケットおよ
びクランプで接合される。脂質相は、加圧移動手段４４２によって正確計量シス
テム４２２を出る。正確計量システム４２２は、加圧移動手段４２８のセクショ
ンの直径とほぼ同じ直径を有する直線セクション４４４、および加圧移動手段４
２８のセクションよりも小さい直径を有するインジェクターセクション４４６を
有する。加圧移動手段４２８のセクションは、互いに接続され、カプラーフラン
ジ４４８によってセクション４３４に接合される。インジェクターセクション４
４６は、セクション４３４のＴ部分内に伸長し、直接予備混合チャンバ４２４中
に出る。

【００８９】操作中、Ｔ型セクション４３４の直線部分を出る水相は、インジェクターセク
ション４４６の外部の長さに出会い、水相が予備混合チャンバ４２４（ここで、
水相は、インジェクターセクション４４６を介してチャンバに入る脂質層と混合
される）に入る前に乱流が作り出される。これは図１１に図示され、これは、予
備混合システム４５０の部分断面図を示す。水相加圧移動手段４２８および脂質
層加圧移動手段４４２の接合部のこの構成は、脂質相および水相が正確な方法で
導入され得、同心性のフロー（ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃｆｌｏｗ）に起因する温
度安定化を提供し得る本発明の１つの実施形態を図示する。

【００９０】乱流がＴ型セクション４３４の分岐部分４３３内の水相に導入される。インジ
ェクターセクション４４６は、Ｔ型セクション４３４のフランジ４４８のレセス
にきちんと（ｓｎｕｇｌｙ）一致し、脂質相加圧移動手段４４２の直線セクショ
ン４４４中への水相の逆流を妨げる。直線セクション４４４は、カプラーフラン
ジ４４３によってＴ型セクションに接続される。水相の、分岐部分４３３のチャ
ンバ４３５への回帰的なフローは、減衰効果を作り出す。（ａ）インジェクター
セクション４４６によって閉塞されない分岐部分４３３の内部断面積対（ｂ）
インジェクターセクション４４６の内部断面積の比は、任意の所与の処方物につ
いて水相対脂質相の所望の体積比によって決定される。

【００９１】図１１はまた、複数のバッフル４５２を有する、インラインミキサー４２６の
適切な構成の断面を図示する。しかし、本発明は、この構成に限定されず、イン
ラインミキサーの任意の適切な構成が、水相および脂質相の乱流混合が達成され
る限り、本発明によって含まれることが理解される。

【００９２】再び図１０を参照して、装置４００は、混合デバイス４１５内の温度、より詳
細には加圧移動手段４２８および４４２、予備混合チャンバ４２４およびインラ
インミキサー４２６の周りの温度を維持するために役立つフィン付き抵抗ヒータ
ーのようなヒーター４５４を備える。この装置はまた、温度センサ４６４を備え
、この温度センサ４６４は、容器４０６内の温度をモニターし、そしてそれに従
ってヒーター４５４を調節するために役立つ。

【００９３】図１２は、図１０のポンプ４２５と組み合わせて有用なマニホルド４２３の別
の実施形態を図示する。このマニホルドのこの実施形態は、脂質層の輸送に関連
して記載される。しかし、同様な構成がマニホルド４１７および４１９について
使用され得、これは、水層の輸送に関連する。ポンプと同様に、マニホルドは、
４つの入口および４つの出口を備える。図４のポンプ／マニホルドの実施形態に
おいて、ポンプ入口／マニホルド出口およびポンプ出口／マニホルド入口を接続
する移動手段がある。図９の実施形態において、種々の入口および出口が、ポン
プおよびマニホルドの隣接面に配置され、その結果、各ポンプ出口手段が直接マ
ニホルド入口手段と連絡し、そして各ポンプ入口手段が、直接マニホルド出口手
段と連絡する。さらに、マニホルドは、以下に詳細に記載されるように、貯蔵容
器と連絡する入口オリフィスおよび予備混合システムと連絡する出口オリフィス
を有する。

【００９４】図５のポンプについて、ほぼ「パルスのない」作動は、ポンプが４つのポンプ
入口手段の使用によって達成されることであり、これらのそれぞれは、先の入口
手段および連続的な入口手段と９０°ずれている。例えば、図１３に示されるポ
ンプ４２５を参照すると、４つの入口手段３５０、３５２、３５４、および３５
６がある。例えば、入り口手段３５２の操作曲線は、入口手段３５２および３５
６などの操作曲線から９０°ずれている。次いで、操作中に、これらの曲線は、
互いに相殺して、容器から、マニホルド４２３へ、ポンプ４２５へ、マニホルド
４２３に戻って、次いで、予備混合チャンバ４２４に成分の連続的なほぼ「パル
スのない」フローを提供する。

【００９５】ここで、図１２を参照すると、脂質相は、加圧移動手段４１８およびマニホル
ド入口オリフィス３３２を介してその貯蔵容器４０４からマニホルド４２３へ輸
送される。次いで、脂質相は、マニホルド出口手段３３４、３３６、３３８およ
び３４０によってポンプ４２５に輸送され、この全てが、マニホルドの後面３４
２に配置される。図１４は、マニホルド４２３の後面３４２を図示し、これは、
図１３に示される、正確計量ポンプ４２５の前面３４４と同じ構成を有する。マ
ニホルドおよびポンプは、Ｏリングおよび複数の締め付け手段（これは、例えば
ボルトであり得る）によって一緒に密接にフィットする。ボルトは、マニホルド
４２３を通って伸長する複数のボアホール３４６を通ってフィットし、そしてポ
ンプ４２５の面に配置される複数のボアホール３４８と合う。このポンプは、マ
ニホルド出口手段３３４、３３６、３３８および３４０と連絡する４つの入口手
段３５０、３５２、３５４および３５６とフィットする。図４の実施形態につい
て、ポンプは、図示しないが、４つの陽圧容積式ポンピングチャンバまたはシリ
ンダを有する。ポンプ入口３５０および出口３５８は、１つのシリンダーと連絡
し、入口３５２および出口３６０は、別のシリンダーと連絡し、以下同様である
。

