Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

HU230123B1 - Szubsztituált indolil-oxo-acetil-piperazinszármazékok, ezeket tartalmazó készítmények és vírusellenes alkalmazásuk - Google Patents

Szubsztituált indolil-oxo-acetil-piperazinszármazékok, ezeket tartalmazó készítmények és vírusellenes alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU230123B1
HU230123B1 HU0303082A HUP0303082A HU230123B1 HU 230123 B1 HU230123 B1 HU 230123B1 HU 0303082 A HU0303082 A HU 0303082A HU P0303082 A HUP0303082 A HU P0303082A HU 230123 B1 HU230123 B1 HU 230123B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
fluoro
piperazin
benzoyl
oxo
indol
Prior art date
Application number
HU0303082A
Other languages
English (en)
Inventor
Owen B Wallace
Tao Wang
Kap-Sun Yeung
Bradley C PEARCE
Nicholas A Meanwell
Zhilei Qiu
Haiquan Fang
Qiufen May Xue
Zhiwei Yin
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Co. filed Critical Bristol-Myers Squibb Co.
Publication of HUP0303082A2 publication Critical patent/HUP0303082A2/hu
Publication of HUP0303082A3 publication Critical patent/HUP0303082A3/hu
Publication of HU230123B1 publication Critical patent/HU230123B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A. találmány tárgyát gyógyszer- és biológiai hatású vegyül©tek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk képezi·. A találmány különösen indolil-omo-aestí l-píperazinszátmazékokra vonatkozik. Etek a vegyöletek egyedülálló vírusellenes aktivitással rendel keznek. A találmány tárgyát képezi a HÍV és AIDS kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására való alkalmazás is.
A HIV-1 {humán immunhiány vlrus-l) fertőzés marad továbbra is a fő gyógyítási problémaz amely a becslések szerint 33,4 millió embert fértörött meg világszerte. A jelenleg rendelkezésre álló
Hl' m m.-.un -c kvcó t^rt <;i\ nz\Ic<.zul transzomfáz (RT) inhibitor ízlöovudln, didenosín, stanzáin, lamivuőin, zaícitahin és ahaoivir), hárem nen-nzkieozid reverz transzkriptád inhibitor (nevirapin, delavirdin ás efavirenz), valamint öt, pepiidomimetikos proreáz inhibitor tsagninavix, indinavlr, ritonavir,· neifinavir és amprenavix). Szén gyógyszer készítmények mindegyike csak átmenetileg szorítja vissza a vírus szaporodást, ha egymagában alkalmazzák. Ezek a gyógyszerkészítmények azonban kombinációban alkalmazva, alapos hatást fejtenek ki a betegség előrehaladására. Valóban, a közelmúltban jelentős csökkenést dokumentáltak a AIDS betegek körében előforduló halálesetekben, Ezen eredmények ellenére a betegek 30---50 %-ánál sikertelen a gyógyszer kombinációkkal, végzett, kezelés. Az elégtelen gyógyszer hatékonyság, a szerrel szembeni ellenállás^ a szövetekén keresztüli korlátozott áthatolás és bizonyos sejt-típusokkal * * «,
kapcsolatos gy égyszer-speclfiku s korlát ozások (például a legtöbb
nukleozid an alóg a visszamaradó sejtek) zen nem fősz-fór ii ezfeető)
felelősek az érzékeny vírusok ne? r telje s visszaszorítás áé rt. To-
vá.PPa, A KI 1 r-l nagy szaporodási sebessí =ge és gyors átf or 0 u.í asa,
kombi na iva. a mu t á o i ó k gy a ko r i beéj: Illésével, a g yó gyszer-
rezisztens variánsok és kezelési s i kert sietségek előtör dn 1ásóhoz
vezet, amiko r s zubog t imá1 is g yog yszer koncént rác í ókat al Raima z-
nak [bardér et ai., Science, 24 J, 115 5-1156 (1989); Gu( Lick et
al., Qnality of Life Research, 5, 471- <474 (1997); Kur ifc zkes et
el., Antivir al. Therapy, 2. (supp.X j) 61-6 7 (1337); Morris ** V ones
ai., Expert Öpínion in Investi gátlónál Drogé, 6.(8} 10 49-1061
(.19.97); Schinezi et aX., International Antiviral Sews, 5Λ 129142 -(1997); Vácca et al.f Drog Discovery Today 2, .261-272 (1997); Flexner, Dxug Therapy, 338, 12-81-.1292 (1998)j, Ezért szükség van határozott rezisztencia je.Heget, és· kedvezd farmkokinetikát,. valamint biztonsági profilt nyűgtó MIV-eXieni szerekre, hogy növeljük a kezelési lehet őségek számát.
A jelenleg piacon lévő KIV-1 gyógyszerek, között vagy a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, vagy a peptidomimet, ikus proteáz inhibitorok az uraikodé jellegűek. A nem-nnkleozid, reverz transzkriptáz inhibitorok iBKRTX-k) a közelmúltban jutottak fontos szerephez a HÍV fertőzések kezelésénél.
A szakirodalomban legalább 30 különböző osztálybeli NNRTl-rőI jelent meg közlemény [De Clereq, Antiviral Research, 38, 153-179 <199-811. & dipirido-diazepinon (nevűnapin), benzokazinon (efavirenz) és bisz(heteroaril-piperazin-származékok (delavirdin) már engedélyt kapott a klinikai alkalmazásra. Továbbá., szá~ 76,isa/sz φ * φ mos indoi-nzármazékről közöltek — Ilyenek az indol-3-szülfonok, piperazino-Indoiok, pírazino-indölok, és 5H-indol 13, 2-bj [1,5]benzotiazepin-szármszékok — hogy ezek H1V-I xeverz transzkriptáz inhibitorok (Sreenlee et al,, OSP 5124327; Williams, et ál,, BP 530907; Romero et al. W 93/01181; Pont et al.., Bor. 1. Med. Chem, 39, 963-971 (1935); Bőmére et al., 3. Hed, Chem. 36, 15051508 (1393); Toung efc al,, Bioorg. Pfed. Cfeem. Lett. 5, 491-496 (1395); Genin et sl., J, Eled. Chem. 39, 5267—5475 (1996);
Sllvestrl et al., Antiviral Chem, Chemother. 9, 139-148 (1998)) Antiviráiis aktivitást mutató egyéb indolszármazékok hasznosak a HÍV kezelésénél (Blair PCT WO 00/76521), Az indol-származékokról más közlemény Is n-egjeient OHavuhkel et al., k7O 00/71535), Az indoi-2-karboxamidokrői is azt közölték, hogy gátolják a sejt adhéziót és a HÍV fertőzést <Bo.sche.Ili et al,, USB 5424329), Végül 3-szubsztitnáIt-indol természetes termékekről (Semicochiiodínoi A ás B, didezmetil-asterrikinon és izocooh.iiodi.noi) azt közölték, hogy ezek gátolják a HIV'-l proteázt [Fredenhagen et al,, Antibiotics, 50, 395-401 (1397)). Izeket a közleményeket azonban nem lehet úgy értelmezni, hogy ismertetik vagy sugallják a találmány szerinti vagyöleteket és azok alkalmazását a viralis fertőzéseknél, ideértve a HÍV fertőzést.
Szerkezetileg rokon vegyületekről előzőleg már jelentek meg közlemények (Brewster et al., Chim. Ther, 8, 169-172 (1973);
Arehihald et al., J. Med. Chem. 17, 745-747 (1974); BP 1126245),
A szerkezetek azonban különböztek az itt közzétettektől abban, hogy azok inkább szimmetrikus hisz(3-indol-giloxamídok), és nem aszimmetrikus aröil-indoi-oxo-acetil-plperazln-származékok, és
7S. ísz/ss:
említés sem. történik a vírus fertőzéseknél való alkalmazásról. Érdekes modorú az itt ismertetett vegyületekben jelenlévő indoicsoport a közös jellemzője sok,. nem-nafcleozíd niv-l re ver z transzkriptáz rnhiOitornak, köztük az Upjohn cég Delavirdinének [Due'weks et al., J. Bioi. Chere 2€7, 27-30 (1992); Duesefce et al., Antimicrob. Agent. Chemother, 37, .1127-1130 (.1993 H ,
Egy, a közelmúltban közrebocsátott FC1 bejelentés CEO 39/55696;
E-R
A......B '0
N
Rí általános képleté sznbsziíiuált índolokat irt le, mint foszfedissztsr i Inhibitorokat.
;e -r' be ulc'b< s <'b<'h: után közzétett WC bö/70251 számú szabadalmi irat leír vírusellenes szerekként való alkalmazásra szolgáló: szubsztituált inból származékokat,
A találmány tárgyát az (X5 általános képlett vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik és olyan vírustól, mint a HÍV, szenvedő vagy arra fogékony paciensek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására való alkalmazásuk képezik, Az (X; általános képleté vegyületek,, amelyek közé a nem-toxikus, farmake1ég1állag elfogadba tó sóik és/vagy hidrátj óik is tartoznak, az alább megadott képlettel szemléltethetők.
A találmány első szempontjának első megvalósítását. az
rS általános képlete, vegyületek —- amelyekben '?S,JS3iSSÍ:SZZ...irZ s
A az alábbiak közül választható: 1-6 szénatomon alkoxi-, arilés beteroaril-csoportahol a fent nevezett árilesöpört festi- vagy nafti lesöpört; a fent nevezett heteroarilesöpört az alábbiak közöl választható·; p.iridi 1-, pi rimiginil-, pirazin.il-, triazinil-, farit-, tienii.--, pirrolli-, Imídazolil-, ttazolil-, ízotiazoiil-, öxazoli.1-, Izoxazolil—, kinollni I~, izokiaol ieil-, benzofnrsn.il···, benzolienii™, bensői.midazol1i- és benzotiazolil-esoport; és a fent nevezett •aril- vagy beteroarilesoport adott esetben egy vagy két, azonos vagy eltérd szabsztitnénssel szcbsztitoált az alábbiak közül: amino™, nitro-, 1-6 sz én a romos alkoxi-, -C (öblöt csoport, haiogénatom vagy trifinor-metr (.-csoport;
W jelentése
i ű.bms — - jelenthet szén-szén kötést (vagyis amikor --- jelentése szén™szén kötés, az 1 és 2 jel. öl ásd szénatomok szén-szén kettős kötéssel kapcsolódnak egymáshoz; amikor --- jelentésé szén-szén kötéstől eltérő, akkor az 1 és 2 jelölésű szénatomok szén-szén egyes kötéssel kapcsolódnak egymáshoz);
k' jelentése hidrogénatom át, Ed és Ed egymástól függetlenül választhatók az (a)-írj csoportokból, amelyek az alábbiak:
(a) hidrogénatom, ?<·:. am. v-gt (b) balogénstom, (c) c i e π o c s opo r t , (d) nitrocsoport, (e) ami nocsoport , (í) 1-4 szénatoiúos slkil-amino-esopert, (g) d I (.1 -4 s: zóna t O£cs a '1 ki 1) - api noospo r t, <h) híd rox i c s opo r t, (01-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben :l_3 azonos vagy eltérő csoporttal szubsztituálve az alábbiak közül: hálo·génatoap .hidrpxi-, 1-6 szénetonos alkoxi-, amise-, 1-4 szénatomös alkil-asxLnö-, di(l-4 széna tomos alkil)-amino-, clano- vagy nitrocsoport, (í) 3-7 szénát csúcs cl kloelki lesöpört, adott esetben 1-3 azonos vagy eltérő csoporttal szabsztiteáivá az alábbiak közűi; baiogénatozp hídroxi-, 1-6 szénatomos aikoxi-, axiino-, 1-4 szénatofkos alkil-amino-, di(1-4 szénatomos alkil;-amino-, elsőn- vagy nitrocsoport, (k) 1-6 szénat<aos aikoxlesöpört, (i)-C(O))R7 általános képleté csoport, (m). -C(ü}Re általános képletű csoport, (a) —C (O) NRSR*° általános képletű csoport, (0)-0(-^^) (R';b általános képletű csoport, (p) éri lesöpört, a fent nevezett ári lesöpört fenti- vagy naftilcsoport, és a fent nevezett arilcsoport adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő csoporttal szubsztituált az alábbiak közül; szánó-, 1-4 szénatomos alkil-anüno-, dl (1-4 szénatows alkil)-amino-, clano-, C-arzido-, K-azdde-, 1-6
7C1S373E ? * .X \χ.ί : X »χ *» ; » » * *» szénatopses alkoxi-, 1-δ szénatomos: tio-alkoxiosoport vac halogénatom.
dazinil-, pirimidinil-, fur.ll-, ti «ni 1-, be n zotlen1X-,
tiazolil-, izotiszolil-, oxasoiil- , benzooxazolil-, izo-
xazolil-, imidazolil-, benzoimlda zolil-, lB-ímidazo[4,5-
zolii-, tiadlazolii-, pirazolil-, tetrazolil-, tetrazinii-, triazinil- és triazoilil-osoport, és a fent nevezett
heteroaríI-csoport adott esetben s így vagy két. csoporttal
szubsztituált az alábbi (aa)-(pp) csoportból válás z v. va,
amelyek tartalma az alábbi: íaa) halogénatom, {bfcl 1-6
szénátomos alkílcsoport, a fent nevezett 1-6 szénatom alkílcsoport adott esetben 1-3 azonos vaoy eltérő csopor
tál szubsztituált az alábbiak közöl: : haiogénafom, hidroxi-,
cisno-., ami no-, 1-4 széna tomos al Lki1-amire- vagy di(1-4
s z én a t omo s a 1 ki I) -ami nocs opo rt, (cc) 3-6 szénatomos
elkenilesöpört, (dd) i-.$ szénatomos alkexiosoport, (ee) fe-
nllcsöpört, adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő
csoporttal szaksztituálva az alább. lak közöl; halogénatom,
(ff) hateroaril-csoport, a fent neví szett heteroar11-csoport
az alábbiak közéi választható; í xiridil-, pi.rimidinil-,
fur.il-,· tíenii-, oxazolii-, izoxazol.il-, pirazolil-,
triazol.il- és tetrazolil-esopprt, és a fent nevezett
heteroaril-cscport adott esetben ec py vagy két azonos vagy
5.5/?.S ***£ > Φ * * * ' * # ** *** ** * * * * Η** szénatomba aikii-, .1-4 szénatomos slkoxicsoport, halogénatom, amino-, 1-4 szénatomos alkiI-amire- és dl (1-4 szénatomos al'kil)-amínoesoport, ígg) heteroaríl-1-6 szénatomos alkil-csoport, amelyben a fent nevezett heteroaril-I-6 szénatomos alkilcsoport heteroarii-csoportja az alábbiak közöl, választható:; pirldil-, íaril·-, tienil- és pirazolilcsoporti a fent nevezett bet eroar.il -1-6 szénátovos alkilcsoport heteroarii-csoportja adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő csoporttal szabsztiteáit az alábbiak kőről:; 1-4 széna tomos alkíi-csoport , haiogéuatom vagy aminocsoport, és amelyben a fent nevezett heteroari1-1-6szénatomös alkilcsoport 1-6 aikiicsóportjának egy szénatomját adott esetben egy kénatom vagy szül főni l esöpört, helyettesíti, (hh) aminpesopert, Ári) 1-4 azénatomos alkll-aminocsoport, amelyben a fent nevezett 1-4 szénatomos: aikil-aminocsoport 1-4 szénatomos alkilcsoportja ad^tc esetben egy csoporttal sz.ubsrt.ituált az alábbiak közéi;
amino-, 1-4 szénatomos alkíl-amíno-, di(l~4 széna testes
alkil): -amiho- csoport, (kk) 3-7 szénatomos cikicalk képletu c .11- «SjSi
-amino-csoport, (11 4 - (CH?) <?e (0) Rz3 általános
port, (mm) -CH2QC (0) (Ι-δ szénatomos a. 1 ki 1c söpört, ( nn)
-:0*<CH2>/GtO)R2< általános képletű CSC >port, ( co)
-CO5CH2C (0) R25 által: áros képletü csoport, (pp) fenti-met il-
-c s 0p0 rt, amelyben a fent nevezett fenil- -veti 1-csoport fe-
nilesöpörtja adott esetben s z nbs z ti tua11 egy . ~vs i R
általános képletű csoporttal; és jelentése jheteroalicikiikus csoport fent nevezett •?m$a/sz he teroali ciklikus: csoport c: alábbiak körül választható:
piperazinll-, pipa ridinil-.morf ol inil-, 3-oxo-4, o-dihzdrοι 1,2 , 2 j oxadr azoi--3~l 1-, 4 f 3-d1hioro-t iazoi-2-i1-, 5~oxo~ ~i , S-dihidro- :1,3,4 íoxadiazoi-l-ii-- és 4, S-dühidro-lH-imidszol-•2-11-csoport, és a fant nevezett határos1leikliens csoport adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő csoporttal szobszt itoáá.t az alábbiak kétől:: 1-4 szénatomos aikil-, 1-4 szénatemos aikoxi--, hidroxi™, ciano- vagy aminocsoport; jelentése heterearil-osoport;
8* és lé egymástól függetlenül választható hidrogénatom és 1-6 szénatemos aikii.csoport közül;
Eö az alábbiak közül választható: 1-t szánatomos aikil™, fentiés heteroaril-osoport< amelyben: a fent nevezett heteroarilosoport az alábbiak közül választható: oxazolil-, Izoxazoiii-, imidazoi 11-, pazarol 11--, tiazolil-, izot iszol 11-, oxsdfazoill-, f iadiazoiii-·, pixidil- és pirimídinil-osoport, és a fent nevezett heteroaril-osoport adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérd csoport teli szaöszti mái r az alábbiak közöl. 1-6 szénátomos aikil.-, aml.no-, CO-.R- vagy COj-íl-ö szénatomos } -- ai kilesöpört;
R’ és R; : egymástól függetlenül választható az (a}-j 1} csoporzok közöl, amelyek az alábbiakat tartalmazzák:
(a) hidrogénatom., (b) 1-6 szénatomos alkiiosoport, a fent nevezett 1-6 szénatomos alkilceoport. adott esetben egy vagy két, azonos vagy eltérő csoporttal sznbsziitaált az alábbiak közül: ami no-, dl (1-6 szénatomos al.kr 1:-a.mino- vagy 1-6 szénatomos alkoxieaoport, nmemre m (ο) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) heteroaril-.csöport, amelyben a fent nova sebt heteroarilcsoport az alábbiak közül választható: pirídil-, izoxazolíl-, benzimidazolil-, tetrazolíl-,· pira:®ölii~, tlazolil~, oxadiazolil-jt tiadlazolil™, benzotiasolil-, pl.rimidinil- és ízokinoiínii“csoport, és a fant nevezett heteroarii--csoport adott esetben egy vagy két, azonos vagy eltérő 1-6 szénatoraos alkil- vág/ 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztitaált, (e) heteroaril-(1-6 szénatomos)-aikllesöpört, amelyben a fent. nevezett heteroaríl-csoport az alábbiak közül választható: indöiil-, imldazolil-, benzoimidazolil-, piridil-, pirimidinil-#· fiazolíi-, triszolxl> tefrazolil-, furii- és tianii-cso(í) be teroa.lt ciklikus: csoport, amelyben, a heteroalíeiklikús csoport lehet morfoiinil-, piperazinil- vagy dihidrotiazolii-csoport, és a fent nevezett heteroaliolklikus csoport adott esetben egy 1-6 szénatom.es alkoxi-karboníl-csoporttal szubsztitűéit, (g) morf ól in—4 -11 -a t i 1 - csoport, (fe) feniX—s znifőniI-csoport, (i> 1—4 s zé n atnmo a a 1 ki 1 - s z alt ont 1 -c söpör t,
Q) aminoesepert, (k) (1-6 szénatomos alkoxi)-C(O)NH-csopert, és (l) (Ι-ó szénatomos aikilf-NHC(Q)NB csoport; vagy Ss és Uif* aszal a nitregénatómmal együtt, amelybe? kapcsolódnak 4-b en z 11 -pipe ra z1 η - X ~ i 1 ~ va gy 4 ~b e nz o i1-pipe ra z iπ- Ϊ - i 1 - c s o 7ő.:.53/sr
*! -< * * v <8 fc 6« v, x , za /; » n·-».» « » « S Í » »,» ’ ·’ » ; „ «
>«Z Jt — kz <-> ívP3 »w· ·
Rn az alábbiak k őzül választható: hidrogénatom, 1—6 szénatomos
alkoxí-csoport és NR21R2z általános képletű csoport;
R**: a® alábbiak közül választható: hidrogénatom, hidtcxi-,
COsí 1-6 szénatömos alkil- é& 1-6 szénatomcs aikoxi
port, a fent nevezett 1-6 szenatómos slkonicsoport adott
esetben egy CöyH vagy Cöy~il~6 szénatomos) -alkílcsoporttal
s zubsz1 ítu á1t;
R:3, R14, RiS, R;lS, Ri?, A13, R1$ és kt° egymástól függetlenül vá~
lasztira tó hidr ogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ke-
mii 1 s
hí dro gé na t orn, amlno-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatömőé
eífcioslkxl- és PHüíd (1-6 szénátomosl-alkilcsoport közül;
r>23 r\25 ,ίζ R ? R f R egymástól függetlenül választható az alábbiak
közül: hídroxí-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatoaös aikoxi csoport közül, amely utóbbi adott esetben morfo.rín-4-11- van
' ........ '................. _ ... ···,;..»
di{l-i szénati nzos alkil) ~snd.no, amino-, pírról lóin—1-Í1-,
(1-4 szénatomé a alkil)-amino- és di fl-4 szénatomos alkHj-
-amino-esopo rti :.al szubsztituált?
g3, eó és q~ mindegy: ίkének értéke egymástól függetlenül S vagy 1; és
azzal a fenntart áss íal, hogy R2, R3, R4 és Ra közül legalább egy az
ál t a 1 a η o s kép .1 e t ü csoport, arll~, hetérsárii- és be tarcaiicik-
likas csoport, ami) cor ---- jelentése szén-szén kötés
valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói jelentik, & találmány első szempontjának egy második megvalósítása es
7S.Í53/SS az első szempont. első megvalósi.hása szerinti vagyaiét, ideértve gyógyszerészeti lég elfogadható: sóit, ahol
A az alábbiak köz hl választ haté: I-ó szénaromos alkom!-, feni Iés het.eroarii-csoport? amelyben a fent nevezett heheroariicsoport az alábbiak közöl választható: piridil-, foril- és rleni lesöpört, és a fent nevezett fen.il·- vagy heterearil
-csoport adott esetben egy vagy két, azonos vagy elférő csoporttal szabsztatnál t az alábbiak kozni: amino-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkozi-, -0(0)11¾ csoport, haiogénatom vagy tti flnor-siot 1.1 csoport.:
----- jelentése szén-szén kötés;
Rá jelentése hidrogénatom;
ü't ?;i, R;S, és mindegy 1 kének jelentése hidrogénatom;
és by Rt5> ás ü' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom: vagy l-ő szénatomon a1kilesöpört.
A találmány első szempontjának harmadik megvalósítása egy, az első szempont második megvalósítása szerinti. vegyület vagy üvágyszerészetíieg elfogadható sói, ahol
Pb az alábbiak közül választható: hidrogén-, ha.logénstom és 1-é szénatomos alkozicsoport;
ti és R:? jelentése hidrogénatom; és
R? jelentése heteroari;-csoport.
A találmány első szempontja negyedik megvalósítása egy, « első szempont harmadik megvalósítása szerinti vegyüiet vagy gyógyszerészetilég éltagadbató sói, ahol
R4 jelentése haiogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
n3'; és Pb*5 mindegyikének jelentése hidrogénatom;
hl jelentése ni drog énét oh vagy metii csoport; és
A jelentése fen11cscpo r t.
A találmány első szempontja ötödik megvalósítása egy, az első szempont negyedik megvalósítása szerinti vegyüiet, ahol
Ó jelentése flearatom vagy metonicsoport; és yu jelentése hidrogénatom.,
A találmány első szempontja hatodik megvalösitáaa egy, az első szempont harmadik mogvsiósitáss szerinti vegyüiet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol ó jelentése halogénatom vagy 1.....6 sz énatomos a.l kori csoport;
R? jelentése t.etrazolil- vagy oradiazolil-csoporf, amely adott esetben egy vagy két csoporttal szubsztituált az alábbiak közül: 1-6 szénatopos alkil™, dihaiogénezett met.il-, trihalogénevett metilesöpört vagy haiogénatom;
R” és hó' mindegyikének jelentés hidrogénétóm;
jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
A jelentése beteroaril-csoport, a fent nevezett heteroaril-ί-χ-χ-χ *· ' sx s χ n + n : plridil-, fúzió- és vonnám Asm Sp3 tienilcsoport, és a fent nevezett heteroarii-csoport adott esetben egy belcgénetómmal szubaztituált.
& találmány első szempontja hetedik megvalósítása egy., az első szempont hatodik megvalósítása szerinti vegyalet, amelyben
R3 jelentése flc.orat.ono íi az alábbiak közöl választhatóv 2H-fetrazoiii~, z-dihalogéhenett metll-2H-bet rázol 11-, „ -,0.5 ό \f 1 · , o-antinoi.l, 2, 4]-ozadiazolil- és 5-trÍhalogénezstt metál- [1, 2, 4j oxadla.zöl .1.1- csoport.;
ff jelentése hidrogénatom vagy met11vopof; és
A jelentése pír iái)-csoport.
A találmány első szempontja nyolcadik megvaióslfása egy, az első szempont hatodik megvalósifása szer inti vegyület, amelyben f jelentése fluoratom;
R? jelentése 2h-tetrazolil- vagy z-metil-zH-tetrasoIii-caoport, ff·'' j elöntése hidrogénatom; és
A jelentése fnril- vagy tienil-csoport, amelyben a fent nevezett föril-csöport adott esetben egy kiér- vagy brómatomaal szubszt ifcuái t..
A találmány első szempontja kilencedik megvalósítása egy, az első szempont harmadik megvalósítása szerinti vagyaiét, amelyben f az alábbiak közül választható: hidrogén-, fluoratom vagy mo t o xic soport;
♦»»; ·».. «...
. ·., ; ; :..
** ** * * ♦*»*
Kib és tó* mindegyikének jelentése hidrogénatom;
tó3 jelentése hidrogénatom vagy met; 1 csoport; és
A jelentése fenilcsoport.
A találmány első szempontja tizedik magvalósítása egy, az első szempont kilencedik megvalósítása szerinti vegyüiet, amelyben tó jelentése hidrogénétom; és tó és tó3 mindegyike egymástól függetlenül választható az alábbiak közül: hidrogénatom, l-δ szénatomos alkilesöpört, amely utóbbi adott esetben egy dl(1-6 szénatomos alkáli-amino-, ®e~ t i1-szu1főni1-f fen11- s z a1főni1- és tet ra zο1i1~csöpör11a1 sznbsztltuált; vagy tó és tóö a nitrogénatómmal együtt, amelyhez kapcsolódnak 4-benzÍi-piperaziu-l-il-csoportot képeznek.
A találmány első szempontja tizenegyedik megvalósítása, egy, az elad szempont kilencedik megvalósítása szerinti vegyüiet, amelyben tó jelentése metcxicscport;
tó° jelentése: hidrogénatom; és tó és tó® mindegyikének jelentése egymástól, függetlenül hidrogénatom vagy metál csoport.
A találmány első szempontja tizenkettedik megvalósítsa egy, az első szempont kilencedik megvalósítása szerinti vegyüiet, amelyben tó' jelentése f1norat om;
tóí; jelentése ma ti lesöpört, tó és tó3 egymástól függetlenül választható az alábbiak közül; hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és morf oi.in-4-ii-etilcsöpört.
76, i 53/8K
A találmány eled szempontja t izenharmadik megvalósítása egy az eled szempont kilencedik megvalósítása szerinti vagyaiét, amelyben
F? jelentése fluorét om; és
Rx ö j e l e n t é s e h i d r o g én a t om».
A ' . -dnanv <?o . . Ο'ρς r . - n''e>· \ e v, az első szempont harmadik megvalósít áss szerinti vegynlet, amelyben id jelentése hidrogént som, mezonlesöpört vagy fluoratom;
Rlb és R1:! mindegyikének jelentése hidrogénatom;
Rzv jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
A jeléntéae fes11 cs op ort.
A találmány első szempont tizenötödik megvalósítása, egy, az elad szempont tizennegyedik megvalósítása szerinti vagyaiét, amelyben
R' jelentése metozicsopert vagy rlneratom; és
P? jelentése .1-6 szénatomos alkilosoport.
A találmány első szempont tizenhatodik megvalósítása egy., az első szempont. tizenötödik megválóéi tása szerinti vegyülni., amelyben
Öt jelentése métert, csoport;
(d jelentése metilcsoport; és sh0 jelentése hidrogénalom.
A találmány első szempontja tizenhetedik megvalósítása egy, az első szempont harmadik meg valósítása szerinti. vagyaiét.
zzt-ezc m;
amelyben e az alábbiak közül választható: hidrogénatom, metoxicsoport és halogénétóm;
R~ jelentése heteroarii-csoport;
Rli' és ii mindegyikének jelentése hidrogénatom;
?1': jelentése hidrogénatom vagy xrez élcsoport; és
A jelentése feniicsoport, a fent nevezett feniicsoport adott esetben egy vagy két, azonos vagy eltérő csoporttal szubsztimáit n , \ ·.. 1: oianoosoport, flnoratom, trifluor-metil-, amino-, bitre- as ~c;ö:g.Ky csoport.
A találmány első szempont tizennyolcadik megválóéifása egy, az első szempont tizenhetedik megvalósítása szerinti vegyűlet, amelyben
R“ jelentése piridil-, pirim.idin.ii~, fóréi-, tien.il-, henzotlenl. 1 tiazolil-, oxazolil-, benzozazolil i mi da z ο 1 i 1 -, ben. záriba zol .11 -, o x a d i a z c 1. i. 1 -, p i r a z ο 1 i 1 -, trlazolii-, tetrazolil-, I.H-ímiöazeH,5-b[piridin-z-ii- vagy iR-imidazo [4, 5-c 1 piridin-2-i 1-osopor t
A találmány első szempont tizenkilencedik megvalósítása egy, az első szempont harmadik megvalósítása szerinti vegyűlet, amelyben:
R'; ez alábbiak közül választható: hidrogénatom, mstoxicsoport és fluorétorna <' és lő mindegyikéhek jelentésé hidrogénatom;
0.;.0.-OS/-'A? iyO jelentése hidrogénálom vagy metilosoport; és
A j el eat é se f en 11 csop or t.
A. találmány első szempont huszadik megvalósítása egy, az első szempont harmadik meg valósi, fása szerinti vegyület, amelyben
R az. alá bórák közül választható: hidrogén a tors, motozlesöpört és
Izsóratóm;
A jelentése fenil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-osoport;
Ri; az alábbiak közöl választható: hidrogénatom, hidroxi-,
-NBCCyC -CHs}; és —OCHjCOaH csoport; és
Ε1ζ az alábbiak közül választható: hidrogénatom, etozícsopoxt és
ER';RZ általános képlett csoport;
R- és R1·* mindegyikének jelentése hidrogénatom;
Rze jelentése hidrogénatom vagy meri lesöpört; és ο:Ώ és R'2 mindegyike egymástól függetlenül választható az alábbiak közül: hidropénatom, amint-, .1-6 szénatomos alkil-, oikiopropil- és -NHÜOyi: (ÜBd csoport ,
A találmány első szempontja huszonegyedik megvalósítása egy, az alábbiak közül választható vegyület::
- (4 - ben z o l 1-pIpe raz i ü-1-i 1 )-2(4-11 u o r - 7 - o x a z 11 - 5 ~ i i -1H - i adói. - 3-1,1) - e tán -1,2 -dl ο n,
1- (4-feenz.oil-2- (E)-metii-piperazin-1 -i 1) -2- ti-fluor-7- (xH-tetrázol-S~i 1 > -ló-indöl .-3-1.11 -etán-l, 2-ö ion,
3-(2-(i-bonzoii-piporazin-i-r1;-2-oxo-acetiI]-i-fiutr-lH-indol- 7 - ka r b ο n s a v - ami d, #
Φ ΧΛ.χ
JÍ •X * X » » * *
·*:
Φ «
«SK* ** Φ
Φ
V *»
3- ί 2~ tó-benzoil-piporazin-l-il) -2~oxo-acetíi.'j:“4~f laor-lK-indol~ 7 - ka r bon s a v ~ t í a zol ··· 2 -ti -ásd d,
3- [2~ i l-bexizoil-piperazln-l-í 1 j “2-oxö-scetOl -12-inból-7karbon sáv (1 H~ tét rázol-5-11) -aisid ,
- { 2 - (4 -ben z o í 1 - 2 - (R)~xse c 11 ~ ρ i peraz i η -1 -1 i} - 2 - oxo - a cet 1.1. j -1H - i o do X-? ~karhonsav->e11X-amid ,
3“(2- (4-benzoil~2~ CR}~met.ii~plperazin~l~ii) -l-oxo-acetilJ-iH-in· dől ™7~karbonsav-dimeti .1 amid , — (4-benzoii-piperazln-l-il) -2- [4~f ioopr-7~ {5~metíl-2fí~[1, 2,.4jt rrázol-3 -i 1)~ÍH~inboX-3~111~stán-1f2-dión,
X(A-benzoil—piperazin-l-ll)-2-(4~fluor~7~(1,2,41oxsdiazoi-S-il ~ 1R ~ indol -3-11} -efc ám-12 - dión f
- (4-benzol 1 -piparaz i m -1 -i 1} -2—(4-£ 1 no r -7- <5-«et 11-(1/2,4]oxad 1 azol-3-il) -lR-iodol-3-il)-ofcán-1, 2-dión.
1-(4-benzoíi-piperasim-l-íli -2-(7- (5~ciklópropii-aiaíno~(l, 2, 4} - o xa d 1 azo 1 - 311} - 4 - £ 1 u o r -1.4-1 mdo 1 - 3 - i 1 j - e t am -1,2- dl on,
1- (4-benzoil-pipetazin-l-il.}-2(7-(S-amlno-í1,2,4joxaöiazol-3-11) -4-f lrűr-lH-indol-3-il] -etán-l f 2-dio:n,f
1- (4-benzoii-prperasin-l-ii} -2- H~ílénor-7™ íSH-ijardazol-á-il) -1.H- inból -3-11} —étén-1 , 2. -d ion,
1- (4-benzorl-piperezio-l-il) 2- (4-£inopr~7- fi, 3,4 > oxadíazol-2-il -lH-imdol-3-i1)-etén-12-dión,
1-í7-(5-amino-[1,3,4 j oxadr«zoi~2-il}-4-íluor-lH-ímdol-3-ilj-2-(4-beozorl-piperazrn-l-il)-etán-1,2-díon,
1- (á-benzoil-piperazin-l-il)-2- [4-flnor-7- (1H- (1,2, 4} triazol-3-il}-lH-indol-3-ii}-etán-1, 2-diom,, — (á-bemzoii-piperszin-l-il) -2- (4~metox,í-7- (1H- í 1,2,4j triszol-3
76.XS3/SS * * * * φ x * * *......
* x
11)- 1H-Xndol~3-í11-etár~l,2-dion,
1- í 4 -ben zol 1 -p ipa ráz ín 1 - 1- i 1) - 2~ (4 -fi no r- 7 -p ir a zol -1-11- 1B- indől -3-11)-etáη ~1,2- dí ο n, (4-benzoil-piperazin-l-ii) ~2~ (á-fluor-V-izddazol-l-il-lH-indol-3-ii}~etán~l,2-díon, —(Ί-acetil-4-®et©xi-IH-lndol-3-il)-2-(4-benzoll-plperazIn-1~
-1I)-etán-l,2-dión,
3-Ί2- vá-benzopll-plperazin-i-ii) -2-öxo-aceti l)-4~metoxi-lií“indol~7-karbonsav-amid,
1~ <4-fluor-7~ f 2,2,·4] oxadlaz.oX-3-1 1-Id-indöl-3-11) -2- [4- £3~nitro-benzol 1) -piperazin-l-ilj-etán-i,2-dion,
1- [4- (3-amino-feenzoIl) ~piperazín~l~íii -2- (4-fluor-T- fi, 2,4]oxa~ di a zol — 3—i X—1H -indo1-3-11)-a t án -1,2-dion,
1- (4-benzoil-2- (R)~metil-piperazin-l-Il) -2- {7 - (S-cIklódatil-amino- fi, 2,41 oxadiazol-3-11) -4-f luor-‘.lH-indoi-3-il ] -etán-l, 2-dion,
1- (4benzoil~2- íR)“í®et.ii~-pIperazin-l“il) -2- (é-fluor-?- [l,2,41oxadia zol-3-Íl-IB-indol-3-í1)~etán-1,2-dión,
3- [2- (4-ban.zoiI.-2- (R)-matil-giperazin-l-il)-2~oxo~aeetilJ -4-fluor-1H—indöl-7-kar bonsav-amid,
1-P~(S-amíno-[1,2,4]oxadiazol-3-il)~4-£lnorlB“indöl-3~ii}-2-f4~Cpiridin~2~fcarhonil)-piperazin-l-IIj-etán-l, 2-dion, és 1- (4-f Ir.or-7- [1,2, 41 oxadlazoi-o-Il-lH-indol-d-il) -2~(4- (piridin~ 2 - kar bon11)-pipará z in~i ~ i X] -e t én -1,2-dion.
Λ találmány második, szempont első megvalósítása egy gyógy szer készítmény., amely antivi ralisán hatékony menny iséget tártál mez egy (X) általános képlető vegyülezből, ideértve gyógyszeré t&.isa/ss szotüeg elfogadható sóit, és egy gyógyszerészetilég elfogadható vivőanyagot, batásfokozót vagy hígító szert.
A találmány második szempontja második megvalósítása agy, a vitális fertőzések., például a HÍV kezelésére hasznos, (X) általános képletü vegyűietet tartsimazó gyógyszerkészítmény, amely továbbá antivirálisan hatékony mennyiséget tartaimaz egy AIDS kezelésére szolgáló szerből, amely lehet: (a) egy AIDS antivírális szer; (to) egy fertőzés elleni szer, (c) egy immunmoduíátor, és (d) egy HÍV behatolás gátló szer.
A találmány harmadik szempontja első megvalósítása egy eljárás vírussal fertőzött vagy arra fogékony emlősök kezelésére szolgáié gyógyszerek előállítására, amely gyógyszerek egy, az első szempont 1~2I.. megvalósításainál az előbbiekben leírt fi) általános képlete vegyniet vagy nem-toxikus, gyógyszerészetilég elfogadható sója, szoivátja vagy hidrátja antivirálisan hatásos mennyiségét tartalmazzák egy szokásos hatásfokorőval, vivöanyaggal vagy hígító szerrel együtt.
A találmány harmadik szempontja második megvalósítása egy eljárás egy vírussal, mint a: HÍV fertőzött emlősök kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására, amely gyógyszerek egy (Xj általános képietn vegyület antivirálisan hatásos mennyiségét tártál ma z. z á fc,.
A találmány harmadik szempontja, harmadik megvalósítása egy eljárás egy vírussal, mint a HÍV, fertőzött emlősök kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására, amely gyógyszerek egy (X) általános képleté vegyniet antivirálisan hatásos mennyiségét tartalmazzák egy (a) egy AIDS antivlráiís szer; fo) egy fertőzés elleni szer, :c) égy immunmodulátor és (d) egy HÍV behatolást gátló inhibitorok által alkotott csoportból kiválasztott AIDS kezelésére szolgáló szer antlvirálísaa hatásos mennyiségével kombinálva,
A találmány alábbi leírását a kémiai kötés törvényeivel és alapéIveivel egyezőnek kell tekinteni».
A „halogén'' kifejezés klór···, orom-, jód- vagy fiuoratomot jelent >
Az „aril''-csoport kifejezés csak színtől álló, moneolklikus vagy kondenzált gyerés policiklikus (vagyis gyűrök, amelyeknek közösek a szomszédos szénatom párjai) csoportokat jelent, amelyeknek teljesen konjngáit a px-elektron rendszere, Az arilcsoportok példái, korlátozás nélkül, a feni!·--, naftái- és antrseenilcsoport. Az arilcsoport lehet szubsztituált vagy s z uh s z tít uá1a11an, a h og yan meghatározs ak. ám i ko r s zub s zt: 11u á1tak, a szubsztituált csoportiek) előnyösen egy vagy több lehet az alábbiak közöl választva: alkíl-, ciklealkii-, arái-, heteroaril-, heteroaiiciklíkns-, hidroxi-, aikoxi-, aríIcai-, heteroariloxi-, heicroalícikioxi-, tioaikoxi-, tioaril- cc.-, tioheteroarllozl-, tioheteroalicikloxi-, cianocsoport, halogénatom, nitro-, karbon!!-, tiokarbonil-, O-karbamil-, h-karbam.il-, -ö-tio-karbamll-, h-tiokarbamil~, C-amido-, C-tioamido-, h-amido-, C- karbon!-, O-karhoxi-, szulflh.il-, szulfonil-, szulf ο n am. idő -, t r i h a! ege ne z e 11 met á n s z u 1 fon ami do - , t r i h a 1 og éne z et t me t á n s z u 1 f ο n i 1 -, s z 111 1 -,. gua ni. .1 ·, g uan idi ni o-, u.re idő ~, f o s z fonil-, aminocsoporf és -HRsRy általános képletű csoport, ahol Pl és R? egymástól függetlenül választható az alábbiak közöl: hidrogénatom, alk.il-, cikloa.lki.l--, elkeni!-, alkin.il-, aril--, karbo23 » /*» ***;««” »*»* χ· * ¢.
χ * ·» > « ♦ φ *♦ ♦♦ « «χ * » ♦ *·♦«· ηίΐ-, C~karbonil~, szalioníl-, trihalogénezett metánszalfonil-, trihalogénezett metánkarbonil-csoport, és kombi náiva, egy 5-
vagy 6-tagú beteroalicxkií kas gyűrű. —
A „beteroariI-cse port az itt 1 használt érte lemben mon ocik-
Ií kas vagy kondenzált irts caepo ttot jelent (vagyis gy arak,
amelyeknek közösek a SZÍ rmszédos s ;tom párjai}, amely a gyű-
rű£kiben egy vagy tóbi > ol yan atomot tartaxmaz, a mely nitrogén-.
oxigén- és bénatóm. köz ül \ •rá}.as áthat c g és továbbá teljesen k ónja-
gélt a pi-elektron x ends rz ere, A hete r oa rí I. ~ esc sportok pé idat,
korlátoz ás né1kai, a z alábbiak; fa: ril-g tíenil- , benzotie nil-,
tiazolil-, xmxd&zolil- >xa zoiil-, oxadiazolil-i , txadiazo 111-,
toenztiazolil-, triazoiil-, tetrazoliX-, izoxazolii-, izotiazolii-, pxrroill-, pireol/i-, tetrahidropraníl-, pirazolil-, piridil.-, pirimídínxx-, kinolinil-,· lxpkinoXiriil~? puriníl-, karbazoXix-, benzoxasolil-, benzímídazolii-, indolil-, x zo inból IX-, pxrazinll-csoport. Amikor x?zabsztitaáitak, a szabsztitaens csoport (ok· előnyösen egy vagy több lehet az alábbiak közül választva: aik.il-, eikloalkil-, aril~, heteroaril-, heteroaixcikllkas-, hidroxi-, alkoxí-, ariloxi-, heteroariloxi-, heteroalicíkloxi-f h x drogén -szó 1 f id~ f t x o a 1 kox i -, t x oa r 1 1 oxl -· ? t xo he t erő ári loxi -, tioheteroalicíkloxx-, cianoosoport, halogénatom, nxtx'o·-, karboníl-, tiokarbonxi-, O~kaxbas'dl~, N-karbamil~, ö-tiofcarbamil-, d-tiokarbamii-, C-amido-, C~tíoamído~, h-amxdo-·, C~karböxx~, Ö-karhoxx-, szulfin.il-,. szdlfonxi-, sxelfon.axri.do~, t r iba 1 o g éne zet t me t á n s z u x f ο namid© -, t r i ha 1 o gé né z e t1 metá na zö 1 fonii-, szxiíl-, guanil-, gaanídxno-., oreido-, foaztonil-, amin öcs ©port és ~WxRy általános képleta csoport, ahol Rx és RY
XS.X53/SS ·> <
* ί
jelentése fentebb megadott.
gyütű(k)ben eg y vagy több atomot, tartalmaz a nitrogén-”, oxigén-
és kénatom köz öl, A gyűrűk tartalmazhatnak. egy vagy több kéttűs
kötést. A gyűr ük azonban nem rendelkeznek teljesen konjegált pi-
-elektron rend szerrel, A betereciklikus csoportok példái, koriá-
törés nélkül. az alábbiak: azetidiníl-, piperidíl-, piperazinil-,
imi da z öl i n i .1. tiazolidinil-, 3-pl r roIldin-1 - ii - , Por föl in 11 -,
tiomorfolinil— és tetranidropiranil-csoport, Amikor ssubsztitu-
az alábbiak ) <Ösül: alkii-, cikloalkil-, aril-, heteroaril-,
beteroalicikií 1 cus™, hidroxi-, alkoxi-, aríloxi-, heterűariioxi-.
heteroal i ci kló:· :i-, hídrogén-szulfid-f tiöalkoxi™, tioariioxl-,
fi oh e t er oa r i 1 co ti-, tioheteroalieikloxi-, ciano-csoport, balogén-
atom, nitro-, karbonil-, tiok&rhonii-, ö-karb&mil-, ^-karbamii-.
0-1 io ka rbami1 -, ^-tiokarbamil-, C-amido-, C-tioamido-, N-amido-,
C-karboxí-, Ο-karboxi-, szulfiniol-r szulfonil-, szulfonamido-, trihgXogénezet t szulfonaíeido-, tríhalogénezett metáns zalf onil-, szilái-, guanói-, guanidino-, urefdo-, foszfonii-, aminocsoport
és -NRxRy által ános képleté csoport, ahol Rx és Ry jelentése fen-
tebb megadott.
Az „a 1 ki le- -csoport kifejezés telített, alifás szénhidrogént
jelent, ideért: z-s az egyenes és elágazd láncú csoportokat. Elő-
nyösen, az a.lk ilcscportnak 1-23 szénatomja van (amikor megadunk
y számtartományt, például 1~2DW, az azt jelenti, hogy a csórt ebben az esetben az alkilcsoport 1, 2, 3 stb. szénatomot
76.153/SS **>
♦♦**» ♦» j »»,* * * * » e« tartalmaz egészen 20 szénatomig), Például a ,,Ci~$. alkil' kifejezés az itt használt értelemben és az igénypontokban (hacsak másképpen nem határozzak meg) egyenes vagy elágazó láncé alklicsoportokat jelent, Így .metál-, etil·-, propil-, ízopropil-, but.il-, ízobutii-, terc-butil-, árnál-·, hsxiicsopo.rt.ot és hasonlókat- Előnyösebben, közepes méretű az az alkiiesoport, amelyik 1-10 szénatomot tartalmaz, Az alkiiesoport lehet szubsztituált és szubsztituálatian. Amikor szubsztituált, a szabsztátuens csőport(ok) előnyösen egy vagy több lehet, egyénileg választva az alábbiak közöl: tribalogénezett sikál-, cikloalkil heteroarál-, heteroaiicikilkus-_, hidroxi-, alkoxi.-, aráloxi-, heteroariloxi-, beieroalácáklaxí-, hidrogén-szulfid~, táoalkoxi-, táoari.lcx.i-, táoheteroariloxi-, tioheteroalícikioxi-, cáanocsöport, halögénatőm, hátrö-, .karbonál-, tiokarbonál-, Ö-karbamil~, B-amidö-, C-karboxi-, O-karboxi-, szül fánál-, szulfonil-, szulfonamádo-, trábaiogénezett metánszulfonamido-, trihalogénesett metánsznifonil-csoport és kombinált., vagy 6-tagű he teroalicá ki ikus gyűrő..
A „cikloalkil^-csoport kifejezés teljes egészében szénből állő, monocáklákus vagy kondenzált gyűrűs csoportot (vagyis gyűrök, amelyeknek közösek a szomszédos szénatom párjai) jelent, amelyben egy vagy több gyűrű nexs rendelkezik teljesen kon jogéit pi-elektron rendszerrel, A cikloalkil-csoportok példái, korlátozás nélkül, az alábbiak: ciki©propán, clklohután, cáklopentán, ciklopentén, cikiohexán, cikiohexadáén, cikloheptán, cikloheptatrién és adamantán, A cikioalki.I-csoport lehet szabsztitnált vagy szubsztituálatlsn. Amikor szubsztátuált, a szubsz7S.,IS3/KZ /*2 « ♦
X *»χ * » * «·*« fituens csoport (ok) előnyösen, egy vagy több csoport lehat, egyedileg választva az alábbiak közül.; alkíl-, sril~, heteroariI-, heteroalicikiikus-, hidroxi-, alkoxi-, ariioxi-, heteroarlloxi-, heteroalicikioxi~, hldrogén-sznIfid, tioalkoxi-, tioariloxi-, tioheteroariloxi-, tiohetetcalicikioxi-, ciánossá- port, halógénatom, nitro-,: karbonil-, tiokarbonll-, O-karbamil-, U-karfesmil-, ö-tiokarhsmil~, B-tíökarhamíI~, C-amído™, C-tioemido-, Μ-amido-, C-kazbcxi-, O-karboxi-, szolfin.il-, sznlfonil-, szoifonilamido-, metánszufonii t r i ha 1ogéna2et fc ®e t á n s z α .1 f on -amido-, t r 1 ha io g éne ze 11 > szilái-, guanll-., gaanidino-, feszfonil-, amino-csoport és -MR%Ry általános képletü csoport, ahol R' és hy jelentése fentebb megadott.
Az ,,ai ken.Ll.-csoport kifejezés a fentebb megadott aikilcsoportot jelenti, amely legalább két szénatomból· áll és legalább egy szén-szén kettős kötést tartalmaz.
Az ,, a Ikinil -csoport kifejezés a fentebb megadott al ki lesöpör tót jelenti., amely legalább két szénatomból áll és legalább egy szén-szén hármas kötést tartalmaz.
A „hidroxi-csoport kifejezés egy -OH csoportot jelent.
At ,,alkoxi-csoport kifejezés jelent mind egy fentebb megadott -ö-alkil-, mind égy -O-clkioalkil-csoportot,
Az „ariioxl-csoport kifejezés jelent mind egy fentebb megadott -O-aril-, mind egy -ö-heteroaril-csoportot«
A „heteroariloxi^-csoport egy beteroaril-ö-csoportot jelent, amelyben a heteroari1-csoport a fentebb megadott.
A „heteroalicikiikus csoport kifejezés héterős Ideiklikus-O-csoportot jelent, amelyben a heteroalielklikus csoport a fen7 ¢.3.53/SS
Ai* « 4 **** **** ***» « 4 £ * »♦·* tefob megadott,
A „hldrogén-sznifid^-csöport kifejezés egy -SH csoportot jelent .
A „tloaikozi-csoport kifejezés mind egy fentebb megadott S—aikil-, aind egy “S-cikloaikil-csoportot jelent,
A ,,tioarilox.l''''-csöport kifejezés mind egy fentebb megadott -S-aril-, mind egy -S__heteroaril~csoportot jelent,
A ^tiohateroarilöxi^-csoport kifejezés egy heteroaril—S-csoportot jelent, amelyben a heteroarll—csoport a fentebb megadótt.
A „tioheteroalicikloxi^-esoport kifejezés egy heteroaliolklíkns-S~csoporto:fc jelent, amelyben a heterociklikus csoport fentebb megadott.
A „karbohil^-csöpört kifejezés egy -G f~Qj-Ff általános képlete csoportot jelent, amelyben az B!,-t az alábbiak közül választjuk; hidrogénatom, aikil-, alkenil-, alkinil-, oikloalkil-, ar.il-, heteroaril- (a gyűrű szénatomján keresztül kapcsolt) és heterociklikas csoport (a gyűrű szénatomján keresztül kapcsolt), mindegyik a fentebb megadott.
Az ,,aldehidf csoport kifejezés karbon ílcscportot jelent, amelyben R jelentése hidrogénatom.
A. ,,tlokax:bonil'-csoport kifejezés egy —C(~S)-R” általános képietű csoportot jelent, amelyben R* a fentebb megadott.
A ,,keto?í-csoport kifejezés egy -CG < -ö) C-csoportot jelent, amelyben a C-ö csoport egyik vagy mindkét oldalán lévő szénatom lehet aikil-, cikioalkil-, arí.lesöpört vagy a heteroaril- vagy heteroalicikiikus csoport szénatomja.
76,1S3/SS * *
A „triheiogénezett karboníl-csoport kifejezés egy 2^0(==0}~ csoportot jelent, amelyben a fent nevezett 2 csoport jelentése halogénatom.
A ,;C~ karbon-csoport kifejezés egy ~C (-0; ö-~R csoportot jelent, amelyben az Pf a fentebb megadott.
Az „Ο-kaxbosi''-csoport kifejezés egy R*C{-0)0- csoportot jelené, amelyben Ff a fentebb megadott.
A „karbonsav csoport kifejezés egy C-karboxicsoportot jelent, amelyben R” jelentése hidrogénatom.
A „fríhalogénezett csoport kifejezés egy -CZa csoportot jelent , amelyben 2 jelentése a fentebb megadott balogéncsoport.
A „trihaiogénezett metánkarbon!I-csoport kifejezés egy 2sCCy~0)~ csoportot jelent, amelyben X jelentése fentebb megadott .
A „trihalogénezeft metánszulfoniif'-csoport kifejezés egy 03ÜS(-0)- csoportot jelent, amelyben 2 jelentése fentebb megadott.
A „trlhaiogénozett metánszolfonamido-csoport kifejezés egy 23cS (”0)2bRx- általános képleté csoportot jelent, amelyben X és Rx jelentése fentebb megadott.
A „szol.f iuil~csoport kifejezés egy ~S í~ö)-R csoportot jelent, amelyben B jelentése fentebb megadott, továbbá mint csupán egy kötés, vagyis -S(O)-.
A „szülfeni 1-csoport kifejezés egy csoportot jelent, amelyben R jelentése fentebb megadott, továbbá mint csupán egy kötés, vagyis -S(ö)2~.
Az „S~szulfonamído~esoport kifejezés egy -S (==0:} 2í1BxR^ ált aláts.xWss x $ *«
A #:>C nos képletö csoportot jelent,. amelyben Rs és Ry jelentése fentebb megadott.
Az „d-szü.I.fonamido-csopcrt kifejezés egy Rf,S (-0) ;?RRX általános képleté csoportot jelent, amelyben Rx jelentése fentebb megadott .
Az ,,ö-karbamil'~csoport kifejezés egy fentebb megadott. -ÖCÖ(~0)WxRy általános képleté -csoportot jelent.
Az „tf-karbemil^-esoport kifejezés egy RsOCi-O)KRy általános képleté csoportot jelent, amelyben RK és Ry jelentése fentebb
Az „O~tíokarbamíl''~csoport kifejezés egy -0C (-S) NRXP?' általános képleté csoportot jelent, amelyben Rs és Ry jelentése fentebb megadott..
Az ,,b~tiokarbami.l~esoport kifejezés egy Rx0C(~S)NRy általános képletö csoportot jelent, amelyben Rs és Ry jelentése fentebb
Az „aaiino^-csoport kifejezés egy -RH3 csoportot jelent.
A ,fü~amido-esöport kifejezés egy ~C (=0) RRxRy általános képleté csoportot jelent, amelyben R* és Ry jelentése fentebb megadott.
A „C~tloamidof#~csoport kifejezés egy ~C{~S}NRKRy általános képletű csoportot jelent, amelyben Rx és Ry jelentése fentebb megadott.
Az „W-asddo''-csoport kifejezés egy RxC(~O)NRy- általános képlet ű csoportot jelent, amelyben Rx és Ry jelentése fentebb megadott .
Az „ureido'-csoport kifejezés egy -MRXG (-0) RRyRy2 általános 7$,1S3/&S
Íí»> XX ΧΧΨ» ♦♦·» X * Φ « * * Φ ♦ » * * * *** ♦ Λ 6 . Φ $ φ· « ♦* «χ· ν φ. ♦.*·* képletű csoportot jelent, amelyben P/: és Ky jelentése fentebb megadott, és Ry:; jelentése ugyanaz, mint R* és R-' jelentése,
A ,>guanidino~csoport kifejezés egy ~rte.(^)HRyRY5' általános képletű csoportot jelent, amelyben R*, Ry és RyS jelentése fentebb megadott,
A „guanil~csoport kifejezés egy R*P?'ŰCÍ~N)- általános képletű csoportot jelent, amelyben Rs és Ry jelentése fentebb megadott .
A „cíano'·'-csoport kifejezés egy -Cb csoportot jelent.
A „szi ül-csoport kifejezés egy -Si(Rfí)3 általános képletű csoportot jelent, amelyben R* jelentése fentebb megadott.
A ,,foszfoniiz'-csoport kifejezés egy F (-0) ÍORxlz általános képletű csoportot jelent, amelyben Rx jelentése fentebb megadott.
A ,,híd.razíno-csoport kifejezés egy -NRxNPyRy? általános képiétű csoportot jelent., amelyben Rx, Ry és jelentése fentebb megadoff.
A „spíro kifejezés az itt használt értelemben gyűrűrendszereket jelent, amelyekben egy szénatom, kozbs két gyűrűben. A „spiro gyűrű rendszerek példái, de nem ezekre korlátozva, az alábbiak; spíropentán és spirohexán, amelyeket az alábbiakban mutatunk be:
A „kondenzált kifejezés az itt használt értelemben olyan gyűrű rendszereket jelent, amelyekben két egymás melletti atom közös a két gyűrűben. A „kondenzált gyűrű rendszerek példái, de nem ezekre korlátozva, a dekalin és índol, amelyeket az alábbi?S,1S3/J>£ akban mutatunk be:
Az „áthidalt^' kifejezés az. itt hasznait értelemben olyan gyúrt. rendszereket jelent, amelyekben két, nem egymás melletti atom közös két vagy több gyűrűben. Az «.áthidalt'* gyűrű rendszerek példái, de nem ezekre korlátozva, a kinoklidin és norbornán, amelyeket az alábbiakban mutatunk be:
Bármelyik, két, egymás melletti R csoport egyesülhet én egy további aril···, olkioalkil-, heteroarii-- vagy heterooíklikas gyűrűt képezhet, amely a kezdetben ezzel a két R csoportot viselő gyűrűvel kondenzál.
A szakterületen járatosak előtt ismert, hogy a nitrogénatomok a heteroarii rendszerekben „részt vehetnek egy heteroarii gyűrű kettős kötésében/', és ez utal a két tautomer szerkezetben lévő kettős kötés formájára, amely 5-tágé gyűrűs heteroaril-esooortokát tartalmaz. Ez meghatározza, hogy a nitrogénatomok azuosztituálhatók-e, amint azt tudják a szakterületen járatos kémikusok., A találmány ismertetése és igénypontjai a kémő.ai kötés ismert, általános alapelvein alapulnak. Ismert dolog, hogy az. igénypontok nem foglalnak magukban közismerten labilis- szerkezeteket, vagy amelyek a szakirodalom alapján nem léteznek.
Az itt ismertetett vegyületek fiziológiásán elfogadható sói is a találmány oltalmi, korén beiül esnek. A „gyógy.· ’t. itű-k/ b-Ah xi\<
««»» * « «:♦#*
«.....* « ♦ * ««» szereszetilég elfogadható só kifejezés az itt és az igénypontokban használt értelemben szándékunk szerint magába foglalja a nem toxikus bázis-addiciós sókat, Az alkalmas sók közé tartoznak a szerves és szervetlen savakból, Így — korlátozás nélkül —a sósavból, bidrogén-bromidböl, fősztorsavból, kéusavhől, metánszulfonsavbói, ecetsavbői, borkősavből, tejsavbói, szuifaminsavből, cirtromsavból, maleinsavhol, f tanár savból, azorbít savból, akonitsavból, szaliciIssvbói, ftálsavból és hasonlókból származó sók, & „gyogyszarészetiieg elfogadhat só kifejezés az itt használt értelemben, szándékaink szerint magába foglalja savas csoportok sóit, Így a karboxilátot, olyan ellen-ionokkal mint az ammóniám, alkálifémsókat, különösen nátrium- és káliumsókat, alkáliföldfémsókat, különösen kalcium- és megnéziamsökat, valamint olyan alkalmas szerves bázisokkal képzett sókat, amilyenek a rövidazénláncú alkil-aminok (metil-amin, etil-amin, oikiohexil-amin, és hasonlók), vagy szübsztítuáit, rövldszémiánoú alkil-aminokkal [például hidroxi-szubsztituált aikil-aminokkal, így dietanol-aminnal, trietanol-aminnal vagy trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnaij, vagy bázisokkal (például píperídinne.1 vagy morfölinnal) képzett sok.
A találmány szerinti eljárásban az „antivirálisan hatékony mennyiség kifejezés az eljárás mindegyik hatóanyagának teljes mennyiségét jelenti, amely elegendő ahhoz, hogy jelentős javulást nyújtson a betegnek, vagyis gyógyítsa az akut állapotokat, amelyeket a HÍV fertőzés gátlása jellemez. Amikor egy egyénnél egymagában beadva alkalmazzuk a hatóanyagot, a kifejezés egyedül erre az alkotórészre vonat korák. Amikor kombi náci Óban alkalmaz•7S.ÍS3/BS * *** 4φ ΦΦ* » ΧΚ4·» Φ**« « χ Φ » * φ « » 4 φ χ «* ♦
Φ Φ * χ ·# Φ Φ zuk, a kifejezés a hatóanyagok egyesített: mennyiségeire vonatkozik, amelyek a terápiás hatást eredményezik, .Adagoljak azt akár kombinációban, sorozatban vagy egyidejűleg. A „kezel, kezelve, kezelés kifejezések, az itt használt értelemben és az igénypontokban a HÍV fertőzésből eredd betegségek megakadályozását vagy enyhítését jeléntik.
A találmány a vegyüietek kombinációit is magába foglalja, amelyek közűi egy vagy több szer hasznos az AIDS kezelésénél Például, a találmány szerinti vegyüietek hatékonyan adhatók be, akár fertőzés előtti és/vagy fertőzés utáni időszakokban, kombinálva az AIDS antiviráiis szerek, immiunmoduiátorok, fertőzés: elleni szerek vagy vakcinák — ilyeneket szemléltétünk az alábbi táblázatban. — hatékony mennyiségeivel.
