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JP2001504490A - Triaryl-substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use - Google Patents

Triaryl-substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use

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JP2001504490A
JP2001504490A JP52379798A JP52379798A JP2001504490A JP 2001504490 A JP2001504490 A JP 2001504490A JP 52379798 A JP52379798 A JP 52379798A JP 52379798 A JP52379798 A JP 52379798A JP 2001504490 A JP2001504490 A JP 2001504490A
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チヤン，リンダ・エル
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メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 ２，４−ジアリール−５−ピリジルイミダゾールはグルカゴンアンタゴニストであり、かつＴＮＦ−α及びＩＬ−１の生合成及び／又は作用の阻害剤である。これらの化合物はグルカゴンの作用をその受容体の部位で遮断し、したがって、血漿グルコース濃度を減少させる。また、本発明のイミダゾールはＴＮＦ−α及びＩＬ−１の阻害剤でもある。本発明の化合物はグルカゴン介在疾患に加えてサイトカイン介在疾患に用いることができる。サイトカイン介在疾患は１種類以上のサイトカインの過剰の、もしくは無秩序の産生が生じる疾患又は状態を指す。インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は様々な細胞によって産生されるサイトカインであり、これらは免疫調節及び他の生理学的状態、例えば、炎症に関与する。   (57) [Summary] 2,4-Diaryl-5-pyridylimidazole is a glucagon antagonist and an inhibitor of the biosynthesis and / or action of TNF-α and IL-1. These compounds block the action of glucagon at the site of its receptor, thus reducing plasma glucose levels. The imidazole of the present invention is also an inhibitor of TNF-α and IL-1. The compounds of the present invention can be used for cytokine mediated diseases in addition to glucagon mediated diseases. Cytokine-mediated disease refers to a disease or condition that results in excessive or unregulated production of one or more cytokines. Interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) are cytokines produced by various cells and are involved in immunomodulation and other physiological conditions, such as inflammation.

Description

【発明の詳細な説明】トリアリール置換イミダゾール、そのような化合物を含む組成物及び使用方法 発明の背景 本発明は、グルカゴンの代謝効果と拮抗し、かつＴＮＦ−α及びＩＬ−１を含 むサイトカインの生合成及び／又は作用の阻害剤であるトリアリール置換イミダ ゾールに関する。また、本発明は、そのような化合を含む組成物及びそのような 化合物を用いる治療方法にも関する。 糖尿病は複数の原因因子から誘導される疾患プロセスであり、血漿グルコース 濃度の上昇を特徴とする。管理されていない高血糖症は、腎障害、網膜症、高血 圧症、脳卒中及び心臓疾患を含む微小血管及び巨大血管疾患の危険性の増加に関 わる。したがって、グルコース恒常性の制御が糖尿病の治療に対する主なアプロ ーチである。グルカゴンは、インシュリンによる肝糖新生の阻害を弱める主要対 抗調節ホルモンである。グルカゴン受容体は、それらの存在が腎臓、膵臓、脂肪 組織、心臓、血管組織の平滑筋、並びに脳、胃において文献に報告されているが 、 主として肝臓に見出されている。 ＩＩ型糖尿病では血漿グルカゴン濃度が上昇しており、肝グルコース産生の速 度が増加している。肝グルコース産生速度はＩＩ型糖尿病における絶食時血中グ ルコース濃度と正に相関する。したがって、グルカゴンのアンタゴニストが、肝 臓におけるインシュリン応答性の改善、糖新生速度の減少及び血漿グルコース濃 度の減少を生じる肝グルコース放出速度の低下において有用である。 グルカゴンに対するモノクローナル抗体（Ｇｌｕ−ｍＡｂ）が、ストレプトゾ トシン処置糖尿病ラットにおけるグルカゴンの作用の急性減弱効果を試験するの に用いられている（Ｂｒａｎｄら，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ３７：９８５， １９９４）。対照抗体と対照的に、Ｇｌｕ−ｍＡｂの注入は、穏やかな高血糖症 ラット（すなわち、インシュリン分泌の穏やかな機能障害を有するラット）にお ける血中グルコースの摂食後の増加を弱めた。重度の高血糖症ラット（すなわち 、インシュリン分泌が大きく損なわれたラット）においては、Ｇｌｕ−ｍＡｂの 注入は血中グルコース濃度を低下させはしなかったが、最適以下の用量のインシ ュリンの血糖低下効果を増強した。これらのデー タは、これらのモデルにおけるグルカゴンの作用の減弱がインシュリンの作用に 対する感受性の増大にはつながるものの、インシュリンが存在しない状態での血 中グルコース濃度の減少にはつながらないことを示唆する。他方、グルカゴンに 対するモノクローナル抗体は、インシュリンの効果とは無関係に、糖尿病ウサギ における血漿グルコース濃度の低下に有効であった（Ｂｒａｎｄら，Ｄｉａｂｅ ｔｅｓ，４５：１０７６（１９９６））。これらのデータはグルカゴンの作用の 拮抗がＩ型及びＩＩ型糖尿病の両者に対する有益な治療をもたらすという概念を 支持するが、特異的な非ペプチジルグルカゴンアンタゴニストが利用可能であれ ばこの仮説をより厳密に試験することが可能であった。 グルカゴンの恒常性の調節にも膵臓のβ細胞によって産生されるホルモン、イ ンシュリンが介在する。これらの細胞の変質がＩ型糖尿病において典型的に観察 され、これらの細胞の機能の異常がＩＩ型糖尿病の症状を示す患者において生じ ることがある。したがって、グルカゴンアンタゴニストはＩ型糖尿病の治療にお いて有用であり得る。 グルカゴン受容体は、グルカゴンがナトリウム、カリウム、 塩化物、マグネシウム、カルシウム、及びリン酸のイオンを含む電解質の恒常性 並びに非電解質尿素及び水に対する効果を有することが示されている腎臓組織に 発現する（Ａｈｌｏｕｌａｙら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９：Ｆ２２ ５，１９９５）。グルカゴンアンタゴニストには電解質不均衡を含む障害の治療 における用途が存在し得る。また、腎臓もグルカゴンに応答して糖新生を行い（ Ａｍｏｒｅｓら，Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１３７：１１７， １９９４）、アンタゴニストが腎臓におけるグルコースの産生を低下させるよう に作用して糖尿病の治療を促進する。 グルカゴン受容体は心臓及び平滑筋に存在する。グルカゴンは心拍出量及び心 拍数に対する直接効果を有する（Ｇｌｉｃｋら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，２２：７ ８９（１９６８）；Ｆａｒａｈ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．，３５：１８１，１９８ ３）。高血圧症を患い、肝異化作用の障害の結果として血漿グルカゴン濃度が上 昇している患者において強い相関が観察されている（Ｓｉｌｖａら，Ｈｅｐｔａ ｔｏｌｏｇｙ，１１：６６８，１９９０）。上昇したグルカゴン濃度の効果の拮 抗は特定の型の高血圧症に対する効果を有する可能性があり、したがって、 グルカゴンアンタゴニストはグルカゴン産生の増大に関連する特定の型の高血圧 症の治療において有用であり得る。 脂肪組織に関連するグルカゴン及びグルカゴン受容体の主な役割は脂肪分解を 誘発することであり、したがって、遊離脂肪酸を脂肪燃焼組織の基質としてもた らす（Ｓａｇｇｅｒｓｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２３８：３８７，１９８ ６）。この効果に対するアンタゴニストは、グルカゴン濃度の上昇の結果生じる 脂肪貯蔵物の過剰な脂肪分解が存在する状態、例えば、萎縮病（悪液質）の治療 において有用であり得る。 グルカゴン及びグルカゴン受容体は脳の海馬領域に局在している（Ｈｏｏｓｅ ｉｎ及びＧｕｒｄ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：４ ３６８，１９８４）。この発見は、グルカゴンが、基本的な行動もしくは体性運 動プログラムを開始させ、又はそれを精緻なものとする上で神経内分泌上の役割 を有し得ることを示唆する。グルカゴンの分泌は低い血中グルコース濃度に応答 して増加するため、脳におけるグルカゴン濃度の増加は低いグルコース濃度に応 答する行動、例えば摂食を開始させる可能性がある。したがって、慢性的な高グ ルカゴン血症は食物に対する定常的な渇望をも生じる可能性が あり、これは肥満を生じる。グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴンに対する 応答に関連する摂食行動を変更することにより、肥満の治療において有用であり 得る。 サイトカイン介在疾患は、１種類以上のサイトカインの過剰の、もしくは無秩 序な産生が生じる疾患又は状態を指す。インターロイキン−１（ＩＬ−１）、イ ンターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）及び腫瘍 壊死因子（ＴＮＦ）は様々な細胞によって産生されるサイトカインであり、これ らは免疫調節及び他の生理学的状態、例えば、炎症に関与する。 ＩＬ−１は、免疫調節及び他の生理学的状態において重要であるものと考えら れる様々な生物学的活性に介在することが示されている［例えば、Ｄｉｎａｒｅ ｌｌｏら，Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ，６，５１（１９８４）を参 照］。ＩＬ−１の無数の既知生物学的活性には、Ｔ−ヘルパー細胞の活性化、発 熱の誘発、プロスタグランジンもしくはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走 性、急性期タンパク質の誘導及び血漿鉄濃度の抑制が含まれる。 ＩＬ−１が関与する多くの疾患状態が存在する。これらの疾 患のうちに含まれるものは、関節リウマチ、骨関節炎、内毒血症、毒素ショック 症候群、他の急性もしくは慢性炎症性疾患、例えば、内毒素により誘発される炎 症性反応もしくは炎症性腸疾患；結核症、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、 悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、 風疹性関節炎及び急性滑膜炎である。近年の証拠はＩＬ−１の活性を糖尿病及び 膵臓β細胞にも結び付ける。 ＩＬ−６は免疫系、造血及び急性期反応に影響を及ぼすサイトカインである。 これは、幾つかの哺乳動物細胞型によりＩＬ−１のような作用物質に応答して産 生され、脈管濾胞性リンパ系増殖のような疾患状態に相関する。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、１９８７年に最初に同定されて特徴付 けられた化学走性因子である。多くの異なる名称、例えば、好中球誘因物質／活 性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、単球誘導好中球化学走性因子（ＭＤＮＣＦ ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）、及びＴ細胞リンパ球化学走性因子がＩＬ−８ に適用されている。ＩＬ−１と同様に、ＩＬ−８は、単核球、線維芽細胞、及び 内皮細胞を含む幾つかの細胞型により産生される。その産生はＩＬ−１、ＴＮＦ 、及びリポ多糖 （ＬＰＳ）により誘発される。ＩＬ−８はイン・ビボで多くの細胞機能を刺激す る。これは、好中球、Ｔ−リンパ球及び好塩基球の化学誘因物質である。これは 好塩基球からのヒスタミンの放出を誘発する。これは好中球からリソソーム（ｌ ｙｓｏｚｏｍａｌ）酵素の放出及び呼吸バーストを引き起こし、新規にタンパク 質を合成することなく好中球上でのＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面 発現を増加させることが示されている。また、式Ｉの化合物は過剰なＩＬ−８活 性を特徴とする疾患の治療においても有用である。疾患の悪化及び／又は誘発に 過剰の、もしくは無秩序のＩＬ−８産生が関与する多くの疾患状態が存在する。 これらの疾患には、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓再灌流傷害、成人 呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎が含まれる。 過剰の、もしくは無秩序のＴＮＦ産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、 骨関節炎、通風性関節炎、及び他の関節炎状態；敗血症、敗血症性ショック、内 毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、成人呼吸窮迫症候 群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコシス、骨吸収疾患、再 灌流傷害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、インフ ルエンザのような感染による発熱及び筋肉痛、感染もしくは悪性腫瘍に続く悪液 質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続く悪液質、ＡＩＤＳ関連複合体（Ａ ＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性の大脳炎及び胸焼け （ｐｙｒｅｓｉｓ）の介在又は悪化に関連付けられている。 ＴＮＦのようなサイトカインは、単球及び／又はマクロファージにおいてＨＩ Ｖの複製を活性化することが示されている［Ｐｏｌｉら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８７：７８２−７８４（１９９０）を参照］。したがって 、モノカインの産生及び活性の阻害は、Ｔ細胞について上述されるように、ＨＩ Ｖの進行を制限する助けとなる。また、ＴＮＦは様々な役割において、他のウイ ルス、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス及び ヘルペスウイルスの感染にも関連付けられている。 依然として治療の必要性、つまり、この分野においては、サイトカイン抑制性 又は拮抗性である化合物、すなわち、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦ のようなサイトカインを妨害し、阻害し、又は拮抗する化合物の必要性が残存す る。 本発明における化合物はグルカゴンアンタゴニスト並びにＩ Ｌ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦの生合成及び作用の阻害剤である。これ らの化合物はグルカゴンの作用をその受容体の位置で遮断し、それにより血漿グ ルコースの濃度を減少させる。したがって、本発明の化合物は抗糖尿病薬として 有用である。グルカゴンは心拍出量、脂肪分解、及び摂食行動に対する他の直接 効果を有する可能性があり、したがって、抗圧剤、抗悪液質剤又は肥満抑制剤と して有用であり得る。また、本発明の化合物は、サイトカイン介在疾患の治療に も有用である。発明の要約 本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニストである他にサイトカイン阻害剤で ある２，４−ジアリール−５−ピリジルイミダゾールに関する。したがって、こ れらの化合物はグルカゴンが介在する疾患に加えて、サイトカインが介在する疾 患の治療に有用である。過剰濃度のグルカゴンによって引き起こされる疾患には 糖尿病及び特定の型の高血圧症、悪液質及び肥満症が含まれる。サイトカイン介 在疾患は、例えば、関節リウマチ、骨関節炎、内毒血症、毒素ショック症候群、 他の急性もしくは慢性炎症性疾患、例えば、内毒素により誘発される炎症性反応 もしくは炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、結核症、 アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、 関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎及び急性滑膜炎、脈管濾胞性 リンパ系増殖、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓再灌流傷害、成人呼吸 窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎、及び他 の関節炎状態；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗 血症、毒素ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性 疾患、珪肺症、肺サルコシス、骨吸収疾患、再灌流傷害、移植片対宿主反応、同 種移植拒絶、インフルエンザのような感染による発熱及び筋肉痛、ケロイド形成 、瘢痕組織形成及び胸焼けである。 また、式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物も本発明 に含まれる。 また、グルカゴン介在疾患の治療方法であって、そのような治療を要する哺乳 動物患者に該疾患の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを包含する方 法も本発明に含まれる。 また、哺乳動物におけるサイトカイン介在疾患の治療方法であって、そのよう な治療を要する哺乳動物患者に該サイトカイン介在疾患の治療に有効な量の式Ｉ の化合物を投与することを 包含する方法も本発明に含まれる。発明の詳細な説明 本発明は、下記式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を提供す る。 （ここで、 Ｒ1は、１つもしくは２つの置換基で置換されているか置換されていない４− ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリル又はピリダジニルであって、該置換 基の各々は以下のものからなる群より独立に選択され、 （１）ハロゲン、 （２）−ＣＮ、 （３）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ1- 10 アルキル、 （４）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、 （５）−Ｓ−Ｃ1-l0アルキル、 （６）−ＮＲ8Ｒ9、及び （７）−ＮＯ2； Ｒ2は水素、−Ｃ（Ｚ）ＯＣ1-4アルキル、−Ｃ（Ｚ）Ｃ1-4アルキル、又は− Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ3は、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているか置換されていな いフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル又はヘテロアリールであって、該置換 基の各々は以下のものからなる群より独立に選択され、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｒ5、及び （３）Ｒ5から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル キル； Ｒ4は−Ｘ−Ａｒであり、ここで、 Ｘは結合であり、Ａｒは置換フェニル、置換１−ナフチル、又は置換２−ナフ チルであって、該置換基は各々以下のものからなる群より独立に選択される１つ もしくは２つの基であり、 （１）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （２）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている１−ナフチル、 （３）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 Ｘは−Ｃ1-4アルキル−、−Ｃ（Ｚ）−、又は−Ｃ（Ｚ）Ｃ1-4アルキルであっ て−Ｃ（Ｚ）はイミダゾール環への結合点であり、かつＡｒはフェニル、１−ナ フチル、２−ナフチル、又はヘテロアリールであり、かつＡｒは、１つ、２つ、 もしくは３つの置換基で置換されているか置換されていなく、該置換基の各々は 以下のものからなる群より独立に選択され、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｒ5、 （３）Ｒ5から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル キル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （５）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている１−ナフチル、 （６）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （７）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 Ｒ5は、 （１）−ＯＲ8、 （２）−ＮＯ2、 （３）ハロゲン、 （４）−Ｓ（Ｏ）mＲ11、 （５）−ＳＲ8、 （６）−Ｓ（Ｏ）mＯＲ8、 （７）−Ｓ（Ｏ）mＮＲ8Ｒ9、 （８）−ＮＲ8Ｒ9、 （９）−Ｏ（ＣＲ10Ｒ20）ＰＮＲ8Ｒ9、 （１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、 （１１）−ＣＯ2Ｒ8、 （１２）−ＣＯ2（ＣＲ10Ｒ20）nＣＯＮＲ8Ｒ9、 （１３）−ＺＣ（Ｏ）Ｒ8、 （１４）−ＣＮ、 （１５）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ8Ｒ9、 （１６）ＮＲ10Ｃ（Ｚ）Ｒ8、 （１７）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ8ＯＲ9、 （１８）ＮＲ10Ｃ（Ｚ）ＮＲ8Ｒ9、 （１９）−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）mＲ11、 （２０）−Ｃ（＝ＮＯＲ21）Ｒ8、 （２１）−ＮＲ10Ｃ（＝ＮＲ15）ＳＲ11、 （２２）−ＮＲ10Ｃ（＝ＮＲ15）ＮＲ8Ｒ9、 （２３）−ＮＲ10Ｃ（＝ＣＲ14Ｒ24）ＳＲ11、 （２４）−ＮＲ10Ｃ（＝ＣＲ14Ｒ24）ＮＲ8Ｒ9、 （２５）−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、 （２６）−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （２７）−Ｃ（＝ＮＲ13）ＮＲ8Ｒ9、 （２８）−Ｃ（＝ＮＯＲ13）ＮＲ8Ｒ9、 （２９）−Ｃ（＝ＮＲ13）ＺＲ11、 （３０）−ＯＣ（Ｚ）ＮＲ8Ｒ9、 （３１）−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）mＣＦ3、 （３２）−ＮＲ10Ｃ（Ｚ）ＯＲ10、 （３３）５−（Ｒ18）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、 （３４）４−（Ｒ12）−５−（Ｒ18Ｒ19）−４，５−ジヒドロ−１，２，４ −オキサジアゾル−３−イル であり； Ｒ8及びＲ9は以下のものから独立に選択され、 （１）水素、 （２）ヘテロシクリル、 （３）ヘテロシクリルアルキル、及び （４）Ｒ11；又は Ｒ8及びＲ9はそれらが結合する窒素と共に５ないし７員の複素環を形成し、該 環は酸素、イオウもしくはＮＲ12から選択される追加のヘテロ原子を任意に含み ； Ｒ10及びＲ20は各々独立に水素及びＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11は、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）ハロ置換Ｃ1-10アルキル、 （３）Ｃ2-10アルケニル、 （４）Ｃ2-10アルキニル、 （５）Ｃ3-7シクロアルキル、 （６）Ｃ5-7シクロアルケニル、 （７）ＯＲ10で任意に置換されているアリール、 （８）アリール部分がＯＲ10で任意に置換されているアリールアルキル、 （９）ヘテロアリール、又は （１０）ヘテロアリールアルキル、 であり； Ｒ12は、 （１）水素、 （２）−Ｃ（Ｚ）Ｒ13、 （３）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、もしくはカルボキシであ り得る、任意に置換されているＣ1-4アルキル、 （４）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、もしくはカルボキシであ り得る、任意に置換されているアリールＣ1-4アルキル、又は （５）Ｓ（Ｏ）2Ｒ25、 であり； Ｒ13は、 （１）水素、又は （２）Ｒ25、 であり； Ｒ14及びＲ24は各々独立に以下のものから選択され、 （１）水素、 （２）Ｃ1-4アルキル、 （３）ニトロ、及び （４）シアノ； Ｒ15は、 （１）水素、 （２）シアノ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ3-7シクロアルキル、又は （５）アリール、 であり； Ｒ18及びＲ19は独立に以下のものから選択され、 （１）水素、 （２）Ｃ1-4アルキル、 （３）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノもしくはカルボキシであり 得る置換アルキル、 （４）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノもしくはカルボキシであり 得る、任意に置換されているアリール、及び （５）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノもしくは カルボキシであり得る、任意に置換されているアリールアルキル； Ｒ18及びＲ19は一緒にオキソもしくはチオキソを表し； Ｒ21は、 （１）Ｒ13、 （２）薬学的に許容し得るカチオン、又は （３）アロイル、又は （４）Ｃ1-10アルカノイル、 であり； Ｒ25は、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｃ3-7シクロアルキル、 （３）ヘテロシクリル、 （４）アリール、 （５）アリールＣ1-10アルキル、 （６）ヘテロシクリル−Ｃ1-10アルキル、 （７）ヘテロアリール、又は （８）ヘテロアリールＣ1-10アルキル、 であり； Ｚは酸素又はイオウであり； ｍは１又は２であり； ｎは１ないし１０であり； ｐは１ないし１０である。） 本発明の化合物の下位集合の１つにおいては、 Ｒ1が、１つもしくは２つの置換基で置換されているか置換されていない４− ピリジルであって、該置換基の各々が、 （１）ハロゲン、 （２）−ＣＮ、 （３）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ1- 10 アルキル、 （４）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、 （５）−Ｓ−Ｃ1-10アルキル、 （６）−ＮＲ8Ｒ9、及び （７）−ＮＯ2、 からなる群より独立に選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。 本発明の化合物の別の下位集合は、 Ｒ2がＨ又は−Ｃ（Ｚ）ＯＣ1-4アルキルであり、かつＺが 酸素又はイオウである式（Ｉ）の化合物が提供される。 本発明の化合物のさらなる下位集合においては、 Ｒ3が、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているか置換されていな いフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルであって、該置換基の各々が、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｒ5、及び （３）Ｒ5から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル キル、 からなる群より独立に選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。 本発明の別の下位集合においては、 Ｒ4が−Ｘ−Ａｒであり、ここで、 Ｘは結合であり、Ａｒは置換フェニル、置換１−ナフチル、又は置換２−ナフ チルであって、該置換基の各々は、 （１）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （２）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択さ れる５つまでの基で置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つま での基で任意に置換されている１−ナフチル、 （３）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 からなる群より独立に選択される１つもしくは２つの基であるか、又は、 ＸはＣ1-4アルキル又は−Ｃ（Ｚ）−であり、かつＡｒはフェニル、１−ナフ チル、２−ナフチル、又はヘテロアリールであり、かつＡｒは、１つ、２つ、も しくは３つの置換基で置換されているか置換されていなく、該置換基の各々は、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｒ5、 （３）Ｒ5から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル キル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （５）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている１−ナフチル、 （６）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （７）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 からなる群より独立に選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。 本発明の好ましい態様においては、 Ｒ1が４−ピリジル、４−ピリミジニル又は４−キノリルであり； Ｒ2が水素又は−Ｃ（Ｚ）ＯＣ1-4アルキルであり； Ｒ3が、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているか置換されていな いフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル又はヘテロアリールであって、該置換 基の各々は以下のものからなる群より独立に選択され、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｒ5、及び （３）Ｒ5から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル キル； Ｒ4が−Ｘ−Ａｒであり、ここで、 Ｘは結合であり、Ａｒは置換フェニル、置換１−ナフチル、又は置換２−ナフ チルであって、該置換基は各々以下のものからなる群より独立に選択される１つ もしくは２つの基であり、 （１）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （２）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている１−ナフチル、 （３）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 又は、 Ｘは−ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｚ）−であり、かつＡｒはフェニル、１−ナフチル 、２−ナフチル、又はヘテロアリールであり、かつＡｒは、１つ、２つ、もしく は３つの置換基で置換されているか置換されていなく、該置換基の各々は以下の ものからなる群より独立に選択され、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｒ5、 （３）Ｒ5から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル キル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （５）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている１−ナフチル、 （６）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （７）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 Ｒ5が、 （１）−ＯＲ8、 （２）ハロゲン、 （３）−ＳＲ8、 であり、又は、 Ｒ8が以下のものから選択され、 （１）水素、 （２）Ｒ11； Ｒ10及びＲ20が各々独立に水素及びＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11が、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）ハロ置換Ｃ1-10アルキル、 （３）Ｃ3-7シクロアルキル、 （４）ＯＲ10で任意に置換されているアリール、又は （５）アリール部分がＯＲ10で任意に置換されているアリールアルキル、 であり； Ｚが酸素又はイオウである、 式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容し得る塩が提供され る。 さらに好ましい態様においては、 Ｒ1が４−ピリジルであり； Ｒ2が水素又は−Ｃ（Ｚ）ＯＣ1-4アルキルであり； Ｒ3が、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているか置換されていな いフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルであって、該置換基の各々は以下の ものからなる群より独立に選択され、 （１）ハロゲン、及び （２）ＯＲ8； Ｒ4が−Ｘ−Ａｒであり、ここで、 Ｘは結合であり、Ａｒは置換フェニル、置換１−ナフチル、又は置換２−ナフ チルであって、該置換基は各々以下のものからなる群より独立に選択される１つ もしくは２つの基であり、 （１）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （２）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立 に選択される５つまでの基で任意に置換されている１−ナフチル、 （３）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール； Ｘは−ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｚ）−であり、かつＡｒはフェニル、１−ナフチル 、２−ナフチル、又はヘテロアリールであり、かつＡｒは、１つ、２つ、もしく は３つの置換基で置換されているか置換されていなく、該置換基の各々は以下の ものからなる群より独立に選択され、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｒ5、 （３）Ｒ5から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル キル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （５）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている１−ナフチル、 （６）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （７）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 Ｒ5が、 （１）−ＯＲ8、 （２）ハロゲン、又は （３）−ＳＲ8、 であり； Ｒ8が以下のものから選択され、 （１）水素、 （２）Ｒ11； Ｒ10及びＲ20が各々独立に水素及びＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11が、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）ハロ置換Ｃ1-10アルキル、 （３）Ｃ3-7シクロアルキル、 （４）ＯＲ10で任意に置換されているアリール、又は （５）アリール部分がＯＲ10で任意に置換されているアリールアルキル、 であり； Ｚが酸素又はイオウである、 式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容し得る塩が提供される。 特に好ましい式Ｉの化合物には以下のものが含まれる： （１） １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（４− フルオロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５−（４−ピリジル） イミダゾール、 （２） １−（エトキシカルボニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２− （４−フェノキシフェニル）−４−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３） ４−（４−ビフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール、 （４） ４−（４−ビフェニル）−２−（３−クロロフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール、 （５） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−エチル−４−ビフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （６） ２−（３−クロロフェニル）−４−（４’−エチル−４−ビフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （７） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−（１−ナフチル）フェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （８） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３’−メトキシ−４−ビフェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （９） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−メトキシ−４−ビフェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１０） ２−（４−クロロフェニル）−４−（２’−メトキシ−４−ビフェ ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１１） ２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−４−（４− （２−チエニル）フェニル）イミダゾール、 （１２） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−メトキシ−３−ビフエ ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１３） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３’−メトキシ−３−ビフェ ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１４） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−（４−メトキシベンジ ルチオ）−４−ビフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１５） ４−（３−ビフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４ −ピリジル）イミダゾール、 （１６） ２−（４−クロロフェニル）−４−（２’−メトキシ−３−ビフェ ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１７） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（１−ナフチル）フェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１８） ２−（４−クロロフェニル）−４−（２’，４’−ジクロロ−３− ビフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダ ゾール、 （１９） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（２−ナフチル）フェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２０） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−クロロ−３−ビフェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２１） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３’−クロロ−３−ビフェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２２） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３’，５’−ジクロロ−３− ビフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２３） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−（４−メトキシベンジ ルチオ）−３−ビフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２４） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（２−チエニル）フェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２５） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−チエニル）フェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２６） ２−（４−クロロフェニル）−４−（２’，４−ジメトキシ−３− ビフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダ ゾール、 （２７） ２−（４−クロロフェニル）−４−ベンジル−５−（４−ピリジル ）イミダゾール、 （２８） ２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ビフェニル）メチル−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、 （２９） ２−（４−クロロフェニル）−４−ベンゾイル−５−（４−ピリジ ル）イミダゾール。 本明細書での命名のため、式Ｉの化合物は以下に対応するそれらの位置で命名 する。 本発明を、他に指定されない限り以下に定義される用語を用いて、ここに詳細 に記載する。 “ハロゲン”にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。 “アルキル”という用語は、指定された数の炭素原子を含む一価アルカン（炭 化水素）誘導基を指す。これは直鎖であっても分岐鎖であってもよい。例にはメ チル、エチル、プロピル、 ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソペンチル及 びｔ−ブチルが含まれる。 “アルケニル”という用語は、指定された数の炭素原子及び少なくとも１つの 炭素−炭素二重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を指す。好ましく は１つの炭素−炭素二重結合が存在し、４つまでの非芳香族（非共鳴）炭素−炭 素二重結合が存在していてもよい。アルケニル基の例にはエテニル、プロペニル 、ブテニル及びイソブテニルが含まれる。 “アルキニル”という用語は、指定された数の炭素原子及び少なくとも１つの 炭素−炭素三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を指す。３つまで の炭素−炭素三重結合が存在していてもよい。アルキニル基の例にはエチニル、 プロピニル及びブチニルが含まれる。 “アリール”は、フェニル及びナフチルを含む、全ての環原子が炭素である芳 香族環を指す。 “ヘテロアリール”（それ自体に関して、又はあらゆる組み合わせ、例えば“ ヘテロアリールオキシ”において）という用語は、１つ以上の環がＮ、Ｏ及びＳ からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５−１０員芳香族環系、 例えば、 ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾ リル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキ サゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアジアゾ リル、インドリル、インドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、 ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジニル 、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル 、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノ リニル、プリニル、フロピリジン及びチエノピリジン、テトラヒドロベンゾチア ゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、２，３−シクロペンテノピ リジル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、５，６，７，８−テトラヒ ドロイソキノリル、及び５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニルを表すが 、これらに限定されるものではない。 “複素環”（それ自体に関して、又はあらゆる組み合わせ、例えば“ヘテロシ クリルアルキル”において）は、１つ以上の環がＮ、Ｏ及びＳからなる群より選 択される１つ以上のヘテロ 原子を含む、飽和又は完全もしくは部分的に不飽和の４−１０員環系を表す。複 素環の例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニ ル、テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、イミダゾリニル、ピペラジ ニル、ピラゾリンジニル等である。 “組成物”という用語は、例えば医薬組成物において、活性成分（１種類もし くは複数種類）及び担体を構成する不活性成分（１種類もしくは複数種類）を含 む製品はもちろん、２種類以上の成分の組み合わせの複合体生成もしくは凝集か ら、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他の型の反応も しくは相互作用から直接もしくは間接的に生じるあらゆる製品を含むことが意図 されている。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に 許容し得る担体を混合することにより作製されるあらゆる組成物を包含する。 “ＴＮＦ介在疾患又は疾患状態”という用語は、ＴＮＦが、ＴＮＦ自体の産生 により、又は他のモノカイン、例えば、これらに限定されるものではないがＩＬ −１もしくはＩＬ−６を放出させるＴＮＦにより所定の役割を果たす疾患状態を 指す。したがって、ＩＬ−１（例えば、これが主要構成要素である）並 びにその産生及び作用がＴＮＦに応答して悪化し、又は分泌される疾患状態は， ＴＮＦが介在する疾患状態と考えられる。 ここで用いられる場合、“サイトカイン”という用語は、細胞の機能に影響を 及ぼすあらゆる分泌ポリペプチドを意味し、免疫、炎症性もしくは造血性応答に おいて細胞間の相互作用を調節する分子である。サイトカインには、どの細胞が 産生するのかに関わらず、モノカイン及びリンホカインが含まれるが、これらに 限定されるものではない。サイトカインの例にはインターロイキン−１（ＩＬ− １）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ− α）及び腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が含まれるが、これらに限定され るものではない。 “サイトカイン拮抗、妨害又はサイトカイン抑制量”という用語が意味すると ころは、過剰の、もしくは無秩序のサイトカイン産生により悪化し、又はそれに より引き起こされる疾患状態を予防又は治療するために患者に投与したときに、 サイトカインのイン・ビボでの存在又は濃度を正常の、又は正常以下の水準に低 下させる式Ｉの化合物の量である。 本発明の化合物は１つ以上の非対称炭素原子を含むことがで き、かつラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ てもよく、光学異性体を含む全ての可能な異性体が本発明の範囲内に含まれる。 本願を通じて、以下の略語をそれに続く意味で用いる： ａＦＧＦ 酸線維芽細胞成長因子 Ｂｕ ブチル Ｂｎ ベンジル ＢＯＣ、Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イルオキ シトリス／ジメチルアミノ）−ホスホニウム ＣＢＺ、Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ ジクロロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＳＣ 炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル ＤＴＴ ジチオスレイトール ＥＤＣ 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド Ｅｔ エチル ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＥｔＯＨ エタノール ｅｑ． 当量 ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝突質量分析 ＨＢＧＦ ヘモグロビン成長因子 ＨＯＡｃ 酢酸 ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー ＨＯＢＴ、ＨＯＢｔ ヒドロキシベンズトリアゾール Ｈ ヒト血清 ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド Ｍｅ メチル ＭＨｚ メガヘルツ ＭＰＬＣ 中速液体クロマトグラフィー ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水 Ｐｈ フェニル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ テトラメチルシラン “薬学的に許容し得る塩”という用語は、無機酸／塩基及び有機酸／塩基を含 む薬学的に許容し得る非毒性酸又は塩基から調製される塩を指す。無機塩基から 誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第 一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム 、亜鉛等が含まれる。特に好ましいものはアンモニウム、カルシウム、マグネシ ウム、カリウム、及びナトリウム塩である。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基 から誘導される塩には、一級、二級、及び三級アミン、天然の置換アミンを含む 置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベ タイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチ ルアミン、２−ジエチルアミ ノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジ アミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサ ミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカ ミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プ リン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミ ン、トロメタミン等が含まれる。 無機酸から誘導される塩には塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン 酸、硝酸等のものが含まれ；かつ、有機酸から調製される塩には酢酸、プロピオ ン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ ン酸、アスコルビン酸、パモ酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フ マル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ 酸、イセチオン酸等からのものが含まれる。 本発明の薬学的に許容し得る塩は、塩基性もしくは酸性部分を有する式Ｉの化 合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般には、これらの 塩は、遊離塩基又は酸を化学量論的量又は過剰量の所望の塩形成無機又は有機酸 又は塩基 と適切な溶媒又は様々な組み合わせの溶媒中で反応させることにより調製する。 本発明は、グルカゴンの作用をその受容体の位置で阻害し、それにより糖新生 速度及び血漿中のグルコース濃度を低下させる方法に関する。したがって、式Ｉ の化合物を、グルカゴン濃度の上昇が介在する哺乳動物の疾患状態の予防又は治 療において用いることができる。このような疾患状態の例には糖尿病、肥満症、 高血圧症、及び悪液質等が含まれる。 また、本発明は、サイトカインの産生又は活性の阻害を必要とする哺乳動物に おいてサイトカインの産生又は活性を阻害する方法であって、その疾患状態を緩 和もしくは予防するためにサイトカインの産生又は活性が正常な水準まで、時に は正常以下の水準まで下方調節されるように、該哺乳動物にサイトカインの産生 又は活性を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを包含する方法 に関する。 式Ｉの化合物は、哺乳動物における疾患状態を予防又は治療するための医薬の 製造において用いることができ、この疾患状態はそのような哺乳動物の細胞、例 えば、それらに限定されるものではないが単球及び／又はマクロファージによる 過剰の、 もしくは無秩序のサイトカイン産生、特には、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又 はＴＮＦの産生により悪化し、又は引き起こされるものである。 式Ｉの化合物はサイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴ ＮＦを阻害し、したがって、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊 椎炎、骨関節炎、通風性関節炎及び他の関節炎状態の治療に有用である。 式Ｉの化合物は、過剰の、もしくは無秩序のサイトカイン産生又は活性が介在 する他の疾患状態の治療に用いることができる。このような疾患には、敗血症、 敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候 群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコ シス、骨吸収疾患、例えば骨粗鬆症、再灌流傷害、移植片対宿主反応、同種移植 拒絶、感染による発熱及び筋肉痛、例えばインフルエンザ、感染もしくは悪性腫 瘍に続く悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続く悪液質、ＡＩＤＳ、 ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰 瘍性の大脳炎、胸焼け、ＡＩＤＳ及び他のウイルス感染、例えば、サイトメガロ ウイルス（ＣＭＶ）、インフ ルエンザウイルス、並びにヘルペス科のウイルス、例えば、帯状ヘルペスウイル ス又はＩ型及びＩＩ型単純ヘルペスウイルスが含まれるがこれらに限定されるも のではない。 また、式Ｉの化合物は、炎症の治療において、例えば、関節リウマチ、リウマ チ様脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎及び他の関節炎状態；炎症を起こした関節 、湿疹、感染及び日焼けのような他の炎症性皮膚病；結膜炎を含む炎症性の眼の 状態；胸焼け、痛み及び炎症を伴う他の状態の治療にも局所的に用いることがで きる。 インターロイキン−１（ＩＬ−１）は、免疫調節及び他の生理学的状態におい て重要であると考えられる様々な生物学的活性に介在することが示されている。 ［例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏら，Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ，６ ，５１（１９８４）を参照］。ＩＬ−１の無数の公知の生物学的的活性には、Ｔ ヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジンもしくはコラゲナーゼ 産生の刺激、好中球化学走性、急性期タンパク質の誘導及び血漿鉄濃度の抑制が 含まれる。 過剰の、もしくは無秩序のＩＬ−１産生がその疾患の悪化及び／又は誘発に関 与する多くの疾患状態が存在する。これらに は関節リウマチ、骨関節炎、内毒血症及び／又は毒素ショック症候群、他の急性 もしくは慢性炎症性疾患状態、例えば、内毒素により誘発される炎症性反応もし くは炎症性腸疾患；結核症、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬 性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風外傷性関節炎、風疹性関節炎及 び急性滑膜炎が含まれる。近年の証拠はＩＬ−１の活性を糖尿病及び膵臓β細胞 にも結び付ける。 また、式Ｉの化合物は過剰のＩＬ−８活性を特徴とする疾患の治療においても 有用である。疾患の悪化及び／又は誘発に過剰の、もしくは無秩序のＩＬ−８産 生か関与する多くの疾患状態が存在する。これらの疾患には、乾癬、炎症性腸疾 患、喘息、心臓及び腎臓再灌流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎 炎が含まれる。本発明は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓再灌流傷害 、成人呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎を、そのようなものの治療を要す る哺乳動物において治療する方法であって、該哺乳動物に、該疾患又は状態の治 療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを包含する方法を含む。 式Ｉの化合物は、通常、標準的な薬学的実務に従って、医薬 組成物として処方する。したがって、本発明は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容 し得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物にも関する。用いられる薬学的担体は、 例えば、固体であっても液体であってもよい。固体担体には、乳糖、石膏、ショ 糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシ ウム、ステアリン酸等が含まれる。液体担体には、シロップ、ラッカセイ油、オ リーブ油、水等が含まれる。同様に、担体は時間遅延物質、例えば、モノステア リン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを、単独で、又はワックスと共 に含むことができる。 式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を標準的な医薬担体と通常の手順に従って組み 合わせることにより調製される従来の投与形態で投与する。また、式Ｉの化合物 は、既知の第２の治療上活性の化合物と組み合わせて従来の投与形態で投与する こともできる。これらの手順には、所望の調製に合わせて、混合、造粒及び圧縮 又は溶解が含まれ得る。 本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤又は同化し得る食用に適する担体 と共に、医薬組成物として経口投与することができ、又はハードもしくはソフト シェルカプセル内に封入す ることができ、又は打錠して錠剤とすることができ、又は食物に直接組み込むこ とができる。舌下投与を含む経口治療的投与に対しては、これらの活性化合物を 賦形剤に組み込み、錠剤、ピル、カプセル、アンプル、サシェイ、エリキシル、 懸濁液、シロップ等の形態で用いることができる。このような組成物及び調製品 は少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。もちろん、これ らの組成物における活性化合物のパーセンテージは変化してもよく、その単位の 重量の約２パーセントないし約６０パーセントであることが好都合であり得る。 このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は有効投与量が得られる ようなものである。 また、錠剤、ピル、カプセル等は結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビ アゴム、コーンスターチもしくはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウ ム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑 剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；及び甘味料、例えば、ショ糖、乳糖も しくはサッカリンを含むこともできる。投与単位形態がカプセルである場合、上 述の型の材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含むことができる。 様々な他の材料がコーティングとして、又は投与単位の物理形態を修正するた めに存在していてもよい。例えば、錠剤をセラック、糖又はその両者でコートす ることができる。シロップ又はエリキシルは、活性成分に加えて、甘味料として のショ糖、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及び香味料、例え ば、チェリーもしくはオレンジフレーバーを含んでいてもよい。 また、これらの活性成分は非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮内又は皮 下に投与することもできる。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキ シプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合して、水中で調製するこ とができる。分散剤も、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及び それらの混合物中に調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件下において 、これらの調製品は微生物の成長を防止するために保存剤を含む。 注射用途に適する医薬形態には、無菌の水溶液もしくは分散液及び無菌の注射 用溶液もしくは分散液を即時調製するための無菌の粉末が含まれる。全ての場合 において、これらの形態は無菌でなければならず、注入が容易である程度まで流 動性でな ければならない。これは製造及び貯蔵条件下において安定でなければならず、細 菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。その 担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレ ングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び 植物油を含む、溶媒又は分散媒体であり得る。 式Ｉの化合物は、液体、固体又は半固体の形態で局所投与することもできる。 液体には溶液、懸濁液及びエマルジョンが含まれる。固体には粉末、湿布等が含 まれる。半固体にはクリーム、軟膏、ケル等が含まれる。 本発明による点滴剤には無菌の水性もしくは油性溶液又は懸濁液が含まれ、任 意に殺菌剤及び／又は殺真菌剤及び／又は他の適切な保存剤を含み、かつ任意に 表面活性剤を含む適切な水溶液に活性成分を溶解することにより調製することが できる。 本発明によるローションには皮膚又は眼への塗布に適するものが含まれる。眼 用ローションは任意に殺菌剤を含む無菌の水溶液を含むことができ、点滴剤の調 製に類似する方法により調製することができる。皮膚に塗布するためのローショ ン又はリニメント剤は、皮膚の乾燥を促進して冷やすための薬剤、例え ば、アルコールもしくはアセトン、及び／又はグリセロールのような加湿剤又は ヒマシ油もしくはラッカセイ油のような油を含んでいてもよい。 本発明によるクリーム、軟膏又はペーストは外用のための活性成分の半固体処 方である。これらは、単独で微細化され、もしくは粉末化された形態の、又は水 性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態の活性成分を適切な機器の 助けを借りてグリース状もしくは非グリース状基剤と混合することにより製造す ることができる。この基剤は炭化水素、例えば、硬、軟もしくは液体パラフィン 、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；粘漿薬；天然油、例えば、扁桃油、トウモロ コシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油もしくはオリーブ油；羊毛脂もしくはその誘導 体、又は脂肪酸、例えば、ステアリン酸もしくはオレイン酸をアルコール、例え ば、プロピレングリコールもしくはマクロゲルと共に含むことができる。この処 方はあらゆる適切な表面活性剤、例えば、アニオン性、カチオン性もしくは非イ オン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステル又はそれらのポリオキシエチレ ン誘導体を含むことができる。懸濁剤、例えば、天然ゴム、セルロース誘導体又 はシリカのような無機物質、及び他 の成分、例えば、ラノリンを含めることもできる。 本発明の化合物は、例えば液滴もしくはスプレーとして、鼻内に；鼻内もしく は経口吸入により；直胞から；経皮で；又は膣から投与することもできる。 ここに開示される使用方法に対する式Ｉの化合物の量は、選択される化合物、 投与方式、治療しようとする状態の性質及び重篤度、及び医師の裁量に任される 他の因子に応じて変化する。糖尿病及び／又は高血糖症を治療するための代表的 な投与計画は、式Ｉの化合物を動物の体重キログラム当たり約０．００１ミリグ ラムないし約１００ミリグラムの１日用量で、好ましくは一回用量もしくは１日 ２ないし６回の分割用量、又は徐放性の形態で投与することを含み得る。７０ｋ ｇの成人の場合、全１日用量は一般に約０．０７ミリグラムないし約３５０ミリ グラムである。この投与計画は最適な治療応答が得られるように調整することが できる。 式Ｉに類似する化合物が、従来、サイトカイン阻害剤（ＷＯ９３／１４０８１ ；ＷＯ９５／０３２９７）、抗炎症剤（ＷＯ９６／０３３８７）、及びプロテイ ンキナーゼ阻害剤（ＷＯ９６／１８６２６）として記載されている。これらの刊 行物の うち、グルカゴン受容体の拮抗作用による糖尿病の治療を記載し、又は請求する ものはない。 本発明の化合物は、例えば、Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎ ｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅ Ｓｔｒｕ ｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ ｏ ｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚ ｋｙ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編，第５巻，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆ ｏｒｄ，１９８４，４５７−４９８頁に記載されるもののような幾つかの一般的 な合成方法により調製することができる。本発明の化合物は添付の反応図式に示 される手順により調製することができる。イミダゾール核を調製するための３つ の一般的な方法が反応図式１、２及び３に略述されている。 第１の方法（反応図式１）においては、適切に保護したピコリルアルコール（１ ）を強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はｎ−ブチルリチウム で脱プロトン化し、生じたアニオンを適切なＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキサミド（２ ）と反応させて保護されたアルファヒドロキシケトン（３）を得る。 次に、この保護されたアルファヒドロキシケトンを適切に機能化したアルデヒド （４）と、酢酸中の酢酸銅（ＩＩ）及び酢酸アンモニウムの存在下において縮合 させ、所望の化合物を形成する。 反応図式１ 第２の方法（反応図式２）においては、ピコリン（６）を強塩基、例えば、リ チウムジイソプロピルアミド又はｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、生じた アニオンをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキサミド（２）と反応させてピリジルアリー ルメチルケトン（７）を得る。このピリジルアリールメチルケトンを二酸化セレ ン酸化することによりジオン（８）を得た後、適切に機能化されたアルデヒド（４ ）と、酢酸中の酢酸アンモニウム の存在下において縮合し、所望のイミダゾール（５）を形成する。 反応図式２ 第３の方法（反応図式３）においては、ブロモメチルピリジルケトン（９）を 適切に置換されたベンズアミジン（１０）と反応させて二置換イミダゾール（１ １ ）を得、次いでこれを保護する。この保護したイミダゾール（１２）を強塩基 、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、又はリチウムジイソプロ ピルアミドで脱プロトン化した後、適切なアルキル化剤又はアシル化剤（１３、 Ｌは、例えば、ハロゲン、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、活性 化エステルであり得 る）と反応させて保護された標的化合物を得る。イミダゾール上のＮ−保護を除 去することにより標的化合物（１４）を得る。 反応図式３ ビアリール部分が確立されていないという場合には、イミダゾール核が形成され た後に、適切なボロン酸を用いるパラジウム（０）触媒ビアリールカップリング 反応を行って最終ビアリール化合物を得ることができる；このようにして、反応 図式４に示されるように触媒量のパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィ ン）及び適切なアリールボロン酸を用いて、Ｒ4がブロモフェニルである５をＲ4 がアリールフェニルである対応ビアリール化合物５に変換することができる。 反応図式４ Ｒ4がブロモフェニルである５ Ｒ4がアリールフェニルである５ 上述の様々な合成法においては、ヒドロキシル及びアミノ基のような官能基の 保護及び脱保護が必要となり得る。適切な保護基の選択並びにその保護基を導入 及び除去するための方法は当該技術分野における熟練者の知識の範囲内にあり、 また標準的な参考書籍、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉ ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，第２版，Ｊ ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１にも記述されている。 以下の例は本発明をより十分に説明するために示されるもので、いかなる方法 によっても本発明の範囲を限定するものと解釈されるものではない。実施例１ ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−エチル−４−ビフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール 工程Ａ：４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピリジン 塩化メチレン（２５０ｍＬ）中の４−ピリジルカルビノール（５０．３ｇ、０ ．４６モル）の溶液に、乾燥窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（９７ｍＬ、０ ．６９モル）を添加した。この混合物に塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル （８３．７ｇ、０．５５５モル）を冷却しながら（Ｔ ３４℃）滴下により添加 した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、このスラリーを濾過し、 溶媒を回転蒸発により除去した。その残滓をトルエン中に懸濁させ、濾過して溶 媒を回転蒸発により除去した。その残滓をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過 して溶媒を回転蒸発により除去した。同じプロセスをヘキサンを 用いて繰り返し、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピリジンを褐色油 として得た。工程Ｂ：４’−エチル−４−ビフェニル４−ピリジル−ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシメチルケトン ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１８８ｍｇ、１．８６ミリ モル）の冷却溶液に、−２０℃、乾燥窒素雰囲気下で、ヘキサン中のｎ−ブチル リチウムの溶液（２．５Ｍ溶液０．８６ｍＬ、２．１４ミリモル）を添加した。 −２０℃で１時問攪拌した後、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の工程Ａからの４−ｔ− ブチルジメチルシリルオキシメチルピリジンの溶液（３９４ｍｇ、１．７７ミリ モル）を滴下により添加した。−２０℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（０．５ｍ Ｌ）中の４’−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ビフェニルカルボキサ ミド（５００ｍｇ、１．８６ミリモル、実施例１、工程Ａに記載される手順に従 って４’−エチル−４−ビフェニルカルボン酸から調製）の溶液を添加した。こ の反応混合物を−２０ないし−１０℃で５時間攪拌した後、塩化アンモニウムの 飽和水溶液を添加することにより反応を停止させた。この混合物を酢酸エチルで 抽出し（３回）、合わせた有機抽出物を水（２回） 及び飽和塩溶液で連続的に洗浄した。その溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ 、濾過した。溶媒を回転蒸発により除去し、その残滓を、ヘキサン中の０−５％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ り精製して表題の化合物を黄色油として得た（２９０ｍｇ、収率３６％）。工程Ｃ：２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−エチル−４−ビフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール 酢酸（３ｍＬ）中の工程Ｃからの４’−エチル−４−ビフェニル４−ピリジル −ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルケトン（１４５ｍｇ、０．３４ミリモ ル）、酢酸銅（ＩＩ）（１２２ｍｇ、０．６７ミリモル）、酢酸アンモニウム（ ２５９ｍｇ、３．３６ミリモル）及び３−クロロベンズアルデヒド（５９ｍｇ、 ０．４２ミリモル）の溶液を１１０℃に５時間加熱した。０℃に冷却した後、氷 （４ｇ）、酢酸エチル（４ｍＬ）及び濃水酸化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）を 添加した。３０分攪拌した後、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（２回 ）、合わせた有機相を水（２回）及び飽和塩溶液で連続的に洗浄した。この溶液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して溶媒を回転蒸発により除去した。そ の残滓を、塩化メチレン中の０ −３％メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ ーにより精製し、表題の化合物を淡黄色固体として得た（７８ｍｇ、収率５３％ ）、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４３６（Ｍ＋１）+。 以下の化合物を、４’−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−４−ビフェニルカルボキ サミド及び４−クロロベンズアルデヒドの代わりに、それそれ、適切に置換され たＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド及び置換ベンズアルデヒドを用いたこ とを除いて実施例１に記載されるものに類似する方法により調製した。 ４−（４−ビフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル ）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋１）+。 ４−（４−ビフェニル）−２−（３−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル ）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋１）+。 ２−（３−クロロフェニル）−４−（４’−エチル−４−ビフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４３６（Ｍ＋ １）+。実施例２ １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（ ４−フェノキシフェニル）−４−（４−ピリジル）イミダゾール ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（４−フェノキシフェニル）−４−（４−フルオロ フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール（実施例２に記載される方法に より調製；１５０ｍｇ、０．３７ミリモル）の溶液に固体水素化ナトリウム（６ ０％油分散物８．９ｍｇ、０．３７ミリモル）を添加した。この反応物を室温で １時間攪拌した後、−２０℃に冷却した。炭酸ジ−ｔ−ブチル（８５μＬ、０． ３７ミリモル）を添加し、その反応物を冷蔵庫内に４日間入れた。水を添加する ことにより反応を停止させ、その混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わ せた抽出物を水（２回）及び飽和塩溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥させた。その溶液を濾過し、溶媒を 回転蒸発により除去した。その残滓を、塩化メチレン中の０−１．５％メタノー ルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 、表題の化合物を得た、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝５０８（Ｍ＋１）+。 以下の化合物を、炭酸ジ−ｔ−ブチルの代わりにエチルクロロホルメートを用 いたことを除いて実施例２に記載されるものに類似する方法により調製した。 １−（エトキシカルボニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フ ェノキシフェニル）−４−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（Ｃ Ｉ）ｍ／ｅ＝４８０（Ｍ＋１）+。 実施例３ ４−ベンゾイル−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾ ール 工程Ａ：２−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジル）イミダゾール ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の４−クロロベンズアミジン（３．４ｇ、２２ミリモル ）の溶液に、０℃で、臭化水素酸ブロモメチル４−ピリジルケトン（１．４７ｇ 、５．５ミリモル）をバッチ式に１５分間にわたって添加した。この反応物を室 温で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加することにより反応を 停止させ、その混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を水（ ２回）及び飽和塩溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。そ の溶液を濾過し、溶媒を回転蒸発により除去した。その残滓を、塩化メチレン中 の０−１．５％メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマト グラフィーにより精製し、表題の化合物を得た、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ ＝２５６（Ｍ＋１）+。工程Ｂ：２−（４−クロロフェニル）−１−メトキシメチル−５−（４−ピリジ ル）イミダゾール ＴＨＦ（８ｍＬ）中の工程Ａからの２−（４−クロロフェニル）−４−（４− ピリジル）イミダゾール（２００ｍｇ、０．７８ミリモル）の溶液に、室温で、 水素化ナトリウム（６０％油分散物６３ｍｇ、１．５７ミリモル）を添加した。 ０℃に冷却した後、塩化メトキシメチル（７４μＬ、０．９７ミリモル） を徐々に添加した。この反応物を０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌した。 ５％重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより反応を停止させ、その混合物を 酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を５％重炭酸ナトリウム溶液、 水及び飽和塩溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶 液を濾過し、溶媒を回転蒸発により除去した。その残滓を、塩化メチレン中の０ −３％メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ ーにより精製し、表題の化合物を淡黄色固体（１７２ｍｇ、収率７２％）として 得た、質量スペタトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３００（Ｍ＋１）+。工程Ｃ：４−ベンゾイル−２−（４−クロロフェニル）−１−メトキシメチル− ５−（４−ピリジル）イミダゾール ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の工程Ｂからの２−（４−クロロフェニル）−１−メ トキシメチル−５−（４−ピリジル）イミダゾール（４０ｍｇ、０．１３ミリモ ル）の冷却溶液に、−３０℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２． ５Ｍ溶液９３μＬ、０．２３ミリモル）を滴下により添加した。この反応物を− ３０ないし−１０℃で９０分間攪拌した。−３０℃に冷却した後、塩化ベンゾイ ル（４７μＬ、０．４０ミリモル）を添 加した。この反応物を室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加す ることにより反応を停止させ、その混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合 わせた抽出物を水及び飽和塩溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 させた。その溶液を濾過し、溶媒を回転蒸発により除去した。その残滓を、塩化 メチレン中の０−４％メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を赤褐色ガラス状物質として得た （１４ｍｇ、収率２６％）、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４０４（Ｍ＋１）+ 。工程Ｄ：４−ベンゾイル−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル） イミダゾール ６Ｎ塩酸（２１μＬ）を含むメタノール（０．８ｍＬ）中の４−ベンゾイル− ２−（４−クロロフェニル）−１−メトキシメチル−５−（４−ピリジル）イミ ダゾール（１０ｍｇ、０．０２５ミリモル）の溶液を４０℃で一晩攪拌した。５ ％重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより反応を停止させ、その混合物を酢 酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出物を水及び飽和塩溶液で連続的に洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶液を濾過し、溶媒を回転蒸発に より除去した。そ の残滓を、塩化メチレン中の０−３％メタノールで溶出するシリカゲルでのフラ ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物をオレンジ色のガ ラス状物質として得た（４ｍｇ、収率４０％）、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ ＝３６０（Ｍ＋１）+。 以下の化合物を、塩化ベンゾイルの代わりに臭化２−ビフェニルメチルを用い たことを除いて実施例３に記載されるものに類似する方法により調製した。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ビフェニル）メチル−５−（４−ピ リジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋１）+。 実施例４ ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）− ５−（４−ピリジル）イミダゾール 工程Ａ：１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−ピリジル）−エタノン −４５℃に冷却したＴＨＦ（３ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３５８ｍｇ 、３．５４ミリモル）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５ Ｍ溶液１．６ｍＬ、４．０ミリモル）を滴下により添加した。この反応物を−４ ５ないし−１０℃で０．７５時間攪拌した。−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ（１ ｍＬ）中の４−ピコリン（３００ｍｇ、３．２２ミリモル）を滴下により添加し た。この反応物を−７８ないし−３０℃で１．５時間攪拌した。−７８℃で、２ ｍＬのＴＨＦに溶解した８２５ｍｇ（３．３８ミリモル）の３−ブロモ−Ｎ−メ トキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（対応する塩化アシルから実施例１、工程Ａに 従って調製）を滴下により添加した。−２０℃で１６時間静置した後、この反応 混合物を−２０℃で半飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することにより反応を 停止させた。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×７ｍＬ）。有機層 を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ た。その残滓をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理した（ヘキサン 中の１０− ２５％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出）。