【００９６】次いで、脂質相は、ポンプ出口手段３５８、３６０、３６２および３６４（こ
れらは、マニホルド入口手段３６６、３６８、３７０および３７２と連絡する）
を通ってポンプを出る。脂質相は、引き続いて、マニホルドの前面３７６に配置
されるマニホルド出口オリフィス３７４を通ってマニホルドを出る。マニホルド
出口オリフィス３７４は、加圧移動手段４４２と連絡する。

【００９７】マニホルド４２３は、ステンレス鋼または適切な合金（例えば、ニッケル合金
であるＨａｓｔｅｌｌｏｙ^TM）などの金属の中実ブロックとして、作製される。
このマニホルドは、正方形または矩形の箱として構成され、そして図１２に示す
ように、６つの面（ｓｉｄｅｓｏｒｆａｃｅｓ）を有し、これらの面は、前
面３７６、後面３４２、頂面３７８、底面３８０、第１側面３８２、および第２
側面３８４として同定される。このマニホルドはまた、２つの横方向平面を有す
るよう構成され、これらの各々が、独立したフローチャネルのセットの位置に印
を付ける。これら２つの平面は、図１５および１６（これらはそれぞれ線１５−
１５および１６−１６に沿ってとった、図１２のマニホルドの断面図である）の
参照により最もよく図示される。

【００９８】図１５は、第１横方向平面を図示する。第１および第２のセットの横断フロー
チャネル３８５および３８６は、交差して「Ｘ」を形成するよう配置される。第
１フローチャネル３８５は、側面３８４から側面３８２のある程度の距離だけ手
前の点まで（チャネル３８５がマニホルド全体を貫通しないように）、角度のつ
いた穴を空けることにより、形成される。次いで、チャネル３８５の端部は、プ
ラグ３８７で閉塞され、このプラグは、フローがマニホルドから出ることを防止
し、そしてねじ山付きのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）、ゴム、プラスチックおよび
チャネル内に固定されてフィットするよう構成され得る他の任意の適切な材料か
ら作製され得る。第２フローチャネル３８６は、頂面３７８から底面３８０のあ
る程度の距離だけ手前の点まで（チャネル３８６がマニホルド全体を貫通しない
ように）、角度のついた穴を空けることにより、形成される。チャネル３８６の
端部は開放されたままにされ、マニホルド入口オリフィス３３２を形成する。

【００９９】ここで図１６を参照すると、第２横方向平面が図示される。第１および第２の
セットの横断フローチャネル３８８および３８９は、交差して「Ｘ」を形成する
よう配置される。第１フローチャネル３８８は、側面３８２から側面３８４のあ
る程度の距離だけ手前の点まで（チャネル３８８がマニホルド全体を貫通しない
ように）、角度のついた穴を空けることにより、形成される。次いで、チャネル
３８８の端部は、プラグ３９０で閉塞される。第２フローチャネル３８９は、底
面３８０から頂面３７８のある程度の距離だけ手前の点まで（チャネル３８９が
マニホルド全体を貫通しないように）、角度のついた穴を空けることにより、形
成される。次いで、チャネル３８９の端部は、プラグ３９１で閉塞される。一方
の横方向平面のフローチャネルは、他方の横方向平面のフローチャネルから独立
しており、かつ連絡していないこと、すなわち、図１５のチャネル３８５、３８
６と、図１６のチャネル３８８、３８９との間には流体フローが存在しないこと
を理解することは、重要である。

【０１００】これらのフローチャネルが各横方向平面に穿孔された後に、複数のマニホルド
入口および出口手段が、このマニホルドに所定の深さまで穿孔される。マニホル
ド入口手段３６６、３６８、３７０および３７２は、図１６に示す横方向平面の
フローチャネル３８８および３８９と合流しそして連絡するに十分な深さまで、
後面３４２に空けられる。図１７（これは、図１２の線１７−１７に沿ってとっ
たマニホルドの断面図である）は、このことをさらにより図示する。マニホルド
入口手段３７０は、フローチャネル３８９と合流する深さに穿孔されることが、
見られ得る。マニホルド出口手段３３４、３３６、３３８および３４０は、図１
５に示す横方向平面のフローチャネル３８５および３８６と合流しそして連絡す
るに十分な深さまで、後面３４２に穿孔される。図１７（これは、図１２の線１
７−１７に沿ってとったマニホルドの断面図である）は、このことをさらにより
図示する。マニホルド出口手段３３８は、フローチャネル３８６と合流する深さ
まで穿孔されることが、見られ得る。マニホルド入口および出口手段が穿孔され
た後に、マニホルド出口オリフィス３７４が、図１７に示すフローチャネル３８
９と合流しそして連絡するに十分な深さまで、面３７６に穿孔される。

【０１０１】作動中に、脂質相が、マニホルド入口オリフィス３３２を通ってマニホルド４
２３に入る。これは、フローチャネル３８５および３８６を通って流れ、次いで
マニホルド出口手段３３４、３３６、３３８および３４０（これらはそれぞれ、
ポンプ入口手段３５０、３５２、３５４および３５６と連絡する）によって、こ
のフローチャネルから出る。流体は、ポンプ入口３５０を通ってポンプシリンダ
ーの１つへと移動し、次いで出口手段３５８を介して出、そしてポンプの４つ全
ての入口および出口について同様であり、その結果、脂質相は、ポンプ出口手段
３５８、３６０、３６２および３６４（これらはそれぞれ、マニホルド入口手段
３６６、３６８、３７０および３７２と連絡する）によって、パルス流としてポ
ンプ４２５を出る。次いで、この脂質相は、フローチャネル３８８および３８９
に入ってこれを通って流れ、そしてマニホルド出口オリフィス３７４を通ってこ
のマニホルドを出る。

【０１０２】このマニホルドの構成およびポンプのほぼ「パルスのない」作動（これは、複
数の入口および出口手段を使用し、各々が９０°ずれている）によって、パルス
入力は、脂質相または水相の実質的にパルスのないフローとして、予備混合シス
テムへと送達される。

