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ITMI20110410A1 - Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina l-tartrato di forma cristallina definita - Google Patents

Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina l-tartrato di forma cristallina definita Download PDF

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ITMI20110410A1
ITMI20110410A1 IT000410A ITMI20110410A ITMI20110410A1 IT MI20110410 A1 ITMI20110410 A1 IT MI20110410A1 IT 000410 A IT000410 A IT 000410A IT MI20110410 A ITMI20110410 A IT MI20110410A IT MI20110410 A1 ITMI20110410 A1 IT MI20110410A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
tartrate
tolterodine
isopropanol
process according
product
Prior art date
Application number
IT000410A
Other languages
English (en)
Inventor
Laura Bigini
Elios Giannini
Edoardo Gianolli
Oreste Piccolo
Original Assignee
Cambrex Profarmaco Milano Srl
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Filing date
Publication date
Application filed by Cambrex Profarmaco Milano Srl filed Critical Cambrex Profarmaco Milano Srl
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Priority to PCT/EP2012/050436 priority patent/WO2012098044A1/en
Publication of ITMI20110410A1 publication Critical patent/ITMI20110410A1/it

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI (R)-TOLTERODINA L-TARTRATO DI FORMA CRISTALLINA DEFINITA”
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento di risoluzione enantiomerica per la preparazione di (R)-Tolterodina L-tartrato in forma cristallina definita ed equivalente o identica a quella attualmente disponibile in commercio.
Il procedimento dell’invenzione permette di ottenere (R)-Tolterodina L-tartrato mediante cristallizzazione frazionata a partire dai sali racemi o quasi racemi di Tolterodina cloridrato o Tolterodina L-tartrato facilmente ottenibili da procedimenti noti.
Il procedimento dell’ invenzione permette quindi di ottenere il prodotto (R)-Tolterodina L-tartrato con elevata purezza e nella forma cristallina richiesta dal mercato, in modo semplice, economicamente vantaggioso e riproducibile.
Stato della tecnica
La (R)-3-(2-idrossi-5-metilfenil)-N,N-diisopropil-3-fenil propilammina o (R)-Tolterodina è un agente anticolinergico utile nel trattamento dell’incontinenza urinaria, attualmente presente sul mercato in forma di sale con acido L-(+)- tartarico con la denominazione commerciale di DETROL<(R)>.
La sintesi e le proprietà di (R)-Tolterodina L-tartrato sono state descritte in EP 325571 (US 5382600): il sale di (R)-Tolterodina viene isolato per cristallizzazione da etanolo al 95% aggiungendo ad una soluzione di Tolterodina base racema una soluzione alcolica di acido (L)(+)-tartarico. Una simile procedura con piccole variazioni è descritta anche in US 5922914. La miscela viene scaldata per alcuni minuti ed è quindi raffreddata causando la cristallizzazione del prodotto. La purezza di (R)-Tolterodina L-tartrato così ottenuto non è tuttavia normalmente soddisfacente, sia in termini di purezza chimica sia in termini di eccesso enantiomerico. La cristallizzazione deve essere pertanto ripetuta diverse volte dal momento che questo composto risulta difficile da purificare in questo solvente.
Infatti, come riportato in WO 2008017278, sono necessarie almeno tre ricristallizzazioni, seguendo il procedimento descritto in EP 325571, perché il tenore dell’enantiomero indesiderato (S)-Tolterodina non risulti maggiore dello 0,2%.
Dopo cristallizzazioni ripetute la concentrazione delle impurezze decresce molto lentamente e di conseguenza aumentano significativamente i costi del processo.
US 5922914, oltre al procedimento di risoluzione in etanolo, descrive anche una risoluzione da una miscela acetone/metanolo ca. 90/10; anche in questo caso il procedimento risulta poco conveniente richiedendo successive ricristallizzazioni ed alta diluizione. La stessa miscela di solventi è descritta anche in Organic Process Research & Development 2007, 11, 918-921 ma con rapporto metanolo: acetone di circa 1:2. Il procedimento sembra più semplice ma nulla è detto sulla forma cristallina del prodotto così ottenuto.
US 7355077 descrive la preparazione di (R)-Tolterodina L-tartrato da Tolterodina base racema e acido (L)(+) tartarico via cristallizzazione da una miscela metanolo e acetonitrile in rapporto 1/1. La procedura descritta è estremamente laboriosa, prevede numerose cristallizzazioni liberando ogni volta anche la Tolterodina come base libera e riformando il sale tartrato per ottenere un prodotto con caratteristiche qualitative soddisfacenti.