A gyógysxex~ | hatóanyag neve Gyártó Indikáció
c-97 Hoechst Z'Baysr (HÍV fertőzés, AIDS, ARC [nem- -nukleozid revetz trenszkrip- táz (RT) inhibitor :
Ampren zvxr 19) GW141
1411 Glaxo Wellcome [HÍV fertőzés, AIDS, ARCj (proteáz inhibitor
IAbacsvir (1S92O8S) G jGlaxo Wei 1592 | leesne HÍV fertőzés, AIDS, ARC (RT| {inhibitor) j
jAcemannan j Carringto 1(Irving, n Labs|ARC IX)
Acyciovir 1Borroughs (Wellcome BIV fertőzés, AIDS, ARC, AZT|ve1 komé inéIva j
|AD-439 llanox Sic sysfcems {HÍV fertőzés, AIDS, ARC |
|AD-513 í ..... sTanox Bio 3 Systems HÍV fertőzés, AIDS, ARC _s_
ZAiSÓ/SS
I * « * ♦ > «*χ * .* * * -X -X **
Adefővár (dápivoxii -—-|-------| Gilead Sciences |HiV fertőzés 1 I -
AL-721 Stnigen (Los An-íARC, PGL, HÍV pozitív, AIDS geles, CA) | j
iAlpha Interferon. Glaxo Wellcome (Kapós1 szarkoma, HÍV
Re t.re v i r -· r a 1 koz ih i n á 1 va
Ansamycin LM 427 |Adria
Laborétor1es (Dublin, OH), ί E rbamont (Stamford, CT)
Antitest, ameIy Advanced semleges i ti a pH labilis alfa aoe r ran s 1nterfei ront
ARI 7 7
Béta-fluor-d dA
BMS-232623 (CGt□ 547)
Síotherapy Concepts (Rockville, MD)
Arcnss Pharm
Natll Cancer
Xnstitute Brxsto.i~^yérs
Squibb/Rovart is
ARC
AIDS, ARC
HÍV fertőzés, AIDS, ARC AlDS-bőI eredd betegségek
HÍV fertőzés, AIDS, (proteaz inhi b 1tor)_
ARC;
RMS-234475
61755) (CGP-|Bristol-Myers
Sót ibb/Novartis
HÍV fertőzés, AIDS, (o r o t e áz inhibitor)
ARC
Cl-1012 íWarner-Darabért H1V-1 fertőzés
Gilead Science
CMV retinátisz, í papillomavirus
Cu.rdian-szulfát
AJI Pharma ΤΑ HÍV fertőzés
C i tómegaIc vírus immun globulin Cytovene ^anciciovlr De laváridiné
MedImmuné |CMV retinitis2 látást fenyegető CMV (perifériális CMV retin.ii.isz
Pharmacia-öpjobn {'HÍV fertőzés, AIDS, ARC (RT 1
I* inhibitor)
7ő,233/SS * X « X « » * ♦ -♦ 6 « »» « Φ «XX
Dext .rán-szál fát ne Chert. AIDS. ARC, HÍV poi '.ítiaj
üeno Fa
Ind. Ltd. asziróptornati ka 5 r
(Osaka, lapén) (
Hoffman-La Roche|HIV fertőzés, AIDS. ARC ddC didedoxícitiáin ddl ; dídedoxi .1 η o 2 i n
DNP-450 : Brr stol-Nyers Squibb iKIV fertőzés, AIDS, ARTC, 1 AZ7/á4T-~vel kombinálva (Cárodén,(HÍV fertőzés, AIDS, ARC' (protea2 inhibitor) (DMP i Efavirenz
6 6} (-}6~kló r - 4 : (S) -ciklopropil.erzníl4(5)trifiuor[roetii-1,4~ i dihidro-2H-3,1f foenzoxazinz-on, STÖCRXNE
DuPont Merck
BIV fertőzés, AIDS? ARC] (neisn-nukleozid RT inhibitor)
ÍeL IS Elán Ccrp, PLC HÍV fertőzés | 1 (Gainesviil.e, I j j fGA) |
jPameiclovir |Snitt Kline herpesz zoszter, herpesz 1 1 (simplex j
iFTC Emory Dniversity HÍV fertőzés, AIDS, ACrI (reverz transzkriptáz Inhibitor) j
GS 840 Gilead HÍV fertőzés, AIDS, ARC (reverz transzkriptáz inhibi~j
H SYö9 7 |Hoe ehs t Mar ion ;Roussel HÍV fertőzés, AIDS, ARC (nero- nuk 1 sóz iá [reverz. t r a π s 2 kr ipfáz inhibitor) 1
(Hyperlein (Vl'MRx Pharm, HÍV fertőzés, AIDS, ARC |
jRekombináns hunién (Triton AIDS, Kapósi szarkoma, ARC |
6, i 53 /SS ·$ ♦**»** « φφφ ·* * * ♦
: interferon béta SinSciences (Almeda, CA)
Inte rferαη a I fa - n3 interferon Sciences ARC, AIDS
Indinavir Merck HÍV fertőzés, AIDS, ARC, aazimptomatíkus HÍV pozitív, A2T/dől/ddC~eel is kombinálva
ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CM rét 1 n í t i s z
KNI-272 Nat'l Cancar Institute HlV-böI eredő betegségek
:Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome HÍV fertőzés, AIDS, ARC : (reverz transzkriptáz inhibitor) AI'T~vei együtt is
Lobucavir Sri s t ol-Myer s Squibb CMV fertőzés
Naifinavír Agourcn P hermace ctíoa1s HÍV fertőzés, AIDS, ARC (proteás inhibitor)
Nevírapin : Soeh ringer Ingeibeim HÍV fertőzés, AIDS, ARC (RT gátlás)
Novapren Novafaron Labs, Inc. (Akron, OK) HÍV gátló
Pept ide T, okt apept id a z ek··· véneia Feninsu lg Láb s (Belmont, CA) AIDS
Trinátrium- i -foszfono~formiát Astra Pharm. Products, Inc. CMV rétinátisz, HÍV fertőzés, egyéb CMV fertőzések
LpNU-14 0690 Pharmacia Upjohn HÍV fartőzés, AIDS, ARC i p r o t e á z í n h i b i t o r)
Probucol Vyrex KIV fertőzés, AIDS
R3C-CD4 Sheffield Med. Tech (Houston, TX) HÍV fertőzés, AIDS, ARC
Ritonavir Abbott HÍV fertőzés, AIDS, ARC (proteáz inhibitor)
76.153/32 * * * ♦: * « « * -Α «κ Φ*
Φ Φ4>ι ,£ Φ ♦
•φ
X «ΧΛ
L.........--7-----7---------------- pvaquznavxr Hoffmann-baRocbe |hIV fertőzés, AIDS, ARci !(proteáz inhibitor) j
| St a v ed iné; dL didehidro-deox í- timidin Bristoi-hyers jHIV fertőzés, AIDS, ARC j Squibb 1
jValaciclovír Glaxo Wellcome igenitális HSV és CW fertozé§ sek
Virazcie, Ribcsvírín VrratekCICN 1sszimptomstikus HZ7 pozitív, (Costa Mess, CA) |LAS, ARC
iVX-478 Vertem |hIV fertőzés, AIDS, ARC
2aleibabiné Hoffmann-IaRoche [hív fertőzés, AIDS, ARC, AZT~veI:
j2ido v0diné, A 2Ί Graxe Wellcome HÍV fertőzés, AIDS, ARC, Kaposi szarkoma, egyéb téré- jpiákkal kombinálva
i............................
A győ gy sζ οrhstó anyag neve :AS-101
Gyártó
Indikáció ;Wvet h-&y ers t ;AIDS
Bropírimine
Acemannan
Pharmacia Upjohn|előrebaladott AIDS, AIDS, ARC Cárringtea Labs,
Inc, (Irving,
TX)
CL246738
Ameri can jAIDi,
Cyanamid Ledet lej Labs
Kapóéi szarkoma
EL 10
Elán Corp, PLC|.HI7 fertőzés (Ga iné s v i 11 e e,
GA5
IFE-21 3S9 Fuki Immunoi j i ’harm blokkolja a OVI CDit sejtek-j 1 kei végbemenő fúzióját |
Gamma Intetfe rcn Genentech ARC TNE-fei kombinálva (tumor |nekrőzia faktor) |
'«.iőASS *000 00« 0 ##0$ 000« 0 * * 0 0 X φ 0 0 0 χ «»0 * 0 X 0 X 0 0
00 X 0 0 00
í enkefalin j (Chicago, IL)
MTP-Pe murám!!- | Ciba.-Geig.y Sorp, ; jtripeptld | Kapós1 aa arko ma
1 Cranulocita. lAmgen | makro £ág fcolón!a j serkentő faktor? j AIDS AST-Vsi kar bírná1 va
7S.ÍS3/SS «ΛΧί φ^-φφ
X * * * * ΦΦΦ * * * * * X ♦
ΦΦ ** Φ: $ φ φ »
1 F.1 ü kona.zo-1 Pfizer kripfcokekkuszos meningitisz, 1 kaadidiátis f
Fást.illa, Nystatin pasztilj la Squibb Corp, Orális kandidiázis meggátlésa í
Ornidyi [Rflorníthiné Merre! Dow PCP
Fentamidin | isefchionat. 1 [ (im+ivj | iypboMed PCP kezelés (Rosemont, IL)
76,1S3/3S
Sf <>*« » ♦ se· > » **♦ ♦ * » ♦ φ #φ«
iFizutrázom antíbakteriális szer
PCR fcezexés ’Burroghs I Wall cosia
Rentamidin |lsethíonat inna1 tálasra IFiscns Coro< FCR megelőzés l· 1
Spíramycin SRhone-Fotleno Ik.riptosporxdiálís hasmenés
í I n t r a e ο n a z ο 1 ~ 1 J ans s en - Fha rm. R5121X 1 1 Hí s z t op 1a zmó zás, fkriptokokkuszos meníngítisz
|Trímetrexat jWarner-Lambert 1 PCP 5..............-----.................................
Da u η o r uh u c i n (NeXstar, Seouus ssí szarkoma l Rekombináns humán. I Ortho éritr op ojetin Rekombináns humán (növekedési hormon f M e qe s t r ο 1 - a cet á t : Corp, Serono
Fharm,|Súlyos vérszegénység, AZT terápiával ; AIDS -szel .kapcsolatos sorva^dás, elerőtlenedés
Bristol-Myers jAIDS-ből eredő étvágytalanság | Squihb jKeze-e s e iTes ztos zt erőn
Smith AIDS-bŐl eredő sorvadás
El íné
Teljes bél tál
Norwich Laton1 AIDS-ből eredő· hasmenés esi
Pharmaceuticals jrcsss felszívódás
Továbbá, a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók az AIDS kezelésére szolgáló gyógyszerek egy másik osztályával kombinálva, amelyeket HÍV bejutási inhibitoroknak neveznek. Közlemények ismertetik az ilyen HÍV bejutási inhibitorok példáit [Drugs of the Fateré, 24 (12) 1355-1362 (1399) ; Cell, 99, 243246 (1599) ,; és Drug Discovery Today, 5, No.5, '183-194 (20öö)).
Magától értetődő dolog, hogy a találmány szerinti vegyületek AIDS antivirálls szerekkel, immunmodvlátorokkal, fertőzés elleni ~S.153/KS «* 44*« 4«4λ- *^4* * 4 4 4 4 4 »: 44*
X 4 * 4 * *4 «« * * *»* szerekkel, HÍV bejutási inhibitorokkal vagy vakcinákkal készült kömbináciőinak köre név koriétozödik a fenti táblázat felsorolására, hanem elvben magába foglalja bármilyen, az AIDS kezelésénél hasznos, gyógyszerkészítménnyel készült bármilyen kombinációját,
Az előnyös kombinációk azok az egyidejű vagy váltakozó kezelések., amelyeket a találmány szerinti vegyülettel és egy HÍV proteáz inhibitorral és/vagy egy HÍV reverz transzkriptáz nem™ nukleczid inhibitorával végzünk, Adott esetben negyedik komponense a kombinációnak a HÍV reverz transzkriptáz nukleozid inhibitora, amely lehet AkT, 3CT, ddC vagy ddl. Előnyős HÍV proteáz inhibitor az índinavir, amely az M- (2-(Ej-hidroxi-l-ISí -indán! 1}
-feníl-metil-4- (S) -hidroxi-5- (1- [4™ (3-pj.ridí1-met.i 1}
-2 £Sj {terc-bntil-karbozamido} ~piperazinil} } -pentánamid> -etanolát szulfátsója, ezt az üSP 5413999 számú szabadalmi irat szerint állítják elő, Az indínavirt általában napi három., egyenként 800 mg-os dózisban adják be. Egyéb, előnyős proteáz inhibitor a nelfinavir és ritonavir. További előnyös HÍV proteáz inhibitor a sagulavír, amelyet 600 vagy 1200 mg-os dózisban adnak be, Az előnyös HÍV reverz transzkriptáz, nem-nukleozid inhibitorok közé tartozik az efavirenz, Az E?C> 0484071 számú iratban ismertetik a ddC, ddl és A2T előállítását is. Ezek a kombinációk váratlan hatásokat fejthetnek ki a HÍV fertőzés terjedésének és mértékének korlátozására. Előnyös kombinációk a következők (1) índinavir efavírenz-cel, és adott esetben AZT-vel és/vagy 3TC~vei és/vagy ddl-vei és/vagy ddC-vel; (2)índinavir és az AZT és/vagy ddl és/vagy ddC és/vagy 3CT közül bármelyik, különösen az índinavir és A2T és 3TC; (3) stavudine és 6.Z53/SE
31G és/vagy zidovadin; (4} $
»*** *
zidovudin és lamivudi és 141W94 és 1592989; Í5) zidovudin és lamivudin,
Az ilyen kombinációkban a találmány szerinti vegyület és egyéb hatóanyagok beadhatók külőn-külön vagy együtt. Továbbá, az egyik alkotórész beadható a többi alkotórész beadása előtt, azzal. egyidejűleg vagy azt követően.
Az alábbi rövidítéseket, amelyek többsége a szokásos, és jól ismert a szakterületen járatosak előtt, használjuk végig a találmány leírásában és a példákban, héhány az alkalmazott rövidítések közül az alábbi:
IFA - trifiuor-ecetsav
DCE - 1,2-dikiőr-etán
CHiCXs - metllén-díklorid
THE - tétrahidrofurán
DERBI ™ 3- (dietoxi-fbszforil’-oxi) -1, 2, 3-benzotriazin—4 (3B) -on p-SDC - polimerrel támogatott 1-[3-dimetiÍ-(amino-propil)1-3-etil - ka r bodrim. d .E.DG =» 1-(3- Cdimetil-amino)-propilj -o-etil-karbodiimid
W - M,d-di.ítetil-for mamid
DMAB - 4-(dimetil-amino)-piridin
HOBT - 1-hidroxi-benzofcriazol
TOSM XC - tozi1-(me tí1-i zοc íanid)
Cbz = (benzii-oxij-karbonilTRAP ~ í tetrapropil-ammöninm) -perrn.tenát
MÖ - á-metil-xrorfolin-h-oxid
TMBDA - N, N, h, W~tet r amet i l-et.il én—diamin ?6.153/SE
Φ * ΦΦ ΦΦφ $ Φ*ΦΦ -ΦΦΦ « φ φ * φ » :·χ· .χ. Φ X Φ φ· ♦ β φ φ φ. Φ χ· Φ Φ χ φ:« ΦΦ « .χ. χ.Φφ
HMM ~ 4~metíl~morfolin
He OH - metanol
EfcöH - etanol
BtOAc -' etii-acetát
Ká»&ai rész
Az alábbiakban foglaljak össze az i.ndöliÍ-Qxc~caetil-piperazinanalógok előállítási eljárásait és anti-Hiy-1 aktivitásait„. Az
1—41. reá kei óvásiatokban matat lak be az int-emedierek és az \X, általános képletű vsgyöletek előállítására szolgáló eljárásokat.
Meg kell jegyezni, hogy sok esetben a reakciókat egy intermediernek csak egy helyzetére Írjuk le, amilyen például az R5 helyzet. Tudomásai kell venni, hogy az ilyen .reakciók. a. különböző intermedierek egyéb helyzeteiben, így az R2-R^-ben, is alkalmazhatók, A specifikus példákban megadott reakciókörülmények és eljárások széles körben alkalmazhatók más szubsztituensekkel és más átalakításókkal rendelkező vegynletéknél, ebben az alkalmazásban. Az 1. és 2. reakcióvázlat általános reakciókat i.r le arra, hogy megfelelően szubsztituált indulókból kiindulva azokat (X) általános képletű vegyüietekké alakítsuk át. Bár ezek s re— akoióvázlatok nagyon általánosak, egyéb változtatások — Így egy prekurzor vagy prekurzorok bevitele a szubsztífcuensekbe R2~től R*-ig végig az egész reakoiővázlaton, és ezután átalakítva azt egy (X) általános képletű vegyüietté az utolsó lépésben — is a találmány eljárásai közé tartoznak. Ennek a stratégiának nem-fcorlátoző példáit szemléltetjük az alábbi reakcióvázlatokban.
76.153/325
ΜΦΦφ
Φ * *»
*** ΦΦΦΦ ^:$φ·χ χ Φ » φ » »»:φ * * * <t > »·«**
& 4 általános képletü (1., reakeióvázlat), kiindulási indol intermedierek ismertek vagy könnyen eiőáiiithatók a szakirodalomban közölt eljárások szerint [Gribble et al. Conterp, Org. Synth, I, 145-172 t'1934} ; Sribbie, J. Chere Soc, Perkin Trans, 1, 1045-1075 (2000); Bartoli et al, Tetrahedron Lett- 30, 2129 (193:9), J. ebem, Soc. Perkin Trans, 1, 2757 (1991), J. Cbem. Soc, Perkin Trans, XI 657 (1991).; Pindur et al., J„. Heterocycllc Cher, 25, 1, (1989); Sundberg: The ohemlatry o.f índoles, Academic Press, London (1970)3. Az indol intermedierek előállttásának egyéb eljárásai az. alábbiak: a Leimgrnber-Batcho indol szintézis [Clark et al,, HaterocyIss, 22, 195 (1984)], a Fisnerféle indol szintézis [Hughes, Örganic preparatíons and ptocedures, 609 (1993); Guy et al., Synthesis, 222 (1980)}; a
Gassman által kifejlesztett 2:, 3-átrendeződési profoké 1 (Gassman et al,, An. Cham,. Soc. 96 (17), 5495-5508 (197 4)); pirrolok {Marsiaké et al., Heterocycl.es, .31, 683 (1990)]? ón által közve?€< 1537SS ·' «000 00 000;« ««00 0000
0 0 « 00
- 0 0 0 « *«» * 0 * 0 0 0 0 «* 00 * 0 X00 ti.tett. cíklizálások fFuküyama et al., J, Atsr. Chem. Soc. 116, 3127 :1938} J; és a 2-alki.níI-an.íIinek La rock-féle palládium által közvetített clklízálása. Az: Indol szintézis sok egyéb módszere Ismert, és egy a szakterületen gyakorlott vegyész könnyen kialakíthatja az indoiok előállításához szükséges körülményeket, amelyek alkalmazhatok az általános képletű vegyületek előállításánál
A 3 általános képletű Intermedierek előállíthatok egy oxalll-észter csoportnak a < általános képletű intermedier Ü-helyzetéhez való kapcsolásával, amint azt leírjuk az 1, reakoiővázlat al lépésénél.. E-z az átalakítás ágy végezhető el, hogy egymás után reagáltatjuk a 4 általános képlet ű Intermediert egy alkil őrignard-reagenssel, majd clnk-halogeniddel és ezután egy oxálsav-monoészterrei, egy aprót1kos oldószerben. Az alkalmazott, jellemző Örígnard-reagensek közé tartozik a metíl-magnézium-bromíd és etil-magnézium-bromid, A eink-halogsnid válászthatő cínk-foromid vagy cink-klorld közül, Oxálsav-észterekként metll-öxalátöt vagy etil-pxalátot alkalmazunk, és az aprót!kos oldószer lehet metilén-dlklorld, dletil-éter, benzol, toluol, 1,2-dlklőr-etán vagy hasonlő, és ezek ebben a sorrendben egymagákban vagy egymással kombinálva alkalmazhatók. A 4 általános képletű intermediert előnyösen az alábbi sorrendben reagáltassok 1} metll-magnéziom-bromiddal, 2} eink-bromibdal, 3) metil-ozaláttál, és Így nyerjük a 3 általános képletű intermediert.
Más eljárást jelent az al lépés végrehajtására a 4 általános képletű Intermedier etrtl-oxaiii-kloriddal végzett acliezése, alumínium-klorid jelenlétében, egy inért oldószerben, például
MU.S3/SS
6 * * χ fc ·* * χ » # 4k X $♦'♦:..
♦ « 50 » χ « «•tf ** «: φ «»« metiién-dikioridban, és így nyerjük a 3 általános képlett intermediert, Az oxálsav egyéb aikii-monoészterei is elegendők .lehetnek a. fent bemutatott bármelyik eljáráshoz. Amint azt felsorolják (Okauchi et al., Grg« Lett, 2, 1485 (2000), Ottón! et al., Org. Lett. 3, 1005 -(2001.)1 az aiürninium- klór időn kívüli newissavak és a metilén-dikloridon kívüli oldószerek is alkalmazhatók az al lépésben szereplő átalakításnál.
Az 1. reakcíóváziat 2a lépésében mutatjuk be a 3 általános képleté észter intermedier hidrolízisét, amellyel a 2: általános képiétü 3-índol-oxoecetsavat nyerjük. A szokásos eljárásoknál metanclos vagy etanolos nátriüm-hidroxídot alkalmazunk, ezt követi a változó molarításű, vizes sősavoldattaí végzett savanyítás, de az 1 M sósavoldat az előnyös, Lifcium-hidroxid vagy kálim-hádroxid is aikalmazhatő és változó mennyiségű viz adagolható az alkoholokhoz. Oldószerként propanolok vagy butanolok is alkalmazhatók. Egészen az oldószerek forrpontját elérő hőmérsékletek is alkalmazhatok, ha a környezeti hőmérséklet nem elegendő. Más módszer szerint, a hidrolízis végrehajtható egy nem poláros oldószerben, például metílén-díkloridban vagy tetrahidrofnránbán, Triton B jelenlétében< -70 “C-től az oldószer forrpontjáig terjedő hőmérséklet alkalmazható, de a -1Ü eC-os az előnyös. Az észter hidrolízis egyéb körülményeit felsorolják egy közleményben (Sreene et al. Brotective groups In organi.e synthesis, New York, Wilsy (1999)}, és mind ez a közlemény, mind az észter hidrolízis sok feltétele ismert a szakterületen átlagos járatosságn vegyészek előtt. Amint látható a 2. reakciővázlat a4 lépésénéi, oxaül-klorid alkalmazható az oxo-acetü-klorid-csoport 7 6.153/'BE
7 *φ **χ·Φ χ»φ* * * Φ· ν $ χ
·. φ * Φ φ Φ^Λ * Φ * X φ· φ χ
Φ·» <'* φτ » φφφ
létre hozására a 4 áltáléi •os képletö intermedier in-· iol 3 -hely-
setén- ál, hogy előál .Irtsuk az S- általános képletö ír t érmééiért.
Je .·. lei azően, ínért ο1 dós zef eket, igy ma ít 11 én- d i k 1 o r idő: A. $·
-di ki.! őr-etánt, a lka. Imaznnk de a tetr ahidrofurán és dietíl-éter
is me gfelel.. Az a 4 lépés végrehajthat- o egy kafalizát or jelenié-
tőben is. A legelő. nyőeebfc i katalizátor ? az alumínium- kiorid. hé-
hány alkaIma zásnál használható az ö n-tetraklorití zagy a. ti-
ί· 'Τ' •Ις. C3. χ χ γ .4» : 1)-kiorid is. Az 5 általános ; képletö kiorid- -intermedier
hoz ζ ákap c soIhatő eg y H-W- 0(0} A általi ín os képié tű a? sinhoz, egy
inért oldószerben (példa ul melílén~< ii ki-útidban) , a :gy tercier
amin (pél dé ul N, b~ d i í z cpr< upil~at.il-amin) vagy pirídi: n jelenlét-
ében, és Így nyerd ík az (X) általános s képletö ve gyű leteket (aS
X «' z repee, í . A kiorid kö zvetlen töl reagál tat ható egy kis molekulatörne-
gü alkohollal, például métánóliál, és így nyerünk általános képletü intermediert, amint mutatja az lat) , A teljes reakciómenet a 2.. reakcióvázlatcn egy észtert (3
1. reakcióvázlátható, beleértve az oxalil-kioríddal végbemenő reakciót, és az alkoholhoz vagy a H-W-C(O}A általános képletű vegynletbez történő kapceolás olyan oldószerben végezhető el, mint a piridin, a 4 általános képlete, néhány Indol intermedier esetében. Az amidnak egy H-W-C(Q)A általános képletö aminnal való kapcsoláséi az 1. reakcióvázlat a3 lépésénél matatjak be. A W csoport képlete az alábbi:
Ezen reakció végrehajtásának egy előnyös eljárása a 3-(dieto76. i saras:
*4 &φ*·φ **ΦΦ * » * Φ * *
S * Φ * χΛφ
Λ * # Λ ** «* φ fc fc*«
x i - f o sz £ o r i 1 - o xij ~1,2, 3-benzotr iazín-4(3H)-ok (DEP3T) peptid
kapcsolószer é ;S egy K--M-C (0) A 1 általános képlet ::.0 amin el kaImazása
d íme 111 - f ormam iá oldószerben, < amely egy tér Ο- -amint, lg; y N,N~dΙ-
ízopropil-etíl ami nt tarts ima z. Ν ehá n y példá oá L szokásos δη azkal-
mázott amidkől :ésü kapcsolási, k örülményeket, t ! é I da u.: EH 2.-t ÜOBT-
vei vagy DMAí vei Is alkalma: zunk. A jel les sző sztoch iometriaí
adatokat megad guk a specifikus példáknál, de < szék az ar ányok mó-
dosí. t ha tők.
Az amidkötésű szerkezetű reakciók, amelyeket, az 1. illetve a 2. reakelőváziat a3 vagy a'S lépésénél mutatunk be, végrehajthatók az itt leírt specializált feltételek alkalmazásával, vagy más módszer szerint az ezen alkalmazás alő-alS lépeseinél az amidkötés kialakítására leírt körülmények vagy kapcsoló szerek felhasználásával. Az alkalmazásnál megadunk néhány, nem-korlátozó példát,
A (C-öl^-BC(0)-A általános képleté csoport előállítására, módosítására és kapcsolására szolgáló további eljárások találhatók a PCI WO 00/76521 számú szabadalmi Iratban.
2. reakcióvázlet
Vő.XS3/BK a5
X
* χ « χ χ χ « &
(101
A 3. reá keiévé zla t által Láncs pél ást m /újt arra, hogy egy bro-
mid, ] például a S általános 5 képlett : int< 2rme d ier, bogyen vihetó
végig az 1« és 2« reakcióst imákban 1 áthat b sorrendben, hegy meg-
kapjuk ; a 10 általános képle tű kulcs brörn- intermediert. A 7 álfa-
la nos képlett intermediert' < a € álta.j .ános képletű vegyűlefcfoől ál-
XXtL j XXjí ; elő (aő lépés), a Bártöli és mi inkatársai által közölt
i.ndol szintézis alkalma zásé val (J. Chem. Sec. Perkin Trens. IX
657 0 .991)]« A 7 általános képleté Intet me d i e r e I ő á 11 i t ha t ó má s
élj árú sokkal és mis kiindul ási anyai púkból ., de a Bar toli és mun-
katárs ai által leirt indol szintézi s has znáihatő eljárásnak bi~
zonyal t . Az. oxalát-csoport 1 aevitela a B s ,lt alános képletű Inter-
módiért nyújtja (3. reakcióvázlat, al lépés), ezi :ent leírtak mcxss/sE szerint végezzük etíl-oxalil-kioridtíal, alumínium-klorid jelen létében, és ezt előnyös élj áráénak tekintjük. Az oxalíl-klori alkalmazásé, amit a 2. reakciöváziat a< lépésénél ismertetünk majd az ezt követő észter ifi kaié s is falhasználható ennél az át alakításnál, de közöljük az előnyös eljárást, & a2 lépés szerin ti észter hidrolízis, amit az a3 lépes szerinti amid kapcsolt követ, példát nyújt a kulcs bróm-intex'medierre, Ebben az esetbe, a karhódiImid által közvetített amid kapcsolás az ECD alkaÍrnazá savai az előnyös eljárás a ad lépés végrehajtására, A 4, és 5 reakcióvázlatok a 3. teakeidVázlat további, specifikus példái nyújtják és ezek szemléltetési célokra szolgálnak.
?e, iw&s
Í3l * *· * * ·< * fc $ * * « Á ♦ β Λ ν' *
Τ < »$**
A 4. re a kar óvá:
el őa 1 rrta sá t, a 7<
zefct acilezését, ,
ny er j ük, ma jd ezt
általános 1 lépletű
zést, amely a löe <
Más mő< iszer s
képlete, a cilezés
amelyet eo\ > bázis
Α 4. reakcióváziat ismerteti egy 7 a képietö indoi intermedier képlete vegyüiet atii-oxalil-kiorlddal végellyel a Ba álteiános képlete intermediert svatően az észter hidrolízist, amellyel a 9a itermedierhez: jutunk, és végül az amid általános képlete intermediert adja.
szerint, egy indoi intermedier, példáéi a ?a? se elvégezhető közvetlenül oxalíl-kloriddal, amelyet egy bázis által közvetített piperazin kapcsolás követ, ? kérletü intermediert, amint az látható az es rgy nyerjas a
5. reakciővázlaton
dehid előállítását, az egyik közleményből származó [Gílmora at al., Cyniett 79-80 (1992)) eljárás alkalmazásával. Az aldehid szubsztitaenst az érthetőség céljából csak az B5 helyzetben mutatjuk, és ez nem tekinthető a módszertan korlátozásának, mivel
76.X5Z/SS
az axdek 4 F i« vz x u n ko iona1itás a 2 P.'MV helyre hét b g r me 1 y 1 kén él foevi-
tető. A ». r eakeióvázlat a lépésénél « <gy 7 általános képletü
feromid 1 nterm adiert egy 11 általános kép laté aldehid in térméd1-
érré a la ki tűn k át, egy fém- halogén csert .-vei és egy ezt követő.
alkalmas apró t i kas 0 Idős zerí >en, dimet.il- fomamidd&l vég zet t re-
akcióval. - A j ellenző bázisok közé tartőzt tak, de nem kori átörődik
ezekre, az al Lkíl-lxtíum ház is ok, Így hu til-lítium, sze k-fouf.il-
-lítium vagy terc-butil-lit. iám, vagy eg y fém, például lítium.
Előnyős aprót ikus oldószer < a tetrshidrof urán. A bút 11-1 ífiúmmal
végzett át fém ezést -78 ^C-o: 7 kezdj ük. A r ©akció©legyet hagyjuk
melegedni,, hogy teljessé váljék az átfémezés, a 7 általános képletö bromiú intermedier reaktivitásától függően, A reakcióslegyet ezután vieszabütjük -78 cC~ra, és h,b-dímetil-formamiddai hagyjuk reagálni (szükség lehet .arra, hogy melegedni hagyjuk a zeakciőelegyet és Így váljék teljessé a reakció) és Így nyerjük a. 11 általános képiétű intermediert. A 11 általános képiető intermediert ezután tovább dolgozzuk fel a 12> .13 és általános etü intermedierekké, amint az látható a 6, reákeióvázlaton (al a3 lépések), az 1. reakeiővázlatnál leirt eljárás alkalma zásával. A 3-(dletoxi-foszforiloxi)-1,2,3-benzo-triazín-(3H)-ont (OEPBT) alkalmazó amxd-kapcsoió lépés az előnyös eljárás.
Az aldehid csoport bevitelére szolgáló egyéb eljárások, amelyekkel a 11 általános kápletű intermediereket állítjuk elő, kosé tartoznak az alkalmas bróm-, trlfiuor-metánszulfonát- vagy sztannát-índolok átmeneti fémmel katalizált karbonilezési reakciói. Más módszer szerint, as aldehidek bevihetők, ha az Indölil-anionokat vagy indolíí—Griönard-reagenseket formaldehidX*«<
* * >
* Φ Φ*Μ # Φ «
CAJ4 φχ ♦ ♦ Φ * * *
ΦΦ -Χα dél reagálhatjuk, és ezután mangán-díoxiddal vagy TeAF/HMO-val vagy egyéb, alkalmas oxidélószerskkel oxidálva nyerjük a 11 általános képlete intermediert,
Két közleményben. (Eukuda et al. Tetrehedron 55, 3151 (1293)? Iwao et al. Heterocyeles 34(5), 1031 (1922)] ismertetnek eljárásokat a 7-helyzetben szuhsztitaált indolok előállítására (vagyis abban a helyzetben, amelyhez R5 kapcsolódik.) ... Ezek a közlemények eljárásokat nyújtanak az indolok C~7-heiyzefének funkcionáldzálására vagy 1) megvédve az indöl nitrogénatomját 2,2-díetil-propanoii-csoporttal, és ezután deprotonáiva a 7-beiyzetet szek-butll-iítíummal TMEDA-kan, és Így egy aniont nyerünk. Ez az anion leállithato dímet11-to mamiiddal, formaldehiddel vagy szén-dioxiddal és így aldehidet, foenzii-aikohe.lt illetve karbonsavat nyerünk. Hasonló átalakítások végezhetők, ha az Indolokat indóiinná alakítjuk átlltiumozva a ü-7-helyzetben, majd újra oxidáljuk indollá. Ezen bármelyik termék oxidációs szintje beállítható: a szakterületen járatosak által jól ismert eljárásokkal, amilyen az alkohol, aldehid és sav-csoportok alaposan tanulmányozott intérkonverziója. Azt is tudomásul kell venni, hogy egy védett alkohol, aldehid vagy sav-csoport lehet jelen a kiindulási indölban és ez az (X) általános: képleté vagyülethez vezető Összes előállítási lépésben benn marad a védett formában, amíg azokat át nem alakítjuk a kívánt szabsztituanssé az ib-ib* helyzetekben. Például, egy hidroxi-metil-csoport megvédhető benzil-éterként vagy szílil-étenként vagy más alkohol védőcsoportként; az aldehid ecetéiként vihető tovább, és egy sav észterként vagy ortoésztérkent védhető, amíg nincs szükség a védőcsoport eltávolítására, amit a szakirodalomból ismert eljárásokkal végzünk el.
Z'S.ISS/BS »«χχ χβ ««««««»« ·* ♦ * # :# χ * * * ♦ « »«-« * « *: * * * χ kő
lápé r VV >rí
kW -„1
A 7. reakcióváziat specifikusabb példáját mutatja a Giimoreféie eljárásnak, amely a 14a képietü .fontos aldehid intermedier eiŐéilitásá.ra szolgái. A 7a képietü forőm-indol intermediert butil-IItiammal, majd N,N-dimetil-formamiddal reagáltatjuk tatrahidrofursnban, -78 öC-on, és Íny a 11a képietü aldehid intermediert nyerjük. A 11a képietü intermediert ezután etíi-oxalíi- klór idelai aoilezsük, így nyerjük a 12a képietü intermediert, amelyet hidrolizálva jutunk a 13a képietü intermedierhez. A képietü intermediert amid-képzésnek. vetjük alá, amint az látha tő, és igy nyerjük a 14a képietü intermediert.
S.ISS/SS . Φ Φ:Φ *φφ Φ Φ »
Φ φ
Φ Φ
C-φφφ φ«φ« Φ φ
Φ φχχ
Φ Φ ΦΦ
Α reakeíóvázlat általános módszert mutat
SZÜSSZ76.IS 3/SS ♦♦ ««X» ΧΧ«χ * # ♦ * X « « * ♦ * ♦ :«·<. * β « *· X X * » ** *♦ β χ «μ titnsns módosítására. A H-W-C(0)OtBu csoportot kapcsolva, az 1, reákelóvázlatbán a W-re előzőén leírt körülményeket alkalmazva, nyerjük a Boc-védett IS általános képietü Intermediert. A XS általános képletu Intermedierről ezután eltávolítjuk a védöcsoportot egy savval, például trifluor-ecetsavval, sósavval vagy tangyasavval végzete reagálfcatással, szokásos oldószereket, így metílés-dikloridot vagy dioxánt alkalmazva, -78 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten. A védőcseport eltávolításához más sav, például vizes sősavoldat vagy perklórsav is alkalmazható. Más módszer szerint, a W-n más nitrogén védöcsoportok, így Cfoz vagy TROC Is alkalmazhatók, és ezek hidrogénezéssel, illetve cinkkel végzett reagáltatással távolíthatók el. Egy stabil szilll védőcsoport., így fenii-dimstil-szíXII is alkalmazható, mint nitrogén védőcsoport a W-n, és ez fluorid tartalmú szerekkel, például tetrahntil-ammónium-fluoriddal távolítható el. Az A(C~öj- csoport ezután kapcsolható a megfelelő karbonsav, A(C=O)OH, a savklorld, A(C~O)CX vagy egyéb aktivált savszármazék alkalmazásávai, Alkalmazhatók azok a kapcsolási eljárások, amelyeket, a pípsrazinnak oxálsavboz való kapcsolására írtunk le (fent), ami a monoszubsztituált piperazínok (lent) vagy az R1“Rs~helyzetekben lévő amídok előállítására szolgált (lent).
A S. reakcióvázlat eljárást nyújt olyan indol intermedierek előállítására, amelyeken karbonsav csoport van, ilyen például a 2Ö általános képletü intermedier. Amint látható a 9, raakciővázlat a 10 lépésénél, a IS általános képletü. nitril intermedier előállítására szolgáló eljárásnál a szükséges 7 általános képletü indol intermedier C-7-helyzetű (az R® helyzet) bromídját cia76.. .55 3..rs t * *<· ♦.·»* $· «ψχψ φ φ * * * Φ * « ·: ♦' Κ β λ .#♦$:
® ♦ ♦ * Α χ ».
X* ·»* « A ΑΑΑ nid-csoportfai cseréljük ki. Az alkalmazott cianid reagens lehet nátríum-clanid, vagy előnyösebben réz™ vagy cink-cianid. A reakciók számos oldószerben elvégezhetők, amelyek a szakterületen jól ismertek. Például dimetil-íormamidot alkalmazunk réz-cíaníd esetében. A X6 altalános képletű cianid intermedier 17 általános képlett karbonsavvá történd átalakulását mutatja az all lépés. Sok, a nitriieknek savakká történő átalakítására szolgáló eljárás ismert a szakterületen járatosak előtt, és ezek alkalmazhatók is, A. IS általános képletű intermedier X7 általános képletű intermedierré való átalakításának alkalmas körülményei, között kálium-hidrcxidct, vizet és egy vizes alkoholt, így etanoit alkalma zunk. Jellemző^ módon a reakeióeiegyet melegíteni kell a desztilláiás (visszafolyatás) hőmérsékletein, 1 és 100 éra közötti ideig, A XT általános képletű sav intermedier ezután észterifikálhatö és így a X8 általános képletű intermediert nyerjük. A 16- általános képletű intermedier is közvetlenül átalakítható a 18 általános képletű intermedierré, a 16 általános képletű intermedier oldatát agy, sósavval telített alkohollal (jellemzően metanollal) reagáltatva. Jellemzően, desztillációs hőmérsékletre van szükség az átalakuláshöz, A X8 általános képletű intermedier ezután átalakítható a 19 általános képletű intermedierré, a H reákei©vázlatnál leírt eljárás szerint, A 19 általános képletű intermedier ezután hidrolizáihatő és így nyerjük a 21 általános képletű intermediert.
V.; 53.'''SE ·<
·«·!>
*·
ΦΦ
Φ *
:** Φ>Χ*Φ * *
Φ φ
φ »6
Amint látható a 10. reakciővázlat a!3 lépésénél, a 20 általános képlet ö i ndoi-oxo-aoet i1 -pipa r áz In- 7 - karbonsavak .tós f é le előállítása ágy végezhető el, hogy oxidáljuk a 14 általános kép— letü megfelelő 7-ksrböxaldehideh, A 14 általános képleté aldehid intermedier előállítását eiőzöen már leírtok ebben az alkalmazásban, Számos oxídálószsr alkalmas az aldehidnek savvá történd átalakítására, és ezek közül sokat, leírnak standard szerves kémiai könyvekben [Larock: Comprehensíve organic transtorma-tions: a guide to funotional gronp prepa rations, 2'm ed. Mew ¥ork, Wiley-VRü (1999)). Az egyik előnyös eljárásnál ezüst-nit-rá.tot vagy ezust-oxídot alkalmazunk oldószerben, így vizes vagy vízmentes metanolban, körülbelül 25 ŰG és a desztillálási hömérsék€.1S3/S® φφφ
ΦΦ **χ Φ φφφχ * * * * X φ •φ φ # φ φ ΦΦ :φ * * Φ X χ * φ
ΧΦ ** Φ «· let között, A reakciót jellemzően 1 és 43 óra közötti időszak alatt végezzük, és jellemzően vékonyréteg-krematcgráfiával vagy LC/MS-ssl követjük nyomon, amíg a kiindulási anyag teljes mértékben átalakul a temekké. Más módszer szerint., kálium-permanganátot vagy króm-trioxid/kénsav keveréket lehet alkalmazni (Laroek: Coiaprehensive organic transformations 2Kd
Wiley, Neu York (1999) j.
John
A 11. reakcióvásiet specifikus példát nyújt a 14 a képletű aldehid intermedier oxidációjára, amellyel a 20a képletű karbonsav intermediert nyerjuk,
állít ható a szintézis nitrii.es eljárásával, amelyet a 12, reakcióvá zlat által ismertetett alternatív sorrendben hajtunk, végre. A nítril hidrolízisének lépése késleltethető és a nitrii végig vihető a szintézisen, hogy a 22 általános képletű nitrí1-vagyaletet nyerjük, amelynek hidrolízisével a 20 általános képletű :Φ Jt-Φφ
ΦΦ
ΦΧΦΦ ΦΦ **ΪΦ φ Φ Φ Φ Ί>· φ
Λ Φ * * Φ »ΦΦ
Λ φ Φ X X χ *
X* ΦΦ φ ψ φφφ szabad savat kapjuk, akárcsak fentebb. Amint azt leírtuk a 16 általános képlete intermediernek IS általános képlett intermedierre történő átalakítására, hasonló körülmények között a 22 általános képlett nit.til~vegyöiet is átalakítható a 20 általános képletű sav észterévé.
A szakterületen járatosak előtt jól ismert, hogy heterociklueek állítható elő aldehidből, karbonsavból, karbonsav-észterből, karbonsav-amidből, karfoeneav-halogenídből vagy egy másik szénatomhoz kapcsolódó eiano-csoportbói, amely egy fer tóiddal vagy egyéb kilépő; csoporttal, például trifláttál, meziláttal, kioriddal, jsóiddal vagy foszfonáttsl, szubsztituált. A gyakorló vegyészek előtt ismertek azok az előállítási eljárások, amelyekkel ilyen intermediereket állítunk elő az alábbiakkal jellemzett intermedierekből; 20 általános képletű karbonsav, lö általános képletű brőm intermedier vagy 14 általános képletei aldehid intermedier. A kémiai .szakirodalomban írják le az eljárásokat vágy az előállitható heterocikius típusokat. Néhány reprezentatív £·. 153/3S *
** •K közlemény ismerteti az ilyen heterocikiusok megielését és előállítását, de ezeket nem tekinthetjük korlátozó jellegieknek {Katrítzky et al., The principies of hetecocyciig chemistry, New York, Academic Press (1968); Paguetto, Principies of modern heterocyclic ehemístry, New York, Benjámin; Katrítzky et al. Comprehensive heterocyclic chezdstry: the structure, synthesis and usea of heterocyclic compounds lst ed. Oxford, New York, Pergamen Press {1984) ; Katrítzky, Handfoook of heterocycllc ls' ed. Oxford, New York, Pergamen Press (1985); Pavies, Aromatic heterocyclic, Oxford, New York, Oxford önívereíty Press (1991); Pilis, Synthesis of fused, Chichester, New York, Níley (cX987™ cl992) < Chemístry of heterocyclic. compounds, v, 47; Joule et al, Reterooyclic chemistry 3fd ed. London, New York, Chapman and Hall,. (.1995); Katrítzky et al. Conprehensive heterocyclic. chemistry X.X: a revíew of the Ilterature (1982-1999); The struetnre, reactlons, synthesis and uses of heterooyclic compounds Ist ed. Oxford, New York, Pergamen (1996); Eicher, et al. The chemistry of beteroeyeies: structure, .reactlons,. synthesis and spplicatíons, Stuttgart, New York, Thieme (1995); Grímmett, Imidasole and ben2xmídazoie synthesis, London, San Diego, Academio Press (1997); Advances in heterooylic chemistry, New York, Academíc Press (1963-tól mostanáig); Giichrist, Heterocyclic chemistry 3yd ed, Ha.riow, Lcngaaá 414 (1997) I. Ezeknek a közleményeknek a vizsgálata azonban azt .mutatja, hogy sokféle sokoldalú eljárás áll a különféleképpen szubsztítuált heterocikiusok előállításának rendelkezésére, és nyilvánvaló a szakterületen járatos személy előtt, hogy ezek alkalmazhatök az (Σ) általános képletü vegyüietek elállításánál. A szakterületen
7S.LC/SS *Χ»4 ¢4 444*. 4*4» 4**4
4 * « 3 4
X 4 * 4 4 444 » 4 ♦ * 4 4 * ** 44 4 «· ♦·«« sokoldalú tapasztalattal rendelkező vegyészek most könnyen., gyorsan és rutinszerűen találhatnak reakciókat heterooiklusok, amidok, oximok vagy egyéb szubsztítuensek előállítására, a fent említett kiindulási anyagokból, reakciókat vagy előállítási eljárásokat keresve hagyományos: elektront tus adatbázisok alkalmazásával, ilyenek a Soítinder {American Chemical Society, Grosefíre (Be üstéin), Theiiheimer vagy REACCS (HŐS) , Az ilyen kutatás által azonosított reakciókörülmények ezután alkalmazhatók, felhasználva az ebben az alkalmazásban leírt szuhsztrátamokat, hogy előállítsák a találmány által felemlített és magába foglalt összes vegyületet. Amidok esetében a kereskedelemben kapható aminok alkalmazhatók a szintézisben, Hás módszer szerint, a fent említett kutatási programok alkalmazhatók az ismert aminek vagy eljárások szakirodalmi, előállításainak megjelölésére, amelyek új aminok előállítására szolgáinak. Ezek az eljárások ezután a szakterületen jellemző tapasztalattal rendelkező személy által végrehajthatók, hogy antivirális szerként alkalmazható, (X> általános képleté vegyületaket állítsanak elé.
Amint látható az alábbi 13. reakcióvázlat a!3 lépésénél, alkalmasan szubsztíteáit Indolok, Így a 10 általános képiétű brőm-índol intermedier, fém által közvetített, árucsoportokkal, heterooikiusokkal vagy vinü-sztannátokkal való kapcsolásokon eshetnek át, és így az (X) általános képletö vegyüistek nyerhetők, ahol jelentése például ári1-, heteroaril- vagy heteroaliclkükus csoport. A 10 általános képleté bróm-indol intermedierek (vagy índol-trífIátok vagy -jodídok) heteroarii-sztannátokkal végbemenő, StiIle-tipusű kapcsoláson eshetnek át, amint azt mutatja a 13. reakciovsziat alí lépése. Ennek a reakciónak a * * ♦ .# * „ ♦ * Χ*·χ * ♦ * ·# *·* * * χχχ
feItételez jói ismertek szaké ai körökben, és bizonyos k rözlemé-
nyék (Farina e t al.- Récént advances in the Stíllé re \action,
ádv. Mel, ör g. Chem. 3, 1-53 (1996); Fari; •ta. et ai. The Stiulie
reaction, Or g. React, 50, 1-· 552 (1997); Stílle, Angew . Chem.
Ind. Ed. S női. 25, 508-524 (1; 18 6); La rock, Comprehensíve organic
transf orma' tíons 2m e. John Míj Ley, New York (1939)1 számos ; félté-
Wolfe et telt kínálnak, a 14. reakcióvázlatban, nyújtott specifikus példákon túlmenően. Könnyen felismerhető, hogy egy indol-sztannát is hozzákapcsolható egy heteroeiklikus vagy aríi-halogenidhez vagy -t ti fi áthoz, és igy .hozzunk létre az (I) általános képletű vegyűleteket. A 10 általános képletű ferém-in- termedier és egy alkalmas boronát között végbemenő Suzuki-féie kapcsolás [Míyaura et al. Chert. Rév. 95, 2157 (1995)] is alkalmazható, és ebben az. alkalmazásban is van néhány specifikus: pél- da. Más Suzuki-féle feltételek, reaktánsofc és kilépő csoportok is hasznosak lehetnek. A klór intermedierek közötti Suzuki-féle kapcsolások is megvalósíthatók. Amennyiben a szokásos feltételek sikertelenek, új, speciális katalizátorokat és körülményeket lehet alkalmazni. A szakterületen ismertek a katalizátorokat leíró olyan eljárások, amelyek hasznosak a boronátoknak aril- és heteroaril-kloridokkal való összekapcsolására (a) Littke, et al. <31 Am. Chem. Soc. 122 (17) 4020-4028 (2000); b) Varasa et al. Tettahsdfon lett. 40(3), 439-442 (1993); c) Wailow et al. J. Grg, Chem.
59(17) 5034-5037 (1954); d) Buehwald et al. WO 0002887 (2000);
e) ktolfe et al. Angew. Chem. Int. Sd. 38(23), 3415 (3939); f)
J. AM. Chem. Soo. 3,21 (41) 9550-9561 (1999); gj
Angéw. Chem. In, Ed. 38(16), 2413-2416 (1999)). A boronát is kialakítható az inadon és ezután vetjük alá a Suzuki-féle kapcsolási körűiménveknek.
76.1S3/SE
3».
|χ·'
»/·\
HehSnBys PdíPPhk K2CO3 DMF/ víz, 120*0
Amint látható a 15, reakeiövázlat a 1.5 lépésénél, a 14 nos képleté aldehid intermedierek számos, (I) általános vegyület eldállitására alkalmazhatók. Az aldenid prekuraors lehet bármelyik R:~R5 srubsztltnensnek, de az rdség kedvéért az. R* átalakítását, megadjuk az. alábbiakban..
ált. aláképletö csoport egysze-
?«.?: 3.3/SE
65 Φ·» * » « * > * X x* *>· * » * Φ * < * * * ***·
így beér ;ü.L agy, .a z igényi sontokban leírt gyűrűbe, vagy agy aoil-
csepertt á alakith até at. A 14 általános képlett al ,dehíd reagál-
tatható egy Tosmi c-aiapű teagensssl, és így 0X3.ZQ lókat nyerünk
íAndarso π a t al. J. Org. Chere 62, 365 4 (1997); trozet at al.
Heterocy éles 36(1 ;, 45-54 (1993)1. A 14 általános képletö alde-
híd raac ^áltatható egy To smic-reagens sel és ezután egy aminnal.
és így e gy köziem ányben ( Home, Haterocyc les 39, '133 (19.94)] meg-
adott is ó da zol ok a ’ i nyerjt k, vagy a 14 á Italános ké ölető aldehid
intérméd ier hídre xíiaminr s.ai reagéltatha tó és így olyan oximot
nyerün k, amely az alabora kban leírt (I) általános 1 íéplefcű vegyit-
let. A kísérleti részben találhatók az imidszol szintézis példái. Az oxim oxidéiása ÚSS—sel, tere~butiÍ~hipokXorittal vagy egyéb ismert reagensekkel az Ú-oxidot nyújtja, amely alkinakkel. vagy 3-aikoxi-vínil-észterekkel reagaltatva különböző módon szubsztituált izoxazoiokat eredményes, A 14 általános képlet·! aldehid intermedier reagáltatása az alábbi 23 képletű, ismert reagenssel [van Leusen et al. J. Org. Chem> 46, 2096 (1981)J bázikus körülmények mellett á-emíno~trítil-cxazcl.okat nyújt.
Q .0
A tritii-csoport eltávolítása szokásos, savas körülmények között (például trifluor-eoetsav, anízoi) 4-amino~oxazoIokat nyújt, amelyek acileséssel, reduktív aikiiezéssel vagy alkilező reakciókkal vagy heteroeíklust képző reakciókkal szubsztituálhatók. A tritii-csoport szükség esetén kicserélhető egy alternatív védőcsöporttai, például monometoxi^trítil-csoporttal,
7S,153/32
Χ'β·#'* ♦ χ- * ·» $ φ ·» * * ,* * *'£·* * >· *: ·» * Φ χ ** *♦ * » Φ*»
Cbz~vei, benzil- vagy egy alkalmas szili 1-csoporttal. Az egyik közlemény (Kamitorl et si., Heterocycles, 12(15, 153 (1994)3 mutatja he á ttifluor-metil-csoportot tartalmazó oxazolok előállítását, és az ott leírt körülmények ismertetik olyan oxazolok szintézisét, amelyekhez fieorozott vetilesöpörtok kapcsolódnak,
Az aldehid reagáltarható « sgy fémmel ve így Gr 1 gna r d~ r e a gén s s el
(alkíl-, aril- vagy heteróaril-csoport) és így szekunder aikoho-
lókat n ye r ün k. Ez é (fi hat é konya l ; lehetnek va .gy ketonná oxidálhatok
TPAP-vel vagy vangán-dioxiddai vagy FCC-vel, így például az (X) általános képleté ketonokat nyerjek, amelyek használhatók a kezelésre, vagy fém-reagensékkel reagáltatva tercier alkoholokat eredményeznek, vagy más módszer szerint hidroxil-avin-hldrokloridokkal végzett reakcióval., etanoios: oldószerekben oximokká alakíthatok át, Más módszer szerint, az aldehid reduktív amínálással benzil-aminőkké alakítható át, A 16, reakcíóvázlaton mutatunk he egy példát a Tosvíc-reagensen keresztül történd oxazol képződésre.
Amint látható a 1.7, reafceióvázlat aló fcermedler, ilyen például a 22 általános vétlenül átalakítható az (X) általános lépésénél, a eíano inképleté vegyület, közképle t ű vegy ületekké, “S.X53/3S φ*
ΦΦΧΦ ΦΟΑυν .φ-^Φχ, * * * 5? Φ-Φφ* Φ φ * β Φ $Φ heterooiklus képződésen keresztül, vagy organo~£ém reagensekké végbemenő reakcióval.
A 18. tea kelővézlat mutat ja be a 16 általános képletű cianc -indöl intermedier oxalll-kloriddal végbemenő aciiezéísét, ami . 21 általános képletű savkloridot adja, ezt egy bázis jelenlétében megfelelő benzol!-piperarin vagy pirldil“karbonii-piperazin szárma zékkal kapcsolva a 25 általános képletű vegyűlefet nyerjük.
(19. reakciöváblat}
7SUS3/SS **** * » * * * * « * * χ «« « ♦: «.«·*
ο
Ο
R4NhUCf HaN&Ü» —δ*·
XV. Λ Ώ ' Μ ο
ίί ,· ο W <x«cwyW
Ν Rí hc% ί, . /
TOS-CHffc MeÖH/ PhH
(2δ)
Az alkíI-halogenidekkel végzett tetrezol alkllezéa (R-X, 20. reakcióvázlat) megkívánja az sXkilszést az indol aoilezés: előtt, amint az látható: a 20. reakciovázlaton, de bizonyos egyéb .körülmények' mellett hasznos az indol aoilezése az: alkilezés előtt. A 19 általános képietü intermediert átalakítják a 28 általános képietü tetrazollá, amelyet alkilezve nyerjük a 23 általános képietü vegyüietet. Ezután a 29 általános képietü intermediert acilezzük, és hidrolizálva nyerjük a 38 általános képietü vegyületet, amelyet amid képződésnek alávetve kapjuk a 33. általános képietü vegyületet.. & tétaszóihoz kapcsolt csoport nagyon sokféle lehet mind méretében, mind szerkezetében, és úgy találtuk, hogy ez a szubsztituálás módosítja az (I) általános képietü vegyülefcek tulajdonságait.
7&, .153/ss •«Ki * *: «0
0000 00 $000 « 0 0 00 0 » 0 ♦ 0 *00
á) kábA 21. reakcióvázlat 1» egyenlete mutatja a ietű oxadiazolt, amelyet hidroxiiaminnak a 32 nitriihez történő hozzáadásával állítunk elő, áit alános képletű ezt követi a 33 általános képletű intermediernek roszgéhnel végzett gyűrűzárása. A 34a általános képletű oxadiazolon trimetil-szilil-diazo-metánnal végzett alkilezésével nyerjük a 3S& általános képletű vegyületet.
Rt líTlf Ϊ i Λ {33}
CÍCOOS
-J táíöl
ÖH
05 3/SS
A 33 általános képletű vegyüiet ortoformíáttai {például t rímetii~ortoformiét tel vagy t rietii-ortof ormiét ta.1) végzett cik-lizál.ása nyújtja az oxadiazolt. A kísérleti rész 79. példája ismertet eljárást erre a kémiai folyamatra. A 33 általános képlet ő intermedier 34b általános képletö S-szubsztítuált oxaáíazc-lokká történő cikiizáiása elvégezhető savklóridők vagy anhidridefc. alkalmazásával (2., egyenlet) ♦ Ezeknél a. cikiízálási reakcióknál. szükség van magasabb hőmérséklet alkalmazására, és a reakciót hozzáadagolt bázissal (tercier alkilamin, például -di ízopropíl-etii-amim, vagy piridin} vagy anélkül végezzük..
7-6.5 53/SS
! 1 • **» »»««»»», . .» : .* «»« Φ )p Φ φ φ e «* ** φ * ΧΦΦ
Amikor a 34b általános képlete, vegyületb en. R - CCj.3, a trlklór-
-metíl-oxadiazol Intermedier nukleofil s: rebsztituáiáson eshet át
(.(a) Eloy et al. Helv. Chim. Acta, 49, 1; 130 (1966); (b; Diana et
a.l, J. Med. Chem.. 37., 2421 (1994·.; (c) Ti .Iley et al. he Ív. Chim.
Acta, 63, 832 (13801; ydi Yárugí et al. Chem. Fhar. Bull. 21,
1641 (1973)1 egy poláros oldószerben (p( ildául áimetil-formamíd-
bán).. A primer ás szekunder amin nukleon iiek (tó és Pl jelentése
lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos a ikíl—, 3-7 szénatomos
c i ki oa I k 11 - c s op o r t, st b..) e lő nyö s e k e ze ki zen a reakciókban, hogy
megkapjuk a 3S& általános képletü amino-ox ábrázolt (3. egyenlet>.
A 32 általános képlető 7-ciano-indol 1 s ha tekonyán át aIakit -
ható az Imidét-észterré, a szokásos Finn* -r-féle .körülmények mél-
lett, 1,4-dioxánt alkalmazva oldószerként u. Az Imádét-észter nit-
ben z imi da zc lókat ? az a bent Imi da z ο 1 oka t, ex?, z ο 1 íneke toxa a i az © lókat, tiazollneket, triazolokát, pirzmidíneket éa amidineket, stb. (a) Das et al. J. Med. Chem. 2g, 531 (1977)0 b> Czarny et
al. J. Heterooyclio Chem. 33, 1393 (1996) ; c) Franceseoni et al.
3. Med. Chem. 42, 2260 (1999) >. A kísér ieti rész 78., 111. és
127-131. példáiban Ismertetünk kémiai s üjáréaokat a triazolok
előállítására.
A 22. reakcióvázlat mutatja be azt < a lépést, amelynél vagy
hidroxilamínt, vagy hidroxilamin-ecetsavat adunk a 36 általános képlető vegyeléthez, hogy a 3? általános képlető oxímokat nyerjük.
1S3/SE '72 * * » ,:· $ *
V Φ ·> « <
·*·:* φ·»· « Φ**·
vagy
ΕίΟΗ ;κα,
Egy sav ρ re torz óra lehet az íK-íD sznbsztituenseknek, amikor «2 a megfelelő helyzetet, Így az Rs-öt foglalja el, ezt mutatja a 23, reakciővázlat.
23, reakcióvásslat
gy sav intermedier, mint a 20 általános képietű, alkaimazha-
tő se koldaiű prek urzorként, s rám os szubsztítuáit vegyül .et előzi-
látásához. A sav hidrazoni1~br om iddá és ezután párazol1 ,á alakit-
ható át egy közlemény szerint (Shawaií et al. J. Hét rerocyolio
Cinem. 13, 989 (13 86}}. A pirázol s zintézis möds zert ana megtalál-
ható a kísérleti szakaszban. Az általános heteroolklus szintézis
egyik eljárása az , hogy a savat egy a1£a-bróm-ketonná alakítjuk
át [a ) Kende et a 1. Org. Phot och em. Synth. 1, 92 (1372) ; Hankés,
Bzcehem. Prep. 11, 63 .'19 66) ; c) Synth. Meth. 22, 837]
savki óráddá való konverz ióval, szokásos eljárások all ;almazásá-
ve 1, ezután diazo metánnáI, majd végül hidregén-bromlddal reagál-
tat jn k. Az aifa~b rom-keton sok, különböző (I) általán© s képletű
7$, 15.3/8S * Jjrt· o <x &4( * ¥· * * $ ft .·.. % * «f » «·** * » » * * X ·»» *» » » ...
vegyület előállításánál alkalmazható, mivel ez számos heterociklussa vagy egyéb, .(X) általános képletö vegyületté alakítható át. Alfa-amino-ketonok állíthatók elő á foromidnak arainokkal való kicserélésével. Más módszer szerint, az aifa-bróm-keton olyan beterociklusok előállításénál alkalmazható, amelyek aldehidből vagy savból közvetlenül nem nyerhetők. Például, a Buiton-féle körülmények alkalmazásával [Pattanayak et al, Indián a. Chem. 16, 1030- (1978)} az aifa-hrőm-ketonnal végzett reagáltatássai oxazolókat nyerünk. Az aifa-bröm-keton karbamiddal reagáltatva a közleményben megadott eljárásokkal ÍRattanaysk et al, Indián J< Cbem. 16, 1030 (1978)} 2-amino-oxazolokat nyerünk. Az aita-bróm-kefcon alkalmazható furánok előállítására is, béta-keto-észterek alkalmazásával (Feíst, Chemische Berichte, 35, 1545 (1302.);
Benary, Chemische Berichte, 44, 193 (1911); Mooharak et al,
Synthesís 52-54 (1980)], vagy egyéb eljárások alkalmazásával pírrólok előállítására béta~dikarbonllekből (lyer, et al. Ind. ül €hem,. 11, 12 60 (1973)), vagy a Bantseh-féie eljárásokkal [Roomi et al. Can. 3. Chem. 48, 1689 (19?0) ] tiazolok, izexazelok és ímxdazolek előállításéra [Sörrel, 3, Grg. Chem. 59, 1583 (1.394) ] a szakirodalmi el járások alkalmazásával. A fent említett savklorid kapcsolása H-metil-ö-m.etii-hid- roxiiaminnal egy „Weinreb amid^-ot eredményez, amelyet alkáli-lítiumokkal vagy Grignard-reagensekkel reagáltatva ketonok eldállitására lehet alkalmazni. A Weinreh amidot egy hidroxiiamin dianionjavai 3, Org. Cbem. 59,
5828-5832 (1954)]. Acetilén-lítiummal vagy más karbanlonnai való reagáltatás alkínxi-indol-katenokat nyújt. Ezt az aikinxl ínterX;, j 53/SS íagáltatva xzoxazolokat nyerünk (Nitz, et al
X φ *Φ* Φ φ. χ * Φ » ΦΦ módiért diszometánnai vagy más díazo-vegyülettel reagál.tatva pirazolokat nyerünk (Boádon ét al, J, Chem, Sec. 953 (1346)1, Ariddal vagy hidroxilaminnal való reagáltatéssai, a víz eliminálása után heterociklusoxat nyerünk, A nitril-okidokai az altinál-ketonnal reagálhatva izoxazolokat nyerünk (Chimichi, iynth, Comm, 22, 2909 (1932)]. A kiindulási sav reagáltatása savkioriddá, például oxelll-klorí.d vagy tioníl-klorld vagy trlfenil~foszfinZszéntetraklorid alkalmasásával, a fent említett hasznos intermediert nyújtja. A savkloríd reagáltatása egy alfa-
észterrel szül as s t i t u á 1.1 i soo í a n i d; ial és e< gy bázissal, 2-szobsz-
t it uá 11 oxa zo' löket eredményez [Se :holkopf et al, Angew.Int. Ed,
Engl. 10(5),, 333 (1971)]. Szói < aminek ká, alkoholokká vagy
ha1ogenidekké alakíthatók ét a szokásos 5 redukálások vagv a
Ho f fma η Z C ur 11 u s típusú átrendeződé se alkala ;a zásával.
76.1S3/S£ ‘Kít »**S '»·$ « ; * I í ».* ♦* *»* ** #* φ * ífcfcfc
Az a.l7„ al8 és a 19 lépések foglalják magukba a reakciókat és körülményeket az 1°, 2° és 3° amidkötés képződésekhez, amint látható a 23. és 24. reakcióvázlaton, amelynek révén a 38 általános képletű vegyületeket nyerjük.
