ITMI20070941A1 - Procedimento per la preparazione di naftochinoni trans2,3-disostituiti - Google Patents
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Description
“Procedimento per la preparazione dì naftochinoni lrans-2,3-disostituiti"
La presente invenzione ha per oggetto un nuovo procedimento per la preparazione di naftochinoni, in particolare un procedimento per la preparazione di l,4-naftoch.inoni-2,3-disostituiti, nella configurazione trans.
Sono noti l,4-naftochinoni-2,3-trans -disostituiti come agenti terapeutici.
EP 77551 e EP 123238 descrivono dei l,4-naftoehinoni-2,3-disostituiti} in particolare 2-(cicloesile-sostituito)-3-idrossi in configurazione trans che vengono preparati per epimerizzazìone della corrispondente miscela cis/trans. EP 77551 descrive in particolare che Γ epimerizzazìone viene condotta con acido solforico concentrato a 50-70°C per un periodo che va da 6 ore a più giorni. Nell’esempio 5, EP 77551 riporta i risultati di alcune reazioni di epimerizzazìone condotte sul derivato 2-(4-terbutil-cicloesil)-3-idrossi, a 50°C, 56QC e 70°C per un tempo che va da 4 ore a 4 giorni; viene fornito il rapporto cis/trans ottenuto ma non le rese di reazione.
I presenti inventori hanno potuto verificare che le reazioni sopra descritte portano a una considerevole degradazione del prodotto e le rese corrispondenti del prodotto desiderato risultano di conseguenza essere irrisorie.
Scopo della presente invenzione è fornire un processo migliorato per la preparazione di L4-naftochinoni 2-(cicloesile-sostituito)-3-idrossi disostituiti, nella configurazione trans , che permetta di ottenere rese più elevate.
Questo ed altri scopi della presente invenzione saranno descritti in dettaglio qui di seguito.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL 'INVENZIONE
Così, secondo uno dei suoi aspetti, la presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I)
in cui R’ e R” sono, indipendentemente l’uno dall’altro, scelti tra idrogeno C].
6-alchile, C1-6-alcossi, arile-C1-6-alcossi, CWl-alchÌle-C1-6-alcossi, alogeno, peralo-C[-6-alcliile e fenile eventualmente sostituito con uno o due gruppi scelti tra atomi di alogeno e CI-6-alchile,
che comprende far reagire un composto di formula (II), in forma cis o in miscela cis/trans,
in cui R’ e R” sono come sopra definiti, e R’” è un atomo di idrogeno o un gruppo protettore Pr idrolizzatale in ambiente acido, con acido solforico concentrato a una temperatura inferiore a 20°C.
Secondo la presente invenzione, il termine “Ci-6-alchile” designa un alchile lineare o ramificato, contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, ad esempio metile, etile, propile, t-butile, ecc.
Secondo la presente invenzione, il termine “Ci-6-aicossi” designa un alcossile lineare o ramificato, contenente da 1 a 6 atomi di carbonio.
Secondo la presente invenzione, il termine “alogeno” designa un alogeno scelto tra cloro, bromo, fluoro e iodio, il cloro essendo preferito.
Secondo la presente invenzione, il termine “peralo” indica la sostituzione di tutti gli atomi di idrogeno del gruppo alchile con atomi di alogeno.
Secondo un aspetto preferito, R’ è un gruppo fenile sostituito con un atomo di alogeno e R” è un atomo di idrogeno.
Secondo un aspetto particolarmente preferito, R’ è un gruppo 4-clorofenìle e R” è un atomo di idrogeno. Il composto di formula (I) così definito è un composto commercialmente disponibile ed è noto con la DCI “atovaquone”.
Secondo un altro aspetto preferito, R’ è un gruppo tert-butile e R” è un atomo di idrogeno. Il composto di formula (I) così definito è un composto commercialmente disponibile ed è noto con la DO “buparvaquone”.
L’espressione “composto di formula (li), ìn forma cis o in miscela cis/trans” indica, secondo la presente invenzione, che il composto di partenza di formula (II) è utilizzato come conformerò cis puro oppure come miscela di conformerà cis/trans ìn una proporzione relativa qualsiasi.