US 7393874 descrive nuovi polimorfi di (R)-Tolterodina L-tartrato. In particolare, vengono isolate e caratterizzate quattro forme cristalline ed una forma amorfa stabile. I polimorfi I, II e III sono ottenuti a partire da Tolterodina base e acido (L)(+) tartarico, usando specifiche condizioni di processo e precisamente mediante cristallizzazione da:
- etanolo, metilene cloruro, cloroformio, acetone, acetonitrile, 1,4-diossano o loro miscele, preferibilmente acetone e etanolo, per ottenere la forma I;
- etile acetato per ottenere la forma II;
- metil t.butil etere per ottenere la forma III.
La forma IV e l’amorfo sono invece ottenuti da Tolterodina tartrato sfruttando particolari procedimenti di eliminazione del solvente per favorire l’isolamento del solido e precisamente:
- lavorando in solvente alcolico e acqua, mediante eliminazione del solvente con procedimento di liofilizzazione (freeze drying) per ottenere la forma IV; i solventi alcolici prescelti sono metanolo, etanolo, isopropanolo e n-butanolo o loro miscele, preferibilmente metanolo ed etanolo;
- lavorando in solvente alcolico e acqua, mediante eliminazione del solvente con procedimento di essiccamento sotto vuoto (vacuum drying) o mediante spray-drying per ottenere la forma amorfa; i solventi alcolici prescelti sono metanolo, etanolo, isopropanolo e n-butanolo o loro miscele, preferibilmente metanolo ed etanolo.
L’insegnamento complessivo di US 7393874 indurrebbe dunque il tecnico del ramo a ritenere che condizioni diverse da quelle descritte consentirebbero la preparazione solo di forme cristalline miste o miscele di queste con la forma amorfa. Pertanto, utilizzando miscele di acqua e alcoli, in particolare isopropanolo, sembrerebbe favorita la formazione del polimorfo IV o della forma amorfa o di loro miscele mentre non sembrerebbe possibile la preparazione delle forme I, II o III.
Ai fini regolatori e commerciali, è desiderabile che il prodotto abbia sostanzialmente la stessa forma polimorfica di quello inizialmente studiato e immesso sul mercato. Tuttavia, EP 325571 non descrive alcuna forma cristallina di (R)-Tolterodina L-tartrato.
La riproduzione del procedimento di cristallizzazione ed isolamento descritto in EP 325571 (US 5382600) ha però permesso di verificare che il prodotto così ottenuto sostanzialmente corrisponde alla forma I descritta in US 7393874. I campioni di prodotto così ottenuti, analizzati dopo più di un anno, presentavano lo stesso spettro di diffrazione ai raggi X, a conferma della stabilità di questa forma cristallina.
Di conseguenza la forma I, pur rivendicata in US 7393874 come nuova ed ottenibile solo in determinate condizioni, può essere di fatto prodotta utilizzando la procedura preesistente descritta in EP 325571.
I metodi descritti per la preparazione di tale forma non sono però soddisfacenti dal punto di vista dell’ applicabilità industriale ed esiste pertanto la necessità di un procedimento che permetta di ottenere tale forma cristallina con elevata purezza chimica ed enantiomerica in maniera più semplice, efficiente e riproducibile.
Descrizione dell’invenzione
Si è ora trovato che la forma (I) di (R)-Tolterodina -L-tartrato è ottenibile mediante cristallizzazione frazionata da una miscela di isopropanolo/acqua in un intervallo di rapporti compresi fra 95/5 e 60/40, preferibilmente tra 80/20 e 70/30. Risulta inoltre particolarmente conveniente cristallizzare la (R)-Tolterodina -L-tartrato in presenza di acido tartarico in eccesso dove detto eccesso dell’acido L-tartarico è compreso preferibilmente tra 30% e 5%.
La (R)-Tolterodina L-tartrato ottenuta secondo l’invenzione per cristallizzazione frazionata in isopropanolo acquoso presenta caratteristiche di purezza chimica ed enantiomerica tali da permettere di ottenere con buona resa una forma cristallina di elevata purezza, stabile, riproducibile ed equivalente o identica a quella di interesse commerciale.