４３７ｍｇの所望の生成物の均質画分が 、３５０ｍｇの回収された出発アミドと共に、黄色油として集められた；１：１ ＥｔｏＡｃ／ヘキサン中で均質；質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ２７６、２７ ８（Ｍ＋１）+。工程Ｂ：１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−ピリジル）−エタン−１，２ −ジオン ２００ｍｇ（０．７２５ミリモル）の（工程Ａからの）１−（４−ブロモフェ ニル）−２−（４−ピリジル）−エタノン及び８１ｍｇ（０．７２５ミリモル） の酸化セレン（ＩＶ）、及び５．５ｍＬの氷酢酸の混合物を１３５℃に２時間加 熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液と酢酸エ チルとに分配した。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。それらの有機層を 合わせ、水及び食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質 を減圧下で除去し、その残滓をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理 （勾配溶出 ＤＣＭ中の２−４％ＭｅＯＨ）して、ＴＬＣで均質の表題の化合物 １００ｍｇを得た：質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ２９０、２９２（Ｍ＋１）+ 。工程Ｃ：４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４ −ピリジル）イミダゾール ２ｍＬの酢酸中の１００ｍｇ（０．３４５ミリモル）の（工程Ｂからの）１− （４−ブロモフェニル）−２−（４−ピリジル）−エタン−１，２−ジオン、２ ６６ｍｇ（３．４５ミリモル）の酢酸アンモニウム、及び６１ｍｇ（０．０．４ ３１ミリモル）の４−クロロベンズアルデヒドの混合物を９０℃で３時間加熱し た。この緑色反応混合物を過剰の２：１ ＮＨ4ＯＨ／飽和ＮＨ4Ｃｌで処理し、 酢酸エチル及びクロロホルムで３回抽出した。それらの有機層を合わせ、水、食 塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、その残滓をシ リカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理（勾配溶出、ＤＣＭ中の１−４％ ＭｅＯＨ）して、ＴＬＣ（９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で均質の表題の化合物７ ５ｍｇを得た；質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ４１１、４１３（Ｍ＋１）+。工程Ｄ：２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−メトキシビフェニル−４− イル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール １ｍＬのエタノール及び１．５ｍＬのトルエン中６０ｍｇ（０．１４６ミリモ ル）の（工程Ｃからの）４−（４−ブロモ フェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール の溶液に、５６ｍｇ（０．３６５ミリモル）の４−メトキシベンゼンボロン酸、 次いで、０．７３ミリモル（１．２５Ｎ溶液５８４μＬ）のＮａＯＨ水溶液、及 び１７ｍｇ（０．１４６ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（０）を淵加した。生じた反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。室温に 冷却した後、水を添加することにより反応を停止させ、酢酸エチルで２回抽出し た。それらの有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥さ せた。濾過して揮発性物質を除去した後、その粗製生成物をシリカゲルでフラッ シュクロマトグラフィー処理（ヘキサン中の２０−５０％ＥｔＯＡｃを用いる勾 配溶出）した。この物質はＴＬＣで均質であるように思われたが、ＨＰＬＣトレ ースで示される未結合物質を幾らか含んでいた。したがって、これをクロマトト ロンにより、メタノール／ＤＣＭ／ＨＯＡｃの５：９５：０．５混合液を用いて 徐々に溶離することでさらに精製し、ＴＬＣで均質の所望の生成物１６ｍｇを淡 黄色固体として得た、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋１）+。 以下の化合物を、４’−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−４−ビ フェニルカルボキサミド及び４−クロロベンズアルデヒドの代わりに、それぞれ 、適切に置換されたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド及び置換ベンズアル デヒドを用いたことを除いて実施例１に記載されるものに類似する方法により調 製した。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−（１−ナフチル）フェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋ １）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（３’−メトキシ−４−ビフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４３８（Ｍ ＋１）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（２’−メトキシ−４−ビフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４３８（Ｍ ＋１）+。 ２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−４−（４−（２−チエ ニル）フェニル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４１４（Ｍ＋ １）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−メトキシ−３−ビフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４３８（Ｍ ＋１）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（３’−メトキシ−３−ビフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４３８（Ｍ ＋１）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−（４−メトキシベンジルチオ）− ４−ビフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ ）ｍ／ｅ＝５６０（Ｍ＋１）+。 ４−（３−ビフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル ）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋１）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（２’−メトキシ−３−ビフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４３８（Ｍ ＋１）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（１−ナフチル）フェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋ １）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（２’，４’−ジクロロ−３−ビフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４７ ６（Ｍ＋１）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（２−ナフチル） フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ ｅ＝４５８（Ｍ＋１）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−クロロ−３−ビフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋ １）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（３’−クロロ−３−ビフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋ １）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（３’，５’−ジクロロ−３−ビフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４７ ６、４７８（Ｍ＋１）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−（４−メトキシベンジルチオ）− ３−ビフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ ）ｍ／ｅ＝５６０（Ｍ＋１）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（ ２−チエニル）フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクト ル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４１４（Ｍ＋１）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−チエニル） フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ ｅ＝４１４（Ｍ＋１）+。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（２’，４−ジメトキシ−３−ビフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４６ ８（Ｍ＋１）+。生物学的検定 グルカゴンの結合及びサイトカインの合成又は活性を阻害する本発明の化合物 の能力は以下のイン・ビトロ検定により決定することができる。ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞を用いる125Ｉ−グルカゴン結合スクリーニング 試薬は以下のように準備する： １Ｍ ｏ−フェナントロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ＃３２，００５−６、ＭＷ１９ ８．２３）（新たに調製）：１９８．２ｍｇ／エタノールｍｌ。 ０．５Ｍ ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ♯Ｄ−９７７９、ＭＷ１５４．２）（新たに調 製）。 プロテアーゼ阻害剤混合物（１０００Ｘ）：ＤＭＳＯのｍｌ当たり５ｍｇのロ イペプチン＋１０ｍｇのベンズアミジン＋４０ ｍｇのバシトラシン＋５ｍｇのダイズトリプシン阻害剤。等分を−２０℃で貯蔵 。 ２５０μＭヒトグルカゴン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ＃７１６５、ＭＷ３４８０． ６２）：０．５ｍｇバイアルを５７５μｌの０．１Ｎ酢酸に可溶化。等分して− ２０℃で貯蔵。これにより、非特異的結合の検定において１μｌが１μＭの最終 濃度を生じる。 検定バッファ：２０ｍＭトリス、ｐＨ７．８；１ｍＭ ＤＴＴ；３ｍＭ ｏ− フェナントロリン。 検定バッファｗ／０．１％ＢＳＡ（標識の希釈専用、したがって、検定におい ては最終的に０．０１％）：１０μｌの１０％ＢＳＡ（熱不活性化）＋９９０μ ｌの検定バッファ。 125Ｉ−グルカゴン（ＮＥＮ♯ＮＥＸ−２０７、受容体等級、２２００Ｃｉ／ ミリモル）：検定バッファｗ／ＢＳＡで５０，０００ｃｐｍ／２５μｌに希釈。 これにより、検定においては〜５０ｐＭの最終濃度。 検定用のＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の採取 １．集密フラスコから培地を除去した後、ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ非含有）及びＥ ｎｚｙｍｅ−ｆｒｅｅ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉ ｏｎ Ｆｌｕｉｄ（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ，Ｉｎｃ．）で各々１回す すぐ。 ２．１０ｍｌのＥｎｚｙｍｅ−ｆｒｅｅ Ｄｉｓｓｏｃ．Ｆｌｕｉｄを添加し 、３７℃で〜４分間保持する。 ３．細胞を穏やかにタップして遊離させ、摩砕し、計数のために一定分量を採 取し、残りを１０００ｒｐｍで５分間遠心する。 ４．ペレットを、１００μｌ当たり７５０００細胞の割合で、検定バッファ（ ＢＳＡ非含有）に再懸濁する。 あるいは、ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞に由来する膜調製品を全細胞の代わりに同 じ検定容積で用いることができる。膜調製品の最終タンパク質濃度はバッチ当た りを基準にして決定する。 グルカゴン結合の阻害の決定は、式Ｉの化合物の存在下におけるＩ125−グル カゴンの結合の減少を測定することにより行う。この検定は９６ウェルボックス において行う。以下の試薬を組み合わせる： ＮＳＢ：非特異的結合 このボックスを２２℃で６０分間、２７５ｒｐｍの振盪器上でインキュベート する。これらのウェルを、予め浸漬した（０．５％ポリエチルイミン（ＰＥＩ） ）ＧＦ／Ｃフィルターマットを通してＩｎｎｏｔｅｃｈ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ又 はＴｏｍｔｅｃ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて濾過し、氷冷２０ｍＭトリス、ｐ Ｈ７．８バッファで４回洗浄する。フィルターをガンマ・シンチレーションカウ ンターで計数する。サイトカインのリポ多糖介在産生 ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を新鮮なヒト血液からＣｈｉｎ及びＫｏｓｔｕ ｒａ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１，５５７４−５５８５（１９９３）の手順に 従って単離する。全血を無菌静脈穿刺により１．０ｍＬのナトリウム−ヘパリン （Ｕｐｊｏｈｎ、１０００Ｕ／ｍＬ）でコートした６０ｍＬシリンジ内に採取し 、Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌ ｕｔｉｏｎ（Ｇｉｂｃｏ）で１：１に希釈する。赤血球をこのＰＢＭＣからＦｉ ｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅリンパ球分離培地を用いて遠心することにより分離す る。このＰＢＭＣをＨａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏ ｎで３回洗浄した後、新鮮な１０％自己ヒト血清、ペニシリンストレプトマイシ ン（１０Ｕ／ｍＬ）及び０．０５％ＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ中に２×１０6細胞 ／ｍＬの最終濃度まで再懸濁させる。リポ多糖（サルモネラ型Ｒｅ５４５；Ｓｉ ｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をこれらの細胞に１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度ま で添加する。これらの細胞の一定分量（０．１ｍＬ）を、０．１ｍＬの試験化合 物を適切な希釈率で収容する９６ウェルプレートの各ウェルに迅速に分配し、３ ７℃、５％ＣＯ2中で２４時間インキュベートする。この培養期間の最後に、細 胞培養上清をＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６及びＰＧＥ2の産生について特 異的ＥＬＩＳＡを用いて検定する。ＩＬ−１介在サイトカイン産生 ヒト末梢血単核球を新鮮なヒト血液からＣｈｉｎ及びＫｏｓｔｕｒａ，Ｊ．Ｉ ｍｍｕｎｏｌ．１５１，５５７４−５５８５（１９９３）の手順に従って単離す る。全血を無菌静脈穿刺に より１．０ｍＬのナトリウム−ヘパリン（Ｕｐｊｏｈｎ、１０００Ｕ／ｍＬ）で コートした６０ｍＬシリンジ内に採取し、Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａ ｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｇｉｂｃｏ）で１：１に希釈する。赤血球をこのＰＢ ＭＣからＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅリンパ球分離培地を用いて遠心すること により分離する。このＰＢＭＣをＨａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓ ｏｌｕｔｉｏｎで３回洗浄した後、新鮮な１０％自己ヒト血清、ペニシリンスト レプトマイシン（１０Ｕ／ｍＬ）及び０．０５％ＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ中に２ ×１０6細胞／ｍＬの最終濃度まで再懸濁させる。次に、内毒素非含有組換えヒ トＩＬ−１βを５０ピコモル濃度の最終濃度まで添加する。これらの細胞の一定 分量（０．１ｍＬ）を、０．１ｍＬの化合物を適切な希釈率で収容する９６ウェ ルプレートの各ウェルに迅速に分配し、３７℃、５％ＣＯ2中で２４時間インキ ュベートする。この培養期間の最後に、細胞培養上清をＴＮＦ−α、ＩＬ−６及 びＰＧＥ2の合成について特異的ＥＬＩＳＡを用いて検定する。 ＬＰＳ又はＩＬ−１刺激ＰＢＭＣからのＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６及び プロスタノイド産生の決定 ＩＬ−１βＥＬＩＳＡ 以下の特異的捕獲ＥＬＩＳＡを用いて細胞培養上清又は全血中にヒトＩＬ−１ βを検出することができる。９６ウェルプラスチックプレート（Ｉｍｍｕｌｏｎ ４；Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（−ＭｇＣｌ2、 −ＣａＣｌ2）で希釈した１ｍｇ／ｍＬプロテイン−Ａアフィニティクロマトグ ラフィー精製マウス抗ヒトＩＬ−１βモノクローナル抗体（メリーランド州ゲー サーズバーグのＬＡＯ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅから腹水調製品として購入）を用 いて４℃で１２時間コートする。これらのプレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｎｎ（Ｋｉ ｒｋｅｇａａｒｄ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ）で洗浄した後、１％ＢＳＡ希釈及びブ ロッキング溶液（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ）を用いて室温で ６０分間ブロックし、次いでＰＢＳ Ｔｗｅｅｎで洗浄する。ＩＬ−１β標準を 、大腸菌が産生する精製組換えＩＬ−１βから調製する。最高濃度が１０ｎｇ／ ｍＬから始まり、１１の２倍段階希釈が続く。ＩＬ−１βを細胞培養上清又は血 漿から検出するため、１０−２５ｍＬの上清を７５−９０ｍＬのＰＢＳ Ｔｗｅ ｅｎを収容する試験ウエルの各々に添加する。試料を室温で２時間インキュベー トした 後、自動プレート洗浄器（Ｄｅｎｎｌｙ）を用いてＰＢＳＴｗｅｅｎで６回洗浄 する。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで１：５００に希釈したウサギ抗ヒトＩＬ−１βポリ クローナル抗血清をこのプレートに添加し、室温で１時間インキュベートした後 、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで６回洗浄する。結合したウサギ抗ＩＬ−１βＩｇＧの検 出を、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで１：１０，０００に希釈したヤギ抗ウサギＩｇＧ− セイヨウワサビペルオキシダーゼ結合体のＦａｂ’断片（Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｓ ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて行う。ペルオキシダーゼの活性を、ＴＭＢペルオ キシダーゼ基質キット（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ）を用い、 ４５０ｎＭの吸光度を決定するように設定された９６ウエルプレートＭｏｌｅｃ ｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ分光光度計を用いて色強度を定量することで決定した 。吸光度対濃度の標準曲線を用いて試料を評価する。一般に、４パラメータ・ロ ジスティック解析を用いてデータを当てはめ、未知の化合物の濃度を得る。ＴＮＦ−α ＥＬＴＳＡ Ｉｍｍｕｌｏｎ４（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）９６ウェルプラスチックプレートをマ ウス抗ヒトＴＮＦ−αモノクローナル抗体の ０．５ｍｇ／ｍＬ溶液でコートする。二次抗体はＧｅｎｚｙｍｅから購入したウ サギ抗ヒトＴＮＦ−αポリクローナル血清の１：２５００希釈液である。他の操 作は全てＩＬ−１βについて上述されるものと同一である。標準はＰＢＳ−Ｔｗ ｅｅｎ＋１０％ＦＢＳ又はＨ中に調製する。２０ｎｇ／ｍＬ ＴＮＦ−αから開 始して１１の２倍希釈液を作製する。ＩＬ−６ ＥＬＩＳＡ 分泌されたヒトＩＬ−６の濃度も以前にＣｈｉｎ及びＫｏｓｔｕｒａ，Ｊ．Ｉ ｍｍｕｎｏｌ．１５１，５５７４−５５８５（１９９３）に記載される特異的捕 獲ＥＬＩＳＡにより決定する。（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）ＥＬＩＳＡプレートを、Ｐ ＢＳで０．５ｍｇ／ｍｌに希釈したマウス抗ヒトＩＬ−６モノクローナル抗体で コートする。二次抗体、ウサギ抗ヒトＩＬ−６ポリクローナル抗血清をＰＢＳ− Ｔｗｅｅｎで１：５０００に希釈する。他の操作は全てＩＬ−１βについて上述 されるものと同一である。標準はＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ＋１０％ＦＢＳ又はＨ中に 調製する。５０ｎｇ／ｍＬ ＩＬ−６から開始して１１の２倍希釈液を作製する 。ＰＧＥ2の産生 プロスタグランジンＥ２を、ＬＰＳ又はＩＬ−１刺激ＰＢＭＣに由来する細胞 培養上清中に、市販の酵素免疫検定を用いて検出する。この検定はＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（カタログ番号５１４０１０）から購入し、製造者の指示に 正確に従って行う。インターロイキン８（ＩＬ−８） 本発明の化合物は、以下に論じられるように、ＩＬ−８阻害活性について検定 することもできる。始原ヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔ ｅｍｓ，Ｋｉｒｌａｎｄ，Ｗａ）を、１５％ウシ胎児血清並びにαＦＧＦ及びヘ パリンからなる１％ＣＳ−ＨＢＧＦを補足した培養培地中に維持する。次に、こ れらの細胞を２０倍に希釈した後、ゼラチンコートした９６ウェルプレートに塗 布する（２５０μｌ）。使用に先立ち、培養培地を新鮮な培地（２００μｌ）と 交換する。次に、バッファ又は試験化合物（２５μｌ、適切な濃度）を各々のウ ェルに４つのウェルを１組にして添加し、それらのプレートを加湿インキュベー タ内において、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気下で６時間インキュベートする。この インキュベーション期間の最 後に、上清を取り除き、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ミネアポリス、ＭＮ）から入 手したＩＬ−８ ＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ−８の濃度について検定する。 全てのデータは、標準曲線に基づく複数の試料の平均値（ｎｇ／ｍｌ）として示 す。適当であるならば、非線形回帰解析によりＩＣ50値を生成する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONTriaryl-substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use Background of the Invention   The present invention antagonizes the metabolic effects of glucagon and includes TNF-α and IL-1. Triaryl-substituted imidas are inhibitors of cytokine biosynthesis and / or action About sol. The invention also relates to compositions comprising such compounds and to such compositions. It also relates to methods of treatment using the compounds.   Diabetes is a disease process derived from multiple causative factors, Characterized by an increase in concentration. Uncontrolled hyperglycemia may include renal impairment, retinopathy, Increased risk of microvascular and macrovascular disease, including pressure, stroke and heart disease Wrong. Thus, controlling glucose homeostasis is a major application for the treatment of diabetes. It is a reach. Glucagon is the key pair that attenuates the inhibition of hepatic gluconeogenesis by insulin It is an anti-regulatory hormone. Glucagon receptors are present in the kidney, pancreas, and fat It has been reported in the literature in tissues, heart, vascular tissue smooth muscle, as well as in the brain and stomach. , It is found mainly in the liver.   In type II diabetes, plasma glucagon levels are elevated and the rate of hepatic glucose production is increased. The degree is increasing. Hepatic glucose production rate in fasted blood glucose in type II diabetes Positively correlated with Lucose concentration. Therefore, glucagon antagonists Improved insulin responsiveness in the kidney, decreased rate of gluconeogenesis and plasma glucose concentration Useful in reducing hepatic glucose release rates resulting in decreased degrees.   A monoclonal antibody against glucagon (Glu-mAb) was To test the acute attenuating effect of glucagon action in tosin-treated diabetic rats (Brand et al., Diabetologia 37: 985). 1994). In contrast to control antibodies, injection of Glu-mAb resulted in mild hyperglycemia. In rats (ie, those with mild impairment of insulin secretion) Reduced the postprandial increase in blood glucose during feeding. Severe hyperglycemic rats (ie In rats with severely impaired insulin secretion), the Glu-mAb The infusion did not reduce blood glucose levels, but did not Increased the blood glucose lowering effect of furin. These days Argued that attenuation of glucagon action in these models Blood in the absence of insulin, which leads to increased sensitivity to It suggests that it does not lead to a decrease in medium glucose concentration. On the other hand, to glucagon Monoclonal antibody against diabetic rabbits, independent of the effect of insulin. (Brand et al., Diabe) tes, 45: 1076 (1996)). These data show the effects of glucagon The concept that antagonism results in a beneficial treatment for both type I and type II diabetes Supporting, but if a specific non-peptidyl glucagon antagonist is available It was possible to test this hypothesis more closely.   Glucagon homeostasis is regulated by a hormone, i. Insulin intervenes. Alteration of these cells is typically observed in type I diabetes Abnormalities in the function of these cells occur in patients with symptoms of type II diabetes Sometimes. Therefore, glucagon antagonists are useful in the treatment of type I diabetes. And may be useful.   Glucagon receptors are glucagon sodium, potassium, Electrolyte homeostasis including chloride, magnesium, calcium, and phosphate ions And to kidney tissue that has been shown to have effects on non-electrolyte urea and water Expressed (Ahloulay et al., Am. J. Physiol., 269: F22). 5, 1995). Glucagon antagonists treat disorders involving electrolyte imbalance There may be applications in The kidney also responds to glucagon to produce gluconeogenesis ( Amores et al., Molec. Cell. Biochem. , 137: 117, 1994) that antagonists reduce glucose production in the kidney Acts on the treatment of diabetes.   Glucagon receptors are present in the heart and smooth muscle. Glucagon is for cardiac output and heart Has a direct effect on beat rate (Glick et al., Circ. Res., 22: 7 89 (1968); Farah, Pharm. Rev .. , 35: 181, 198. 3). Increased plasma glucagon levels as a result of impaired liver catabolism due to hypertension A strong correlation has been observed in ascending patients (Silva et al., Hepta). strategy, 11: 668, 1990). Antagonize the effects of elevated glucagon concentrations Anti may have an effect on certain types of hypertension, Glucagon antagonists are specific types of hypertension associated with increased glucagon production It may be useful in treating the disease.   The major role of glucagon and glucagon receptors associated with adipose tissue is lipolysis. Induce free fatty acids as a substrate for fat burning tissue. (Saggerson et al., Biochem. J., 238: 387, 198). 6). Antagonists to this effect result from elevated glucagon concentrations Treatment of conditions in which there is excessive lipolysis of fat stores, eg, dwarf disease (cachexia) May be useful in   Glucagon and glucagon receptors are localized in the hippocampus region of the brain (Hoose). in and Gurd, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 4 368, 1984). This discovery suggests that glucagon may be Neuroendocrine role in initiating or refining the motor program To suggest that Glucagon secretion responds to low blood glucose levels Glucagon concentrations in the brain increase in response to lower glucose concentrations. May start responding behavior, for example, eating. Therefore, chronic high Lucagonemia can also result in constant craving for food Yes, this results in obesity. Glucagon antagonists Modifies the eating behavior associated with response, which is useful in treating obesity obtain.   Cytokine-mediated disease is an excess or disorder of one or more cytokines. Refers to a disease or condition in which premature production occurs. Interleukin-1 (IL-1), a Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8) and tumor Necrosis factor (TNF) is a cytokine produced by various cells, Are involved in immune regulation and other physiological conditions such as inflammation.   IL-1 is thought to be important in immune regulation and other physiological conditions Have been shown to mediate various biological activities [eg, Dinare Ilo et al., Rev .; Infect. See Disease, 6, 51 (1984). See). The myriad known biological activities of IL-1 include activation, development and activation of T-helper cells. Induction of heat, stimulation of prostaglandin or collagenase production, neutrophil chemotaxis Sex, induction of acute phase proteins and suppression of plasma iron levels.   There are many disease states that involve IL-1. These diseases Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, endotoxemia, toxic shock Syndrome, other acute or chronic inflammatory diseases, for example, endotoxin-induced inflammation Symptomatic reaction or inflammatory bowel disease; tuberculosis, atherosclerosis, muscle degeneration, Cachexia, psoriatic arthritis, Reiter's syndrome, rheumatoid arthritis, gout, traumatic arthritis, Rubella arthritis and acute synovitis. Recent evidence indicates that IL-1 activity can be associated with diabetes and It is also linked to pancreatic β cells.   IL-6 is a cytokine that affects the immune system, hematopoiesis and the acute phase response. It is produced by some mammalian cell types in response to agents such as IL-1. It is produced and correlates with disease states such as vascular follicular lymphoid proliferation.   Interleukin-8 (IL-8) was first identified and characterized in 1987 Chemotactic factor. Many different names, eg, neutrophil inducer / activity Sex protein-1 (NAP-1), monocyte-induced neutrophil chemotactic factor (MDNCF) ), Neutrophil activator (NAF), and T cell lymphocyte chemotactic factor are IL-8 Has been applied to Like IL-1, IL-8 is found in monocytes, fibroblasts, and Produced by several cell types, including endothelial cells. Its production is IL-1, TNF And lipopolysaccharide (LPS) induced. IL-8 stimulates many cell functions in vivo You. It is a chemoattractant for neutrophils, T-lymphocytes and basophils. this is Induces the release of histamine from basophils. This is from neutrophils to lysosomes (l ysosomal) Release of enzymes and respiratory bursts, Of Mac-1 (CD11b / CD18) on neutrophils without synthesizing quality It has been shown to increase expression. Also, the compound of formula I may have excess IL-8 activity. It is also useful in the treatment of diseases characterized by gender. For exacerbation and / or induction of disease There are many disease states that involve excessive or unregulated IL-8 production. These diseases include psoriasis, inflammatory bowel disease, asthma, heart and kidney reperfusion injury, adulthood Includes respiratory distress syndrome, thrombosis and glomerulonephritis.   Excessive or unregulated TNF production is associated with rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, Osteoarthritis, gouty arthritis, and other arthritic conditions; sepsis, septic shock, within Toxic shock, Gram-negative bacterial sepsis, Toxic shock syndrome, Adult respiratory distress Group, cerebral malaria, chronic pulmonary inflammatory disease, silicosis, pulmonary sarcosis, bone resorption disease, Perfusion injury, graft-versus-host reaction, allograft rejection, Fever and muscle pain from infections such as Luenza, cachexia following infection or malignancy. Quality, cachexia following acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS-related complex (A RC), keloid formation, scar tissue formation, Crohn's disease, ulcerative cerebritis and heartburn (Pyresis).   