II gruppo protettore idrolizzabile Pr è un gruppo protettore della funzione idrossi che è idrolizzabile in ambiente acido ed è preferibilmente scelto tra i gruppi acilici, siano essi alifatici o aromatici, ad esempio un acetile, un benzoìle, ecc..
Un gruppo Pr preferito è il gruppo acetile.
Per “acido solforico concentrato” si intende qui definire un acido solforico avente un titolo supcriore a 90%, ad esempio pari o superiore a 96%, Secondo la presente invenzione, l’espressione “a una temperatura inferiore alla temperatura ambiente” indica una temperatura inferiore a 20°C preferibilmente inferiore a 15°C,
Vantaggiosamente la reazione è condotta a una temperatura compresa tra -1 0°C e I0°C, ad esempio tra 0°C e 5°C.
Si precisa che anche quando non espressamente indicato, secondo la presente invenzione, in assenza di un segno le temperature si intendono sopra lo zero.
Nella pratica, si raffredda l’acido solforico concentrato alla temperatura di reazione prescelta e vi si aggiunge lentamente il composto di formula (II) mantenendo la temperatura inferiore a 20°C.
Le proporzioni composto di formula (II)/acido solforico concentrato non sono critiche e sono preferibilmente comprese tra 1/2 e 1/40 (p/p) vantaggiosamente tra 1/10 e 1/20, ad esempio circa 1/18.
Contrariamente a quanto insegnato nella tecnica anteriore prima citata, si è osservato che la reazione è completa in poco tempo, a volte anche solo in circa trenta minuti. L’esperto del ramo può seguire l’andamento della reazione con i metodi noti, verificando la scomparsa del Pi somero cis.
Così, associando una bassa temperatura a una più breve durata di reazione, si possono ottenere rese di reazione particolarmente vantaggiose, soprattutto quando confrontate con le rese ottenute operando come descritto nella tecnica nota. Nella sezione sperimentale della presente descrizione sono riportati degli esempi comparativi a dimostrazione dei miglioramenti significativi fomiti dalla presente invenzione rispetto ai procedimenti della tecnica anteriore.
Come detto, tale reazione di epimerizzazionc deve essere condotta a temperature inferiori a 20°C, vantaggiosamente inferiore a 15°C, per evitare la formazione di eccessivi sottoprodotti di reazione.
Nella sezione sperimentale della presente descrizione sono fomiti ì dettagli delle reazioni comparative condotte per verificare l’andamento e le rese ottenute delle reazioni dì epìmerìzzazione a temperature superiori alia temperatura ambiente e dì alchilazione diretta del lawsone non protetto al gruppo idrossi. Gli esempi comparativi confermano che il procedimento dell’ invenzione porta in effetti agli importanti vantaggi sopra esposti.
Il composto di formula (1) in forma trans così ottenuto può essere isolato e purificato secondo i metodi noti alla tecnica, per esempio per estrazione dall’ ambiente di reazione in un solvente opportuno e purificazione per cristallizzazione o colonna cromatografica. Degli esempi operativi sono forniti della sezione sperimentale che segue.
11 composto di formula (II) in forma cis o cìs/trans può essere preparato secondo i metodi noti alla tecnica, a partire dal lawsone (2-idrossi-I,4-naftochinone) protetto al gruppo idrossi, preferibilmente come anche descritto in EP 77551 e EP 123238.
Secondo un altro dei suoi aspetti, Γ invenzione ha per oggetto un procedimento che comprende:
(a) far reagire di un composto di formula (IH)
(11!)
in cui Pr è come sopra definito, con un gruppo di formula (IV)
in cui R’ e R” sono come sopra definiti, in condizioni di coupling radicai ico ossidativo, ad esempio in presenza di nitrato di argento e di ammonio persolfato;
(b) sottoporre il composto di formula (II) in cui R’” è un gruppo Pr così ottenuto, a una reazione di epimerizzazione come sopra definita.
Appare chiaro che un altro vantaggio importante della presente reazione di epimerizzazione rispetto alla tecnica anteriore, deriva dall’osservazione che non è necessario eliminare il gruppo protettore dell’idrossi, indispensabile per il buon andamento della reazione della fase (a) sopra riportata, prima di procedere all’ epimerizzazione. Come detto, il passaggio di epimerizzazione sì svolge molto bene anche in presenza del gruppo protettore Pr, che viene eliminato peraltro contestualmente alla epimerizzazione.