【０１０３】図１８〜２０は、本明細書中に記載の装置の作動のために有用な、モニタリン
グおよびプロセス制御システムの典型的な実施形態を図示し、そして図１０の装
置４００を例示する。図１８および１９は、本発明のための制御パネルを図示し
、これらは、複数のコネクタ、表示光および制御装置（これらは適切な配線（図
示せず）によって、これらが制御するか、モニタリングするか、または電力を供
給する装置の部品に、接続される）に固定される。

【０１０４】図１８は、第１制御パネル４５６を図示する。温度センサコネクタ４５８は、
脂質相耐性温度デバイス４１０に取り付けられ、一方で電源コネクタ４６０は、
脂質相加熱要素４１４に電力を供給する。データ通信端末４６２は、例えば標準
的な９ピンシリアルポートによって、コンピュータ４６６に取り付けられる。表
示光４６８は、加熱要素４１２および４１４ならびにヒータ４５４がオンである
かオフであるかを表示する。同様に、表示光４７０は、制御装置（図１９で記載
する）ならびに正確計量システム４２０および４２２がオンまたはオフであると
きを表示する。

【０１０５】図１９は、第２制御パネル４７２を図示する。温度センサコネクタ４７４は、
水相耐性温度デバイス４０８に取り付けられ、一方で電源コネクタ４７６は、水
相加熱要素４１２に電力を供給する。電源コネクタ４７８は、インターフェース
カードまたは変換器を必要とする、遠隔通信ポート（図示せず）に取り付けられ
る。この遠隔通信ポートは、制御装置４８０、４８２および４８４と、コンピュ
ータ（これは、デバイスおよびその成分システムの相互作用的なモニタリング、
制御、および作動の記録のために使用される）との間のインターフェースとして
、機能する。制御装置４８０、４８２および４８４は、それぞれ加熱要素４１４
、加熱要素４１２、およびヒータ４５４を制御するよう機能する。

【０１０６】図２０は、電力分配モジュール４８６の底面図であり、これには、排熱孔４８
８が取り付けられる。このモジュールは、加熱要素４１４、４１２およびヒータ
４５４のための、オン−オフスイッチ４９０ならびに電力ヒューズ４９２を有す
る。このモジュールにはまた、制御装置４８０、４８２および４８４、ならびに
正確計量システム４２０および４２２のための、オン−オフスイッチ５００およ
び電力ヒューズ４９４が取り付けられる。さらに、ヒータリレー冷却ファン４９
６および主電源入力コネクタ４９８が存在する。

【０１０７】本発明はまた、連続インライン混合システムを使用して、脂質ベシクルを生成
する方法を考慮する。本発明の１実施形態においては、この方法は、必要に応じ
て活性剤を含有する脂質相を最初に調製する工程、およびこの脂質相を、設定温
度（典型的には約２０〜８０℃の範囲内）に維持される第１貯蔵手段内で貯蔵す
る工程を包含する。同様に、水相が調製され、そして設定温度（これもまた典型
的には約２０〜８０℃の範囲内）に維持される第２の貯蔵手段内で貯蔵される。
本発明の１実施形態においては、第１および第２の貯蔵手段は、それぞれ脂質相
および水相で連続的に補充される。

【０１０８】次いで、脂質相および水相は、混合デバイスにより合わされる。この混合デバ
イスは、第１および第２の計量システム、予備ミキサならびにミキサを有する。
このミキサは、典型的に、約２０〜８０℃の範囲内の温度に維持される。

【０１０９】脂質相は、第１貯蔵手段から第１計量システムへと、第１加圧移動手段により
移動され、そして水相は、第２貯蔵手段から第２計量システムへと、第２加圧移
動手段により移動される。次いで、脂質相は、第１計量システムから予備混合シ
ステムの第１入口オリフィスへと、第３加圧移動手段により移動される。同様に
、水相は第２計量システムから予備混合システムの第２入口オリフィスへと、第
４加圧移動手段により移動される。本発明の１実施形態の作動において、脂質相
は、第１および第３の加圧移動により、約４〜８０ｃｍ³／秒の流体流速で移動
され、そして水相は、第２および第４の加圧移動手段により、約１０〜１００ｃ
ｍ³／秒の流体流速で移動される。

【０１１０】脂質相および水相は、予備混合システムに高速で移動され、これにより乱流が
生じる。好ましくは、脂質相および水相は、予備混合システムに、正確な比で移
動される。別の好ましい実施形態においては、脂質相および水相は、予備混合シ
ステムに、ほぼパルスのないフローとして移動される。次いで、脂質相および水
相は、この脂質相がこの水相により完全に水和して予備混合処方物を形成するこ
とを保証する条件下で、せん断混合により、予備混合システム内で合わされる。

【０１１１】次いで、この予備混合処方物は、予備混合システムの出口オリフィスからミキ
サへと、第５加圧移動手段または他の適切な接続器もしくは取付け具により、移
動される。脂質ベシクルを含有する混合処方物は、予備混合処方物に定常ミキサ
を横断させることにより、ミキサ内で形成される。この脂質ベシクルの光学特性
が、必要に応じて測定される。このことは、フォトレジスタまたはフォトトラン
ジスタ（これは、制御中のコンピュータまたは他のプロセス制御デバイスに制御
シグナルを提供し、このデバイスが次に、第１および第２の貯蔵手段の温度を制
御または調節し、同時に第１および第２の計量システムの作動を制御する）を使
用する光学伝達感知デバイスにより、達成され得る。

【０１１２】最終工程において、混合処方物は、混合チャンバから、貯蔵チャンバへ、脂質
ベシクルの特性をさらに改変するための手段へ、または混合処方物を包装する手
段へと、分配される。

【０１１３】別の実施形態においては、この方法は、この分配する工程の後に、均質化また
は超音波処理する工程を包含する。後者の実施形態は、単層脂質ベシクルの生成
のために有用である。この方法はまた、第２脂質相および／または予備混合脂質
相−水相混合物を添加する工程を包含し得る。