Cytokines, such as TNF, cause HI in monocytes and / or macrophages. V has been shown to activate replication [Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. , 87: 782-784 (1990)]. Therefore , Inhibition of the production and activity of monokine, as described above for T cells, Helps limit V progression. TNF also plays other roles in various roles. Lus, eg, cytomegalovirus (CMV), influenza virus and Herpes virus infection has also been linked.   There is still a need for treatment, that is, in this area, cytokine inhibitory Or compounds that are antagonistic, ie, IL-1, IL-6, IL-8 and TNF There remains a need for compounds that block, inhibit or antagonize cytokines such as You.   The compounds according to the invention are glucagon antagonists and I It is an inhibitor of the biosynthesis and action of L-1, IL-6, IL-8 and TNF. this These compounds block the action of glucagon at the location of its receptor, thereby causing plasma Decrease the concentration of Lucose. Therefore, the compounds of the present invention are useful as antidiabetic drugs. Useful. Glucagon provides other direct effects on cardiac output, lipolysis, and eating behavior. It may have an effect, therefore, with anti-hypertensive, anti-cachectic or Can be useful. Further, the compounds of the present invention are useful for treating cytokine-mediated diseases. Is also useful.Summary of the Invention   The present invention relates to cytokine inhibitors in addition to glucagon receptor antagonists. It relates to certain 2,4-diaryl-5-pyridylimidazoles. Therefore, These compounds are useful for cytokine-mediated diseases in addition to glucagon-mediated diseases. Useful for treating patients. Diseases caused by excessive levels of glucagon include Includes diabetes and certain types of hypertension, cachexia and obesity. Cytokine-mediated Existing diseases include, for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, endotoxemia, toxic shock syndrome, Other acute or chronic inflammatory diseases, such as an inflammatory response induced by endotoxin Or inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis), tuberculosis, Atherosclerosis, muscle degeneration, cachexia, psoriatic arthritis, Reiter syndrome, Rheumatoid arthritis, gout, traumatic arthritis, rubella arthritis and acute synovitis, vascular follicular Lymphoid proliferation, psoriasis, inflammatory bowel disease, asthma, heart and kidney reperfusion injury, adult respiration Distress syndrome, thrombosis and glomerulonephritis, rheumatoid spondylitis, gouty arthritis, and others Arthritic condition; sepsis, septic shock, endotoxin shock, gram-negative bacterial defeat Blood, toxin shock syndrome, adult respiratory distress syndrome, cerebral malaria, chronic pulmonary inflammatory Disease, silicosis, pulmonary sarcosis, bone resorption disease, reperfusion injury, graft-versus-host reaction, Species transplant rejection, fever and muscle pain due to flu-like infections, keloid formation , Scar tissue formation and heartburn.   Pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula I together with a pharmaceutically acceptable carrier are also provided by the present invention. include.   Also, a method of treating a glucagon-mediated disease, wherein the mammal requires such treatment. A method comprising administering to a animal patient an effective amount of a compound of formula I for treating the disease. The method is also included in the present invention.   Also, a method of treating a cytokine-mediated disease in a mammal, comprising such a method. An effective amount of Formula I for treating a cytokine-mediated disease in a mammalian patient in need of such treatment To administer the compound Included methods are also included in the invention.Detailed description of the invention   The present invention provides a compound of the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: You. (here,   R1Is 4-unsubstituted or unsubstituted with one or two substituents Pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-quinolyl or pyridazinyl; Each of the groups is independently selected from the group consisting of:     (1) halogen,     (2) -CN,     (3) C wherein alkyl is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms1- Ten Alkyl,     (4) -OC1-10Alkyl,     (5) -S-C1-l0Alkyl,     (6) -NR8R9,as well as     (7) -NOTwo;   RTwoIs hydrogen, -C (Z) OC1-4Alkyl, -C (Z) C1-4Alkyl, or- S (O)TwoC1-4Alkyl;   RThreeIs substituted or unsubstituted by one, two or three substituents Phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl or heteroaryl, Each of the groups is independently selected from the group consisting of:     (1) C1-10Alkyl,     (2) RFive,as well as     (3) RFiveSubstituted with up to 5 groups independently selected from1-10Al kill;   RFourIs -X-Ar, where   X is a bond, and Ar is substituted phenyl, substituted 1-naphthyl, or substituted 2-naphth. A chill, wherein said substituents are each independently selected from the group consisting of: Or two groups,     (1) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl Phenyl,     (2) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl 1-naphthyl,     (3) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl 2-naphthyl,     (4) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl A heteroaryl,   X is -C1-4Alkyl-, -C (Z)-, or -C (Z) C1-4Alkyl -C (Z) is the point of attachment to the imidazole ring, and Ar is phenyl, 1-na Phenyl, 2-naphthyl, or heteroaryl, and Ar is one, two, Or each of the substituents is substituted or unsubstituted with three substituents, Independently selected from the group consisting of:     (1) C1-10Alkyl,     (2) RFive,     (3) RFiveSubstituted with up to 5 groups independently selected from1-10Al kill,     (4) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl Phenyl,     (5) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl 1-naphthyl,     (6) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl 2-naphthyl,     (7) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl A heteroaryl,   RFiveIs     (1) -OR8,     (2) -NOTwo,     (3) halogen,     (4) -S (O)mR11,     (5) -SR8,     (6) -S (O)mOR8,     (7) -S (O)mNR8R9,     (8) -NR8R9,     (9) -O (CRTenR20) PNR8R9,     (10) -C (O) R8,     (11) -COTwoR8,     (12) -COTwo(CRTenR20)nCONR8R9,     (13) -ZC (O) R8,     (14) -CN,     (15) -C (Z) NR8R9,     (16) NRTenC (Z) R8,     (17) -C (Z) NR8OR9,     (18) NRTenC (Z) NR8R9,     (19) -NRTenS (O)mR11,     (20) -C (= NORtwenty one) R8,     (21) -NRTenC (= NRFifteen) SR11,     (22) -NRTenC (= NRFifteen) NR8R9,     (23) -NRTenC (= CR14Rtwenty four) SR11,     (24) -NRTenC (= CR14Rtwenty four) NR8R9,     (25) -NRTenC (O) C (O) NR8R9,     (26) -NRTenC (O) C (O) ORTen,     (27) -C (= NR13) NR8R9,     (28) -C (= NOR13) NR8R9,     (29) -C (= NR13) ZR11,     (30) -OC (Z) NR8R9,     (31) -NRTenS (O)mCFThree,     (32) -NRTenC (Z) ORTen,     (33) 5- (R18) -1,2,4-oxadiazol-3-yl;     (34) 4- (R12) -5- (R18R19) -4,5-Dihydro-1,2,4 -Oxadiazol-3-yl Is;   R8And R9Is independently selected from:     (1) hydrogen,     (2) heterocyclyl,     (3) heterocyclylalkyl, and     (4) R11Or   R8And R9Form a 5- to 7-membered heterocycle with the nitrogen to which they are attached, Ring is oxygen, sulfur or NR12Optionally containing additional heteroatoms selected from ;   RTenAnd R20Is independently hydrogen and C1-4Selected from alkyl;   R11Is     (1) C1-10Alkyl,     (2) Halo-substituted C1-10Alkyl,     (3) C2-10Alkenyl,     (4) C2-10Alkynyl,     (5) C3-7Cycloalkyl,     (6) C5-7Cycloalkenyl,     (7) ORTenAryl optionally substituted with     (8) The aryl moiety is ORTenArylalkyl optionally substituted with     (9) heteroaryl, or     (10) heteroarylalkyl, Is;   R12Is     (1) hydrogen,     (2) -C (Z) R13,     (3) The substituent is halo, C1-3Alkoxy, amino, or carboxy Optionally substituted C1-4Alkyl,     (4) The substituent is halo, C1-3Alkoxy, amino, or carboxy Optionally substituted aryl C1-4Alkyl, or     (5) S (O)TwoRtwenty five, Is;   R13Is     (1) hydrogen, or     (2) Rtwenty five, Is;   R14And Rtwenty fourAre each independently selected from:     (1) hydrogen,     (2) C1-4Alkyl,     (3) nitro, and     (4) cyano;   RFifteenIs     (1) hydrogen,     (2) Cyano,     (3) C1-4Alkyl,     (4) C3-7Cycloalkyl, or     (5) aryl, Is;   R18And R19Is independently selected from:     (1) hydrogen,     (2) C1-4Alkyl,     (3) The substituent is halo, C1-3Alkoxy, amino or carboxy Obtaining substituted alkyl,     (4) The substituent is halo, C1-3Alkoxy, amino or carboxy An optionally substituted aryl, and     (5) The substituent is halo, C1-3Alkoxy, amino or Optionally substituted arylalkyl, which may be carboxy;   R18And R19Together represent oxo or thioxo;   Rtwenty oneIs     (1) R13,     (2) a pharmaceutically acceptable cation, or     (3) Aroyl or     (4) C1-10Alkanoyl, Is;   Rtwenty fiveIs     (1) C1-10Alkyl,     (2) C3-7Cycloalkyl,     (3) heterocyclyl,     (4) aryl,     (5) aryl C1-10Alkyl,     (6) Heterocyclyl-C1-10Alkyl,     (7) heteroaryl, or     (8) Heteroaryl C1-10Alkyl, Is;   Z is oxygen or sulfur;   m is 1 or 2;   n is 1 to 10;   p is 1 to 10. )   In one subset of the compounds of the invention,   R1Is 4- or unsubstituted or substituted with one or two substituents Pyridyl, wherein each of said substituents is     (1) halogen,     (2) -CN,     (3) C wherein alkyl is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms1- Ten Alkyl,     (4) -OC1-10Alkyl,     (5) -S-C1-10Alkyl,     (6) -NR8R9,as well as     (7) -NOTwo, There is provided a compound of formula (I) independently selected from the group consisting of:   Another subset of the compounds of the invention is   RTwoIs H or -C (Z) OC1-4Alkyl and Z is There is provided a compound of formula (I) which is oxygen or sulfur.   In a further subset of the compounds of the invention,   RThreeIs substituted or unsubstituted by one, two or three substituents Phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, wherein each of the substituents is     (1) C1-10Alkyl,     (2) RFive,as well as     (3) RFiveSubstituted with up to 5 groups independently selected from1-10Al kill, There is provided a compound of formula (I) independently selected from the group consisting of:   In another subset of the invention,   RFourIs -X-Ar, where   X is a bond, and Ar is substituted phenyl, substituted 1-naphthyl, or substituted 2-naphth. And each of said substituents is     (1) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl Phenyl,     (2) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveIndependently selected from Substituted with up to 5 groups1-10Up to five independently selected from alkyl 1-naphthyl optionally substituted with a group at     (3) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl 2-naphthyl,     (4) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl A heteroaryl, One or two groups independently selected from the group consisting of   X is C1-4Alkyl or —C (Z) —, and Ar is phenyl, 1-naph Is tyl, 2-naphthyl, or heteroaryl, and Ar is one, two, or Or three unsubstituted or substituted substituents, each of which is     (1) C1-10Alkyl,     (2) RFive,     (3) RFiveSubstituted with up to 5 groups independently selected from1-10Al kill,     (4) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl Phenyl,     (5) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl 1-naphthyl,     (6) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl 2-naphthyl,     (7) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl A heteroaryl, There is provided a compound of formula (I) independently selected from the group consisting of:   In a preferred embodiment of the present invention,   R1Is 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl or 4-quinolyl;   RTwoIs hydrogen or -C (Z) OC1-4Alkyl;   RThreeIs substituted or unsubstituted by one, two or three substituents Phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl or heteroaryl, Each of the groups is independently selected from the group consisting of:     (1) C1-10Alkyl,     (2) RFive,as well as     (3) RFiveSubstituted with up to 5 groups independently selected from1-10Al kill;   RFourIs -X-Ar, where   X is a bond, and Ar is substituted phenyl, substituted 1-naphthyl, or substituted 2-naphth. A chill, wherein said substituents are each independently selected from the group consisting of: Or two groups,     (1) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl Phenyl,     (2) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl 1-naphthyl,     (3) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl 2-naphthyl,     (4) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl A heteroaryl,   Or   X is -CHTwo— Or —C (Z) —, and Ar is phenyl, 1-naphthyl , 2-naphthyl, or heteroaryl, and Ar is one, two, or Is substituted or unsubstituted with three substituents, each of which is Independently selected from the group consisting of     (1) C1-10Alkyl,     (2) RFive,     (3) RFiveSubstituted with up to 5 groups independently selected from1-10Al kill,     (4) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl Phenyl,     (5) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl 1-naphthyl,     (6) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl 2-naphthyl,     (7) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl A heteroaryl,   RFiveBut,     (1) -OR8,     (2) halogen,     (3) -SR8, Or   R8Is selected from:     (1) hydrogen,     (2) R11;   RTenAnd R20Are independently hydrogen and C1-4Selected from alkyl;   R11But,     (1) C1-10Alkyl,     (2) Halo-substituted C1-10Alkyl,     (3) C3-7Cycloalkyl,     (4) ORTenAryl optionally substituted with, or     (5) The aryl moiety is ORTenArylalkyl optionally substituted with Is;   Z is oxygen or sulfur, Compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, are provided You.   In a further preferred embodiment,   R1Is 4-pyridyl;   RTwoIs hydrogen or -C (Z) OC1-4Alkyl;   RThreeIs substituted or unsubstituted by one, two or three substituents Phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, wherein each of the substituents is Independently selected from the group consisting of     (1) halogen, and     (2) OR8;   RFourIs -X-Ar, where   X is a bond, and Ar is substituted phenyl, substituted 1-naphthyl, or substituted 2-naphth. A chill, wherein said substituents are each independently selected from the group consisting of: Or two groups,     (1) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl Phenyl,     (2) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Independent from alkyl 1-naphthyl optionally substituted with up to 5 groups selected from     (3) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl 2-naphthyl,     (4) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl A heteroaryl being   X is -CHTwo— Or —C (Z) —, and Ar is phenyl, 1-naphthyl , 2-naphthyl, or heteroaryl, and Ar is one, two, or Is substituted or unsubstituted with three substituents, each of which is Independently selected from the group consisting of     (1) C1-10Alkyl,     (2) RFive,     (3) RFiveSubstituted with up to 5 groups independently selected from1-10Al kill,     (4) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl Phenyl,     (5) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl 1-naphthyl,     (6) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl 2-naphthyl,     (7) C1-10Alkyl, RFive, And RFiveUp to five groups independently selected from C being replaced1-10Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl A heteroaryl,   RFiveBut,     (1) -OR8,     (2) halogen, or     (3) -SR8, Is;   R8Is selected from:     (1) hydrogen,     (2) R11;   RTenAnd R20Are independently hydrogen and C1-4Selected from alkyl;   R11But,     (1) C1-10Alkyl,     (2) Halo-substituted C1-10Alkyl,     (3) C3-7Cycloalkyl,     (4) ORTenAryl optionally substituted with, or     (5) The aryl moiety is ORTenArylalkyl optionally substituted with Is;   Z is oxygen or sulfur, Compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, are provided.   Particularly preferred compounds of formula I include:   (1) 1- (t-butyloxycarbonyl) -4- (4- Fluorophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) -5- (4-pyridyl) Imidazole,   (2) 1- (ethoxycarbonyl) -5- (4-fluorophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4- (4-pyridyl) imidazole,   (3) 4- (4-biphenyl) -2- (4-chlorophenyl) -5- (4- Pyridyl) imidazole,   (4) 4- (4-biphenyl) -2- (3-chlorophenyl) -5- (4- Pyridyl) imidazole,   (5) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4'-ethyl-4-biphenyl ) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (6) 2- (3-chlorophenyl) -4- (4'-ethyl-4-biphenyl ) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (7) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4- (1-naphthyl) phenyl ) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (8) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3'-methoxy-4-biphenyl Ru) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (9) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4'-methoxy-4-biphenyl Ru) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (10) 2- (4-chlorophenyl) -4- (2'-methoxy-4-bife Nyl) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (11) 2- (4-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) -4- (4- (2-thienyl) phenyl) imidazole,   (12) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4'-methoxy-3-bihue Nyl) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (13) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3'-methoxy-3-bife Nyl) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (14) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4 '-(4-methoxybenzyl) Ruthio) -4-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (15) 4- (3-biphenyl) -2- (4-chlorophenyl) -5- (4 -Pyridyl) imidazole,   (16) 2- (4-chlorophenyl) -4- (2'-methoxy-3-bife Nyl) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (17) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3- (1-naphthyl) phenyl Ru) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (18) 2- (4-chlorophenyl) -4- (2 ', 4'-dichloro-3- Biphenyl) -5- (4-pyridyl) imida Zol,   (19) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3- (2-naphthyl) phenyl Ru) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (20) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4'-chloro-3-biphenyl Ru) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (21) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3'-chloro-3-biphenyl Ru) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (22) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3 ', 5'-dichloro-3- Biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (23) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4 '-(4-methoxybenzyl) Ruthio) -3-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (24) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3- (2-thienyl) phenyl Ru) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (25) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3- (3-thienyl) phenyl Ru) -5- (4-pyridyl) imidazole,   (26) 2- (4-chlorophenyl) -4- (2 ', 4-dimethoxy-3- Biphenyl) -5- (4-pyridyl) imida Zol,   (27) 2- (4-chlorophenyl) -4-benzyl-5- (4-pyridyl ) Imidazole,   (28) 2- (4-chlorophenyl) -4- (2-biphenyl) methyl-5 -(4-pyridyl) imidazole,   (29) 2- (4-chlorophenyl) -4-benzoyl-5- (4-pyridi Le) imidazole.   For purposes of nomenclature herein, compounds of formula I are named at their positions corresponding to: I do.  The invention is described herein in detail using the terms defined below unless otherwise specified. It describes in.   "Halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.   The term “alkyl” refers to a monovalent alkane (carbon) containing the specified number of carbon atoms. Hydride) derivatizing group. It may be linear or branched. Examples include Chill, ethyl, propyl, Butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, sec-butyl, isopentyl and And t-butyl.   The term “alkenyl” refers to a specified number of carbon atoms and at least one Refers to a straight or branched chain hydrocarbon group containing a carbon-carbon double bond. Preferably Represents one carbon-carbon double bond and up to four non-aromatic (non-resonant) carbon-carbon An elemental double bond may be present. Examples of alkenyl groups are ethenyl, propenyl , Butenyl and isobutenyl.   The term "alkynyl" refers to a specified number of carbon atoms and at least one A linear or branched hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond. Up to three May be present. Examples of alkynyl groups include ethynyl, Includes propynyl and butynyl.   "Aryl" is a moiety in which all ring atoms are carbon, including phenyl and naphthyl. Refers to an aromatic ring.   "Heteroaryl" (in itself or in any combination, such as " The term "in heteroaryloxy") means that one or more rings are N, O and S A 5-10 membered aromatic ring system comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of: For example, Pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, thiazo Ril, thiadiazolyl, tetrazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, oki Sazolyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, isoxazolyl, benzothiadiazo Ril, indolyl, indolinyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazinyl , Benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl , Quinolinyl, isoquinolinyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquino Linyl, purinyl, furopyridine and thienopyridine, tetrahydrobenzothia Zolyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl, 2,3-cyclopentenopy Lysyl, 4,5,6,7-tetrahydroindolyl, 5,6,7,8-tetrahid Represents droisoquinolyl, and 5,6,7,8-tetrahydroquinoxalinyl However, the present invention is not limited to these.   "Heterocycle" (in itself or in any combination, such as "heterocycle" “Cryalkyl”) is one or more rings selected from the group consisting of N, O and S. One or more heteros selected Represents a saturated or fully or partially unsaturated 4-10 membered ring system containing atoms. Duplicate Examples of prime rings include piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl , Tetrahydroimidazo [4,5-c] pyridine, imidazolinyl, piperazi Nil, pyrazolindinyl and the like.   The term “composition” refers to the active ingredient (if one or more) Or a plurality of types) and an inert component (one or more types) constituting the carrier. Product or of course, complex formation or aggregation of a combination of two or more components Or from the dissociation of one or more components, or other types of reactions of one or more components. Or any product that results directly or indirectly from interaction Have been. Accordingly, the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Includes any composition made by admixing an acceptable carrier.   The term “TNF-mediated disease or condition” refers to the production of TNF by itself. Or other monokines, such as, but not limited to, IL Disease states that play a predetermined role by TNF releasing -1 or IL-6 Point. Thus, IL-1 (eg, this is a key component) Disease states whose production and action worsen or are secreted in response to TNF include: It is considered a disease state mediated by TNF.   As used herein, the term “cytokine” refers to an effect on cell function. Means any secreted polypeptide that exerts an effect on the immune, inflammatory or hematopoietic response Molecules that regulate cell-cell interactions. Which cells are cytokines Monokines and lymphokines are included, regardless of whether they are produced. It is not limited. Examples of cytokines include interleukin-1 (IL- 1), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF- α) and tumor necrosis factor-beta (TNF-β). Not something.   The term “cytokine antagonism, blockage or cytokine suppression amount” means Rollers are exacerbated by, or are exacerbated by, excessive or unregulated cytokine production. When administered to a patient to prevent or treat a more provoked disease state, Reduce the presence or concentration of cytokines in vivo to normal or subnormal levels The amount of the compound of formula I to be lowered.   The compounds of the present invention may contain one or more asymmetric carbon atoms. And occurs as racemates, racemic mixtures, and individual diastereomers. All possible isomers, including optical isomers, are included within the scope of the present invention. Throughout this application, the following abbreviations are used in their subsequent meanings:   aFGF acid fibroblast growth factor   Bu butyl   Bn benzyl   BOC, Boc t-butyloxycarbonyl   BOP benzotriazol-1-yloxy hexafluorophosphate                       Citris / dimethylamino) -phosphonium   CBZ, Cbz benzyloxycarbonyl   DCC dichlorohexylcarbodiimide   DCM dichloromethane   DIEA diisopropylethylamine   DMF N, N-dimethylformamide   DMAP 4-dimethylaminopyridine   DSC N, N'-disuccinimidyl carbonate   DTT dithiothreitol   EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl hydrochloride                       Carbodiimide   Et ethyl   EtOAc ethyl acetate   EtOH ethanol   eq. Equivalent   FAB-MS fast atom collision mass spectrometry   HBGF hemoglobin growth factor   HOAc acetic acid   HPLC high-performance liquid chromatography   HOBT, HOBt hydroxybenztriazole   H human serum   KHMDS potassium bis (trimethylsilyl) amide   LAH Lithium aluminum hydride   LHMDS lithium bis (trimethylsilyl) amide   Me methyl   MHz megahertz   MPLC medium speed liquid chromatography   NMM N-methylmorpholine   NMR nuclear magnetic resonance   PBS phosphate buffered saline   Ph phenyl   TFA trifluoroacetic acid   THF tetrahydrofuran   TLC thin layer chromatography   TMS tetramethylsilane   The term “pharmaceutically acceptable salts” includes inorganic acids / bases and organic acids / bases. And salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids or bases. From inorganic bases Derived salts include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, Iron, lithium, magnesium, manganese salts, manganese, potassium, sodium , Zinc and the like. Particularly preferred are ammonium, calcium and magnesium. Um, potassium, and sodium salts. Pharmaceutically acceptable organic non-toxic base Salts derived from include primary, secondary, and tertiary amines, naturally-occurring substituted amines Substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins such as arginine, Tyne, caffeine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, diethyl Luamine, 2-diethylamido Ethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenedi Amine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosa Min, histidine, hydravamin, isopropylamine, lysine, methyl gluca Min, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resin, procaine, Phosphorus, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylami , Tromethamine and the like.   Salts derived from inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphorus Acid, nitric acid, etc .; and salts prepared from organic acids include acetic acid, propio Acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, queer Acid, ascorbic acid, pamoic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, Malic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid Includes those from acids, isethionic acid, and the like.   The pharmaceutically acceptable salts of the present invention include those of formula I having a basic or acidic moiety. Compounds can be synthesized from the compounds by conventional chemical methods. Generally, these Salts may comprise a stoichiometric or excess of the free base or acid in the desired salt-forming inorganic or organic acid. Or base And in a suitable solvent or various combinations of solvents.   The present invention inhibits the action of glucagon at its receptor, thereby inhibiting gluconeogenesis A method for reducing the rate and concentration of glucose in plasma. Therefore, the formula I For preventing or treating a disease state in a mammal mediated by an increase in glucagon concentration. It can be used in therapy. Examples of such disease states include diabetes, obesity, Hypertension, cachexia, etc. are included.   The present invention also relates to a mammal in need of inhibiting the production or activity of a cytokine. A method for inhibiting the production or activity of cytokines in To the extent that cytokine production or activity is normal to sum or prevent Induces the mammal to produce cytokines such that it is down-regulated to subnormal levels. Or a method comprising administering an effective amount of a compound of Formula I to inhibit activity. About.   The compounds of formula I are useful as pharmaceuticals for preventing or treating disease states in mammals. This disease state can be used in the manufacture of such mammalian cells, e.g. For example, but not limited to, by monocytes and / or macrophages Excess, Alternatively, unregulated cytokine production, particularly IL-1, IL-6, IL-8 or Is exacerbated or caused by the production of TNF.   Compounds of formula I are cytokines such as IL-1, IL-6, IL-8 and T Inhibits NF and therefore inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, rheumatoid spine Useful for the treatment of spondylitis, osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritic conditions.   Compounds of Formula I are mediated by excessive or unregulated cytokine production or activity Can be used to treat other disease states. Such diseases include sepsis, Septic shock, endotoxin shock, gram-negative sepsis, toxic shock symptoms Group, adult respiratory distress syndrome, cerebral malaria, chronic pulmonary inflammatory disease, silicosis, pulmonary sarco Cis, bone resorption diseases such as osteoporosis, reperfusion injury, graft-versus-host reaction, allograft Rejection, fever and muscle pain from infection, eg influenza, infection or malignancy Cachexia following the ulcer, cachexia following the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-related complex), keloid formation, scar tissue formation, Crohn's disease, ulcer Ulcerative cerebritis, heartburn, AIDS and other viral infections, such as cytomegalo Virus (CMV), Inf Luenza virus, as well as viruses of the family Herpes, such as herpes zoster virus Or herpes simplex virus type I and type II. Not.   The compounds of formula I may also be used in the treatment of inflammation, for example, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis. Thymic spondylitis, osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritic conditions; inflamed joints Other inflammatory dermatosis such as eczema, infections and sunburn; inflammatory eye diseases including conjunctivitis Conditions; can also be used topically to treat heartburn, pain and other conditions with inflammation Wear.   Interleukin-1 (IL-1) is involved in immunomodulation and other physiological conditions. Have been shown to mediate a variety of biological activities thought to be important. [See, for example, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6 , 51 (1984)]. The myriad known biological activities of IL-1 include T Activation of helper cells, induction of fever, prostaglandin or collagenase Stimulation of production, neutrophil chemotaxis, induction of acute phase proteins and suppression of plasma iron levels included.   Excessive or unregulated IL-1 production is associated with exacerbation and / or induction of the disease. There are many disease states that can be conferred. To these For rheumatoid arthritis, osteoarthritis, endotoxemia and / or toxic shock syndrome, other acute Alternatively, if a chronic inflammatory disease condition, such as an inflammatory response induced by endotoxin, Inflammatory bowel disease; tuberculosis, atherosclerosis, muscle degeneration, cachexia, psoriasis Osteoarthritis, Reiter's syndrome, rheumatoid arthritis, gout traumatic arthritis, rubella arthritis and And acute synovitis. Recent evidence suggests that IL-1 activity may be associated with diabetes and pancreatic β-cells. Also tie.   The compounds of formula I are also useful in the treatment of diseases characterized by excessive IL-8 activity. Useful. Excessive or unregulated IL-8 production for exacerbation and / or induction of disease There are many disease states that are alive or involved. These diseases include psoriasis, inflammatory bowel disease Illness, asthma, heart and kidney reperfusion injury, adult respiratory distress syndrome, thrombosis and glomerular kidney Includes flame. The present invention relates to psoriasis, inflammatory bowel disease, asthma, heart and kidney reperfusion injury Need treatment of adult respiratory distress syndrome, thrombosis and glomerulonephritis Treating a disease or condition in a mammal. And administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula I.   Compounds of formula I are usually prepared according to standard pharmaceutical practice, Formulated as a composition. Accordingly, the present invention relates to compounds of formula I and pharmaceutically acceptable It also relates to a pharmaceutical composition comprising a possible carrier or diluent. The pharmaceutical carrier used is For example, it may be solid or liquid. Solid carriers include lactose, plaster, Sugar, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, magnesium stearate And stearic acid. Liquid carriers include syrup, peanut oil, o Leave oil, water, etc. are included. Similarly, the carrier may be a time delay material such as monostea Glyceryl phosphate or glyceryl distearate alone or with wax Can be included.   Compounds of formula I are prepared by combining a compound of formula I with a standard pharmaceutical carrier according to conventional procedures. It is administered in a conventional dosage form prepared by combining. Compounds of formula I Is administered in a conventional dosage form in combination with a known second therapeutically active compound You can also. These procedures include mixing, granulating and pressing to the desired preparation. Or lysis may be included.   The active compounds according to the invention may for example be inert diluents or assimilable edible carriers. Can be orally administered as a pharmaceutical composition, or can be hard or soft Enclose in shell capsule Can be compressed into tablets, or can be incorporated directly into food. Can be. For oral therapeutic administration, including sublingual administration, these active compounds may be used. Incorporated in excipients, tablets, pills, capsules, ampules, sachets, elixirs, It can be used in the form of a suspension, syrup or the like. Such compositions and preparations Should contain at least 0.1 percent of active compound. Of course, this The percentage of active compound in these compositions may vary, and the unit It may be convenient to be from about 2 percent to about 60 percent by weight. The amount of active compound in such therapeutically useful compositions results in an effective dosage. It is like.   Tablets, pills, capsules and the like are used as binders, for example, tragacanth gum, arabic. Argum, corn starch or gelatin; excipients such as dicalcium phosphate Disintegrants such as corn starch, potato starch, alginic acid; Agents such as magnesium stearate; and sweeteners such as sucrose, lactose Or saccharin. If the dosage unit form is a capsule, In addition to materials of the aforementioned type, a liquid carrier such as a fatty oil may be included.   Various other materials may be used as coatings or to modify the physical form of the dosage unit. May be present for For example, tablets may be coated with shellac, sugar, or both. Can be Syrup or elixir can be used as a sweetener in addition to the active ingredient. Sucrose, methyl and propyl parabens as preservatives, dyes and flavors, such as If desired, it may contain cherry or orange flavor.   These active ingredients may also be administered parenterally, for example, intravenously, intramuscularly, intradermally, or intradermally. It can also be administered below. Solutions or suspensions of these active compounds may be Prepare in water, mixing appropriately with a surfactant such as Can be. Dispersants also include glycerol in oil, liquid polyethylene glycol and It can be prepared in a mixture thereof. Under normal storage and use conditions In addition, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.   Pharmaceutical forms suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile injectables. Sterile powders for the extemporaneous preparation of solutions or dispersions. In all cases In these forms, these forms must be sterile and easy to inject and flow to some extent. It's dynamic I have to. It must be stable under the conditions of manufacture and storage; It must be protected against the contaminating action of microorganisms such as fungi and fungi. That Carriers include, for example, water, ethanol, polyol (eg, glycerol, propylene) Glycols and liquid polyethylene glycols), suitable mixtures thereof, and It can be a solvent or a dispersion medium, including vegetable oils.   The compounds of formula I may also be administered topically in liquid, solid or semi-solid form. Liquids include solutions, suspensions, and emulsions. Solids include powders, compresses, etc. I will. Semi-solids include creams, ointments, kelts and the like.   Drops according to the present invention include sterile aqueous or oily solutions or suspensions. Optionally containing bactericides and / or fungicides and / or other suitable preservatives, and optionally It can be prepared by dissolving the active ingredient in a suitable aqueous solution containing a surfactant. it can.   Lotions according to the present invention include those suitable for application to the skin or eyes. eye Lotions may optionally contain a sterile aqueous solution containing a bactericide. It can be prepared by a method similar to that of the method. Lotion for application to the skin Or liniments are agents that promote the drying and cooling of the skin, such as Humidifiers such as alcohol or acetone, and / or glycerol, or Oils such as castor oil or peanut oil may be included.   The cream, ointment or paste according to the invention is a semi-solid preparation of the active ingredient for external use. Is better. These may be in finely divided or powdered form alone or in water. Active ingredient in the form of a solution or suspension in a neutral or non-aqueous liquid Manufactured by mixing with a greased or non-greasy base with the aid of Can be The base may be a hydrocarbon, such as hard, soft or liquid paraffin. Glycerol, beeswax, metal soaps; mucilage; natural oils such as tonsil oil, corn Cosi oil, peanut oil, castor oil or olive oil; wool fat or derivatives thereof The body, or a fatty acid, such as stearic acid or oleic acid, to an alcohol, For example, it can be included together with propylene glycol or macrogel. This place Can be any suitable surfactant, such as anionic, cationic or non-ionic. On-surfactants such as sorbitan esters or their polyoxyethylenes Derivatives may be included. Suspensions such as natural rubber, cellulose derivatives or Are inorganic substances such as silica, and other Lanolin, for example, lanolin.   The compounds of the invention may be administered intranasally, for example, as drops or sprays; Can also be administered by oral inhalation; from the rectum; transdermally; or vaginal.   The amount of the compound of formula I for the methods of use disclosed herein will depend on the compound selected, The mode of administration, the nature and severity of the condition to be treated, and the discretion of the physician Varies depending on other factors. Representative for treating diabetes and / or hyperglycemia A suitable dosing regimen is to apply a compound of formula I to about 0.001 mg / kg of animal body weight. Daily dose of ram to about 100 milligrams, preferably in a single dose or daily It may involve administration in 2 to 6 divided doses or in sustained release form. 70k g adult, the total daily dose will generally be from about 0.07 milligrams to about 350 milligrams. Gram. This regimen can be adjusted for optimal therapeutic response. it can.   Compounds analogous to Formula I have previously been identified as cytokine inhibitors (WO 93/14081). WO95 / 03297), anti-inflammatory agents (WO96 / 03387), and proteins Kinase inhibitors (WO96 / 18626). These publications Of the line Among them, describe or claim treatment of diabetes by antagonism of glucagon receptor There is nothing.   The compounds of the present invention are described, for example, in M. R. Grimmett, Comprehen five Heterocyclic Chemistry, The Stru culture, Reactions, Synthesis and Uses o f Heterocyclic Compounds, A. et al. R. Katritz ky and C.I. W. Rees, Volume 5, Pergamon Press, Oxf ord., 1984, pages 457-498. It can be prepared by various synthetic methods. The compounds of the present invention are shown in the attached reaction schemes. Can be prepared. Three for preparing imidazole nuclei The general method of is outlined in Schemes 1, 2 and 3.   