Questa caratteristica importante dell’invenzione non era mai stata presa in considerazione nei documenti tecnica anteriore, che insegnavano al contrario ad effettuare l’idrolisi del gruppo protettore eventualmente presente prima di procedere alla reazione di epimerizzazione.
La presente invenzione porta quindi a un duplice vantaggio, permettendo di eliminare un passaggio di sintesi e, proprio come conseguenza dell’eliminazione del passaggio, cioè epimerizzando il gruppo idrossile protetto, fornendo una resa di reazione superiore.
I procedimenti dell’ invenzione sono particolarmente utili per la preparazione dell’atovaquonc e del buparvaquone.
SEZIONE SPERI MENTALE
Esempio 1
Preparazione del 2-Acetossi-l,4-naftochinone (Acetil-Lawsone).
Ad una sospensione di 500 g (2,87 moti) di 2-idrossi- 1 ,4-naftochinone (lawsone) in 2200 mi di acetato di etile, raffreddata a 5°C, vengono aggiunti per gocciolamento in 30 minuti 595 g (5,89 moli) di trietilammina mantenendo la temperatura sotto i 10°C. AI termine del gocciolamento si ottiene una soluzione di colore rosso-cupo. Si mantiene la soluzione a 5-10°C per 30 minuti. Si aggiungono, per gocciolamento in 30 minuti, 550 g (5,39 moli) di anidride acetica mantenendo la temperatura tra 5 e 10°C. Al termine del gocciolamento si lascia in agitazione a 5°C per 4 ore. Il solido viene filtrato e lavato con una miscela di 250 mi di acetato dì etile e 250 mi di esano preraffreddata a 5°C. Il prodotto umido viene essiccato a 40°C a pressione ridotta per 6 ore fornendo 496 g (resa 80%) di 2-acetossi- 1 ,4-naftochinone (aceti 1-Iawsone) come solido giallo avente punto di fusione -131°-134°C.
Esemplo 2
Preparazione del 2- [4-(p-clorofenil)-eicloesil|-3-sicetossÌ-l,4-na fiochi none (acetil-atovaquone CIS/TRANS).
A 560 mi di acetonitrile vengono aggiunti 100 g (0,46 moli) di 2-acetossi- 1,4-naftochinone e 88,4 g (0,37 moli) di acido 4-(4-clorofenil)-cicloesancarbossilico. La miscela viene lasciata in agitazione a 20-25°C per 10 minuti. Si aggiunge una soluzione di 20,4 g (0,12 moli) di argento nitrato in 133 mi di acqua deionizzata. La miscela viene scaldata alla temperatura di riflusso (78-80°C); si aggiunge, per gocciolamento in 1 ora circa, una soluzione di 179 g (0,8 moli) di ammonio per-solfato in 600 mi di acqua deionìzzata. AI termine del gocciolamento si lascia in agitazione per 2 ore alla temperatura di riflusso. Si raffredda a 70°C, si aggiungono 1000 mi di toluene e si lascia in agitazione a 60-70°C per 10 minuti. Si separano le fasi e si lava la fase organica per tre volte con 500 mi di acqua per ogni lavaggio. La fase organica viene filtrata e concentrata ad 1/3 de! volume iniziale per distillazione dei toluene a pressione ridotta. Si raffredda a 20-25°C e sì lascia in agitazione per 12-14 ore; si porta quindi la temperatura a 0-5°C e si mantiene per 1 ora. Il solido viene filtrato e lavato 20 mi di toluene preraffreddato a 5°C e a seguire con 20 mi di acetone. II prodotto umido viene essiccato a 40°C per 6-8 ore fornendo 44 g di aceti 1-atovaquone prevalentemente nella configurazione CIS (punto di fusione 197-200°C). Le acque madri di cristallizzazione vengono addizionate di 400 mi di acetone e vengono lasciate in agitazione a 20-25°C per 16 ore. Si raffredda a 0-5 °C e si lascia a quella temperatura per 2 ore. Il solido viene filtrato e lavato con 10 mi di acetone preraffreddato a 5°C. Il prodotto umido viene essiccato a 40°C per 6-8 ore fornendo 19 g di aceti 1-atovaquone prevalentemente nella configurazione TRANS (punto di fusione 150- 155°C). 1 due solidi essiccati vengono riuniti per dare 63 g di aceti 1-atovaquone CI S/TRANS (resa 41,7%).