Az amidkótés képződéséhez szolgáló reakciókörülmények magukba foglalnak bármilyen .reagenst, amely reaktív intermediert képez a karbonsav aktiválásához az amídképzésnél, például (de nem ezekre korlátozva) sayhalooenidet, karbod iimidböl, sav-irnínicm-sót, szimmetrikus anhidrideket. kevert anhidrídekef (sert ve foszfon/foszfin vegyes arbidrideket), aktív észtereket (ideértve szilil-észtart, metil-észtert és tioésztert), sav-karbonátot, sav-azídot, sav-szelfonatot és aeiioxi-h-foszfónium-sót. Az indol-karbönsavak aminokkal végbemenő, amidokat képező reakcióját közvetíthetik a szokásos amidkötést képző körüimények, amelyeket leírnak a szakirodalomban. Az amidkötés képződésére a közleményekben felsorolnak néhány példát (Bodánszky et al. The practice of peptide synthesís 28<* ed, Springer, Berlin (1994); Aibericío et al. J. örg. Chem. 63, 9878 (1998); Énorr et al.
Tetrahedron lett. 39, 1927 (1989); (a) Oászay et aj
Commun. 28, 2761 (1998), (b) Bernasconi et áj (1988); a) O'ászay et al. Synthesis, 745 (1989) és az itt idézett hivatkozások, (b) hieoiaou et al. Angeu. Chem. Int. Ed. 38, 1669 (1999); Col et al, Synlett. 729 (1999); Ford et al. J. Med. Chem. 29, 538 (1986); (a) Teung et al. Bristol-Myers Squibb
Unpubiished resuits, (b) Éang et al. Tetranedron lett. 10, 2501 (1999); Brook, et al, Synthesís, 201 (1983); Yamazaki et al,
Tetrahedron Lett. 5047 (1972); Bonin, The combinstorial index,
Syoth.
Synthesís, 385 ¢,1:55/SE *·*♦* ***1 1«»» ·%;· V ** ** ***»·
Academio Bross, London, 78-82 (.1998); Laroek, Comprehensiv© organíc transformatíons '2®'á ed. Wlley, New York (1988) t Mullioan et sí, J, Med. Chsm. 34, 2186-2194 (1991)], de ez a felsorolás nem korlátozó jellegű. Néhány karbonsav amin kapcsoló reagens, amely alkalmazható, a következő; EPC, diizopropi1-karbodíImid vagy egyéb karbodiinidek, PyBop (benzo-triazoioxi-trisz(dimetíi~amíno) -foszfónium-hexaf luo.ro-foszfát], 2- (Id-henzo-triázol-X-il) -1,1,3,3-tetrametíl-urónium-hexafluorfoszfát (HBTU). Néhány köz-
1 emé ny ben £ og 1 a] (koznak a z amidkor és képzel lésével Í8o dán: szky et
al, The practic e of péptide syntbesis 2nfí ed. Springer, Berlin
C1994); Albe r le i o e t al. J. Org. ebem:. 63, 3673 (1998); K rsf'izr'r’ t
al.. Tetrahedron Lett. 39, 132? (1989); (a) Jászay et al. Syn th,
öommon, 28, 276 1 (1998), (b) Bernasconl e t al. Synthes: is, 385
(1980) ; a) Jásza .y et al. S yn thesís, 74 5 (19 89) és az itt idézett
hivatkozások, (b 1 Nioolao u et al. Angew, Ch ém«. Int. Ed. 3 8, 1669
(1999); Goi et al. Syni ett. 729 (1999); Ford et al. C F. Med.
Chem. 29, 538 (1986); í ia) Yaung et al. Br i s t ol -Myers Squibb
önpublished rest Its, (b) Wang et al. Tatra: tedron Lett. 4j 1, 2501
(1999); Brook, et al. 3 ynt bes is, 201. (198 3) ? Yamaza ki et ál <
Tetrahedron Lett Sói / ( 1972) ; Bunin, The comb ina torral index,
Aoademi c Pres s, London, /8-82 (1398). Küld: sósén hasznos ; él j árás
a 7-karbonsav amin re ía keid kn á 1 a ka r bős sil-imidazol k apcsőié
szerként való alkalmazása fMuilicsn et al, <J. Med. Chem. 34, 2186—2194 (1991)]. Ennek a reakciónak a hőmérséklete alacsonyabb lehet, mint a hivatkozásban közölt, 80 ®6~tól (vagy még alacsonyabbtól) 150 *C~íq, vagy ezen is túl terjed. A 25. reakclóvázlathan ismertetjük a specifikusabb alkalmazást.
7C.153/SZ >φ ,*
Ο
Az alábbi négy általános eljárás részletesebb leírást á:z indöl-karboamidok előállításához és ezeket az eljárásokat ai kalmazznk az (2) általános képletű vegyöletek szintézisénél.
I ekvivalens er, 4 ekvivalens zatjufc, es ezután vákuumban oetomenyit ;· Ok. A bán. oldjuk, és preparativ, fordított fázisú vetjük alá.
2. zaődsxex:
ekvivalens alkalmas amin és 16 me (0,12 (0,48 mmoí) 20 általános képletű sav intermedialkalmas amin és 58 mg (0,47 mmoí) OMAR 1. ml metiién-dikioritídal készült oldatához hozzáadunk 90 mg {0,4 wol) EDC-t. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át ráma radékot metanolHPiC tisztításnak mmolj HŐST 0,5 ml tetrahídrofuránnal készült elegyéhez hozzáadunk 25 mg (0,06 mmöl) 20 általános képletu sav intermediert és 50 pl (0,45 mmol) ?e iss/BE φφ φ φ »φ λ α μ • » « ** **»Φ βχ
Λ . * « * . Φ * ♦ * ♦ * φ.φ.
NMM-et, majd 23 mg (Ο, 12' rscl; EDC-t, A reakcióeiegyet szofoahőmérsékleten 12 órán. át rázatjuk. Az illékony anyagokat vákuumban ledesaiilláljuh, a. maradékot metanolban oldjuk, és preparativ fordított fázisú H.PLC tisztításnak vetjük alá.
3. mbdez'ex;
ü, 47 mmol 20 általános képletű sav intermedier, 4 ekvivalens amin, 21 mg (0,071 mmol) DEPBT [Li et ai, Organic Letters, i, 91 (1999)} 0,5 ml dimetiI-formamiddel készült oldatához hozzáadunk 0,03 ml (0,22 mmc-1) TEA-fc. A kapott elegyet szöbahőmérsskletsn 12 órán át rázatjuk, ezután 2 ml metanollal hígítjuk, és preparativ fordított fázisé HALC-vei tisztítjuk.
0,047 mmol 2Ö általános képletű sav intermedier és 8,5 mg (0,032 itmol) 1, 1-karboni l-diimídaaol 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén áramban vísszafolyató hűtő alatt melegítjük. 2.,5 óra múlva 0,052 minői amint adunk, hozzá és folytatjuk a melegítést. További 3™2ö óra múlva, mialatt visszafolyató hűtő alatt folytatjuk a melegítést, az elegyet hűtyűk, és vákuumban bepároijuk. A maradékot szilíkagélen kromatografálva tisztítjuk, és így (I) általános képletű vegyöieteket vagy az ilyen vegyüietek prekursorait nyerjük.
Továbbá, a karbonsav savkioriddá alakíthat át, olyan reagensek alkalmazásával, mint a tionil-kloriá (tisztán vagy egy inért oldószerben) vagy oxalil-kiorid, olyan oldószerben, mint benzol, teluol, tetráhídrofurán vagy metilén-diklorid. Nás módszer szerint, az smiáok kialakíthatók a savkloridnak fölöslegben vett ammóniával, primer vagy szekunder amínnal végrehajtott reakció?e,iss/K® »*»# φφ χχ * * χ **
Α * * * X * * * * Φ. α * * ·♦'♦:·♦ jávai, egy inért oldószerben, így benzolban, toluolban, tefcrahídrofurábban vagy metíién~diklóriában, vagy sztoehiomet- riad mennyiségű amínokkal egy tercier amin, Így trietil-amin, vagy egy bázis, Így piríáin vagy 2,S-lutidín jelenlétében. Más módszer szerint, a savkiorid egy aminnal reagáltathatő bázíkus körülmények mellett (rendszerint nátrium- vagy kálium-hidroxid), olyan oldószer keverékekben, amelyek vizet és valószínűen ezzel elegyedő oldószert, díoxánt vagy tétrahidrofuránt tartalmaztak. & 258. reakciöváziat matatja be egy savklorIá jellemző előállítását és (X) általános képletű amiddé történő derivatizslását. Továbbá, a karbonsav észterré, előnyösen metál- vagy etil-észterré alakítható át, majd egy aminnal reagáltatható. Az észter előállítható díazemetánnal vagy, más módszer szerint, tri.metíl-szili1-diazo-metannal végzett reagáltatással, szokásos, és a szakterületen járatosak által ismert körülmények mellett. Az ezeket vagy más észter-képző reakciókat alkalmazó eljárások és hivatkozások találhatók a szakirodalomban [Brotective groups in organie synthesís 3sd ed. Green et al. Wíley, New York (1399)? Larock, Comprehensíve organie transformátlons 2ná ed. Wlley, New York (1999)),
7Ú.IS3/R®
V
Α 25Α, reakcióvázlat mutatja be sz ama képződést, vagy szül
fönamid-száz vsa 2 ékekből, 1 i/agy aminőkből. Az át -.alakítást az a láb-
biak szer in t végezzük: 30 í tg (0, 07 4 mmol fent említet t sav
{Blair et a 1. PCT WG OQ /7 652 1 számú szabadéi mi irat (20 Cl 3) } és
0,296 mmol szulfonamld (így meti 1/ szülfonaml d vagy feni! -szül-
fonamid) va gy amin (így 3-a; tino-letrázol) 1 ml metilén- dikio-
ridda.i kész ült szaszpens ;iőj á) '02 hozzáadunk 2 ;6 mg (0,295 mmol)
DMAP-t és 51 5 mg (0,233 na vei) EDC -t. A kapott ©.legyet szoba hőmér-
sékieten 16 érán át Reve rtet j ük, ezután vákun. mban betömény ltjuk.
A maradékot metanolban oldja k, és prepát a ti' v fordított fázisú
BPLC tisztit ásnak vetjük alá.
2SB. reakcióvázlat
SOCiy
r9r10NH, pirfdín, MeCN pg
A 25S. reakcióvázlaton bemutatott általános eljárás az általános képleté vegyületek előállítására az alábbi;
A nyers savk.lor.idot úgy nyerjük, hogy az említett sav [Blair
2-5.153/SS *
X >
♦ **♦ et sí. PC? WO 00/7 6521 számú szabadalmi irat (2000)1 és fölöslegben vett szüliíníl-kiorid (1,0 ml/O,03 rnrnol sav) 15 ml benzollal készült clegyét 3 érán át melegítjük viaszafolyató hűtő alatt, majd az illékony anyagokat ledesztilláljuk, 30,0 md (0,07 rnrnol) savklorid és fölöslegben vett amin (0,1.4-0,22 mmol, például 1,0 ml egy 2 M-es metanollal készült metíl-amín oldatból) 7,0 ml acetonitrillei készült elegyét szobahőmérsékleten 10 percig kavsrtetjók. Miután hozzáadunk fölöslegben vett 1,0 mi (12 rnrnol} pírídint, az elegyet éjszakán át kevertetjÜk, és ezután vákuumban bezóményitva maradékot kapunk. A maradékot metanolbán oldjuk és prepsratív fordított fázisú hábC tisztításnak vetjük alá.
A fenti reakció elvégezhető oldószer nélkül is. Például, körülbelül 0,03 rnrnol savklorid 0,5 ml (7,6 rnrnol) tiszta etil-aminnal készült elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A fölös amint ezután vákuumban történő begárlásssl eltávoli tjük és igy maradékot nyerünk, amelyet metanolban oldunk és preparatív fordított fázisú HPLC tisztításnak vetünk alá.
Az alábbi 25C. reakcióvázlat példát mutat be arra, hogyan állítható elő egy egyszerű metil-amin.
a 15 3/BE
*;,*· u i ♦ **·* sav a hidroxi-amidinhez kapcsolódik <R egy alkalmas heteroaríi szubsztituenst jeleni), EDC mint aktiválószer alkalmazásával, egy ínért oldószerben (metiléh-dikloríd} ♦ Az ámidino-észter intermediert ezután piridin jelenlétében, emelt hőmérsékleten oíkiizáijuk, hogy megkapjak a 41 általános képletű oxadiazolokát,
sje®·' £00 rt skv.), O-igCSz sggfeahSm., iS ára (»í H2O tel. vtass UaWUOg, «< vtess ccomssvas mosások <íü) Mg$G4 réteg R4' <ív> SEáíSzrs (vertein, UStUe óra
{¥»} <»1202 «Ha# #&»» eíSswwwes mosás fvBi) M9SO4 tetes
Azon túlmenően, hogy a 38 általános képletű „Weínrefe amidt-oi alkalmazzuk ketonok előállítására a fent leírtak szerint, a 14 általános képletű aldehidek is alkalmazhatok erre a célra.. Amint látható a 26a, reakcióváziaton, a 14 általános képletű aldehidek az a20 lépésben reagálni tudnak szerves-fém reagensekkel {például Grignard-reagensekkel, ilyen az R8MgS.r, vagy szerves lítium reagensekkel, ilyen az R%Lí), és egy 42 általános képletű alkoholt hoznak, létre, amely ezután az a2i lépésben oxidálható, és így a 43 általános képletű ketonokat nyerjük- A szakterületen járatosak előtt számos reakció körülmény ismert, amelyek révén szerves fém vegyületeket addícionálunk aldehidekre, valamint szekunder alkoholokat oxidálunk ketonokká, és a szakirodalomban is beszámolnak erről [larook Comprehenalve organíc transformátions 23.nd ed, Wiiey, New York (1999) }..
76-153/BK **'*:*:
* * « 0*0 *0
Ά 26b. reakcióvázlaton mutatunk be egy másik eljárást a <3 általános képletű ketonok előállítására. A 22 általános képletű nitriiek reagálni tudnak szerves fém reagensekkel (például Grígnard-reegensekkel, lítium reagensekkel} és így a hidrolitikus feldolgozás után ketonokat nyerünk.
Más módszer szerint, a 16 általános képletű nitriiek először ketonokká alakíthatók át a szerves fém addíciója után, amelyet hídrolitikus feldolgozás köret. A 26 c. reakeióvázlat példát ismertet a 46 általános képletű vegyületek szintézisére, 16 általános képletű nítrírekből kiindulva.
7S. 153/Si ** β««.
* 4 4ψ β
44*
tan járatos személy ezeket aikaamazni vac y módosítani tud jő a 43
általáné s kécletű ketonok elő á i 1 í t á s áná 1 . Ezek az élj ars isok az
alábbiak at fog la 1 j á k ma g u k bán, de nem k ur: létez ódnak ezal ere {1)
egy indo lín vagy indol nlt riilel, savklor •iddai vagy N, N—d Imetil-
-amiddel végbemenő Fríede1 -Craffcs típusú reá keié ja; (2) egy H-
-Soc-védett aniiin ortc-fé mesítése, amel( /et egy alkalmas elekt-
re fi 11 el ÍWeznrab amid) te rténő reakció leállítás követ [Kondo,
st ai, 1 let eroeycXe s , 43, 2741 (1996)]; (3) indo1iI-szer7 zes f ém
reagense k reakciója egy a .Ikalmas elektr süllel (Weinret amid)
[Moyer, et al. J, Org, Caem. 51, 5 106 (1986)1; ( 4) egy
szufeszti cuáit fanon a lka lm. szása indol pr< /kurzorként [Kim ai al.
Ő. Org. Ckem. 28, 1373 (1981)].
76, USS/SZ δ
A fennmaradó reákcióvázlatok további hátteret, példákat és feltételeket nyújtanak a találmány végrehajtásánál,: -Specifikus eljárásokat nyújtunk a W-csoport előállítására és az A-esoport módosítására„ Amint látható a 27. reakciőváziaton, a 4 általános képletü indolókat oxalil-kloriddal reagáItatjuk vagy tetrahiárofuránban, vagy diátíl-éterben, hogy megkapjuk az .5 általános képletü, kívánt giioxíl-kiorídokat, szakirodalmi eljárások szerint [Llngens et al. Synthesis of 3-índoi~3-yIgyoeroÍ and of 3- (N-methyiindol~3-yI} giyceroi, lustus Liebigs Ann, Chem, 733, 46-53 (1970)3- Az S általános képletü glloxll-klóridekát ezután benzolI-papérazinnal kapcsoljuk [Desai et al- A conveníent preparation of 1-aroilpiperazines, Org- Frep. Froced, Int, 85-86 (1976)3 bázikus körülmények mellett, és így nyerjük a 47 általános képletü vegyöletet.
7O.X53/SZ
Λ
Φφ * φ * * * * *φ *φ φφ
Φφ.
Φφφφ φ
φ φ * φ
φ»*
28«
Az < 5 általános képletű ind< >1-3 - g I lóri 1 -ki o r i d (2 ! 3. reakció
vázlat) t e r c - b u 111 - (1 - pi pe r a z in- -kar b ox 11át)-1aI va 1 ő reagáltatá
sa a 48 általános képletű, pipa: rasínnal kapcsolt tar® éket nyújt
ja. A s: 2akterűieten járatosak e« Lőtt nyilvánvaló, hogy egy másfé
le, Boc-védett piperazis alkalmazása, amelyet az alábbiak sze ránt szintetizáltunk, W képletű alternatív csoportokkal rendéikeze (Ϊ) általános képletű vegyülebeket nyújtja. Amint korábban tárgyaltuk, szükség esetén másféle amin védőcsoportok is alkalmazhatók, amelyeknél a védócsoport eltávolításánál savas körülményekre nincsen szükség. & Bcc-osoportnál 20 %-os TFA/metilén-diklorid eléggyé 1 távolitjuk el a védőcsoportot,, és Így a 48 ?e,153/S® * « Λ * * *·* χ
általános képietü szabad $ >iperazint nyer jük. Ezt a tér: zéket ez-
urán polií ierre.1 támogatót t 1-í3-ióiméti l-amlno) ~prop.il 1 -3-etil-
-kar-boáiiro iá jelenlétében karbonsavval kapcsoljuk, és így (Σ)
általános képietü termékek et nyerünk. Ez a szakasz álta Iá nos el-
járást nyó jt az (Σ) aleal< ínos képietü v% igyületekben lé vű külön-
féle A cső’ oortú vegyeletek élőéi 11tás ára.
29-... reakcióvá ζ lafc
RS RS
A 29. reakcióvázlaton példát ismertetünk az A-csoportfoan (vagy a molekula egyéb részeiben) olyan sznbsztituensekkel rendelkező (X) általános képietü vegyuletek előállítására, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a szokásos reakciókkal. A 49 általános
76,153 ZM ***χ φ* * * φ Α * ? * *
* »
* »** Φ *ϋ képletű piperszint (29, raskoíóvézlst.) böC jelenlétében Boo-védett amin©-benzoesavval rs
1t j ok.
így nyerjük a:
általános képletü vagyüietet, A kapott termék: agy résrét elvé* lasztink és T'fA-val reagáltakjuk, begy el távolítsuk a Boc-csoportot, igy nyerjük az SÍ általános képleté amino-származékokat,
Hasonic >képpen, az alábbiak szerint beépíthetők reaktív alkohol-
lal rendeli 05 ZŐ SZUi 3sztituensek. A 49 általános képletű piper színt
>30. réske íővázlat } BBC jelenlétében sestoxi-hénzoesavval reá-
gáltatjak, hogy ne gkapjuk az 52 általános képletü vegyületí γ, y·, ~ u .» jA
kapott ten nék egy részét elválasztjuk és lítium-hidroxídos híd-
rollzlsnek vetjük alá abból a célból, hogy eltávolítsuk az ace-
tá t—csoportotf íg > f nyerjük az 53 általános képletű híd roxí-
-származékokat,
A. szubsztltuált piperetinókat tartalmazó példákat úgy állítjuk elő, hogy a 31-38, reákelővázlatokban körvonalazott általános eljárásokat alkalmazzuk. A szuhsztituált píperazinok vagy megvásárolhatók az Aldrieh, Co. cégnél, vagy a szakirodalomban közölt eljárások szerint állíthatók elő (Behun et ni. «1, Org,
M.I53./8®
Chert. 26, 3373 (3961); 31. reakciőrázlat, öl egyenlet], Alkil-szufosztituáit pirazinok 275600-344500 Pa (40-50 psi) nyomáson, etanclban végzett hidrogéneaése szubsztituáit pipexazinokat nyújt. Amikor a szúfosztituens észter vagy amid, a pisa2in. rendszerek parciálisán tetrahídropirazinná redukálhatok (Rossen et al. Asymmetric bldrogenatian of tetrahydrepyrazínes; Synthesis of (S) -piperezi.n-d-térc-foutylkarfooxamíde, an int ©média te in the preparation of the HÍV profeea.se inhibitor Xndínavlr, letrahedxon Lett, 36, 6419-6422 (1935); 31. reakoíővázlat, 02 egyenlet]. A karbcnil-szubsztituált piperazinok ugyanolyan körülmények között nyerhetők, mint amelyeket fentebb leírtunk, kereskedelmileg beszerezhető díbenzii-piperazinok alkalmazásával (31. reákólóvázlat, Ö.3 egyenlet) ,
A 2-tri£luor-metil~piperazínt íJenneskens et ai., Reo. Trsv.
<5.1S3/2S »000 »000 0jA * 0 0 * * * *0 *0 φ
0.0 * 0 * ♦ * 0 « * **0 * X *0 0 * 0 * 0 00
Chím. Fays-Bas, 114, 97 11995}]: négylepéses eljárással állítjuk elő (32. reakcióvázlat}. Lewis—savat és titán-tefcrákloridot alkalmazva az 54 képletű. h, M'-dibenzll-etilén-diamint trífluor~pirovatokkal reagálta!juk, így nyerjük az SS képletű hemiaeetált, amelyet szobahőmérsékleten, St^SlH-val. tri fluor-ecet savban, redukálva kapjuk az 56 képletű laktámot. Az 56 képletű lakiamét ezután litlum-alnminlum-hidríddel reagálhatva az 57 képletű 1,4-díbenzil-2-t.rí.fiuor-metii-piperőZinná redukáljuk. Végül, az 57 képletű vegyület ecetsavban hidrogénezve a kívánt 58 képletű. 2•“trlfluor-metil-píperazin terméket nyájtja.
valósíthat juk meg a szimmetrikusan szubszt.it rázinok mono-benzoliszését, hogy az alábbi eljárások egyikét alkalmazzuk (33. reakcíóvázlat). (a) A píperazín ecetsavval ké76. IS3-/32
»·»«» », „ί,, .., .* * ; ί ·**ί :* *-* «·** ?
**« szült oldatát scétíl-Kláriddal reagálta!juk, Így nyerjük a kívánt mono-benzoiiezett piparazínt (Dssaí at al.: A cnnvenient preparatíon of l-aröylpiperazines, Org. Prep. Procad. Int. 8, 85-86 1976); 33, reakcióváziat, 04 egyenlet], (b) A szimmetrikus píperazinokat 2 ekvivalens butil-Iít rúzsnál reagáltatjuk, ezt követi a banzoil-kiorid hozzáadása szobahömérséklaten Wsng et al, Senzoílation of dianions: preparatron of monö-benzoylated symet.ric secondary diamínes, <J, Org. Cbem.. 64, 766.1-7 662 (1999)? 33. reakcióváziat, 05 egyenlet],
33. reakcióváziat
zése (a 33. reakcióvázlaton A és B jelentése például Ru, R1<;, R1S és egyszer már beépítve az (I) általános képletü vegyüietbe] úgy végezhető el, hogy az alábbi eljárások egyikét alkalmazzuk (33. reakcióváziat), amelyekben az összes eljárásra a monoalkil-sznfesztítbáit piperazinok mutatnak példát, (a) Az aszimmetrikus piperazinokst 2 ekvivalens buti 1-1 ít iámmal reagál tatjuk, azt követi a benzoil-klcrid hozzáadása szobahőmérsékletéi·!;, Így a két regioizomer keverékét nyerjük, amelyek kr ómat ográ fiával, elvé7 ε. 153/ss ♦ ' -» ”·'2· **«♦ «»* » * * * φ * * * ,χ .* *Φ* »» Φί * S laszthatók [fene et al. Benzoilation of dianions? prepa rabion of mono-benzoyiated symmetrio secondary diamines, 1. Org. Chem. 64, 7661-7602 (1999] ? 34. reakciővázlat, 06 egyenlet}? (b) a benzoésavat átalakítjuk pentaf1nor-fenil-eszterévé, és ezután tovább reagáltatjuk 2—aIkil-piperazinnal, hogy megkapjuk a monobenzol l-piperazinokat, amelyeken, a benzoilcsoport a kevésbé gátolt nitrogénatömön van (Adamczyk et al. Synihesís of procainamid metafoolitea, Org. Prep. Proced. Int. 26, 470-474 (1996; 34. reakciővázlat, 07 egyenlet}, (c) A piperazin és metil-benzoái elegyét dialkil-alumíniem-kloriddal reagáltatjuk metilén—dikloridb.au 2-4 napon át, hogy olyan monobenzoli-piperazint nyerjünk, amelyen a benzsiXcsöport a kevésbé gátolt nitrogénatömön, van (34. reakciővázlat, 08 egyenlet}? (d) Az aszimmetrikus piperazinokat 2 ekvivalens butii-litiummai reagálatjafc, ezt követi a trietil-szilil-kiorid és a benzoil-klorid hozzáadása tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, hogy olyan mono-benzoll-piperazínokat nyerjünk, amelyeken a benzoilcsoport a kevésbé gátolt nitrogénatomon van (Wang et al. Regioseiective Siono-benzoylation of unsymmetrical píperazines, a. Org. Chem. 65, 4740 (2000}? 34. reakciővázlat, 09 egyenlet]. Amikor a 2-feelyzetben lévő szubsztituens észter vagy amid, a benzoil-kiorlddal, trietil-aminnal mint bázissal, tetrahidroíuránban végzett mono-benzoilezés a piperazin kevésbé gátolt nitrogénatomjánál történik (34. reakcióvá z lat, 10 egyenlet}.
(X ~ OR,
Tetrahidropirazinok esetében (35. reakcióvázlat, 11 egyenlet) a 34, reafccióvázlat lö egyenletével azonos körülmények között, a hagyományos módon végzett mono-benroilesés a leginkább gátölt nitrocíénatomnái történik fRossen et al. Asyzanetrie hydrogenatíon oí tetrahydropYrazines, Tstrshedren Lett. 36, 6419-6422 (199S)].
?£, 15 3.'SE
3Ö.
* *· . -r $
4t ***£ * * * ♦ *<» «t · 6»«
X ~ aikoxi-, gmino- és szubsztituált amino-csoport
Továbbá, az észter-csoport nátrium-[tetrahidrido-borát](1-)tál szelektíven redukálható benzamid jelenlétében (Masuzawa et al. 3c.ll, Chert, Sec. c'pn, 40, 24 4-245 (.1967) }, amelyet a 36, reakcióvázlaton mutatunk be.
A vagy a piperazin-kapcsolókon vagy az indol magon lévő észter-csoportok a megfelelő savvá: hidrotizálhatók, bázikcs körülmények mellett, kálium-karbonátot (37. reákeióvázlat, 13 egyenlet), vagy nátrícm-metiiátot alkalmazva bázisként (37. reakcióvázlat, 14 egyenlet) metanolban és vízben.
·?<;. η.-3/ss •·**ί
Az 5 általános képietű glloxil-kioridot szubsztituált benzoil-pipera zinokka1 vagy tet rahidropirazin.okka 1, merilén-dikloridban reagálhatva, diizopropi.1-etil-amint alkalmazva bázisként, nyerjük az 59 általános képietű kapcsolt termékeket.
Olyan kapcsolási reakciók esetében, amikor 3-(hidroxl-métu lj ~ -benzoll-piperazint alkalmazunk, a hidrcxicsoportot TMS-étereként ideiglenesen védeni kell SSTFA-vai [Ν,Ο-bisz (trímetil~>r.i5.jzss * & * X* * ***
- *** : :
-szili! ·~fiuor-acetamid) (Furber et ai. Tetrahedron Lett. 34, 1351-1354 (1993)}. A védetlen nitrogénélomot ezután az 5 általános képletű glioxll-klorldokkal. reagálta!jdk és Így nyerjük a kívánt diamidókat. A feldolgozás alatt, a 'IMS fedő csoportot eltávolítjuk, és így nyerjük a SÖ általános képletű (hidroxi-metil)-piperazin-diamídokat (39. reá kelővé siet) .
r2
o.
XXIJ' ’ o
Fű (5)
-PH
OH
A piperazin intermediereket a szokásos kémiai eljárások alkalmazásával állítjuk elő·, amelyek a 4 0 . és 41. reakciéváziatokon láthatók.
X ” CH; (19) intermedier X ~ N; (18) intermedier
X = CH; (21) intermedie X ~ N; (20) intermedier ?«.X5:5/SS
Végig a kémiai részek tárgya issén, bemutatjuk azokat a kémiai
átalakításokat, amelyek jók isme írtak a szakterületen. Az átlagos
gyakorié vegyész jól ismeri ez eket az átalakításokat, és egy,
közel az összes átalakításnál h< isznos körülményt felölelő, átío-
qo felsorolás áll a szerves kém Íkusok rendelkezésére, ez a fel-
oroanic tranaformatíons 2Ra ed. Wiley, New York {19:93}}, és tel-
jes egészében beépül a találmán rí- f ' · < «· yba az (2) általános képietű ve-
ül etek. szintéziséhez.
A specifikus megv«
Hacsak másképpen nem közöljü k, az oldószereket és reagenseket
közvetlenül, ügy alkalmazzuk, ahogyan azokat a kéreskedelemben megvásároltuk, és a .reakciókat nitrogén atmoszférában hajtjuk végre.. A flash-kromatográfiát szilikagéi 60-on végezzük (0,040-0,063 .szemcseméret; EM Soience-től}... Az XH BMR spektrumokat Bukat DRX~
50 ö készüléken vesszük fel 5S0 M Hz-nél {vagy Buker DFX-3ÖQ/Varian
Gemini 300 készüléken, 300 dHz-r ;él) . A kémiai eltolódásokat ppm-
ben adjuk meg a δ skálán a STM‘ 3' - 0-hoz viszonyítva. Az alábbi
be I so r e féréne i ákat a1kalmaz zu k a maradék protonokra, az alábbi
oldászerekben: GDCi3 (-¾ 7,26), CD3OD (Sjí 3,30} és »SO-de. (δΗ
2,50}. A szokásos betűszavakat a Ikalmaztok a múltiplioltási sémák
leírására) s (ssinglet), d (dobiét), fc (triplet), q (kvadruplet),
m. {multiplet}, b {széles}, app (látszólagos). A kapcsoló kons-
tanai (J) Hertz-ben adjuk meg. Az LC/MS-t egy Shimadzu LG—1QAS
f ο1yadé k k r oma t og rá fon végezzük, egy SPD-10AV UV-VIS detektort
alkalmazva, a tömeg spofctr eme tr íás adatokat egy Hicromass LC
Platform készüléken határozzuk reg, pozitív elektronspray üzem-
?í..i53/ss:
-»’S ,* ** »β - * 51 *» ’ ί »».* módban (ES4) . Az analitikai fordított fázisa HPLC eljárás az alábbi, hacsak fásképpen nem közöljük; Oszlop ¥MC ODS-A &g §7 (3,0x50 m; , indulás %3 ~ 0, vége %5 -100, gradiens idő - 2 perc. Áramlás1 sebesség 5 ml/pero. Hullámhossz - 22Ö nm, A oldószer ~ 10 % metanol -50/ víz - 0, 1 % trifluor-scetsav, B oldószer =» 90 % metanol - 10 % viz - 0,1 % trifluor-ecétsaV; és At~t percben adjuk meg. A preparativ fordított fázisú HPLC~t egy Shimadzu LC-8A, automatizált preparativ HFAC rendszeren végezzük, SFd-IOAv DV-VIS detektorral, a hullámhossz és az oldószer rendszerek (A és B) a fentíek volt ak.
A 195-214. példáknál az alábbi módszertant alkalmazzuk, hogy itegkapjuk az LC retenciós időket és a tömegspektrum adatokat. A módszereket egy MüX HFLC-MS műszeren (MS8) futtatjuk, amely az ál á bb í a kbö 1 ál 11;
Waters 600OS HFLC szivattyú és szabályozd, Hgiison Muitiprobe folyadék kezelő, Giiso8$9 injektor modul, Waters 2487 üv detektorok (x8) , amely mikro áramlási cellákkal van felszerelve, és egy Mioromass LCT tömeg spektrométer MtX 8 utas ínfcerf ésszel, A HPLC szivattyú a mozgófázist 8 mi/perc sebességgel szállítja egy 8 utas elosztóhoz, ahol a folyadék nyolc áramlási irányba terelődik el. Az egyes lefolyási áramok arányosak annak a vezetéknek a visszanyomásával és ez az érték nominálisan 1 mi/perc, Az élosztó után, a folyadék nyolc Ahéodyne injektcrba folyik, amelyek egy egységbe vannak illesztve, és ezután nyolc azonos HPLC oszlopba és nyolc üV detektorba áramlanak. Az egyes detektorokból kijövő HPXrO eluens szátáramlik, és közelítőleg 30-80 μΐ/perc kerül vezetékenként a MOX interfész burkolatba, amely az LCT ***« ***$ *«#g * S A* ? »« * *® ? ϊ »*** tömegapekfcrométerhez van erősítve. A HPLC szivattyút, a folyadék kezelőt, az injektor modult és a töroegspektrométert a Mi erőltess láss Lynx szoftver alkalmazásával szabályozzuk, amely a Windows BT alatt működik. A nyolc W detektort manuálisan működtetjük elülső paneljeikről, de valóban fogadnak zérus jeleket az ingektor modulból. Az ÜV detektor okból származó analóg jeleket betápláljuk mind a Nass Lynx szoftverbe, a tömegspektrométeren lévő kapcsolókon keresztül, mind a Mii leni uro Ch romát oorap-hy Data System-be a standard SATZ'IN és LACE interfészeken keresztül.. A mintákat 0,5 mg/ml koncentrációban készítjük el, ecetonitriles vízben. A következő HPLC körülményeket alkalmaztuk: mozgófázis: vizes, vize0,1 % TEA; szerves, aeetonitrii a 0,1 % TEA. Oszlop:
ersíl BŐS Clü, 50: :ssr x 2,1 Λ belső átmérő, 5 μ töltet .
Gradiens:
felé történő elosztás mindeovik oszlooba.
,'njektált :ogaf: 30 egy μΐ.-es burokban, töltött hurok módszer.
* 1
101
Α λ sj
4,4 g (20 rámol) 2~brónv-5-fluor-nitro-benzol .200 ml vízmentes tétrahidrofuránnal készült oldatét nitrogén atmoszférában ~6S °C~.ra hütjük (aoeton/szen-diozidj, βθ ál (fi K, SS mmol) tétrahidrofuránnal készült vinil-raagnézlum-bromíd oldatot adunk a nitro“benzolos oldathoz., olyan gyorsan, ahogyan csak lehetséges, hogy a reakció hőmérsékletét -40 *C alatt tartsuk, A Grignard-reagens hozzáadása után s hűtőtürdőt kicseréljük egy ~4ö ®'C-os fürdőre (acetonítrli/szén-dioxíd) , és az elegyet 30 percen át -40 hl-on kevertetjük, A reakciót 50ö ml telített ammóniam-klorid-oldattal leállítjak, és 2x200 ml dietíl-éterrei extra- háljuk, ezután szá-
r it j uk (ná trium- klóri d~ oldat, nátrium-” szül fát) és vákuumbέ m be-
tömény!tjük. A kapó tt anyagot szilikagé len. flash-kroma tográ-
fiával tisztítjuk (5: 35 étiI-aee t á t/hexán) és így világos barna
olajként 2,03 g (9,5 mmol, 54 %) 4-fluor-' 7-brcm~indo11 ny - erünk.
hi Ml (CDCln δ 6,72 (m, 2H) , 7,24 (m, 2H), 8,4 (br s, 1H),
MS m/e 215 ((KP) ,
IS3/SE
102 , .
. *·♦. ·* * * ♦ * «*
1, 397 g (10,25 emelj stíl-(kiór-cxo-acetátj és 1,1 g (5,14 mmol) 4-iiuor-7-bröm-indol 10 ml metilén-dikioriddal készült oldatához 0 eC-oh hozzáadunk 1,36'? g (10,25 mmoi) alumxníum™klóridőt. Az elegyet 0 *C~on 1 órán át kevertetjük, és ezután a reakciót 1 M sóaavoldattal leállítjuk, Az elegyet metilén-dikioriddai extraháljuk, és a szerves fázisokat vákuumban betoméhyitjük. A nyers anyagot szilíkagélen fiash-kromatográfiával tisztítjuk (gradiens 10-30 %, etil-aeetáf/haxán}, és így sárga szilárd anyagként 845 rg (2,62 mmgl, 52 %) 2. Intermedier észtert nyerünk,
W (CDCXa) 5 1, 43 (t, 3-6,9 Hz, 3H), 4,42 (g, 3-6,9 űz, iHj, 6, 92 ím, 1H1, 7,40 (m, 1B), 8,42 (d, J-3 Hz, 1B), 9,04 (br slB).
3intermedier
A 2, intermedier észtert közvetlenül hidroiizáljnk 10 mi metanolban 5,4 mi (5,4 mmol) I M nátrium-hidroxld-oidattal, a doszt1liáció hőmérsékletén, 15 percen át. A nátriumsót 5,4 ml (5,4 mmol) 1M sósavoldattal. reagálta*juk és az oldószereket vákuumban ledesztíHálva fehér szilárd anyagként nyerjük a 3. intex’medier szabad savat.
76.1S3Z8S « X »
2, 63 mmoi 3. intermedier sav. . 563 mg (2,96 mitől) R-benzoil-
-piperaz in, 622 mg (3,24 mmoi; ESC, HCX, 330 mg (3,24 mmoi)
R-metii- mcrfoiin és 405 mg (2,96 mmoi; Mdroxi-bénzötriazoi 5 ml
dímetil- formamiddal készült oldat .át 2 érán át környezeti hőmér-
sékieten kevertetjük, ezután 30 p< arcén át 30 °C~on melegítjük. Az
elegyet vízbe öntjük és etil-acet áttai extraháljuk. Az etil-ace-
tátos fázisokat szárítjuk (nátrium-kiörld-oidat, magnézium-szulfát) és vákuumban batöményitjük. A kapott anyagot szilibagóién flaefe-k,romatográ.f iával tisztítjuk (gradiens 40-100 %, elil-ace~ tát/hezán) és így fehér szilárd anyagként 250 mg {0,55 mmoi, 20 %) 4, int érméd i e r t nyerőn k
H; OMR (C0Ci3) δ 3,5 (m, 4H) , 3,75 (m, 4H) , 0,8 5 (m, IH) , 7,35 (m, ÍR), 7,39 (m, 5H), 8,06 (d, J-3,3 Hz, 1H).
m/e 45 8, 460 (WO .
A é-metoxí-l^ferbn i-irdolt ugyanügy ál Ütőt tűk ele, mint a Λ
-fia or-7-b róm-i ndoi t (1.int er medier), 38 %-os fcl te rmeléssel.
fH RMR (CDCla) §3,35 (s, 3H) , 6,44 (d, >1-4,8 Hz, 1H ), 6,73 (S,
1H) , 7,17 (s, ÍH), 6, 24 (d, 0 -4,8 Hz, ÍH) , 8,4 (br s, XH).
NS m/e 223,9, 225,9 ( Μ-ΗΊ .
Az elemánalízis eredményéi C$HáBrNO-ra: számított; C% 47,82; H% 3,57; N% 6,20; talált; C 47,91; H% 3,56; M 6,11,
7S.US1/BE
1,06 g (4,71 mmol) 4-metoxí7”brőm-indolt 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 3 g (23,6 mmol} oxaiil-kloridot. Az elegyéfc környezeti hőmérsékleten 5 órán át, ezután 50 °C-on 30 percen át keverhetjük- Az Illékony oldószereket vákuumban ledesztiliáljuk, Így zöld szilárd anyag marad vissza, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. A savkloridot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 1070 mg (5,65 mmolj h-benzoíl-piperazínt, majd 1220 mg (5,65 mmol) díizopropil-etí1-ámint adunk hozzá. Az ©legyet környezeti hőmérsékletem 1.8 órán át keverhetjük, ezután 30 percen át a forráai hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet vízbe Öntjük és etil-acetáthai extraháljuk. AZ e t i 1- a c e t á t o s fáz i s o ka t s zá r i fc j u.k (ná t r í um~ kl ó r Id - o lda t, magnézium-szulfát) és vákuumban betöményifcjük. A kapott anyagot szílikagélen fiash-kromatográfiával tisztítjuk (gradiens 50-80 %, étii-acetát/hexán), és így gyengén sárga, szilárd anyagként 520: mg (1,1 mmol,: 23 %) 6. intermediert nyerünk. MR (C.DCls) β 3, 5 (m, 4d}, 3,75 (m, 4K), 3/02 (s, 1H>, 6,650 (d, d-5 Bz, 1«) , 7,33 (d, M, Hz, 1H), 7,43 (m, SB) , 8,03 (s, 1H) , 8,0? (hr s, 18}. MS m/e 470, 472 (MH'l . HFLC - 1,347.
russ/ss * » * * « * X * Κ ♦*
Az elegyek 5 °C-ra taels lőtt visszahatjük -78 dxmetI1-formami do t, és percig me.
-S.Y
dől (1. intermes iísr) 15 ml
-78 aC-on, 15 í 3e re alatt,
, 14 mmo Íj boti. 1-lítiumot,
>ercen át kevert etjük, mié-
jdunk 1,8 mi ( 23,2 mmol)
árnyezeti hömérs •é kleken 13
öntjük és éti 1-acetattal
sokat szárítjuk (nátrium-
vákuumban betörné nyitjük. A
kapott anyesjot szi likagélen £1« ísh-k roma t og r á fiával tisztítjuk
{1 ’ 4, e tii-aoetát/hs szán) és igy g yeög< án sárga, szilárd anyagként
4 0.3 mg (2,48 mmol, 53 %5 7. intei :medi ért nyerünk. Ü-í NMR (CDCi.,)
δ 6,71 (d, J-2 Hz, 1 H), 6,92 (t, J M,9 Hz, 1H), 7,33 (t, 3-1,7 Hz,
1H), 7,f >3 (dd, 3=2,9, 4,9 Hz, 1H), 10,15 (s, 1K), 10,2.5 (br s, 1H),
2,27 g (13,92 mmol) 7, intermediert és 3/2 mi (27,85 mmol) klór-oxo-acetátot 25 mi metiién-dikloridbaó oldunk, Az oldatot 0 ®C-ra hűtjük, és adagolva 3,71 g (27,85 mmol) alumínium-klorídot, majd további IS ml maliién—öiklóridőt adunk hozzá. Az € ψ i53/KE
106 ’**♦ ΧΧΦφ * φ ♦ *** elegye!. Ο °€-οη 30 percen át kevertet jük, ezután környezeti hőmérsékleten melegítjük X órán át, és visszahatjuk 0 cC-rn, mielőtt a reakciót 1 M aősavoldattal leállítjuk, Az oldatot vízbe öntjük és etii-scetáifsl extránáljuh. Az etil-acetátos fázisokat száritj ük (hát riom-klorid-eldat, magnéz lum-s zulfát) és vákuuziban betöményltjük. A. kapott anyagot etilacetát/hexán eiegyfoöl kristályosítva gyengén sárga, szilárd anyagként 2,72 g (10,34 mmol, 74 %j 8, intermediert nyerünk.
2,07 ml . (10 M, 20,7 mól) vizes nátríum-hidroxid-oldatot adunk 2,72 g (10,34 mmol) 8« intermedier észter 10 ml etanollal készült oldatához, és az elegyet környezeti hőmérsékleten 2 Órán át kevertetjük. Vizes, 6 M sősavöidatot adunk hozzá addig, amíg a pH érték közelítőleg 2~.es lesz. Az etanolt vákuumban ledssztilláljuk és a szilárd maradékot szűrjük és hideg vízzel, majd vízmentes diétái-éterre! mossuk, így 2,27 g (9,66 mól, 93 %) 9. intermedier savat nyerünk.
?5.1S3/3B *
* ·» χ *****'**»♦♦«« . * * »-* · * * Λ * * * * * **·
Α 9. intermedierből állítjuk elő, amint azt egy közleményben leírták [Blair et ál., PÜT WO 00/76521 számú szabadalmi irat (2000N.
350 mg (2,1.8 mmol) (Blair et al.., Wö 00/76521 számú szabadalmi irat. (2000) ( 4~£Iuor-7-ciano-indol 14 ml metilén-diklóriddal
készült oldatához hoz 2 :áadunk 3 IC ml (8 0,2 mmoi)
Az eiec iyet vis: sza f oly a tő hűte > alatt n ae légit j ük
ezután vákuumbe tn betöi tényttve sárga s zilárd any
11, int si rrn sí H i $»·? ·<** •lH Ι 1MR (300 MHz, CD 3öD) S 8,5
(app dd , W,5, 4, 2 Hz , IH), 7 /12 (app dd, J-10, .'·.
12. intezssediar
A 11. intermedier indol 1.5 ml ietrabídrofurán.nsl készült oldatához hozzáadunk 596 mg (2,63 mitől; 19. intermediert és 3,8 ml (21, S mmol) D,N-diizopropil-etíl-amint... A kapott eiegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverhetjük,. Miután. 1:5 ml metanollal leállítjuk a reakciót, a reakcióeiegyat vákuumban betöményítve, barnás olajat nyerünk, amelyet ílash-kromatograriának vetünk alá 76,153/SS * x*x «φ .
X 0 0 ** ***0 0 00 >
* X χ . * * * X * * ο* * Χ<·» gradiens alaáiást alkalmazva (SO -- 90 % éti i-acetát/hexán} és így fehér, szilárd anyagként 550 mg (62 1 két lépésre} 12. in«J-3,3 Hz, IH} , 7.,64 (app dd,
CCDCit) Ó 20,39 (s. IH) , 8,18 (d,
b 7-8,2, 4,4, 1H), 7,45 (b s,5H),
4,00-3, 45 (b m,8H}; X zC/MS (E6+) m/z
405, H8.LC Rt - 1,243.
3GÖ mg :(2,87 mmol) 4-fluor-7:-qíano-í:nd.ol 6 mi dimet kiforrnamlddal készült oldatához hozzáadunk 386 mg (9,28 mmol) ammóniám-kioridot és 365 mg {5,62 mmol} nátrium-azldot. 100 eC~on, 17 órán át végzett kevert-stés után a reakcióéiegyet szobahőmérsékletre hStjük és a reakciót gondosan leállítjuk 10 mi flM, vizes) sósavaidat adagolásával. Az eiagyet ezután 50 ml vízzel .hígítjuk, hogy megindítsuk a kicsapódást. A. világos barna csapadékot szűrjük, fölöslegben vett vízzel háromszor mossuk és vákuumban szárítva nyerünk 338,5 mg (SS %} 13. intermedier tetrazo.lt, 3fí MMB {CÖJÖD) δ 7,73 (dd, 7-8,2, 4,6 Hz, IH), 7,45 (d, 7-3,3: Hz, IH} , 6,92 (dd, 7-10,8, 8,2 Hz, IH) , 6,66 (d, J~3,3 Hz, IH} ,
LC/MS (ES+) m/z 0HKH - 204m.
HPLC at - 1,223,
S.ISS/BS:
209 **#* A A . .
* x * **** «♦»>
A * * * / .Φ * * * « « ♦♦* ··♦· *,· « » .« * * φφχ
Ugyanúgy á Hatjuk elő, n d.nt a 12 . interme diert.
tH HMR {a kon foriáerek eleg\ ?e, CD3OD) é 8,64 -8,55 (ap p d, 2M
Hz, 1H), 8,28 (apa d, J~4,4 Ha, ÍR), 7,96 (m , IHj, 7,' ?4: (m, 1..H
7,65 Cm, 1H), 7,48 (m, 1H) , 7,11 (m, 1H), 3,9 4-3,55 (b m, 8.H).
le/MÚ CBS 4-) a/ z («0* ~ 406 . KPLC Rt - 1,042
IS. in termed!er
Ugyanúgy állítjuk elő, mint a 12, intermediert.
HMR (a k< snformerek. elegye. CD3OD) 8 8,29-1 3,23 (app s, 1H) ,
72 (app b a, IH) , 7, 46 (app • b s, SH; , 7,2 . 1 (app b s, ÍR),
00-3,00 (b m, 7.H), 1,40-1,22 Cb- m, 3H); LC/M S (ESa) m/z (MmH)'
419, HRIfG í 0 ~ 1,263.
?S, 153/BE no »»♦» «<„ ♦ » Φ * # « *· * * ♦ .* * «*« »« »« J í X
Ugyanúgy állítjuk elő, mint a 12. intermediert.
;H »R (CCuOD) § 8,64-8,52 (m, ÍR), 8,31-8,24 (m, 19}, 8,00-8,91
(m, 1H), 7,74 (m, 1 LH) , 7,66 {Tflf x ΓΪ ,· f ? x... f 7,45 (m, 1: h), 7,12 (m,
ÍR) , 4,93-3,10 (b m, 7K), 1,42-1,23 X 3H); LC/M S ( SStj m/z
r> .... 1 W ?
(rA'rrij — k£df· íx£\jjC- ; *’· / X-X. / .,
17. xntermedzer
10,0 g (53,7 mmoi) terc-butil-(i-píperazin-karbozílát) és 6,01 g (48,8 wol) pikolínsav 300 mi metílén-diklöriddai készült Gidaiéhoz hozzáadunk 6,564 g (53,7 mmol} DMAR-t és 10,2:61. g (53,7 mmol) EDC-t. A reakcieeiegyet szobahőmérsékleten 16 órán ét keverteijük, és ezután 5x250 mi <1 M, vizes) sósav-oldattal és
350 ml vízzel j tos suk, A s zs r vés :'á z i so kát s zár i t j u; < (magnézium
-szulfát), és vákuumban betómény ítve fehér, szí.iá rd anyagkén
9,9 g (70 ·%) 17 . íntermed íe-r H-Soe -pipere2int nyerUn < A
?'H NUH (300 Mz, CD3OD) 8 8 ,56 (app d, J-5,5 Hz, 1H), 7,91 (app t
0-6,8 fiz, 1H), 7,57 (d, 0-6,8 Hz , ÍR}, 7,45 Cm, 1 H), 3,70 (m
2H) , 3,50 (m, 2 R) , 3,43 h η, 4H) , 1 , 41 (b a, 9H) .
LC/MS (SS+) m/z (MT-Hp - = 291, (2t «}* - 381.
HPLC Rí:
1, X ! U ,
7-6.15-3/BS *
«<
♦ '·<* *φφ ΐΐ#« Φ »
Φ ΦΦΦ * Φ * ΦΧΦ
9,9 g (34 mmoi) 17 hozzáadunk 4δ mi (4 Μ) hahőmérsékleten 5 órán kuurban 1ede sz t illáivá .18. intermedier sósava
1H.), 8,63 (hi, 1H) , 8,
LC/MS (ΕΣ3) mZz (Μ+ΗΓ intermedier H-Boc-piperazin-számazékhoz
diox ános sősavoldatot, és az ©legyet szó-
át i leverhetjük., A reá geo s fölöslegét vá—
fahéj r, szilárd anyagként (100 í) kapj uk a
s sőt ... 3·.Η 3M3 (300 MHz , C DyO©} 8 8,94 (m,
22 (« • pp d, 8-7,9 Hz, 1H) , 8,11 (m, IH)
- 192 , (2ΜΤΗΓ « 383, H PLC Rt - 0,113.
ögyanúgy elő, mint a 18, intermediert. 15, ő g (80, S »ol) tere-feutil-l-piperszim-karboxiiát és 8,94 g (73,2 mmol) benzossav SOÖ ml mátIlén-diklóriddal készült oldatához hozzá-
adunk 9, 84 g ((0,5 mmol i DHAP-t é s 15,39 g (80,5 mmoi) EDC~ t. A
reakcióé legyet szót /afeőmé írsékletan 17 órán át . kevertekjük, és ez-
után 5x2 50 mi (1 M, viza s) sósavai dattal és ( 350 ml vízzel mos •suk.
A szerv* es fázist szári .tjük, és vákuumban be tömény!fcve f e í.h.é r,
szilárd anyagként 21 g (99 %) k Í-benzoii-íf -Boc-p ipa r a zint nye~
rünk. “H MMR (300 MHz, CD3ÖD) 8 7,4 6 (m, í i.H) , 3, 30-3, 30 (; b m,
8H), 1,4 7 (s, 9H) ; LC/M S (ES-H Hl/ ’z ÍMtR)+ -= 291, (2M+H)* « 581,
HPLC Bt - = 1,430.
Az M-benzQÍl~N''~8oc-pipara zidhoz hozzáadunk 80 ml
M}
112 . ϊ »* »« .» dioxános sósavoldatnt, és az elegyet szobahőmérsékleheu S órán át keverhetjük. A reakciőelegyet ezután vákuumban betöményltjuk és így fehér anyagként (1.00 % ) nyerjük a 18. in.te.medi.er sósavas sőt. ÜH NMR (300 MHz, CD3OD) §7,5 (m, SR), 4,0-3,7 (h, 4R), 3,7-3,6 (b m, 4H); bC/MS (SSa) m/z {»»* -301,
HPLC Rt -0,210.
4,0:6 g (32,9 szsol) pikollnsav és 6,06 g (32,9 mmoi) pentafluot-fenol 50 ml d isset 11 formamiddai készült oldatéhoz hozzáadunk 6,30 g (32,9 mmol) BOC-t. A rsakeiöelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverhetjók, amíg az LC/RS elemzés az intermedier észter teljes képződését mutatja,. Ezután hozzáadunk 3,0 g (30 .WíoI) (R)~®etil~plperaz.int és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverhetjük. Az oldószert vákuumban ledesztillálva sárga olajat nyerünk, amelyet flash-kromatográfiának vetünk alá, gradiens eluálásr alkalmazva (50 % etil-acetát/hexán 5—15% metanol/etll-aoeháfc, 1/3/17 ammónia (telített vizes oldat) /mehanol/etil-acetát) és Így sárga, olajként 1,67 g (27 %)
20. intermediert nyerünk. XH 8» (300 MHz, CDsOO) S 8,60 (app d,
7-4,7 Az, 1H), 7,98 (m, M), 7,60 (m, 1H) , 7,5 (®, ÍR) , 4,53 (app d, J-12,6 Hz:, In), 3,62 (m, 1H), 3,10-2,59 (b m, 5H), 1/191,00 (app d, 7-6,4, 5,4 Hz, 3«); LC/MS (SS Ή m/z 377 - 206, Mf - 411, H.BLC Rt - 0,153.
76.153/SE
113
φφ ·φ ^ φ :9:
*»*» »»,» * φ
£·*·♦
Ugyan úg: y állítjuk elő, mint a 20. inte2 rmediert. OHO (300
MHz, CD3OD) S 7,47 (m. 5Hi, 4,5C 1 (app d, .0,6 Hz, ÍR), 3,53 (b
s, ÍR), 3,1 14-2,57 (b m, 5H), 1 Ί &7 >·^ ./A-’ W / S m, 3H) ; LC/MS (SSt)
0,·' z (MtH)4 - = 205, (2kd 3Γ « 4 09, H2LC Rt « 0 ,310.
ekvivalens metí 1- (i-flnor-indol-l-karboxilát) vízmentes tétrahidreiuránnal készült oldatához 0 *C~on, cseppenként hozzáadunk 1,2 ekvivalens oxalil-kloridot. 5 perc múlva a reakci.delegyet szobahőmérsékletre melegítjük és szobahőmérsékleten a reakció teljessé válásáig kever tétjük, Az: elegyek ezután vákuumban betoményítgük, és így nyers glioxii-kloridot nyerünk. 5,39 mmol nyer s te t i1-(4 - fluor -indoi-7-ka rfooxiIát) 3 - g .1 i ox i 1-kiéridja 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,23 g (5,42 xamoX.) 19. intermediert és 5,6 ml (32,2 aaaol) diizopropil-etil76. ISS/SB
4 * V •· φ»*
-amint. A reakcíóelsgyet szobahőmérsékleten 14 órán át kevertetjhk:, ezután. S ml metanolt adunk hozzá és az eleget vákuumban betöxnényít jük, A sárga maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk <50%--100% etil-acetát/hexán): és így halvány sárga, szilárd anyagként 1,25 g (53 %, a metál-(4~fiuor~indoi~7~karbcxilát)-ra számítva] 2.2, intermediert nyerünk., H MMR (GDyóD) δ 8,17 (s,
1H3 , 8,00 (dd, J78,0, 4,5 Hz, XH) , 7,44 (b s, 5H) f 7,05 (app t, á~9,0 Hz, ΪΗ), 3,99 (s, 3H) , 3,84-3,51 (b m,8H); LC/MS <£S*j m/z (M-tHp « 433, HPLC Rt > '7 &
«1» f : &> ΰ *
1,0 g <2/3 xsmoi) 22. intermedier S ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 5 ml (IS vizes oldat) nátríum-hídroxid-oidafot. A reakciőeisgyet szobahőmérsékleten δ órán át kewrtetjak. Ezután pipettából hozzáadunk 10 csepp nátrium-hídroxid-öidatöh <10 M, vizes oldat), és az. elegyet további 4 órán át keverhetjük., amíg a HPLC elemzés a reakció teljes végbemeneteléL mutatja, A reá kólóéi egyet sósavoldattal (5,5 Pí, vizes óidat), pH ~ 1re savanyítjuk. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, és nagy vákuumban szárítva fehér, szilárd anyagként 837 mg (86 %]
76.153/SE
115 < » » ?«·« » « * ♦ * ,Λ * * * * **»
23. i n termedre ;rt nyerür tk. A: 8 W (DMSO-dd δ 13,45 (b, 1H), 12,34
(s, 1H) , 8,08 (app d, 7=3, 0 Hz, 1H) , 7,) §3 (dd, 7=3, ü, 4,0 Hz,
18} , 7,44 (b, s,· 5H; , / f 14 ít rop t, >7=9,2 Hz, 18), 3,79-3,34 (b
m, 8H); LC/MS (ES+) m/z : /AR;’ - 424, HPLC R, == 1,297.
Más módsze r szerint , a 2 5. . intermedier : sav a 10. intermedier
karboxaldehid oxidálssá val áll zthavO e j. o, az alábbiak szerint.
166 mg (0, 98 mmoi) ezüst- nitrátot 1 r i vízben oldunk. Ehhez
az oldathoz h< xzzáadunk iá mg (1,96 mmol) nátrium-hídroxidot 1:1
reukcióelegybez és a reakeióeiegyet körülbelül 2-3 órán át »w arányé metanoi/viz elegyben, igy barna csapadék képződik. 200 mg (0,49 mmo.l) 10. intermedier aldehidet adunk egy adagban a fenti it 9010öoC-en melegítjük. A reakeióeiegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és ©eliten szűrjük. A szűrőpogáosát forró vízzel háromszor mossuk és a. lehűlt szűrletet stil-aeetáttzi extrahálluk. A vizes extraktumot 2 M sósa voidat tál. körülbelül
-re savanyít juk* A. kapott világos szürke, szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük és így 109 mg 23. intermedier savat nyerünk.
100 mg (0,613 mmoi) 7, intermedier 4-fIuor~7~formil~indol és
0,1 mi (0,915 mmoi} benzbl-amin 1,5 ml etanollai készült eiegyát szobahőmérsékleten 20 órán át kevertekjük. Ezután az illékony komponenseket vákuumban iedesztíliáljuk és világos barna Olajai, iSO /SS
A
116 * «>
* ír & « *
48,3 mg (0,191 romol) 24 . Intermedier Imin 1,0 Ml dimetil-
-forroamiddal készült elegyefeí sz hozzáadunk 47,3 rsg (0,297 romol)
TQSMie-ot és 54,7 mg (0,396 z ••mól) porított kálin: m-karbonátot, és
a réakcíőlegyéf szobahőmérsé kleten 72 őrá: n át keverhetjük. Az
elegyet 50 ml nátrruro-klorld- oldattal hígít juk é; 3 a kapott fehér
szuszpenziót 50 ml etil-acetáttal extraháÍjuk. A sisrvss extrektumot 25 Ml telített, vizes nátrium-hidrögén-karbönát-oidattal.
majd 50 m 1 nátrium-klórid~© Idáttel roossuk f szár11 j t ík (Magnézium
szulfát) és vákuumban betö; nényítjt :k. A nyers anyac ?ot prepárati
TLC-vel tisztítjuk (10% rost .anol/me· t i. 1 én - dl klor i d, 2x500 μη x 2
cm x 20 cs 3 lemezek), és Így világos sárga olajként 1 16,7 mg (43 %
2 lépés) imidazoi terméket nyerőn; t. *H KMR (CDjGt 0 S 7,30 (s
1H), 7,19 (d, J-3,2 Hz, 1H) , 7,15-7 ,13 (átfedés m, 3Hi , 7,10 is
1H), 6,87 idd, J-8,Q, 10,2 Hz, 1H) , 6,82- 6,80 (át fedés m, 2fí).
6,71 (dd. 0-4,9, 8,0 Hz, 11 f, 6,54 íd, 0-3,2 Hz, 1H), 5,08 (s
2H) ; LC/M£ 5 (SS-H m/z (MtH) * - 2,92, HPLC Rt ~ 1,413.
U.US'3/SS φ * ** φ * ♦ * φ φτ »:♦♦· :φφ.χ·* * * χ *«♦ * · * Φ * · *
26,7 mg (0,032 mmoi} 25, intermedier imidazolhoz hozzáadjuk 1 mi (2,30 mmol, 2 M) oxslil-klorid smetilén-dikloriddal készült oldatát, Az elegyed szobahőmérsékleten 5 órán. át keverhetjük és az illékony anyagokat nitrogén áramban elpárologtatjuk, és így sárga terméket nyerünk, amelyet nagy vákuumban tovább szárítunk.
Szárítószekrényben szárított 250 ml-es lombikba szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában betöltőnk 16,7 mi £50 ml, 3 M dietil-éteres oldat) .· metil-magnézium-bromidot. Ezután -18 °C~ra hütjük egy nátríum-kíorid/jég fürdőben, és egy csepegtető tölcsérből, 45 perc alatt cseppenként hozzáadunk 2,0 g {12,5 mól) 7-ciano~4-fluor-índolt .100 ml vízmentes Letrahíörofuránban old-
va. 10 perc múlva a reakc: Lőelegyet hagyjuk szoba hómér sé kie t r
meleged to.1 és 2 órán át 5 kevs értetjük. A reákelőt 5% -os kénsavol·
hattal lassan leállít ji ik, és s az elegvef 10 percen át keverhet'
jük. A reakc íóelegyet vákm unban bet ©mányi tjük, és a maradékö'
be le önt jük 15i 3 ml klorc sformh a. 50 ml vizes ammónia- oldattal tör ·
Z3Z . 18 «φφφ ΦΦ *<«» ΦΦΦφ Φ*** Φ X X *· * *
Φ. Φ ♦ * * **♦ χ χ & φ ♦ S * :»♦: »» « Φ :♦:♦* tenő semlegesítés után.
100 ml vizet adunk hozzá és a két fázist egy választ ót ölesér segítségével elválasztjuk.. A vizes fázist 2x100 ml kloroformmal víssza-extraháijuk, és az egyesített szerves extra ktumokat 109· mi. vízzel, 100 ml nátrium-kioríd-oldattal mossuk és száritjuk(magnézium-szulfát). Vákuumban végzett beéőményltés után a kapott nyers vegydletet fiash-kromatográfiával tisztítjuk {29% étil-acetát/hexán, és Így világos szürke, szilárd anyagként 1,3 g (59 %) 7-acetil-4-fluor-indoit nyerünk. S.H~W8R <CDC13> § 10, 55 (b s, Ifb , 7,76 (dd, d-4,8, 8,3 8z, 1H) ,
7,31 (app· t, M,7, 1H), 6,83 (dd, J-8,4, 9,66 8z, In), 6,67 (app t, J-2,9 Hz, 1H) , 2,68 is, 3Hs .