【０１１４】本発明のなお別の好ましい実施形態においては、上述の方法における各計量シ
ステムは、正確計量ポンプおよびマニホルドを有する。各ポンプおよびマニホル
ドは、複数の入口および出口手段を有し、ここで各ポンプ入口手段はマニホルド
出口手段と連絡し、そして各ポンプ出口手段はマニホルド入口手段と連絡する。
各ポンプ入口手段は、上記入口手段および引き続く入口手段と９０°ずれている
。複数の入口および出口手段と共に、このマニホルドはまた、マニホルド出口オ
リフィスおよびマニホルド入口オリフィスを有する。この実施形態において、こ
の方法は、脂質相を第１マニホルドの入口オリフィスへと、第１加圧移動手段に
より移動させ、そして同時に水相を第２マニホルドの入口オリフィスへと、第２
加圧移動手段により移動させる工程；脂質相を第１マニホルドの複数の出口手段
から第１ポンプの複数の入口手段へと移動させ、そして同時に水相を第２マニホ
ルドの複数の出口手段から第２ポンプの複数の入口手段へと移動させる工程；脂
質相を第１ポンプの複数の出口手段から第１マニホルドの複数の入口手段へと移
動させ、そして水相を第２ポンプの複数の出口手段から第２マニホルドの複数の
入口手段へと移動させる工程；ならびに脂質相を第１マニホルドの出口オリフィ
スから第３加圧移動手段により移動させ、そして同時に水相を第２マニホルドの
出口から第４加圧移動手段により移動させる工程、を包含する。

【０１１５】本発明の方法の図示の目的で、２つの成分流（脂質相および水相）を記載する
。しかし、本発明の装置に関して上述のように、さらなる単一相または混合相成
分の流れが、所望により追加され得ることが理解される。さらに、リポソームの
流れもまた含まれ得る。リポソーム相流を水相流および脂質相流と組み合わせる
ことにより、リポソーム流中のリポソームは、本発明の方法および装置を使用し
て、さらにカプセル化され得る。当業者は、このようなさらなる流れが組み込ま
れ得る方法（例えば、上述のような別の貯蔵容器、計量システムなどを追加する
ことによる）を、容易に理解する。

【０１１６】上記のように、本発明はまた、インライン混合による、脂質ベシクルのような
、主題の組成物の連続生成のための方法に関する。本発明の１実施形態において
、本方法は、以下の（ａ）〜（ｆ）を包含する：（ａ）脂質相のような第１相を
調製し、そしてこの脂質相を、設定温度で維持する第１貯蔵手段で貯蔵する工程
；（ｂ）水相のような第２層を調製し、そしてこの水相を、設定温度で維持する
第２貯蔵手段で貯蔵する工程；（ｃ）脂質相および水相を、第１および第２、予
備混合システム、およびミキサを有する混合デバイスによって混合する工程であ
って、これは以下の工程による：脂質相を第１貯蔵手段から第１に、第１加圧移
動手段によって移し、そして水相を第２貯蔵手段から第２に、第２加圧移動手段
によって移す工程；脂質相を第１から、予備混合システム中の第１入口オリフィ
スに、第３加圧移動手段によって移し、水相を第２から、予備混合システム中の
第２入口オリフィスに、第４加圧移動手段によって移す工程；ここで、脂質相お
よび水相は、予備混合システムに、高速発生乱流で移される；予備混合システム
中の脂質相と水相とを、脂質相が水相によって完全に水和となり、予備混合処方
物を形成するのを保証する条件下でのせん断混合によって、合わせる工程；なら
びに予備混合処方物を、予備混合システムの出口オリフィスから、ミキサに移す
工程（例えば、第５加圧移動手段または他の適切な接続またはフィッティングに
よる）；（ｄ）脂質ベシクルを含む混合処方物を、予備混合処方物がスタティッ
クミキサを横断することによって、ミキサ中に形成する工程、（ｅ）脂質ベシク
ルの光学的特性を必要に応じて測定する工程；ならびに（ｆ）混合処方物を、混
合チャンバから、貯蔵チャンバに、脂質ベシクルの特性のさらなる改変のための
手段に、または混合処方物をパッケージングする手段に、分配する工程。

【０１１７】本実施形態は、以下の議論によりさらに例示される。第１に、水相および脂質
相は、調製され、そして適切な温度に加熱される。例示的な水相は、減菌水、生
理食塩水、緩衝液、炭水化物水溶液、重水素化水、またはＨ₂Ｏの他の等張性形
態、有機酸および塩基の緩衝水溶液など、あるいはこれらの任意の組み合わせで
あり得る。さらに、水相はまた、水溶性有機溶媒（例えば、例示しそして限定し
ない目的で、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリプロピ
レングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレ
ングリコールモノエチルエーテルなどを含む）；アルコール（例えば、ベンジル
アルコールなど）；エーテル；ケトン；エステル；およびグリセリンエステル（
例えば、モノアセチン、ジアセチン、グリセロリン酸など）；ならびに種々の芳
香族および脂肪族炭化水素（フルオロカーボンを含む））を含み得る。典型的に
、水相は、約７５〜９９重量％の減菌水（好ましくは、約８５〜９８重量％）か
らなる。

【０１１８】例示的な脂質相は、例示しそして限定しない目的で、リン脂質（例えば、ホス
ファチジルクロリン、リゾホスファチジルクロリン、ホスファチジルセリン、ホ
スファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン
およびスフィンゴミエリン）；天然リン脂質（例えば、卵黄レシチン、大豆レシ
チンおよび大豆油ベースのリン脂質）；糖脂質、ジアルキル型の合成界面活性剤
；極性脂質および中性脂質；脂肪酸；などからなり得る。さらに、脂質相はまた
、ステアリルアミン、ホスファチジン酸、ジセチルホスフェート、トコフェロー
ル、コレステロール、ラノリン抽出物プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、エタノールなどのよ
うな物質を含み得る。典型的に、脂質相は、約５〜２０重量％（ｗｔ％）のリン
脂質（好ましくは、約８〜１２重量％）からなる。脂質相は典型的に、約０．０
１〜３５重量％（より好ましくは、約２〜２５重量％）の量の活性薬剤を含む。
しかし、所望の場合、脂質ベシクルは本明細書中に包含される任意の活性薬剤な
しで製造され得ることが理解される。