La miscela di solventi usata nel procedimento della presente invenzione risulta sorprendente in quanto US 7393874 insegna che una miscela di acqua e alcoli porta semmai ad una forma (IV) o ad una forma amorfa, usando procedimenti di liofilizzazione, spray-drying o essiccamento sotto vuoto. La miscela idro-alcolica non era pertanto considerata idonea ad ottenere una forma cristallina pura attraverso cristallizzazione frazionata nella forma di interesse commerciale.
Il processo dell’invenzione è ancor più sorprendente se si tiene conto che Γ isopropanolo non era stato mai citato in precedenza come solvente preferenziale per la forma cristallina I di (R)-Tolterodina L-tartrato. Infatti, in assenza di acqua, l’isopropanolo risulta poco idoneo per la cristallizzazione non essendo un buon solvente per l’acido tartarico. Prove condotte dalla Richiedente in solo isopropanolo non hanno infatti dato risultati apprezzabili; l’acqua è quindi un componente fondamentale della miscela di solventi secondo l’invenzione, in una percentuale in volume compresa tra 5 e 40%, preferenzialmente tra 20 e 30%.
La cristallizzazione frazionata può essere indifferentemente effettuata partendo da Tolterodina base libera racema ottenuta dal corrispondente cloridrato o da Tolterodina L-tartrato, racema o parzialmente arricchita nell’enantiomero desiderato, come descritto in EP 11151066.5 depositato il 17 gennaio 2011.
Il procedimento dell’ invenzione consente di ottenere (R) -Tolterodina L-tartrato con elevata purezza cromatografica, enantiomerica e nella desiderata forma cristallina stabile. Dall’analisi degli spettri di diffrazione ai raggi X, il prodotto risulta equivalente al prodotto ottenuto secondo il procedimento descritto in EP 325571 ed identificato come forma I in US 7393874.
Il procedimento oggetto dell’ invenzione è conveniente da effettuare su scala industriale e fornisce il prodotto desiderato in buona resa e qualità.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Il procedimento di risoluzione mediante cristallizzazione frazionata comprende il riscaldamento fino a completa dissoluzione di Tolterodina L-tartrato racemo o parzialmente arricchito nell’enantiomero desiderato, ottenuto ad esempio seguendo il procedimento descritto in EP 11151066.5, in una miscela di isopropanolo ed acqua seguito da raffreddamento ed isolamento dei cristalli.
Alternativamente, ad una soluzione isopropanolica di Tolterodina base libera racema viene addizionata una soluzione acquosa di acido L-tartarico così che la miscela sia costituita da isopropanolo ed acqua nei rapporti desiderati; la miscela viene scaldata fino a completa solubilizzazione del prodotto; il successivo raffreddamento permette la precipitazione e l’isolamento del prodotto desiderato.
Il prodotto così ottenuto da una delle due procedure sopra indicate può essere sottoposto ad una o due successive ricristallizzazioni in isopropanolo acquoso al fine di raggiungere le specifiche desiderate, cioè un contenuto di (S) enantiometro < 0,2% ed un contenuto di impurezze totali < 0,5%, e preferibilmente < 0,2%.
Il rapporto tra isopropanolo ed acqua nella miscela di cristallizzazione può variare nell’intervallo 95/5-60/40, e preferibilmente 80/20-70/30.
La temperatura di solubilizzazione dipende dalla miscela di solventi prescelta ed è un parametro che può essere facilmente determinato dal tecnico medio del ramo e che dipende anche da fattori quali la concentrazione. Quest’ ultima, definita come peso del prodotto di partenza sul volume del liquido, può variare preferenzialmente nell’intervallo 10-40%. Per effettuare l’isolamento, la massa di reazione viene raffreddata e mantenuta ad una temperatura di 20±10°C, per un periodo di tempo adeguato a garantire il più efficiente isolamento del prodotto, come facilmente determinato da un qualunque tecnico del settore. La ricristallizzazione viene analogamente effettuata usando ancora isopropanolo acquoso come solvente. Il prodotto (R)-Tolterodina L-tartrato viene essiccato sotto vuoto ad una temperatura di ca. 50°C.
La forma solida e cristallina di (R)-Tolterodina L-tartrato ottenuta secondo l’invenzione è stata caratterizzata mediante spettri di diffrazione ai raggi X sulle polveri (XRDP), curve di analisi termica differenziale (DSC), e spettri infrarossi (IR).