In the first method (Scheme 1), a suitably protected picolyl alcohol (1 ) Is replaced by a strong base such as lithium diisopropylamide or n-butyllithium And the resulting anion is converted to a suitable N, O-dimethylhydroxamide (2 ) And protected alpha hydroxy ketone (3Get) Next, an appropriately functionalized aldehyde (4) And condensation in the presence of copper (II) acetate and ammonium acetate in acetic acid To form the desired compound. Reaction scheme 1   In the second method (Reaction Scheme 2), picoline (6) To a strong base, such as Deprotonated with thium diisopropylamide or n-butyllithium When the anion is N, O-dimethylhydroxamide (2Pyridyl Ally Rumethyl ketone (7Get) This pyridyl aryl methyl ketone is Dione (8) And then properly functionalized aldehyde (4 ) And ammonium acetate in acetic acid Condensed in the presence of the desired imidazole (5) Is formed. Reaction scheme 2   In the third method (Scheme 3), bromomethylpyridyl ketone (9) Appropriately substituted benzamidine (10) To react with the disubstituted imidazole (1 1 ), Which is then protected. This protected imidazole (12) A strong base For example, n-butyl lithium, s-butyl lithium, or lithium diisopro After deprotonation with pyramide, a suitable alkylating or acylating agent (13, L is, for example, halogen, alkylsulfonate, arylsulfonate, active Esterified To obtain a protected target compound. Remove N-protection on imidazole The target compound (14Get) Reaction scheme 3 If the biaryl moiety is not established, an imidazole nucleus is formed. (0) catalyzed biaryl coupling using an appropriate boronic acid The reaction can be carried out to obtain the final biaryl compound; As shown in Scheme 4, a catalytic amount of palladium tetrakis (triphenylphosphine) ) And the appropriate arylboronic acidFourIs bromophenyl5To RFour Biaryl compound wherein is arylphenyl5Can be converted to Reaction Scheme 4 RFourIs bromophenyl5      RFourIs arylphenyl5   In the various synthetic methods described above, functional groups such as hydroxyl and amino groups are used. Protection and deprotection may be required. Selection of appropriate protecting group and introduction of the protecting group And methods for removing are within the knowledge of a person skilled in the art, Also, standard reference books such as Greene and Wuts,Protecti ve Groups in Organic Synthesis , 2nd edition, J ohn Wiley & Sons, Inc. , 1991.   The following examples are provided to more fully illustrate the present invention, and , Is not to be construed as limiting the scope of the invention.Example 1 2- (4-chlorophenyl) -4- (4'-ethyl-4-biphenyl) -5- ( 4-pyridyl) imidazole Step A: 4-t-butyldimethylsilyloxymethylpyridine   4-pyridylcarbinol (50.3 g, 0 in methylene chloride (250 mL) . 46 mol) in a dry nitrogen atmosphere under triethylamine (97 mL, 0 mL). . 69 mol) was added. To this mixture is added tert-butyl-dimethylsilyl chloride. (83.7 g, 0.555 mol) added dropwise while cooling (T 34 ° C.) did. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, the slurry was filtered, The solvent was removed by rotary evaporation. The residue is suspended in toluene, filtered and dissolved. The medium was removed by rotary evaporation. The residue is suspended in diethyl ether and filtered. The solvent was then removed by rotary evaporation. Same process with hexane Repeatedly using 4-t-butyldimethylsilyloxymethylpyridine with brown oil As obtained.Step B: 4'-ethyl-4-biphenyl 4-pyridyl-t-butyldimethylsilyl Roxy methyl ketone   Diisopropylamine (188 mg, 1.86 mm) in THF (0.4 mL) Mol) in n-butyl in hexane at -20 ° C under a dry nitrogen atmosphere. A solution of lithium (0.86 mL of a 2.5 M solution, 2.14 mmol) was added. After stirring at −20 ° C. for 1 hour, the 4-t- from step A in THF (0.4 mL). A solution of butyldimethylsilyloxymethylpyridine (394 mg, 1.77 mm Mol) was added dropwise. After stirring at −20 ° C. for 1 hour, THF (0.5 m 4'-Ethyl-N-methoxy-N-methyl-4-biphenylcarboxa in L) Mid (500 mg, 1.86 mmol, according to the procedure described in Example 1, Step A) (Prepared from 4'-ethyl-4-biphenylcarboxylic acid). This After stirring the reaction mixture at −20 to −10 ° C. for 5 hours, ammonium chloride was added. The reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution. This mixture is ethyl acetate Extract (3 times) and combine the combined organic extracts with water (2 times) And washed successively with saturated salt solution. The solution is dried over anhydrous sodium sulfate And filtered. The solvent is removed by rotary evaporation and the residue is 0-5% in hexane By flash column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate Purification afforded the title compound as a yellow oil (290 mg, 36% yield).Step C: 2- (4-chlorophenyl) -4- (4′-ethyl-4-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole   4'-Ethyl-4-biphenyl 4-pyridyl from step C in acetic acid (3 mL) -T-butyldimethylsilyloxymethylketone (145 mg, 0.34 mmol ), Copper (II) acetate (122 mg, 0.67 mmol), ammonium acetate ( 259 mg, 3.36 mmol) and 3-chlorobenzaldehyde (59 mg, (0.42 mmol) was heated to 110 ° C. for 5 hours. After cooling to 0 ° C, ice (4 g), ethyl acetate (4 mL) and a concentrated aqueous ammonium hydroxide solution (4 mL). Was added. After stirring for 30 minutes, the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (twice ), The combined organic phases were washed successively with water (twice) and saturated salt solution. This solution Was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was removed by rotary evaporation. So Of the residue in methylene chloride -Column chromatography on silica gel eluted with -3% methanol To give the title compound as a pale yellow solid (78 mg, 53% yield). ), Mass spectrum (CI) m / e = 436 (M + 1)+.   The following compound was converted to 4'-ethyl-N-methoxy-N-4-biphenylcarboxy. Instead of samide and 4-chlorobenzaldehyde, each is appropriately substituted Using N-methoxy-N-methylbenzamide and substituted benzaldehyde And prepared by a method similar to that described in Example 1 except that   4- (4-biphenyl) -2- (4-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl ) Imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 408 (M + 1)+.   4- (4-biphenyl) -2- (3-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl ) Imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 408 (M + 1)+.   2- (3-chlorophenyl) -4- (4'-ethyl-4-biphenyl) -5 (4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 436 (M + 1)+.Example 2 1- (t-butyloxycarbonyl) -5- (4-fluorophenyl) -2- ( 4-phenoxyphenyl) -4- (4-pyridyl) imidazole   2- (4-phenoxyphenyl) -4- (4-fluoro) in DMF (1 mL) Phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole (as described in Example 2) Prepared from a solution of solid sodium hydride (6 mg, 150 mg, 0.37 mmol). (8.9 mg, 0.37 mmol) of a 0% oil dispersion. Allow the reaction to proceed at room temperature After stirring for 1 hour, the mixture was cooled to -20 ° C. Di-t-butyl carbonate (85 μL, 0. 37 mmol) and the reaction was placed in a refrigerator for 4 days. Add water The reaction was then stopped and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 times). Match The combined extracts were washed successively with water (twice) and saturated salt solution and dried over anhydrous sodium sulfate. And dried. Filter the solution and remove the solvent Removed by rotary evaporation. The residue is 0-1.5% methanol in methylene chloride Purification by flash column chromatography on silica gel eluting with Afforded the title compound, mass spectrum (CI) m / e = 508 (M + 1).+.   The following compounds were replaced with ethyl chloroformate in place of di-t-butyl carbonate: Prepared by a method similar to that described in Example 2 except that   1- (ethoxycarbonyl) -5- (4-fluorophenyl) -2- (4-f Enoxyphenyl) -4- (4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (C I) m / e = 480 (M + 1)+.                                 Example 3 4-benzoyl-2- (4-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) imidazo Rule Step A: 2- (4-chlorophenyl) -4- (4-pyridyl) imidazole   4-chlorobenzamidine (3.4 g, 22 mmol) in DMF (12 mL) ) Was added at 0 ° C to bromomethyl 4-pyridyl ketone hydrobromide (1.47 g). , 5.5 mmol) were added batch-wise over 15 minutes. Put the reactants in the chamber Stirred at warm for 30 minutes. The reaction is quenched by adding a saturated ammonium chloride solution. Stopped and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 times). Combined extract with water ( Twice) and saturated salt solution and dried over anhydrous sodium sulfate. So Was filtered and the solvent was removed by rotary evaporation. The residue in methylene chloride Column chromatography on silica gel eluting with 0-1.5% methanol Purification by chromatography gave the title compound, mass spectrum (CI) m / e = 256 (M + 1)+.Step B: 2- (4-chlorophenyl) -1-methoxymethyl-5- (4-pyridi Le) imidazole   2- (4-Chlorophenyl) -4- (4- (4-) from step A in THF (8 mL) To a solution of (pyridyl) imidazole (200 mg, 0.78 mmol) at room temperature, Sodium hydride (63 mg of a 60% oil dispersion, 1.57 mmol) was added. After cooling to 0 ° C., methoxymethyl chloride (74 μL, 0.97 mmol) Was slowly added. The reaction was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 1 hour. The reaction was stopped by adding a 5% sodium bicarbonate solution and the mixture was Extracted with ethyl acetate (twice). 5% sodium bicarbonate solution, Washed successively with water and saturated salt solution and dried over anhydrous sodium sulfate. This solution The liquid was filtered and the solvent was removed by rotary evaporation. The residue is treated with 0 in methylene chloride. -Column chromatography on silica gel eluted with -3% methanol And purified the title compound as a pale yellow solid (172 mg, yield 72%). Obtained mass spectrometer (CI) m / e = 300 (M + 1)+.Step C: 4-benzoyl-2- (4-chlorophenyl) -1-methoxymethyl- 5- (4-pyridyl) imidazole   The 2- (4-chlorophenyl) -1-me from step B in THF (0.5 mL) Toximethyl-5- (4-pyridyl) imidazole (40 mg, 0.13 mmol To a cooled solution of n-butyllithium in hexane (2. 93 μL of a 5M solution, 0.23 mmol) was added dropwise. This reactant is The mixture was stirred at 30 to -10 ° C for 90 minutes. After cooling to -30 ° C, (47 μL, 0.40 mmol) Added. The reaction was stirred overnight at room temperature. Add saturated ammonium chloride solution And the mixture was extracted with ethyl acetate (2 times). Combination Wash the combined extracts successively with water and saturated salt solution and dry over anhydrous sodium sulfate I let it. The solution was filtered and the solvent was removed by rotary evaporation. The residue is salified Flash column chromatography on silica gel eluting with 0-4% methanol in methylene Purification by chromatography gave the title compound as a reddish brown glass (14 mg, yield 26%), mass spectrum (CI) m / e = 404 (M + 1)+ .Step D: 4-benzoyl-2- (4-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) Imidazole   4-benzoyl- in methanol (0.8 mL) containing 6 N hydrochloric acid (21 μL) 2- (4-chlorophenyl) -1-methoxymethyl-5- (4-pyridyl) imi A solution of dazole (10 mg, 0.025 mmol) was stirred at 40 ° C. overnight. 5 The reaction was stopped by adding a 20% sodium bicarbonate solution and the mixture was Extracted with ethyl acid (twice). Wash the combined extracts successively with water and saturated salt solution And dried over anhydrous sodium sulfate. The solution is filtered and the solvent is rotary evaporated. More removed. So Of the residue on silica gel eluting with 0-3% methanol in methylene chloride. Purify by flash column chromatography and isolate the title compound Obtained as a lath (4 mg, 40% yield), mass spectrum (CI) m / e = 360 (M + 1)+.   The following compounds were obtained using 2-biphenylmethyl bromide instead of benzoyl chloride. Prepared by a method similar to that described in Example 3, except that   2- (4-chlorophenyl) -4- (2-biphenyl) methyl-5- (4-pi Lysyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 422 (M + 1)+.                                 Example 4 2- (4-chlorophenyl) -4- (4'-methoxybiphenyl-4-yl)- 5- (4-pyridyl) imidazole Step A: 1- (4-bromophenyl) -2- (4-pyridyl) -ethanone   Diisopropylamine (358 mg) in THF (3 mL) cooled to -45 ° C , 3.54 mmol) in n-butyllithium (2.5 in hexane). M solution (1.6 mL, 4.0 mmol) was added dropwise. This reactant is -4 The mixture was stirred at 5 to -10 ° C for 0.75 hours. After cooling to −78 ° C., THF (1 4-picoline (300 mg, 3.22 mmol) in 1 mL). Was. The reaction was stirred at -78 to -30 C for 1.5 hours. At -78 ° C, 2 825 mg (3.38 mmol) of 3-bromo-N-me dissolved in mL of THF. Toxin-N-methylbenzamide (from the corresponding acyl chloride in Example 1, Step A) Accordingly, (Preparation) was added dropwise. After standing at -20 ° C for 16 hours, the reaction The mixture was quenched at -20 ° C by adding a half-saturated aqueous ammonium chloride solution. Stopped. The phases were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x7mL). Organic layer Combined, washed with water, brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure Was. The residue was flash chromatographed on silica gel (hexane 10- Gradient elution with 25% EtOAc). 437 mg of a homogeneous fraction of the desired product , Collected as a yellow oil, with 350 mg of recovered starting amide; 1: 1   Homogeneous in EtoAc / hexane; mass spectrum (CI) m / e 276, 27 8 (M + 1)+.Step B: 1- (4-bromophenyl) -2- (4-pyridyl) -ethane-1,2 -Zeon   200 mg (0.725 mmol) of 1- (4-bromophene) (from step A) Nyl) -2- (4-pyridyl) -ethanone and 81 mg (0.725 mmol) Of selenium (IV) oxide and 5.5 mL of glacial acetic acid at 135 ° C. for 2 hours. Heated. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with saturated aqueous potassium carbonate and ethyl acetate. Chilled and distributed. The aqueous layer was extracted twice more with ethyl acetate. These organic layers They were combined, washed with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Volatile substances Is removed under reduced pressure and the residue is flash chromatographed on silica gel. (Gradient elution 2-4% MeOH in DCM) to give the title compound homogeneous by TLC Obtained 100 mg: mass spectrum (CI) m / e 290, 292 (M + 1)+ .Step C: 4- (4-bromophenyl) -2- (4-chlorophenyl) -5- (4 -Pyridyl) imidazole   100 mg (0.345 mmol) 1- (from step B) in 2 mL acetic acid (4-bromophenyl) -2- (4-pyridyl) -ethane-1,2-dione, 66 mg (3.45 mmol) of ammonium acetate, and 61 mg (0.0.4 mmol) 31 mmol) of 4-chlorobenzaldehyde was heated at 90 ° C. for 3 hours. Was. The green reaction mixture is treated with excess 2: 1 NHFourOH / saturated NHFourTreated with Cl, Extracted three times with ethyl acetate and chloroform. Combine those organic layers, water, food Washed with brine and dried over sodium sulfate. After removing the solvent, the residue is Flash chromatography on Rica gel (gradient elution, 1-4% in DCM) MeOH) and homogenous title compound 7 by TLC (9: 1 DCM / MeOH). 5 mg; mass spectrum (CI) m / e 411, 413 (M + 1)+.Step D: 2- (4-chlorophenyl) -4- (4'-methoxybiphenyl-4- Yl) -5- (4-pyridyl) imidazole   60 mg (0.146 mmol) in 1 mL ethanol and 1.5 mL toluene 4-) (from Step C) Phenyl) -2- (4-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole In a solution of 56 mg (0.365 mmol) of 4-methoxybenzeneboronic acid, Then, 0.73 mmol (584 μL of a 1.25 N solution) of NaOH aqueous solution, and And 17 mg (0.146 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) Radium (0) was added. The resulting reaction mixture was stirred at 90 C overnight. At room temperature After cooling, the reaction was stopped by adding water and extracted twice with ethyl acetate. Was. Combine the organic layers, wash with water and brine and dry over sodium sulfate. I let you. After filtration to remove volatiles, the crude product is Chromatography (20-50% EtOAc in hexanes gradient) Elution). This material appeared homogeneous by TLC, but was It contained some unbound material, shown as a base. Therefore, this is Using a 5: 95: 0.5 mixture of methanol / DCM / HOAc Further purification by slow elution gave 16 mg of the desired product homogeneous by TLC, pale Mass spectrum (CI) m / e 438 (M + 1) obtained as a yellow solid+.   The following compound was converted to 4'-ethyl-N-methoxy-N-4-bi Instead of phenylcarboxamide and 4-chlorobenzaldehyde, Appropriately substituted N-methoxy-N-methylbenzamides and substituted benzals The preparation was carried out in a manner similar to that described in Example 1 except that dehydration was used. Made.   2- (4-chlorophenyl) -4- (4- (1-naphthyl) phenyl) -5 (4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 458 (M + 1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (3'-methoxy-4-biphenyl) -5 -(4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 438 (M +1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (2'-methoxy-4-biphenyl) -5 -(4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 438 (M +1)+.   2- (4-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) -4- (4- (2-thiene Nyl) phenyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 414 (M + 1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (4'-methoxy-3-biphenyl) -5 -(4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 438 (M +1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (3'-methoxy-3-biphenyl) -5 -(4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 438 (M +1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (4 '-(4-methoxybenzylthio)- 4-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI ) M / e = 560 (M + 1)+.   4- (3-biphenyl) -2- (4-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl ) Imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 408 (M + 1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (2'-methoxy-3-biphenyl) -5 -(4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 438 (M +1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (3- (1-naphthyl) phenyl) -5 (4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 458 (M + 1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (2 ', 4'-dichloro-3-biphenyl ) -5- (4-Pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 47 6 (M + 1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (3- (2-naphthyl) Phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 458 (M + 1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (4'-chloro-3-biphenyl) -5 (4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 442 (M + 1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (3'-chloro-3-biphenyl) -5 (4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 442 (M + 1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (3 ', 5'-dichloro-3-biphenyl ) -5- (4-Pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 47 6,478 (M + 1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (4 '-(4-methoxybenzylthio)- 3-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI ) M / e = 560 (M + 1)+. 2- (4-chlorophenyl) -4- (3- ( 2-thienyl) phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 414 (M + 1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (3- (3-thienyl) Phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 414 (M + 1)+.   2- (4-chlorophenyl) -4- (2 ', 4-dimethoxy-3-biphenyl ) -5- (4-Pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 46 8 (M + 1)+.Biological assay   Compounds of the invention that inhibit glucagon binding and cytokine synthesis or activity Can be determined by the following in vitro test. 125 I-glucagon binding screening using CHO / hGLUR cells   Prepare the reagents as follows:   1 Mo-phenanthroline (Aldrich # 32, 005-6, MW19 8.23) (freshly prepared): 198.2 mg / ml ethanol.   0.5M DTT (Sigma @ D-9779, MW154.2) Made).   Protease inhibitor mixture (1000 ×): 5 mg / ml of DMSO Ipeptin + 10 mg benzamidine + 40 mg bacitracin + 5 mg soybean trypsin inhibitor. Store aliquots at -20 ° C .   250 μM human glucagon (Peninsula # 7165, MW3480. 62): 0.5 mg vial solubilized in 575 μl 0.1 N acetic acid. Divide equally- Store at 20 ° C. This allows 1 μl to be 1 μM final in non-specific binding assays. Produces a concentration.   Assay buffer: 20 mM Tris, pH 7.8; 1 mM DTT; 3 mM o- Phenanthroline.   Assay buffer w / 0.1% BSA (for label dilution only; therefore, 0.01%): 10 μl of 10% BSA (heat inactivated) +990 μl l test buffer.   125I-glucagon (NEN @ NEX-207, receptor grade, 2200 Ci / (Mmol): diluted to 50,000 cpm / 25 μl with assay buffer w / BSA. This gives a final concentration of ５０50 pM in the assay. Collection of CHO / hGLUR cells for assay   1. After removing the medium from the confluence flask, PBS (containing no Ca and Mg) and E nzyme-free Dissociati on Fluid (Specialty Media, Inc.) once each soon.   2.10 ml of Enzyme-free Disoc. Add Fluid Hold at 37 ° C. for ４4 minutes.   3. The cells are gently tapped to release, triturated, and aliquots are taken for counting. Take and centrifuge the remaining at 1000 rpm for 5 minutes.   4. The pellet was added at a rate of 75000 cells per 100 μl in assay buffer ( (No BSA).   Alternatively, a membrane preparation derived from CHO / hGLUR cells can be used in place of whole cells. The same assay volume can be used. Final protein concentration of membrane preparation is batch Is determined based on the   The determination of inhibition of glucagon binding is determined by the presence of I125-Guru This is done by measuring the decrease in binding of the cage. This test is a 96 well box Perform in. Combine the following reagents: NSB: Non-specific binding   Incubate the box at 22 ° C. for 60 minutes on a 275 rpm shaker I do. The wells were presoaked (0.5% polyethylimine (PEI) ) Innotech Harvester or GF / C filter mat Is filtered using a Tomtec Harvester and ice-cold 20 mM Tris, p Wash 4 times with H7.8 buffer. Filter the gamma scintillation cow Count at the center.Lipopolysaccharide-mediated production of cytokines   Human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were obtained from fresh human blood by Chin and Kostu. ra, J. et al. Immunol. 