【０１１９】水相を、所望の処方物を生成するのに必要とされる量の過剰量で調製すること
が望まれ得る。この過剰は、マニホルドの温度の安定化、ポンプの正確な測定（
予備ミキサおよびインラインミキサアセンブリに沿っての）を可能とする。典型
的に、水相は、処方物に必要とされる量の１〜３（より典型的には１．４〜２）
倍の量で生成され得る。他方、脂質相は、所望の処方物を生成するのに必要とさ
れる量にほぼ等しい量で生成される。

【０１２０】一旦、調製されると、脂質相は、ある貯蔵手段に置かれ、そして水相は、別の
貯蔵手段に置かれる。これらの処方物は、本発明の方法を例示するためのみに提
供され、かつ任意の様式で限定されることを意図されない。本明細書中に記載さ
れる方法および装置は、生成に望ましい任意のリポソーム処方物と連携し、本明
細書中に記載される結果と同じ結果であることが予測される。

【０１２１】本発明はまた、本明細書中に記載される方法および装置によって生成される脂
質ベシクルに関する。従って、本発明は、脂質ベシクルが、上記種々の装置の実
施形態によって生成される、多重層、オリゴ層または単層のいずれかであると考
える。同様の様式で、本発明は、脂質ベシクルが、上記種々の方法の実施形態に
よって生成される、多重層、オリゴ層または単層のいずれかであると考える。上
述の脂質ベシクルのいずれも、脂質ベシクルの水性コア、脂質ベシクルの脂質二
分子層内、またはその両方、のいずれかでカプセル化される、活性薬剤をさらに
含み得る。特に関心があるのは、活性薬剤のイベルメクチンまたはジクロフェナ
クである。

【０１２２】当業者によって認識されるように、特定の材料および手順は、より良好な結果
を導き得るが、特定の材料および手順の使用は、本発明にとって重要ではなく、
そして最適な条件が、慣用試験を使用して容易に決定され得る。さらに、本発明
はまた、薬物送達、処方物安定性などを容易にするために、処方物中へのさらな
る材料の含有を考える。例えば、いくつかのリポソーム処方物は、任意のアジュ
バントの非存在下で室温まで冷却する際に、ゲル様コンシステンシーを獲得し得
る。従って、従来の濃厚剤およびゲル化剤は、局所適用のための所望のコンシス
テンシーを有する調製物を提供するために、添加される。さらに、貯蔵剤または
抗酸化剤がしばしば、この調製物に添加される。

【０１２３】リポソーム調製物中に含有されるべき活性薬剤の量は、それ自体、重要でなく
、そして意図される適用および使用される脂質に依存して、広範な制限内で変化
し得る。本発明の最終リポソーム処方物中の活性薬剤のレベルは、当業者によっ
て使用される全範囲内で変化し得る（例えば、総処方物基準で約０．０１〜９９
．９９重量％の活性薬剤および約０．０１〜９９．９９重量％のキャリアなど）
。より典型的には、この活性薬剤は、約０．０１〜８０重量％のレベルで存在す
る。好ましくは、活性薬剤は、リポソーム調製物の約０．０１重量％と１０重量
％との間の量で含まれ得、そしてより好ましくは、約０．０１〜７重量％の量で
含まれ得る。

【０１２４】薬学的使用のための本発明を用いて生成される活性薬剤−リポソーム処方物を
使用することにおいて、任意の薬学的に受容可能な投与様式が使用され得る。例
えば、生成物は、当該分野に周知であるような投与の任意の受容される全身性ま
たは局所的経路に適合するように成され得る（例えば、非経口、経口（特に、乳
児の処方に関して）、静脈内、経鼻、気管支吸入（すなわち、エアロゾル処方物
）、経皮または局所経路によって、固体、半固体または液体またはエアロゾル投
薬形態（例えば、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、液体、ローション、溶液、エマ
ルジョン、注射、懸濁液、坐薬、エアロゾルなど）で）。本発明によって生成さ
れる処方物はまた、予め決定された経路での活性薬剤の長期投与（好ましくは、
正確な投薬の単一投与に適した単一投薬形態で）のための、維持または制御放出
投薬形態（蓄積注射、浸透圧ポンプ、丸薬、経皮（電気的送達を含む）パッチロ
ーション、クリームなどを含む）として製造され得る。処方物は、従来の薬学的
に受容可能なキャリアまたは賦形剤および活性薬剤を含み、そしてさらに、他の
医薬剤、薬学的薬剤、キャリア、アジュバントなどを含み得る。キャリアは、種
々のオイル（石油、動物、植物または合成供給源（例えば、ピーナッツ油、大豆
油、鉱油、ゴマ油など）を含む）から選択され得る。水、生理食塩水、水性デキ
ストロース、およびグリコールは、特に注射液のための、好ましい液体キャリア
である。適切な薬学的賦形剤およびキャリアとしてはまた、デンプン、セルロー
ス、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ゼラチン、
ポビドン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアレート、炭酸マグネシウム
、塩化ナトリウム、ナトリウムサッカリド、クロスカルメロースナトリウム、乾
燥スキムミルク、グリセロール、グリコール（例えば、プロピレングリコール、
ポリエチレンおよびポリプロピレングリコール）ならびにそれらの誘導体、エス
テル、塩、ならびにグリコールと他の脂肪アルコールまたは酸、水、低分子量ア
ルコール（例えば、エタノール、プロパノールなど）との組み合わせが挙げられ
る。

【０１２５】本発明の処方物はまた、好ましくは、抗酸化剤（例えば、例示かつ非限定的に
、トコフェロール、より詳細には、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、トコフ
ェロール誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシト
ルエン）を含む。他の適切な薬学的キャリアおよびそれらの処方物は、Ｅ．Ｗ．
Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。

【０１２６】所望ならば、リポソーム処方物はまた、少量の無毒性の補助物質（例えば、湿
潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラ
ウレート、トリエタノールアミンオレエートなどのような））を含み得る。