HPLC Rfc - 1,343.
28. intermedier
2,5 ekv. NsGEt 0X
599 mg (2,82 m msei) 7-acetiI”4-f 1 .uor-indol 10 mi y •izmentes
tét ra. hídról (urán. a készült oldatához 10 perc alatt. 0 ®C-on
őse poénként : hozzáad! ink 2,3 mi (7,06 mr sói, 21 % tömeg /töm íeg, eta—
nőiben ? nátrium-étilatot, és a kapott elegyet 1 órán át kever* tétjük. Ezután 5 perc alatt, cseppenként a reakcióelegyhez hozzáadunk 424 mg (3,19 mmol) etil-(klór-oxo-acetat) -ot 1 ml vízmentes tétrahidrofuránban oldva. További 3 órán. át 0 °C-on végzett kevertetés után a reakciót 1 M sósavoidatfal leállítjuk (pl
7S.XS3/BS
119 « ΦΦΧΦ « Φ
Λ·
Á *
Φ * ΦΦ *
φΧ X
- 4), és hozzáadunk 50 ml metílén-dikloridot. A szerves fázist elválaszt juk, 30 ml vízzel és 30 ml nátríum-kloríd-oldatfeal mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) maradékot f1ash-kromatográ fiávei tét/hexán) és ágy sárga, szilárd anyagként 464 mg (59 %)
-diketo-észtért nyerünk <
*H hMR (CDC13, egy eno1-formában jelölve) δ 10,50 (b s, 1H), 7,84 és vákuumban betoményitjak. A tisztítjuk (30—50% etíl-aceα,γ-
(dd, J=4,8, 8,5 Hz, 1H), 7,34 (app, t, kZ £ p f Hz, 1H), 7,2 (s,
1H.) ., 6,85 (dd, 3-8,5, 9,5 Hz, 1H) , 6,7 0 (dd, J- 2,4, 3,2 He, ÍH),
4,42 ug, 3-/,3 H£, ZH, , 1 ,· 43 uh, u — ?,z, 3B j .
HPLC Rt - 1,393.
Sgy szárítószekrényben szárított 15 ml lombikba, beadagolunk il lő
180 mg (ö ,650 mmol ) 28. int a
ecetsavat, máj d sz sfoahömérsé.
híd ráz int Az elegj ?et ezután
visszaíoly ató hűtő alatt fos
hűtés utál i, az ±11 .ékony alk-
juk. A maradékot ..5; 0 ml metíJ
oldatot 2x 3Q ml vi; szel mo s au
?S. 153/SS
ϊ
Vákuumban történő betöményités: után, a sárga, szilárd anyag maradékot 2x0,5 ml áietii-éterrel eldőrzsöljük és nagy vákuumban szárítva sárga, szilárd anyagként 110 ®g (62 %> etil-(3-pirazol-karboxilát)~ot nyerünk. ’B BR (CDClz) ö 10,33 (b s, IH), 7,46 sdd, J-4,7, 8,1 Hz, Ití), 7,31 (app t, 0-2,7 Hz, 1H), 6,84 (dd, 0-8,1, 9,9 Hz, IH), 6,68 (dd, 1-2,4, 3,2, 1B) , 4,45 (q, 0-7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, 0-7,2 Hz, 3H) ; LC/MS (W) Wz (Χ+ΗΓ - .274,
HPLC Hfe - 1,717.
,19........
úgy szárítószekrényben szárított 50 ml lombikba beadagolunk 437 mg (1,58 mmol) 28. intermedier a,y~díketo~észtert és 20 ml. abszolút etanolt, hogy szuszpenziőt képezzünk, amelyhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 387 mg (5,52 mmol) hidroxil-amín-hidrokiorídot. A reakcióelegyet 4 órán át, 85 °C~on visszafolyatő hütő alatt forraljuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban betöményitjük. A maradék 100 ml metiién-oíkloriddal készült oldatát 2x20 mi vízzel és 20 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát). Vákuumban történt betöményités után a nyert szilárd anyagot 21 ml. vízmentes dietil-éterrei eldörzsöljük és így világos sárga, szilárd anyagként 384 mg (89 %) etil~izoKazöl~3-ksrbozílátot nyerünk. M. (CDCl^ δ 9,47 (b
7S.ISSZSS
121 »»* ♦♦ * » * X * * ♦ * * · * *** > * ♦ * * * * ♦ « *-* ♦ * ***
s,l.H), 7, 51 (dd, 7=4,8, 8,3 l Hz, 1H) , 7,36 (·. s.pp fc, 3=2,8 Hz, :
£ g? ;· C f -s ' \ í 1K) , 6,90 (dd, 7=8,4, 9 ,5 Hz, Ifí) , 6,74 (dd, 7 .··> -o — Z / v> ?
Hz, 14;, 4,5 (g, 7=7,1 J i 4Ü f 2 w3 ' 4? - 7=7,1 „Hz, 31 3} ; A
(BS-fc) m/z (M+Hp = 275, H.PLC (0, 2 % f oszf 03 rsav poffér, grad.
idő = 4 perc, áramlási sebesség ~ 2. ml/percj Rt - 4,60.
A 31. intermediert úgy állít juk elő, hogy 1,0 g (4,67 sel 1. intermedier, 636 mg (9,34 rázol} pirazoi, 3,04 g (9,33 mmol.)
cézium· karbonát és 134 na 1 (0,9 34 mmol) réz ».V\ ν'/·-» Va, mid elegyet 2,0 mi
ni tro-ben sóiban melegítji tk, 20 órán át, 14 3 QC -on, egy újra fel-
használható, lezárt csób en. A nyers terme két további tisztitás
nélkül használja .5 k f el. /· 1 M8R (CDCis) δ 10, 46 (b s,lK), 8,06 (d.
7=2,6 Η Z, .1H ,< , 7,78 (d. 7=1,7 Hz, 1H) , 76, 30 (fc, 7=2,7 Hz, AH),
7,18 (dd, 7=8,4 , 3, 9 Hz, 1H) , 6,80 (app fc , Π 1}, 6, 68 {t, 3=2,7
Hz, 1H), 6,51 ( v 7 vz Λ. f XJ Hz, 1 H}; AC/MS (B Se / m/z (M+Hp = 202,
H?LC Rt = 1,437.
A 32. intermediert ugyanúgy állítjuk elő, mint a 31. intermediert. A nyers terméket további, tisztítás nélkül használjak fel, AC/MS (BSt) m/z (MtH)·* « 202, BPAC Rt = 0,833,
7S.1S3/SS
122 « « XX • » * * * * ·» φ « X 4 ♦ * Φ Χ *♦:» *
X * * ♦ Φ $♦* χ « ♦
Λ 1' <5 .A 01? * in termi ediert ugyanúgy z állítjuk el< S, mint a 3.1 . interme~
cliert. A n yers t érmékét preparatív TLC-vei tisztitjak (5 % méta-
nol/metllé n-diklí orld, 500 pm x 20 cm x 20 < ?.m lemezek) A triazoi
1-he.lyzetö nitro g é na t omj án 1 éyi ő indolgyűrű helyzetét N·: 3R vlzsgá-
latok támasztják . alá. *£ MR (CD3OD; δ S, 0 7 {s , i H) , 8,28 ís.
1H), 7,43 (dó, b = 8,5, 4,0 Hz, ÍR), 7,37 fd .5, Ή a. ,< ÍR), 6,84
ídd, J=9,b í 3 .< 5 Hz, ÍR), 6,64 (d, 3=3,2 Hz, 1H) ; LC/MS (SS Ή o/z
í»tR) + ~ ( >03, Hl >LC R, « 1,223.
a., b. és η. intermedierek
a
A .i4s intermediereket ugyanúgy állítjuk elő, mint intermediert.
z szárítószekrénvben szárított, 500 mles o omblombikfea szó«.asa/rns
Λ.ΖΟ ** φ χ φ .: : s« ΦΧ « * » « * »« * » * * χ ♦ Φ ΦΧΦ φ Φ Φ
Λ Φ »ΦΦ bahőmérsékieten beadagolunk 12,-8 g (56,6 mmsl) 5. intermedier 4-metoxi-7~brőm-índoit és 120 ml vízmentes dimetil-formamidot, majd 25,3 g (283 mmol) réz-cianídot. & reakcíóelegyet 16 órán át, 165 °C-on. visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való hutás után, az elegyhez lassan hozzáadunk 1Θ0 mi ammónium-hidroxidot, 10 percen át kevert, etjük, vákuumban körülbelül 50 ml-re betöményitjük és 250 ml kloroformmal hígítjuk. & szerves elegyet 250 ml vízzel mossuk és a vizes fázist 2x203 ml kioreformmal víssza-extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szűrőpapíron szűrjük, hogy némi szilárd anyagot eltávolítsunk, és ismét mossuk 100 mi. vízzel és 100 ml nátrium-kiorid-oldattal, majd szárítjuk (magnézium-szulfát) ,· Vákuumban történd heéöményítés után, a maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk (10 % etil-acetát/hexán (250 mi), ezután 25 % etil-acetát/hexán (1250 ml) j és így sárga, szilárd anyagként 8,0 g (82 %) 35, intermedier 4-mef.oxi-7-ciano-indolt nyerünk, di HM.R (CDC1=.) δ 8,73 (b s, lfi)# 7,50 (d, J/8, 3 izj, 7,22 {app t, 3-2,8 Hz, 1H}:, 76.73 (dd, 3-2,3, 3,2 Hz, 1H), 6,58 (d, Hz, 1H>, 4,01 (s, 3H);
IC/MS (ESt) m/z (Mtnp ~ 173, HPLC (Y.MC Cl8' S? 3x50 mm, áramlási sebesség 4 ml/perc, gradiens idő 3 pere) , = 1,700.
A 36. intermediert ugyanúgy állítjuk elő, mint a 27, intermediert. A nyers terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
7S.Z53/3Z
124 * X · * X *
X X « X * χ * XX »
X JX'X'X
‘ü 4R <CDCU) δ 10,48 (b S,1H } , 7,77 (d, d-8,4 Hz, I.H; , 7,22
t, 1-H), 6 ,67 (dd. 1-3,1, 2,4 Hz, 1.H) , 6,56 (d, u-8,4 Hz,
1H) , 4,04 (s, 3H5, 2,61 > (s, 3H 0; LC/MS (ES-t) m/z (kHHp - 190,
HPLC R, - 1,277,
ÖMe
153,3 mg (0,81 mmoi) 36. intermedier és 864,0 mg (6,46 mmol) alumínium-klorld 3,0 ml metílén-díkloriddal készült elegyek 2 órán át, 0 °€~on kevertekjük, mielőtt hozzáadnánk' 0,9 ml (9,79 mmoi) klór-o?:o-scetátot. Λ2 elegyet 2 órán át 0 ”ü-on kevertek jük, egy hűtőszekrényben 15 órán ét állni hagyjuk, és ezután 5 órán át 0 °C~on ismét kevertetjük. Ezután az elegyhez óvatosan hozzáadunk 10 mi vizet és 30 ml ©til-scetáttai extraháljuk. A szerves extráktűmet vákuumban óétöményítjük és flash-kromategráfiával tisztítjuk 2. %-5 % metanol /metí lén-klór id), és így nyerjük .a 37. intermediert. H íüügOD) § 8,12 is, 1H), 8,01 (d, >>8,5 Hz, (d, J-8,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H ), 3,91 (s, 3Hj, 2,64 (a, (ES+) m/z ÍM+H}* = 27 6, HPLC Rt « 1,140.
1H), 6,86
3H.?; LC/MS
76.IS3/SS
125
Φ φ ** φ Φ
Φ * * X φφ ; -Χ χ-φ X-XXX X * φ X φ * * φ
Φ ΦΧ *
30,3 g (0,10:9 mmoi) 37, intermediert hidrolisálunk metanolos nátrium-hidroxid-oldat (1 M, vizes) alkalmazásával, A reakció után az eiegyet betöményitjük, és a kapott maradékot vízben oldjuk és sősavoldattal (1 M, vizes) megsavanyítjuk, A vizes elégyet szűrjük és a szűrletet bepárolva nyerjük a 38. intermediert, amelyet további tisztítás nélkül, használunk fel. LC/MS (ESe) m/z i>HR}· - 262, HPLC R. « 0,833.
A 3$, interme ?dierfc hasonlóai i állítjuk elő, mint a 1 2. inter-
módiért, össze ka; pcsolve a 11, intermediert t-erc~fout.il . - (1-pipe-
r a zin- ka r b oxiIá t) -tál, és prep aratív TLC-vel t is z t í t va (60 %
a111-acetál /'hexán , 500 pm x 2 D cm x 20 cm lemezek) . :i8 HMR
(CDCi3) δ 9, 68 (b s, 18), 8 ,19 i (d, J~3 Hz, 18) , 7,64 (d d, J-8,4,
4,2 Hz, IH) , 7,0 8 (dd, 3-1 0,0, 8,4 HZ, IH), : ), 14 (ap$ > t, 28),
3,57 (app t, 28), , 3,51 (b s, 4H 1, 1,48 (s, 9K) ; LC/MS (ESt) m/z
(}MrH)4' ~ 101, RPLC Rt - 1,453.
7S.Í53/BK
126 v* * > Φ « ·» * » :» « « *«* » ;« * β * * * .*»' :♦:# X * *»*
szekrényben s; z á r í tűt t, 2:S 0 ml—e s gömbiombíkba szó·
feeauagólunk 5,0 g (22,2 mmol .) 7 -br óm- 4 -méh űzi
Ml vízmentes tetrahidrof uránt.. Az eiegyet -78 °C-
0 perc alatt, egy .fecskendőből adagolva, cseppen
: 26,7 ml (66 ,7 mmoI, 2M~os he tannal készült ol
dat) butil-lltiumöt. 10 perc múlva az eiegyet Q öC~ra melegítjük és 30 percen át keverhetjük. A2 el egyet ezután ^73 °C-ra hűt jük és 5 pere alatt, cseppenként hozzáadunk 8,6: ml (111 mmui) dimetil-formamídot. 10 pere múlva az ©legyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük és 2 órán át 'keverhetjük.. A reakciót ezután 100 mi víz hozzáadásával leállítjuk és az eiegyet 3x100 mi éti l~aceháttal extraháijuk. Az egyesített szerves extraktwökat
lÖÖ mi nátrium-klór id-ol hattal mossuk, és szárítjuk (s magnézium-
-szulfát) , Vákuumban t< >r ténő betöményít és után a maradékot
fi ash-k romat o g r áfiav •al tisztit;; u.k (etil-ac etát/hezán) é s igy íe~
hé r, szí tárd. any a gkí ínt 3 <7 g ( 95 %) 40. á Italános képietü aIde-
hidet nyerünk. MM R (30 0 MHz, CDCi3) S IC í,15 (b s,lfi). 9,96 (s,
Ifi), 7,62 (d, 3-7,8 Hz, ifi), · 7,21-7,26 (r L Ifi), 6,67 -6,72 (m,
Ifi), 6,86 (d, 3^8,4 Hz, 1 .fi), 4, 06 (s, 3fi)/ LC/MS (ESr) a íi/s «)'
- 176, HPLC (YMC Cl 18 S7 3:<50 mm, á ramiás d sebesség 4 ml/perc,
gradiens ide 2 perc) Rt - 1,196 ·-
41. intermedier
76.Z53/SE
Egy szárítószekrényben szárított 100 ml-es gömblombikba beadagolunk 1,78 g (10,2: mmoi) 40. képlete aldehidet és 60 mi vízmentes metilén-dikloridot, ezek oldatot képeznek, amelyet G öC-fa hűtőnk és adagonként hozzáadunk 2,72 g (20,3 mmoi) aiumíníum-kiorídot, A reakcióelegy színe azonnal bíborszínűre változik, és 3 órán át 0 °C-on kevertetjük. Ezután egy fen»kendőből, csapperként hozzáadunk 2,77 g (2,27 ml, 20,3 mmoi) éti 1-{kiór-ozó-acetát)—ót. 1 órán át végzett kevertetés után, a reakcioelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és éjszakán át kevertet jük. .1 reakciót 30 ml (1 M) sóssvoldattal, 100 ml vízzel leállítjuk és a kapott elegyek 3x100 mi kloroformmal exlrahálíufc, Az egyesített szerves est. rakt unokát 100 mi vízzel, 100 mi nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (magnézium-szulfát), Vákuumban történd betömenyités után a maradékot flash-krómatográfiával
tisztítjuk (30· -30 % éti1-acetát/hexán) és így 1,3 g { 4 6 %) ki-
vánt 41, intermediert nyerünk. *fí RMR (CDCi3) $ 10,76 (b s,IH),
9,97 (s, ÍH), ( 3,18 (d. 7-3 Hz, 1H) , 7, 71 (d, J-8,3 Hz, 13) , 6,79
(d, J-8,3 Rz, ÍH), 4, 40 (q, J-7/2 Hz, - 2ü) , 4,03 (s, 3H), 1,40
(t, 3-7,2 Hz, 3H); LC/MS (ES+) m/z (MIS)* « 278 (YMC €18 SS7 3x50 mm, áramlási sebesség 4 ml/pero, gradiens idő 2 perc) Rfc ~ 1,200.
76,153/ss
12»
0¼.. »0 ♦ x ****
0- Φ * 0 »
Φ; X 0 » »»*
0 0 X * Φ *
00 * 0 »* *
1,3 g (4,73 mmol) 41. intermedier etil-észter 50 mi metanollal készült oldatéhoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 ml (10 mmol, 5 M) nátrium-hidroxid-oldatot és az elegyet éjszakán át. kevertekjük. Az oldószer egy részének vákuumban történő ledeszfcillálása után, a maradékot tömény sósavo Idát tel. 2-es pH~ra saván yi fejek, és így fehér, szilárd anyagot, nyerünk. A szilárd anyagot, szűrjük, 2 ml vízzel Mossuk és szárítva 1,4 g savast nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül használunk fel a kapcsolási reakciónál. Á sav 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,18 g (5,20 mmol) henzoii-piperazínt, 3,06 g (4,1 Ml, 23,7 mmol) N,h-díizopropíi-etíi-amint és 1,56 g (.5,20 mmol) 3- (dletoxi-foszfőriloxi}-1,2, 3-benzotriazol~4 (3H) -ont. A reakciöelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverhetjük, Az oldószer egy részének vákuumban történő ledasztílláláss után, a maradékot 200 ml' metilén-diklóriában oldjuk és 100 ml, telített, vizes nátrluM-hldrogén-karbonát-oldattal, 100 ml vízzel, ICO ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, és szárítjuk (Magnézium-szül.
Vákns mbar r végzett, betöményités u • tán. a n\· 'ers vegyül e tet fiash-
-kroi natoc gráfiával tisztítjuk és 1 W 1/ 64 g (83 %, két lép és) ki-
vánt 42. íntermedre rt n ye r ün k. * 1 1 NMR (CDC :ls) δ 10,8 (b : s, 18),
9, 98 Cs, IH), 8,09 (s, IH), 7,7 3 (d. J-8 ,0 Hz, IH), f 56-7,32
(b, ! 3H: , 6,82 (d, 1-8,1 Hz, IH), 4,06 Is, 3Hj, 3,32-4, 2 (' m, 8H);
LC/kk 3 (SS 3+) M/z (M+hV - 420, HPl :C íYI c e.n 3 S7 3x50 ma b á ramlási
sebesség 4 mi/pere, gradiens idő 2 perc) Rt ~ 1,213
•JZ.xsr/ss
129 %<íííg3 $» ·. <V ΦΦ«« 4«*« * ft «· Φ * * ·$' φ: « » ·**·φ:
j> φ * Φ * * ♦ ** «“» * » **Φ
Α 35. intermedier 4-metoxí-/-ciano-indcl 20 mi etancllsl készült ©legyét saobahőmérsékieten hozzáadjuk 2,45 g (43,8 mmol) kálíum-hidrcxid 2 ml vízzel készült oldatához, és a reakciceiegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre történő hűtés után az oldószert vákuumban részben ledesztilláljuk és a maradékot. 10 %~os sősavoldattal 2-es p.H~ra savanyítjuk. A kapott fehér csapadékot szűrjük és 4x10 ml metiién-dikioriddal mossuk. Az egyesített szerves meeófolyadékokst 1.0 ml vízzel mossuk, szárítjuk (megnézlem-szulfát) és vákuumban
betőményitve 2,1 g ny /ere sa· •cat nyerünk, amelyet ten zábbi tiszti-
tás nélkül használunk fel a következő lépésben. LC/ 'MS (ESa) m/z
(Mefíp - 192, HPLC (YHC Cl a S? 3x50 m, áramlás; t. sebesség 4
ml/perc, gradiens idő 7 ν·/*> 4.» xS Jc , ) Rt - 1,217.
44. intermedier
O
179,3 >g (0,94 atmol> 43. intermedier sav és 6 mi metanol/PhH (50:50) elegyével készült keverékéhez cseppenkéné hozzáadunk 4
ml { 2 M, hexános oldat) TMSCH&2“:t, és az elegyet 1 érán át kever-
tetj ük. Az oldószert és a főiős reagenst vákuumban le desztillál-
j ukf és a maradékot mets mólban oldjuk, és ezután fordított fází-
sű p írsparatív HPLC-vel tisztítva .165,2 mg (86 %) metíl-észtert
nyer ünk. NMR {a metil -észter CDC13) S 9,85 fb s/lH), 7,87 (d.
J=*8, 4 Hz, IH), 7,21 (t, <>2,7 Hz, 1H), 6,68 (t, >2,8 Hz, XH),
7$.153/SS
130
Jf φ φ * φ $
φ. φ φ * *φφ
Λ * Φ. Φ » $· * φ #» * V φ* *
6,56 (d, j-8, 4 Hz, 1H), 4,02 (s, ( (H), 3,96 (s, 3H) ,. A metil- “•észtert
4 ml (40 %, t ’izes oldat) metíl-am innal reá gáitatjuk és szó) oahőmér-
sékleten éjsz akán át keverhetjak, A fölös r reagens vákuumban történő
iedesztillálá sa után, a maradói· ;ot fordí .tett fázisú pr< aparativ
HFLC-vei tisz' LC/MS (metil- titva 134,8 mg (82 %) •amid) (ESt) m/z (M+ metli-aw H) + - 205 időt nyerünk. , HPLC (YMC C18 S7 3x5Q
mm, áramlási sebesség 4 ml/pere, gradiens idő 2 perc) .R.t- 1,408.
mg (0,392 mmol) 44. intermedier matil-amid 10 ml metílén-dik.lóriddal készült keverékéhez 0 C-on hozzáadunk 104,5 mg (0,784 mmol) alumínium-klór időt. A reakcióélégyez 0 QC~ds, 3 órán át keverhetjük, hozzáadunk 08 μΐ 0,788 mmol) etil-(klór-oxo-acetát)-ot, és ezután további 1 órán á on keverhetjük, mielőtt szobahőmérsékletre melegítjük és éjszakán át keverhetjük. Az elegyet ezután 1 M sösavoldattai pH - 7 alá savanyítjuk, majd a szokásos vizes feldolgozás következik (metilén-dikloriddai végzett extrahálás). Az egyesített szerves extrafctumok színe bíbor színűre változik, amikor az oldószert vákuumban ledesztillái-
juk. A kapott r iborszinü maradékot fiash- kromatográfíávai tisz-
titjük (etil-arü stát/hexán) és így szürke, s z iIáru any a g k é ;nt 17
mg (14 á) várt 45. intermediert nyerünk. HMR (CDGi^) S 11,20
(b a, 11 76,:. $3,••'SE 1), 11,19 \.A,' £} y 2ϊ χ2 } f 3 y X 3 { fJ y ν 2. H z, 1H), 7,40 (d, 0-8, 4
vi X*#* «· # * * * *.
» 9 * * *** » Λ * * * * . . .·. *
A* ·*· v **··
Hz, !H>, 6,655 (d, J-8,4 Hz, 1H), 4,4 0 (q, <1-7,2 Hz, 2H}, 3,28 (s, 3H), 3,05 (d, J-3,1 Hz, 33} , 1,39 (t, <1-7,2 Hz, 3H) ; LC/MS í( á sé) m/ z
- 305, H9LC (IMG £10 SÍ 3x50 mm, áramlási seb* ség 5 ml/perc, gradiens idő 2 perc) Rt ™ 1?1θδ,
Sgy szárítószekrényben szárított 1.00 ml~es gombioízbikba ÖeCon beadagolunk 0, 902 q (5,24 mmol) 4-metoxi-7~ciano~indo.lt és 30 ml 1,2~dikiőr~etant, hogy oldatot kapjunk. Cseppenként hozzáadunk 2,3 ml (26,2 mmol} oxalil-klorldot és a reakcióelegyet 3 órán át, körülbelül 85 eC-on vísszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre történő hűtés után a fölös reagenst vákuumban ledesztíliáljuk. A maradékot 30 mi tétrahidrofuránban oldjuk, és az elegyhez hozzáadunk 1,4.3 g (0,29 mól) benzoil-piperszin-hídrokloridot és e sután .10 percen át kevert etjük. A szuszpen siót ezután 0 öC-re hütjük, cseppenként hozzáadunk 3,33 g (4,6 ml, 26,2 mól) H,N-diizopropil~etíi-amínt és 5 percen át keverhetjük. Szobahömérsékleton történő 1 órás kevertetés után, az oldószert vákuumban részben ledesztilláljuk, és a kapott elegyet metanolban. oldjuk, és fordított fázisú preparatív HFLC-vel tisztítva világos sárga, szilárd anyagként 1,26 g (58 %, két lépés) 46. intermediert nyerünk. lü HMR (CB3OD} δ 8,17 (s, 1H}, 7,66 (d, 76.USS/SS χ· 4
3,4 Hz, In}, 7, 47 (b S, SH} , 6 > 90 (d, J~8,4 Hz, 1H) , 4,00 (s,
3H 3,44-3,97 (m, 5H); LC/MS / XT1 · \ 4C> . 3 Ή m/z (Mt-Hp = 417, HPLC (YMC
CL 3 S 7 3x.5ö mm. áramlási sebess >ég 4 mi/perc, gradiens idő 2 perc)
Rt = 1,220.
600 mg (4,34 ; amol) met11 -pl r a z i n - ka r b oxi lát 3 mi hiárazinnal
készült oldatát éj szakán, 20 órán át, ma jd 66 il- -on 4 órán át ke-
vert etjük. A fölö s hidrasín vákuumban í '.őrtér lő iedes z t .11 lálásá-
val sárga, szilé rd «nyauké nt 50 mg (92 %) 47. ín t e rmedí er
pír az in-híd r az i dő t nyerünk, AH NMR (CD:?( 70} δ 9/ 15 (d, J=l,5 Hz,
1H), 8,7 6 (d, J=2 ,4 Hz, 1H) 8,65 (app t, 1 H} ; 1C/MS (ES+) m/z
(M-tHp - 139, HPLC Rt = 0,087
3,678 g (19,7 mmoi) Boe-pi.pera.zin és 3,0 g (18 mmol} 4-~nítro~ -benzoesav 50 ml metilén-dikioriddal készült elegyéhez hozzáadunk 3,290 g (26,9 DMAP~t és 5,146 g (16,5 mmoi) EOC-t, A reakcióelegyet 16 érán át, szobahőmérsékleten keverhetjük, és ezután 50 ml metiién—dikloriddal hígítjuk. A szerves elegyet 2x100 ml. (1 M, vizes! sóaavoldaftal és 250 ml vízzel mossuk, szárítjuk (maghézíüm-szulfát>, szűrjük és ezután vákuumban betöményitve fehér,
133 *Φφφ ΦΦ »*«*»»»« 9«χ« ♦ Φ Φ φ φ Φ *: * Φ * Φ φφ.φ » Φ φ ν φ: * φ szilárd anyagként 5,80 g (95 %} amid intermediert nyerünk, Az amid intermediert ezt követően 20 mi (4 M) dioxános sősavöidáttsl elegyítjük. A reakcióélegyet 4 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük,. A fölös reagens nagy vákuumban történő Iedesztillálása. fehér, szilárd anyagként 4,67 g (99 %} 48, intermediert nyújt, XH M {<%©£>} § 8,38 (rn, 2Ή), 7,90 ízt, 16}, 7,75 ím, 1H), 4,103,54 (b m, §H); fC/W (ESh) m/z (Mp « 236, HPLC R, « 0,193.
1,0 g (6,24 Mmol.) ÍBXair ez al. PCI W© 00176521 számú a zabadalmi irat (2000)} á-flucr-O-clano-indoI 50 ml etanollal készült elegyéhez hozzáadunk 651 mg (3,37 mmoi) hidroxíl-amín-hídrokloridot és 1,7 ml triefcíl-amint. A reakeiőeiegyet 16 órán át vís.zszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Az illékony komponensek nagy vákuumban történő iedesztillálása után a maradékhoz hozzáadunk 10 mi vizet és szűrés után nyerjük a nyers hidrox.i-ard.ndin intermediert. Ehhez az intermedierhez hozzáadunk 10 Ml tr lef.il-ortoformiátöt és az: elegyet 16 órán át 110 °C-on melegítjük. A fölös reagens zömének eltávolítása után a maradékot flash-krowtográf Iával tísztitjuk (metilén-dikiorid), és így halvány sárga, szilárd anyagként 419 mg (33 %) 49. intermediert nyerünk, jü NME (CDCla) δ 9,90 (s, 1H) , 8,80 (s, ÍR), 8f 01 (appdd, 3-8,3,
4,8 Hz, 1H) , 7,34 (app f, 3=2,8 Hz, 1H), 6,93 (app dd, 3=-9,8,
7S.153/SE
200 mg (0,984 mmol) 49. intermedier 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadünk 1 ml oxalil-kloridot, és a reakcióelegyet 16 őrén át visszafolyató hűtő alatt gyengén forraljuk. Az oldószer vákuumban történő lodesztillálása és a fölös reagens nagy vákuumban történő eltávolítása után sárga, szilárd anyagként nyerjük az S0. intermediert, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
Az 1. és 3. reakcióvázlafcon ismertetjük a bromid/aril- vagy heteroarii-sztannát kapcsolás általános eljárásának példáját.
löő mg <0,218 mmolj 4. intermedier 7~htóm~indöi 3 ml vízmentes 1,4-dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 96 mg (0,262
7a.xs3/ss
135 **** Λ** **** *«**«**♦ * 9 Φ « Φ φ
... * * * φ Φ ΦΦ β ♦ * » < φ Φ φ ** ** * « Φχ-χ mmol, 1,2 ekvivalens) tríbutíi-fenil-őnt és 10 mg (0,009 mmoi) tetrakisz(trrfenii-foszfin)-palládiumot. A raakeiőalegyet 48 órán át, 120 °C-on melegítjük, A reakcióeiegyet 10 ml atil-auétátfoan oldjuk, ezután 2x10 mi vízzel mossuk, szárítjuk (nátríumklorid-oldat, magnézium-szulfát) és vákuumban betoményitjük. A kapott anyagot sziiíkagélem flash-kromatográfiávai tisztítjuk (etíi-aoetát, Rj « 0,2-0,6) agy gradiens rendszer alkalmazásával (1:1-től 4:l~íg, etil-aeetat/hexán), és igy sárga, szilárd anya-
nyerünk. XH MMR (C0CI3.) δ A ~ A (m, 8H)
(:t, 1H), 7, 35-7,45 (s, SH) 7 <;~7 ? f ? t 6 (m, 4H
(d , 1H) , 9,4 5 (s , 1b) . MS í Rí/e 456, C i7 (MH*) .
100 mg (0,218 mmoi) 4, intermedier 7-brőm-lndolt, 44 mg (0,262 mmol) (2-metíi-tío) -fenil-boronaavet, 10 mg ( 0,009 mmol) tetrakísz- (trífeníi-foszfin)—palládiumot és 60 mg (0, 436 mmoi) porított kálium-karbonátot oldunk 3 ml dimetí1-formamid/viz elegyben (2:1) és behelyezzük egy lezárt, üveg reaktoresőbe. Az eiegyet nitrogén atmoszférában 48 órán át 120 ®C~on melegítjük. A reakoioelegyet 10 mi etii-seefátfcan oldjuk, majd 2x10 ml vizzai mossuk, szárítjuk (nátrium-klorid-oldat, magnézium-szulfát) és vákuumban hetőményitjük, A kapott anyagot sziilkagélen, flash?S:«U.53/S£
136 fcrppatografiával tisztítjuk ietil-acetát, W - 0,2-0,6) egy gradiens rendszer alkalmazásával (1:1-től 4:1-ig, etil-aeetát/hexán} és igy fehér, szilárd anyagot nyerünk. XH NME (CDClj) δ 2,35 is, 3HJ, 3,5-3,8 (m, 8H), 7,05 (t, 1K), 7,10 {m, 1H), 7,27 (d, 2H) , 7,32 (d, 1H), 7,53-7,45 (m, 6H), 8,05 is, 1H> . MS We 502,04 (KHj .
Ugyanúgy ál .látjuk éli 3, mint a 2« példa ve< gyű letét, a 6. in-
termed!ért és 4 C-fluor-fer líl-foo.ronsavat alkalma: zva. :H Mí fo (CDCisJ
δ 3,5-3,8 Cm, 8H), 3,06 (s, 3K), 6,77 id, 1 HL, 7,10 (t, 2H),
7,35-7,45 is, S is, 1H). MS ro/e •H), 7,47 i 4 86,11 (M Cm, 2H), 7,66 im, 1H), H*} . 7,08 s, 1H), 9,11
“6.I53/8Z
137 **** ***♦ »:**« * * ♦ * * «
Λ *' ί * * * *·*-Μ· Q * · β. « « .
*♦ ** » Ο
Ugyanúgy elütjük elő, mint a 2. példa vegyüietét, a 4, intermedierből és 4-metozi-fenü-botonsavbői. XH OHR (CDCÍ3) δ 3,53,8 (m, 8H) , 3,85 ?s, 3H), 7,01 (d, IH) , 7,03 íd, 2K) , 7,42 íd, 2.6), 7,35-7,45 (s, 56), 8,00 (s, IH) , MS m/e 486,11 {MH*) ..
nsnűgy állítjuk elő, mint az .1. példa vegyületét, a 4. intermedierből és tri-butíl-(2-piridinil)-ónból. *H BMP (CDClj) 3
3,5-3,8 (m, 86), 7,05 (t, 16), 7,30 (t, IH), 7, 35-7,4 5 (s, 56), 7,6__8,0 (m, 36), 7,65 (dd, 16), 8,17 (s, IH), 8,84 is, 16). MS m/e 457,15 (MH*) .
Ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa vegyuletét, a 4. intermedierből és tri-butil-ípiri.dini.1)-ónból. HMR (CDCl.j) δ
3,5-3,8 (m, 86), 7,08 (t, IH), 7,22 (m, 16), 7,35-7,45 (s, OH),
7«..ΐ53/»£
138 ( ί- J πη, 8,
19} £<4 \ ·Μ·ζ·
..Η)
8,80 (s, 1Η)
19) . MS ®/e 457,21 {ΜΗ } .
Ugyané gy állítjuk elő., mint az. 1. példa v« sgyüle tét, Si iater—
medier brc -midet és tri-feutil- (2- -pl r ddinil) -őrr fc alkalmazva, rH 9M.R
(CDC13) δ 3,5--3,8 Cm, 89), 4,00 (s , 39}, 6,7; 8 (d. 19) , 7,21 (t,
19), 7,42 (s, 59), 7,78 {d, 1. 9 í , 7,82 (t, 19) , 7,95 (d, 19),
8,11 (s, 1 K) , 8,56 fs, 1H) . MS a t/ e 469,19 (MHX ') -
4. intérUgyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa vegynlefét,
madlért és tri-butil ~(5-pirimidlnil)-ón: t alkalmazva.
(CDC13) S 3,5-3,8 (m, 8.H) , 4,06 (s, 39} , 6,79 (d, 19),
19}, 7, 35—7,45 (s, 69 }, 7,99 íd, 19), 8 ,05 (5, 19),
19}, 8, ?3 is, 19}, 9,lC 3 is, 19). MS m/e 46 9,25 ÍM94} .
7S.XS3/BK:
7,22 tő,
8,5.1 Cd,
139 « «««
X * X X
χχ χ
V ff
Χχ ««Χχ χχ χ χ XXJ$^ ♦ X X β X * χ .χ
X χ χ * X -X Χ χ
} -ónt aikalmazv. a.
·*? Λ δ i *- íí \ -7 ·> ·>
t f v 3 ( £ í 1x1 ; f ,. 35 ‘yO\3.y d.AÍ}
9/39 (sy ÍR) ,< 9,54 is, 2H)
• Í4,
Ugyanúgy állítjuk elő, mint az I. példa vegyüietét, 4. intermediert és tri-butii- (S~3 3H RMR ÍCDCls) 6 3,5-3,8
7,35-7,45 (a, 5H), 8,15 (a, ÍR), 9,39 <s(
9,59 (s, ÍR). MS m/e 458, 12 {MR*}.
vegyüietét, 6. intéz-én t a1ka ima z va,
1«), 7,33 (dd, ÍR),
1H) , 9,54 (s, 2R),
Ugyanúgy állítjuk elő, mint az I. példa medíer bromídot és trl-butil- (S-pirimídinil) XH. ma. (CDCI3) δ 3,5-3,® <>, 8R), 7,05 (t,
7,35-7,95 (s, 5H; , 8,15 (s, 1K) , 9,39 (s, 9,59 :(s, 1H).. MS Wé 958,12 (MR*) .
11.
>3/BE
4 0 ***Φ ΦΦ χ * » * φφ φφ * * » X X φ k * φ· * Φ φ φφφ
-χ » Φ -φ φ φ ** *'·* * * φφ«
Ugyanúgy állítjuk elő, mint a 2. példa vegyületét, 6. infcsn raedier bromidot és z-furanil-boronsavat alkalmazva.
MS M/e 453,06 «*) .· BPLC Rt ~ 1,4271
MMoeeeoeemeew;
jyanúgy állítjuk aló, mint az 1·. példa vegyülatét, 4. intar módiért és tri-butil~(2-tienili-óné alkalmazva. -*E NMR (CÖClsj
3,5-3,8 (m, 8H) , 7,0 (t, 1H) , 7,15 (t, 1H>, 7,25-7,35
7,35-7,45 (s, 5H), 8,05 (d, IH> . MS ra/e 462, 16 (MH+) .
m, 31
7«.153 AU
141 *φφφ *·** * »**φ φφφ* ♦ φ £ * Φ Χφχ.
Ugyanúgy állítjuk elő, mint a 2, példa vegyülétét, a 4. intermedierből és 2-tiazolii-boronsavból. WR (COC13) § 3,5-3,8
Ugyanúgy állítjuk elő, mint a tsrmedier bramidet és 2~tísbölil~ (CDCI3) δ 3,5-3,8 (m, 3H9, 3,94 (s
15), 7,35-7,45 (s, 65),
8,08 (s,
2. példa vegyületét, a boronsavat a1Raima2va.
, 35), 6,68 (b, 15), 7 1H), 8,77 ts, 15).
.nNME
MS m/e
475, 15 (ΜίΓ) . 153,-νε **** ΦΦΦΦ Φφ, χφ ♦ Φ<φφ
-X Φ > * * * * φφτ $.$.: *
Ugyanúgy állítjuk elő, mint a 2. példa vegyületét, 4. intermedierből és (5~klőr-2-tienil)'-boronsavbói, aH NMR (CDCi-b δ 3,53,2 (m, 2B), 7,0: (t, XM), 7,05 (m, XH) , 7,28 {t, IH) , 7,35-7,45 (s, SHj, 7,53-7,77 (m, ÍR), 8,06 (d, XH), 9,68 (s, ÍR), MS m/e
436/497 (MR4) .
mg (0,22 mmol) 10. intermedier indoi-karboxaidehidet, 43 mg {0,22 mmol) TöSMlO-ot és 31 mg (0,22 mmoi) porított kálium-karbonátot oldunk 2 tál metanolban, és az oldatot 3 órán át forraljuk. visszafolyató hűtő alatt. A metanolt vákuumban ledesztliláljuk és a nyers anyagot et.il-acetátban oldjuk, 2x18 mi vízzel mossuk, szárítjuk (nátrium-kloríd-oldat, magnézium-szulfát)
7c,iS3/ss
3 **** >·*. .$*·.$* * * Φ X * * * * * * * **« * * * * * * * ** >·> * * β.^ és vákuumban foeidaényltjük. A kapott anyagot szilikagélen flaen
tisztítva (55:5 etil -acetát/metanol] fehér
( mg (0, Ö9 mmoi, 40 %) terméket nyerőnk.
1635, 1433, 1264, 1008, 7610,
3,5 (m, 4 H) , 3,7 -m, 4B), 7,15 (t, J-5 Hz
7,66 (m, 1B), 7,77 (s, 1H) , 8,T8 (s, 18)
8,50 (s, XR) .
MS m/Ze 447,15 (MH+) talált
analízis é redisényei C
C % 58,65; R% 4,92; Ms
7**· O If f) Λ Γ
< Ά' S-W írt * •rt»· v -<? <»'· f V uí y Hl 4,zs; M
* ji. jf
Ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1, példa wgyületét, a 4. intermedierből és tributil-(2-benzoxazolíl)-ónból, % W (CDCls) § 3,5-3,8 (m, 8H), 6,95 fi, l.H) , 7,22 f®, 1H),
7,35-7,45 (m, .95), 8,00 (s, 15).
MS m/e 497 (ΧίΓ) .
7S.153/3Z
144 ^*Φφ. φφ ·φΦΦ V Χφ'ΛΛ * ·ί φ * φ * ♦ * φ* φ ** φφ φ
Ugyanúgy állítjuk sió,- mint az 1. példa vegyülétét, a 6. Intermedier fcromid és trifoutíi-(tianaftenil)-ón alkalmazásával. rH NMR (CD€I3) § 3,5-3,8 (m, 8H), 4,00 (s, 36/, 6,78 (d, IH}, 7,4-3 (m, 1H) , 7,35-7,45 (m, 7H) , 7,66' (m, IH) , 7,81 cd, IK) , 7,87 (d, IH) , 8,05 (s, IH) , 3,42 (s, IH) > MS We 524,01 (MH+) .
mg (0,23 mmol) 12, intermedier, 47 mg (0,72 mmol) nátrium-azid és 38 mg (0,m71 mmol) ammónium-klcr;d 2 ml dlmetíl-form&middai készült ©legyét 12 órán át 85 φΟ-οη kever tét jük. á reakciót ezután 10 csepp (1 M, vizes) sósavoldattal leállítjuk, 2 ml metanollal hígítjuk, és preparatív fordított fázisú: H/ICvei tisztítva fehér, szilárd anyagként 61 mg (53 tetrazol
7á.153/32
5 * *** ♦*** φφφφ φφφ* * * £ * * * \»·%»* : · ...» terméket nyerünk. Elválasztási eljárás: indulás 8B-30, végső 38-100, gradiens idő - 18 perc, áramlási sebesség - 30 ml/perc, oszlop: YMC CI8 SS 30x100 mm, frakció gyűjtés: 6,16-6,68 perc. la HMR (DHSO) § 12,52 (s, IH) , 3,18 (s, IH), 7,98 (app dd, J-3,0,
4,0 Hz, IH) , 7,44 ;b s, SH) , 7,31 (app t, J-9,3 Hz, iH) , 4,353,20 (b m, SH) . LC/MS (ESt) ®/z (Mrd)4 - 4 48, HPLC Rt - -1,223,
mg (0,034 mmol) a 20, példa vegyületének 3,2 cl metanol és 0,4 ml bensői elegyével készült szuszpenziőjáhcz hozzáadunk 0,04 ml (0,08 mmol) (trimetil-szilíl) -dlszcmetánt.. A kapott elegyet 90 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, ezután a reakciót fölöslegben vett ecetsavval leállítjuk és vákuumban betöményitjük. A tisztítást preparatlv fordított fázisú HPLC-vei végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %B-0, végső %8-85, gradiens idő 12 perc, áramlási sebesség - 30 ml/perc, oszlop: YMC C18 SS 20x50 mm, frakció gyűjtés: 3,35-9,42 perc. A tetrazol 2-belyzetű nitrogénatomján lévő metilosoport helyzetét H-H RMBCvei támasztjuk alá, *H HMR (CDCl3| 6 10,33 (s, lü), 8,38 (s, 1H>, 7,94 (app dd, J-8,3, 4,4 Hz, IH), 7,30 (b s, SH; , 6,98 (app t, 7-2,4 Hz, IH), 4,35 (s, 3H) , 3,80-3,35 (b, m, 8H); 1C/MS (ESt) m/z (MtH)4 - 462, HPLC Rt - 1,340.
£, ÍS3/SS
6 *·*·» ♦
>·*·
A 20, reakcióváziafc példája. 20 mg (98,4 pmj 13. intermedier tefcrazol 1 ml aeetonitrilisl készült eiegyébez csempénként hozzáadunk 19 μΐ (201 pmol) metil- (forom-acetát) ~ot, majd 16,3 mg (118 pmol) kálium-karbonátot.. ár elegyet 22 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük, és ezután vákuumban foefcöményifcjük. A. nyers indoi maradékot ezután 2,5 ml metilén-díkioriddal készült oxaiíi-klorid oldatban (2 13) 21 érán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. Setoményítés után a nyers indoi-3-glíoxil~kiorídot 1,0 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 0,1 ml (1 M vizes, vagy 50 ,ul píridines) sósavoldatot adunk hozzá, és 19 érán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakoioelegyet ezután 10 ml vízzel hígítjuk, és 40 mi etil-aoetáttal extrabáljuk. A szerves extraktumot 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és betöményítve 36,6 mg nyers ináöi-3-giio«álsavat nyerünk. A giicxálsavat X ml dimetil-formamidben oldjak és hozzáadunk 35,5 mg (0,15? mmol) 19. intermediert, 21,1 g (0,173 mmol) DMAP-t, 33,3: mg (0,174 mmol) SÜC-t és 37 pl (0,337 mmol) MHt. A reakcióelegyet 20 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük, ezután vízzel hígítva megindítjuk a kicsapódást. A csapadékot szűrjük, ?p»I53/SS ** » * « « Φ » * * Φ *Φ
2x2 mi (1 Μ, vizes) sősavoldattai, majd vízzel mossuk és levegőáramban rövid ideig szárítjuk. A nyers anyagot prepatatív ?LCvei tisztítjuk (etil-aGetáí, 2 x 500 pm x 20 cm x 20 cm. lemezek) és így színtelen., üvegszerű anyagként 8,4 mg (16 %, 4 lépes a
13. intermediertől) fenti terméket nyerünk, Χ'Β HMR (CDCla) § 10,.95 (b s, Ifi) , 8,22 (d, 3=2,8 Hz, Ifi), 8,12 (dd, 3=8,3, 4,3 fiz, Ifi), 7,43 (b s,5fi), 7,12 (app t, Ifi), 5,55 (s, 2fi), 4,05-3,40 (b m, 8fi), 3,87 (s, 3fi)«
LC/MS tESe) m/z (Mlfi)4 = 520.
HFLC R, = 1,317.
Ugyan úgy állítjuk elő, mint a 22.
Έ Obi ( (CDCI3) 8 11,04 (b s, l.i fi), 8,22 (d •jf w /· «Ζ. fiz, Ifi),
(dd, , 7=8,4, 4, 4 fiz, Ifi) , 7,43 i lő s, 5H), 7,12 (d< 3, 3=10,2,
fiz, 11 1), 4,79 (g, 3=7,4 Hz, 2H ), 4,04-3,4 0 (b m, 86), 1,75
8,10
8,4:
Ct,
0=7,4 fiz, 3fii ,
LC/MS ÍES+) m/z (Mefi) * = 476. fi?LC fit = 1,407.
?S,153/ez
R **φ··· *
φ *
Jf
ΦΦΦΦ
ΦΜ 9 . . ♦ «ΦΦ
(COC13. ;· δ 10,52 (b s, 1Η) , 8, OS {dd, 3===3,3 , 4,6 Hz, 1H), 7,85 (d,
σ-2,5 Ηζ, 1Η), 7,4 5 £b s,S.F t), 7,00 (dd. 0=10,2, 8,3 Hz, 1H) ,
4,69 £ t, σ-7,ι Hz, 2Η), 4,05- -3,35 (b m,8H; i, 2, IS (< Jt, J=?,4, 7,1
Ηζ, 21 J, 2,04 Ít, 0=7,4 Hz, 3H) .. LC/dS { ES+) m/z (Μ4ΗΓ - 490,
WIC .¾ «· 1,530.
Jgyanűgy áll ltjuk elő, v unt a 22. példa vegyületét. X WS
(CDC l3) S 10,97 i (b s, 1H), 8, 20 (b s, 1H ), 8,09 £b dd, 1H), 7: ,44-
7,4 0 (b m, XöH) , 7,09 (app t:i , ÍR), 5,37 is, 2H), 4,00-3,35 0 3 m.
8H) . LC-MS (SS 4) m/z ( MlH)' = 538, HPLC - 1,570.
7S.1S3/BS
149 * ·*· * * § 5 * ^χ» * * * ***
Ug yanúgy á11i t juk elő, mint a 22. péIda vegyúletét.
tét rázol 2-belyzetí í nitrogéna lomján lévő a11i1cs opo rfc. helyze té
H-N HMBC~veI ráma a: afcjuk alá. XH NŐK íCDC b) 8 11,00 (b a, 1B)
8,2 2 (d , ο Ί , 0 or , 1H), 8,11 (dd, 3=8,0, 4,5 Hz, 16),7,43 (b s
5H; , ·' ÍZ· . t , 1H) , 6,16 (ddt, 3=16, 8, 10,5, 6,3 Hz, 1.H)
5,4 8 (d, 3=20,5 H, 18), 5,47 (d, 3=16,8 1 íz, 16), 5,34 (d, 3=6,
Hz, 1H), 4,00-3,35 (b m, 8H) . LC/MS (SSK) m/z (^Hr = 4 88, BPL
498 mg (1,28 mmol) 12. Intermedier és 128 mg (1,85 mmol) hádroxilamin-hidroklorid 10 mi. etanol.lai készült elegyéhez hozzáadunk 0,3 ml (2,09 mmol) trietii-amint. A kapott eleoyet 36
76. ÍS3./B&
150 órán át, szobahőmérsékleten keverhetjük. A csapadékot szűrjük, .fölbe etano.Hsl mossuk és nagy vákuumban szárítva fehér, szilárd anyagként nyerjük a fenti terméket. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következd átalakításoknál. 1;R BR (DMSO) § 11,81 is, IH) , 9,61 is, ÍR), 3,14 (app d, J-3,5 Hz, IH) , 7,66 {app dd, u~8,5, 4,1 Hz, ÍR), (b s, 5R), 7,38 (app t, 3=9,5
6,17 (s, 2.H), 3,67-3,29 (b m, 8H) . lő/MR (Ε>) Z
39, RPLC A, = 0,923.
mg (0,.103 rámol) 27. példa vegyüLstének és 2 ml (1,04 mmol, 1,92 M-os toluolés oldat) foszgénnek 3 ml töluollal készült «legyét 18 érán át melegítjük visszafoíyató hűtő alatt, ezután a reakciót 1 ml, fölöslegben vett. metanollal leállítjuk, és vákuumban betdményitjük. A tisztítást fordított fázisú preparativ
RFLC-vel s /égé zz ük, az alábbi eljárás alk aimazásávai: indulás 88
= .30, vég; ?d SS - 100, gradiens idő « 15 perc, áramlási sebesség
- 35 ml/pe re. O szlcp RRC C18 30x100 mm, £$ rakológyüjtés: 7,78-8,30
perc. XH H MR (Di 9SO) $ 13,23 (s, IH) , 12,2 6 (s, IH), 8,13 (app d,
3=3,4 Hz, ÍR) , 7,77 (app dd, 7=8,3, 4,1 Hz, ÍR), 7,4« (b s,
5R), 7,30 •app t, 07 9,3 Rz, IH) , 3,80- 3,30 (b m, 8R) . LC/MS
(ESa) m/z (N+H)·' ’ « 464. m HPLC = 1,220.
l· S 3 / .5.1
Ο η*'. *»$ **·*« $ *
mg (0,05 ws-ol) a 28. példa vegyüieténsk 0,2 ml metanol és 0,7 ml PhB elegyével készült szusz penziójához: .hozzáadunk 0,85 ml (0,10 mmol, 2 M-os hexános oldat) (trimeéil-sxilil)-diazo-metánt. A kapott elegyefe 40 percen át, szobahőmérsékleten kevertetjük, a reakciót fölöslegben vett ecetsávval leállítjuk és vákuumban betömény!tjük. A tisztítást fordított fázisú preparativ HPLC-vei végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %B ~ Ö, végső %B - 180, gradiens idő - 15 perc, áramlási sebesség - 3Ö ml re, oszlop: Y.MC C18 20x50 mm, frakció gyűjtés; 10,48-11,08 pere. A szerkezetet M
HMBC MMR vizsgálatokkal támasztottuk alá. *6 EME :(CÖC13) 3 10,38 (s, IH), 8,08 is, IH) , 7,92 □Md 3, 4,4 Hz, 1H} :, 7,33 (b s, 58), 7,00 (app dd, J-3,9, 8,7 Iá), 4,24 is, 38), 3,85-3,39 (hm, 8H) . LC/BS (ES-t) m/z 478, HPLC Rt « 1, 433.
7g.Í&3/BS
100 mg (Ö,25 romol) 10. intermedier karboxaldehídet és 21 mg (0,3 romol) hídroxil-amin-feidtokloridot 2 ml metanolban sznszpsndalnok, miközben cseppenkénf 0, 6 ml (0,3 romol, 0,5 M metaoolos oldat) nátriuro-metíiátot adnak hozzá. Az elegyet 18 órán át, környezeti hőmérsékleten kevertetgük és az illékony Oldószereket vákuumban ledeaztiliáijuk. A. kapott gumiszerű anyagot vízzel ei~ öörzsöljük és etii-acetáttal extraháljuk, Az etíl-aeefcátos fázisokat szárítjuk (nátrium-kloríd-oldat, roegnézium-szuitát) és vákuumban betöményitve gumiszerü anyagot nyerünk, amelyet dietll-éfertel eldörzsölünk. A kapott csapadékot szűrjük és friss díetil-éterrei mossak, és Így 50 mg (0,12 mrool, 47 %) fenti terméket nyerünk, ÍR (Kér crf1) 3354 (bt), 1636, 1514, 1433, 1264, 981, 710. .¾ W. <DMSO-d$)· §3,4 (m, 4'H), 3,7 (m, 4R) , 7,327 íj, <1-5, fez, ÍR), 7,45 (m, 50), 7,50 (ro, Ifí), 8,20 (d, 3-1,8 Hz, 1H), 8,55 (η, lé), 11,30 (s, ÍR), 12,10 (br a, 1.H) . MS M m/e 423,1 ÍME4).
100 mg (0,25 rámol) 10. intermedier karbcxalöehídet és 30 mg (0,14 romol, molekulatömeg - 218,59) karboxí-roetoxi-aroim-hidro-klóridőt 2 ml etsncibar szuszpendáiunk. Az elegyet 2 órán át, környezeti hőmérsékletén kerertetjük, amikor az LC/MS vizsgálat a reakció 95 %-es végbemenetelét jelzi, Az elegyet vízmentes dietil-éterrel hígítjuk és a kapott csapadékot szűrjük és friss díetil-éterrel mosva 30 mg (0, 1? mól (67 S9 t-e-méket nyerünk (a
37. képlet szerint i vagyalet, R5 - CC 42CO2H, H2 ~ fluctatom. rvV7<4<<5 i\ '
- hidrogénatom, 22 . reakcióvázlati, á i, szilárd anyagot 0,5 H méta-
nőies nátríum-xseti látta! reagáltatja k, amíg ; a vegyúlet t éljesen
feleidóóik (a pH é rtéke közelítőleg ? 0 és az .llékony komp onense-
két '/á kan·s'ban lede s z t ii la 1 j u k é s í g y a fenti vegyületet n verj ük.
nátriumsó alakiéba n, l'R (KBr erűt 3336(for J, 1623, 152.1, 1407,
1766 077 71 n 4«; CMC ?'.M; C C
*2 \ iu / tr íi 7 p sí f f tíii 11 -,, u a
(S, 2.H), 7,30 (t. >5 Hz, IH) , 7,60 ( m 7 * 1 .«.</ Cc i , f f f /0 (m, IH), 8 ,32 (»,
IH), 8,83 (s, IH), 12,20 is, 1H1 , 13,0 (for s, IH ). MS m/e 481 (WC »
Ugyanúgy állítjuk alő, mint a 20. példa vegyületét. Elválása·
tás.i el járás: Inc iulá a 58 - = 2C f, végső %8 = 80, gradiens idő 12
perc, á ram!ási ss :bes ség ~ 25 ml/perc, oszlop: 1MC C13 20xl.0< ) mm.
frakció gyüjtés: 3 x’í 7-6,74 pe re. '1 NI ffi. (a kor termetek ke ve : ré ke,
CD3OD) C § 8,66 -8, 58 (app, ss, IH), 8, 27 (app. d, J-5,3 Hz, 1 H),
7,98 (r ί, 2H) , 7, 69 (app, dd, .7=1 7 7 '. <.< X S f ví f 8,3 Hz, , 1.H) , 7,5 5 ( b m,
-xH } í 3 ? 44$, kp: 19 (m, IH) LC FÓ - 1, í , 3 050. ,98-3, 57 (b m, 8H; í i LC/MS (ESI) m/z (Mű 4) »4*
?«.153/82
154
Ugyanúgy állítjuk elő, mint a. 20. példa vegyuietét, Elválasztási eljárás: indulás %B ~ 20, végső %B ~ 80, gradiens idó - 12
p ere, áramiási sebesség - 35 m.l./perc, frakció gyűjtés: ; 8,37 -8,89
perc. Η WMR t kon terme re i; ; keveréke, CD3OD) δ 6,29-8,23 <ap} 3 s, 1
3}, 7,96 (b s, 13}, 7,46 (b s, 53), 7,19 (app t, u=8, 4 Hz, 1 v »b ói- / f
4,,95-3,05 (b m, = 462, BRLC Rt 7H), 1,40 = 1,247, -1,26 (fo m, 33); LC/i 4S (£6+) m /z ( 3 + H) *
V, / ögyanúgy állítjuk elő, mint a 20. példa vegyületét. Elválasztási. eljárás: indulás %fí - 0, végső %B = 75, gradiens idő = 12 pere, áramlási sebesség = 30 mi/perc, oszlop: 1MC 06 SS 20x50 », frakció gyűjtés: 7,55-8,15 perc, Μ W (CD^OÖ) i 6,56-8,54 (m, 13}, 8,30-8,21 (m, 13}, 8,05-7,90 (m, 2H), 7,73-7,56 (m, 18},
7,60-7,43 (m, 13}, 7,20-7,02 (m, 13),
1,2 3 (b m, 38); 1C/MS (ES-t) m/z 0+3}* ?-δ, 153/SS:
4,35-3,12 ib m, 73}, 1,43- 463, HP.LC R, 1,123,
463 .* . * »
, 45 mg (0,48 mmoi.) 3-
1 mi w 2tilén-klori óda 1.
mmol) £DC -1.. A kapót t
gátjuk, és ezután vá-
bán ele jok és prepára-
Elváls íSZtáal eljárás:
dő - lí j perc, áramlási
)xlOO mr a, frakció gyöj-
48 (s. IH), 8,67 (d,
2z . t, IH), 8,06 (dd,
4 Hz, IH) , 7,46 (b,s,
.,4 5 (fe m, 8H); LC/MS
elegyet '1.2 órán át szobahőmérsékletsn razatjuk .kutasban betdményít jük. A maradékot metar tiv fordított, fázisú RF&C-vel tisztítja indulás %S - 30, végső %B - 80, gradiens sebesség - 40 ml/pere, oszlop YMC Cl 8 SS tés: 6,57-7,02 pete. XH W (CD^ÖS) δ 08,6 Hz, IH), 8,55 (d, 04,8 Hz, IH) ,
0:8,3, 4,0 Hz, IH), 7,95 (dd, 08,5,
5H), 7,14 (app- t, 09,2 Hz, IH) , 4,0( (SS+) m/s (M4-H) + :« 500, HPLC 8t - 1,130.
7t,iSS/SS
SS
Β
...
Αζ 1. e Íjazással áilitju k elő (amin' t a 35. példánál) 50 mg
(0 ,12 mmoi) 23. intermedier s savból és 49 mg (0,48 mmol) 2-amin.o~
-2 tía ί*·>ζΆ Ά-1 αΧ. >ől. ütvarasz t a s r eljárás; la dalás %B = 20, végső %8
= 8 0, aradi en s idő = 15 per e, áramlási sebesség = 38 ml/perc,
.«S £Χ Λν* κ5> ζΐορ : YMC Cl 8 SS 20x50 mm, frakció gyűj t és; 6.99-7.59 perc.
~ £5: HMR (CDyá D; δ 8,14 (s, 1H) , . 8,08 (dd, 7=8,4, 4,5 Hz, 1H) , 7,42.
\ Ο ΐ SH) , 7,03 (app t, 7=9 ,2 Hz, 1H), 3,39 (t, 7=8,0 Hz, 2H),
3, 44 ; :t, 7= =8,0 Hz, 2Hb, 4,0 0-3,45 (b r a, 8.H) . LC/MS (E.S+· m/z
(Μ -í-Η} * = 508 , HP1C Rt = 1,210.
Az 1. élj ári is sál állítjuk elő («mint. a 35. ps áidánál) 50 mg
(0,12 mmoi ) 23. intermedier savból és 49 mg (0,48 mmol) .5—< imino-
-3-metlI-i zcxazo Idői. Elválásziási eljárás:: inda lás %8 - - 20,
végső %B = = 80, gradiens idő ~ 15 perc, áramlási sebesség = 30
ml/pere, oszlop YMC C18 SS 20x540 r ct, frakció gyűjtés; 9,00- 9,99
perc. XH SMR (COjOD) δ 8,20 (s, 1 H), 7,99 (í id, 7=8,2, 3,9 Hz,
1Kb 0,4 6 (b, s, 7=5Η) , 7,08 (apj > t, 7=9,3 Hz, 1H), 6, 4 6 (s.
1H), 4,0í 504, HEH 1-3,45 (b m, 8H), 3,31 (s, ? Rt = 1,380. 3H); LC/MS (ESb m/z (MH d+ -
76U53/SS
157
Az 1. eljárással állítjuk elő (amint a 35. példánál) 50 mg
(0,12 mmol) 23, intermed íer savból és 45 mg (0,48 : tmol) 2-am r\ ys___
-plridinből Elválasztás ii eljárás; índu ..lás %S - 20, vécíst i %B
=75, gradi-; a ns idő - 15 perc, áramlási sebesség = 30 ml/p ere,
oszlop; 1MC : Cl 8 SS 20x50 mm, frakc: Lő gyű jtés: 5,72 -6,3: 5 perc :. XH
RHR (CD2OD) 8 8,4 4 (d, 0-3, 9 Hz, 1H, , 8,30-8,24 (m, un) , 8,10
sS jp'jp ü· f 3,9 Hz, ÍR), 8,00 (d, 7=8,6 Hz, ÍR), 7, 53 -7,46 (m.
6H) , 7,17—7,12: (m, 1H), 4,00-3,45 (fc í a, 8R) ; LC /MS (ESI) m/ z
(ΜΑΗ)* = 51 0, HPLC Rt :κ 1 ,143.
Az 1« eljárással állítjuk elő (amint példánál) 50 mg
(ö:, 12 mmol) 23. . intermedier savból és 45 mg (( 3,48 mmoi) 4-amd.no-
-pí r idinbői. Elv, Riasztási eljárás; indulás %B = 20, végső %B ~
75, gradiens Idő - 15 perc, áramlás i sebesség = 30 mi/perc, ősz-
lop YMC Cl 8, S5 20%S() mm, frakció g •yüjtés: 5,í 55-6,22 perc.