Tutti i dati XRDP riportati in questo documento sono stati ottenuti utilizzando un diffrattometro Philips modello PW1 800/10 dotato di software per elaborazione dati X’Pert High Score - v. 2.0a (PANalytical) e radiazione Cu Ka.
Lo spettro infrarosso è stato registrato utilizzando uno Spettrofotometro IR a trasformata di Fourier lasco - FT/IR 460.
L’analisi termica differenziale è stata effettuata utilizzando uno strumento DSC Mettler Toledo 822<e>.
L’invenzione è di seguito illustrata in maggior dettaglio con riferimento alle Figure allegate e agli esempi seguenti.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La FIGURA 1 mostra il tracciato XRDP e pattern numerico per la Tolterodina tartrato ottenuta nell’esempio 1;
La FIGURA 2 mostra il tracciato DSC per la Tolterodina tartrato ottenuta nell’esempio 1;
La FIGURA 3 mostra lo spettro IR per la Tolterodina tartrato ottenuta nell’esempio 1;
La FIGURA 4 mostra il tracciato XRDP e pattern numerico per la Tolterodina tartrato forma I ottenuta ripetendo la cristallizzazione secondo la tecnica nota, Esempio di confronto A;
La FIGURA 5 mostra la curva DSC per la Tolterodina tartrato forma I ottenuta ripetendo la cristallizzazione secondo la tecnica nota, Esempio di confronto A;
La FIGURA 6 mostra lo spettro IR per la Tolterodina tartrato forma I ottenuta ripetendo la cristallizzazione secondo la tecnica nota, Esempio di confronto A;
La FIGURA 7 mostra il tracciato XRDP e picchi principali per la Tolterodina tartrato I come riportato in US 7393874.
Esempio 1
Cristallizzazione frazionata da Tolterodina L-tartrato (R/S 60/40) (solvente isopropanolo/acqua 80/20)
Un campione di 140 g di Tolterodina L-tartrato avente un rapporto R/S di 60/40, ottenuto secondo una procedura analoga a quella dell’esempio 39 della domanda di brevetto EP 11151066.5 depositata dalla Richiedente è sospeso in 770 mL di isopropanolo/acqua (80/20) e la miscela riscaldata a riflusso. Dopo completa dissoluzione la miscela è lentamente raffreddata sotto agitazione fino ad una temperatura di ca. 60°C e mantenuta a questa temperatura per ca. Ih in modo da facilitare la crescita del cristallo. Successivamente si procede al raffreddamento fino ad una temperatura di ca.
20°C e, dopo due ore di agitazione a temperatura ambiente, il prodotto viene filtrato e lavato sul filtro con 50 mi di isopropanolo/acqua (80/20) e successivamente con 50 mi di isopropanolo per ottenere 78 g di Tolterodina L-tartrato avente un rapporto R/S di 94/6 che viene ricristallizzato da 625 mL di isopropanolo/acqua (80/20) secondo analoga procedura a fornire 61 g di Tolterodina L-tartrato avente un titolo HPLC di 99,7% ed un contenuto di enantiometro (S) di 0,2%. Il prodotto viene caratterizzato mediante spettro di diffrazione ai raggi X (tracciato XRDP e pattern numerico in Figura 1), tracciato DSC (Figura 2), spettro IR (Figura 3).
Esempio 2
Cristallizzazione frazionata da Tolterodina cloridrato racema (solvente isopropanolo/acqua 80/20)
50 g di Tolterodina cloridrato racema, 300 mL di cloruro di metilene, 200 mL di acqua e 30 g di Na2C03sono miscelati ed agitati vigorosamente, sino ad ottenere due fasi limpide. La fase organica è separata e la fase acquosa è estratta con 70 mL di cloruro di metilene. Le fasi organiche riunite sono seccate su Na2C03anidro, filtrate e concentrate a pressione ridotta. Il residuo viscoso che si ottiene (50 g) è ripreso con 50 mL di isopropanolo, concentrato nuovamente a residuo e disciolto in 266 mL di isopropanolo. Alla soluzione ottenuta, scaldata 70-75°C, si aggiunge una soluzione acquosa di acido tartarico (25 g in 67 mL di acqua). La soluzione è raffreddata a 60°C ed innescata con Tolterodina tartrato. La sospensione che si va formando è mantenuta in agitazione a 55-60°C per 45 min, quindi è raffreddata a temperatura ambiente (21-22°C) in 2h e mantenuta in agitazione una notte. Il prodotto è poi filtrato, lavato con 30 mL di isopropanolo/acqua (80/20), con 30 mL di isopropanolo e seccato sotto vuoto per dare 28,2 g di Tolterodina L-tartrato avente un rapporto R/S di 94/6. Il prodotto dopo successiva ricristallizzazione da isopropanolo acquoso risulta avere un contenuto di enantiometro (S) di ca. 0,2%.