【０１２７】本発明の別の局面は、本明細書中に記載される方法および装置を用いて、エマ
ルジョン、軟膏およびクリームのような物質の組成物を生成する改善方法に関す
る。脂質ベシクルの生成のための上記方法および装置は、開始成分およびプロセ
スパラメータを改変することにより、種々の他の任意の組成物を生成するために
、当業者によって容易に改変される。このような組成物はまた、ペイロードを含
むように処方され得る。

【０１２８】エマルジョンは、２相系であり、ここで、一方の溶液は、小滴の形態で他方の
溶液に分散される。オイルが分散相であり、そして水相が連続相である場合、こ
の系は、水中油滴型（「Ｏ／Ｗ」）エマルジョンとして設計される。逆に、水ま
たは水溶液が分散相であり、そしてオイルまたは油性材料が連続相である場合、
この系は、油中水滴型（「Ｗ／Ｏ」）エマルジョンとして設計される。従って、
エマルジョンは、水相（必要に応じて界面活性剤を含む）および第２相として油
相（必要に応じて種々の他の成分および賦形剤を含む）を使用することによって
容易に生成され得る。

【０１２９】軟膏は、皮膚または粘膜への外部適用が意図される半固体調製物である。これ
らは、一般に、油性塩基含有のワセリンとして認識される。このような軟膏は、
第１相として粘稠性チキソトロピー相、および第２相として非粘稠性油相を用い
て、本明細書中に記載される方法および装置によって容易に生成され得る。

【０１３０】クリームは、粘稠性液体または半固体エマルジョンであり、そしてまた、Ｏ／
ＷまたはＷ／Ｏとして設計され得る。これらは、例えば、エマルジョン相および
水相を用いることによって処方され得る。

【０１３１】本明細書中に記載または言及される特許出願、特許、刊行物、および他の公開
文書の各々は、各々個々の特許出願、特許、刊行物、および他の公開文書が特に
および個々に参考として援用されることが示されるのと同じ程度まで、その全体
が本明細書中で参考として援用される。本発明は、その特定の実施形態に関して
記載されているが、本発明の真の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲
から逸脱することなく、種々の変化が成され得、そして等価物が置換され得るこ
とは当業者に理解されるべきである。さらに、多くの改変が、本発明の目的、精
神および範囲に、特定の状況、材料、物質の組成物、プロセス、プロセス工程（
単数または複数）を適合させるように成され得る。すべてのこのような改変は、
添付される特許請求の範囲内にあることが意図される。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、本発明の概略図である。

【図２】図２は、本発明の１実施形態の切取側面図である。

【図３】図３は、図２に示される実施形態の頂面図である。

【図４】図４は、本発明の計測システムの１実施形態を例示する。

【図５】図５は、図４の線５−５に沿って取られた計測ポンプの断面図である。

【図６】図６は、マニホルドの１実施形態である。

【図７】図７は、図６の線７−７に沿って取られたマニホルドの断面図である。

【図８】図８は、図７の線８−８に沿って取られたマニホルドの断面図である。

【図９】図９は、本発明の別の実施形態の切取側面図である。

【図１０】図１０は、図９に示される実施形態の頂面図である。

【図１１】図１１は、予備混合システムの１実施形態の部分断面図である。

【図１２】図１２は、マニホルドの別の実施形態を例示する。

【図１３】図１３は、図１２のマニホルドの背面図を例示する。

【図１４】図１４は、図１２のマニホルドを係合する正確な計測ポンプの正面図を例示す
る。

【図１５】図１５は、図１２の線１５−１５に沿って取られたマニホルドの断面図である
。

【図１６】図１６は、図１２の線１６−１６に沿って取られたマニホルドの断面図である
。

【図１７】図１７は、図１２の線１７−１７に沿って取られたマニホルドの断面図である
。

【図１８】図１８は、本発明の制御パネルを例示する。

【図１９】図１９は、本発明の制御パネルを例示する。

【図２０】図２０は、電力分配モジュールの底面図を例示する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ１２Ｍ 1/00 Ｂ０１Ｊ 13/02 Ｚ４Ｇ００５Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (72)発明者ヘリオット，ウィリアムエイ．アメリカ合衆国ネバダ 89123，ラスべガス，サンセットクリフサークル 611 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA19 CA01 CA11 GA13 HA17 4B029 AA21 AA23 BB15 BB20 CC03 4C076 AA19 FF70 GG50 4C086 AA01 EA07 MA01 MA24 NA06 NA13 4C206 AA01 FA31 KA01 MA01 MA44 NA06 NA13 4G005 AA07 AB02 AB14 DB01Y DB01Z DB22X DB30Y EA03