151, 5574-5585 (1993) Therefore, it is isolated. Whole blood was subjected to sterile venipuncture to 1.0 mL sodium-heparin. (Upjohn, 1000 U / mL) and collected in a 60 mL syringe coated , Hanks Balanced Salt Sol dilution (Gibco) 1: 1. Erythrocytes from this PBMC are Separation by centrifugation using a col-Hypaque lymphocyte separation medium You. This PBMC is transferred to Hanks Balanced Salt Solution n, three washes with fresh 10% autologous human serum, penicillin streptomyces 2 × 10 in RPMI containing 10 U / mL and 0.05% DMSO.6cell Resuspend to a final concentration of / mL. Lipopolysaccharide (Salmonella type Re545; Si gma Chemicals) was added to these cells to a final concentration of 100 ng / mL. Add in. An aliquot (0.1 mL) of these cells is added to a 0.1 mL test compound. Quickly dispensed into each well of a 96-well plate containing appropriate dilutions, 7 ° C, 5% COTwoAnd incubated for 24 hours. At the end of this culture period, Cell culture supernatant was used for IL-1β, TNF-α, IL-6 and PGETwoAbout the production of Assay using heterogeneous ELISA.IL-1 mediated cytokine production   Human peripheral blood mononuclear cells were obtained from fresh human blood by Chin and Kosura, J. et al. I mmunol. 151, 5574-5585 (1993). You. Whole blood for sterile venipuncture With more 1.0 mL of sodium-heparin (Upjohn, 1000 U / mL) Collect into a coated 60 mL syringe, Hanks Balanced Sa Dilute 1: 1 with lt Solution (Gibco). Red blood cells in this PB Centrifugation from MC using Ficoll-Hypaque lymphocyte separation medium To separate. This PBMC was transferred to Hanks Balanced Salt S After washing three times with olution, fresh 10% autologous human serum, penicillin 2 in RPMI containing leptomycin (10 U / mL) and 0.05% DMSO × 106Resuspend to a final concentration of cells / mL. Next, recombinant humans containing no endotoxin Add IL-1β to a final concentration of 50 picomolar. Set of these cells Aliquot (0.1 mL) into 96 wells containing 0.1 mL of compound at appropriate dilution. Quickly into each well of the plate, 37 ° C, 5% COTwo24 hours in ink Lab. At the end of this culture period, the cell culture supernatant was washed with TNF-α, IL-6 and And PGETwoIs assayed for specificity using a specific ELISA. IL-1β, TNF-α, IL-6 from LPS or IL-1 stimulated PBMC and Determination of prostanoid production IL-1β ELISA   Human IL-1 in cell culture supernatant or whole blood using the following specific capture ELISA β can be detected. 96-well plastic plate (Immulon 4; Dynatech) in Dulbecco's phosphate buffered saline (-MgClTwo, -CaClTwo) Diluted with 1 mg / mL protein-A affinity chromatography Raffy-purified mouse anti-human IL-1β monoclonal antibody (Germany, MD) (Purchased as ascites preparation from LAO Enterprise of Sirsburg) And coat at 4 ° C for 12 hours. These plates were used in PBS-Twenn (Ki rkgaard and Perry), then dilute with 1% BSA and block. Using rocking solution (Kirkegaard and Perry) at room temperature Block for 60 minutes, then wash with PBS Tween. IL-1β standard , Prepared from purified recombinant IL-1β produced by E. coli. The highest concentration is 10 ng / Starting with mL, followed by 11 two-fold serial dilutions. IL-1β in cell culture supernatant or blood For detection from the plasma, 10-25 mL of the supernatant was added to 75-90 mL of PBS Tween. Add to each of the test wells containing en. Incubate the sample at room temperature for 2 hours I did Thereafter, the plate was washed six times with PBSTween using an automatic plate washer (Denly). I do. Rabbit anti-human IL-1β poly diluted 1: 500 in PBS-Tween After adding clonal antiserum to the plate and incubating for 1 hour at room temperature Wash 6 times with PBS-Tween. Detection of bound rabbit anti-IL-1β IgG The goat anti-rabbit IgG- diluted 1: 10,000 with PBS-Tween. Fab 'fragment of horseradish peroxidase conjugate (Accurate S This is performed by using the following method. The activity of peroxidase was measured using TMB Using a koxidase substrate kit (Kirkegaard and Perry), 96 well plate Molec set to determine absorbance at 450 nM Determined by quantifying color intensity using an ultra Devices spectrophotometer . Samples are evaluated using a standard curve of absorbance versus concentration. In general, a four-parameter The data is fitted using distick analysis to obtain the concentration of the unknown compound.TNF-α ELTSA   Immulon4 (Dynatech) 96-well plastic plate Mouse anti-human TNF-α monoclonal antibody Coat with 0.5 mg / mL solution. Secondary antibody was purchased from Genzyme. 1: 2500 dilution of heron anti-human TNF-α polyclonal serum. Other operations All works are the same as described above for IL-1β. Standard is PBS-Tw Prepare in eeen + 10% FBS or H. Opened from 20 ng / mL TNF-α First, make a two-fold dilution of 11.IL-6 ELISA   The concentration of secreted human IL-6 has also been previously described by Chin and Kosura, J. Mol. I mmunol. 151, 5574-5585 (1993) Determined by catch ELISA. (Dynatech) ELISA plate with P Mouse anti-human IL-6 monoclonal antibody diluted to 0.5 mg / ml in BS Coat. Secondary antibody, rabbit anti-human IL-6 polyclonal antiserum was added to PBS- Dilute 1: 5000 with Tween. All other operations described above for IL-1β It is the same as what is done. Standards are in PBS-Tween + 10% FBS or H Prepare. Make 11 2-fold dilutions starting from 50 ng / mL IL-6 .Production of PGE 2   Prostaglandin E2 is derived from LPS or IL-1 stimulated PBMC-derived cells It is detected in the culture supernatant using a commercially available enzyme immunoassay. This test is Cayman   Purchased from Chemical (Cat. No. 514010) and followed by manufacturer's instructions Follow exactly.Interleukin 8 (IL-8)   Compounds of the invention may be assayed for IL-8 inhibitory activity, as discussed below. You can also. Primitive human umbilical cord endothelial cells (HUVEC) (Cell System ems, Kirland, Wa) with 15% fetal calf serum and αFGF and Maintain in culture medium supplemented with 1% CS-HBGF consisting of palin. Next, After diluting these cells 20-fold, apply them to a 96-well plate coated with gelatin. Cloth (250 μl). Prior to use, replace the culture medium with fresh medium (200 μl) Exchange. Next, buffer or test compound (25 μl, appropriate concentration) is added to each well. Add four wells to the wells as a set, and place the plates in a humidified At 37 ° C, 5% COTwoIncubate for 6 hours under atmosphere. this At the end of the incubation period Later, the supernatant was removed and the supernatant was removed from R & D Systems (Minneapolis, MN). The concentration of IL-8 is assayed using the IL-8 ELISA kit you have obtained. All data are shown as the mean (ng / ml) of multiple samples based on a standard curve. You. If appropriate, use nonlinear regression analysis to50Generate a value.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 13/12 13/12 17/00 17/00 19/00 19/00 29/00 29/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 409/14 Ｃ０７Ｄ 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 9/00 A61P 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 13/12 13/12 17 / 00 17/00 19/00 19/00 29/00 29/00 43/00 43/00 C07D 409/14 C07D 409/14 (81) Designated State EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, U, CZ, EE, GE, HU, ID, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL , RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）を有する化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。 （ここで、 Ｒ1は、１つもしくは２つの置換基で置換されているか置換されていない４− ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリル又はピリダジニルであって、該置換 基の各々は以下のものからなる群より独立に選択され、 （１）ハロゲン、 （２）−ＣＮ、 （３）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ1- 10 アルキル、 （４）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、 （５）−Ｓ−Ｃ1-10アルキル、 （６）−ＮＲ8Ｒ9、及び （７）−ＮＯ2； Ｒ2は水素、−Ｃ（Ｚ）ＯＣ1-4アルキル、−Ｃ（Ｚ）Ｃ1-4アルキル、又は− Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ3は、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているか置換されていな いフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル又はヘテロアリールであって、該置換 基の各々は以下のものからなる群より独立に選択され、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｒ5、及び （３）Ｒ5から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル キル； Ｒ4は−Ｘ−Ａｒであり、ここで、 Ｘは結合であり、Ａｒは置換フェニル、置換１−ナフチル、又は置換２−ナフ チルであって、該置換基は各々以下のものからなる群より独立に選択される１つ もしくは２つの基であり、 （１）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （２）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている１−ナフチル、 （３）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 Ｘは−Ｃ1-4アルキル−、−Ｃ（Ｚ）−、又は−Ｃ（Ｚ）Ｃ1-4アルキルであっ て、−Ｃ（Ｚ）はイミダゾール環への結合点であり、かつＡｒはフェニル、１− ナフチル、２−ナフチル、又はヘテロアリールであり、かつＡｒは、１つ、２つ 、もしくは３つの置換基で置換されているか置換されていなく、該置換基の各々 は以下のものからなる群より独立に選択され、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｒ5、 （３）Ｒ5から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル キル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （５）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている１−ナフチル、 （６）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （７）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 Ｒ5は、 （１）−ＯＲ8、 （２）−ＮＯ2、 （３）ハロゲン、 （４）−Ｓ（Ｏ）mＲ11、 （５）−ＳＲ8、 （６）−Ｓ（Ｏ）mＯＲ8、 （７）−Ｓ（Ｏ）mＮＲ8Ｒ9、 （８）−ＮＲ8Ｒ9、 （９）−Ｏ（ＣＲ10Ｒ20）pＮＲ8Ｒ9、 （１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、 （１１）−ＣＯ2Ｒ8、 （１２）−ＣＯ2（ＣＲ10Ｒ20）nＣＯＮＲ8Ｒ9、 （１３）−ＺＣ（Ｏ）Ｒ8、 （１４）−ＣＮ、 （１５）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ8Ｒ9、 （１６）ＮＲ10Ｃ（Ｚ）Ｒ8、 （１７）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ8ＯＲ9、 （１８）ＮＲ10Ｃ（Ｚ）ＮＲ8Ｒ9、 （１９）−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）mＲ11、 （２０）−Ｃ（＝ＮＯＲ21）Ｒ8、 （２１）−ＮＲ10Ｃ（＝ＮＲ15）ＳＲ11、 （２２）−ＮＲ10Ｃ（＝ＮＲ15）ＮＲ8Ｒ9、 （２３）−ＮＲ10Ｃ（＝ＣＲ14Ｒ24）ＳＲ11、 （２４）−ＮＲ10Ｃ（＝ＣＲ14Ｒ24）ＮＲ8Ｒ9、 （２５）−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、 （２６）−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、 （２７）−Ｃ（＝ＮＲ13）ＮＲ8Ｒ9、 （２８）−Ｃ（＝ＮＯＲ13）ＮＲ8Ｒ9、 （２９）−Ｃ（＝ＮＲ13）ＺＲ11、 （３０）−ＯＣ（Ｚ）ＮＲ8Ｒ9、 （３１）−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）mＣＦ3、 （３２）−ＮＲ10Ｃ（Ｚ）ＯＲ10、 （３３）５−（Ｒ18）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、 （３４）４−（Ｒ12）−５−（Ｒ18Ｒ19）−４，５−ジヒドロ−１，２，４ −オキサジアゾル−３−イル であり； Ｒ8及びＲ9は以下のものから独立に選択され、 （１）水素、 （２）ヘテロシクリル、 （３）ヘテロシクリルアルキル、及び （４）Ｒ11；又は Ｒ8及びＲ9はそれらが結合する窒素と共に５ないし７員の複素環を形成し、該 環は酸素、イオウもしくはＮＲ12から選択される追加のヘテロ原子を任意に含み ； Ｒ10及びＲ20は各々独立に水素及びＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11は、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）ハロ置換Ｃ1-10アルキル、 （３）Ｃ2-10アルケニル、 （４）Ｃ2-10アルキニル、 （５）Ｃ3-7シクロアルキル、 （６）Ｃ5-7シクロアルケニル、 （７）ＯＲ10で任意に置換されているアリール、 （８）アリール部分がＯＲ10で任意に置換されているアリールアルキル、 （９）ヘテロアリール、又は （１０）ヘテロアリールアルキル、 であり； Ｒ12は、 （１）水素、 （２）−Ｃ（Ｚ）Ｒ13、 （３）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、もしくはカルボキシであ り得る、任意に置換されているＣ1-4アルキル、 （４）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、もしくはカルボキシであ り得る、任意に置換されているアリールＣ1-4アルキル、又は （５）Ｓ（Ｏ）2Ｒ25、 であり； Ｒ13は、 （１）水素、又は （２）Ｒ25、 であり； Ｒ14及びＲ24は各々独立に以下のものから選択され、 （１）水素、 （２）Ｃ1-4アルキル、 （３）ニトロ、及び （４）シアノ； Ｒ15は、 （１）水素、 （２）シアノ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ3-7シクロアルキル、又は （５）アリール、 であり； Ｒ18及びＲ19は独立に以下のものから選択され、 （１）水素、 （２）Ｃ1-4アルキル、 （３）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノもしくはカルボキシであり 得る置換アルキル、 （４）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノもしくはカルボキシであり 得る、任意に置換されているアリール、及び （５）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノもしくは カルボキシであり得る、任意に置換されているアリールアルキル； Ｒ18及びＲ19は一緒にオキソもしくはチオキソを表し； Ｒ21は、 （１）Ｒ13、 （２）薬学的に許容し得るカチオン、又は （３）アロイル、又は （４）Ｃ1-10アルカノイル、 であり； Ｒ25は、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｃ3-7シクロアルキル、 （３）ヘテロシクリル、 （４）アリール、 （５）アリールＣ1-10アルキル、 （６）ヘテロシクリル−Ｃ1-10アルキル、 （７）ヘテロアリール、又は （８）ヘテロアリールＣ1-10アルキル、 であり； Ｚは酸素又はイオウであり； ｍは１又は２であり； ｎは１ないし１０であり； ｐは１ないし１０である。） ２． Ｒ1が、１つもしくは２つの置換基で置換されているか置換されていない ４−ピリジルであって、該置換基の各々が、 （１）ハロゲン、 （２）−ＣＮ、 （３）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ1- 10 アルキル、 （４）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、 （５）−Ｓ−Ｃ1-10アルキル、 （６）−ＮＲ8Ｒ9、及び （７）−ＮＯ2、 からなる群より独立に選択される請求項１の化合物。 ３． Ｒ2がＨ又は−Ｃ（Ｚ）ＯＣ1-4アルキルであり、かつＺが酸素又はイオウ である請求項１の化合物。 ４． Ｒ3が、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているか置換されて いないフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチ ルであって、該置換基の各々が、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｒ5、及び （３）Ｒ5から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル キル、 からなる群より独立に選択される請求項１の化合物。 ５． Ｒ4が−Ｘ−Ａｒであり、ここで、 Ｘは結合であり、Ａｒは置換フェニル、置換１−ナフチル、又は置換２−ナフ チルであって、該置換基の各々は、 （１）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （２）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている１−ナフチル、 （３）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチ ル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 からなる群より独立に選択される１つもしくは２つの基であるか、又は、 ＸはＣ1-4アルキル又は−Ｃ（Ｚ）−であり、かつＡｒはフェニル、１−ナフ チル、２−ナフチル、又はヘテロアリールであり、かつＡｒは、１つ、２つ、も しくは３つの置換基で置換されているか置換されていなく、該置換基の各々は、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｒ5、 （３）Ｒ5から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル キル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （５）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択さ れる５つまでの基で置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つま での基で任意に置換されている１−ナフチル、 （６）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （７）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 からなる群より独立に選択される請求項１の化合物。 ６． Ｒ1が４−ピリジル、４−ピリミジニル又は４−キノリルであり； Ｒ2が水素又は−Ｃ（Ｚ）ＯＣ1-4アルキルであり； Ｒ3が、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているか置換されていな いフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル又はヘテロアリールであって、該置換 基の各々は以下のものからなる群より独立に選択され、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｒ5、及び （３）Ｒ5から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル キル； Ｒ4が−Ｘ−Ａｒであり、ここで、 Ｘは結合であり、Ａｒは置換フェニル、置換１−ナフチル、又は置換２−ナフ チルであって、該置換基は各々以下のものからなる群より独立に選択される１つ もしくは２つの基であり、 （１）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （２）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている１−ナフチル、 （３）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 又は、 Ｘは−ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｚ）−であり、かつＡｒはフェニル、１−ナフチル 、２−ナフチル、又はヘテロアリールであり、かつＡｒは、１つ、２つ、もしく は３つの置換基で置換されているか置換されていなく、該置換基の各々は以下の ものからなる群より独立に選択され、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｒ5、 （３）Ｒ5から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル キル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （５）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立 に選択される５つまでの基で任意に置換されている１−ナフチル、 （６）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （７）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 Ｒ5が、 （１）−ＯＲ8、 （２）ハロゲン、 （３）−ＳＲ8であり、又は、 Ｒ8が以下のものから選択され、 （１）水素、 （２）Ｒ11； Ｒ10及びＲ20が各々独立に水素及びＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11が、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）ハロ置換Ｃ1-10アルキル、 （３）Ｃ3-7シクロアルキル、 （４）ＯＲ10で任意に置換されているアリール、又は （５）アリール部分がＯＲ10で任意に置換されているアリールアルキル、 であり； Ｚが酸素又はイオウである、 請求項１の化合物、それらの薬学的に許容し得る塩。 ７． Ｒ1が４−ピリジルであり； Ｒ2が水素又は−Ｃ（Ｚ）ＯＣ1-4アルキルであり； Ｒ3が、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているか置換されていな いフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルであって、該置換基の各々は以下の ものからなる群より独立に選択され、 （１）ハロゲン、及び （２）ＯＲ8； Ｒ4が−Ｘ−Ａｒであり、ここで、 Ｘは結合であり、Ａｒは置換フェニル、置換１−ナフチル、又は置換２−ナフ チルであって、該置換基は各々以下のものからなる群より独立に選択される１つ もしくは２つの基であり、 （１）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （２）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている１−ナフチル、 （３）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール； Ｘは−ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｚ）−であり、かつＡｒはフェニル、 １−ナフチル、２−ナフチル、又はヘテロアリールであり、かつＡｒは、１つ、 ２つ、もしくは３つの置換基で置換されているか置換されていなく、該置換基の 各々は以下のものからなる群より独立に選択され、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）Ｒ5、 （３）Ｒ5から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル キル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （５）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている１−ナフチル、 （６）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （７）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 Ｒ5が、 （１）−ＯＲ8、 （２）ハロゲン、又は （３）−ＳＲ8、 であり； Ｒ8が以下のものから選択され、 （１）水素、 （２）Ｒ11；又は Ｒ10及びＲ20が各々独立に水素及びＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ11が、 （１）Ｃ1-10アルキル、 （２）ハロ置換Ｃ1-10アルキル、 （３）Ｃ3-7シクロアルキル、 （４）ＯＲ10で任意に置換されているアリール、又は （５）アリール部分がＯＲ10で任意に置換されているアリールアルキル、 であり； Ｚが酸素又はイオウである、 請求項１の化合物、それらの薬学的に許容し得る塩。 ８． 以下のものからなる群より選択される請求項１の化合物： （１） １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−２−（４−フェノキシフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２） １−（エトキシカルボニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２− （４−フェノキシフェニル）−４−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３） ４−（４−ビフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール、 （４） ４−（４−ビフェニル）−２−（３−クロロフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール、 （５） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−エチル−４−ビフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （６） ２−（３−クロロフェニル）−４−（４’−エチル−４−ビフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （７） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−（１−ナフチル）フェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （８） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３’−メトキシ−４−ビフェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （９） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−メトキシ−４−ビフェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１０） ２−（４−クロロフェニル）−４−（２’−メトキシ−４−ビフェ ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１１） ２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−４−（４− （２−チエニル）フェニル）イミダゾール、 （１２） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−メトキシ−３−ビフェ ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１３） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３’−メトキシ−３−ビフェ ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１４） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−（４−メトキシベンジ ルチオ）−４−ビフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１５） ４−（３−ビフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４ −ピリジル）イミダゾール、 （１６） ２−（４−クロロフェニル）−４−（２’−メトキシ−３−ビフェ ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１７） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（１−ナフチル）フェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１８） ２−（４−クロロフェニル）−４−（２’，４’−ジクロロ−３− ビフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１９） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（２−ナフチル）フェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２０） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−クロロ−３−ビフェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２１） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３’−クロロ−３−ビフェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２２） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３’，５’−ジクロロ−３− ビフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２３） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４’−（４ −メトキシベンジルチオ）−３−ビフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾ ール、 （２４） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（２−チエニル）フェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２５） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（３−チエニル）フェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２６） ２−（４−クロロフェニル）−４−（２’，４−ジメトキシ−３− ビフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２７） ２−（４−クロロフェニル）−４−ベンジル−５−（４−ピリジル ）イミダゾール、 （２８） ２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ビフェニル）メチル−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、 （２９） ２−（４−クロロフェニル）−４−ベンゾイル−５−（４−ピリジ ル）イミダゾール。 ９． グルカゴン介在疾患の治療を要する哺乳動物におけるグルカゴン介在疾患 の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１のグルカゴンアンタゴニス トを投与することを包含する方法。 １０． 該グルカゴン介在疾患が糖尿病である請求項９の方法。 １１． サイトカイン介在疾患の治療を要する哺乳動物におけるサイトカイン介 在疾患の治療方法であって、該哺乳動物に請求項１の化合物を、該サイトカイン 介在疾患の治療に有効な量で投与することを包含する方法。 １２． 阻害されるサイトカインがＩＬ−１である請求項１１による方法。 １３． 阻害されるサイトカインがＴＮＦである請求項１１による方法。 １４． 阻害されるサイトカインがＩＬ−８である請求項１１による方法。 １５． サイトカイン介在疾患が敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム 陰性菌敗血症又は毒素ショック症候群である請求項１１による方法。 １６． サイトカイン介在疾患が骨吸収疾患、移植片対宿主反応、アテローム性 動脈硬化症、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、痛風、乾癬、又は局所炎症性疾 患である請求項１１による方法。 １７． サイトカイン介在疾患が成人呼吸窮迫症候群、喘息、 又は慢性肺炎症性疾患である請求項１１による方法。 １８． サイトカイン介在疾患が心臓及び腎臓再灌流傷害、血栓症又は糸球体腎 炎である請求項１１による方法。 １９． サイトカイン介在疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎又は炎症性腸疾患で ある請求項１１による方法。 ２０． サイトカイン介在疾患がウイルス感染である請求項１１による方法。 ２１． プロスタグランジンの過剰産生が介在する炎症の治療を要するヒトにお けるプロスタグランジンの過剰産生が介在する炎症の治療方法であって、該ヒト に有効サイトカイン妨害量の請求項１の化合物を投与することを包含する方法。 ２２．プロスタグランジンがＰＧＥ2である請求項２１の方法。 ２３． 悪液質の治療方法であって、そのような治療を要する宿主に有効量の請 求項１の化合物を投与することを包含する方法。 ２４． 請求項１による化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。 ２５． Ｒ4がＸ−Ａｒであり、ここで、 Ｘは結合であり、Ａｒは置換フェニル、置換１−ナフチル、 又は置換２−ナフチルであって、該置換基は各々 （１）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているフェニル、 （２）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている１−ナフチル、 （３）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されている２−ナフチル、 （４）Ｃ1-10アルキル、Ｒ5、及びＲ5から独立に選択される５つまでの基で 置換されているＣ1-10アルキルから独立に選択される５つまでの基で任意に置換 されているヘテロアリール、 からなる群より独立に選択される１つもしくは２つの基である、請求項７の方法 。