Esempio 3
Preparazione del 2-ltrans-4-(p-eli>rofeml)-cicloesil|-3-ulrossi-l,4-naftochinone (atovaquone) per epimerizzazione e deprotezione delPacetilatovaquone CIS/TRANS con acido solforico concentrato a 0-5°C.
20 g (48,9 mmoli) di acetil-atovaquone CIS/TRANS vengono caricati a porzioni in 15 minuti su 200 mi di acido solforico 96% preraffreddato a 0°C. Durante Paggiunta si mantiene la temperatura interna a 0-5°C. Al termine dell’aggiunta si lascia in agitazione a 0-5°C per 30 minuti; quindi si lascia salire spontaneamente la temperatura fino a 20-25°C. La miscela di reazione viene colata lentamente sopra 500 mi di acqua preraffreddata a 5°C senza superare la temperatura interna di 25°C. Si aggiungono 600 mi di metil-etilchetone e si scalda a 60°C. Si separa la fase acquosa acida e si lava la fase organica con 100 mi di acqua, mantenendo la temperatura a 50-60°C. Si concentra la fase organica a circa metà del volume iniziale per distillazione del solvente a pressione atmosferica. Si raffredda progressivamente fino a 0-5°C e si mantiene a freddo per 1 ora. Il solido viene filtrato e lavato con 20 mi di metil-ctil-chetone freddo. Il prodotto umido viene essiccato a 45°C a pressione ridotta per 6-8 ore fornendo 12 g di atovaquone (resa 67%). Il prodotto grezzo viene purificato per cristallizzazione da 180 irti di metil-etil-chetone ottenendo un atovaquone avente un punto di fusione di 220-223 °C. Purezza HPLC : >99%
IH-NMR (CDC13, 300 MHz) : 5=1 .5-2.3 (8 FI, m); 2.67 (IH, m); 3.2 (IH, ni); 7, 2-8.2 (8H, m)
Esempio 4
Preparazione delPatovaquone per epimerizzazione e deprotezione del acetìl-atovaquone CIS/TRANS con acido solforico concentrato a 15°C.
8 g (19,6 mmoli) di aceti 1-atovaquone CIS/TRANS vengono caricati a porzioni in 15 minuti su 80 mi di acido solforico 96% a 15°C, AI termine dell’aggiunta si lascia in agitazione a 15°C per 30 minuti; quindi si porta la temperatura a 20-25°C, La miscela di reazione viene colata lentamente sopra 230 mi di acqua preraffreddata a 5°C senza superare la temperatura interna di 25°C. Si aggiungono 160 mi di toluene e si scalda a 70°C. SÌ separa la fase acquosa acida e si lava la fase organica con una soluzione di 8 g di cloruro di sodio in 40 ini di acqua , mantenendo la temperatura a 60°C. Si concentra la fase organica a circa 1/3 del volume iniziale per distillazione del solvente a pressione atmosferica. Si raffredda progressivamente fino a 0-5°C e si mantiene a freddo per 1 ora. il solido viene filtrato e lavato con 10 mi di toluene freddo. Il prodotto umido viene essiccato a 45°C a pressione ridotta per 6-8 ore fornendo 6,08 g di atovaquone (resa 76%) avente una purezza HPLC > 99%.
Esempio 5
Preparazione del atovaquone per epiinerizzazione delPatovaquone CiS/TRANS con acido solforico concentrato a 5°C.
8 g (21,8 mmoìi) di atovaquone CI S/TRANS in rapporto 58/42 vengono caricati a porzioni in 15 minuti su 80 mi di acido solforico 96% a 5°C. ÀI termine dell’ aggiunta si lascia in agitazione a 5°C per 30 minuti; quindi si porta la temperatura a 20-25°C. La miscela di reazione viene colata lentamente sopra 230 mi di acqua preraffreddata a 5°C senza superare la temperatura interna di 25°C. Sì aggiungono 340 ini di metil-etìl chetone e si scalda a 70°C. SÌ separa la fase acquosa acida e si lava la fase organica con una soluzione di 8 g di cloruro di sodio in 80 mi di acqua , mantenendo la temperatura a 60°C. Si concentra la fase organica a circa 1/6 del volume iniziale per distillazione del solvente a pressione atmosferica. Si raffredda progressivamente fino a 0-5°C e si mantiene a freddo per 1 ora. Il solido viene filtrato e lavato con 10 mi di acqua. Il prodotto umido viene essiccato a 45°C a pressione ridotta per 6-8 ore tornendo 6.5 g di atovaquone (resa 81%) avente una purezza HPLC > 99 % (isomero CIS = 0,45%),
Esempio 6 (comparativo!