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】脂質ベシクルの、インライン混合による、連続生成のための
装置であって、該装置は、以下：（ａ）設定温度に維持され得る脂質相貯蔵手段および該貯蔵手段から該脂質相
を移動させるための第１の加圧移動手段；（ｂ）設定温度に維持され得る水相貯蔵手段および該貯蔵手段から該水相を移
動させるための第２の加圧移動手段；（ｃ）混合デバイスであって、該混合デバイスは、以下：該第１の圧力移動手
段から該脂質相を受容するための第１の計量システム；該第２の加圧移動手段か
ら該水相を受容するための第２の計量システム；予備混合処方物を調製するため
の予備混合システム；該脂質相を該第１の計量システムから該予備混合システム
上の第１の入口オリフィスへ移動させるための第三の加圧移動手段および該水相
を該第２の計量システムから該予備混合システム上の第２の入口オリフィスへ移
動させるための第４の加圧移動手段；脂質ベシクルを含む混合処方物を調製する
ためのミキサであって、該ミキサは混合チャンバおよび該混合処方物の光学特性
を決定するための任意の手段を有する、ミキサ；該予備混合処方物を該予備混合
システムの出口オリフィスから該混合チャンバに移動させる手段；ならびに、該
予備混合システム、該混合チャンバまたはその両方に超音波エネルギーを付与す
るための任意の手段を備える、混合デバイス；ならびに（ｄ）該混合処方物を該混合チャンバから貯蔵チャンバに移動させるための分
配手段、を備える、装置。
【請求項２】前記脂質ベシクルが、多重層またはオリゴ層である、請求項
１に記載の装置。
【請求項３】前記分配手段と前記貯蔵手段との間に位置する、均質化およ
び超音波処理のための手段をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項４】前記脂質ベシクルが、単層である、請求項２に記載の装置。
【請求項５】前記脂質相が、活性薬剤を含む請求項１に記載の装置。
【請求項６】請求項１に記載の装置であって、ここで、前記脂質相貯蔵手
段が第１の温度制御手段によって設定温度に維持され得、そして、前記水相貯臓
手段が第２の温度制御手段によって設定温度に維持され得る、装置。
【請求項７】前記脂質相貯蔵手段が、約２０℃〜８０℃の範囲内の温度で
維持される、請求項６に記載の装置。
【請求項８】前記水相貯蔵手段が、約２０℃〜８０℃の範囲内の温度で維
持される、請求項６に記載の装置。
【請求項９】請求項１に記載の装置であって、ここで、前記混合処方物の
光学特性を決定するための手段が、前記第１および第２の温度制御手段ならびに
前記第１および第２の計量システムを制御するように構成される、装置。
【請求項１０】請求項１に記載の装置であって、該装置が、第２の脂質相
、予備混合された脂質相−水相混合物または予備形成された脂質ベシクル相のた
めのさらなる貯蔵手段をさらに備える、装置。
【請求項１１】前記脂質相および水相貯蔵手段が、前記脂質相および水相
を補充するための手段をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】約１０〜９０ｐｓｉａの範囲内の圧力下で作動する、請求
項１に記載の装置。
【請求項１３】請求項１に記載の装置であって、前記脂質相の流体流速が
、約３〜２００ｃｍ³／秒であり、そして、前記水相の流体流速が、約５〜３０
０ｃｍ³／秒である、装置。
【請求項１４】前記ミキサが、スタティックミキサである、請求項１に記
載の装置。
【請求項１５】前記スタティックミキサが、層流区画型（ｌａｍｉｎａｒｄｉｖｉｓｉｏｎｔｙｐｅ）インラインミキサである、請求項１４に記載の
装置。
【請求項１６】前記ミキサが、前記混合チャンバの温度を制御するための
手段をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１７】前記混合チャンバの温度を制御するための手段が、該チャ
ンバの温度を約２０〜８０℃の範囲内に維持する、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】前記ミキサが、前記混合チャンバ内の混合の程度および速
度を制御するための手段をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１９】前記貯蔵チャンバが、包装機の一部分である、請求項１に
記載の装置。
【請求項２０】請求項１に記載の装置であって、ここで、前記分配手段が
、前記処方物が前記混合チャンバから前記所蔵チャンバへ移動される速度を制御
するための手段をさらに備える、装置。
【請求項２１】前記混合デバイスが、該デバイスの温度を制御するための
手段をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項２２】前記デバイスが、約２０〜８０℃の範囲内の温度で維持さ
れる、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】各計量システムが、正確な計量ポンプおよびマニホルドを
備える、請求項１に記載の装置。
【請求項２４】請求項２３に記載の装置であって、各ポンプおよびマニホ
ルドは、複数の入口および出口手段を有し、ここで、各ポンプ入口手段は、マニ
ホルド出口手段と連絡し、そして各ポンプ出口手段は、マニホルド入口手段と連
絡し；ここで、各ポンプ入口手段は、先行するポンプ入口手段および引き続く入
口手段と９０°ずれており、そして、該マニホルドが、マニホルド出口オリフィ
スおよびマニホルド入口オリフィスをさらに備える、装置。
【請求項２５】請求項２４に記載の装置であって、第１のマニホルドの入
口オリフィスが、前記第１の加圧移動手段と連絡しており、そして第１のマニホ
ルドの出口オリフィスが、前記第３の加圧移動手段と連絡しており、第２のマニ
ホルドの入口オリフィスが、第２の加圧移動手段と連絡しており、そして第２の
マニホルドの出口オリフィスが、前記第４の加圧移動手段と連絡している、装置
。
【請求項２６】請求項１の装置によって生成される脂質ベシクル。
【請求項２７】前記脂質ベシクルが、多重層またはオリゴ層である、請求
項２６に記載の脂質ベシクル。
【請求項２８】請求項２７に記載の脂質ベシクルであって、該ベシクルは
、該ベシクルの水性コア内にカプセル化されるか、該ベシクルの脂質二分子層内
に存在するか、もしくは該ベシクルの該水性コア内にカプセル化され、かつ該脂
質二分子層内に存在するカプセル化された活性薬剤をさらに備える、脂質ベシク
ル。
【請求項２９】前記活性薬剤が、アイバメクチンおよびジクロフェナクか
らなる群から選択される、請求項２８に記載の脂質ベシクル。
【請求項３０】請求項３に記載の装置によって生成された脂質ベシクル。
【請求項３１】前記脂質ベシクルが、単層である、請求項３０のに記載の
脂質ベシクル。
【請求項３２】請求項３１に記載の脂質ベシクルであって、該ベシクルは
、該ベシクルの水性コア内にカプセル化されるか、該ベシクルの脂質二分子層内
に存在するか、もしくは該ベシクルの該水性コア内にカプセル化され、かつ該脂