Esempio 3
Cristallizzazione frazionata da Tolterodina L-tartrato (R/S = 61/39) (solvente isopropanolo/acqua 70/30)
Un campione di 30 g di Tolterodina L-tartrato avente un rapporto R/S di 61/39 e 0,95 g di acido L-tartarico sono sospesi in 90 mL di isopropanolo/acqua (70/30) e la miscela riscaldata a riflusso. Dopo completa dissoluzione la miscela è lentamente raffreddata, sotto agitazione, fino ad una temperatura di ca.
60-65°C e mantenuta in questo intervallo di temperatura, per ca. Ih, in modo da facilitare la crescita del cristallo. Successivamente si procede al raffreddamento fino a temperatura ambiente (21 °C ca). Dopo circa due ore di agitazione il prodotto viene filtrato, lavato sul filtro con 16 mL di isopropanolo/acqua (70/30) e successivamente con 16 mi di isopropanolo, per ottenere 16,6 g di Tolterodina L-tartrato avente un rapporto R/S di ca. 95/5. Un campione di 15 g di Tolterodina L-tartrato così ottenuto e 0,24 g di acido L-tartarico sono sospesi in 68 mL di isopropanolo/acqua (70/30) e la miscela riscaldata a riflusso. Dopo completa dissoluzione la miscela è lentamente raffreddata, sotto agitazione, fino ad una temperatura di ca. 60-65°C e mantenuta in questo intervallo di temperatura, per ca. Ih, in modo da facilitare la crescita del cristallo. Successivamente si procede al raffreddamento fino a temperatura ambiente (21°C ca). Dopo due ore di agitazione il prodotto viene filtrato, lavato sul filtro con 7 mL di isopropanolo/acqua (70/30) e successivamente con 7 mi di isopropanolo, per ottenere 12,6 g di Tolterodina L-tartrato avente un contenuto di (S) Tolterodina secondo le specifiche richieste.
Esempi di confronto
Esempio A Cristallizzazione frazionata da Tolterodina cloridrato racema (solvente etanolo 95%)
Viene ripetuta una procedura analoga a quella riportata in EP 325571 (US 5382600).
45 g di Tolterodina cloridrato racema (0,124 mol), 400 mL di cloruro di metilene, 220 mL di acqua, 8,7 mL di NaOH 30% e 4,5 g di Na2C03sono miscelati ed agitati vigorosamente, sino ad ottenere due fasi limpide. La fase organica è separata, lavata con acqua (2 x 100 mL) e concentrata a pressione ridotta. Il residuo viscoso che si ottiene (46 g) è ripreso con 112 mL di etanolo 95% v/v e la soluzione è scaldata a 60-70°C. A parte si miscelano 27.9 g di acido tartarico e 280 mL di etanolo 95% v/v, scaldando e agitando fino a dissoluzione. Questa soluzione è gocciolata alla soluzione di Tolterodina , nell’arco di 30 min., mantenendo la temperatura nell’ intervallo 60-70°C. Durante Γ aggiunta si assiste alla precipitazione del prodotto. La sospensione è quindi scaldata a ricadere per Ih, raffreddata a temperatura in Ih e lasciata ad agitare una notte. La miscela è poi raffreddata a 0-5°C e mantenuta in agitazione per lOh prima di essere filtrata. Il prodotto è lavato con etanolo 95% freddo (2 x 90 mL) e seccato sotto vuoto. Si ottengono 46.9 g aventi un rapporto R/S di 60/40 che sono miscelati con 1,90 L di etanolo 95% v/v. La miscela è scaldata e mantenuta al ricadere del solvente per 30 min. Dopo aver distillato 940 mL di solvente, la soluzione è raffreddata a temperatura ambiente in Ih. Durante il raffreddamento il prodotto cristallizza. La sospensione che si ottiene è raffreddata a 0-5°C ponendola in un bagno di ghiaccio, ed è lasciata ad agitare per Ih. A questo punto il prodotto è filtrato, lavato con etanolo 95% freddo (2 x 40 mL) e seccato sotto vuoto. Si ottengono 25,5 g aventi un rapporto R/S di 95/5 che sono ulteriormente ricristallizzati in 480 mL di etanolo 95% v/v e sono scaldati al ricadere del solvente e altro etanolo 95% è aggiunto fino ad ottenere soluzione completa (ca. 80 mL). Si raffredda a temperatura ambiente in Ih. A 60°C inizia a precipitare il prodotto. La sospensione che si ottiene è raffreddata a 0-5°C, ponendola in un bagno di ghiaccio, ed è lasciata ad agitare per Ih. A questo punto il prodotto è filtrato, lavato con etanolo 95% freddo (2 x 20 mL) e seccato sotto vuoto. Si ottengono 22 g aventi un rapporto R/S di 99,6/0,4. Il prodotto viene caratterizzato mediante spettro di diffrazione ai raggi X (tracciato XRDP e pattern numerico in Figura 4), tracciato DSC (Figura 5), spettro IR (Figura 6).