HMR (CDSOD) δ 3,68 (d, 7=7,2 Hz, 2H), 8,43 (d, 7=7,2 Hz, 2H),
?«.1&·δ/3έ
158 ** ★ *· ♦ Φ ♦ Λ **
0 f rl 4: (s, 1H(, 8,12 idd, i-8,3, 4,1 Hz, Ϊ.Η) , ' f 46 (b S,
7 7 í f λ ? íapp t, 0-9,2 Hz, XB), 4,00-3,45 (b m, 8H \ > EC/MS (SS Ή m/
- 533, HPLC Rt - 1,170.
(TEA x ?zolvát.· Az 1. el. járással állítjuk í s lő (a mi nt a 35. példánál)
50 mg (Ö, 12 xsmol) 23. intermedier savból és 75 m g i θ ,48 mmol) ben-
sói SZÍ ilfonamídbol ... Elv elasztásí eljárás: indul SS %s ; ~ 30, végső %B
- í<“ - 2 a , gradiens id ö ~ 1 5 perc, áramlási s« sbessé g - 30 ml/perc, oez-
lop: 1 CMC Cl8 S5 2 Oxi00 mm, frakció gyujtá ís.: 5, 95' -6,5( j perc.
*H Wf í (Cb3ob}: 8 8, 14 im, 3bj, 7,91 (m, 1H) , 1 , 68 (m, 1H), 1,60
(•n, 21 íb 7,435 ( b m, 53), 7,07 (app t, 3-9, i 1 f la, 3 -H) , 3,82-3,4 4
• b m, 8H) ; LC/MS (EST) m/z (ΜΉί} + - 563, HPLC rs £U· - 1 ,283.
A 2.
g,. 15 3/BE
X
Sí η» ****
X *’ * * * **«.
32 r ng (4 ekvivalens, 0,2 4 mmoi) 2- - ami no-bér íz imidazoi és 16 m.
(0,12: ra mól) KOB’l 0, 5 ra ál V. e tr a n z. dz ofnránnal készült ele gyébe
hozzáad! rak 25 mg (0,06 mraoi) 23. ints3 :raedier sz ivat és 50 ul (0, 4
mmoi) 8) HH-et, majd 23 mg (0 ,12 mól) E.DC-1. A , r e a kei óéi eg) vet 1
órán át, szobai iöaiérséklete.n: rázza k és preparatl .v fordítót t fázisé
HPLC-vei tiszti . t j u k. El mái a s zt á s 1 eljárás; indu lás %B — :2 0, végső
%B ~ 70, gradic 3n.s idő - 15 perc, áramlási sebe sság - 30 mi/perc.
oszlop: ΪΜΟ Cl8 SS 20x50 ram, iraki sió gyűjtés; 1 0,35-10,95 perc.
XH NHR (CD3OD) ) 5 8,28 (s, 1H), 8,) i.,5 (ra, 18), 7, 68 (dd, J= 6,1, 3,2
Hz, 28}, 7,49 (ra, 7H), 7,17 (app f V, jf v / i. 11Λ.- f 18), 4,00 -3,45 (b
m, 8 .H) ; LC/4S ( ES-t) ra/z (ΜτΗ> · - J 539, HPLC Rt - 1,323.
A 2. eljárás szerint állítjuk elő, amint a 41., példánál, fö-
löslegl >en a1kaimazva aramoniw st-klór időt. mint ammónia ekvíva-
ienst. El' választási eljárás; 1 mániás %B - 0, végső %B - 75, gra-
dlsns Idő - 12 perc, áramlási sebesség — : 30 mi/perc, oszlop; YMC
Cl 8 SS <? fv x&O ram, frakció: gyűjt :.ésr 7,40-8, 00 perc, NMR ÍC%ÖD}
S 8,18 Cs , 1H), 7,83 (dd, J-3 , 1, 4,2 Hz, 14), 7,4 6 (b, s, 54),
7,04 ü (MáHp ΦΡ - 4 t, 7-9,1 Hz, 14), 3, 23, HPLC Rt - 1,150. 95-3,40 (b : s, 8H); LC/MS (ESI) m/z
vi,asz ZÉS ·:**♦. < ο • * P Φ Φ « A X Λ, w * * * z ·*** 4»4í • , ; * » r ♦ *» • ♦ Λ * φ
A 2. eljárás szerint ál .irtjuk i elő, amint a 41. példánál,
dinét ii~aminfc alkalmazva ami n kompon ensként. SÍ vá lasztásr eljá-
rás: indulás %B ~ 20, végső %B - 8 0, gradiens i .dó ~ 12 perc.
áramú. ási sebesség ~ 30 ml/ps arc, esz. lop: YKC C 11 g ? S5 .20x50
f rake i ó gyű j te sí 7.63 ~ 7.92 pe re. dl HMR í'CD3OD) 3 8,1(s, 1H) ,
7, 45 (b, s, 5.R) , ,34 (dd. ,*'· kJ > f & y 4,2 Hz, 1H ) > 7,04 (app t,
7-32, Hz, .18), 3-95-3,40 <b m, 3H) , 3,16 a, 3H h 3,08 (s, 3H);
ŰC/NS (SS*· m/z )RaH)+ - 451, HPLC H,; - 1,167.
A 2. eljárás szerint állítjuk elő, amint a 41. példánál, d,B~ -dimetíl-etilén-diamínt alkalmazva amin komponensként. Elválasztási eljárási indulás %B «= 0, végső 58 ~ 75, gradiens idő - IS perc, áramlási sebesség ~ 30 ml/pere, oszlop; IRC CIO SS 2öxSö », frakció gyűjtés: 6,82-8,05 pere. dd SMR ÍCD3OD) § 8,18 (s.
7§.’S3/SS
A 2, eljárás szerint állítjuk elő, amint a 41. példánál, benzliamint alkalmazva . amin komponensként.. Elválasztási eljárás; indulás %B s* 0, végső %B - 30, gradiens idő - 15 perc, áramlási sebesség - 30 ml /perc, oszlop; TMC C18 S5 20x50 stn,
162 *000 » CL ***: **’» ....
X 0 . » *
,..» » » » * *»χ *0 » * 0 * 0 * X
A 2. eljaras ; példája. 30,0 mg (0 ,071 mmol) 23, intern edier
sav 1 mi d íme ti I-formamíddal készült oldatához hozzáadunk 11,8
;qq (0,14 mmol) me tozi-amin-h idro kior időt, 22,9 mg (0,,1 »01}
HOBT-t, 32,5 mg (0,17 mmol) EDC-t, máj d 42 pl (0,38 mmol) HM M-et.
A kapott elegyet 14 órán át, szobát ős né r s é ki e t e n kevert e t j ü k, és
ezután vákuumban betöményltjük. A mar< üdéket 2 ml vízzel ele gyít-
jük és Így c a apai leköt nyerünk, amelyet szűrőre gyűjtünk és 2 x3 ml
sósavo1da tta1 (0 ,3 M, vizes) mosunk. A csapadékot tovább m ossuk
2x2 ml vízzel és nagy vákuumban szárí'S ;?a világos rózsaszín. szí-
lará anyagként s i fenti terméket nyer jük, aH NMR ÍCDy3D; δ 8,19
(s, IH) , 7,64 (t :< dd,IH), 7,47 (b, s, 5H) , 7,03 (b t, 7-9, 2 Hz,
IH), 4,00-3,34 ( fe m, 8H), 3,85 is, 31 I; LC/MS (ES-H m/z (IH •H}'
453, HPLC Rt - 1, 150,
A 2. eljárás szerint á
tii- amint alkalmazva amin
indu ias % B - C, végső %S -
sebe sseg - 30 ml/perc, ős zi
tés: 7.9 C ;~8,50 perc. ΛΗ H
7-8, 1, 4, 0 Hz, IH), 7,45 i
3, 95 -3, 40 (b m, 8H; , 2,96
HPLC Rt - 1,123.
gradiens idő - 12 perc, áramlási
-h), 7,71 idd,
437,
7S.1S3/SE . 63 *··♦*$ ♦ Φφ φ * * * φ φ » φ φ φ φ' φ φφφ
Más módszer szerint, ennek a példának a vegyülete előállítható az alábbiakban leírtak szerint.
MeO ^0 mg (0,137 mmol) 22. intermedier metil-észterhez hozzáadjek metíl-amie 1,5 ml (18 emel, 40 %-os vizes oldat) vizes oldatát ss a kapott elegyet 52 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A. fölös reagens vákuumban történő aldesztiilálásável fehér, szilárd anyagként 58 mg (97 %) terméket nyerünk.
A 2. eljárás szerint állítjuk elő, amint a 41. példánál, 3- (2-amino-etí1)-indolt alkalmazva amin komponensként. Elválasztási eljárás: indulás %S = 0, végső %B ~ 100, gradiens idő - .12 perc, áramlási sebesség - 30 ml/perc, oszlop: YMC 08 SS 20x50 mm, frakció gyűjtés: 8,84-9,44 perc. Έ NME (CD3OD) 8 '7,72-7,63 (m., 2W, 7.48 (b, s, 50, 7,40 (d, J«7,1 Hz, ÍR), 7,12-6, 96 (m, 4hj , 3,55 -3,40 (b m, SE), 3,74 (t, J=7,4 Hz, 2E), 3,12 (t,
J~7,4 Hz, 2H); LC/MS (ES+) m/z <M+H)4 = 066, HPLC R, » 1,453.
75.353/BK
164
X »
A 2, eljárás szarint állítjuk elő, amint a 41» példánál, 4-(2-amíno-etí.I}-imidazclt alkalmazva amin komponensként. Elválasztási eljárás: indulás %B « 0, végső %:B- - 80, gradiens idő 12 perc, áramlási sebesség - 30 ml/perc, oszlop: YMC C18 S5 20x50 ám, frakció gyűjtés: 6,42-7,02 perc. iH M {CEgöD} δ 8,82 (s,
ÍR) , 8,13 is, 19}, 7,73 (dd, J-8,4, 4,3 Hz, 18]'., 7,48 (b, s,
19) , 7,04 idd, J-10,2 8,5 Hz, 18), 3,77 (t, 8-6,7 Hz, 29}, 3,03
(t, J-6,7 517, HPLC 9z, 28], 3,35-3, Rt ~ 1,083. 40 (b m, 88); LC/MS (ESe) m/z W9)* “
50. példa*
A 2. eljárás szerint állítjuk elő, amint a 41, példánál, 2~{amino-metil}-furánt alkalmazva amin komponensként. Elválasztási eljárás: indulás %B - 0, végső %S - 30, gradiens idő « 10 perc, áramlási sebesség = 30 ml/perc, oszlop: YMC C18 SS 20x540 mm, frakció gyűjtés: 7,42-8,03 perc. -.8 ÓK (CD3OD) S 8,17 (s, 18) , 7,77 Md, J-S,1, 4,1 Ez, 18}, 7,4S (b, e, 59), 7,42 (a, ~S.-iS3,'S£ *» ***; »·», * ι·* » * . ♦*»
10), 7,01 (app fc, 7=9,3 Hz, IH), 6,35 (d, 7=3,1 Hz, IH), 6,31 (d, 7=3,1 Hz, IH) , 4,650 (s, 2H) , 3,05-3 (EHr), m/z (MtHp = 503, HFLC R<·. = 1,283.
(b m, SH) ; AC/MS
A 2, eljárás szerint állítjuk elő, amint a 41. példánál, 2-(amino-metil)-tiofánt alkalmazva amin komponensként. Elválasztási
eljárás: indulás %B = 20, végső %B - 90, gradiens idd - 1P perc,
áramlási sebesség = 30 ml/perc, oszlop: Yt IC Cl 8 S5 20x50 mm, frak-
elő gyűjt .és: 7,21-8, 43· perc. XH W$R (6D3C 5b) § 8,16 fs, V ΐ Aii 7 f 7,76
(dd, 7=7, 8, 3, 9 Hz, IH), 7,45 (b, s, 5H), 7,27 (d. 7=4,7 Hz, 1H),
7,06-7,00 (m, 2H), 6,94 (dd, 0=5,1, 3,6 H7z, IH) , 4,78 (s. z..h · ,
3,95-3,40 (fo ro, 8H) ; A 3/MS (ES+) m/z WH)+ = 519, HEAC Rt. = 1 ,347
A 2. eljárás szerint állítjuk elő, amint a 41. példánál, 4- {2~amino-etiik~wrío.lint alkalmazva amin komponensként. Elválasztási eljárás: indulás %H = 0, végső W = 75, gradiens idd = perc, áramlási sebesség = 30 ml/psre, oszlop: Yk’C C18 SS 20x50
7S.153/&E
A 2. eljárás szerint állítjuk elő, amint a 41, példánál, 2 ~ ( ami no - met 11) -béna Imi dar ui t ai ka Ima z va amin komponens kán t. £ 1 választási eljárás: indulás %B — 1.0, véged %B ~ 75, gradiens Idő — 15 perc, áramlási sebesség - 30 ml/perc, oszlop: YMC C18 S5 20x50 mm, frakció gyűjtés: 7,73--7,71 perc»
H NMR (CD5OD) δ 8,14 (s, IH) , 7,93 (dd, 3=8,2, v, 7,75-7,71 (®, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,43 (b, s, SH} t, 3-8,7 Hz, IH), 5,08 (s, 2H), 3,35-3,40 <b m, 3H).
Hz, IH), , 7,08 (app
LC/MS CSS-t) m/z (M+H)
523. HPLC Rt
1,153»
7S.:S3/SE
1 .6 .· ·'*.«·.* x-x: o . « . , «’»» .... ti<i> X ú * * * * *. '* * » X* a* **♦ ** ** ♦ - J *
A 3, él jé 20 mg {0, rés példája: 047 mmol) interme dl. er sav (a 2 3. példa vegyülsze), 4
ekvivalens 5- -amino-tétrázol és 21 mg (0,07 1 mmol) DERBI reiöál-
látva Lí és munkatársai, Organ: Le Lettere I, 91 (1 .999) eljárása
szerintj 0, 5 mi dim.etii~form amiddal kés sült ele só yébez hozzá-
adunk 0,03 mi (0,22 mmol) TSA-t. A kapott elegyek 12 órán ét
.hdmérs! ákleten rá íratjuk, és > mi ma t a n o liái higítjed és
ráz ív fordított fázisú HPLC -.vol V v^· - j.· tisztítjuk. Elv álasztási
ás: in csalás %B ~ 0, vég s © %B - 80, gradiens idő - 15 perc,
ási se besség - 30 ml/p ere, oszlop : YMC Cl 8 SS ' 20x5 0 mm,
íő gyű jtés; 8,24 -10,03 £ :erc. 1H NMR (CD2CD) S 8,08 (S, IH) ,
(dd, 0 8,2, 4,0 Hz, IH) , 7,3 2 (b, 5H), 7,01 (app t, J-9,3
X> í > *** -ΓΊ j f Ó f 95-3,40 (b m,8H;} LC/MÍ ? (SS a ) m/'z ÍMrK)* - 491, HPLC
Rt ····= 1,197
nxuMUv^»
76.1S3/B® * a»*
A 4. eljárás példája. A vegyelsteket az alábbiak szerint állítjuk elő: 0,047 mmol intermedier sáv (a fent mutatott) és 8,5 mg (0,052 mmol) 1, l-karbonii-díímidazol 2 ml vízmentes tetrahidrof uránnal készült oldatát nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 2,5 óra múlva hozzáadunk 0,052 mmol amint és folytatjuk a melegítést. További 3-20 óra visszafolyató hete alatti melegítés után a reakeiőelegyet búbjuk és vákuumban betűményrtjük. A maradékot szillkagélen teromatográfáivá tisztítjuk, és így az alábbi táblázatban közölt (I) általános képlete vegyületeket nyerjük.
(D)
50 mg [0,279 mmol, B2 Air et al. WO 0C )/76o2u s zárná szabadalmi
irat (200C ) 1 A képleté vegyüiet és 32 mg (0,3 4 mmol) metán-
s^ulfönamiϊ i :1 ml metílé a-dikloriddai ks ϊszült e) . egyéhez hozzá-
adunk 47 m g (0,38 5 imol) DM&P-t és 64 rm (0,335 mmol) EDC~t. A
kapott ele gyet 17 órán < it, szobahómársé <ieten k- 2 ve r tetjük. Sz-
után az el egyet 20 ml me t i 1 é n - d i k 1őri óda 1 hígítjt ik, 3xz0 nm só-
savórosttá. L mossuk, és vákuumban betöm ényitve fehér, szilárd
anyagként S6 mg (92 I) B képlető vegyüiet ;et nyert nk. ’H MR (300
MHz, CD3OD) S 7,76 (app. de, 3=8,4, 4,8 Hz, 1H) 7,41 (m, 1H),
6,84 iapp. dd, O'-9 , 9, 8,4 Hz, 1H) , 6,64 (r η, 1.H) , 3 ,44 (s, 3H) .
0,04 m 1 {0,435 mmol ) meti l-klör-oxc ecet át 2 ml metilén-
-díklorídde Q készült olda t éhez hozz á adunk 52 mg ( 0,39 mmol) a In-
mininm-kloi időt. A kapott szuszpenzíőt 20 percen át, 4 °C-on ke-
vertetjük, mielőtt hozzáe sdunk 60 mg (0,2 34 mmol) S képlető In-
térmediert. 15 órán át, sz obahőméxsé k1eten végzet t kevertetés
U 1.3 TI & tciót 15 ml (5 M, vizes) sósav oldattal leállítjuk, és
3x5 mi etí.' . ~ a c e tát t a 1 e x t raháijuk. Az egyesített szerves extrák-
tumokat 30 mi vízzel mos s u k, s 2 á r 11 j u k (megnézi! am-szulfát), és
7S.5.S3ZBE:
170
Φ * φ φ ♦♦Φ vákuumban betoményltve bartu termed!ért. Az anyagot további A C képletű intermedier 0, hozzáadunk 0,6 mi (0,6 mmol, 1M olajként nyerjük a C képletű intiszti tás nélkül használjuk fel, mi metanollal készült oldatához vizes; nátrium-hidroxid-oidatot és a kapott elegyet 4,5 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután sósavoldattal (1 M, vizes) pH = 3-ra savanyítjuk, és a csapadékot .szűrőre gyűjtjük. A szőriét nagy vákuumban történő betöményilésével fehéres, szilárd anyagként nyerjük a © képletű intermediert. Az anyagot további tisztítása nélkül használjuk fel.
A D képletű intermedier és 47 mg (( },21 mmol) 19. interme dier
táe tilén-d xklorid dal készült ol .dacához hozzáadunk 35 mg (0 ,236
mmol) DMÍ d?~t és 38 mg (0,319 r VTföl) EDC -t. A reakcióeiegyet 27,5
órán át, szobahő mérsékleten kev< értetjük, és ezután vákuumban b etö-
menyitve sárga o Iáját nyerünk, amelyet p reparatxv .1 (ordított fá zxsű
HPLC-vei tisztítunk, az alábbi eljarast alkalmazv·: a: indulás sS =
30, végsc %B = 1 00, gradiens xd ő - 8 pe: re, áramlás i sebesség - 40
ml/perc, őszlop; W) G13 35 30> 100 mm, frakció gyf :jtés: 4,52- 4,98
perc, és Így nye rjük a fentebb < smixtett végterméket
!H BMP, (3 00 MHz, C%Oö) S 8,23 (m, í H), 7,93 (épp. dd, 0=8,8, 4,4
Hz, 1H) , 7,43 (b s, 55), 7,11 (app, J- 3, 7 Hz, 1H), 3,90-3,40 ( o m.
8H), 3,44 U, 35) ; LC/MS (3St) m /2 ;HRB) = SOI, HHliC Rt - 1,143
H
7S.Í53/ÍC
171 φ ** φ *** * ** **** * * ·* X Φ* * **Φ ** W ·Σ· * * víg [0,074 mól, Blaír et al. W 00/76520. számú szabadalmi irat {2000}) sav és 0,296 ntmol máéi 1-szu.l ionamid 1 ml metilén-dikloriddal készült, szuszpenzíójához hozzáadunk 36 rag (0,285 mrno.1} DMA?-t és 56 mg (0,253: rámol); EDC-t. A kapott elegyet 16 órán át, szobahőmérsékleten kevertetiuk, és ezután vékámban betdményitjük. A. maradékot metanolban oldjuk és creparatív fordított fázisú HPLC-vel tisztítva nyerjük a terméket. Elválasztási eljárás:: indulás %S = ö, végső %B = 100, gradiens idő = 15 perc, áramlási sebesség = 25 mi/pere., oszlop: YMC Cl. 8 S5 30x100 ram, frakció gyűjtés: 7,33-5,15 perc.
NMR (30Ó MHz, CDsOB) 8 8,50 (m, 1H), 8,16 fs, 1H) , 7,84 (app, d, 3=6,8 Mz, 1-Hj , 7,40: (b μ, ÓH), 3,90-3,40 (b, ®, 8H) , 3,38 (s, 3H) ? 1C/MS (ES+) m/z = 483, RFLG Rt = 1,197.
A 25A. reakciővázlat példája. Ugyanúgy állítjuk elő., amint a
festi 61. peidáb an leír tűk, benzol- s2ulfonazd.det alkalmazva s ZUifO
nemid kowonensként. A tisztítást flash- kromat ocr ráfiával vécézzük.,
gradiens eluálás t alkai „mazva (100 3 eiil-aeet.át, 2 %-10 % méta-
nol/et il-acetát} és így fehér, szila ,rd anyagként nyerjük a féri né ke t.
XK EMR (300 MHz, CDsOD} δ 8,30 (m. 1H), 6,06-7,84 (b m, H), 7, 53-
7,18 (b m, 9H), 3,93-3, 33 ífc m, 8H :? EC/MS (ES+j m/z (Μ+Η.Γ = * 545,
HPLC Rt = 1,387.
?«.253/SE %
* «ί ϊ * φ »» » » ·** * ♦ «*»*
tjük elő, asm int a
alkaimazva amm
~ 30, végső %B =
25 ml/perc, OSI
6,89 perc.
s Tv) P 07 : ο»
> a»,
: LC/MS (ESt: í m/z
Α 25Α. reákelővázlat példája. Ugyanúgy állítjuk elő, amint a fenti 61. példában leírnak, 3-am.xno-tet.razc komponensként, Elválasztási eljárás: indulás %S ~ 30, végső SB 80, gradiens idd ~ IS perc, áramlási sebesség ~ 25 ml/perc, ősz· lop: YMC Cl8 SS 20x50 π-r, frakció gyűjtés: 6,22-6,89 perc.
H NMR (300 MHz, CD30D) δ 850, ím, IH) , 8, H
IH) , 7,57-7,27 ;bm, 6H) , 3,90-3,40 (b, m, 8 (mg)* = 473, HPLC Rt = 1,263,
cr
A nyers savkloridot úgy nyerjük, hogy 3 órán át, visszafolya76.15 3/M .“át, majd az illékony komponenseket ledesztilláltuk, 30,0 mg
(0,07 romol) sav és fölöslegben· vett amin (1,0 :rol a roet 1.1 -amin
metanollal készült 2 M-es oldatából> 7,0 ml acetonitríllel ke-
szült elegyet 10 ve treen át szobahőmérsékleten kevert etjük. Miu-
tán hozzáadunk föle isiegben vett píridínt (1,0 ml, 12 romol) az
elegyet éjszakán át kevertekjük, és ezután vákuumban hetőroényít-
ve maradékot nyérün ,k. A maradékot metanolban oldjuk és prepára-
indulás 33 « 30., vé gső 83 - 80, gradiens idő ~ 8 perc, áramlási
sebesség - 25 ml/pe: re, oszlop:: YMC Cl.8 S5 20x100 rom.
*.Η NME (konfórmerok keveréke, CD3OD) § 5,39 (app b s, Ili), 8,12-
δ,08 (s, 1H) , 7,70 (app b s, 13) , 7,44 (b s, SS), 7,34 lapp fo s,
lön), 5,00-3,00 {b δ p. 7B), 2,97 (s, 3H), 1,38-1,85 (bum, 3S) ..
LC/MS (ESm) m/z (Mtí íf - 433, HPLC Et = 1,240.
€5. példa: O
>r O 1 H
Ugyanúgy állít j: xk elő, amint a fenti 64. példánál leírtuk,
d Íme t í 1 - amin t al ka 1: tazva amin komponensként. Elválasztási éljá-
rés: indulás 33 ™ 10, végső; %/B -? 100, gradiens idő: 8 perc,
áramlást sebesség - 25 mi/perc, oszlop YMC Cl8 S5 20x100 rom,
:H. NMR (kon fo rroers k keveréke, CD5OU) § 8,31 (app b s, 1H), 8,12-
-8,07 (s, 1H) , 7,60- -7,10 (b átfedés ro, 7H), 5,10-3,00 (b m, 7H),
€5. példa: O
>r O 1 H
Ugyanúgy állít j: xk elő, amint a fenti 64. példánál leí rtuk,
d xroe t í 1 - amin t al ka 1: tazva amin komponensként. Elválasztási éljá-
rés: indulás 33 ™ W, végső; %/B -? .1.00, gradiens idő: 8 perc,
áramlási sebesség - 25 ml/perc, oszlop YMC Cl8 S5 20x100 rom,
:H. NMR (kon fo rroere k keveréke, CD5OU) § 8,31 (épp b s, 1H), 8,12-
-8,07 (s, 1H) , 7,60- -7,10 (b átfedés ro, 7H), 5,10-3,00 (b m, 7H),
*ί * .♦ £ £ f· >· Α»
ögyanügy állítjuk slő, amint a fenti N, 1) - dl e t i 1 -et i1és -d iamin t a1kaimézva amin lasztásí eljárás; indulás %S = 30, végső
64. példánál leírtuk, komponensként„. Elvá%S = 80, gradiens idő
- 8 pere, áramlási sebesség - 25 mi/psre, oszlop: YMC Cl8 SS £0x100 mm. XH NME (kos.főrmezek keveréke, 300 MHz, CÉgöD) 8 8,478,45 (épp b m, 1.R), 8,15-8:, 12: (s, ÍR), 7,62-7,7.9 <app b d, 18}, 7,47-7,37 (b átfedés m, 6H), 5,00-3,00 (b átfedés m, 7H), 3,84 tt, J-9,9 Hz, 2R) , 3,45 (t, 0-3,9 Hz, 2:B) , 3,33 (g, 0-12,1 Ez, 48}, 1,39 (t, 3-12,0 Hz:, 6R}, 1,10-1,45 (b m t~vei átfedve, 3H}; LC/MS (SS-H m/z (Μ+ΗΓ- 518, HPLC R, - 1,147.
Körülbelül 0,03 mmoi savkior.'.d (a 64. példában mutatva) 0,5
76.I5SZBE
ÍO * d «d** s ·*·· «$*
Ml <7,6 mmolj tiszta etil-aminal készült keverékét. 2 órán át szobahőmérsékleten keverhetjük·, A fölös amint ezután vákuumban végzett betöményítéssel eitávolitva maradékot nyerünk:, amelyet metanolban oldunk és prepanatív fordított fázisú HPLC-vei fisz-
t ltunk. El vá .1 a s: zfcási eljárás. Indulás %B - 3( ), véí jső %8 - 100,
gr ad iens idő ~ 9 perc, árami ási sebesség - 2 5 ml/ perc, oszlop:
YMC €18 85 20x ICO mm, XH M 48. {konfőrmezek kever éke, CDCI3) ú
11,1 0 (b s, IH) , 8,50 (app b s, IH), 8,052, 8,04.6 és 8,037 (s,
IK) , 7,49-7,34 (b átfedés m, 6H · , 6,4 9 (b s, ÍH), 5,10-2,90 (b
m, Ή), 3,59-3, 53 (átfedés q 2H), 1,50-1,10 íb i r, átfedve t-
X y 3H) , 1, 31. (t. J~7,3 Hz, 3H) . LC/MS (ESS·; í m/ z (Μ+ΗΓ - 447.
HPLC Rt - 1,3 30 .
88. példa:
ügyanűgy állítjuk elő, amint a fenti 64. példánál leírtuk, mombbenz.il-píperaz int alkalmazva amin komponensként. A terméket metanolos oldatból csapjuk ki, szűrőre gyűjtjük és metanollal mosva nyerjük az analitikai tisztaságú mintát.
HPLC a
7S.Í35/&?
(kon: Eormerek keveréke, CDC 11.3) δ 11, -7 (b s, IH), 8,( (8 (app
IH), 7,76-7,16 (át f edé s r a, 13H), 4,83-2,88 (átfe dés m,
2,47 (s, 2H), 1,25 íb s, 3F ö; LC/MS (ES-H m/z - 578,
t - υ 210.
176
A fenti terméket váratlan termékként izoláljuk a fenti reak-
előbbi. S? í X'*·' :· λ >x · ii. U, Sít Cl.ü C3. b Z. tási eljárás: in dúl á s %S ~ 30, végs ő %B - 1ÖÖ,
gradiens ; idő = 1 2 perc, áramlási , sebesség - 30 ml/perc, esz lop:
YMC Cl 8 S5 20x50 mm, frakció gyűj t é s: 4,δ9-5,42 perc.
:'H PMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,21 (s, IH), 7,46 (b s, 10H), 7,3 9
(app, de i - ’t? o, = # Ü / f £ f 4,3 HZ, IH), 7,i 16 (app, t, J-3 , 3 Hz, IH) , 4 ,10-
3,66 (b m, 16H)í LC/MS (SSv) m/z (MtH)C - 596, HPLC Rt ~ 1,331
70. példái:
100,0 mg (0,133 mmcl) metil-észter (a. 22. példa te)
1,5 ml metanollal készült keverékéhez hozzáadunk 0,4 ml (0,4 mmol, 1 M, vizes oldat) nátrinm-hidroxid-öldstot. A kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és ezután nitrogén atmoszférában betöményitjük. A maradékot fölös vízzel (~ 6 mi) hígítjuk és sósavcidattal (1 M vizes oldat) 1-es pH-ra savanyítjuk, rogy megindítsuk a csapadékképződést. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, 3x1 ml vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítva fehér, 7S.153/SS *♦« «»«« χ szilárd anyagként 85,7 mg (88 %} terméket nyerünk. rH M £CD3Qöí 5 8/24 (s, 10}, 8/16 (b dd, 1H}, 7,46 (b 7,16 (épp t, XH}:, 5,69 /s, 2H}, 4,00-3,45 (b m, 8H}, LC/MS (ES+) a/s íMtK/ - 506. HFLC Rfc - 1,320.
... C, w λ S, , pott e
pmol} sav (a 70. pú 1ca vegyület e) 1,0 ml
keszü. Xt elegyéhez he z ráadunk 17,0 m n (0,252
drokio ridőt, 19,2 mg (0,14.2. mmol) HOBT-t,
EDC-t és 35 ul (0, 318 nmei) RMM-efc, ss a sa~
5.Π a t s z óbahőmérsé& létén kevertétjük . Ezután
lseket nagy vákuumé; sη 1 e de s z 1111 á 1 j u k , és így
maradékot nyerőnk, amelyet vízzel (- 5 ml) hígítunk és sósav-oldattal (1 M vizes oldat} 1-ee pH-ra savanyítunk. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, 1 ml vízzel és 1 ml sósavoldattal (X M vizes oldat) mossuk. A nyers terméket preparativ ?I,C-vei tisztítjuk (5 % metanol./metllén-díkXoríd, 500 μτη x 20 cm x20 cm lemez) és igy fehér, szilárd anyagként: nyerjük a terméket.
XH EME (CDC13) § 11,34 (s, 1.H) , 8,18 (d, 7=3,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, 0-8,3, 4,3 Hz, IS), 7,41 (b s, 5R), 7,09 lapp t, 1H), 5,90 (s,
U. Í53/3E
8 φ Φ »♦
ΦΦ:
250 mg (0,590 mmol) 23. Intermedier sav 5 ml metllén-öikioriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 116 mg (0,949 mmol) OMAP-t, 8ö μΐ (0,834 omolj amino~acet:aldehid-dímet.il-aoetált és 138 mg (1,142 mmol) EOC-t, és a kapott eiegyet. 16 érán át szobahőmérsékleten kevertériük. A reskciőelegyet ezután 40 ml rneti-
lén-dikiori ddal híg! tjük, 3x20 ml. sósav oldattal. (1.M vizes c ) XCí n t. | f
majd 40 mi vízzel im os suk, A szerves fá zíst szárítjuk (magr tézlum-
szulfát), é s vákuumé an betörné nyitve hal vány sárga, szilárd anyag-
ként 226 mg (tisztes ág : 90 %, HPLC) tar mákét nyerünk, amely et te-
vabfoí tiszt ítás nélki 11 has znál .unk fel a következd lépésnél.
'ifi BMR (CDj 30) δ 8,1 ’Ύ i (a, 1H) -? t? '*> < .> f 1 f > f \ ¢3 pp t, J=S,2 Hz, 1H) ? t $ 4 6
(fc s, 5H) , *7 Λ Ο / ~ .y. í jf U 21· y >p dd, J= 20,4, 11,e Hz, 1H) , 4,60 (t, 1=5,3
Hz, Ifi), 3, 97-3,44 i'V m, 10H , átfedve színguletekkei), 3, 55 (s,
3H) , 3,54 ( s, 3fi) .
LC/MS (ES4) m/z 99R r = 511. HPLC 97 = 1,210.
179 **** X) βφφ
X φ φ φ φφ
mg (0,147 »οΊ> a 72, példa szerinti végyüiethes hozzáadunk 0,S mi Eaton-reagenst (frissen készítve 100 mg (0,7:05 sol; foszfor-pentaxid 1 mi (0,015 minői) metánszulfonsavvaX készült szuszpenzlójának 3: órán át, 90 C-on végzett melegítésével] , A kapott elegyet 10,5 órái* át, 130 C-on kevertetjük, Szo-
bahőmér sé kie t ;re való hűt és után a reakcióéi egyhez körűibe! ül 10
mi jeges víz et adunk, miközben erőteljesen kevertetjük. A SZÍ”
Xárd maradékot szűrőre gyűjtjük, és d lm< stíl—formamld/ms stanol
eiegyben old' juk a fordított fázisú prepára' tív HPLC-vel v4 jgzet t
tisztításhoz. amelynek e( Ljárasa az alábbi; 1 .ndu.lás %B = 20, vég-
ső %B - 90, gradiens í dó - 15 perc, ára: ml á s i sebe s s ég - 25
ml/perc, ősz) Lop; YMC Cl8 SS, 20x1:00 mm, fra kelő gyűjtési 1 .1, 03-
11,59 perc.
λΗ RHR (CD3GC 0 δ 8,24 (s , ih), 8,03 (app s, 1H), 7,95 (ap p dd,
/ y Őy 4 y 1 Hs ε, 1H), 74 6 (b s, 5H), 7,42 (a pp s, 1K) , 7,13 (app
t, u:::8,8 Hz, 1H), 3,96-3, 44 (b m, 8H).
LC/MS (ES1> a i/z (MHQ* ~ 4 47 . HPLC Rt “ l?3ő y
7«.1S3/SE .80 * . ***Φ **♦» χνί Λ * χ Φ * * «Φφι » *»>
* !» ♦ Φ: 9 ‘ * * * * ** ** φ
savoldatban oldva beadagolunk egy újra felhasználható, lezárt csőbe. Az oldathoz hozzáadunk 0,6 ml (10,4 mmoi, vízmentes, 93,5-4-% Aldrioh-féle} etano.lt.. A reakcíóelegyet -5 öC-rá hűtjük, és kevertetés közben 1 órán át száraz sősavgázt buborékol tatunk át rajta, A reafcoiőedényt ezután lezárjuk és a reakcióélegyet 17 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. Az illékony anyagok vákuumban történő ledeszzilláiáeával sárga olajként nyerjük a terméket, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel, LC/MS IBS*} m/z (MtHp » 451, HPLC - 1,093, tisztaság: 91 %.
'7«, IS3,'SS
181 «**$· «χ * «
... * ?· * »♦**
A 7 4 , pé Ida tí együi etének (körülbelül 0,06 mmol) 0,5 ml eta noi-
lal kés szült oida iához hozza adunk 14 μΐ (0,20 mmol) ci klop.ro pil-
-amint, Miut án 16 6rá: 1 át, ázobahömérsékleten keverhetjük, a γ>Ρ;~
akciőelegyet 2 ml méta tollai hígítjuk és preparatív HPLC-vei fc ÍS£~
titjuk, az a lábbi el já rést a lkaImazva: indulás %3 - 10, végső %B -
75, gra diens Idd ( '15 pere, á ramlás i sebesség - 25 ml/perc, ősz—
lop: YM 2 Cl8 S5 2 0x100 zz. f r a keié gyűjtés: 7,44 -8,17 per c,
yH » (C ího3 0) δ XX y ? f { (s, 11 í), 7,55 (app dd, 0-8,3, 4,2 Hz, 1K: ,
7,46 (b s, 5 7 ? 15 ( app t , 0—9,2 Hz, ÍH), .3,96-3,35 (hm. 8H) ,
2,86 (m , 1H} 7 Γ ? .4. f k. í8 (m. 2fí) , 0,22 (m, 2H) ,
LC7MS / ESt) m / z ·: - 462 . HPLC Rt = 0,983.
A 74. példa vegyüietének (körülbel.ül Ö, 083 mmol) 0,5 ml etanullái készült oldatához hozzáadunk 26,0 mg (0,24; mmol) '1,2— -feni. lén-diamint és 0,1 ml (0,574 mm.oi) H, N-díízopropil-etil-amint, 16 órán át 90 °C-on végzett, ke vertet és után, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 2 ml metanollal hígítjuk és ív HPLC-vel tisztítjuk, az alábbi eljárást alkalmazva;
P76.Ϊ53/ΒΖ » * * *
V ·*.
♦ * > » £ * »; ♦•«•x
Indulás %ö = 20, végső %B = 75, gradiens idő - 15 perc,
sebesség = 25 ml /perc, osí dop: YMC Cl 3 SS· 20x100 mm
gyűjtés: 10,33-11,05 perc.
XH hW ( CD3OD) 5 8,33 (s, ll· d, 7,50 (app, t, ·*’ v3 f O 44 JÜ- j/
(app dd, •Z=6 0 3 1 U'.' ? ze ífo «; 7 H: *? 2 Λ
V f V / v-l ,< ti Λ» / A*? f ' f 5 v? \ Kz «ζ> y ÍV< t
Hz, IH), 3,90-3,44 (h m, sH) »
LC/MŐ (E Se) m./z (M+H)'* = 496 . HPLC Rt = 1 t í 1-
A 74. példa vegyülefcének (körülbelül 0,166 mmol) 0,5 ml etsnolial készült oldatához hozzáadunk 20 μΐ (0,631 mmol, vízmentes) hidr.azi.nfe és 0,1 mi (0,574 mmol) H,N-diízoprepil-etil-amínt. A reákelőéiegyet 16 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer vákuumban történő ledesztillálásával barna olajként nyerjük a terméket, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
LC/MS (SSa) m/z (MEHp = 437.
EEAC Rt = 0,.313, tisztaság: 50 %.
7S.153/SS
183
Χ
Α 77. példa vegyületének (körülbelül 0, 08 3 .mmol} 0,5 ml piri
dinnel kései 111 oldatához 1 1G S SS adun k 12 pl (0,167 mmol} aoa111-
-klór idői. <- Hután 16 érán & H- / 110 cC-on kevertetj: ük, a reakció-
elegyet szói >a hómé r s é k I e t r e hűt jük, 2 mi méta no Ili 3.1 hígítjuk és
ezután prepa ra11v fórd í tot H* -Fs* .X .ΧΛζΧ uisű HPLC-ve1 t ts z t i
hl eljárás < ílkaImasásával; ind! zlás %S = 20, véged %B - 80, gr a-
diens Idd - 12 perc, árami ssi sebes ség = 25 ml/per Ό, oszlop: YMC
C18 SS 20x10 0 mm, frakció c yüjt és: 3,57-9,17 perc.
7H NM.R (CD3OS } δ 8,21 (s, 1.H) *7 36 (a pp d, 7-7,9 Hz, IH), 7,46 (fe s,
58} , 7,09 (az >p t, 7===9,1 8z, IH) , 3,98 -3,44 (fe ®, 88} , 2,57 (s, 38} .
LC/MS (BS-B m/z CBtHp - 46 1, 8 ?LC F U === 1,270.
•?«US3/HS
Isi h
’* ** í : »,.♦
32: mg (0,073 mmoi) a 27. példa szerinti veoyüiet 0,5 mi (3,0 mmoi) trictil-ortoformiáttai készült szuszpenziöját 16 órán át, 105 ®C-on kevertetjük. Miután szobahőmérsékletre hűtjük, a reakcioelegyet hozzáadjuk 2 ml metanolhoz. és ezután preparat.ív fordított. fázisú HBEC-vel tisztítjuk, az alábbi eljárás alkalmazásával:: indulás %B - 10, végső %B - 80, gradiens idő - 15 perc, áramlási sebesség ~ 25 ral/perc, oszlop: 2MC Cl8 S5 20x100 «» frakció gyűjtés: 11,49-12,29 perc,
H WR (CD5OD) δ 9,41 (s, IE), 8,23 (s, 1H), 3, 15 (app t, 7-6,3 Hz, ÍH) , 7,46 (b s, 5H), 7,17 (app t, 7-9,3: Hz, 1«) , 3,91-3,44 (b m, 8H) . LC/MS (ESI) m/z (M+Hp - 448. HPCL Rt - 1,387.
mg (0, 055 araol) a 27. példa szerinti vegyület 0,5 ml piridinnei készült eiegyéhez hozzáadunk 3 pl (0,121 mmoi) aeetii-klorídöt és a kapott elegyek 16 órán ét, 115 sC-on kevertetjük. Miután szobahőmérsékletre hűtjük, a reakcíőelegyet hozzáadjuk 2 ml metanolhoz, és ezután preparativ fordított fázisú HPLC-vél tisztítjuk, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %B - 1Ö, végső· %B ~ 100, gradiens idd — 15 perc, áramlási sebesség — 25 ral/perc, oszlop: YMC C18 S5 20x100 mm., frakció gyűjtés: 10,28-11,09 perc. aH NMR (CD3OD) S 8,22 (s, 1.H) , 8,06 (app d, 7-5,0 Hz, 1H) , 7,46 (b s, 58), 7,15 (app t, 7-8,6 Hz, 1H), 3,87-3,34 <b ra, 88), 2,72 (s, 3.H), IC/MS (ESI) m/t (Wfír - 462. H'FLC Rt - 1,453.
S. 153/835 .65 φ φ φφ . * * φ ♦ Φ φ: ψ ** φ» **«* Φ**Φ ΦΦΦχ / ,Μ.
·»χ φ
φ- φφ
100 mg (0,229 mm.oi) a 27. példa szerinti vegyüiet 1 mi (5,48 mrnol) tríklcr-eoetsavanhídríddel készült szuszpenzióját 16 órán át, 80 cC-on kevertetjük, Miután szobahőmérsékletre hűtjük, a reakciőeiegyet beleöntjük 20 ml metanolba és 1 órán át állni hagyjuk. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, 3x3 mi metanollal mossuk és nagy vákuumban szárítva, fehér szilárd anyagként 74 mg (57 %) terméket nyerünk. Más módszer szerint, miután szobahőmérsékletre hütjük, a reakcíőelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttai háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk (magnézium-szulfát) és vákuumban betőményitve sárga maradékot nyerünk, amelyet fiasb-kromatográíiával tisztítunk <hexán, ez-
után etil-ae etát/hexán (50 %—60 % - -70%)j.
:H RMR (CDCi. 5) 010,41 s, 1dj, 8,77 (d, >3, 1 Hz, IH), 8,18 (app
dd, >8,4, 4 , 4 Hz, 1H (, 7,47 (b a, V 7 jí f Λ f 16 (app t, >8,3 Hz,
IH), 3,87-3, LC/Mő (ES·*-) i 34 (b m, Sí n/z (Mf υ - = 565. HPLC kt = 1,84 3.
.86 **** .... Λ,».
mg (0,035 mmol; a 31. példa szerinti vegyület 0,5 ml dimeti.l-förmamiddai készült ©legyéhez hozzáadunk 0,1 ml (1,426 mmoi} ciklopropil-amint és a kapott elegyet 16 órán át, szobahdmérsékleten kever tét jük. Ezután a reakcióéi egyhez .lessen sósavoldatot (1 M, vizes oldat) adunk, amíg csapadék képződik (a pH értéke körülbelül 6) . A csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel háromszor mossuk, és nagy vákuumban szárítva fehér, szilárd anyagként 11 mg (62 %) terméket nyerünk.
XH m (eDÜlb 5 10,71 (s, ÍR), 8,16 (d, 7=3,0 Bz, 1R>, 7,99 (app dd, 7=8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,47 (b s, 5B), 7,08 (app t, 7=9,4 Hz, IH), 5,73 (s, 1H), 3,83-3,49 (b m, 8K), 2,90 (b m, 21H), 0,77 (b m, 2H), LC/MS (ESb m/z (MAR)* = 303. R.PLC Rt = 1,513.
mg (0,044 mmol) a 81. példa szerinti vegyület 0,3 mi dimet.il-formamiddai készült e.legyébez hozzáadunk 0,2 ml mefcanolos ammónia-oldatot, és a kapott elegyet 16 órán át, szobahőmérsékleten ke vertetjük. A reakeióeiegyet hozzáadjuk 2 mi metanolhoz, és ezután preparativ fordított fázisú RFLC-vel tisztítjuk, az alábbi eljárás alkalmazásával; indulás 58 = 20, végső %B = 100, gradiens idő = 12 perc, áramlási sebesség = 40 ml/perc, oszlop; YMC C18 S5 30x100 mm, frakció gyűjtés; 7,68-8,08 perc.
187 *
ΧΗ NME (CDC13) δ 10,61 (s, 18), 8,17 (d, J-3,0 Κζ, 16), 7,93 (app dd, e-8,4, 4,4 Hz, 16), 7,43 (b s, 56) , 7,89 (app t, dH:S,7 Hz, IH), 5,52 (s, 28), 3,37-3,52 (hm, 86).
:/MS (ES-r) m/z (hH;
463. HPLC Rt - 1,303.
A 26 intermedier sav-klorid és 24,9 mg (0,110 wl) benzol!-gíperazin 2,0 mi tetrahidrofuránnal készült elegyéhez cseppenként hozzáadunk 0,1 >1 (0,:574 mól) di izopropil-etil —amint. 5 órán át végzett kevertetés után, a reakcíóelegyhez, amely főleg a 26. Intermedier savat tartalmazza, hozzáadunk 21,1 mg (0,110 mmol) SDC-t, 22,4 mg (0,103 mmol) DMAP-t. és 1 ml dímetil-formamidet, és ezután további 31 órán át folytatjuk a kevértetést. Az illékony komponenseket nitrogéná.ramban iedesztilláljuk, és a .svaradékhoz körülbelül 10 ml vizet adunk, hogy megindítsuk a esspadékképzddést. A fehéres, szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, és 3x3 ml vízzel mossuk, és levegőáramfoan szárítjuk. A nyers szilárd anyagot preparativ TLC-vel tisztítjuk (5 % metanol;üaetllén-díklorid, 1 x 500 μη x 28 cm. x 20 cm lemez) . A termék sáv szílikagéijót eltávolítjuk a. lemezről,, rátöitjük a szűrőtölcsérre és 3x5 mi metanol/metilén-dikiorid eieggvel mossuk. Az egyesitett mosófoiyadékokat vákuumban betöményítjük és így fehéres, szilárd anyagként 22,7 mg (46 %, 2 lépés) terméket nyerünk.
7S.XS3/SÉ
188 φ *·*·♦·
......
* * Φ Φ $ ί : ·.♦ * ♦♦»
12,0 mg (22,4 mmol) a 84. példában készült vegyület 2,0 ml metanollal készített elegyéhez hozzáadunk 28 mg 10% szénre felvitt palládiumot. Miután 24 órán át szobahőmérsékleten keverte!jök, az 50 %-ban átalakult ((LC/MS elemzésen alapulva) reakcióeiegyet egy Whatman FWF korong szűrőn (0,45 pm) szűrjük. A szőriét foetöményítése után nyert maradékot preparatív TLC-vel (10 % metanol/metilén-dikiorid, 2 x SÖO μχη x 20 cm x 20 cm lemezek) , A termék sáv sziiíkagéljét eltávolítjuk a lemezről, rátöltjük egy szűrő tölcsérre, és 3x5 ml metanol/mefiién-diklorid eleggyel mossuk. Az egyesített mosófolyadékckat vákuumban betöményitve fehér szilárd anyagként nyerjük a terméket.
NMR (CD3OD/CDC13) 6 8,02 (s, IH), 7,76 (S, IH), 7,45-7,30 (átfedés m, 7H), 6,5.5 (b a, IH), 3,90-1, 40 (b m, 8K) .
1C/MS (ES-H m/z (MtHŰ - 446.
H?LC R~ = 0,960.
‘0
Egy szárifőszekrényben szárított 50 mi lombikba beadagolunk .149 mg (0,5.12 mmol) 23 intermedier etil-(l-pírazoi-karboxilát) -ot és 1,2-díklőr~etánt, hogy oldatot kapjunk, amelyhez szobahőmérsékleten, egy fecskendőből, cseppenként hozzáadunk 228 pl (2,56 mmol· tiszta oxaiil-kioridot. A reakcióeiegyet 2 órán át 85 aC~on visszaíoiyatő hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és az illékony részeket vákuumban ledesztiliálva nyerjük a nyers indol-giioxíl-klerídot« Az indol-glíoxil-kleríd 18 mi vízmentes, tétrahidrofuránnal készült elegvéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 107 mg (0,475 mmol) benzoll~pi.perazin~hidrok.lorídot és ezután 10 percen át kevertetjűk. Ezután a 0 °C-ra hűtött eiegyhez eW .jégfürdőben cseppenként hozzáadunk 447 pl (2,56 mmol) N,N~ -diizopropii-etil-amiet, és a kapott reakcióeiegyet 10 percen át kevertetjük. A reakcióeiegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és további 1 órán át kevertetjük. Az oldószer egy részének eltávolítására vákuum desztíllációt végzünk, a nyers eiegyhez: hozzáadunk 3 ml metanolt, és preparatív fordított fázisú HPLC-vel tisztítva világos, szilárd anyagként 102 mg terméket nyerünk. A szilárd anyagot forró metanolból átkristályosítva, szárítás után, fehér, szilárd anyagként 58 mg (1:9 %) terméket nyerünk.
Á
* *:« ***<r **** * * * ** le * Φ * * y ? Φ * ♦ *»
':H NM9 CCD3OD) δ ; 8,21 (s, 1K }, 7,68-7,74 (m, 1H; , ' ?, 41- 7,54 (b s.
5n) , 7,36 (s, 1H 7, 7,06 (m, í xH,’ , 4,42 \ g, 0 —· /, j. Hz, 2?·Π, 3,45-
4,0 (b m, 8H) , j L, 4 2 (t, J~ 7,2 H z,39}; LC/MS (ESt -) m / Z (MéH} + ~
518, HPLC (0,2 % főszfórsav puffer, gradiens idő - = 8 p sere, aram-
lási sebesség - S Ϊ, 5 mi /perc; R, - 6,20.
Egy száritőszekrényben szárított 20 mi lombikba beadagolunk 56 mg (0,204 rnrnol} 30 intermedier etii“izoxazoi~3~karböxil.áfot és 3 mi vízmentes 1,2-diklór-etant. Az elegyet 5 percen át szobahőmérsékleten keverhetjük, hozzáadunk O pl 11,02 rnrnol) oxalil-klorídot és ezután 3 órán át, körülbelül 05 °C-on, vísszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után, az illékony részeket vákuumban ledesztilláljak, és Így nyerjük a nyers indöl-gXioxil-klorídot, 40,3 mg (0,112 mmol) indol-glioxll-klorld 4 mi vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 23,4 mg (0,103 mmol) benzoii-piperazín-hidroklcridot és ezután 5 percen át keverhetjük. Ezután a 0 bora hűtett eiegyhez, egy jégfürdőben cseppenként hozzáadunk 98 pl (0,56 mmol) N, 9~dii zopropii-etii-· amint és a kapott reakolóelegyet 5 percen át kevertetjuk. A reakcioelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és további r órán át keverhet jük. Miután az oldő76.US3/BZ rt ....
c ; ** * *»♦
szer egy rá szénék eltávolítására vá kuüm des atillád. iót végzünk, a
nyers elegy hez hozzáadunk 3 ml metanolt ás prepar; ativ fordított
fázisú HPLC -vei tisztitjük, így vil á cos sár ca, szí lárd anyagként
28 mg terme iket nyerünk. A szilárd anyac 3<ot forró j metanolból át-
kristályosii ;.va fehér, szilárd anya gként 17 • mg (1 6 %) terméket
nyerünk, :H HMR (8MF~d7, S « 8,22 ; ppm) 13, 88 (s, 1H) , 8, 65 d,
J=3,5 Hz, 3 .H) , 8,3 (levágott s, lí í), 7 , 82 (s, 1H ), 7,68 (b s.
5H), 7,48 £ t, 7-9,5 Hz, 1.8), 4,67 íqf < 1=7, 2 Hz, ; 2H), 3,30-4,17
(b s, 88), 1,59 (t, 7=7,5 Hz, 3K); LC/M5 ; (e .3+) m/z (M+H)+ = 519,
HPLC (8,2 I : foszforsav puffét, gra dlens id ő = 4 j perc, áramlási
sebesség :::: , 2 mi /perc) R·,. = 4,14 7,
mg; (0,145 mólja 86. példában készült vegyüiet 5 ml etanollai készült elegyéhez hozzáadünk 8,145 ml (1,45 mmol, 18 M, vizes) nátrium-hldrozid-oldatot. és a reakcióélegyet 7 ©tán át szoba hőmérsékleten kevertet jük. A reakeiőeleeyet ezután 18 M só-
savoldattal sej nlegesitíűk, és a nyers terméket preparativ fordl-
tott fázisú HP LC-ve1 ti s z111v« r, világos sárga. szilé rd anyagként
35,3 mg (50 %) nyers terméket nyerünk. :H MR íCEuQD) δ 8,14 (s,
in), 7,55-7,66 (m, 1H) , 7,32—7 !, 4 8 (b s, SH), 7,26 (s, 1H), 7,00
*7$ a 15 3/3£
192 * **** »»** «♦,*.
* Κ λ . ?.. ..
* Φ Φ Φ * ♦ *»* ♦ * -Φ.Φ * 2 -χ * *Φφ (app t, 0=9,S: Hz, 1B), 3,35-3,25 (b m, 8H) ? LC/MS (ES + ) K62 (ΜΑΗ)* - 490, HPLC (0,2 % fcszfersav pof far, gradiens ide ~ 4 perc, áramlási sebesség - 2 ml/perc} (C - 3,987,
Sz a hidrolízis elvégezhető metanolban is, S ekvivalens nátrium-hidroxid (1 M vizes oldat) alkalmazásával.,
ml üvegcsébe beadagolunk 10 mg (0,0193 nmei) 86. példa szerinti vegyületet és 2 ml (40 %, vízben) fölöslegben vett metii-amínt, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, A nyers terméket ezután fordított fázisú preparatlv HPLC-vei tisztítva 5,2 mg (54 %} terméket nyerünk.
H NI 4R (CDjQD; a 8,P 3: í :s, iH), 7,54 (d d, 0=4,2, 8,1 H z, IH),
7,31“ *7,48 (b s, 5H), ’*v ή >' £ ti. 2 (s, 11 U, 6,90 ? (átfedés ad, J:::8S 5, 10,2
Hz, 3 LH), 3,20-3,35 (b ttl 8H), 2, 88 is, 3H ).
LC/tü > (ES*) m/z (C+HÜ 503.
HPLC (0,2 % főszforsz LV puffer, gradiens idő = 4 perc, ( iramlási
sebes 5-ség =2 ml/perc) £ !·£ == = 3,837.
5S3/SS
4 5 w {0,087 η mól.} & 87 ·. pé I dáben kés zü 11 vegyüiet é: 3 3 ml
etano.1 elegyéhez ez eb adón mérsékleten hozzá adun k 0,09 ml (0,87
scdf 10 M, vizes oldz :t ) nátríam-hidroxíd-oida tót és a re akció-
elegyet 7 őrén át teve r re t ;jük. A reá koiőe legye- t ezután 10 M só-
savoldattal, semlege s 1 r - jük., és a nyers terméket fordított fázisú
preparatIv HPLC-veJ L. ti: sztitvs, világos szürke. szilárd any ágként
28,5 mg (67 %} ten lékei ; n$n srün k „
XH NME ÍCD3OD) δ 8 ,23 18}, 7,89 (dd, 7=4, 1, 8,5 Hz, 1.2H} ,
7,328-7,57 (b s, 5! H), 7 7 9 1 (s, 1H;, 7,12 (app t, 3=9,3 Hz * sp ? * Ü > /
3,45-3,88 (b m, 8H) >
LC/MS (ESt) m/z (M+ M ) : AA / =991
HPLC (0,2 % foszfo rsav pu: tfer, gradiens idő — 9 pere, ár amiási
sebesség = 2 ml /per cd 8 9,013,
.94 ϊ ϊ***
ΦΦ
(23) isWmedtef
Ο
300 mg (0,71 mmol) 23 intermedier karbonsav 1.0 ml metílén~dikioriddal készült oldatához hozzáadunk 140 mg (1,Ö6 mmol) terc-buti.1 karba zabot, 130 mg (1,06 »ol) DMAP~t és 203 mg (1,06 mmol) EDC-t.. A reakcióeiegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjak. 40 ml m.e ti lén-di kioriddal végzett, hígítás után a szerves elegyet 60 ml 1 M sősavoldattsl és 40 ml vízzel mossuk. Vákuumban végzett betöményítés után sárga, szilárd anyagot nye7§.153/SS
195 rünk, amelyet fiash-krömatográfiával tisztítunk, gradiens eluálást alkalmazva (hexán - SG % ©tii-acetát/hexán - etil-acetát) és így halvány sárga, szilárd anyagként 300 mg (79%) kívánt terméket nyerünk. AH ORR (CtgöD) δ 8,18 (s, Ifi), 7,80 (b m, Ifi),
7,46 (b s, 5fi), 7,99 (app fc, J=8,9; fiz, ifi), 3,8,5-3,51 (b m,
8fi) , 1,51 (s, 9H; LC/MS (ESt) m/z M* - 538, HPLC Rt = 1,343.
92. példa.
300 mg (0,558 mmol) a 91. példában készült vegyülotbez hozzábúnk 3 ml (12,0 mmol, 4 M· díoxáno® .sósavoldatot, és az eie<
<á órán. át szobahőmérsékleten kevert.etjük. A fölös reagens vákuumban történő Iedesztillálásával sárga, szilárd anyagként a 92. példa szerinti vegyület hídrpklorid sóját nyerjük (100. %).
-fi NRR (CD5OD) S 8,21 (s, Ifi), 7,81 (app, dd, J=3,4, 4,10 fiz, Ifi), 7,46 (he, 5fi), 7,12 (app, t, J=9,2 fiz, Ifi), 3,95-3,4 9 (b m, 8fi) . LC6HS (SS*) m/z (fi*fi)/= 438. HPLC ?g = 1,023 perc.
mg a. 92. példában készült vegyüléthez hozzáadunk 0,5 ml (3,01 mmol) trietíl-örtoiormíátot és a kapott szuszpenziót 16 érán át 105 ®C-on kever tét jük. Szobahőmérsékletre va.ló hűtés után a reakoióelegyhez hozzáadunk 5 mi metanolt és fordított fázisú preparativ HPLC-vei tisztítjuk, az alábbi eljárás alkalmazásával; indulás %fi = 30, végső %E « 90, gradiens idő = 20 perc, áramlási sebesség = 30 ml/perc, oszlop: ¥MC C18 S5 30x100 ram, frakciógyűjtés; 11,00-11,60 pere.
/8 15 (DfiSO) S 12,56 (s, Ifi), 9,48 (s, Ifi), 8,18 (app d, J-3,0 fiz, Ifi), 7,97 (apt dd, 0=8,3, 4,3 Hz, Ifi), 7,44 (h s, 5.H), 7,29 (app t, J-9, 3 fiz, Ifi) , 3,69-3,20 (b, m, átfedve az oldószer csúccsal, 8fi). LC/MS (ES+) m/z (Wfip = 448. HPLC Kt ~ 1/317 perc.
75. Ui3/&:5
Φ ΦΦ*£ * Λ ? ί * * ** £ * φ ’ * «** rag a 92. példa szerinti vegyület 0,5 cl dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 0,1 mi (0,5 mmol, 5,0 M) aéetohitiilléX készült cianogen-hromidöt és 0,1 ml telített, vizes, nátrium-hidrogé.n“ksrbcnst-eldatot. A kapott reá kólóé legyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertekjük, A reakcíóelegyhez ezután hozzáadunk 2 ml metanolt és fordított fázisú preparatív üPLG-vei tisztítjuk, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %B = 25, végső SB — 90, gradiens idd perc, áramlási sebesség ml/pere., oszlop: YMC C18 S5 30x105 mm, frakció gyűjtés: 11,42-
12, £ S3 perc. Ή NMR · •CDCij) $ 10,85 (s, IH) , 8 ,22 (S, IH) , 7,67
(app : dd, J~8,ö, 4,1 54 '7 '5 54 A Jut ÍJ f Α.ΛΧ/ £ 7,47 ( b' s ,5H), j 18 (app t, J-9,3
Hz, IH) , 6,83 (fc s, 2H;, 3,9 8-3,47 (b m, 8H) ? LC/MS CE-St) m/z
'' ” 4 63, HPLC Rt ~ 1,273 perc.
100 mg (5,211 romol) a 92. példa, szerinti vegyület 50 ml etil-acetáttal készült oldatát 2x25 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbcnát-oidattal és 1x50 mi vízzel mossuk. Magnézium-szül -
fát :on végzett sz áritás, szűrés, vákuum! an végzett bepárias X4. X* tSi XX
nap jy vákuumban tovább szárítja sk, és 3 kapott sárga, sz ilárd
a n ya got hoz z á adj ok S ml (1,92 M) toiuc les foszgén-oidatho z. Az
elegyet 16 órán r rfc 110 °C-on kev értetjük , ezután szobahőmérs ékle—
te hütjük és óva t o s a n ha zzá adun k 5 ml a ;etsnölt. Az oldésze r vá-
kút rmban történő ledes zt.í Hálása után a maradékot 10 ml metanol-
bar r oldjuk és f< ordított fázisú prepára tiv HPLC-vei tiszti tjük,
az alábbi e ,i j árá s alkalmazásává I: indu.' Lás %B. - 35, végső %8 -
90, gradiens idő - 15 perc, ára: ítlási se) sesség « 25 ml/perc, «Τ' -MV £> «Α
7Í.2.S3/3S
197
lop; I IC 037 S 5 30x100 mm, fr akció gy 2j tes ; 6,66-7,23 perc.
;H EME (DB5Q~< .·) 3 12,35 is, IH) , 12: , 17 ( .s, IH) , 8,14 (app d.
0=3, 4 Hz, IH), 7,73 (app dd, 0=3,3, 4, 1. Hz, IH) , 7,44 ( b s,
SB), 7 , 22 (app t, 0=9,4 Hz, 1 H), 3,81 '-J fs f óz y dv 1 (b m, átfedve az el-
dószer csúccsal , SH) .
LC/MS CES + ) m/z (M+H)' = 464. HPLC Rt = 1,1 Í30 perc.
mg (0,108 mmol) a 83. példa szerinti vegyilat 1,0 ml toluóllal készült szuszpenziőjához hozzáadunk 0,5 ml. (5,30 wol) ecetsavanhidridetn A kapott sznszpenzlót. 20 órán át 110 Hl-on keverhetjük. Szcbahőmérsékietre való hűtés után a reakeiőeiegyet szűrjük és a kapott szilárd maradékot 30 mi metanollal mosva fehér, szilárd anyagként 27 mg (50 %} terméket nyerünk..