質二分子層内に存在するカプセル化された活性薬剤をさらに備える、脂質ベシク
ル。
【請求項３３】前記活性薬剤が、アイバメクチンおよびジクロフェナクか
らなる群から選択される、請求項３２に記載の脂質ベシクル。
【請求項３４】脂質ベシクルの、インライン混合による連続生成のための
方法であって、該方法は、以下：（ａ）脂質相を調製する工程および該脂質相を設定温度で維持される第１の貯
蔵手段内に貯蔵する工程；（ｂ）水相を調製する工程および該水相を設定温度で維持される第２の貯蔵手
段内に貯蔵する工程；（ｃ）以下：該脂質相を第１の貯蔵手段から第１の計量システムに、第１の加
圧移動手段によって移動させる工程および該水相を第２の貯蔵手段から第２の計
量システムに、第２の加圧移動手段によって移動させる工程；該脂質相を該第１
の計量システムから予備混合システムの第１の入口オリフィスに、第３の加圧移
動手段によって移動させる工程および該水相を該第２の計量システムから該予備
混合システムの第２の入口オリフィスに、第４の加圧移動手段によって移動させ
る工程；ここで、該脂質相および水相は、乱流を作り出すような速い速度で、該
予備混合システムに移動させられ；該脂質および水相を該予備混合システム中で
、該脂質相が該水相によって完全に水和され、予備混合処方物を形成することを
確実にする条件下で、せん断混合によって合わせる工程；ならびに該予備混合処
方物を該予備混合システムの出口オリフィスから該ミキサに移動させる工程、に
よって、該脂質相および該水相を、該第１および第２の計量システム、該予備混
合システムおよび該ミキサを有する該混合デバイスにより合わせる工程；（ｄ）脂質ベシクルを含む混合処方物を、該ミキサ中で、予備混合された処方
物に該ミキサを横断させることによって、形成する工程；（ｅ）該脂質ベシクルの光学特性を必要に応じて測定する工程；ならびに（ｆ）該混合処方物を、該ミキサから、貯蔵チャンバ、該脂質ベシクルの特性
のさらなる改変のための手段、または該混合処方物を包装する手段に分配する工
程、を包含する、方法。
【請求項３５】前記脂質ベシクルが、多重層である、請求項３４に記載の
方法。
【請求項３６】前記分配する工程の後に、均質化または超音波処理工程を
さらに包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】前記脂質ベシクルが、単層である、請求項３６に記載の方
法。
【請求項３８】前記脂質相が、活性薬剤を含む、請求項３４に記載の方法
。
【請求項３９】前記第１の貯蔵手段が、約２０〜８０℃の範囲内の温度で
維持される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】前記第２の貯蔵手段が、約２０〜８０℃の範囲内の温度で
維持される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】請求項３４に記載の方法であって、ここで、光学特性を測
定する工程が、フォトレジスタまたはフォトトランジスタを使用する光学的伝送
感知デバイスを使用し、該光学的伝送感知デバイスは、制御シグナルを制御コン
ピュータまたは他のプロセス制御デバイスに提供する、方法。
【請求項４２】請求項３４に記載の方法であって、該方法は、第２の脂質
相、予備混合された脂質相−水相混合物または予備形成された脂質ベシクル相の
添加をさらに含む、方法。
【請求項４３】請求項３４に記載の方法であって、ここで、前記第１およ
び第２の貯蔵手段は、前記脂質および水相それぞれで、連続的に補充される、方
法。
【請求項４４】圧力が、約１０〜９０ｐｓｉａの範囲内である、請求項３
４に記載の方法。
【請求項４５】請求項３４に記載の方法であって、前記脂質相の流体流速
が、約３〜２００ｃｍ³／秒であり、そして、前記水相の流体流速が、約５〜３
００ｃｍ³／秒である、方法。
【請求項４６】ミキサが、約２０〜８０℃の範囲内の温度で維持される、
請求項３４に記載の方法。
【請求項４７】請求項３４に記載の方法であって、各計量システムは、正
確な計量ポンプおよびマニホルドを備え、ここで、各ポンプおよびマニホルドは
、複数の入口および出口手段を有し、各ポンプ入口手段はマニホルド出口手段と
連絡し、そして各ポンプ出口手段はマニホルド入口手段と連絡し、そして該マニ
ホルドは、マニホルド出口オリフィスおよびマニホルド入口オリフィスをさらに
備え；該方法は、以下：前記脂質相を第１のマニホルドの入口オリフィスに、前記第１の加圧移動手段
によって移動させる工程、および同時に前記水相を第２のマニホルドの入口オリ
フィスに、前記第２の加圧移動手段によって移動させる工程；該脂質相を、該第１のマニホルドの該複数の出口手段から第１のポンプの該複
数の入口手段に移動させる工程、および同時に該水相を、該第２のマニホルドの
該複数の出口手段から第２のポンプの該複数の入口手段に移動させる工程；該脂質相を、該第１のポンプの該複数の出口手段から該第１のマニホルドの該
複数の入口手段に移動させる工程、および該水相を、該第２のポンプの該複数の
出口手段から該第２のマニホルドの該複数の入口手段に移動させる工程；ならび
に該脂質相を該第１のマニホルドの該出口オリフィスから、第３の加圧移動手段
によって移動させる工程、および同時に該水相を該第２のマニホルドの該出口か
ら、第四の加圧移動手段によって移動させる工程、をさらに包含する、方法。
【請求項４８】前記脂質相および水相が、正確な比で前記予備ミキサに移
動される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】前記脂質相および水相が、ほぼパルスのないフローで、前
記予備ミキサに移動される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】請求項３４に記載の方法によって生成される、脂質ベシク
ル。
【請求項５１】前記脂質ベシクルが、多重層またはオリゴ層である、請求
項５０の脂質ベシクル。
【請求項５２】請求項５１に記載の脂質ベシクルであって、該ベシクルは
、該ベシクルの水性コア内にカプセル化されるか、該ベシクルの脂質二分子層内
に存在するか、もしくは該ベシクルの該水性コア内にカプセル化され、かつ該脂
質二分子層内に存在するカプセル化された活性薬剤をさらに備える、脂質ベシク
ル。
【請求項５３】前記活性薬剤が、アイバメクチンおよびジクロフェナクか
らなる群から選択される、請求項５２に記載の脂質ベシクル。
【請求項５４】請求項４６に記載の方法によって生成される、脂質ベシク
ル。
【請求項５５】前記脂質ベシクルが、単層である、請求項５４の脂質ベシ
クル。
【請求項５６】請求項５５に記載の脂質ベシクルであって、該ベシクルは
、該ベシクルの水性コア内にカプセル化されるか、該ベシクルの脂質二分子層内
に存在するか、もしくは該ベシクルの該水性コア内にカプセル化され、かつ該脂
質二分子層内に存在するカプセル化された活性薬剤をさらに備える、脂質ベシク
ル。
【請求項５７】前記活性薬剤が、アイバメクチンおよびジクロフェナクか
らなる群から選択される、請求項５６に記載の脂質ベシクル。