Esempio B Cristallizzazione frazionata da Tolterodina cloridrato racema (solvente isopropanolo)
45 g di Tolterodina cloridrato racema (0,124 mol), 400 mL di cloruro di metilene, 220 mL di acqua, 8,7 mL di NaOH 30% e 4,5 g di Na2C03sono miscelati ed agitati vigorosamente, sino ad ottenere due fasi limpide. La fase organica è separata, lavata con acqua (2 x 100 mL) e concentrata a pressione ridotta. Il residuo viscoso che si ottiene (46 g) è ripreso con 360 mL di isopropanolo e la soluzione è scaldata a 60-70°C. Lentamente si addizionano 27,9 g di acido tartarico solido, scaldando poi la miscela all’ebollizione senza tuttavia osservare completa dissoluzione. La sospensione è quindi raffreddata a temperatura in Ih e lasciata ad agitare una notte. La miscela è poi filtrata ed il prodotto è lavato con isopropanolo (2 x 90 mL) e seccato sotto vuoto. Il prodotto risultante (45,6 g) ha un rapporto R/S di 56/44.

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di (R)-Tolterodina L-tartrato in forma cristallina mediante cristallizzazione frazionata da una miscela isopropanolo/acqua.
  2. 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto tra isopropanolo ed acqua è compreso nell’ intervallo 95/5-60/40, preferibilmente 80/20-70/30.
  3. 3. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2 a partire dalla Tolterodina base libera racema, ottenuta dal corrispondente cloridrato, in presenza di acido L-tartarico.
  4. 4. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2 a partire dalla Tolterodina L-tartrato, racema o parzialmente arricchita nell’enantiomero (R).
  5. 5. Processo secondo una o più delle rivendicazioni precedenti per la preparazione di (R)-Tolterodina L-tartrato in forma cristallina caratterizzato da un contenuto totale di impurezze < 0,5%, preferibilmente < 0,2%, ed un contenuto di (S)-Tolterodina L-tartrato < 0,2%.
  6. 6. Processo secondo una o più delle rivendicazioni precedenti caratterizzato dal fatto che viene usato un rapporto molare tra acido L-tartarico e Tolterodina compreso tra 1:1 e 1.3:1.
  7. 7. Processo secondo una o più delle rivendicazioni precedenti dove nelle cristallizzazioni di Tolterodina L-tartrato, arricchito in (R)-Tolterodina, è presente acido L-tartarico in quantità molare riferita alla Tolterodina compresa tra 1 e 1,3, preferibilmente tra 1,05 e 1,30 ed ancor più preferibilmente tra 1,05 e 1,20.
  8. 8. Processo secondo una o più delle rivendicazioni precedenti per la preparazione di (R)-Tolterodina L-tartrato in forma cristallina caratterizzato da uno spettro di diffrazione ai raggi X sulla polvere, riportato in Figura 1 con i seguenti picchi principali (espressi come °2Th): 11.9, 14.2, 15.9, 16.9, 18.4, 18.8, 20.3, 21.0, 22.0, 23.9, 24.8, 25.4, 26.3, 29.8.
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