Preparazione delPatovaquone per epimerizzazione e deprotezione dell’acetil-atovaquone CIS/TRANS con acido solforico concentrato a 50°C.
Operando come descritto neH’esempio 4 ma effettuando la reazione di epimerizzazione a 50°C invece che a I5°C, si ottengono 1,8 g di atovaquone (resa 25%),
Esempio 7 (comparativo)
Preparazione del 2-[4-(p-clorofeniI)~cicIoe$il]-3-idrossi-l,4-naftochinone (atovaquone cis/trans) a partire dal 2-idrossi-l,4-naftochinone.
A 150 mi di acetonitrìle e 150 mi di acqua vengono aggiunti 10 g (57 mmoli) di 2-idrossi-l,4-naftochinone, 20,5 g (85,9 mmoli) dì acido 4-(4-clorofenil)-cieloesancarbossilico e 6 g (35 mmoli) di Argento nitrato. La miscela viene scaldata alla temperatura di riflusso (75-80°C); si aggiunge, per gocciolamento in 1 ora circa, una soluzione di 18 g (79 mmoli) di ammonio per-solfato in 100 mi di acqua deionizzata. Al termine del gocciolamento si lascia in agitazione per 2 ore alla temperatura di riflusso. Si esegue un campionamento della miscela di reazione; Panatisi HPLC evidenzia una conversione molto bassa (5-10%) con formazione di sottoprodotti in misura significativa. Si aggiungono altri 9 g di ammonio persolfato e 3 g di argento nitrato e si lascia a riflusso per altre 4 ore. Si esegue un nuovo campionamento della miscela; Γ analisi HPLC non evidenzia però un mutamento sostanziale della situazione precedente: conversione circa 10% c presenza di sottoprodotti.
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I)in cui R<5>e R” sono, indipendentemente Puno dalP altro, scelti tra idrogeno CV calchile, Ci-6-alcossÌ, arile-C1-6-alcossi, C!-6-alcluie-C;,6-alcossl alogeno, peralo-C1-6-alchile, lenilc eventualmente sostituito con uno o due gruppi scelti tra atomi di alogeno e C1-6-alchÌle, che comprende far reagire un composto di formula (II), in forma cis o in miscela cis/trans.in cui - R’ e R” sono come sopra definiti, e - R’” è un atomo di idrogeno o un gruppo protettore Pr idrolizzabile in ambiente acido, con acido solforico concentrato, a una temperatura inferiore a 20°C.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui R’ è un gruppo 4 -cloro- fenile e R” è un atomo di idrogeno.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione I, in cui R’ è un gruppo terl-butile e R” è un atomo di idrogeno.
- 4. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 3, in cui R’" è Pr.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui Pr è il gruppo acetile.
- 6. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 5, in cui la reazione è condotta a una temperatura inferiore a 15°C.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, in cui la reazione è condotta a una temperatura compresa tra-I0°C e 10°C.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui la reazione è condotta a una temperatura compresa tra 0°C e 5°C.
- 9. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 8, in cui il composto di formula (II) come definito nella rivendicazione 1 è preparato facendo reagire un composto di formula (Ili)in cui Pr è come definito nella rivendicazione 1 o nella rivendicazione 5, con un gruppo di formula (IV)in cui R’ e R” sono come definiti nella rivendicazione 1, in condizioni di coupling radicalico ossidativo.
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, in cui le condizioni di decarbossilazione ossidativa sono ottenute in presenza di nitrato di argento e di ammonio per solfato.
- 1 1. Procedimento secondo le rivendicazioni 9 o 10 per la preparazione dell’ atovaquone.
- 12. Procedimento secondo le rivendicazioni 9 o 10 per la preparazione del buparvaquone.
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