[Claims] 1. A compound having the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: Wherein R 1 is 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-quinolyl or pyridazinyl substituted or unsubstituted with one or two substituents, each of which is It is independently selected from the group consisting of, (1) halogen, (2) -CN, (3 ) C 1- 10 alkyl alkyl which is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, (4) -O —C 1-10 alkyl, (5) —S—C 1-10 alkyl, (6) —NR 8 R 9 , and (7) —NO 2 ; R 2 is hydrogen, —C (Z) OC 1-4 alkyl, -C (Z) C 1-4 alkyl, or - S (O) be 2 C 1-4 alkyl; R 3 is one, substituted or is substituted by two or three substituents Phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl or heteroaryl, wherein each of the substituents is C 1-10 alkyl independently selected from the group consisting of: (1) C 1-10 alkyl, (2) R 5 , and (3) up to 5 groups independently selected from R 5 1-10 alkyl; R 4 is -X-Ar, wherein, X is a bond, Ar is a substituted phenyl, substituted 1-naphthyl or substituted 2-naphthyl, the substituent following each One or two groups independently selected from the group consisting of: (1) substituted with up to five groups independently selected from C 1-10 alkyl, R 5 , and R 5 Phenyl optionally substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl, (2) up to 5 independently selected from C 1-10 alkyl, R 5 , and R 5 optionally substituted with groups from C 1-10 alkyl substituted with a group up to five independently selected 1- Na Chill, (3) C 1-10 alkyl, R 5, and a group from C 1-10 alkyl substituted with a group of R 5 to five independently selected up to five independently selected Optionally substituted 2-naphthyl, (4) independently selected from C 1-10 alkyl, R 5 , and C 1-10 alkyl substituted with up to 5 groups independently selected from R 5 Heteroaryl optionally substituted with up to 5 groups, wherein X is -C 1-4 alkyl-, -C (Z)-, or -C (Z) C 1-4 alkyl; C (Z) is the point of attachment to the imidazole ring, and Ar is phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, or heteroaryl, and Ar is substituted with one, two, or three substituents Each of the substituents is independently selected from the group consisting of (1) C 1-10 alkyl, (2) R 5, ( 3) C 1-10 alkyl substituted with a group of R 5 to five independently selected, (4) C 1-10 alkyl , R 5, and phenyl which is optionally substituted with a group from C 1-10 alkyl substituted with a group of R 5 to five independently selected up to five independently selected, (5 ) Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl, R 5 and R 5 1-naphthyl, (6) C 1-10 alkyl, R 5 , and 5 independently selected from C 1-10 alkyl substituted with up to 5 groups independently selected from R 5 optionally substituted with groups up 2-naphthyl, (7) C 1-10 alkyl, group with up to five selected R 5, and R 5 to independently Heteroaryl which is optionally substituted with a group from C 1-10 alkyl substituted up to five independently selected, R 5 is, (1) -OR 8, ( 2) -NO 2, (3 ) halogen, (4) -S (O) m R 11, (5) -SR 8, (6) -S (O) m OR 8, (7) -S (O) m NR 8 R 9, (8 ) -NR 8 R 9, (9 ) -O (CR 10 R 20) p NR 8 R 9, (10) -C (O) R 8, (11) -CO 2 R 8, (12) -CO 2 (CR 10 R 20) n CONR 8 R 9, (13) -ZC (O) R 8, (14) -CN, (15) -C (Z) NR 8 R 9, (16) NR 10 C (Z ) R 8, (17) -C (Z) NR 8 OR 9, (18) NR 10 C (Z) NR 8 R 9, (19) -NR 10 S (O) m R 11, (20) -C (= NOR 21) R 8, (21) -N 10 C (= NR 15) SR 11, (22) -NR 10 C (= NR 15) NR 8 R 9, (23) -NR 10 C (= CR 14 R 24) SR 11, (24) -NR 10 C (= CR 14 R 24) NR 8 R 9, (25) -NR 10 C (O) C (O) NR 8 R 9, (26) -NR 10 C (O) C (O) OR 10, ( 27) -C (= NR 13) NR 8 R 9, (28) -C (= NOR 13) NR 8 R 9, (29) -C (= NR 13) ZR 11, (30) -OC (Z) NR 8 R 9, (31) -NR 10 S (O) m CF 3, (32) -NR 10 C (Z) OR 10, (33) 5- (R 18) -1,2,4- oxadiazol - 3- yl, (34) 4- (R 12 ) -5- (R 18 R 19) -4,5- dihydro -1,2,4 - oxadiazol-3-be-yl; R 8 and R 9 or less Selected independently from (1) hydrogen, (2) heterocyclyl, (3) heterocyclylalkyl, and (4) R 11 ; or R 8 and R 9 together with the nitrogen to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle; the ring oxygen, additional heteroatom selected from sulfur or NR 12 and optionally include; R 10 and R 20 is selected from hydrogen and C 1-4 alkyl each independently; R 11 is, (1) C 1-10 alkyl, (2) halo-substituted C 1-10 alkyl, (3) C 2-10 alkenyl, (4) C 2-10 alkynyl, (5) C 3-7 cycloalkyl, (6) C 5- 7 cycloalkenyl, (7) aryl optionally substituted with OR 10 , (8) arylalkyl having an aryl moiety optionally substituted with OR 10 , (9) heteroaryl, or (10) heteroarylalkyl R 12 is: (1) hydrogen, (2) —C (Z) R 13 , (3) optionally substituted C 1-4 alkyl, wherein the substituent can be halo, C 1-3 alkoxy, amino, or carboxy; (4) substituent Is optionally substituted aryl C 1-4 alkyl, which may be halo, C 1-3 alkoxy, amino, or carboxy, or (5) S (O) 2 R 25 , wherein R 13 is 1) hydrogen, or (2) R 25, a and; R 14 and R 24 are independently selected from the the following, (1) hydrogen, (2) C 1-4 alkyl, (3) nitro, and (4) cyano; R 15 is (1) hydrogen, (2) cyano, (3) C 1-4 alkyl, (4) C 3-7 cycloalkyl, or (5) aryl, R 18 and R 19 is independently selected from: (1) hydrogen, (2) C 1-4 alkyl, (3) substituent is halo, C 1 Substituted alkyl, which may be -3 alkoxy, amino or carboxy, (4) optionally substituted aryl, wherein the substituent may be halo, C 1-3 alkoxy, amino or carboxy, and (5) halo, Optionally substituted arylalkyl, which may be C 1-3 alkoxy, amino or carboxy; R 18 and R 19 together represent oxo or thioxo; R 21 is (1) R 13 , (2) A pharmaceutically acceptable cation, or (3) aroyl, or (4) C 1-10 alkanoyl, R 25 is: (1) C 1-10 alkyl, (2) C 3-7 cycloalkyl, (3) heterocyclyl, (4) aryl, (5) aryl C 1-10 alkyl, (6) heterocyclyl-C 1-10 alkyl, (7) heteroaryl, or (8) heteroaryl C 1-10 Z is oxygen or sulfur; m is 1 or 2; n is 1 to 10; p is 1 to 10; ) 2. R 1 is 4-pyridyl, which is substituted or unsubstituted with one or two substituents, wherein each of the substituents is (1) halogen, (2) —CN, (3) alkyl is 1 to 5 of C 1-10 alkyl which is optionally substituted with halogen atom, (4) -O-C 1-10 alkyl, (5) -S-C 1-10 alkyl, (6) -NR 8 The compound of claim 1, wherein the compound is independently selected from the group consisting of R 9 , and (7) -NO 2 . 3. R 2 is H or -C (Z) OC 1-4 alkyl, and a compound of Claim 1 Z is oxygen or sulfur. 4. R 3 is phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, which is substituted or unsubstituted with one, two or three substituents, each of which is: (1) C 1-10 2. The compound of claim 1, wherein the compound is independently selected from the group consisting of: alkyl, (2) R 5 , and (3) C 1-10 alkyl substituted with up to 5 groups independently selected from R 5 . . 5. R 4 is -X-Ar, wherein, X is a bond, Ar is a substituted phenyl, substituted 1-naphthyl or substituted 2-naphthyl, each of the substituents, (1) C 1 Phenyl optionally substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl substituted with up to 5 groups independently selected from -10 alkyl, R 5 , and R 5 (2) optionally up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl, R 5 and R 5 (3) C 1-10 alkyl independently selected from C 1-10 alkyl, R 5 and C 1-10 alkyl substituted with up to 5 groups independently selected from R 5 that up to five optionally being substituted 2-naphthyl in group, (4) C 1-10 alkyl, Germany from R 5, and R 5 1 selected from C 1-10 alkyl substituted with a group of up to five selected heteroaryl which is optionally substituted by a group of up to five independently selected, independently from the group consisting of the X is C 1-4 alkyl or —C (Z) —, and Ar is phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, or heteroaryl, and Ar is Substituted or unsubstituted with one, two, or three substituents, each of which is selected from: (1) C 1-10 alkyl, (2) R 5 , (3) R 5 C 1-10 alkyl substituted with up to five groups independently selected, is substituted with a group of up to five selected (4) C 1-10 alkyl, R 5, and R 5 to independently Optionally substituted with up to five groups independently selected from C 1-10 alkyl Nyl, (5) up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl, which are substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl, R 5 , and R 5. optionally is substituted 1-naphthyl, (6) C 1-10 selected from alkyl, R 5, and from C 1-10 alkyl substituted with a group from R 5 up to five independently selected independently up to 5 optionally being substituted 2-naphthyl with a group, (7) C 1-10 alkyl, R 5, and C that are substituted with groups R 5 to five independently selected 2. The compound of claim 1, wherein the compound is independently selected from the group consisting of: heteroaryl optionally substituted with up to five groups independently selected from 1-10 alkyl. 6. R 1 is 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl or 4-quinolyl; R 2 is hydrogen or —C (Z) OC 1-4 alkyl; R 3 is one, two or three substituents Substituted or unsubstituted phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl or heteroaryl, each of said substituents being independently selected from the group consisting of: (1) C 1-10 alkyl , (2) R 5, and (3) C is substituted with a group of R 5 to five independently selected 1-10 alkyl; R 4 is -X-Ar, wherein, X is Ar is a substituted phenyl, substituted 1-naphthyl, or substituted 2-naphthyl, wherein said substituents are one or two groups each independently selected from the group consisting of: 1) C 1-10 alkyl, 5 selected R 5, and R 5 to independently Up to phenyl which is optionally substituted with up to five groups independently selected from C 1-10 alkyl substituted with a group independently (2) C 1-10 alkyl, R 5, and R 5 to 1-naphthyl optionally substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl substituted with up to 5 groups selected from: (3) C 1-10 alkyl, R 5, and optionally substituted with a group from C 1-10 alkyl substituted with a group of R 5 to five independently selected up to five independently selected 2-naphthyl, ( 4) optionally substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl, R 5 and R 5 has been and heteroaryl, or, X is -CH 2 - or -C (Z) - and is, and Ar is phenyl, 1 Is naphthyl, 2-naphthyl, or heteroaryl, and Ar is substituted or unsubstituted with one, two, or three substituents, each of which is from the group consisting of: (1) C 1-10 alkyl, independently selected, (2) R 5 , (3) C 1-10 alkyl substituted with up to 5 groups independently selected from R 5 , (4) Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl, which is substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl, R 5 , and R 5 (5) up to five groups independently selected from C 1-10 alkyl substituted with up to five groups independently selected from C 1-10 alkyl, R 5 , and R 5 optionally is substituted 1-naphthyl in, (6) C 1-10 alkyl, R 5, and independently from R 5 -Option is the up to five optionally substituted with groups from C 1-10 alkyl substituted up to five independently selected a group 2-naphthyl, (7) C 1-10 alkyl, R 5, and heteroaryl is optionally substituted with a group from C 1-10 alkyl substituted with a group of R 5 to five independently selected up to five independently selected, and R 5 is (1) —OR 8 , (2) halogen, (3) —SR 8 , or R 8 is selected from the following: (1) hydrogen, (2) R 11 ; R 10 and R 20 Are each independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl; R 11 is (1) C 1-10 alkyl, (2) halo-substituted C 1-10 alkyl, (3) C 3-7 cycloalkyl, ( 4) aryl which is optionally substituted with oR 10, or (5) Arirua the aryl moiety is optionally substituted with oR 10 Kill, a and; Z is oxygen or sulfur, compounds of claim 1, salts their pharmaceutically acceptable. 7. R 1 is 4-pyridyl; R 2 is hydrogen or —C (Z) OC 1-4 alkyl; R 3 is substituted or unsubstituted with one, two or three substituents phenyl, 1-naphthyl or a 2-naphthyl, each of said substituents are independently selected from the group consisting of, (1) halogen, and (2) oR 8; R 4 is -X-Ar Wherein X is a bond, and Ar is a substituted phenyl, substituted 1-naphthyl, or substituted 2-naphthyl, wherein the substituents are each independently selected from the group consisting of Or two groups: (1) 5 independently selected from C 1-10 alkyl substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl, R 5 and R 5 Phenyl optionally substituted with up to three groups, (2) C 1-10 alkyl, R 1-naphthyl, optionally substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl, which is substituted with up to 5 groups independently selected from 5 and R 5 , (3 ) Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl, R 5 and R 5 (4) C 1-10 alkyl, R 5 , and 5 independently selected from C 1-10 alkyl substituted with up to 5 groups independently selected from R 5 X is —CH 2 — or —C (Z) —, and Ar is phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, or heteroaryl; and Ar is Is substituted or unsubstituted with one, two, or three substituents; Each substituent is independently selected from the group consisting of, (1) C 1-10 alkyl, (2) R 5, substituted by a group of up to five independently selected from (3) R 5 has been is C 1-10 alkyl is selected (4) C 1-10 alkyl, R 5, and independently from C 1-10 alkyl substituted with a group from R 5 up to five independently selected that up to five of phenyl which is optionally substituted by a group, (5) C 1-10 alkyl, R 5, and C 1-10 substituted with groups R 5 to five independently selected 1-naphthyl optionally substituted with up to 5 groups independently selected from alkyl, (6) up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl, R 5 and R 5 optionally substituted with up to five groups independently selected from C 1-10 alkyl substituted 2-naphthyl, (7) C 1-10 Alkyl, R 5, and heteroaryl which is optionally substituted with a group from C 1-10 alkyl substituted with a group of R 5 to five independently selected up to five independently selected, R 5 is (1) —OR 8 , (2) halogen, or (3) —SR 8 , wherein R 8 is selected from: (1) hydrogen, (2) R 11 ; or R 10 and R 20 are each independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl; R 11 is (1) C 1-10 alkyl, (2) halo-substituted C 1-10 alkyl, (3) C 3-7 And (4) aryl optionally substituted with OR 10 , or (5) arylalkyl wherein the aryl moiety is optionally substituted with OR 10 ; Z is oxygen or sulfur. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. The compound of claim 1 selected from the group consisting of: (1) 1- (t-butyloxycarbonyl) -4- (4-fluorophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) -5- ( 4-pyridyl) imidazole, (2) 1- (ethoxycarbonyl) -5- (4-fluorophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4- (4-pyridyl) imidazole, (3) 4- (4 -Biphenyl) -2- (4-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (4) 4- (4-biphenyl) -2- (3-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, ( 5) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4'-ethyl-4-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (6) 2- (3-chlorophenyl) -4- (4'-e (4-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (7) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4- (1-naphthyl) phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, 8) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3'-methoxy-4-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (9) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4'-methoxy) -4-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (10) 2- (4-chlorophenyl) -4- (2′-methoxy-4-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (11) ) 2- (4-chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) -4- (4- (2-thienyl) phenyl) imidazole, (12) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4'-methoxy-) 3-Bif (13) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3'-methoxy-3-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (14) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4 '-(4-methoxybenzylthio) -4-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (15) 4- (3-biphenyl) -2- (4- (16) 2- (4-chlorophenyl) -4- (2′-methoxy-3-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (17) 2- (chlorophenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole (4-chlorophenyl) -4- (3- (1-naphthyl) phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (18) 2- (4-chlorophenyl) -4- (2 ′, 4′-dichloro- 3- Phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (19) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3- (2-naphthyl) phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (20) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4'-chloro-3-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (21) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3'-chloro-3-biphenyl ) -5- (4-Pyridyl) imidazole, (22) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3 ′, 5′-dichloro-3-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (23) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4 '-(4-methoxybenzylthio) -3-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (24) 2- (4-chlorophenyl) -4- ( 3- (2-thienyl) phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole; (25) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3- (3-thienyl) phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole; 26) 2- (4-chlorophenyl) -4- (2 ', 4-dimethoxy-3-biphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole, (27) 2- (4-chlorophenyl) -4-benzyl-5 -(4-pyridyl) imidazole, (28) 2- (4-chlorophenyl) -4- (2-biphenyl) methyl-5- (4-pyridyl) imidazole, (29) 2- (4-chlorophenyl) -4- Benzoyl-5- (4-pyridyl) imidazole. 9. A method for treating a glucagon mediated disease in a mammal in need of treatment for the glucagon mediated disease, comprising administering to the mammal an effective amount of the glucagon antagonist of claim 1. 10. 10. The method of claim 9, wherein said glucagon mediated disease is diabetes. 11. A method for treating a cytokine mediated disease in a mammal in need of treatment for the cytokine mediated disease, comprising administering to the mammal the compound of claim 1 in an amount effective for treating the cytokine mediated disease. 12. The method according to claim 11, wherein the cytokine to be inhibited is IL-1. 13. The method according to claim 11, wherein the cytokine to be inhibited is TNF. 14． 12. The method according to claim 11, wherein the cytokine to be inhibited is IL-8. 15. 12. The method according to claim 11, wherein the cytokine mediated disease is septic shock, endotoxin shock, Gram-negative bacterial sepsis or toxic shock syndrome. 16. 12. The method according to claim 11, wherein the cytokine-mediated disease is a bone resorption disease, a graft-versus-host reaction, atherosclerosis, arthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, gout, psoriasis, or a local inflammatory disease. 17． 12. The method according to claim 11, wherein the cytokine mediated disease is adult respiratory distress syndrome, asthma, or a chronic pulmonary inflammatory disease. 18. 12. The method according to claim 11, wherein the cytokine mediated disease is heart and kidney reperfusion injury, thrombosis or glomerulonephritis. 19. The method according to claim 11, wherein the cytokine-mediated disease is Crohn's disease, ulcerative colitis or inflammatory bowel disease. 20. 12. The method according to claim 11, wherein the cytokine mediated disease is a viral infection. 21. A method of treating inflammation mediated by overproduction of prostaglandin in a human in need of treatment for inflammation mediated by overproduction of prostaglandin, comprising administering to said human an effective cytokine-interfering amount of a compound of claim 1. A method comprising: 22. The method of claim 21 prostaglandin is PGE 2. 23. A method of treating cachexia, comprising administering to a host in need of such treatment an effective amount of a compound of claim 1. 24. A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 25. R 4 is X-Ar, wherein, X is a bond, Ar is a substituted phenyl, substituted 1-naphthyl or substituted 2-naphthyl, the substituents are each (1) C 1-10 alkyl , R 5, and phenyl which is optionally substituted with a group from C 1-10 alkyl substituted with a group of R 5 to five independently selected up to five independently selected, (2 ) Optionally substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl, which are substituted with up to 5 groups independently selected from C 1-10 alkyl, R 5 and R 5 (3) C 1-10 alkyl, R 5 , and 5 independently selected from C 1-10 alkyl substituted with up to 5 groups independently selected from R 5 optionally substituted with groups up 2-naphthyl, (4) C 1-10 alkyl, selected independently from R 5, and R 5 One or selected up to five groups heteroaryl which is optionally substituted with a group from C 1-10 alkyl substituted up to five independently selected at independently from the group consisting of being The method of claim 7, wherein the two groups are two groups.
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