XH MR (DMSö-dd S 1.2,36 U, 1H), 12,16 (a, IH), 6,16 (a pp r, 0=5,0 Hz, IH) , 7,-35 (app dd, 0=3,3, 4,7 Hz, IH) , 7,44 (b s, 5H), 7,26 {app t , 0=3,3 Hz, 15}, 3,69-3,20 (b m, SE), 2,24 (s, 3fí) ; 1C6HS (SS-) m/z (Μ+ΗΓ = 505, HPLC Rt - 1, 34 7 pere.
mg (30 % tisztaságú, 0,027 mmol) 27. példa szerinti vegyülethez hozzáadunk 0,5 ml (6,28 «ÍJ. klór-acetii-kloridot. A ka? ¢,153.'SS .·*·
198 | «»*» $«φ.
pott elegyet 16 órán át 5δ C-on kevertetjük, Szobahőmérsékletre való hűtés után a reakcióélégyhez hozzáadunk 4 ml metanolt és fordított fázisú preparativ üBLC-vel tisztítjuk, az alábbi eljárás alkalmazásával::: indulás %B - 25, végső %B - 100, gradiens idő » 15 perc, áramlási sebesség - 35 ml/perc, oszlop: WC €18 S5 30x100 mm, frakció gyűjtés; .11,82-12,34 perc.
W (COCI3) 3 10,56 (s, líö , 8,22 (app d, 7-3,0 Bz, lü), 8,11 (app dd, 3—8,3, 4,4 Hz, IH), 7,47 (b s, 5H), 7,13 (app t, J-8,3 Hz, lh} , 4,8 (s, 2Hj , 3,28-3, 50 (b m,
BC/MS (BB+) m/z (m'Hp - 49 S . HHLC Rt ~ 1,507 n
100 mg (körülbelül. 80 % tisztaságú, 0,18 mmoi) a 27. szerinti vegyület 1 ml pi.ridín:nel. készült oldatához hozzáadunk 0,5 ml (4,65 mmol) metíl-malouil-kloridct... A kapott reakciódégyet 16 órán át 50 C-on, majd további 16 órán át 8CC~on kevertetjük, hogy teljessé tegyük a reakciót, őzofoahőmérsékletre történő hűtés után, a reakcióelegyhez hozzáadunk 4 ml metanolt és fordított fázisú preparativ HRBC-vel tisztítjuk, az alábbi eljá?€.1S3/SE η zs zs .1 ΐ?
* *»’í . u j X /L <ΦΛ X $ A * X*fc* rás alkalmazásával: indulás %H « 28, végső
98, gradiens idő ~ 18 perc, áramlási sebesség ~ 35 ml/perc, oszlop; YMC C18 SS 30x100 mm, frakció gyűjtés: 13,67-14,18 perc,
ÍCDCis) δ 10
=8,3, 4, 4 1 I 'z.
s, 2H), 3, 83
! T n / 'V
V1
»S. pélí ia:
3,0 Hz, IH), 8,1
{app t, >9,4 .Hz
98-3,52 (b m, 8K
dd, >8,3, 4,4 Hz, 1H>, 7,43 (b s, 5H), 7,12 {apó t, >9,4 Hz, IH)
LC/MS (&S-B m/z (M+H)~ = 528. HPLC Rt = 1,407 per:
mg (8,819 mmoi) a 98, példa szerinti vegyülethez: hozzáadunk 8,5 ml vizes (40 %) metli-amln-ol-datot. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevert etjük. A reakcióelegyet 2 ml metanollal hígítjuk és fordított fázisú preparativ HHLC-vel tisztítjuk, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %S =25, végső %8 = 90, gradiens idő = 20 perc, áramlási sebesség = 35 ml/perc, oszlop:
YMC C18 SS 38x100 mm. frakció gyűjtés: 11,74-12,24 perc.
2· rj wms örr ί TfY T / .*·> Ί £í V Ö ÓŰ 7 -^y-x
o. tVrw: X 3 } < f X V r v/ v? \ / Xlx ) jf dfá X (S/ In) f vo ^op p dd,
>8,2, 4,4 Hz, 1. H) , 7 ',4 3 (b s, 5H), 7 ,13 (app t, >3,3 Hz, : IH),
6, 69 (b s. IH) , i,o; 3 (s, 2H), 3,94- •3,61 (b m, 8H), 2,94 (d,
,‘•—4 g μ·' g H :
V t: f Ái ií γ
I.C/MS (ES-) m/z i ' W V H ' = 519. HPLC Rt = 1,283 perc.
100. pé iá»:
28 mg ( 0,838 ramo I : a 98 . példa sze; rinti vegyüiet 0,5 ml méta-
noílal kész ült oj Ldatá: hoz hozzáadunk 0, 5 ml (1 M) vizes, nái nríurn-
~hídroxíd--o Idatót .. A kapott elegyet 3 órán át szobahómérsé) cleten
Revettetjak. Miután sősavoldattai (1 Mj körülbelül pB - 2-re savanyítjuk, a teakcíóelegyhez hozzáadunk 2 ml metanolt, és fordi tett fázisú preparativ ftPhC-vel. tisztítjuk az alábbi eljárás al76.X53/SS «4*
200 ***$ «**« *»,« >*·’ ’-w~* .&* *** » A <w* kalmazásaval: indulás %B - 20, végső %B - 30, gradiens idő - 15 perc, áramlási sebesség ~ 35 ml/perc, oszlop: YdC Cl8 SS 30x100 mm, frakció gyűjtés: 12,45-12,95 pere.
OihOR ÍCD3OD} 5 8,23 (s, 2H) , 8,11 (app dd, 7-7,7, 4,3 Hn IH) ,
7,47 (b a, 5H) , 7,16 (app t, 7-8,6 Hz, IH), 4,22 (a, 2:H), 3,873,44 (b m, 8H) .
500 mg (körülbelül SO 1-os tisztaságú, 0,91 mmol) a 27, példa szerinti vegyület 8 mi piridinnei készült oldatához hozzáadunk 2,0 mi (21,7 mmol) metál-(klőr-oxo-aeetát)-ot, A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjök, Hozzáadunk 5 ml metanolt és vákuumban betönányitjük, így barnás olajat nyerünk, amelyet flash-kromatográfiával tisztitank, gradiens elnálást alkalmazva (hexán - 20 % -- 50 % — 80: % etil-acetát/hexán - etil-ecetét) és így fehér, szilárd anyagként 188 mg (41 %) kívánt terme két nyer ünk.
1? NMR (CDCIJ § 11,54 (s, IK), 8,23 (app d, J-3,0 Hz, IK) , 8,20 (app dd, 7-8,4, 4,4, IH), 7,43 (b s, 5H), 7,15 (app t, 7-9,3 H2:, IH), 4,16 (s, 3H), 3,88-3,49 (b m, 8H) .
LC/MS (BSe) m/z (MrH)* - S06, HPLC Rt - 1,507 perc.
•V.iS3/£S
pOSOS 8 82 ♦♦♦♦ » . » '*»». ,, 201 ‘,Η·: .·’ x « * * X' Φχ.ν Φ
102. példa
15 mg (0,0 10 mmol) 101 . példa szerinti vegyülothez hozzáadunk
, Q ml (4 0 %) vizes metil- •amin-oldatot. A kapott eleg/ /et 16 órán
t szohadómérí íékleten keví srtetjük. Vákuumban végzett betöraényl-
ti *3 s után, a maradékot fiash- kromatográflá'V it j uk. gradi-
en s elválás alkalmazásával (1 lexán - 10 % - 50 % - - 80 % etil—
-a cetét/hexán - etil-acetát; és Így sárga. szilárd anyag© t nve-
rü nk, A szilárd anyagot 3 a il metanollal. mossuk é s így fehér.
sz ilárd anyagként 4,1 mg (2? : %) kívánt term éket nyer- ünk.
SMR (CDCis) δ 10,51 (s, 1B ), 8,22 (app c 1, 3=3,0 I íz, ÍH) , 3,09
(a pp dd, J=8,3, 4,4 Hz, in), 7,43 (b s, 5B) 7,23 ü t, 1B, átfed-
ve az oldószer csúccsal), L4 (app t, 3=S i, 2 Hz, li .ÍV 3 w 1 f f f 8-3, 49
(fo m, 8H) , 3,13 (d, 3=5,1 Hz, 3 .H) .
LC /ŐS (SS+) m/z (Μ+βΓ = 505. BPLC Rt *= 1, 423 perc.
F
25,0 mg (49,5 möl) a 101, példa szerinti vegyúlet 2,0 ml tetrahídrofuránnal készült eiegyét egy újra felhasználható, lezárt csőben 0 'C-ra hütjük, és körülbelül 5 percen át ammónia gázt buborékol tatunk át rajta, A lezárt csövet szorosan lezárjuk, és a reakcióeiegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten kevertatjuk. Ezután az illékony anyagokat nitrogén áramban ledesztillái juk: és vizet adunk a maradékhoz. A képződött fehér, szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, 1 ml vízzel és 2x0,5 ml metanollal mos7$.153/sr
2V2
suk, és szá rifva fe hér, szil Lére 1 an yagként 20,4 mg (a 4 %} tej zmé-
két nyerünk . IH W (MSO-ds } δ 12, 4 (s, ÍR; , 8,96 (s, IH) , ? 1, 56
(s. IH), 8, 24 Cd, ( 1“3, 0 Hz, IH h < 1,09 (dd, -1-4,5, 8, 5 Hz, : i.H) ,
7,44 (SS+ (b s, ) m/z d 5H), 7, Ht 4 30 (app 91, HPLC fc, R, < IH) - 1, , 3,85-3,30 (P '? 3 63. t, SH>; XX ;/ms
130,1 mg (0,257 mmoi) sav, amely a 70. példa szerinti termék, 2,5 ml öimefcil-formamiddel készült elegyéhez hozzáadunk 57,2 mg (1,07 mmoi) amméníum-klorídot, 169,7 mg (10,26 mm,oi) HOBT-t, 241,0 mg (1,26 mmoi} BDC-t és 0,3 mi (2,73 mmoi} HMWet, és a kapott eiegyet 24 árán át szobahőmérsékleten kevertetjük, Az illékony anyagokat nagy vákuumban ledesztilláljuk, és igy maradékot nyerünk, amelyet 5 mi) vízzel hígítunk és sósavoldattal (1 M vizes oldat) l-as pH-ra savanyítunk. A vizes oldatot dekántáljuk, és a maradékot 3x2 ml sósa veidet tál (1 M, vizes oldat) mossuk, és nagy vákuumban szárítjuk.. A szárított maradékhoz ezután hozzáadunk minimális mennyiségű (1,5 ml) metanolt, hogy meginditsuk & csapadékképződést. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, és egymás után mossuk 0,5 mi metanollal, 2x.l mi vízzel, 2x1 ml sésavoldattal (1M vizes oldat) és 3x0,5 ml metanollal, és így világos bézs színű, szilárd anyagként 54,2 mg (42 %) terméket nyerünk.
» (CD3OŰ) S 8,25 (s, IH), 8,15 (dd, 0M, 4, 8,1 Hz, Ifi), 7,47
7S.IS3/W . ·”» (b s, 5H), 7,15 (app £, IH), 5,59 (s, 2H), 3,89-3,54 (b ro, 8R) LC/MS (ESt) m/z (MtH)* 505. HPLC Rt - 1,113.
¥
Ο
A 105 A,, 106A. és 10 7A, példák termékeit és ezek orte™ és psra-izomerext ugyanúgy állítjuk elő, mint a 22., 70. és 104.
példák szerinti vegyi) let e két. A megfelelő benzil-brómlöot metil-toluét. bróroozásával állítjuk elő, NBS/henzoí 1-peroxidot alkalmaz va s z én-1et ra k lóri dba n.
H MMR (CD? 713) δ 10,95 (b s !, ÍR) , 5,2 r (d, > :2, 9 Hz, 1H) ,
8, 17 (S , X fí i f & 1 f V.U. -8,07 (étiedéi 5 ro 2h), 7,64 (0, 2= -7,8 Rz, 19),
7, 51 (t, 3-7,7 Hz, ÍRJ, 7,43 (fc s, 5H), 7,1.1 ( app - t, 12H) , 5 , 92
í s, ; >H), 4,00- -3,41 > (b ro, 8H), 3,94 (s, 3H) í LC/i MS (ES4) ro/z
(MtR) 4 - 596, H PLC Et ~ 1,703.
XR MMR(: Cü3ÖD) 5 8,24 (s, 1K), 8,14 (s. ÍR), 8,12 (ro.
8,03 (tí, 3- 1H), 7,71 V í cJ “~ > j Hz, 19), 7,53 (t,
Hz, ÍR), 7, 46 (b s, SH), 7,1 4 (app t, 1H), 6,0“ (s, 2 R j,
3,45 (b ro, í 3H), LC/M S (ESv) M, Zz (MtR)* - 532, HPLC Rt - 1,62
1Ö7A. pí ál .
XH NKH (CO3OD) § 8,24 is, 1H), 8,11 ÍR) , v jt V á \ O £
7,88 (D, J- :7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, 3-7,6 Hz, 1H) , 7,52 (t.
7Ö.1S3/BS
704 * * * χ.
*·*♦·*· ·* X * ♦
105Β, pexaa:
1·Η NMR (CQ3OD'| 6 10,95 (b s, 1Η) (d, J”3? 1 Hz, 1H)
,11-8,10 (átf edés a
,10 (átfedés x rs, 28),
xx / y Xj w / ϊΊκί \ ib O <
ΙΟδΒ. példs £ ♦
% NMR (CD 3OL·) δ
, 50-7,30 (m á/ tfedés
t, 1H), 6:, 34 (s, 2H>, 4,00-3,40 íb ra, 8H) ? LC/MS (ES+) ra/z (MdH)
582, HPLC R, - 1,627.
a.nraooo».
XH HMR (CösOÖ/ClXls) 6 8,1 f (s, 18), 8,( >7 (dd, J-8,3, 4,4 Bt,
XH) , 7,60 (d, 7-7,2 Hz, 18), 7,48-7,33 (ra átfedés b s-st :1, 7 H),
7,30 (d, ü Γ-7,2 Hz, 18) , 7,0 5 (b dd, 18) , 6,20 (s, . 2H) , 5 , 95-
3,40 (b ra, 88) , LC/MS (BSd) ra/ z (M*H) - 581 ., HPLC - 1,( i 70.
“«.Í53/SZ
205 * ·*χ *Λ
1ÖSC.
XH HM 8. (CDCi 3) δ 10,95 ( b s, '1 .H) , 8,21 £b, a=3,u Hz, 1H),
8,10-8,07 (m áfcf ’edés d, 1H), 8,08 (d, 7=8,3 Hz, 2Hb 7,4 9 (d.
7=8,3 Hz, 2H), 7 ,43 (b a, 50 d 7,1 0 (app t, ÍR), 5,93 (s, 2H),
4,00-3,45 {b m, $ 1H) , 3,92 (s. 3H) . LC/MS IBS- b m/z H4i+1 b* = 596,
HPLC Rt = 1, 643,
10 se. példa:
XH S8: < (DRSO- dg) 0 13,09 ( b s, 1. H), 12,35 (b s, IHb 8,18 (á,
tz .3 f Za <J 1H) , 8 ,05 C.b m, XH b 7,98 ! iá, 7=8,7 L Hz, 2Hb 7,55 (d,
7=8,1 Hz, 2H) , ? ,44 íb m, SH 1 f ?, 2 5 (app t, 1H) , 6, 20 (s, 2H),
3,80-3,25 C'b m, 8H 1; LC/MS ÍSSA) m/ z (M HHb = 582:, HPLC Rt = 3 .,530.
XG7C, példa;
*R WR {CösOO} δ 8,23 (s, IHj8,09 (< 7,90 (d, 7-8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, 7=8,3 H; 7,12 (app fc, IHb 6,06 (s, 2H) , 4,00-3,45 .d, 7=6,0, 4,3 Hz, 1H) , , 2H), 7,46 (fc m, 5H}, (b m, «61 ; LC/MS (SS·;-)
7S.3.S3/SS
A 108, és 109, példák szerinti vegyületskét ugyanúgy állítjuk elő, mint a 22, példa termékét.
tH HMR (CDCL··) 6 10, 89 f O γ a./ v5? £ IH) , j 8,24 (d, J- 2,1 Hz, IH ) ,
17 Cd ,4 .Ts=,ú Λ $ ,3 Hz, h i-n , 7 , 43 (b s. 50) -7 ? > ? 14 (app •x* Ί u- í -t. Hö) ,
S9 (s , 26), 4,00 -3, 45 (b m, 8H), 2,21 {s. 3H) ; LC /MS (£ S 4-) m/ z
+H)+ ·· = 520, HPLÜ Rt = 1,1 §7
10 s példa:
‘K. KMR (CDC13) s 1.0,90 (b s, IH), : 3,2 4 (d, 3,1 Hz, IH) ,
,17 ( ö Q v <5 f 8, 3 ί Hz, IH), 7,4 3 (b .5 s, 5 n, 7 f 74 (ap· p t, 1H) ,
59 (s , 2H) , 4,00 ~3, 4-3 \ £3 m, 8H), 1,24 (s, 96); IC /MS (ESa) m/z
. ve > 4* Ti.! = 562, HFLC r\ = l,6í 13,
o
íí :· 1™—·' ........
KN~~'' Ö #
NH«HCs \m/ (74. pébs)
(1WA. péids)
0,495 mmol (nyers) a. 74. példa szerinti vegyület 2 mi (vízmentes, 99,Se%, Aldrích) etanoliai készült «legyéhez hozzáadunk 196 mg (1,48 5 mmol) terc-buti.i-ksrbazátot. A kapott elegyet 3 órán át. szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakeióelegyhez ezután hozzáadunk 4 ml metanolt és fordított fázisú pragaratív HBLC-vei tisztítjuk, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %B = 25, végső
76,153/az
207 * * * A £ ** * * » - ► : M’í .... « . * * . ... * ...
s - 30, gj zadíens idő 25 per c, aramlasi s? sbesség ; - 25 mi/ -perc,
íz lop: YMC G18 S5 20x100 », íl r: a keié gyűjtés ; 6, 6.1- -7,34 perc
NMR (CDy 3D) δ 3,33 (s, ÍHj, 7,65 (épp db, 3-7,8 , 3,9 Hz, 1H i,
4? (b s. SH) , 7,21 (app t, 3= -9,3 Hz, M), 3,97-3 , 40 (b m, SH),
5 6 (s, 95 j ; LC/MS (ESt-j m/z i (ΙΉΗ)4 - 537, j 3FLC Rt. , - .1,170 pere«
62-12,43 perces frakció gyű; préssel nyerjú k a 11 0B. példa ;. sze-
,nti vegye letet. LC/MS (ES·*·) m /z (MáHp « 65 ;-2, H?L C Rt - 1, 417.
mg (0,0.30 mmoi) 119A, példa szerinti vegyülőthez hozzáadunk 1 ml trietll-ortofcrmiátot. A kapott eiegyet lő órán át
110 cC-on melegítjük. Miután szobahőmérsékletre hútjú.k, a reakcíóelegyst 2 ml metanolban oldjuk és fordított fázisú preparatív HBLC-vel tisztítjuk, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %B ~ 15, végső *5 - 75, gradiens idő - 16 pere, áramlási sebesség ~ 25 ml/perc, oszlop: YMC C18 S5 20x100 mm, frakció gyűjtés;
10, 72-11,52 perc. NMR (CDCi3) δ 11,16
1H), 8,39 is, IMS
8,12 (s, lü), 7.,-87 (app db, 3=8,0, 4,1 Hz, ÍHj, 7,44 i 7,01 (app f, 3=3,4 Mz, IMI, 3,33-3,51 (b, m, 3H) í LC/MS (ES-M ffi/z <$w* - 447, HPLC Rt - 1,257 perc.
Más módszer szerint, a 111. példa szerinti vegyület előállítható közvetlenül a 74. példa szerinti vegyúletbcl, az alábbi eljárással; 100 mg (0,205 nsncl) 74. példa szerinti vegyúlet 2 mi etsnollal készeit oldatához hozzáadunk 0,1 ml (0,57 mmol) N,R~
7S.Z53/SS
S&kt
208 ·* * *' *«* oldjuk és preparatív fordított fentebb megadott eljárás szerint.
112 példa;
(0,95 súrol) hang) na sav-hí ara
60 *C-on meiecífK' Ik. Szob zhó
-
eakeléelegyet 4 ml metano boa
:ázisú HPLC-vei ti; SZtlt jüi<
A 112.. példa szerinti vegyületet a 22, példa szerinti vegyilet redukálásával állítjuk elő, nátrium-(tetrahidrido-borát}{!-} alkalmazásával, etanol/tetrahídrc-fu.rán eiegyben íl;2) . xh HHR (CDCi3) β 10,30 (b s, 1H), 8,01 (b rn, ÍH) , 7,47-7,32 (b m, 6M), 6,97 (b m, ÍH.) , 5,84 (b e, IH), 4,88 (t, J-5,0 Hz, 2«), 4,29 (t, 7-5,0 Hz, 2H), 4,00-3,00 |b », Wí bC/MS iES+) m/z (1ΜΓ - 492, HPLC Rt - 1,250.
7S.1S3/BS *· &
209
X* *·# **** *
χ:
X * X * «*« ,φ X ν XX*
A XX 3. példa s serinél vagya letet a 22. példa szerinti vegyu-
let & zenes eljárás ával állítjuk elő. HHR (CDCiü 8 10,96 (b s,
XH) , o o 1 £> ? κι x (cl, 2=o, 2 Hz, 15}, 7, 97 (dd, 7=8, 4, 4,4 Hz, 15}, 7,85-
7,80 (átfedés m, 2 M), 7,76-7,72 (átfedés m. 25), 7,43 (b s, 55):,
7,06 { Ó.O. y 7=10,2, 8,9 Hz, 1H), 5,08 (t, 7= 5,6 Hz, 2H) , 4,40 ít,
LC/MS (SSÍM-;-H}+ - 621,
3=5,6 Hz, 2Η), 4,05-3,40 (b η-, βΗ) HPLC Rfe = 1,557.
Ili, példa
MWWMtHHH II II lj&»«ÍWWiWWl».
114. példa szerinti vegyUlefet a 22. példa szerinti vegyilet azonos eljárásával állítjuk elő. 5-« hmr (CDCIjj 8 8,25 (s,
1H) , 8,13 (b dd, 1H), 7,4? (b a, SB), 7,16 (fo app t, 1H), 4,87 (levágott t, 2B;, 4,00-3,45 m, 85), 3,20 (t, 7=6,9 Hz, g, 7=7,1 Hz, 9H1, 1,00 (fc, •HrHl ------ 547, BPLC Rt = 1,143.
2, 62
7,1 Hz, 61} ; LC/MS (SSa) m/z
-7«. isi/sa *·♦·«·.» *·’: r,· ...
A 115. példa szerinti vegyületet a 22. példa szerinti vágyóiét azonos eljárásával állítjuk elő. XH NHR (CDCI3) 8 10,98 (fo s.
18) , 8, 22 (D, 1«< bö H z, IH), 3,09 (dd, 0-8,3, 4,4 Hz, 18), 7,43
fo s, 58), 7,13 (app t, 28), 4,92 (t, 1-6,4 Hz, 2H), 4,00-3,40
(b m. 3H), 2, 59- 2, 48 (átfedés m, 48); LC/M3 (ES-H m/z (M+H)+ -
SIS, HPLC 1 ''t. ü. :f 350.
116.
Körűibe2ül 0,14 3 mmol 34a intermedier és 52,0 mg (0,229 mmol) IS rntermedíer-hidrokiorid só 1,8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,1 ml (0,910 mmol) tMé-et? ós a kapott «legyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverhetjük. Az elegyhez ezután hozzáadunk 43,0 mg (0,190 mmol) IS intermediert, 30,4 mg (0,249 mmol) DÖAR-t, 480, mg (0,250 mmol) ESC-t, 0,1 mi (0,310 mmol) HMM-et és 1,5 ml dimetil-íormamidot, és további 24 órán át kevertétjük, hogy teljessé váljon a reakció. Az illékony anyagok ledesztiilálásával maradékot nyerünk, amelyet fölöslegben vett vízzel hígítunk és sósavoldattal (1 M vizes oldat) i~es pH-ra savanyítunk. A csapadékot szűrőre gyűjtjük és 2 ml vízzel mossuk, és szárítjuk, A nyers, szilárd anyagot preparativ TlC-vei tisztítjuk (3% metanol/metilén-dikiorid, két 500 pm x 2Ű cm x 28 cm lemez), és Így a 116. példa szerinti terméket nyerjük.
ÍCOC13) a 11,4? (b s, 16), S,15 (d, 9-3,1 Hz, IH), 8,09 (d, J«.2,5 Hz, 28), 7,80 (d, J-1,8 Hz, IH) , 7,43 (fos, 5h), 7,33 (dd, J-8,6, 3,5 Hz, IH), 7,01 (app t, IH), 0,55 (t, 0-2,2 Hz,
7«.1S3/3S
211
117, pél da s se r i:
vegy etet ugyanúgy állítjuk elő, mint
a 116. példa e zérinti v egyűletet annak kivételével, hogy dime-
til-formámidőt alkalmazó: ik oldószerként, és a nyers anyagot ter-
dí tett fázisú ] preparstÍ5 ? H?LC~vel tiszt ítjük. NMP. (CD5ÖD) δ
9, 4 5 (s, in) , 8,28 (s, ÍR), 7,98 (s, I .Hí, 7,86 (s, IH) , 7,54
(d d, 7=8,4, 3,4 Hz, IH) , 7,46 (b s, 5H), 7,18 ( app t, IH) , 4: ,08-
3, 45 (b m, 8Hi; LC/MS (Eí m/z (MiH)4 = í 346, HPLC x, = 0,967.
A 113. példa szerinti vegyületét ugyanúgy állítjuk elő, mint a 116. példa szerinti vegyuletet, annak kivételével, hegy
dimetii - f ormamidet alkalmazónk o3. dö a? & *5 X 'ként, 3H W CCDCls) δ
10,95 (b a, IH) , 8 ,76 (s, IH), 8,24 (s, IH), 8,19 (d, 7=3,1 Hz,
1H), 7,49-7,43 (dd átfedve b s- -sel, 6.H) , 7,08 (app t, IH), 4,00-
3,40 <b m, 8H) ; LC/ MS (ES*) m/z (SHH)4 = 447, HPLC = 1,187,
? S. 15 3ιΊΕ
212
Körülbelül 0,109 wnol 38 intermedier és 38,0 mg (0,168 mmoi) IS intermedier hidrofclorid-só 2,0 dimetít-formamíddsl készült oldatáho z, hoz z áadun k 25,0 mg (0,2 0 5 mmolj DMAE-1, 3 8,3 mg (0,2 mmöl) SOC-t és 55 μΐ (0,5 remei) NMíi-et, és a kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez ezután egy további, 38,0 mg ( 0,168 mmoi) mennyiségű, amint, majd 1,5 ml öimefcil-formamidot adunk, és 24 órán át kevertetjük. Ezután a reakelóelegyhez hozzáadunk 25,0 mg (0,205 mmol) DM&P-t, 38,3 mg (0,2 mmol) EDC-t és 55 μΐ (0,5 mmoi; NMM-et, és ezután további 24 órán át kevertetjük, hegy teljessé tegyük a reakciót. Ezután az illékony anyagokat nagy vákuumban isdesztilláljuk, így maradékot nyerünk, amelyet körülbelül 155: ml vízzel hígítunk és sósavéidattai (1 M, vizes oldat) 1-es pH-ra savanyítunk. A kapott elegyet 4Ö ml etil-scetáttai exéraháíjuk, és a szerves extraktumot 25 mi (1 M, vizes) sósavóIdátbal mossuk és betöményitve nyerjük a nyers terméket. A nyers terméket preparativ TLC-vel tisztítjuk (5 % metanol/metiién-diklcríd, 500 um x 20 cm x 20 cm lemez) és igy sárga, avegszerű anyagként nyerjük a terméket, amelyet. 2x0,5 mi metanollal elegyítünk és a metanoics fázist pipettával eltávolít va nyerjük a 119. példa szerinti szilárd vegvületet. KMR (CbCl3) Ö 8,07 is,· IH), 7,89 (d, 3=8,4 Hz, IH), 7,43 (b s, SH),
7CX53/S8 i
213
X ‘
S, 73 (d, 7-8,4 Hz, 18} , <s, 38}, 4,00-3,0 (b s, 88), 2,67
U, 39); LC/MS (BS-t) m/z «+ΗΓ - 456, 8FLC Rt - 1,227,
13,7 mg <0,028 »ol) a SS. példa szerinti vegyuiet és 5,ö mg (0,033 mmol} 2-~kldr-H,b-dietii-aoetamid 1,0 ml dimetíl-formamiddai készült oldatához hozzáadunk 10 μΐ (0,036 mmol) trietil~amlnt:, éa a kapott elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertétjük. A reakció-elégyhez azután egymás után hozzáadunk egy pipetta cseppnyi nátrium-jodidot, 5 mg <0,033 mmol) 2~klőr-.N,U~ -bíetíl-acetamidot és 10 pl <0,036 mmol} trletil-amint. Miután további 21 órán át szobahőmérsékleten kevertet jük, a reakoióelegyhez ugyanebben a sorrendben ismét hozzáadjuk a bárom reagenst. A kapott elegyet további 20 órán át kevertetjuk, amid a reakció teljessé válik, és ezután nagy vákuumban betöményítve maradékot nyerünk, amelyet preparatív TLC-vel tisztítunk (5 % metanol/metíién-dikiorid, 1 x 500 μη. x 20 cm x 20 cm lemez) és így fehér, szilárd anyagként nyerjük a terméket, h-l NMR {CDCI3} Ő 12,35 (b s, 19), 11,26 <b s, 1H) , 8,14 <s, 180 }, 7,43 (b s. Oh), 6,97 (app t, 18}, 5,02 is, 29), 4,00-3,40 (b m, 89), 3,4 6 <g,
7-7,1 Hz, 28} , 3,33 <g, 7=7,1 Hz, 29), 1,29 (t, 1=7,1 Hz, 38), 1,18 (t, 7-7,1 Hz, 38); LC/MS (BS+) m/z (ΜΑΗ)* « 603, 8FLC Rt 1,530. ?S. 1S3/8Z
214 *X >
ét 12:1 . pé.ida :S 2 elő, hasonlóan a 2’ ^érinti vegyületet a 7. példa szerinti ve: 39 infers gyülethes ssdisrből állítjuk
, és prepára- hív
TLC-vel tisztítjuk (10 % metanol/metilé n-dí klórt Ld, SC iO pm x 20: cm
x 20 cm lemezek) il i MR (CD3OD) δ 3,12 (s, ÍR), 7,59 (dd, 7=8,4,
4,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, 7=10,5, 3,4 Hz, 1H), 3,7 2 (b m, 2H), 3,57
•b sf 2H; , 3,4 6' íb 3,. 4H), 1,46 (s, 9H) ; LC/RS (S S t) m/z (Me.H)+ =
434, HPLC .,137
& 122. példa szerint.i vegyületét a 121, példa szerinti wgyü-
létből á( tiltjuk elő, hasonlóan a 79. példa szeri nti vegyülebhez,
és prepa. rafcív l’LC-ve 1 tisztítjuk (5 % .metanol/a aa ti 1 én - dl ki. 0 r i d,
55 ö gm x 20 c.v x 20 cm lemez) . 7-1 7R (COCI3), S 3,87 (s, IH),
8,20 (d. 7=3,1 .Hz, 1) R):, 8,15 (dd, 0=8,4, 4,5 Hz , IH), 7,15 (dd,
3=10,2, ) 3,4 Hz, 1H) , 3,74 (app h, 2H), 3,57 (a .pp fc, 2H), 3,51
(m, 4H) , 1,4 8 (s, 98 j; IC/MS (ESfc) m/z (MfcR)* * = 465, HPhC Rt; =
•V / 'ló VmÍ } tU 5.53/3Ζ
215
Af A .
.« * .s «“»<»
10 G rag (0,493 mmoi) 50 in. te rmedíer 2,0 ml d: Lraeti1-formára!dda1
a ült elegyéhez hoz záad unk. 54,3 mg (0,54' > mmoi) 2 -rae t 1 1 ···
pere sínt és 60 pl. ( C i, 54 S ) ram< >1) NMM-eí, és a kapott el egyet 20
órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az LC/MS elemzés egy monoamid és az. 58 Intermedier hidrolízált melléktermékének (ketosa.v) képződését, mutatja,. A reakdiőelegyhez ezután hozzáadunk 54,3 mg (0,542 mmoi.) 2-metil-piperazlnt, 104 mg (0,54 2 mmoi) BDC-t, 66,3 rag (0,543 isme!) DMAP-t és 120 pl (1,09 raraol) KWi~et, és a monoamid teljes képződéséig 21 órán át kevertek jük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 66,0 rag (8,540 mmoi) benzoesavat, majd 104 mg (0,542 raraci) EDC~t, 66,3 rag. (0,54 3 mmoi) DMAP~t és 120 pl (1,09 mmoi) EMM-et, amelyet további 27 órán át kevertetünk. Az ©legyet körülbelül 10 ml vízzel hígítjuk és sósavoldat-
tál (1 14, vizes oldat) rae 5gsava.ny.itjuk, hogy
dák képződést. A csapadék :ot szűrőre gyűjtjo.
tál (1 M, vizes oldat) mossuk és szárxtj
preparatív TLC-vel. tiszti tjük (5 % metanol/;
pm > : 20 cm x 20 cm lemez) és így fehér, szil
a t érmé kei. A ρ i p e r a z1n rae 111 csöpörtjának
vizs ! g a 1 a t o k k a 1 t áma s z t j u k . alá. di SB (a 2
1:1 arányú keveréke) (CDi 3i3) β 10,60 (b s,
(app t, 1H) , 8,15 (ra, 1B), 7,42 (b m, SM), ?,14 (ra, 1B)
7S.1S3/BS
216
4,65 , 4,47, 3,95 és 3,76 (app b d, 4H), 3,50-2,90 (átfedés b m, 3H), 1,37 és 1,32 (d, 3=6,7 62, 3K) ; LC/MS (BS+j m/z (ΙΚΗΟ =
462, HPLC Rfc = 1,407.
124 példa;
WMMW»WMW^9 Min 8111 j
2'Ö mg (0/048 hföol) 42 intermedier aldehid 2 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml (50 1, vizes oldat) Mdrenil-smint, és az elegyet. éjszakán át keverhetjük. A nyers terméket ezután fordított fázisú preparatív HPlC-vei tisztítva 1.5/9 mg (77 %) 124» példa szerinti vegyületet nyerünk.
*H WR (CüylD) § 8,25 (s, IH), 8,11 (s, IH), 7,38-7,57 (b s, SH), 7,27 (b, 3=8,2 Hz, IH), 6,7.9 (d, 3=8,2 Hz, IH), 3, 33 (S, 3E), 3,38-3,95 (m, 8H) . LC/MS CES+3 m/z (M/H)l = 435, HPLC (YMC Cl 8 S7 3x50 mm, áramlási sebesség: 4 ml/pere, gradiens idd: 2 perc) Rt = 1,263.
7S.253/SS
217 ·>****?
’ * ο »»>
mg: (0,056 mmol) 45 intermedier észter S ml e tanöl la l készült oldatához hozzáadunk 0,0:28 ml (0,28 mmoll- 10 M nátrium-bidrOxid-oláaiot, és a reakcióelegyet 28 órán át szobahőmérsékleten keverterjük, Az oldószert vákuumban Xedeszéliláljuk és a maradékot éjszakán át, nagy vákuumban szárítjuk. A nyers nátriumáét 5 ml dímetil-formaxsidban szobahőmérsékleten — miután hozzáadtunk 366,2 mg (0,049 ml, :0,2:8 mmol) H,W-dilzöprogil-etiX-amint és 18,4 mg (0,062 mmol) 3~(dietoxi-foszforíloxí)-1,2,3benzotrlazo-4(3fi)-ont — 16,5 mg (0,073 mmol) behzöil-piperazin-hidrökloríd sóval reagálhatjak. A reakcióelegyet ezután 48 érán át szobahőmérsékleten kevertatjük, mielőtt az oldószert vákuumban részben ledesztilláljuk.. A nyers eiegyet metanolban oldjuk és fordított fázisú, preparativ HPLC-vel tisztítva 10 mg (40 %, két lépés) 125. példa szerinti vegyűletet nyarunk. xfi NMR (CD3OD) éS, 13 (s, Ifi), 7,09 d, 0-8,4 Hz, Ifi) f 7,46 (b a, Sfi), 6,81 (d, 9=8,4 Hz, Ifi) , 3,73 (s, 3H), 3,20-3,93 Cm, 3fi) , 2,94 (s, 3fi) ? kC/ns (SSs·) m/z (:Μ7Η>+ - 449, BPLC (« Cl3 37 3x50: mra, áramlási sebesség; 4 ml/perc, gradiens idő: 2 perc) R,· = 1,180.
126. példa:
120 mg (0,288 mmol; 46 intermediert oldunk 6 m.1 forró etanolbán. Szobahőmérsékletre való hűtés után, az elégyhez cseppenként
7S. 1S3/SE
21:
> χ :« » ** Κ « « » :« « χ « φ « « ♦ · * « Φ χ ♦ * * ♦ «»
S V »· ♦ « Λ í‘ ♦♦ ♦ ♦ «♦ hozzáadunk 0,5 ml (50 % vizes óidat) hidrozíl-amínt, és ezután 3
érán át az ok 4ν ν*Ί $··ί* *$* 'T X 011 >*·'i·:· X:W w > a b. cir é r s é ki étén kevertetjük. -vei tisztita A nyers ra 72 mg, anyagot fóréi- 4:1 arányú ki-
preparatív HP t
vánt (X) képletű hidroxi and .dint és (XX) képletű 0 x im -ma llé k t e r -
mákét nyerjΊ fc, amelyet to •vá obi tisztítá; 3 nélkül cíkiizáló reak-
óiénak vetUn) <. alá. LC/HS ige ?t) m/z ÍMtfi) + - 450 ·: X) és 465 (XX),
HPLC (YBC Cl: 3 S7 3x50 mm , éj ramlási sebesség; 4 mi Ι/perc, gradiens
idő; 2 perc) Rt - 0,890 Π X) és (XX) 1.
72 mg ÍX) és (XI; képi ,et ű vegyület fa ;nti 4;1 ; srányú keveréké-
hez egy 10 1 ni—es icmbikb an hozzáadunk 4 mi víz mentes trietií-
-ortoformiátot és a kapott elegyet 3 órán át liO °C-on kevertetjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után, a nyers terméket fordított fázisú preparatív HPLC-vel tisztítva 15 mg 12-6* példa szerinti vegyületet nyerünk. A keveréket preparatív TLC-ve.1 tovább tisztítjuk (5 % metanoi/metílén-díklorid, egy 500 gm x 20 cr x 20 cm lemez), hogy a mellékterméket eltávolítsuk, NMR (CDgOD) 8 9,32 (s, ÍH), 3,17 (s, Ifi), 8,18 íd, 1-8,4 Hz, ÍH), 7,47 (b s,5H), 6,95 íd, 0=8,4 Hs, ÍH), 4,07-3, 42 (m, 8H) , 4,00 is, 3H); LC/MS (ES-) m/z - 460, HPLC (YW2 C18 57 3x58 tsz, áramlási sebesség; 4 ml/perc, gradiens idő: 3 perc) Rt » 1,770, „F
G
Ht—' MHeHCI >, \\ HNQ (74. példa)
* *- ** ** *Κ*Χ #χχ.χ β ψ « χ • * * * .* X
X « * * » χχ „ * χχχ χ χ·
A 12 7. példa szerinti ve· gyületet ugyané: ry állítjuk éld. mint
a 111. aélda al ternat.ív elj< arésa. A tiszti tást preparativ vagy
fordítót o f t: ''· i s t preparativ HPLC-vei végez zük, az alábbi el já~
rást aik .& Z Vcs. « indulás %B = 30, végső %B = 90, gradiens = 15
perc, ár amissé s • ebesség - 40 ml/perc , őszit >p: YMC CXS SS 2 0x1 G0
mm, frak ció gyüj tés: 7,16-7,t 52 perc, XR W (CDsOD) 8 8,34 t átfe-
dő duble tek 4H), 8,31 (b a, 1H) , 7,96 (b s. ÍR), 7,9 7 (b s, 5V'. <3aj < ?
7,17 (ap Φ t, 3= 9,2 Hz, ÍR), 3,97-3,38 (b, m, 8H) ; LC/HS (ESI)
m/z (M+Hf = 524, HPLC Rt - 1/717
A 128«. példa szerinti vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint
ÍR)
127. pé :ida szerinti vegyületet. ΛΗ ' «R(CDsOO): δ 9,59 (b m,
), 9,18 (b m, ÍR/, 8,81 (b s, ÍR), 8,30 (s. 1H), 7, 98 (b m,
), 7,47 (b s, SH), 7,1.7 (app t, 7=8,7 Hz, 1H), 3,98-3,44 (b m.
8R}:; LC/MS (ESt) m/z (M+H/* = 529, HPLC Rt 38
1/763,
A 129. példa szerinti vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint a 127. példa szerinti vegyületet. A tisztítást preparativ fordított fázisú HPLC-vei végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával::
indulás = 30, végső Ο í = 90,
s ebes sói g = 40 zt L/perc, oszlop:
gyűjtés XH NMR : 7,58-8,0 (CDsOD) δ 3 pere. 8,25 (s, ÍR),
?, 12 ( S: up t, 7=8 , 5 Hz, In ), 4,20
s, XH), 7,46 (b s, 5H;
LC/MS (ESI) m/z (M-í-R/' = 529, HPLC Rt 1/753.
130. példa;
A 130. példa szerinti vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint a 127. példa szerinti vegyületet, annak kivételével, hogy a reze, ZS3/BE χ·< ·-> Λ xf A v
X «» ♦+ Χ-ΦΦΦ.
* * ♦ * * » ♦:
♦ χ *♦ ♦ ♦ *Φ «φφ χ ♦ .♦ » « * Κ akció hőmérséklet 100 °C volt. A tisztítást, preparatív fordított fázisú HOLC-vel végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával: Indulás %B - 30, végső %3 ::: 30, gradiens idő - 15 pere, áramlási sebesség - 40 ml/pere, oszlop: XHC Cl 8 S5 30x100 mm, frakció gyűjtés: 7,63-5,08 pere. ;iH NHR (DMSO-dd S 12,50 (s, 10/, 8,67 (S, IH), 8,20 (d, J-3,0 Hz, IBI, 8,03 (app dd, J-8,0, 4,3 Hz, ÍR), 7,44: (b a, SH), 7,21 (app t, 1-9,1 Hz, IHj , 3,91-3,31 ( átfedve széles víz csúccsal, 8H) ; 1C/MS (RS+) m/z (MX-HV - 490, HPLC Rfc - 1,777,
A 131. példa szerinti vegyületet ugyanúgy állítjuk elő (a 47 intermedier hidrazidct alkalmazva), mint a 127, példa szerinti vegyúletet, annak kivételével, hegy a reakció hőmérséklete 78 °C volt . ~H RHR (COsOD) S 9,59 (s, l.H), 8,74 (átfedő ddbietek, 2Hj , 5,29 (s, 1H>, 8,07 (b s, IH), 7,47 (fo s, 5H), 7,14 (app t, 1-8,4 Hrt, 1H9, 3,99-3,44 (fo m, 8H) ; LC/MS (ES-) m/z /HB/ - 525, HPLC Rt - 1,447.
mg (nyers, 0,031 mmel) 1I0B. példa szerinti vegyüietbez hozzáadunk 1 ml. tríetii-crtofcmiátot. & kapott eiegyet 1.6 órán át 110 ^C-on melegítjük, Szcbahőmérsékletre velő hűtés után, az eiegyet 2 ml metanolban, oldjuk és preparatív fordított fázisú HBLC-vel tisztítjuk az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %B = 30, végső %S « 80, gradiens idő - 16 perc, áramlási sebesség - 25 mi/perc, ősz7SU53/SS
lop: YMC Cl 8 SS 2* 1x100 ns, frakeíő g yüjtés; 10,50-11 0 0 0> > χ. * Xy 0 < * X 0 0 ♦ « V '«. ·0 00 X* «. ,08 perc. fr X 00 x000 * 00x ♦ 0 « 0 .*·*
XH W R (CSy uD) 58 ,51 is, IH; , 8,19 (s, IH) , 7,77 (b s , IH), 7, 46
(b s, 5H), /.:.3- (app t, 7-8,9 Hz, IH), 3,88-3,44 (b m, 8K), 1,37
/ r··. kí v 0-' < 3H) ; LC/MS (ŐS+) m/z (M + K) * - 562, HPLC Rf. - 1,370,
ΗΝ λ ,1
ο
L. 8
-Ν Η~ (92. pöca) .0 *
Τ~1 ο
033. péidas / V RH
100 mg (0,211 «öl) 92. példa szerinti vegyület 2 ml efenollal készült oldatához hozzáadunk 0,1 ml d,ü-diizopropil-efii-amint és 30 μΐ (0,438. mmol) tere—butll-izoelanátot. A reafcciceiegyet 16 érán át. szobahőmérsékleten keverést juk. és ezután szűrjük.
A szűrlebet pro par-ativ ferdítő tt fázisé HPLC-vei tisztit :juk, az
alábbi eljárás . alkalma zása val: indulás % 8 « 30, végső %i ( - 100,
gradiens idő - YMC C18 35 30x10 1.5 perc, áramló 0 mm, frakció g\ sí sebessé intés: 7,8 ;g - 40 ml /perc, ?9-8,24 perc. oszlop:
WR (CőpOD) Ő 8,105 ÍS, IH), 7,82 (app dd, 7-8,1, 4,2 j íz, 15),
7,46 (b s, 5H), 7,03 (app t, 7- =9,1 Hz, 1 Hí, 3,99-3,43 (b m, 8H),
1,35 (b, s, 9H) ; LC/MS (ESP) m/ z — 537, HPLC Rt - 1 , 7 30.
A 134. példa szerinti vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint
222 « Κ ♦ «
Ζ Λ 3 .5 . péíc ia szerinti vegyületet, A tisztítás t fórdito11 fa z ís
pr epara táv HrLC~ve.·. végezzük, az az ábbi eljár ás alkalmazásával
in cin zá s %B ::·· 30, végső %B = 80, grac béna idő = ; 12 perc, áramlás
se bessé R = 40 mi/perc, oszlop; YMC : C18 S5 i bxlOö mm, frákéi
gy űj tés : 6, 74-7,07 perc.
Γ* NCR (CD2 CDs δ 8,13 (s, 1H), 7,76 (b m, 1.H) , 7,43 (b s, SH}
<- 99 b ΦΡ t, 7=8,8 Hz, IMI, 3,88 (app, dd. átfedés b m-mel
kJ 2=2 13,,0 6, 5 Hz, IHb 3,95-3,43 (b m, 8H), 1,13 (d, 7=6,5 Hz, 6H)
IC /MS f ES +} m/z (Μ+ΗΓ = 523, HPLC Rt = 1,607.
135.
A 135, példa szerinti vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint a 133., példa szerinti vegyületet. A tisztítást, fordított fázisú preparativ MFLC-vel. végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával;
%B = 30, végsőd %B = 35, grad len s = 16 perc. áramlási se-
= 40 m 1/pere, oszlop; YMC Cl0 SS 30; <10C mm. frakció gyöj-
57-7,S >0 perc., tK NME (CD3ÖDj ö 8, 18 (s , 1H; , 7,86 (b m,
46 (b a, 5H) , 7,04 (app, t. 7= 9, 2 Hz, 1 V Χύύ f fr 3, 97-3,38 (b
3,14 (app dd, J=13,l, 5,5 £ 52, 2H) , .1 , 53 (m, 2Hb 0,92
,4 Hz, 3H) ; LC/MS (ES+R m/z (M l-H} 523 , HPi C Rt *= 1,593.
?g.l53/'SS
OH; 13S. pöda) mg {0,026 nanol) 97. példa szerinti vegyúlet 2 ml tetrahidrof uránnal készült oldatán, egy újra felhasználható lezárt csőben, -78 cC~on, 1 órán át ammónia gázt buborékol tatunk keresztül. A csővet szorosan lezárjuk és a reakcióéiegyet 16 órás át
szol jahőisé ree kiet< sn kevert et; jük. Az oldószer zöméi nek ledesztí11á~
Xásí 5. után, a k; spott marad .ékhoz hozzáadunk 2 x ti metanolt, és
prer >arativ fordi tott fázisú BBLC-vel tisztítjuk. az alábbi eljá-
rás a_ka Lmazásáv ai: indulás %B =10, végső %B - ( íö, gradiens idő:
5 perc, áram. lásí sebess= ég = 40 ml/perc, esz lop : YMC Cl8 SS
30x1 .00 mm, frakc: Ló gyűjtés: 12,08-13,48 perc.
hl t «· {ÖMSQ-dd δ 12,33 (s , ÍH) , 8,8 5 (a, 2H), 8, 22 (d, 3=3, 2
Hz, 1H), 8,05 {a pp dd, 3-==8, 2, 4,4 Hz, IH}, 7,44 (b s, 5H) , 7,31
(app > t, 3=9,2 Hz , ÍH) f 4,69 is, 2H), 3,37-3,30 U 3, 3 8.H) ; LC/MS
(BSe 3 m/z (MaBp = 476, HF1.C R* = 1,117.
137 példa:
mg (0,060 mmol) 97. példa szerinti vegyOlethez hozzáadunk 1 ml (40 tömeg %j vizes matíl-amín-oldatct. A reá keidé legyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer zömének ledesztilláiása után, a kapott maradékhoz hozzáadunk 4 ml. metanolt és preparativ fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk, az alábbi eljárás alkalmazásávalindulás %B - 10, végső %3 » 80, gradiens idő - IS perc, áramlási sebesség = 40 ml/perc, oszlop: ItC Cl8
V. X5S/SS:
224 * Φ X* *Φ X Φ Xg «Φ φ.φφ Φ < * * Λ » -χ * Φ Φ * Φ«φ
Φ. ♦ «· . Φ * Φ #
ΦΦ *·Χ· Φ φ φφφ
SS 35x100 ma s, f r a ;< ;ciő gyűjtés:: 9,67-10,18 per o. XH HM) 1 (Ü03ÖD)
Zd y CJ t J, 1 1 j (app dd, 5 -8,2, 4,3 Hz, ÍJ 1) , 7,46 (b s, 5H)
7,18 (app t, 5-5, C ! Hz, IH} , 4, 80 (s, 2H), 3,: >9-3,43 ( b, m, 8H>
2,98 )s, 3H) 138. pél ; LC/M dac S (ES-t; :r,/z. ? lddi; + - 491, HP: ÍC - I , 120.
10 mg (0 , 520 m mól) 97, pél 0a s zerInti vég yüleshez hozzáadun
0,5 mi (45 t. .ömeg i i vizes dime ü l - ami n -ol dat oi t. A reál coióelegye
16 órán át szobah önmérsékleten k e ve etetjük. & z ollósz er zöméne
IedesztiHálása után, a kapott maradékhoz hozzáadunk 4 ml metanolt, és preparatlv fordított fázisú HPLC-vei tisztítjuk, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %δ - 10, végső %B - 80, gradiens idő - 10 perc, áramlási sebesség - 40 ml/perc, oszlop:
YMC 08 S5 30x10 0 ns, frakció gyűj tés: 7,.3 ./-7,83 pe ír0 w
IH 1 1MR (CD3OD) δ 8,24 (s, In), 8,1 6 (app de 1, 5-8,1, 4,4 Hz, IH),
?, 4' ? (fc ! s, 5H), 7,19 (app t, 5-9, 2 Hz, IB) , 4,96 ( s, 2.H), 3,85-
3, 4( s íb 8H) f 3,16 (s, 68} .
? n A τ ' — xnr ρρτ ρ Rt - 1,11 ?’v
•JÖ ( i/X ' f i<f/ jÍj. wfWxíy ii£> Uw • V «
139 * példa
10 mg (0,02C > mmol' i 97. példa. szerinti vegyület 0,5 ml méta-
ncU .al készült < > Ida tár ϊοζ hozzáadni i k 5,2 ml (1 Μ) V izes nátrium-
-hldroxid-oldatot„ A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverhetjük. Az oldószer zömének ledesztillálása után, a kapott maradékhoz hozzáadunk 2 ml metanolt, és preparstlv fordított fasz alábbi eljárás alkalmazásával: in100, gradiens idő ·« 15 perc, áramlási, sebesség :::: 45 ml/perc, oszlop: YMC C18 35 30x150 mm, frakció gyűjtés; 10,26-10,76 perc. Ü NMH (C030D) Ö 8,20 (s IH), 8,09
76.3.5 2,-SS zisú HPLC-vei tisztítj dulás %S - 25, végső %B φ··φ ** Φ
Φ * « φ·*
Φ« * Φ:
Φ *
Φ X ♦♦ »Φ« # *Φ*« Φ X
Φ *
X Φ «' X «*»♦ φφφ φ
φ*·*
mg (Q,Ö53 mmol) 81. példa szerinti vegyület 1 ml tetrahicb rofuránnal készült oldatához hozzáadunk 33 mg (0,265 íOol) glicin-metii-észter-hidrokloridot és 0,3 mi Hunlg-bézist. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az Oldószer zömének iebesztilláiáss után, a maradékhoz hozzáadunk 4 mi metanolt és preparatív fordított fázisú HPAC-vel tisztítjuk, az alábbi eléjárás alkalmazásával? indulás %B = 20, végső %S = 30, gradiens: idő = 15 perc, áramlási sebesség = 40 mi/paro, oszlop: WC Cl8 85 30x100 «, frakció gyűjtés: 10:,45 -11,02 perc,
NCR ÍCDC1.3, két izomer) δ 18,60 (b s, IH), 8,20 és 8,15 )d,
0=2,8 Hz, IH), 8,09 és 7,92 (app dd, 0= 8,2, 4,3 Hz, IH), 7,43 (b s, SH ), 7,12 és 7,06 (app t, 0=2,2 Hz, IH), 7,84 és 6,25 (b s, IH) , 4,31 (átfedő dubletek, <1=4,6, 2.H), 3,98-3.,49 (b >, 8H),
3,8 6 (s, átfedés b m-mel, 3H) .
LC/MS (ESe) m/z (ΜΓ = 535, HPLC At = 1,327.
fcteNH; 143. péfcte) re. JS3/BK.
226 »»«* »*χ»
mg: (8,03 nraol) 140. példa szerinti vegyület 0,5 mi metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,1 mi (0,1 «ói)' 1 M vizes nátríum-hidroxid-ol.datot. A reakciőelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Miután a pH~t körülbelül 2-re állítjuk be sösavoldattai (1 M) , a reakcióélégyhez hozzáadunk 2 ml. metanolt, és preparativ fordított fázisú HPIC-vel tisztítjuk, az alábbi eljárás alkalmazásával, Indulás %B = 20, végső = 90, gradiens idő: - 20 perc, áramlási sebesség = 35 ml/perc, oszlop: YMC Cl8 S5 30x100 mm, frakció gyűjtés: 13,80-13,52 perc,
N.MR (CD.OD) S 8,13 (s, IH) , 7,95 (app dd, 7=8,1, 4,4 Hz, IH) , 7,46 (b a, SH) , 7,08 (app fe, 7=9,2: Hz, IH), 4,23 (sa, 2H) , 3,983,4 5 (b m, 8H); LC/MS (ESI) m/z (Μ1ΗΓ = 521, HPLC Rt = 1,330.
142. példa;
mg (8,028 mmoí) 140.. példa szerinti vegyület 1 ml tatrahídrofuránnal készült oldatán egy újra felhasználható, lezárt csőben, -78 °C-on, 1 órán át ammóniagázt buborékoltatunk keresztül, A csövet szorosan lezárjuk, és a reakciőelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. áz oldószer zömének ledesztillálása után a kapott maradékhoz hozzáadunk 2 ml metanolt és preparativ fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk, es így egy trifluor-ecetsavas sőt nyerünk. HPLC eljárás: indulás %S = 25, végső %S = 88, gradiens idő - 20 pere, áramlási sebesség - 35 ml/perc, oszlop: WC Cl8 55 30x100 mm, frakció gyűjtés: 11,77-12,29 perc.
HMM (C.D3OD) S 8,19 (s, IH) , 7,97 (app dd, 7=8,0, 4,8 Hz, IH), 7,46 (b s, SH), 7,18 (app t, 3=9,2 Hz, IH) , 4,15 (S, 2H), 3,983,4 4 (b m, 8H); LC/MS (BS-B m/z (AH-B)·' = 520, HPIC Sfe = 1,217.
íC53/sr «♦*Φ *»Φ« **** φ φ *
143. példa:
mg (0,037 mmol) 140. példa szerinti vegyúlethez hozzáadunk 0,5 ml (40 tömeg %): vizes metil-amin-oldatet. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kever tétjük. Az oldószer zömének iedesztil.lálása után a kapott maradékhoz hozzáadunk 2 ml. metanolt, és preparativ fordított, fázisú H?LG-vei tisztítjuk, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %S «=20, végső %B = 35, gradiens idő «= 15 pere, áramlási sebesség == 35 ml/perc, oszlop: YMC C18 SS 30x100 mm, frakeiő gyűj tés: 10,62-11,14 pere.
XH « (CDsOO) 8 8,19 (s, IH), 7,96 (app dd, J=8,0, 4,3 Hz, IH), 7,46 (b s, 5H), 7,10 (app t, 0=9,2 Hz, IH), 4,13 (S, 2H; , 3,86-3,45 (b m, OH) , 2,78 (s, 3H): IC/MS (BSt) m/z («W' = 478, HPLC Bt: = 1,983.
100 mg (0,224 mól) 11.1. példa szerinti vegyület 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 80 mg (0,246 mmoi) cézium-karbonátot és 25 μΐ (0,246 nunol) metil- (foröm-acetát) —st. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és ezután további. adagokban hozzáadunk 20 Ö mg (0,614 mmol) cézium-karbonátct és 0,1 mi (0,90 mmol) etil-(brőm-acetátj-ot< A reakcióelegyet további 16 órán át kevertetjük, és hozzáadunk 4 mi metanolt, majd szűrjük. A szürletet preparatlv fordított fázisú HPLC-vel tisztitjük, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %8 = 20, végső %S = 80, gradiens idő = 12 perc, áramlási sebesség = 4Ö ml/perc, oszlop: Xterra MS Cl8 5 pm, 30x100 mm, frakció ?g. isnsr
228 *4;« sX * * * » * « * Λ S »· ·κ £* »
gyű j rés : 8,71-9,16 perc. A triazol 1-helyzet ű nit rop énatemjén
lévő ma rtl 1-acetát-c söpört helyzetét B-C £ ÍMBC é s K~B NO ESY élj a-
láss al támasztottuk UZ« .
b Nt 4R (OMSú-dg) 3 1,. 2,12 (s, IH), 8,80 (s, IH), S 1,15 ( Öí 0=3,3 Hz,
IH), b 98 (app dd, J-8,2, 4,3 Hz, IH), 7, 44 (b s, SH b 7,16 (app
f’ T U ? tz -sf 2 Hz, IH), 5 ,36 (s, 2B), 3,80-3,30 (fc m. 8K), 3,7 1 / £& v. “
fedé ej Vk O -.kZ m-mel, 3H); LC/MS (BS-t) m/z (M+Hb - 519, HPLC Kt = 1,283.
145 . példa.
45« példa, szerinti vegyületet ugyanúgy állítjuk el példa szerinti vegyületet. A tisztítást fordított ő, mint.
fázisú a
143
preparativ HP 'LC-vel végezz? ik, az alábbi eljárás alkalmazásával;
Indulás %3 ::: 10, végső %» - 100, gradiens idd - 15 perc. áramlá-
sí sebesség = 40 ml/perc, c w , 0ί.·|;. Xtarra MS C-18 5 pm 30 >3100 mm.
frakció gyűjt és; 8,70-9,15 perc. tH Oú ÚWW δ 8,52 is, IH),
8,12 (s, 1.H) r 7,95 (app, de f J — (' , 8, 4,4 Hz, IH), 7,36 (b s, SH),
7,01 (app, t 0=8,9 Hz, IH) , 4,93 (s, 2H) , 3, 85-3,34 (b m, SH),
2,7 7 {s, 8 H) ; LC/hS (ES-b m / z (Md Ip « 518, HPLC Rt - 1,20 7,
i 53/SE «·\ Χ\ ζζ9
Körülbelül 0,549 mrnol (nyers) a 27« példa szerinti vegyüiet 3 ml metanollal készült oldatához egy újra felhasználható, lezárt csőben, hozzáadunk 0,3 ml (3,37 ramol) metii-propiolátot és 8,2 ml trietil-amint. A csővet szorosan lezárjuk és a reakeióelegyet 2 órán át 75 °C~on melegítjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után, a nyers anyagot preparativ TLC-vel tisztítjuk (4:1 etilacetát/hexán, 2 x 500 pm x: 20 cm x 20 cm lemezek) és Így fehéres, szilárd anyagként a (ΙΣΧ) képletű intermediert nyerjük, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül használunk fel a következő lépésben. 47 rag (0,09 mrnol) (IXX) képletű intermedier és 210 mg (1,23 mrnol) fenil-éter szegyét 10 percen át gyengén melegítjük visszafclyaté hűtő alatt. & kapott fekete marsdékhcz hozzáadunk 4 ml. metanolt CiltCD} S 8,25 (s, IH) , 7,96 (s, IH) , 7,75 (app dd, >8,3, 3,9 Hz, 1Ú), 7,46 (fc s, 5H) , 7,09 (app fe, >9,6 Hz, IH) , 3,94 (s, átfedés b m-msl, 3B) , 3,97-3,46 (b, m, 8H) ; LCSMS (ESe) m/z />/ - 504, HPLC R- = 1,350.
rag (0,030 és szűrjük. A szürletet fordított fázisú HP'ICvel tisztítjuk, az alábbi eljárást alkalmazva: indulás %B = 30, végső %B = 100, gradiens idő = '16 perc, áramlási sebesség = 40 mi /perc, oszlop: YMC G18 SS 30x100 mm, frakció gyűjtés: 8,50-9,00 perc. XH KKK (mrnol) .14S. példa szerinti vegy ihlethez hozzáadunk 0,5 ml (40 tömeg %) vizes metii-amín-oidatotA kapott elegyet
76.153/SZ * ¥
IS órán « át szobahőmé í r s é kié t en ke ve r t e t j ü k . Az oldószer zómének.
iedeszt. ii lálása után a kapott maradékhoz hozzáadunk 2 ml méta-
nőit és preparatív fordított fázisú HP.) IC-vei tisztítjuk, az
alábbi el .járás, a 1 kalr sózásával: indulás iS ~ 20, végső %.B = 85,
gradiens idő - 10 pe re, áramlási sebesség = 40 ml/perc, őszlep:
YMC Cl8 S 5 30x100 mm, frakció gyűjtés: 7,16 67 perc.
‘H RRR ;c: ú3OD) Ó 8,22 (s, 15), 7,75 (s, átf edás b m-mel 15), 7,77
(b, m, 11 i) , 7,4 6 (b s, 5H), 7,03 (app t, 1=9,3 Hz, 1H), 3.,97-
3,45 (b m ., 8 b), 2,93 (a, 35); LC/MS (ESP) m/z (M+H)* = 503, HPLC
R. = 1,223.
Α 148. példa szerinti vegyöletet kisebb termékként izoláljuk ez alábbi reakcióból, amellyel hidroxí-smidinf állítunk elő: Egy szárítószekrényben száritett nyomásálló csőbe beadagolunk 138 mg (0, 32 33 mmol) 48 íntermediart, 65,3 mg (6,939 mmol) hídroxilamin-hidra klór időt, 5 ml etanolt és 142,5 mg (0,196 ml, 1,41 mmol) trietií-amint és a kapott elegyet 4 órán át 110 ffC-on kevertetjűk.
Szobahőmérsékletre való hűtés után, preparatív HPLC-vel tisztítjuk, hogy %) '148. példa szerinti amidet izolálj az elegyet fordított fázisú kisebb termékként iö,5 mg (8 unk, amely 15 % (Λΰ N1R vizsgálaton alapuiva) oxim-szárma zé káva1 szennyezett
w..jsa/s£ ♦ * ♦*
XH NM? (CD3OD) § 3,13 (s, 1H> A ' ? 80 (d, 1 3,4 Hz, IH), 7,47 (b
s, SH), 6,83 (d, J=8,3 Hz, IH), 3,98 {< 3, 3H), 3 2,45-4,07 (ra,
8H); LC /MS íBS+) ra/z (Μ-ΗΓ = 4 35, HPLC (ymc cie S7 3x5ö ram,
áramlási , sebesség; i ml/perc, gra< iiens idd ; 2 perc) Rt = 1,057«.
rag (0,045 ramoi) IR-kotöna-S, 3,7 mg (0,064 mraol) kállura-flucríd és 26 rag (0,058 ramoi} 32, példa szerinti fetrazol. 0,5 ml 2-raetoxi-etíl-éterrei készült ©legyéhez hozzáadunk 6,1 pl (0,038 áKti) raetíl~2-kiőr~2,2-difluor-aoetátot. A reakclóelegyet
S órán át 85,, C-on s ;©! égi tjük és több részletben hozz ásdunk 7 rag
(0,12 raraoi) kálium· -fluoridőt és 6 pl (0,057 mmol) 2~kl6r~2,2-
-dl fi uo. r- a oe t á tót. és további 8 ő r á r á t: mai e g í t. j ük. A reakció-
elegyhez ezután nos :.záadunk 2 ml metanolt, szűrjük é s fordított
fázisú properatív H PLC-vel tiszti .tjük, az alábbi eljá .rást sikál-
mazva: indulás %R = : 40, végső %E i = 75, gradiens idő = 15 perc,
áramlási sebesség : 25 ml/pere. oszlop; YMC 08 SS 20x100 mm,
f rakeió gyűjtés; 8, 03-8,75 perc. 'iH 11 (CD3OD) S 8,( 54 és 8,56
(s, IH) , 8,42-8,20 (b ra, 3H), 8 ,00 és 7,95 (t, J=7. ,5 Hz, IH; ,
7zras3/sz
Körű .1 beiül Qf &‘ 5 4 romol SO intermedier ü ml tétrabidrótűré innal
készült oldatához hozzáadunk 0,5 mi N,’ R-- d i i z o p r op 1 1- e 111 -a mint
és 2.10 í tg <0,7? roz ίο 1; 48 in t érmédéért, fi ; reákeíóelegyet IS órán
át szob ahomérsékle ten kevert etjük. Vakut imban való .betörnénk ütés
után a s maradékhoz hozzáadunk 6 ml metánt sít és fordított fázisú
preparat ív HPLC-ve 1 tisztítja ok, sz aiábi 3i eljárás a 1 ka Í rna 2 asa -
va 1: i: ádázáé %B - = 20, végre s %S - 90, c gradiens idő — 1.2 r. ere,
áramlási sebesség - 40 ml/bs *ru·, Oszlop* YMC Cl 8 SS 30x100 mm.
frakció gyűjtés: í 5,44-3,83 p ie re, ':,H NMR (DMSO-dd 3 .12,31 (s,
1H>, 9,8 8 (S, Ifí), 8,30 (h ro 23} , 8,11 (app d, 7—3,0 Hz, 10} ,
8,09 (fc ro, ÍR) , 7, 89 (fc ro, 11 1}, 7, 77 (b j a, 1.3}, 7,27 {b ro, 1.H) ,
3,77-3,4 0 (b ro, ál Lfedve szél ..es víz csűc csal, 8.3} ? LC/MS ( SSt}
m/z (R*H Γ - 493, H PLC 3t ::: 1, 340.
6.5.S3 Ζ»Ε
Φ·-*-*··Χ- «««.$ ***» * * * Φ ·> φ * * * β « «»»
Φ ♦ -· Φ Φ. # φ:
mg <0,102 »ol) ISO. példa szerinti vegyuiet 3 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 326 mg (10 %) szénre felvitt palládiumot, A reakcióélegyet hidrogén atmoszférában, 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Miután átboesátjuk egy rövid Celite® párnán, a szűrletet fordít ott fázisú 9?.LC-veI tisztítjuk, az alábbi eljárást alkalmazva: indulás %B ~ 15, végső: %B - 55, gradiens
idő - L2 pere, á ramlási sebesség - 40 ml/ ''perc, < oszlop: X terra MS
C-18 5 pm 30x100 mm, f r a k e lő g y ű j t és i 6,65· “7,10 P ere.
3 NMR (Cü3OÜ) Ó 3,27 is, 19}, 8,21 <s , IH), 8,12 <b m, 19),
7,35 ü 3 m, IH), 7,14-7,06 <h m, 49}, 3,8 7-3,51 (h m, 89 ); LC/MS
<SSf} í? Cz <MAU)ó - 463, HKLC Rt - 1,033.
A 152, példa szerinti vegyüietet ugyanúgy állítjuk elő, mint a 64. példa szerinti vegyüietet, annak kivételével, hogy tetrahidrof uránt alkalmazunk oldószerként, a 2-3 intermedier savkloridnak a fölöslegben vett 2-metoxí-etil-am.i.nhoz való kapcsolásá-
nál, piridin nél kül. A kapott nyers maradékot, a i z I 1.1 é kony kom-
ροη ensak lede s z t < Lllálása után prepát stiv TLC-vel bi sztltjuk (5 %
me tánc 1 Zme t í 1 é n - c likiorid, 50 cr a x 20 cm. x 20 cm 1« smez) .
:K NŐK (CíhOD) δ 8, 17 is, 19}, 7,7 7 <do , 7=8,1, 4,0 Hz, IH), 7,46 (hm.
ÓH), 7,03 (app t, 19), 4,00-3,45 (b m, 8H), 3, 62-3, 6( } <m átfedve b m-
mel, 49}, 3,39 <s, 3H); LC/MS <SS-i -} m/z KŐNK'- 481, Hl ?LC Üt - 1,253.
ba. 153/SS *φ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ' φ φ « φφφ « S V » φ * φ φ ΦΦ ΦΦ φ
153, példa:
Ά 153. példa szerinti ve sgyületet ugyanúgy ál 11 ..tjük el ö, = mint
a 152. példa szerinti vegyül etet,
NME (CDCls) S X!>48 (b s, 1ÍO, 8,13 íd, 7=3,0 Hl t, IH) f 7,8 6 (b
s, Ih) , 7,53 (dd, 1==8,1, 3,! 5 Hz, IH), 7,43 (b m. SH} , 6, 99 (app
t, IH) , 5,04 (b, s, ÍR), 4, 00-3,25 (b átfedés m. 12 H) , 1 ,-44 :{8í·
9H) ; L C/MS CBS-O W z (PHliP « =: 566, HPLC Rt ~ 1,340.
Α 154. példa szerinti vegyüiet feidreklorid sóját úgy állítj: elő, hogy a 153. példa szerinti vegyüietet fölöslegben vett 4 M diexános sősavoidattal reagáitatjuk.
H MR (300 MHz, CQ3OD) δ 8,21 (s, IH) , 7,84 (b dd, IH) , 7,48 (b W 5H), 7,08 (b app t, IH ), 4,00-3,45 (b átfedés rn, 12: H) ? LC/HS
ÍES-H m/z (Μ+Η)+ = 466, HPLC Rt
920.
7&U5S/3S
235 *« **« X #*»φ φφ«« • ♦ * * * «
X * * X ♦ ♦# * > * * » > ♦ Λ .♦.·>: ·» 4»· φ-χχ
A 155. i X 03 S 2 leríntí vegyűletet ug yanűgy állítjuk elő, mint
a 83. példa szer írd ti vagya let e t» A tis ztírást prepára tív fordl-
tett fázisú HPLC-vs •1 végezzük, az alább d eljárás sikál mazásávai:
indulás %S ~ 20, vé gsd %B - 100, gradíe ns idő - 12 per c, áramiá-
si sebesség - 4 0 rá L/perc, oszlop: YMC í 718 S5 30x100 m m, frakció
gyűjtés: 8,0 (4-8, 49 perc. NMR (C :dcí3) S 10,58 (s, 1H) , 8,14 (s,
ÍH) , 7,ra87 (b m, ,H), 8, 43 (b m , 58) , . 7,08 (épp t, -J-9,2 Hz,
ÍH), 5, 92 ( LC/MS (ESi) s, 2H) , m/z ÍB-t 5,05-3,07 (fc H)4 - 477, HPLC ra, 71 r, - : C, 1,39-1,15 { 1. f \> > b ra, 3H) ;
Α 156-162.. példák szerinti vegyűieteket a 82. példa szerinti vegyülettel analóg módon állítjuk elő
A tisztítást preparatív fordított fázisú KPLC-vel végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásávalτ ?.nd,
100, gradiens idő - 12 perc, áramlás oszlop: YMC C18 S5 20x100 mm, frakció :
rH ®R (CDCl3) 8 10,72 (s, ÍH), 8, Í6 {s, ín), 7,95 (app dd,
s %S - 20, végse : %8 -
sebesség - 25 raí /perc,
ijtés: 10,52' ~li,24 perc..
'7 δ. '.C3 /'SS
ΦΦ:*« «·»:Φ Φ •χ * ♦ ·χ * 4» Φ.φ.
A tisztítást preparativ fordított fázisú HPLC-vel végettük, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %B - 10, végső %B 100, gradiens idő ~ 12 perc·, áramlási sebesség = 25 ml/pere, oszlop; YMC C18 SS 20x100 ars, frakció gyűjtés; 9,47-9,82 perc. :H HMR (CDCla) δ 1,066 (s, Ifi), 8,17 (d, 0=2,7 fiz, Ifi), 7,97 (app dd, J-8,2, 4,2 fiz, IH), 7,43 (b s, 5fi), 7,09 (app t, J-9, 3 fiz, Ifi), 5,59 (b s, Ifi), 32,85-3,50 (fa m, 8fi), 3,20 (d, J-5,0: Hz, / LC/HS (SS*) m/z (Héfi)+ = 477, HPLC fit . y «· v? V >
A tisztítást preparativ fordított fázisú HPLC-vel vé annak a hasonló eljárásnak alkalmazásával, amelyet a 157. példa szerinti vegyúletnél használtunk. afi NMR (300 Hfiz, CDC.I.3) δ 10,70 (s, 1H) , 8,18 (s. Ifi), 8,01 (app dd, J-8,3, 4,6 fiz. Ifi), 7,45 (b s, 5fi), 7,09 (app t, 3=9,4 fiz, Ifi), 5,24 (d, 3=7,4 Hz, Ifi), 4,09
V6US3/SS
237 (app, dd, J-13,3, 6,7 Hz, IH), 3,81-3,51 (fo m, 8H) , 1,39 d,
O'-6,5 HZ, 6H) ; LC/foS (ES-H m/z (Ph-Hp « 505, HPLC Rt ::í: 1,587.
159.
/
A tisztítást preparatív fordított fázisú HFLC-vel végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával; indulás %3 - 20, végső %B ~ 90, gradiens idő - '15 perc, áramlási sebesség « 40 ml/pere, esz·»
lop: YH c Cl 8 SS, 30x100 mm, ír aktié gyűjtés: 8,70-:9,17 perc. Ή
KMR (CD Ci3) δ 10,( 11 (d, J-11,5 Hz, IH), 8,10 (d, e-8,2 Hz, IE),
7,77 (1 5 m, IH: , 7,42 (fos, 5 H), 6,95 (app t, 0-8,3 Hz, IE) ,
5,00-2, 47 ( széles átfedés m, 2 ÍOH) , 1,40-1,22: (fo m, 31 [} ; LC/MS
(ESZ) m / z (& 590, HPLC Rt - 1,226.
ISO .da:
HdCx. ,N
H
A tisztítást preparatív ferdített fázisú HPLC-vei végezzük,
annak a hason!© éljárásna ik a lkai; nazásáv al, amit a 15$. példa
szerinti vegyületnél haszn altunk. *H (CDClj) 610,6$ (s, IH) ,
8/12 (app dd, JM/7, 3,3 1 Íz, IH) , 7,98 i (app dd, J-7,5, 4, 5 Hz,
IH), 7,43 (fc s, 5H) , 7,07 (app t, « 0-10,5 Hz, IH), 5,12 (d, J- S, 0
Hz, IH), 3,88 ím, átfedés . fo m-me 1, I .H) . ,· 5,00-2,36 (fo m, 7H) ,
vsnsa/ss
vei végezzük a 159. példa
A annak tisztítást·, preparatív fordított fázisú HFLC a hasonló eljárásnak alkalmazásával, amelyet
szerinti \? egyűlőt nél használtunk. H-í NMR (CDC1S) δ 10,69 (S, ΪΗ)
8,7.2 (app dd, 0= ϊζ 7 W *1 u \ f f *< £*&»$- ,i i i } , 7,26 lapp dd, 0=8,0, 4,C í Hz
IH), 7,42 (b s. 5HJ , 7,05 Rspj > t, 0=8,5 Hz, 1 ..K), 5,55 (dd
A tisztítást preparatív fordított fázisú HOLC-vel végezzük annak a hasonló eljárásnak alkalmazásával, amit a 152. példa szerinti vegyHIetnél használtunk. H NME (CCDGI3) 6 1.0,76.1 (s,
IH), 8,12 (fo m, IH), 7,97 (app dd, J=7,8, 4,3 Hz, IH) , 7,42 (b a, 511) , 7,07 (app t, 0=8,5 Hz, 111)., 5,31 (d, 0=6,5 Hz, IH), '< δ·, .2BS
23:
χχχ* »«
Κ X X χ · » χ: ν * X •χ-χ *-«
X χ««
4,81-2,88 (széles átfedés m, 8R) , 2,18-1, 26 (széles átfedés m, UH); LC/MS (ESt> m/z (ΗΉΊ)+ = 595, HPLC Rfc = 1,729,
A 153-165. néldák szerinti veayüieteket aavanúcy állítjuk elő, mint a 76.példa szerinti vegyületet.
.& tisztítást preparativ fordított fázisú HPLC-vel végezzük a;
arabbi eljárás al kaima zásával:; indulás > %8 = :i 0, végső %8 = ?5,
aradién; s idő - 15 perc, áramlás í sebes ;ség = z 5 mi/perc, őszle >p:
YMC Cl 8 : S5 zöxiOC ? mm, frakció gyüj te; 3: 8,79- -9, .18 perc. Hi l· IHR
/ΓΝΡΠΐ 5 8,3.1 (S, IS), 7,70 <ap. p dd, J ~ 8,2, 9, 1 Hz, IHj, 7,57 (b
a, 5H) , 7,20 (app t, 7—9,4 Hz, 1H), 4 ,17 (a. 4H), 3,79-3,34 (
m, 8H;; LC/MS (HSt ): m/z ÍM+Hl'*' = 448, W ?LC Rfc = 0,583,
A tisztítást preparativ fordított fázisú H?1C-vei vég az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %B - 20, végső %S ~ 75, gradiens idő: = 15 perc, áramlási sebesség = 25 ml/perc, oszlop, YMC Cl8 S5 20x100 ram, frakció gyűjtés; 8,73 -9,92 perc. iH WR iCDsöD): § 9,29 (b s, IHj, 8,57 (d, 0=5,5 Hz, 1H), 8,34 (s.
“í,’C/a
X ***♦ * * * *
1Η5
Η 1 £ /$>
b a, 2-HLí 7,47 (b s, 5Hp, 7,27 <app t, 0=5,3 Hz, X.H)
3,53-3,44 <h m, 8üi; LC/MS (BSt) a/.z (MART* = 497, HPLC b = 1,200,
tisztítást preparativ RRLC-vel végezzük, az alábbi eljárás
alkalmazásával:: indulás %3 = 20, \ ?égsd %8 = ( 10, gradíen s id< 5 =
14 perc, aramlasí sebesség ~ = 25 ml/perc, o: azlop; YMC Cl 8 SS
20x100 mm, frakció gyűjtés: 11 , 0-12 ,34 perc.
:íH NM8 {CDjODj 8 8,51 <d, 0=4, 9 Hz, ÍR}, 8,34 (b s, 2H), 8, 08 (b
m, 1H), 7,55 (app dd, 0=13,5, 8,3 Kz, 1H) , ’,· 47 (fo s, SH 1, 7 ,22
(app t, 0=8,5 Hz, IK), 3,81-3, 44 (fc : m, SH; .
LC/MS (ESA) m/z (X-kI = 497. HPLC Rt = 1,227.
16&.
A 166. példa szerinti vegyületet melléktermékként izoláljuk a
163. példa szerinti vegyület előállításánál preparativ fordított fázisú KPLC-vel végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %B = 20, végső %B = 80, gradiens idő = 14 pere., áramlási sebesség = 25 ml/perc, oszlop: YMC C'18 55
Ő.1S3/3K
241
2:0 X 108 mm, frakc; Lő: gyűjtés:; 7,8 0 O f λ v nerc. ;H NI 4R (CD,6 )D) δ 8,20
(s, IH 1, 7,8 9 (b m, IH), 7,73 (b m, 2 Hí, 7,447 ( b s, 5H), 7,15
(b m, IH), 6,95 (b m, IH), 3,8 9-3,44 í‘ W m P: W V < v .«a· Ül £ V AA > ? •sU-Ao· / i\íX? (SS*; t m/ z
(M-j- .»·.«. V + a) = 514, HPL C Rt = 8,913.
167-1.93. ρ éldák szerinti vegyül Sj..öái j. ’X t á S JL alja. rásai
megtalálhatók a fent leírt analóg példákban
(167. példa; X = 0, Y ~ H;
168. példa; X - 0. Y - Cl 170. példa; X ~ S, Y ~ H)
Elvál ásatási eljárás; indulás %B 10, végső %B - 75, gradiens idd - 1.2 perc:, áramlási sebesség = 30 ml/perc, oszlop: YMC C18 SS 20x50 mm, frakció gyűjtés; 6.23-8,06 perc.
XH: NME (0H30-d) 6 12,52 (s, IH) , 8,41 (app d, >3,3 Hz, IH) , 7,99: (app dd, >8,3, 4,2 Hz, IH) , 7,86 (app s, IH) , 7,33 (app dd, >10,3, 8,4 Hz, IH.) , 7,04 (app d, >3, 2
Ifi), 3,31-3,47 (b m, 8H) ; LC/MS (HSt) m/z (HAH)+ = 4 38, (2HA.H)
875, HPLC Rt: - 1,123.
168, példa:
6,64 (app s.
Elvárásztásr elvárás: zsdüiás %B — ess idő « 12 perc, -áramlási sebesség Cl8 SS 20x58 mm, frakció gyűjtés: 7,01 -7,62 perc. XH BMR (DMSO) S 12,53 (s, IH), 8,20 (a, 18), 7,98 (app dd, >8,1,: 3,9 Hz, 1.H), ?S.l€3/t® ), végső %.8 = 85, gradi30 ml/perc, oszlop: YHC
242 * ** * ** * «·«» * ♦ * ¢......* ♦
X ♦ 4t Φ Φ^·φ * * * * « # « ** *♦: * * <♦·#·*
7,32. (app dd, Ο .:^,3, 8,4 Hz, IH) , 7,13 (d, J-3,4 Hz, IH), 6,70 <d, J«3,4 Hz, 1H):, 3,73-3,47 <fo m, 8H) ; LC/MS (ESI) w'z (MtHH 4,72, HPLC Rt - 1, 267.
Elválasztási eljárás: indulás %B ~ 0, végső %B ~ 100, gradiens idd - 10 perc, áramlási sebesség - 30 ml/perc, oszlop: ¥MC C18 SS, 20x50 mm, frakció gyűjtés: 6,90-7,15 perc, ΛΗ HMR (OMSC)
3 12 ,53 (s, IH) , 3,1 ;o (s, ΊΗ), 7 , 98 (app dd, J-8,0, 4,0 H/5> 2? X π J /
7,32 (app dd, J-10,; 2, 8,2 Hz, 11 4), 7,03 <d, 0-3,5 Hz, ÍR),· 6,73
íd, 0-3,5 Hz, IH), í 3,79-3,42 (b m, 8H); í LC/MS (SS-t) m/z : (MéH)* -
517, HPLC R-- - 1,293 •
170. példa:
Elválasztási élj árás: inda s %8 - 21 i, végső %B — 7 5, gradí-
ens idd - 14 perc, áramlást : set >asség — 30 ml/perc, os clop: YMC
C18 SS 20x50 mm, .frs ikoié gyűjt és : 6,85 8, 07 perc. M ; (DMSC) S
12,5 3 (s, 11H), 8, 20, (app d, •J-3,2 1 íz, IH j, 7,98 (app dd,
·'<* «*** •J-s, 4, 4,2 Hz, IH), 7,79 (app üi á, J-5,0, 0,90 Hz, IH) , 7,46 (d,
<J “ <5 £ 2 Hz, IH), 7,32 (app dd. J= =10,3 8,4 Hz, IH), 7,'17 1 íapp t,
J-4, 2 Hz, IK), 3,30- 3,66 (b m. s \Z:· H) ,’ LC/MS ÍES+) m/z (Mél· g' - 454,
HPLC R, - 1,170.
(171. példa; X ~ Ο, Y H;
172. példa; X - ö, Y - Cl
173. példa; X - Os Y - Br
174. példa; X- Ss Y - H) “z.íwaz
243 #*♦4 ¢.-4( *χχψ .<ίχ·»·φ * * y λ * * ., » * * « * $ 4>
X « $ « « φ * ♦:♦: *-* # #-Φ« •exaa:
Elválaszta si eljárás: indulás %8 = i 50, v régsö %b =1 00, gradi-
ens idd = 15 perc, áramlá isi sebesség = •»Z-^ ml/perc, o szlop: YMC
Cl 8 33 30x1.00 mm, frakció gyűjtés; 8,30- -8,82 pere. *H 1 ?MR (COC13)
§ 11,03 (s, 1H í f 8 , za , Gvpg d, ~ 3, .í b z., 18) , 3,09 (app dd, 0=8,4,
4,4 Hz, ΪΗ) , 7,53 (app s, Ibi, 7,13 (tn. 2H), 6,53 (app dd.
0=3/3, 1,6 bz, 1b), 4,49 (s, 38), 4,00- 3,87 (b m, 6H) , 3,68 (m,
25/; LC/MS (SS t) m/z (MtHT + = 452, HPLC i L = 1,240.
Elválasztási eljárás: indulás %S = 20, végső %B = 100, gradi ens ide = 12 pere, áramlási sebesség = 30 ml/perc.
YMC
C18S5 30x100 », frakció gyűjtés; 7,17-7,34 pere. XH MMR (TEA szó ivat, COCÍ3) δ 11,01 (s, lb), 8,24 (app d, 0=3,1 bz, lb) , 8,09
(app dd, 3=8,3, 4,4 Hz, J 31) , 7,13 (api 3 dd, 0~ :1/Ί .1 v f 4, 8,3 bt t, 1H),
8,08 (d, 3=3,6 J'í ώ f Í x 1 /f- 6,31 (d, 0=3 ,6 bz, lb) , , 4,49 (s >, 3H) ,
3, 95- 3,8 6 (b c, 6H), 3,66 Cm, 2 b) ; LC/ MS (ESt: ) m. /7. (MtH)Ó = 486,
bFLC Rt = 1,383 -
1választás i eljárás: indulás %B = 20, vég: só 1 18· = 100, gradi-
ens j ..dó = 12 p ere, árami ásí sebesség = 35 ml /pe re, oszlop: YMC
Cl 8 SS 30x100 mm, iraki eiö gyűjtési 9/76-1( ( perc. h; NME
(CDC.1 3} § 11,0 1 (s, 1H), 8,23 (app d, •7=3,1 bz. 1H), 8,1 . 0 (app
dd, 0 =8,4, 4,4 Hz, lb), 7 ,13 (app dd, 3=10,4, 8, 3 bz, lb) , 7,05
(d, 0 Γχχ'«í t? ’ / :·χ/ aÁ ó y . 13} , 6, 45 (d, 0=3,5 Hz, 1H) , 4 , 49 (s, 3 b), 3,88-
3, 8 6 (:b m, 6H),, 3,66 (m. 2H); LC/MS (E £Hj m/z CM- -// = 531 ., HPLC
Rt = 1,397
Elválasztási eljárási indulás %B = 30, végső %B - 100, gradi?
ess Xdb pere, áramlási sebesség = 35 ml/pere, oszlop: ¥MC
7S.3.S3/3S * ♦ » 5Ϊ * jfc « ¢, ♦ 4Í Φ* *
Φ «Φτ* * * * **«
SS 30x100 ry frakció gyűjtés: 7.92-3,45 perc.
/ü n: HE (CDCId δ 11, 02 (s, IH), 8,23 (app d, J-3 ,1 Hz, IH), 8,10
dd, Ί'—'Ρ Λ Λ / Ϊ·Ο ts / rs jf· : £· IH), 7,50 (app dd, J~( η ί n -· >< v í í Hz, IH) , 7, 34
dd. 3-3,6, 0,55 H: IH), 7,12 (app dd, l“lLí y 4 f 8,4 Hz, IH),
(app ' / v vó p vp ? 7 Hz, IH), 4,49 (s, 3) •*í) f dj'E/y (m, 2.B), 3,85
4H), ** íí / / y<t “ü Λ .y v v. .3 f Qbt \.íYa^ x.t:? ? LC/MS (ESP m/z (MtHp ::: 4 68, H pí-r px Rt - 1,287.
Elválasztási eljárás: indulás %S = 30, végső %B » 100, gradiens ide = 8 perc, áramlási sebesség = 25 ml/perc, eszlep: YMC 08 SS 20x50 w, frakció gyűjtés: 4,71-5,41 perc. λΗ WR (CD3ÖD) § 8,25 és 8,21 (s, 18), 8,13 (b s, 18), 7,46 (b m, 58/, 7,15 (b s, IH), 4,49 (2, 38), 3,0-4, 80 (nagyon b m, 7H) , 1,15-1, 30); LC/MS· (ESt) m/z (M+Hp = 476, HPLC Bt = 1,353.
ap
7SUWSS *«*♦ φ
φ * φ ** φ-φ **ΧΦ Χ«Φφ » X « φ « φφφ * φ φ
Φ φ «ΦΦ:
tisztítást preparativ HrbC-vel végezzük, az alábbi eljárás
alkaimazásával: int síi ás %B = 3( 3, végső %B ::: z 0 e, gradiens idő ~
14 perc, árami ász sebesség ~ 25 mi/p >erc, O'ssh op: YMC CiS S5
SCxIOC mm, £ral ÍCZÓ gyűjtés: 6, 73-3,20 pe r e... XH t ;MR (ken termetek.
keveréke, CD3OD; ) é 8,26 és 8,17 (s, 1.8) • 6 (te m, ÍH), 7,46 (b
s, 5H) , 7,16 ( te m , 1H) , 4,73-- -2,99 (b m, ?H), : 1,46-1,24 (b m,
38);LC/MS (ESI) m/z ( íí+Hí ~ 4 } í h HFLC i b = 7. , 237.
ai ka ima z á sá va 1: i ndulás %B — 10, v -égen %B = 80, gr adíens ic ki ~
12 perc, áramlás i sebesség = 25 ml/p &:&. bi p O Λ JU Ojp Φ YMC C18 SS
20x100 », frakni ó gyűjtés:: 7,17 ? , 90 part. *8 MMR {konf ormi srak
kever eke, CD3OD) * > 8,19 és 8, j.5 (s, 18) , 7,80 <b m. ÍH) , 7,41 ): (te
s, 58} , 7,07 (ap; p t, 0 = 8,1 Hz, 1H 1, 3 ,84 (fc, átfe< dés te m~r zei.
O af TÓ Ía 2 £ Π ;ΐ y :,84-3, 09 (te átrác les r a, 158), 1,3 ?~1,25 (b m,
3H); LC/MS (ES+5 χ r/z (MSH)+ = 550, £ iPIC Rt = 1,040.
7£, ÍS3/3S:
246
Φ*$φ· χΦφφ Φ-Χ&φ Φφφφ
- * ·“ φ »
Φ **φ * X Φ Φ χ ♦ φ φ ♦♦ φ φ φφφ
A tisztítást. Ο 3Γ st C arat-iv KPSC-vel vé gezz ük, az alá
alkalmazásával; i nőül ás &S - 20, végső = 90, gra
15 pere, áramlás 1 se sbesség = 2 5 ml/perc, oszlop;
20x100 ami, írákéi ö 9Y ű j tés: 11,5 5-12,27 per z. XH d MR
kévé r é ké, C D3OD} 3 8,) 12 és 8, IS (s, 1.H) 8, 17 (fo i η, 1
s, 5H), 7,15 (b m 1, Μ 4,52-3,10 (b m. 7H) , 2,72 \S,
1,25 (b m, 3H; ; L C/RS (SS-!-) m/z (MVH)~ ~ 476 , HPLC Rt =
179. példa;
WWWWWVWWWWWWWeOWWWWWWWWWWWWWWHWHW*
A. tisztítást pteparativ HFLS-vel végezzük, az alábbi eljárás •5S.Í63/SE * ** *ψ «-« « * * * ΛΚ » ΐ ♦’ΦΦ:
* * * * * «««
alka írásával: ind; .írás %B = 30, végső %B = 100, gr adj i.e ss idő :::
14 1 ser c, áramlási sebes s ég - 25 ml/perc, oszlop: 17 4C Cl 8 SS
20x1 éé V V mm, frakció gyűjtés; 11,05-11,77 pere. ΧΗ MR (k cnforme-
rak ke' /éréké, C£gOD) δ 3,21 é; s 8,17 (s, IH) , 3,04 (b m. Λ: K) , 7,4 6
(b s 5 , ς xj i -i ·ι ο / κ m, IH) , 4,80-3,11 íb m, 7H) , 2,40 ím, 1K; ,
1, 38 -1, 25 (átfedés b m, 7 H) ; LC/MS (ESt) m/z (Μ+ΗΓ = 5 02, HPLC
Rt = 1,520,
180. példa:
A tisztítást preparativ HPLC-vel. végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával·; indulás %B = 30, végső %© = 100, gradiens idő = tere, áramlási sebesség ~ 25 c, oszlop: YMC Cl 8 S5
20x100 na, £ rákötő gyűjtés: 12,05-12,77 perc. hl NMR (COC13) δ 10,36 (s, 1HJ, 8,22 (d, 7=4,2 Hz, IH) , 8,17 (app dd, J=7,8, 4,1
7,4
Hz (b s, 5H), 7,17 (app t, 7=9,3 Hz, IH), 4,90-3,00 íb m, 7K) , 1, 4.0-1,29 (b m, 3H) ; LC/MS ÍSS+) m/z (MfH) * - 530,
HPLC R, = 1, 613.
?«.ie3/as
248 * ··· ** * *<» * ♦' * fc fc fc * -$ * « * fc X ** ** V fcfcfc
2^t>í
A tisztítást oreparatlv HPLC-vel végezzük, az alábbi eljárás
alkaixi XX£3 SexVXX * X nduíás %B - 30, végső %3 - = 100, gr ad iéns i dő -
15 pe re, áramlás i sebe sség - 30 mi/perc, őszi: epr Y MC Cll í SS
20x10C S rom, frakc lő gyűjtés: 6-32-6-93 per re. AH NMR ÍC%01 0} 8
9, -41 (s, Ifí}, 8, 23 és 8,20 ( s. 1H), 37,15 (b ro. 1H) , 7,46 ( b s,
5H) , ' ?, 18 (fc ro, 3 H) , 4,879-3, 07 (b m, 73), 1,33- 1,18 (fo ro, 3H) ;
LC/MS (ESr) m/z (I 4ζΚΓ - 462, HPLC Rt - 1,35( ).
A tisztítást preparativ HRLC-vel végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával:: indulás %B - 20, végső: %B - 80, gradiens idő ~ 15 perc, áramlási sebesség - 40 mi/perc, oszlop: YMC C18 2530x100 », frakció gyűjtés: 13, 60-14,04 perc. % RMR (CDC13) S 10,56 (s, 1H>, 8,21 (átfedés ro, 2fí· , 7,26 (b m, 58}, 7,15 (app t, 7-3,3 Hz,
7s.ira/sB a ζ , -fe μ·” . » ϊ : / ο «« *» » * *»»
1Η):, 4,16 (s, átfedés fo a-snel, 36), 5,10-3,00 (fo m# 76), 1,50-1,20 (fo m, 3H); LC/HS (ESI) m/z fefe = 520, HPLC Rt - 1,500.
A. tisztítást preparativ BRLC-vai végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával; indulás %-S ~ Öj végső %B = 75, gradiens idő ~ 10 perc, áramlási sebesség ~ 40 ml/perc, oszlop; Y6C IS S5 30x100 mm, frakció gyűjtés: 4,.3/-5,06 pere. fe ΉΜΗ (DMSC-cU) § 13,97 (d, 0=154,0 Hz, 16), 10,47 (b, s, ΧΠ) , 9,17 (fo s, IH), 8, 64 és 8,34 (d, 0=4,5 Hz, ΪΗ), 8,39 ( t, 0=3,3; Hz, IH), 7,96 <m, 16), 7,657,46 (fo m, 3H) , ?,22 {fe m, IH) , 3,83 (app d, 0=3,5 Hz, 1B) , 3,75 (app d, 0=5,3 Hz, IH), 3,66 (app d, J=3, 4 Hz, 2H) , 3,61 (app t,
0=2,6 Hz, 16), 3, 48 (app t, 0=4,8 Hz, IH) , 3,44 (app t, 0=2,8· Hz, ÍR), 3,9ö (app d, 0=5,2 Hz, ÍR); LC/dS (ES+j m/z (M=H) 4 = 4~9, HPLC Rt = 0,740.
A tiszti'.ást preparativ HPLC-vei végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %S = 0, végső %S ~ 75, gradiens ide = 10 perc, áramlási sebesség - 40 ml/perc, oszlop: YMC €18 S5 30x100
250
Φ***
Λ.
««
mm, ír akció gyűjtés: 6,48 i-7,15 perc . XH NCR (DMSO- dd S 12,39 (d,
7-12 / 0 IH) , 8,63 és 5 f54 (d, J=4,5 Hz, ζΗ ΐ , 3, z 4 (b S, IH), 8 ,08
(d, >J — =2,9 H z, IH), 7,9Ο- -7,87 (b m, 2H ), 7,63 (m , 2H) , 7,52 és
7, 46 ( app d Ι , 7=7,0, 5,2 Hz, IH), 7,10 = (b m, IH) , 3,79 (app ··+* *·’/
-r™ '? f. & \Z Hz, 1 H; , 3,74 (apj 5 d, 7=5, 5 Hz, IH), 3,65 (app d, 7= Z/ !
Hz, 2H '> X 4 ? ? z ·· 17 (app d, J=.! :,4 Hz, IH) , 3, 48 (app d, 7=4,9 Hz, 1 H) ,
3, 42 ( app d , 7=5,7 Hz, IK), 3,39 (app d, 7=5,4 Hz, IH; ; IC /MS
) ESP } '·’ m/z (k RH7 = 424, H: ?LC Rt ==== 0, 903,
A tisztítást pr •apa r a táv HPI ,C-vei végezzük, az alá ;.bfoí eljárás
a .1 ka Ima zásává 1.: i nd ul.ás %B = 1 0, ve < g ső % .3 = 80, gr a diens idő =
12 perc, áramlási sebesség = 2 5 m 1/perc, oszlop: YMC Cl 8 SS
20x100 mm, f r a k c iö gyűjtés: 5, 32-7,2 8 perc. NMR p ODSOD5 S8,26
és 8,2.1 ís, IH), 7 , 56 (b m, ] ; ?·«'! £ γ 7,4 6 (b s, 5H) , 7,15 (b m,
IH), 4,83-3,11 (b r g ?H) , 1,33 -1,16 (b m, 3H)} LC/M S )SS4) m/z
{M+H}·* = 452, HRLC 5 it = 0, 9937.
76.163/SE t r’* *
A tisztítást preparatív HPLC-vel végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %B ~ 0, végső %S ~ 100, gradiens Idő 15 perc, áramlási sebesség « 40 ral/perc, oszlop: Y'MC C18 0530x100 ram, frakció gyűjtés: 5,30-5,00 perc. aH 8SM8 (DMSO-dd 6 12,71 (b s, 13}, 11,10 (b, s, 13), 0,64 és 8,54 (app dd, 3-9,6, 4,7 Hz, ÍH), 8,36-5,26 (b ra, 13), 7,39-7,95 (b ra, ÍH}, 7, 07-7,46 (b m, 3H},
7,2 3-7,17 (b ra, 18}, 6,10 (b s, 23} , 4,81-2,91 (b ra, 73), 1,29-1,11 (b ra, 33} ; LC/MS } ES-H m/z (8Η~Η) * = 453, HPLC Rfc = 0,793.
A tisztítást preparatív HPLC-vel végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával; indulás %B - 10, végső %.-B «= 80, gradiens idd 12 perc, áramlási sebesség - 25 ral/perc, oszlop: YMC Cl3 SS 20x180 ram, frakció gyűjtés: 8,10-8,83 perc. *3 NMS (CDsöD) S 8,18 és 8,14 (s, 13), 7,83 íb ra, 13}, 7,46 (b s, 53), 7,04 (b ra, 13) , b M, 73), 1,38-1,25 (b ra, 33} í LC/MS (ESI) ra/z (KW*'
4,8.3-3,11 (b
437, HPLC P.
1,113
A tisztítást preparatív HPLC-vel végezzük, az alábbi eljárás
6.1S3/3Z
252 * * »* 4.K * * S x _ * * * * « * X * «. # «.
*♦ X* X ΛX V«* *:
«·«:·»
ei.Xfc.<3 iraszásával ; indulás %B = 0, végső %B = 100, gra< iiens idő =
£. *X V £ >crc, árára J.ás.i sebt ísség = 46 ral/ perc, oszlop; YMC Cl 8 S5
30 xü 30 ram, fr; skciő gyű jtés: 7,94-8,39 1 perc. ;,H NMR (DMSO-döí 3
η .-\ ,3 7 (b ra, 18 .) , 8,64 á s 8,54 (app dd. 0=10,6, 4,7 Hz , IH), 8,23
í & PP d, 0=6, 4 Hz, IH), 8,88-7,88 (b ra, 3H), 7,66-7,46 (b ra, 3H; ,
/ ? 15 ”7,05 (b í 3, IH), 4 ,08-2,89 (b ra, 7H), 1,27-1,10 Cd ra, 3H) ;
T JdK»· /Mi S 5 SS Ή ra/ z (M-H ;+ :: = 438, HPLC Rt ~ 0,360.
A tisztítást preparativ Hl LC-vei vé gazzük, az alábbi el .járás
alkalmazásával: indulás IS = ) 10, végső: %S = 10 0, gradiens idő ~
16 perc, áramlási sebesség - 30 ral/p ere, os zlo p: YMC C: 18 SS
30x100 irat, frakció gyűjtés: 3 .4,81-15,3 7 perc. NMR {CSC -is) s
10,43 (d, 0=8,0 Hz, IH) , 8,71 -8,53 íb : m, IH), 8, 21-8,15 (fo ra,
2.8), 7,95—7,66 (fo ra, IH) , 7,7 3 (fo s, 1 C ; , í , 4 9-7 ,43 (fo ra, 1 A.XJ. y f
7,13-7,12 (b ra, IH), 5,05-3,0 8 ( fo ra, 1 f A i ) f X Jf 45 és 1,29 {fo ra,
3H); LC/MS (ESt) ra/z - 580 , HPLC ; Rt = 1,7 73.
?á.U3/SE ♦ ΛΦΧ φΦ
X φ φ φ * * « X * φ X « *
ΦΦΧΦ :««φ«
Φ « *
Φ χ Φ ·χ φ
Φ Φ Φ * X * *®
Α tisztítást preparativ HPLC-·’ vei. végezz az alábbi eljárás
alkálin ázásává? : indulás 18 - 10, végső %.B = - IC 10, gradíer ís idő =
12 pe; ?σ, áramló si sebesség = 4C ! ml/perc. oszlop: i'MC Cl 8 SS
30x100 •s. frakció gyűjtés: 12,7 7-13,37 perc. fi HMR ( CbClá) 6
10,47 (fc e, 1H? , 8,77 és 8,69 (b s, Ifi), 8 f <t d (app d, J: -2,3 Hz,
1Η) , 8 ,18 (b s, ifi) , 8,64 <b a. Ifi), 7,74 ( fc s, (Ifi), 7 ,62-7,57
(b m. z H. , (app dd, 3=17,9, IH) , 3,98-3,5 9 (b m.
Ο) ; fi 0/MS (BS+) m/z (HB-fi)4 = 566, HPLC Rt - 1,7 50.
A tiszti tást preparativ HFLC-ve ;i végezzük, hasonló eljárást
alkalmazva, : tínt a 190. példa szerir tél veeyölétnél.
rfi HMR (DMSO -dó) δ 12,( iö (d, 0=12,0 fi z, Ifi), 8,64 és 8,54 (a pp,
d, 0=5,0 fiz. Ifi), 8,13 (b S, 3H), 7 ,98-7,85 (b m, 2fi), 7,62 (app
dd, 0=14,0, 8,0 Hz, 1 fi), 7,52 és 7,4 6 (b m. Ifi), 7,19 (b m,
lH/,3,80 (ap; a d, 0=6,0 fiz, Ifi), 3,7 5 (app d, 0=6,0 Hz, Ifi), 3,65
(app d, 0=3, 0 Hz, 2fi) , 3,5 (app d, 8=5,5 fiz, Ifi), 3,4 9 (app d.
0=5,0 fiz. Ifi φ 4 z {c<p sp d, 0=7,5 Hz , 2.H) .
LC//S (fiSé) r !/ Z (fi+fi) + = 4 64. HPLC fit = 1,123.
76U&3/BS
A tisztítást preparatív HPlC-vel végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával: indulás %fí = 20, végső %S ~ 100, gradiens idő ~ 15 perc, áramlási sebesség = 38 ml/perc, oszlop: ¥MC C18 S5 öxlöö mm, frakció gyűjtés: 8.96-8.98 perc.
aH RMR (CD2OO) δ 8/65-8,52 (b m, 1H>, 8,24 (m, IH), 7/99-7,91 (b in, 2H), ?,6'7 (m, IH) , 7,56-7,4? (b m, IH) , 7,10 (b m, IH),
4,69-3,06 (b m, ?B), 1,40 és 1,26 (b m, 3Π); LC/HS {.ES*} m/z (m-H) - 478, HFLC Ft = 1,173.
A tis zt.it ást preparatív HFLC-vei végezzük, az a lát bi eljárás
G x kH XlHcl Z c sáva I: indulás %B = 10, végső %.O = 90, gradiens idő =
15 perc. áramiá si sebesség = 40 ml/perc, oszlo p: γ MC C18 SS
30x100 w a, frak cíó gyűjtés: 2,79-10,25 perc. J.H HMR (CDC13) δ
10/66 (b s, IH), 8,87 (s, Ití), 8,70 és 8,53 (to s, IH), 8,22 (app
d, 7=3,1 Hz, IH ), 8,15 (b m, IH) , 7,94 (b m, 11 -n, ' ?/73 (b s,
IH), 7,48 (b- m, IH), 7/13 (app dd, 8=18,8, 2,9 Hz, IH), 3,98-
3, 50 (b m , 8H) ; 2C/M.S (HSr) m/z: (M+Hp = 44 9, HFLC R, Ί Λ'^ίΎ X j£. Λ. V x
76.Z&3/BS
255
A tisztítást preparstlv HPLC-vei végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával; indulás %B: - lé, végső %B ~ 90, gradiens idő 15 perc, áramlási sebesség - 40 sü/pere. oszlop; WC CÍ8 SS
30x100 m, frakció gyűjtés: .10,26-10,71 perc. ~H NMR (CD3OD} δ 9,40 (d, 0-3,5 Hz, ÍR), 8,67-8,56 (b, m, ÍR}, 8,25-8,53 (b m,
IH), 87,25-8,18 (hm, LH}, 8,12 (b m, .ÍR), 8,03 (b m, ÍR), 7,72 (b m, 1H>, 7,60( b m, ÍR)., 4,87-3,15 (b ®., 70}, 1,42 és 1,27 (b B, 3H) ; LC/MS (ISA m/z 0HM}* ~ 463, HPLC H, - 1,263.
193. példa:
A tisztítást prepa ratív RPLC-vel végezzük, az alábbi eljárás alkalmazásával; indulás %S - 30, végső %3 - 1.00, gradiens idd 18 perc, áramlási sebesség - 40 ml/perc, oszlop:' SC Cl8 SS 30x100 mm, frakció gyűjtés; 15,58-16,18 perc. 'H NMR (CDCI3} § 10,32 (s, IH}, 8,29 (d, 0-3,0 Hz, ÍR), 7,3:9 (app dd, 0-8,0, 4,0 Hz, ÍR), 7,44 (b s, 5H>, 7,18 (app t, 0-3,0 Hz, ÍR), 3,98-3,52 (b m, 8H); LC/MS (EB A m/z (MtH · * - 565, HPLC Rt ~ 1,750.
« * φ * ν *· * & φ Φ ♦ Φ *:Φ«
Φ * Φ * * * * XX ·» β Φ V *
A tisztítást prof >ar.a.txv HPLC-vel . végezzük, a: z alábbi eljárás
alkalmazásávalr iaduj ŐS %g - 28, v< ;cső %S = 80, gradiens idő =
15 perc, áramlási a ebesség = 40 í al/pero, eszi op: YMC €18 S5
30x100 », frakció c ÍV· > ‘7 tóc; } j· χ- \*· <4> » 11,57-' 11,87 perc. 1 Η NME (CDClj) S
11,17 (s, IH), 8,03 í 3 1. R ) , 7,67 (app dd, 7=7, 5, 3,9 Hz, IH) ,
7,44 (to s, 50) , 6, 88 (app t ,.. 7=9,3 Hz , 1K), 4,7’; ' (s, 2H), 3,87-
3,45 (b m, át f edés széles víz csúccsal, 8H) ; LC/MS (ES*) m/z
(M-5-K.P « 4SS, HPLC Rt - 1,380
X95-214. példák:
A 105-214. példák szerin· ti vegyü leteket a 2 50 . reakcióvázlat-
nál leírt eljárás sz< 3Γ int á. tiltjuk .· ele, és ezek az alábbi álta~
? V. Χ63/Β£
287
7S.153/SR
253
ΦΦ Χ**Φ χ»Φ« ♦ * * ν * φ
Φ Φ * φ * »«* * φ Φ Χ· ♦ « X
X* ΦΦ * X φ φφ
76,153/8®
215.
259 «ΧΧΧ ΧΧχχ ΊίΧΧΦ * * » * X χ
1~ £BeöJKö£2~3~ £ f 7-hidroxi-karbonil «rlwiolil-2-12/ ~ ^'-oaeo^-'aoW'feíXJ-piparaxla eldálXibáa'a; 50 mg 1-(benzoll~3~ {Rj-metíi~4~ ({7-metoxi-karboni.l.} -indöi-S-IlJ-l-öxoaeetil j -piperázlnt oldunk Ö,S ml tríetíl-szíIán 5 ml tétrahidrofuránnal készült oldatában. A reakcióé legyet '10 órán át keverte tjük. Az oldószereket vákuumban iedeaztíliáljuk, és a maradékot egy Shímadzn-féle automatizált, preparativ HPLC rendszerrel tisztítjuk, és igy 5,5 mg 1-benzoí .1- 3- £R)~metii-4 ~ [ (7-karboxí-indol.in~3=ilj -l-oxo-acet il} -piperaz íné nye tün k.
A találmány egy másik szempontját képezik a B-l táblázatban szereplő és az alábbi általános képletű 2-216—-9~2 30 vegydletek, amelyek az itt leírt eljárásokkal állíthatók elő.
P-X fcábláxafe
?Ö,1S3/8.S
260
S.153./3K
'?£<153/££
262 φφχ« vit *Φφφ Λ·.φφ:φ «γ φ X Φ Φ *
Α Λ Φ * * *ΦΧ
Φ X * φ φ Φ * •φ Φ X X φ * » * *
sasa/s®
263 ?S.'iS3/S£ ♦ χ« ΦΦ*φ Χχ.φ# $τφφφ
264 ?δ.153/δ£ ίίφφ Φ* X** a Λφ φ 6* * * * * * S » φ * * * * »Φ Φ
Φ φ * Φ * χ ♦ *Φ ' *Φ· Φ φ «φ«
75.Ζ53/$Ζ
2Ö6 *·*».* ·*$·.*.* > * Φ Φ Φφ>φ
Az X. táblázatban és a továbbiakban használt értelemben „pMw j elöntése pmo X /1 i t er
Az alábbiakban ismertetjük azokat az anyagokat és kísérleti eljárásokat, amelyeket az L táblázatban közölt eredmények megszerzésénél alkalmazónk..
Fixen texzsoXéa: Humán embrió vese sejt vonal, 293, Dulbeeco-féle módosított. Bagle közegben tenyésztve (Life Technologies, Gaithersbnrg, MD), amely 20 % borjú embrió szérumot tartalmaz (FBS, Sigma, St. bogig, MC) .
' íiras fertőzés: A CD4 és CCR5 HIV-1 receptorokat kifejező
76.153/SÉ
267
ΦΦΦΑ φ.
Τ£«ΦΦΦ »«)!>
Φ «♦•Φ.
φφφφ ***« Φ φ •Χ' Φ * φ φ φ humán felhám sejrtvonal, HeLa, ezt Dulfeecee-féie módosított Eagle közegben tenyésztik (Life Technologies, Gaíthersburg, Mbj, amely 10 % borjú embrió szérumot tartalmaz (FBS, Slgma, St. Lcuis, MCj és 0,2 mg/ml Génétí. cinnel (Life Technologies, Gaichersburg, HD) és 0,4 mg/ml Seocínnei (Ir.vítrogen, Carlsbad, CA) van kiegészítve.
A VXRUS-Single-round fertőző riporter vírust úgy állítják elő, hogy a humán embrionális vese 293 sejteket együtt fertőzik meg e gy HXV-1 burok ÖRS expresszív vektorral és egy províralis cDMSsel, amely egy burok késleltető mutációt és a Inciferáz rlőportér gént tartalmaz, amely a HIV-T nef szekvenciák helyérevan illesztve [Chen et al., J. Virol. 68, 654-660 (1994)). Az étfertőzést úgy végeztük, hogy lipofectAHlRE PLUST reagenst alkalmaztunk, a gyártó által leírtak szerint (Life Technologies, Gaíthersburg, MDj,
Kísérlet,! rész
1. A vegyületet hozzáadjuk a Haha CD4 CCR5 sejtekhez, amelyek 36 vájatos lemezeken vannak, 5x105 sejt/vájat koncentrációban, 100 μΐ Duibecco-féle módosított Ságié táptalajban, amely lö % borjú embrió szérumot tartalmaz < 20 μ koncentráeíóbah.
2. Ezután a lemezeken elhelyezett sejtekhez hozzáadunk 10 pl slngle-round fertőző riporter vírust, Duibecco-féi-s módosított Ságié táptalajban és a vegyületet egy közelítőleg 0,01 fertőzés többszörösként, akii vájáronként 200 pl-es végső térfogatot és a vegyúletre < 10 μΜ végkoneentráeiőt adott.
3. A mintákat 72 órával a fertőzés után vettük.
4. A virális fertőzést úgy bövettök nyomon, hogy a fertőzött sejtekben mértök a luciferáx expresszíót a virális DRR-ből, egy lucíferáz génvizsgáló kit alkalmazásával (Roche Molecular Sioehemicals, Indiánápolis, IN) . A fertőzött sejt felülúszókat eltávolítjuk és a gyártó (Roche Molecular Bíochemlcals, Indianapolls, •?S .15 3/ SS
268
ΦΦ'φφ φτφ ΧΦΦφ * > * « » φ
Μ Φ Φ Φ Φφφ
-♦: * Φ Φ Φ » φ
ΦΦ ** ν « φχχ
IN) előírása szerint helyreállított 50 μ! Dulbecco-féle .módosított Eagle táptalajt (fenolvörös nélkül} ás 58 pl lucíferáz vizsgáló reagenst adunk hozzá vágatonként. A luciferáz aktivitást ezután mennyiségileg úgy határoztuk meg, hogy egy «allat mikrobába .szóintiliácíós számlálóvá mertük a inmineszcenciát
5. Az egyes vegyüietéknél úgy számítjuk ki a százalékos gátlást, hogy mennyiségileg meghatározzuk a lucíferáz ezpresszió szintjét a fertőzött sejtekben az egyes vegyületek jelenlétében, annak százalékában, amit megfigyeltünk a fertőzött sejteknél a vegyüiet nélkül, és az így meghatározott értéket kivontuk 100-bói;
6. Egy ECss érték eljárást nyújt a találmány szerinti vegyüietek antivirálís potenciájának. Összehasonlitáséhoz. Az ötven százalékos gátláshoz fEC®} hatékony koncént rációt a Microsoft Excel Xif.it gőrbe-illesztö szoftverrel számítjuk ki, Minden egyes vegyülő t né 1 a görbéket 18 különböző koncentrációnál kiszámított százalékos gátlásból származtatjuk, egy négy paraméteres logisztikai modellt alkalmazva (módéi 205). A 2, táblázatban ismertetjük a vegyülefekre vonatkozó ECSS adatokat. Az 1. táblázat jelenti a kulcsot a 2. táblázatban szereplő adatokhoz.
I. táblázat, Biológiai adat-kulcsok az ECsq értékekhez
: Vegyületek *, ahol ECS0 > 5 pM az Vegyületek, ahol 1 KCs<$ >5 μΜ, de < 5 az ) pM Vegyületek *, ahol az EC5q < I μΜ
| C csoport | B csoport A csoport 1
*— Ezen vegyületek némelyikét kisebb koncentrációnál vizsgálhattuk, mint ezek ECsg értéke, de mutattak némi képességet arra, hogy gátlást idézzenek elő, és így nagyobb koncentrációnál kell ezeket értékelni, hogy meghatározzuk a pontos EC5® értéket,
A 2. táblázatban Xj, X?, X< stb, a kápdsblődás pontját jelöli.
7S. 3.S3/SK
27.· «:' Φ*Φ * Φ
Φ Φ *-Φ
“$. IS3/85B ***§ Λ *’is ♦»*$ $*»»
X & « φ φ *«♦ * ·» * * *
7€.1S3ZBS
273
* !* * «W :»·*·
3..15 3/SS
274
IS.153/88
7S.X5X/HS
276 * * * * * A* *:*'♦*: »:« « « “ * * ο χ-
278 ♦:»·« # ♦*
S.. 553 /SS
7-6 αΧ53/2>£
280
Φ *·φ ♦ ' Φ·Χ »♦ X4-Í4 * * -Φ X ¥
X * * Φ *«♦ * ♦ X Φ ' » **· Χ· ·Κ Φ#·4Γ
78.1S3/SB
282
76,X53/8S
283 > X '* *·♦ fc Φ-Χ φ
«
ΦΧΧ
S-15.5/'SS
284
ΦΦΦ* φ
*φφ
76<153/SS
285
7S,153/ΒΧ
286
287
Φ » * « «X
Φ Φ X.> Φ Φ * * * φ * # «X *##* ΦΧ$ί<χ φφφεφ * * *
X -X X *♦
Φ X .*
Φ Φ Χ*’»
?£.153/ΒΕ
288
hl
»*· t·* * *
H
Az alábbi 3. táblázatban Szereplő összes vegyületról azt találtuk, hogy nagyon hatékonyak a fentebb leírt vizsgálatban, kritériumként használva a %-os gátlástA 3.« táblázatban X2, stb. a kapcsolódás pontját jelöli. A vegyületek óriási többsége 88 %-osnál nagyobb gátlást mutatott 10 pM-os koncentrációnál. 10 uM-nál az adatokat az alábbiak szerint számítottuk ki:
-asáX,
A 3. táblázatban levő adatokat a fenti általános eljárások alkalmazásával és az alábbi módszerekkel nyertük, Mem közlünk adatot az összes vegyületre, mivel az összes vegyület adatát a 2« táblázatban lévő alternatív módszernél ismertetjük. Az egyes vegyületekre vonatkozó százalékos gátlást úgy számítottuk ki, hogy mennyiségileg meghatározzuk a iucíferáz expresszié szintjét a fertőzött sejtekben az egyes vegyületek jelenlétében, annak százalékában, amit megfigyeltünk a fertőzött sejteknél a vegyület nélkül^ és az így meghatározott értéket kivontuk 100-bői. A 10 pM-mál kisebb koncentrációknál vizsgáit vegyületeknél a százalékos gátlást 10 pM-nái extrapolálással határoztuk meg, alkalmazva a Microsoft Excel táblázatkezelő program Iliit görbe-illesztő részét. A. görbéket 10 adatpontból nyertük (a %-cs gátlást a vegyület 10 kon?S,153/HS
Φ Φ » * Φ « S
ΦΦ «χ Φ φ φφφ cent rációjánál határoztuk meg) egy négyparsmétares logisztikai mo delit alkalmazva (hifit módéi 205;y-At( (B~A>/U+( <C/x)s)} }, ahol A minimum y, B - maximum y, ogSCso, B - hajlásszög faktor, é x és y ismert adat értékek. Az extrapolálásokat égy végeztük hogy A és B paraméterek nyitottak voltak.
így, ezen vizsgálat alapján a találmány összes vegyülete ha tékony antivítálís inhibitornak mutatkozott.
7SOS3/SS
290
231 «Φ * * » V **«« **#«. «.**« *· Φ # * Φ Φ*Φ * * Φ
7S.XS3/&S
“δ.3S3/3S
293
7S.2S3/SB
294 φφφ* φ φφφ
7S . Í53/BE.
295
Λ'ΦΦ *
296 *«** *»*χ
X X χ « ♦ * « «Φ« * * 4 χ * ♦: φφ*
¢5,.153/355
297
Á találmány szerinti vegyületek beadhatók terálisan (ideértve a szuhkután, intravénás.
orálisán, perenint r ama s z. k ulá r í s, intraszternális injekciókat vagy infúziós eljárásokat), inhalációs aeroszolként vagy rektálisan, egységdózisokban, amelyek szokásos, nem toxikus, gyógyszerészetilég elfogadható vivőanyagokat, hatástokozókat és oldószereket tartalmaznak.
így, a találmánnyal összhangban kezelési eljárást és gyógyszerkészítményt nyújtunk virális fertőzések, például a HÍV fertőzés és az AIDS kezelésére. A kezelés abból áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló betegnek olyan gyógyszerkészítményt adunk be, amely egy gyógyszerészeti vivőanyagot és a találmány szerinti, vegyöletből terápiásán hatékony mennyiségei tartalmaz.
A gyógyszerkészítmény formája a következő lehet: orálisan beadható szuszpenzlő vagy tabletta, orrspray, steril, injektálható készítmény, például steril, injektálható vizes vagy olajos szuszpenziő vagy kúp.
Orálisan szuszpenziókként történő beadásnál, esek a készítmények a gyógyszergyártásban jól ismert eljárások szerint készülnek és tartalmazhatnak mikrokristályos cellulózt az ömlesztőéhez, algínsavat vagy nátrium-alginátot ssuszpendálő szerként, metíi-eellnlózt viszkozitás nóvelőként, ás édesito/ízesitő szereket, amelyek ismertek a szakterületen. Hint azonnali hatóanyag kibocsátású tabletták, ezek a készítmények tartalmazhatnak mikrokristályos cellulózt, dlkalcium-foszfátot, keményítőt, magné™ zium-sztearátot és laktózt és/vágy egyéb segédanyagokat, kötőanyagokat , szétesést elősegítő szereket, hígító szereket és siklató szereket, amelyek ismertek a szakterületen.
S.IS3/SS5
2.98
•φ φφ* φ φ φ .♦ **Χ * » φ
Az Injektálható oldatot vagy szuszpenziók a szakterületen Ismert eljárással állítható elő, alkalmas nem toxikus, parenteralisén elfogadható hígító szereket vagy oldószereket,, Így manóitól, 1,3-hutándiolt, vizet, Ringor-oldatot vagy izotóniás nátrium-kiorid-oldatct, vagy alkalmas diszpergáiö vagy nedvesítő és szuszpendáiő szereket alkalmazva, amilyenek a steril, bakiériuns&al nem fertőzött állandó olajok, ideértve a mono- vagy dlglíceridsket, és zsírsavakat, így az olelnsavai.
A találmány szerinti vegynletek beadhatók embereknek orálisan, 1 és 1ÖÖ mg/kg testtömeg közötti adagokban, osztott dózisokban. Előnyös dózis szakasz az 1 és 10 mg /kg testtömeg közötti, amit orálisan adunk be osztott adagokban. További előnyős dózis szakasz az 1 és 20 mg/.kg testtömeg közötti, amit orálisan
adunk be osztott adag okban. Tudomásul kel 1 azonban ve nni, hogy
egy bizonyos betegnél a specifikus dózis szint és az adagolás
gyakorisága változik é s sokféle tényezőtói függ, ideért ve az s.l-
kaImazott specif i kus r Tegyület hatékonyságát, a metabolikus sta-
biiltást és a vegyuiet batástarfcamát, a beteg korát, testtömegét, általános egészségi állapotát, nemét, étrendjét, a beadás módját és idejét, a kiürülés mértékét, a gyógyszer kombinációt, a szóban forgó állapot súlyosságát, és a kezelésbe vett egyént.
76.15 3.·'52

Claims (36)

általános képletű vegyület. — amelyben. A az X-ő szénát omo-s alkoxi-, ar.il- és heteroarii-esoportok közül választható; ahol az említett a rí.lesepert fení.1- vagy na£talcsoport; ar említett heteroarilcsoport a píridíl-, pirimioini.l-, pírazinil-, triaziníl-, fur.il-, ti.eni.l-, pirrol.il-, amidézoiii.-, tiazoiii-, izotiazolil.-, oxazolii··, izoxazoili-, kínolinil-, izokinoiinll.-, henzofuril-, benzotienll-, benzoimidazolii- és bénzotiszoiil-cseportok közöl választható; és az említett aril- vagy beteroarilesöpört adott esetben egy vagy két, azonos vagy eltérő, az amino-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ζ o(\ ’ cs^p^'., aj ' atomok vagy triflaor-metil-osoport közűi választott osoport- tál s zebs szituált; --- jelentése szén-szer egyes vagy kettős Kötés? fi, R3 és R* egymástól függetlenül választhatók az <s) h i drogéns tóm, Ud naiogénat őrnek, (oí cianocsoport. id) nitrocsoport, 70 izzny:Zftxyj.jp (e) amimoc s oport, (f) '1-4 szénatomos alkil-amlno-osoportok, (g) dl(1-4 ázénatomos alkil)-amínocsoportok, íh) hídroxicsöpört, (i) 1-6 szénatomos alki lesöpörtök, amelyek adott esetben a halogénatowk, hidroxi-, 1-6 szénatcWP aikoxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-araino-, dl(1-4 szénatomom alkil)··· -amino-,: olano- vagy ni.tro-csoportok közül kiválasztható 1-5 azonos vagy eltérő csoporttal szobsztituáltak; (j) 3-7 szénatomos cikioalkiiosoportok, amelyek adott esetben a halogéné tömök, hidroxi-, 1-6 szénatomos aikoxi···, amino-,
1- (4~fcenzoil-2~ (R)-metii-piperazin~l-ii) -2- [4-fluor-7~ {5~oxo~4, 5
-dúhidro-(1,2,4loxadiazoi-ü-ii)-18.....indoi-S-H]-etán-1, 2-dion és gyógyszerészetiieg elfogadható sóik közül kiválasztott.
?mi%3./V£ÖOS i»Z
1-(4-benzoil-piperazin-l-iIi-2~(7-(4,5-dihidro~lR~irddasol-2-11)-4“finor-ÍH-úndoi-3-ilf-etán-i, 2-dion és
1- í 4-bensoúl-piperazíp.-l~il) -2- [4~£luor-7- (S~oxo~4, 5-dihidro(1,3,4] ox ad i a z oi - 2 - i .1). -1B - Indol -3-II]- et án~ 1, 2 - di on,
1-(4-benzoúI-piperazin-l-iú) ~2~ |4-fluör~7- (IB-imidazo [4,5~c] piridin-2-ii)-lH-indoi-3~ill~etán~l,2-dúon és 1 ~ (4 - be n z o ú I - p ú pe r a z i η -1 - i 1) - 2 - (4 - f i n o r -7 -fi n - im 1 da zo [ 4,1 - b ] ··· p i r i di n - 2 - i i) -1H - i adói -3-iIJ ~ et án-1,2-dí ο n é s gyógyszerészetlleg elfogadható sóik közül kiválasztott.
1- <4~bsn.zoil™píperazún-i~II)-2-(4~metoai~?~fi,2,4]űxadúazol~3- i 1 -1H - indo 1 - 3 -11} - e fc á η ~ 1,2 -d ion,
1-(4-benzoil-piperazin-l-ii)-2-;i-flaor-7-(1,2,4]triazol-l-ii~ -lB-úndol-3· Ι.Ϊ) ~etán~I, 2-dúon,
1 - < 4 '· ben zo i 1 -pú pora z in -1 - i 1) - 2 - (4 - fi no r - 7 - ind d a r ο 1 -1 - ú I -18—i n d ο I - 3 - ú 1 j - e fc án~ 1,2 - d 1 cm,
1- (4-benzol. 1 -púpérazin-i-11 > -2 - (4- fluor ~7~pi.ra zol-l- ii-lB-úndoI~ -3-.1.1) -etán-1, 2~húön,
1— (4-benztdl-piperazin-l-il) -2-[4~metoxi-7- (in- É 1,2, 43 trúazoi-3-11) -lB-indol~3~i.il ~etán-1,2-dion,
1- (4-benzoil -pipezazin-x-il} ~2~ (4-f Inor-7- [x,2 , 4Xöx.adiaxol~2~ii
-lü-indol~3~il)-etán-I,2-dion,
76. I6.3/3£7£pS,.i.í>3
j.-(á-benzoii-piperazin-i-ÍI)-2-[4-fluor-?-(18-(1,2,4]triazol-3~úl)-lB-úndiol-3-il] -etán-I,2-dion,
1- <4-benzoil-piperazin-l-il} -2- (4 -fluor-7- (3B-fm.idazo.i- 4-11} - l.H-indoX-3- i 11 -et án-1, 2 -d i on,
1- i4~oenzoii~piperazin~l~xl) -2- (4-f inor-7- (1,2, 4) oxadzazöl- 3-ii -l.H—índol-3-iI} ~ebán~l , 2-díon,
1- [7- {lH-benzimxdazoI-2-xI) ~4~fiuox~lH~indol-3-il.I -2- K-beoaoil -piperazin-l-il)-etán-1,2-díon,
1-{4-ben z oi 1 -piperazin-l-il}-2~{4-f1 no z -' ? - ox a z ο 1 - 2 - i 1 -1Η -1 ndo 1 -3-i1)-ebén-1, 2-dion,
1- Í4™foenxoil~2~ íR)~metiI-pipersxín~l~iI} ~2~14~£iaor~7~ <2ö~ -tet.rezoI-5-il} -In-indoi- 3-11} -etán-X,2~dion,
1-(4-benzoil-pipenazxn-l-íi}-2-(4-fluor-7-i2H~tetrazeI-5~iI)-IH -indo1-3-11.1~etán-1,: 2dlon,
1- (7~benzo Ibltiefen-l-ii-i-metoxl-lH-indol-i-ill -2-(4~benzoil~ -piperazin- l~ü}-etán-1,2-dión,
1 - (7 - p e η z ο o xa z ο 1 - 2 - i 1 - 4 - £ 1 u o r -1H ~ i n d ο 1 - 3 - i 1) - 2 - {4 -be η z o 1 1 -plperezin-l-il)-etán-i,2-di©nf
1 - (4-benzoil-piperaxin-l-il) -2- (4-fÍnon~7-oxazoi-5-f1-lH-indoi-3-il.} -etán-1, 2 -dión,
1 - (4 -benz o 1 I - p Iper a ziη -1 - i 1) - 2 ~ [ 7 - ? 5 - ki őx -1 í o f en - 2 -11) - 4 - £ I. uo r - lB-indel~3~.il ] -etán-12~di©nf
1. - (4 -be n z o í 1 - ρ i pe r a zi n -1-11)-2-(4 -rae fc p x i - 7 ~ t x á z ο 1 - 2 -11 -1H - indo 1 -3-il)-etán-1,2~dion,
1 - (4 -benz ο II - p iper a z i η -1 - il > - 2 - < 4 - £ 1 u .0 r - 7 -t i a z ο 1 - 2 - i. I -1Η -1 nd© 1 -3-11}-etán-l,2-díon,
1-(4-ben zol1-pépenaziη -1-i1}-2-(4-f1uor-7-fcí ofen-3-iI-1H~indo1-3-1.1} -etán-'i„ 2-dión,
1 - · (4 ~b ο η z o i I -p Aporaz i n -1 ~ i 1.) - 2 - (4 - f 1 no r - 7 -11 o f en -2 - i 1 -1H - i ndo 1 ---3---11) -otán-1, 2-dión,
1— (4-benzol A™piperazín-A~il.) ~2-(4-metoxi“7“pirimidin“5“íi-lH“
-indo1-3-11)-etáη-1,2 -d1©n,
X— {4-benzol!-píporazin-X-11)-2-- (i-furen-i-i l-é-metoxi.....IH-índol-3--il) —etán— ! , 2-dión,
1 - (é-benzoii^piporazin-i-ii) -2- (4-f iuon”7“pirimidin~:l---ii--ln-indoi-3-ii)-etán-1,2-díon,
1 - (4 -b ο η z o i 1 -piper a z i η -1 -Ili - 2 - (4 -me t οχ I - 7 -pír A dl n - 3 - AI -··1 ü “indol -3 ~ il. -et án~ 1,2-dión,
1 - (4 ~ ben z ο11 -piper a zl η -1 - i 1) - 2- < 4 -motoz A - 7 -ρ i r1di n- 3 -1X - 1H-indo 1 - .3 - i X) -etán-1,2-diο n,
1 — (d-foenzoil-piparazin-X-ii)2~f 4-flnor-7--|.3- (S-metii-izoxazol-3 -ii í - (1,2,4 J-oxádíazol-S-ilj ~Xb--índcsl-~3-i2}-gtán-X, 2-dión és í— «-benzoil-piperazin-X-iX;-2- [7~ i 3- [2- (3,5-dimetil-pirazol-X—11) -etil] - (1,2,4) oxadiazoi-5-ii-4-f iuor-lH-ÍJUdol-3-ii) -étén-1,2-dión és gyógyszerészetileg elfogadható sóik közül kiválasztott.
1- (a-benzoil-piperazin-l-ll) -2- [7- (3-benzii- (1,2, 4 ] oxadiazoi-5- i 1) - 4 ~ f 1 no r ~ 1H - ind © 1 -- 3-111 ~ et án -1,2 - di ο n ,
1 - ί 4 -ben zol 1 ~ρ A per&ζ±η-1~11| -1 - {4-fInor™ 7 - (3 - (2 ~ oxo-2 ~p i r roll din ~ 1 ~ -ii-etil.}-[1,2,4(oxadiazöI-S-ilj-IH-índol-o-il(-etán-l,2-dión,
1-(á-benzöil-piperazln-l-il)-2-(4-flnor-7-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazoi-S-ill --lR-indoi-3-il] -etán-1,2-dion, l-(4- be η z o i 1 - p i pe r a z 1 η -1 - i 1) - 2 - {4 - f 1 η o r - 7 - [ 3 - (p í r 1 d i n - 2 - ί 1 -sznlfanil-metil)-[1,2,41oxadiazoi-5-ii1-IH-lndol-o-il}-etán-1,2-dión,
1-(4-benzoii-piperazín-í-íil~2~{4~fluor~7~[3~(tiofen-2-il-szulfanii-metii) - [1, 2, 4] oxadiazoi-5--li) -lR-ind.ol-3-il} -etán-1,2-dión,
1 —(4-benzoil-píperazin-l-ili-2-p-(S-klör-metil-lE-[1,2,4]tríazoi-3-í1)-4-fluor-lH~indol-3~i.il-etán-1,2~dion, és 1 - : 4 - b e η s o i 1 - p i pe r a z ί η -1 - í 1) - 2 - {4 - f i uo r - 7 - ( 3 - (fúr a n - 2 -11 -metánazulfóul1-met111 -[1,2,4]oxadiazol-3-111-IH-indol-3-11)- etán -1,2 -dl on,
1 ~ (4 -ben zoi1 -2-· (R)-metil-piperazin-1 - i I > ---2- (4 - fluor-7 - [ 1,2, 41 oza diázol-3-il-IH-írdől-3-11)-etán-1,2-dlon,
1— (4-benzoi1-2- (R)-mot 11-píporazin-l-ill -2--(7- íS-ciklopropii-[1,2,4]oxadíazol-3-il)-i-fluor-lH-indoi-3-il]-etán-l,2-díon,
Ι- (4-feen.zoíl-2- (R)-metíl-piperazin-ül) ~2~ H.....flnor-7- (5-trifluor
-meti 1~ [ 1,2,4] oxadiazol-3~.il k-ln-indol-d-il] -efán-l, 2-dión,
1- (i-benzo.il-2- (Rj-meti.l-piperazín-i-íl) -2-{i-fIuor-7- (S~raet11[1,2,4j oxadiasoi-l-li; -lR-indol-3-il ] -etán-1,2-d.ion,
1- (4-benzoi 1-2- (R/-metil-píperazin-l-ii) -3- í 4-£luor~7-(2~meiil~
1. - (4 - benne i .1. -2 - (R)-me t il -pipere zl η-1. - í. 1. ) -2 - [ 7 - (5 - oi kiopen t i I - ami no {1,2,4]oxadia zol-3-11)-4-fluor-Ib-indol-3-ilj-etán-l,2-dión,
1— (9—benzol .1—2 — {3)-metiI-piperarin-l-il) -2- (?- <5~ciklobutil-and.no-[1,2,4] oxadiazoI-3-i.l) -d-fluPr-lH-indol-u-ll] -etán-l,2-díon,
1- (4-benzoil-2- (R>~netil-piperaxin~l~il} ~2- [7- (5-szek-feutil-amino[1, 2,4]oxadiazol-3-11)-4-fiaor-lH-indor-3-ii]-etán-l,2-dion,
1- (4-benzoíl-2- tÉj-metíi-píperazln-l-íl) -2~{ 4-fiuor-7-[5- (2-morfolin-4 ~ii~et iI-aoino) -fi, 2, 4 toxadia.zol-3-ili -lH-indoi-3••ii)-etán-l,2-dión,
1~ (i-benzoi1-piperezin-l-il)-2-f 4-fluor-7-(5-1zopropil-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ii}-In-indo1-3-il]-etán-l,2-dion,
1- /9“benzoil-piperazin-1 -11) ~3~(4~fluör-7= (5-metil-amino- [1, 2, 41 oxadiazol -3-il}-lH-indöl-3-ilj -étén·· 1,2-dion,
1-(7- (5—amino- fl/2,4 ] oxadiazoi-l-ii 5 “4~fluor-lH-indol-3-.il ] -2- (4-benroii-2-meril-piperarin-l-íl') -etán-l,2-dión, i- í 9“benroil“piperazin-i~il) -2- <7- (5-dimetiJ.-ami.no- [1,2,4 ] oxad i a z ο 1 - 3 - i 1> - 4 - finor-I.H- iráni—3 — 1.1.]— e t én-1, 2 - d ion,
1- {4-benzöii-plperazin-l-ilj -2-14-f.lup.r~7- (5-dimetiI~amino-petil- H., 2,· 41 cxadiazel~3~il) -lö-indol-3-il 1 -etán-1,2-dion,
X —(4-benzoii~pi.perazzn~l~zl) - 2-[4-fioor-7-)5-ihidroxi-metii}ÍI, 2,41oxadiazoI-3-il)- 1H~ indol ~3~.i 1]-etán-1,2-dion, (3-{3-Γ2- (4-benzoii-piperazin-l-il) -2-oxo-acetiI J ~4~.£luor-lH- in do l - 7 -111 - (1,2,4j ox adi a zo l - 5 -11 - ami no ] ~e c e t s a v -me t í 1 - és z. tér, [3~{3-[2-(i~benxozl-pzperazin~l~ii}-z-oxo-acetilj~4-fluor-12-indol-7-ii.} - [ 1,2, 4 ] oxadiazoi~5-ii~amino7 -ecetsav,
1-H-benzoil-piperazin-l-il1-2-[4- fluor···? --(v-metiX-a-zzno-meti1{.1, 2,4] oxadiazol-S-ilj -etán-1 f 2-dion,
1- < 4 ~ ben z o i i ~p-i per a z in -1 -11 i - 2 - ( 4 - £ 1 uo r - 7 - {5 -pi. r i d í n - 3 - í 1 - 4 3 - ti, 2, 4 J triazoi-3-il) -IH-indoi-ii-il] -etán-l, 2-dion, [5-{ 3- [2- (4-benzoil~pipera.zin-í-li:)·~2~oxö™ace£il J-4-fluor-lb~inddl-7-.il} -4.H- [1,2, 4] triazoi-3-ii J -aoetonitril,
1-s i-benzoii-piperazin-i-ii)-2-(7- (2-[2-dietil-araino-et11') -22“tetrazoi-S-ll 1 -4-f lnor-lH-indol-3-11} -etán-1, .2-dión,
1- H-feenzöil-plperazin-l-ii}-2-íi-fiuor-?~[2-íz-biárcxi-eií1}-2H-tetrazöI-5-ii] -lH-lndol-3-il.) -etán-1, 2-dlon,
1 - (4~benzoil -piperazin-1 - i I} -2- £ 7- (5-klor-mé fc i 1) - £ 1,2, 4 ] o.xa dia zol-3-1.1} ~4~ fluor-IH-xndoi-3 ~r1 | -etán-l, 2 -dión, [3-(3 -[2-(4-benzol1-piperez i η -1 - i 1) - 2 -ο x o -a oet i i]-4-fluor-10“indol-7-il(-(1,2,4( oxadlanol-5-il1-ecetsav-mafcil-észter,
1 — [7- (S-amino~ (1, 3,41 oxadiaroi-2-il) ~I~f iuor-ÍH-indol-3-ii ] -2-(«-benzoil-piperszin-l-il)-etán-l,2-díon, b~ [3--13--- (.2- (i-bernzoil-piperazln-l-Ii} -2-ozo-aoetluor-lö ~indol~7~í 11-(1,2,4J oxaáiazol~S~il1 -scetamid,
1-[7~13~benzGli“3n-imldazöl~4~iII -4-fIuor-ld-índoi-3-il1-2-(4-benzoil-plperazin-l-i15-etán-1,2-dicn,
1- (4-tanzoi.i-piperazin~l-ii) -2- [7~ (S-ciklopropil~ami.no ·- [1, 2,4.) oxadíazol-3-il5 -4~f.inor-lH-indoi~3-í 1 j -atán-i, 2-dión, 1-14-benzol1-piperazin-l-11)- 2- [7-(5-amino-[1,2,41ozadiazoi-3-111-4-£luo r-1n -indol-3-11)-etén-1,2-d iο π,
1- (4-benzoi 1 -piperazin-l-i.l) -2- [I-finor-7- ·5~tr iklór-met il[1,2,41 oxa dl. a zol - 3 - i 15 -1H -1 ndo I - 3 - í 1) - a t án -1,2 - d i ο n ,
1- (4-benzoil~piperazin--l~il} -2- (4~f luor-7- (5~mef.il -[1,2,41ozadiazöI-S-il)~lH~índol-3~íl)-etán-1,2-dion,
1- (4 -Pénzed!-piperezin-l-Il1-2- 14 ~il.nor-7- ; S-mefíl-lH- [1,2,41 -tf iazoi-3~íi) -lH-i.ndol-3-ll j-etán-1,2-dión,
1- ( 4-benzoxl-plperazl.a-l -ill -2- (4~finor-7- (5-mátoxl-(1,2,4]oxadlazol-3-il)-IH-indol-3-li 1 -etán-1,2-dlon, [5— {3- [2- (4-benrollk-piperazln-1-11) -2-oxo-scet 11. ) -4-£ 1 nor- 1H-i n dol-7-11)-t at rázól- 2 -11j-ecets a v, (5-{3™[2-(4-banzoi.l-piperazln-l-il)-2-ozo-acatll}-4-fluor-lR-1ndo1-7-11}-1 etraζc1-2>11]-b ~me 111-a ce t ami d,
1-(4-banzoll-plperazI.o-l-iI)-2-[7-(2~aliil~2H~tetrazöl~S~il5-4-£iaor-ld-indol-3-11)-etsn-l, 2-dlon,
1- (4-benzcii-piperazin-l-il) -2-(7- í 2-béna 11.-2H-tat rázol -5-i.i) -4 -£lupr-lH”lndol”3“ll1~etán~i, 2-dión,
1— i4-benroil~piperazin-l-111 -2- (7-- í2-prcpll~2d-tefcrazcl~5^11) fluor- XH~.xndoi-.3-ll] -etád-l, 2~d.io.o,
1— (l-benzool-piperazm-l-ilj -2- (7- (2~et 1i~2H~tetrazol~5-II 1 -4~ f .1 η o r -1H - i n d ο 1 ~ 3 -I. .11 - et á n - 1,2 ~ d i ο η,
1~ H -bensöíl-piparazin-i-il} --2- [4-fiuor™7- (2-mefcil-2H~tefc.razoi-5-ii)-lH-rndol-3-il1-etán-1, 2-dloo,
1-(7-(4-benzozl-piperazin-I-karbonll)-4-fiaor-lH-indol-3-iI]-2 -(4-ben z ο11-piperaz1η-1-i i)-efcán-1,2-dion,
1— [2- í 4-be.nzoii-pipetazin-l-iI) -2-oxo-acetil> -d-fluor-ln-indol -7-karbonsay-I2~g dimet il-amino}-etil]-amid,
1- (2- (4-0000011-2- (Ri-metíl-piperazin-I-iol.) -2-oxo-aoetilj -1H~ -índol-7 - karbonsav- (2-diet.i 1 amino-etil) -amid,
1- H~bróm~furán-2~karboniih~piperazin-t~il} ~2- (4-fluor-?- (2-®é 111. - 2 H - tatra zol -5 - i 1) -1H - indo 1 - 3 -111 ~ e t án -1,2 ~ d i.o n és 1~ í 4-tInor-7- (2~metil~2H-zetrázol~S~i1}~1H~ináéi-3-1ij -2-(4-(tlofén-2-karbonlI)-piperazin-l-íil-etán-1,2-dion és gyégyszerészetileg elfogadható sóik közül kiválasztott.
1~[4-(5-ki6r-furán-2~karbonii)~piperazin-l~ii 1-2-(4~floor-7-Í2-metfi~2H-fetrazol-5~ll) -lü-indo 1-3-111 -etán-l, 2-dion,
1 - ( 4 ~ f i uo r -7 ~ {2 ~me ti. 1 -2 a ~t e t ra zo1-S ~11}~ 1H -1 nde 1 - 3 - 1 11 - 2 - { 4 - {f ürán.~2~karboniI) -píperazin-l-i 1) -etán-I,2-dion,
1— [ 4 ~fluor-7- í 2H~tetrszol-5-11 > ~lR~ináoI~3 ~ 11 j -2 - (4- 7 t iofén~2~karbon.il):-piperazin-l-11) ~stán~l, 2-dion,
1— (4- f S-bróm-furán-R-karbont!) ~piperazln-l~ll t~2~ (4-'fluor-?-<2H· -tetrazoi-t-ii)-IH-indoi-3-íij -etán-1, 2-dlon,
1- [4- (5-klór“fnrán.-2-karbon.ili ~piperazin~.l-i.ll -2- [4~f luor~7~ 322- t e t r.azο 1 - 5 -11) -1Η ~ 1 ndől - 3 ~ 111 ~e 1 áη -1,2 - dl en,
1- (4 “fluor·-?- (2H~tetrazoI-5~il) -lü-indol-3-11] -2-(4- ffurán-2-karbonii) -plperazi.n~l-i.lj -etán--1,2-dlon,
1~ (4~fluor~7~ (1, 2, 47oxadiazoi-3“il~lH-indöI--3-iÍ) -2- (2- ÍR)-metí 1 ~4~ (pi.t.lái.n~2“.ka.rbonil) -piperazin-l-il1 -etán-I, 2~oion és gyógy szerész a ti lég elfogadható sóik közül kiválasztott.
1 ~ { 4 - fluor-7 ~ [ 1,2, 4} oxadiázol - 3 - í 1 ·~ 1H~ í ndol -3 - i.l) · 4— i 4 - (pí r iáin
1-Γ7-(5-amíne-[1,2,41oxadiazol-3-il)-4~fÍnot-lH-!ndoi-3-iij-2- [2-{fi)-met il-i- ípiridin-2-karbon!!} -piperazin-l-ii. j -etán-1, 2~ -dión, no 3/srZi;As_ipZ
1- fi-fiuor-i- (S~trikiör-metii- fi, 2, 4 ] oxadiazol-3-li) -ifi-indoi-3—il]-2-(4-(plrídin-2-karbonil)-piperazin-l-il]-efcán-1,2-dion,
z.rno 1,2.4)οχο»ϊζ^?ο1~3-'fi - 1 „ fi.ot Ιη-··ά©_-2-Λ„]-2-[4-{piridín-2-karfoonil) -piperazin-i-lil-otán-i,2-dion,
1- [7~ (2~difluor-metii“2fi-totrazoi-S-i.I) -4”flnor-ifi-indöl-3~111 -2-(4~(pirÍdin-2-fcarbobii)-biperazin-l-il]-sfán-l,2-dion,
1- [4~£Ioor-7~ (2n~tetrazoI~S-i 1) -ÍIH-indol-3-iií -2- (2- (R)-metiI~4-(piridin-2-kazbonlI)-piperazln-1-11j-etán,1,2-dion,
1- [4~riaor-7- (2n~tetrazol~5~il} -lfi-indoI-3-iI]:-2- (4- (pirídin-2- ka r bon 11) - p i pe r a z. 1 n -1 - i 1 f - e t á η -1,2 -d ion,
1- ? é-benzorl-piperazzn-l-zi)-2- í é-ücor-?·-- <4-mertoxi --fenii) -Ifi-indoi-3-i11-efcáu-l,2-dion és gyógyszereszefcfieg elfogadható sóik közül kiválasztott.
1-(4-benzoil-piperazin-l-ii;-2-[7-(4-fiuor-fenil}-4-metoxl-iH-índoi-3-il1-etán-l,2-dion, és
Έ oc go
311
1-{l-benzoil-pipsrazin-X-ilí-2-(4-fluor-7-(l-metilszuifanil- f en i 1} — 1H— indo I - 3 - i I j - et án -1,2 - di on,
1- iá-be.nzoii-piperazin-I'-iij -2- (<-fIüor-7-fenil-ln-indol.-3--11} -etan-1,2-dión,
1-6 szénatomos ai ki lesöpört — b e 1 e é r t ve g y c g y s z e r és z e t1 e g e I fog a db a t ö sói t,
1-4 szénatomos alkil-amino-, oi(1-4 szénatemos aikil)-amino-esoportok kozni választható csoporttal szubsztitusit, (kk) (!-? szánatomos cikioalkil)-aminocsoport, yr .......
(II) - (CHg}q''C(0) R általános képletö csoport, (mm) ~CH;?OC(O) (1-6 szénatemos aikil) -csoport, (nn) -NH-(C}t)lC(O) R'4 általános képietű. csoport, (oo) -CCnCttC (O) Eh* általános képleté csoport, (pp) benzil-csoport, amelyben a rendcsoport adott esetben egy - (CH?) «cC (O) R'4'' általános képietű csoporttal ezabsztituált; és (r) heteroalici ki i.kus csoport, amely a piperazinzl™, piperidlrü.l···, raorroliní1-, S-oro-4,S-dihidro-(1,2,4 joxadiazol-S-ii-, 4, 5-drhldro-tiazol-2-ϋ-, ö-oxo-4,5-dihidro [ 1,3,4 honadiazol-2-ii- és 4,5-dlhídro-iH-imidazol-2-il-csoportok közül választható, és adott esetben egy vagy két, az 1-4 szénstoraos aikil-, 1-4 szénatomon alkoxi-, hidrozi-, ciano- vagy amino-esoportok közöl választható, azonos vagy eltérő csoporttal szubsztituált;
«? jalentése heteroaril-csoport;
1-1 szénatomos alkiiosoport adott esetben egy, az amlno-,
1-4 szénatomos alkí1-amíno-, dl(1-4 szénatomon alkíi)-amihO”, ciáné- vagy nitzocsoportok kozni kiválaszthatő 1-3 azonos vagy eltérő csoporttal sznhsztiLnáltak;
(k) 1-6 szénatomos alkoxícsoportok, (l) -C(O)FÍ általános képlete csoportok, (ra) ~C(O)RÖ általános képletű csoportok, (n) -C (0) hR'?R':V általános képlete csoportok, (o) -C (;:=:NB':2) (ΓΡ'Ί általános képletű csoportok, (p) srilesoport, amely ári lesöpört. fenti- vagy naft.il-csoport, és amely ar 1.1.csoport adott esetben egy vagy két, az: arai no-, 1-4 szénatomos alkil-aml.no-, d(l-4 szénatomos alkil)-amino-, ciano-, C-amido-, N-amido-, 1-6 szénatomoa alkoxí-, 1-6 szénatomos: tio-aikoxi-csoportok kősói kiválasztható csoporttal sznbsztítuált;
(q) heteroar.il-csoport, amely heteroaril-csoport a piridll-, piraziníl-, piridszinil™, pirímiőimii-, fnrii-, tienii-.
7én.:53/3'£/P.&3 is 3 feenzotienii-, tiazpliX-, izotiszolil-, oxazolii-, benzoxazolil-, izoxazolál-, imidazolil-, benzoimidszolil·, Ih-issidazo (4, 5~.b'lpirldi.l-2-il-, IH-indöazof.4f 5-cjpáridin-2-11-, cxadiazolil-, tiadiazolil-, pirazolii-, tetrazolii-, tetrazinii-, tríázinil- és triazoilil-osoportok közül választható, és adott esetben egy vagy két, az alábbi. (aa)-(ppf csoportokból választható szabsztitoenst hordozhat; Caa) halogénatömök, (bb) 1-6 szánatomos al.fe.ilcsoportok, amelyek adott esetben a halogénétömök, rddroxi-, ciano-, amíno-, 1-4 szénatomos: alkil-amino- vagy dl<1-4 szénatomos alkil)-aminocsocortck közül választható 1-3 azonos vagy eltérő csoporttal szubsztizaáltak, (cc) 3-6 szénatomos alkenzicsoportok, (dd) 1-6 szénatomos alkcxzcsoportok, (ee) íeniicsoport, adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérd .halogénatommal szabsztiteáivá, (ff) héteroaril-csoport a piridri™, pirimidinil-, faréi-, tlen.il-, oxazolii-, izoxazoi.il-, pirazolii-, triazoiilés tatrázol11-csoportok közül, és adott esetben egy vagy két, az 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-osoportok, halogénélomok, amino-, 1-4 szénatomos alkli-amino- és dl {1-4 szénatomos alkil)-aminoesoportok kozol választható, azonos vagy eltérd csoporttal szabsstitüálva, (gg) heteroarii-1-6 szénatomos alkilosoport, ahol a heteroariI-I-6 szénatomos aikilcsoport heteroaril-csoportja a pirid.il-, furái-., tienil- és pirazoliicsoportok közül választható, és a heteroarii-I-6 szénatomos alkilosoport heteroaríi-esoportja adott esetben •?s. í.53 /se/ma ne
X egy vagy kát, az l-< szénaromos alkilöscportok, halógénatomok vagy aminocsoport közül választható, azonos vagy eltérő csoporttal szubsztituált, és a hetsroaril-1-6 szénatomot alfcílesöpört l-€ szénatomos aikilcsoportjának agy szénatomját adott esetben egy kénatom vagy szül íon.1 lesöpört helyettesíti, (hhj aminoosoport, (11) (1~< azénatomos aikil)-aminocsoport, amelyben az
2-((3 ~[2-(4-benzol1-p ipara zin-1-i1V-2-oxo-aeeti1;-4-fluor-16-indol-7-ii}- {tere-fcntilkarbonii'-hidrazonoj -metíl] - (hidrasin- kar bon s a v) t er e - ha t i I - é s z t é r,, <-(2-(/-fluor-?-(H-hidroxi-karbmimrdoi1}-l-H-iadói-3-:. 1j-2-sro-ecetül- pipere z in-1-ka rb on s a v - t er e '-bufc.il - és zt © r,
2~(4-boncopi1-pinéra zin-1-113 2-(4-f1uo r-7-(3-(4-f1 uoi- fen í .1} - [1, 2,4 1 oxadla zol-5-11 Ί “lH-lndol -3-.il 1 -etán-1,2-díon, ?Z. 1.53 /SB/ZAZ pp3
- 2 H -1 et r a z o 1 - 5 - il} ~ 1H -1 ndo I - 3 - i 1 ] - e t án -1, 2 - dl ο n, '76.15 3 / O: /KAS íp 3
2- /3-[ 2~d~benz.oil-piperazin—1-il/-2~oxo-acetiil-4-£laor-ÍB-indci-7—11}—1H-írddazol- 4 -karbonsav-metíΙ-amid,
2- {3- [2- :H“bonaoii--piperarin-~l-il} -2-oxo-acetill -4-fIuor-lH~ indo 1-7 - i 1} -1H- i m i de. z ο 1 - 4 - ka rbmsa v-me t i 1 - é a z t e r,
2~ 13-·< [2- (9~benzoii-piperatin-i-.il) -2-öxö-aoetil e-4~fÍrs.or-ÍH~ -indoi-7-iij-[1,2,9]tríazol-l-íl]-d-cebii-acefamid,
2-[3-;3-[2-(4 -beη zo 11 -piperaz in -1-11)-2-cxo-acee111]-4-f1nor-13 -indol -7-II} - [. 1,2,41 oxadiazol ~2~ ii-amino i -3~me tii~acetamid,
2- [ 3- {3- [2- (4-benzoi1-piperez ir-1-ii) “2~oxo-acet.il 1 - 4 ~fluor-IH-indol-7-il}- (1,2, 4 l oxadiazol-5-il-avd.no] -acetamid,
2- :(2- [5-( 3- (2- (i-benzoil-piperazin-l-ii) -l-oxo-aoetill-^-fluor-1B-1 nd o 1 - 7 - i 1) -te t r a zol - 2 - í 1 i - e t í 1} - i z o indo i. -1,3 - d 1 ο n,
2, 2-dlmetii-propionsay-S-(3-(2-(l-benzöii~piperazin~l-il)-2-oxo -acet 111 -4 -fi uor-lH-indoi - 7-11} -tét rázol-2-1.1 -ma ti 1-és ztar,
2- [5- (3- [2-}i-benzeii-pi.perazin-1 -il) “2-oxo-scetil 1 -4-fluor-lH-Indo1-7-i1)-tetrazοI -.2 · i 1 - rae 111} -ben záraid,
2- (.5- (3- [2- ( 4-benzol 1-piparazin-l-i 1) -2-oxo-aoet ii j -4---fluor-in-indo!-7-11}-tat rázol-2-11-raet II1-ben zoesav~met11-és zt er , 2-(5-(3-[2-(4-benzo1I-plperezin-l-il)-2-oxo-aeetil)-4-fIoor-1H~ -inból-7~li|-tetrasöl-2-ii-raeti1}-benzoesav,
2- (5-(3-(2-(4 -- ben z o i 1 - pl per a z i n-1 - i 1) - 2 - oxo - a ce t i I) - 4 - f I up.r -1H -indo1-7-i1}-fcefcra z ο1-2-i i]-acetamid,
2- (3~ (3- £.2- (4-ben:zoii-p,iperazin~l-il) ~2-oxo-acetil( -4~fl.nor-Í0-ioáol-7- il(- £ 1,2,41 oKadiazol-5-il 1 -R-met ii-acetaadd, £ 3-£ 3-[2-(4-benzol1-piperazin-l-il)-2-oxo-acefci11~4-fluor-lH-indoi-7-11(-(1,2,4 toxadiazoi-5-ίIj-eeetsav,
-(2-(i-benzoil-piperazin-l-í1}-2-oxo-aoetiX í~i™£Xnor™lH~lndel~
-2-karbonII)-piperazin-i-il|~etán~i,2-dión és
- 2 -οχ o - a c e ti 1} -1H - in d ο 1 - 7 - ka r b on s a v - am i d, .1 - [ 4 - £ .1 uo r - 7 - {5 -1 r i k 16 r-me fc i 1 - [ 1, 2,4 j o xa dl a z ο 1 - 3 - i 1 > -1 fi - i nd ο 1 -3 -11] -2- [2- (R)-meti 1-4- í©iridin~2~karboni.I) -piperazin-i-ii] -ofcán-I,2-dion,
2. : Egy 1. igénypont szerinti vegyúlet — amelyben
A jelentése az: 1-6 szénatomon alkozi-, fém 11- és beteroarii-csoportok közül kiválasztott, ahol a heteroaril-csoport a pi.ridi.I~, fnril- és tieniicsoportok közül kiválasztott, és a fenil- vagy a beteroaril-csoport adott esetben egy vagy két, az ami.no-, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi-, -ÜfOjídb csoportok, nalegénatomok vagy trifInor-metiiesoport közül kiválasztott, azonos vagy eltérő csoporttal szubsztituált;
--- jelentése szén-szén kettős kötés;
3-(2- C4~toenzoil-2- {R)-aefcrl-piperazin~l-ii) -2-oxc-acefcil] -/-fluor-h-hldroxí~16-indől-7 -karboxamidin és gyógyszerészetileg elfogadható sóik közöl kiválasztott.
3- Γ2-(4-beηzo11-p1peraziη~111)-2-οχo-aceti1}-4-aefcoxi-ΙΗ-indo1-7-karba1dohid-οxlm és
3 - [ 2 - <: 4 - be η z o i 1 - p i p a ráz in -1 -11 s - 2 - οχ o -a ee tilt- 6 - ami no - 4 - i 1 a o r~IH- índol-7-karfooxamidin,
M- (amino- { 3- (2- («-benzoil-piperaxin-1·-- i 1) -2-oxo-acetii j -4-flaor~X6-~indoi~7-i 1 -metilén] - (hidrazin~karbonsav) -fcerö-foo.fcil-észter,
3- [2- (4-benzoii-piperezin.-1-ll) -2-oxo~acetilJ -d-oikiopropii-é-f luor-lB-d.ndoi-l-karboxamidin,
3- [2,- (é-benzol!-piperazin·-X-il} -2-oxo-acati 13~4- Ouaz-lH-indol ~ 7 - ka rfeoxi al di n s a v ~ e t i1~é s zter,
3-· [2- (é-benzöíl“pipers2in~l-~il) -2-oxo-acetii) -4-fÍnor-iH-índol- 7- karba 1 dehi d-oxim, (3-(2-(4-beru^. j.l-piperazín-i~-il)-2-oxo~acetil]-4-fluor-lH-indoi-7 - 11-metiién-amiao-pxí) -ecetsav ,
3“ í 2- {é-oenzorl-piperarin-l-ii) -2~öxo~aeetilj -é-fluor-H-hidroxi~ 16- i adó I ·- 7 ka rboxami d in,
3- [2-(á-henzoil-piperaZih-l-ili -2-oxo-acetil] -4-fluo.r-lH-inddi-7-karbonsav-(4,S-dífoidro-tiazol-2-il)-amid,
- 3 - i 1.) - e t á n -1, 2 - d 1 on,
3~{ 3- [2- (4-benzol 1-2- [p-metll-piperazin-l-il) -l-oxo-acetí 11 -4-fiuor-lH-indol-i-ilΙ-(1,2,iiozadiazoi-o-karbonsau-raetii-éazter, 1-(4-benzolI-piperazín~l~il)-2-(4-floor-7-(S-trikiór-metil- Γ1,3, 41 oxadiazol~2-.il 1 -lE-indol-b-íl.} -etán-1,2-dión,
3- í 3-(2-(i-benzoil-piperazín-l~ii)-2-oxö-acetii]-4-fiuor-lü- indol. -7 -111 - 4 H - [1, 2,4, 5 ] tatra z in -1 - karbonsav - tér c -fcu t i 1 -ás zier , 1-p- (3-amino~motil- [1,2,4 joxadiazol-3-il} -4-fluor-lH-indoi-3-111 -2- (4-benzol.l'-piperazin-l-il i -etán-2,2-dion,
3- (.5-(3~ (2™ (4-benxoíl-piperazln-l-il) -2-oxo-acetí 1 ( -4-1 i.aor-lH-indol-7-11} -tétrazol-2-i 1-raeti 1 ] -benzáraid,
3- [ 5-i 3- [2- i i-benzoii-piperszin-i-il} -2“öxo---seetiII -i-fInor-1H- indo .1 - ? - í 1) - tat ra z öl - 2 ~ 1 I -ne t 1 1 } -be a z o s sav,
3- (5-(3-(2-(4 -ben zo il -pipere z i η -1 - i I} - 2 - oxo- a cet i id - 4 ~ f I nor -1H-indol-7-il (-tetrasol-2~i.l-netil( -benzoesav-metll-észter,
AÍ53/8Z/R&Spso
3- f 3- [2- < 4-foenzoii~piperazin~l.“i.ij -2-oxo-acetiI I -4 -flaor-lH-indoi-7-il} - (1, 2, 4] oxadraxol-z-karbonsav-azdd,
3- (3-(2-í 4-benzol2-piperezin-1-il)-2-oxo-atetII]-4-fIuor-IH~ i n d ο1-7 -i1}-[1,2,4}ozadia z ο1-5-ka rfoon s a v-me fii-am id,
3 - (3 - [ 2 - < 4 -ben zo i 1 - p ipe r a zi a-1 - i 1} - 2 - ο κ o - a c e t i 1 ] - 4 -· f 1 u o r -X H -1ndol-7 ~ ίI( ~ [1 f 2,41 oxadiazol-5-karbonsav-metil -észter,
3- [2- {4-benzcdi-pipera zln-l-i1) -2-oxe-aceti1] ~4~fluor-lH-inbol-7-karbonsav-{5-metll-tiazol-2-i1}-amid,
3-(2-(4 -ben z o 1 1 - ρ X p e r a z. i n -1-11)-2 - οχ o - a cet 11.1— 4 - f. 1 uo r -1K - i n d ο 1 - 7 - karbonsav- (€ -metoxi -be n zot i a z ο 1- 2 -11} -amid,
3- (.2- \4-benroiI-piparazln-l-ilj -2-o.xo-acetí 1 í-4-fiuor-lb-indni- 7 - karbοn s a v - {2,6- d i me 11.1 ~p i r idi mX d i n - 4 - i 1} - ami d,
3 '- ( 2 - í 4 - be η z o i 1 - ρ X p e r a z in -1 -1X} -2 ~ oxo - a cet 1 11 - 4 ~ £ lue r - X b -1 nde 1 -7-karbonsav- (2-métoxi ~ei.il} -amid, (2-({3“(2-(4-benzcil-pipsrazin-Í-íl}z-oxo-acetXX]-4-fXuor-IH-indo X- 7 - karbonil( -ami no 1 -etil} -karbamidsav-terc-but il-ésxéer 3- [2- 4-bsnxoil-piperazin-l--il} -2-oxc-acat 11 ] -4-f luor-lH~indoI-7~karbonsav- (2~ami.no-efc.il)> -amid,
3- (2- (4-bensoii-típerazin-lll (-3-oxo-acetil > -4-f lu.or-.lH~in.dol- 7 - ka rbe ήs av - b í d r a z. id ,
3- (2- (4~benzeii-píperazi.n~i-il) -2-exo-acetil ] -4-fInor-lH-indoi -7--karbonsav- (2,2-dím.efcoxi-eti.1) -amid,
3-[2-(i-benzoil-piperazin-1-ii)-2-cxo-acet11]-i-rloor-ld-indol -7-karbonsav~(ben zotiazoi-2-iI)-amid,
3-(2-(4-hsnsoii-píperazin-l-il)-2-oxo-acetii)-4-fluor-lx-indol -/-karbonsav-((1,3,4)tiadiazei-2-ii)-amid,
3-(2-- (4-bonzoil~piperazin-l -II.) -2-oxo-aootil ] -4-f luor-lH-indol -7-karbonoav-(tiazol-2-il)-amid,
3- [2- {4-benzoi.i-piperazin-l-íi) -2~oxo~aeet 11. j -4--fiuor-ln-indo3 -7 - karbonsav- (i zoxs zol-3-il) -amr. ;.· f
3-)2-(4 -ben zοíI-ρipa raz iη-1-i1>-2-oxo-aoatí11-4-f1ao r-1H-Inde1 -7~karbensav-(2H~pirázol-3-11)-amid,
3 - 12 - (4 - b e η z o 1 1 - p 1 pe r a z .1 η -1 -11)-2- o xo - a c a t i 1 ] - 4 - £ 1 u o r -1Η - i n d ο 1 -7'-karbonsav-(2H-tétrázol-5-11)-amid,
3-12- (l-benzeii-piperazin-l-il) -'2--oxo-acet.il] -4-fIner-lH-indoi -7-karbonsav- (lH-benzoimidazo.l-2-ii-mefciÍ ? -amid,
3- í 2 - í 4 - b a n z o i 1 - ρ i p a r a z 1 n -1 -- i 1) - 2 - o x o - a c efcil)-4~fl a o r -1H - i rí d o 1 -7-karbonsav-|2-1morféiin-1-il ·-etil)-amid,
3- )2- (4 -benzoii-plperazin-í-il ) -2-öXO-acefcil 1 ~4~£Inor-lH-indoI. - 7- ka rbonsa v - < t. í o f en -2- i I -me fci 1 ) - amid,
3-)2-(4 -be n roll -p1pe r a z in -1. - i 1) - 2 - c xo - a cet i 1J - 4 - fi u o r -1H - índo 1 -7-karbonssv~ (£uran-2-il-mefci1)-amid,
3-/2- (4-benzoÍi-píparazin-l-iI) ~2~oxo-acetil] -4-f iaor-lH-indol.-7“karbonsav-(2-71H~imidsznI“4-il)-etil]-amid,
3- (2- (4-bonroil-piperezi?;-l-il} -2-oxo-acet 11 ] -4-floor-ld-indol-7-karbonsav-(2-ílR-indol-3-ii}-etil}-amid, •?o.,T53/sa/a.v?,_:ip3
3-(2-(4-benzoi1-plpo re zln -1 -i i)-2 - οχ o -ace111 j-4-£1nor-1»-indo1-7 -ka rbons av-met i1-amid,
3-[2-(4-benzoil-piperezin-l-11}™2-oxo-ecetilj-4-fIncr-lH-indoi ~ 7 -ka rhons av~metοx i-amid,
3 -· · ( 2 - (4 - bon.ro i 1 -pl po ráz .1 η - X -11} - 2 -oxo-ace t í 1 ] -4 - £ lúo r - 1 H— indoi- 7 - k a rbons a v -ben s 11 ami d,
3 - [2 - (: 4 -ben z o i 1 -pépe re r in -i -- 1 1) -2 -oxo-eceti 1 j - 4 - f 1 no r - in -indoi-7-karbonsav- j 2- (dimetii-azd.no} -etil] -amid,
3-(2-(4-bor-roil-piporazin-I-ii) -2-ozo-aootiÍj-4-rlnor-lH-lndoI-7- karbonsav-amid,
3-(2-(4-benzo ii - p í pereelη-1~11}-2-οχo-ecet i11-4-£1nor-1d-1ndo1-7-karbonsav-fiH-bonzoImidéről-2~il}-amid,
3-(3-(2- }4~benzoil~piperaziri~l-il} -2-ozo-acetlil -4-fieor-l-H-indo1-7- ka rbo n il} - benzg 1 ez ü l f p nemi d,
3-(2-(4-benzoll-piperazio-l-il}-2-ozo-aeetilj-4--£lnor-1-Η-indoi -7“karbonsav-(pir±din-4~ii}-amid,
3 - [ 2 -- · 4-be η z o i 1 -p i p e r a z 1 η -1 - i 1} - 2 - οχ o - a ce t i 1 j - 4 - f 1 u o r -1H - i n d ο 1 - 7 - ka rb ο n s a v - (p i r i d i n - 2 --- i 1) - am i d ,
3-(2-{4-bensői1-p1pora sin-.1-11}-2-ozo~acotiIj-4-f1 nor-1H-indo 1-?~karbonsav~ ( 3-mebi 1 -1 zoxazol - 5- i 1) -amid,
3-(2--(4 --benzol I-plper a rln-1-11} -2 -oxo-aca t i 1.] - 4 - fi uord- ld- indoi
3- [2- (4-benzoil-2~ :R}~matíl-piperaz.in-l-ii) -2-oxo-aootiij -4-fluor- lH~.indo 1-7 - karbonsav-amid és gyógyszerészetíleg elfogadható sóik közül, kiválasztott, m, m o az/SAs y ja
3~ 12- lá-benzoil-x- (Rj-metil-piperazín-l-í í) -2-oxo-acetí1) -4-flnor-lH-indoi-7-karbonsav-(2-(morfolin-4-il)-éti1j-amid és
3-(2-(4-benzoil-plperazin-l-i1)-2-oxo-acetíl}-4-metoxi-llH~indol
3- Í2- (i-benzoíl-píperazln-'l-il) -2-oxo-acetí.l 1 -i-metezí-lH-indol •~7-karbonsav-metilamid vagy
3-12- v4-benzoil“2- :(R)-met£l-piperazin-l.~il) -2.-oxo-a.cet.il3 -IH- indo 1 - 7- karbonsav-et il -ami d és
I- (i~benzoii~2~ íRl-metil-pípsrazin-l-il) -2- (7- H-benzil-piperazin-I-karbcmii) -lH-indoi~3-ilJ -etan-1,2-dion és gydgy a zexészetilég elfogadhatö sóik kőzül kivá1asztótt,
3-1.2- (i-benzoii-2- íMj-metzil-piperazin-l-il) -2-oxo-aoetíl] -1H-indol-7- karbon sav- d íme t í 1 - amid,
3 - í 2 ~ (4-ben z o 1 1 - 2 - (R)-mefe £ 1 -pi p e r a z in~ 1 - i 1} -2 - o xo - a c e fe 111 - 1 b -indol-7-rbonsav-metil-amid,
3- 12 - (4 -ben ζgí 1 -ρ i pera z in ~2 - i,1 ; -2 ~oxo ~ a ce ti1] -1H-ipdo 1 - 7 - karbonsav- íln-tetrazol-S-í 1) -amid,
3, Égy 2. igénypont szerinti vegyniet - amelyben
306
P? jelentése a hidrogén--,, halogénatomok és 1-6 szénatomos alkoxlesoportok közöl kiválasztott; és fd és PR jelentése hidrogénatom ~~ beleértve gyógyszerészetilég elfogadható sóit.
4-(5-(3-(2-(4-benzoil-plperazin-l-i1)-2-oxo-aeetil}-4-fluor-lHindo1- 7 - i 1) -1 et r a zo 1 - 2 -11}-bn11roni tr11,
4-f 5-(3-12-<4-benzoii-piperaz in-1-i1)-2-o.xo-acst11}-4-fluor-1H~
- indo I - 7 -111 -1 e t r a z ö 1 - 2 -11 -raet11( - b e n. zárai d, scetsav-5-(3- [2- (4 -benzoil-piperazin-l-il} -2-öxo-aoetiij ~4-fluor--1u -1 n do I - 7 -11} - tét ráz ο 1 -2- il -ma ti. 1 -és z tér,
4-[5-{(2- (l-benzoil-piperazln-l-il)-2-oxo-acet11]-4-fluor-lH“indöl-7-11}-tétrázol-2-il-netil}-benzoesav,
4- [5-{3-12-il-benzöii-piperazln-l-il)-2-oxo-acetilj-4-fIuor-lH-i.ndol- '7 — 11.} -tét ra zol-2-ll-ne ti I} “ben zoessv-raer i1-észter,
4 - £ 1 ο o r - 3 - {2 - [2 - (fi) -me t il - 4 - (p i r i d 1 n - 2 - k a r b ο η í 1 )··- p i p e r a z i n ·· 1 -11 ]
4- lo^r-d-n i ό o\í - ' fi) mez - - ^zrptír □ro-i-^x r. 11' -plpe ráz i n-1-i1}- 2-©xo-aeeti1}-1fi-indo1-7-karfoomamidi n,
4-floor-3-{2-oxo-2-(4- (piridin-2-karbonil)“piérazin-l-ijg -aoetil}-1 fi - indoI-7-karbonsáv-ami d,
4-fioor-fi-hidroxl-3-)2-oxo-2-[4-(piridin-2-karbonii)-piperazin-1 -111 - a e e t i 1}-1H-1ndo i-7-karbo xamidin,
4. Egy 3, igénypont szerinti vegyület amelyben
Pd jelentése halogén-atom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; his és mindegy!kének jelentése hidrogénatom;
jelentése hidrogénatom vagy metalcsoport; és A jelentése fenticsoport — beleértve gyógyszerészetileg elfogadható sóit.
S-. Egy 4, igénypont szerinti vegyület — amelyben Pl jelentése flnoratom vagy metoxiesoport; és R20 jelentése hidrogénatom — beleértve gyógyszerészetileg elfogadható sóit.
4 - b enzil-pi pe réz r η -1 -11 - vagy 4-be η z o i 1 - p 1 p e r a z 1 η -1 - i. 1 -csoportot képeznek;
RAl jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomé aikorí-osoportok és általános képietü csoportok közül választható;
61·' jelentése a hidrogénatom, hxdroxi--, -NHCOz, 1-6 szénatomos alkil- és 1-6 szénatomos aIkpxicsoportok közül kiválasztott, ahol az 1-6 szénatomos alkonlesöpört adott esetben egy -CChB vagy -C0:>-U~6 szénatomos} -aikiicsoporttal szühsztitaáit;
Rl~, R1·', Rio RAí, Rífc, R13 és R4'·’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
RÍA és R^ jelentése egymástól függetlenül, a hidrogénatom, aroxno-, 1-6 szénatoroos alkil-, 3-7 szénatomon cikloalkil- és
-hhCC 1,1-6 s/e’rr ve 'o } -a W 1-csop; : tok as.icti;
76,1.7 r SZ/SAS__ip3
Rí5, R<:g F.Z3: és Bé® jelentése: egymástól függetlenül a hidroxi-, 1-4 ezénntoísos alkil-, 1-4 szénatommá alköxíesoportok közül kiválasztott, amely utóbbiak adott esetben morfoiin-4-iIvagy di (1-4 szénatomos alkil)-amire-, ami.no··-, pitroliéin-1-11-, U-4 szénalemos alkil)-ard.no- és difl-é szénatomos alkil)~ - am i no-e sopo r tt a i s zubs z t i t uá11a k;
gA, q* és qv' mindegyikének értéke egymástól függetlenül ü vagy 1; és azzal a fenntartással, hogy R', 8? és B4 közül legalább egy a
-CíO)Bb -CLökwWS -C elüld <RU) általános képleté csoportok, sril~, beteroarii- és hetercalicikiikus csoportok közül kiválasztott, amikor - - - jelentése szén-szén kettős kötés — beleértve gyógyszerészet Heg el .fogadható sóit.
5- { 3- [2- (4~benzoii~-piperazin~I~ii) -2-ozo-acetíl 1 -4-fluor-lR-indoi·· -7-i1}-4H-[1,2,41triaZol-3-karbonsav-amid,
I - (4 -b e η z ο i I -p i per e z i π -1 - i. 1} - 2 - ( 4 -- £ 1 u o r - 7 - < 5 -p i r a z in -2-11-43— [ i,2,4 j triazol-3-il) -iH-indoi-3-il] -etán~l, 2-dion,
5--13- £2- (4~banzoi.i~piperaziri~l.~Il) ~2~oxo-aeetí1] -4-fluor-lH-ibdol- 7 - i i } -IH-plreze1-3-kar bonsav-meti1-amid,
5- (3~ (2~ (4~benzoil“piperazin-l^il} ~2^oxo~aeetil j ~4~fld.or-.iB~
- indo I-Ί— 1 i } - 10-pl razο 1 - 3~ka rbonsa v,
5-<3- [2- [4-benzoii-piporazín-l~ii} -2~oz.o--acatlll -4-flnor-lH- i ndo 1 - 7 -11.} -1H- pl r a zo 1 - 3 - ke rbon s a v- a t XI -és r tér, ?S. iS3/:BS/SAini$>S
318
S— {3-(2-(é-benzöil-piperasin-l-il)-2-oxo-acetíl]-4~fluor-lH- i n d ο 1 - 7 - i 1} - i z oxa z ο 1 - 3 - ka r bo n s a v - é t i 1 - é s z fc e r,
5-{ 3— [2- (4-benroii-pipsrazln-l-Xl.} ~2~oxe~.aeetil J -4~öuor~lE~
-iadói-7-X X}-1 efc ra zο1-2-i1}-ecetsav-met XI-és ztér,
U. i/som/mo :.p:í
6. Egy 3, igénypont szerinti vegyölet — amelyben
R2 jelentése halogénatom vagy 1---6 szénátcmos alkoxicsoport; rd jelentése tetrazolil- vagy oxaZolii-csoport, amely adott esetben egy vagy két, az 1-6 szénatomos sitii-, dihalogénezett metil-, trihalogénezett met.il-csoportok vagy halógénetömök közöl kiválasztott csoporttal szobsztifaslt;
és BP9 mindegy!kének jelentése hidrogénatom;
6b9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkiiosoport; és A jelentése hetaroarii-csoport, amely a piridil-, fnrii- és tlenilesöpörtok közül kiválasztott, és adott esetben egy halogénatommal szabsztiteáit — beleértve gyógyszerészetileg elfogadható sölt.
7§.XS3/B£/m_ip3
7·:. esz,menve.tje [3-{3-ί 2-;4-benzol. 1 -piperazin-4 ΐ1)-2-oxo-acefci1]- 4-fluor-i«- i n do 1 -7 - í 1} - {1,·2,4 ] t rl a zol.-1 - i ί I - e cet» a v -meri 1 - é s z tér,
7». ÍS3/SS/KAZ ,ip3 (4 -benzoll ---pipere z in ---1 - ii} -2 - [ 4 - fluor- 7 - < 5-pl r iáin- 4 - i i- 4:ö-(1, 2, 4)tríszol-3-ii?-IH-indoI~3-íI]-etán~l,2-dionf
-7-V3rbensav-(5-tere-bút£1-t lazol-2-i1}-amid és 3- 12 -(4-benze i.1-pXpera zi n-1-X1}-2-οχo-acet í X1 -4 -f1ucr-1H-indol-7-karbensav-(izckinoiin-l-íi}-amid és gyógyszerészetiieg elfogadható sóik közül kiváiaszott.
7 ¢,,. nr 'i /SiS / re.?; =.-:. 3
N’'~ i 3-(2- (-i-denzoxX-pxoperazia-l-il) -z-cxo-csetill -ő-fluor-iR-Xndol-7-karbonXi >- (bidtasin-karbcnsav) -térc-butil-ászret,
-7-karbonsav- (4,S-difeidro-tiazol-2-il) -amid,
-7-karbonsav-amid ás gyógyszeréeretíleg elfogadható sóik közül kiválasztott.
7. Egy 6, igénypont szerinti, vagyüiet — amelyben //
R4 jelentése flüoratom?
P? jelentése a 2Htetra.zoIil-, 2- (dihaiogénezett cetli} -2H-tetrazoIil-, [1,2,<1-oxadiatelil-, S-amíno-(1,2,9]-orsdiazoii1- és 5-(tríhalogénezett metil)-í 1,2,4]oxad.iazolil-csoportok közül, kiválasztott;
«<;δ jelentése hidrogénatom vagy cetíiosoport? és
A jelentése plridil-csoport — beleértve gyógyszerészeti lég elfogadható sóit...
** *7·
R® és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-6 /δ.nr:oc::
szénátcroös alkilesöpört;
R'; jelentése az 1-6 szénatomos aikil-, fenti- és héteroatli-csoportok közül választható, ahol a heteroaril-osoport az oxazolii···, izoxa-.zol.il ímidazölli--·, pirazolil-, tiazoitl-, izotiazoiil-, oxadiazolii-, tiadiazolil-, piridii- és pirémidini!-csoportok közül választható, ás a heteroarii-csoport adott esetben egy vagy két, az 1-6 szénatomos aikil-, amino-, -CCyH vagy ~COz“ (1----6 szénatomos aikil)-csoportok közül választható, azonos vagy eltérő csoporttal szubsztituált;
.R'? és íéLti jelentése egymástól függetlenül az alábbiak közül választható:
(a; hidrogénatom, (fo) 1-6 szénatomos síkiicsoport, amely 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben egy vagy kát, az amino--, dl (1-6 szénatomos aIkii)-amino- vagy 1-6 szénatomos slkoxí-csoportok közöl választható, azonos vagy eltérő csapó r11a1 s z ubs z 111 aa11;
(0) 1-6 szénatomot aikomicsoport, (d) heteroaril-osoport, a^ely beteroaril-csoport a piridii-, izoxazoiil-, benzimidazolií-, tetrazolil-, pi rázolIi---, tiazolii-, oxadiazolii-, tíadiazolil-, henzotiazolii-, pirimidiníi- és izokinolinri-csoport közül választható, és adott esetben egy vagy két, azonos vagy eltérd 1-6 szénatomos aikil- vagy 1-6 szénatomos aikori-csoporttal szubsztituált, (a) heteroar hl-(1.-6 szénatomos)-aikilesopcrt, amelyben a heteroaril-osoport az indolil-, ímldazoli.l-, benzoimidazoli 1-,
n.,.o-?r?u n';
304 piridil-·, pirimidlnil-, tiazolll-, trlazolii-, tetrazolil-, fúr11- és tienii-csöporrok kézül választható?
(fi heteroaliciklikus csoport, amelyben a heteresülciklikus csoport lehet mór fel isii·, píperazioxl- vagy dihidrotxazoHi-csoyort, és a heteroalioiklikus csoport adott esetben egy {1-6 szénatomom alkoxl)-karbon!1-csoporttal szutertituált, (g) mórfelin—4~ i1-etil-csoport, (h} feniIszollőni1-csoport, (i) 1-4 szénatomos alkilszulfon.il-csoport, '(j:} ami nocsepor t, (k) (1-6 szénatomos aikoyi}-C(0)RH-csoport, és íi): (.1—6 szénatomos aiki I}-NRC(0}RH csoport; vagy
R-? és Rt;; azzal a nitrogéné tómmal együtt, amelyhez kapcsolódnak,
8. Egy 3. igénypont szerinti vegyüiet — amelyben
Rz jelentése a hidrogén-, fi sorátom vagy metoxiesoport kézül kiválasztott;
és f/'! mínóegyíkének jelentése .hidrogénatom;
ΡΛ' jelentése hidrogénatom vagy metilcsogort; és
A jelentése feniiosoport — beleértve gyógyszerészetileg elfogadható sóit.
8. Egy 6. Igénypont szerinti vegyüiet - amelyben
R2 jelentése flnoratom?
F/ jelentése 2ü-tetrazoiil~ vagy 2-mat.il-2R-tetrazolil-osoport,
P?;v jelentése hidrogénatom; és
A jelentése furái- vagy tleni1-cssport, ahol a furil-csoport adott esetben egy klór- vagy bromatommai szubsztituált — beleértve gyógyszerészetileg elfogadható sóit.
9/'° jelentése hidrogénatom vagy metilesöpört; és
A jelentése fenilesöpört ~—
70, W :>£/OO ;.pS báléért ve győgyszerészstilsg -elfogadható sóit.
10. Egy 9. igénypont szerinti, vegyüiet — amelyben
R2 jelentése hidrogénatom.; és
R-! és RiV jelentése egymástól függetlenül a hí drogéne tóm, i-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy dia 1-6 szénatomos alkil h-amino-, cetilszulfonll-, feniIszulfőni17 6. í.5 3 /SS/ K« 5! i» 3 vagy tetrazplil-csgpoxttal szabsztituált, közül kivóiasz tett; vagy
Ed cs Ή a ” ü ! . «gyut*·, a^elvoez karc se „ad a z l-oc^zt—piparazin-1-il-csoportot képe xne fc — beleértve gyógyszerészetíleg elfogadható sóit.
11 jelen t é se m.e t o x i c söpört;
Rb: jelentése raetiiesoport; és
R2fc jelentése hidrogénatom — belééft ve gyógyszérászét1lég e11ogadható sóit.
11. Egy 9. igénypont szerinti vegyület — amelyben
R2 jelentése metoxiesoport;
R32 jelentése hidrogénatom; és
Ry és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vág metllcsoport — beleértve gyógyszerészet Heg elfogadható sóit.
11' j elente.se hidrogéné tóm;
fül R^, R~s, R.'1'' és Rio mindegy! kének jelentése hidrogénatom; és R·'', ??'' és R’” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
12. Egy 9, igénypont szerinti vegyület — amelyben R2 jelentése flnorazom;
R2u j el en t é se méta le s öpört,
R és RX'J jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, 1széhatömos aikil- és morfolin-4-it~etií~csopörtofc közül ki választott — beleértve gyógyszerészet Heg elfogadható sóit.
13- (3-(2- (4 -b e n s-o 11 -plpe r a z in -1 - 1 1) - 2 - oxo- ac e t1 1 ] - 4 - f .1 no r -13 -indoi-7-karboníi)-eefcánsxulfonamxd,
13. Egy 9. igénypont szerinti vegyület — amelyben H jelentése Huoratom; és
R4U jelentése hidrogénatom — beleértve gyógyszerész éti. lég elfogadható sóit.
14. Egy 3. igénypont szerinti vegyület —~ amelyben H jelentése hidrogénatom, metoxiesoport vagy fluoratom;
R;'·' és R'lií mindegyikének jelentése hidrogénatom;
15, Egy 14. Igénypont szerinti vegyület — amelyben il' jelentése motoxiosoport vagy fInératora; és
Rs jelentése 1-6 szénatoraos aikilosoport —; beleértve győoyszsrészetiieg elfogadható sóit.
16. Sgy 15. igénypont szerinti vegyület — amelyben
17, Sgy 3. igénypont szerinti ve gy élet - amelyben
R jelentése a hidrogénatom, raetoxicsoport és halogénatörnek kozol kiválasztott;
R1 és Ri9 mindegy!kének jelentése hidrogénatom;
Βτυ jelentése hidrogénatom vagy meri lesöpört; és
Ά jelentése feni lesöpört, amely adott esetben egy vagy két, a cianoosoport, flooratom, fcrifiaor-raetíl-, amino-, nitro- és -CíOídh;; csoportok közül kiválasztott, azonos vagy eltérő csoporttal szufosztiteáit — beleértve gyógyszerészeti lég elfogadható sort.
18. Egy 17. igénypont szerinti vegyület — amelyben
E jelentése a piridii-, piriraidinil-, fűti!-., tienil-, foenzo-tlenti-, ti ázol .11-, ozazolil-, benzoxazolil-, imidazolil-, ben zoi mi dazol iI-. oxadiazol11-, pirazoli1-, t rizzóii1-, betrazoiil-, iH-imidazo[4,5-b)-piridín-2-li- és IK-imidazo[4,5~e]piridin.-2-il~cscport.ok közül kiválasztott — beleértve gyó rgszerészéti lég elf ogadható sóit .
'c/?A'3O
19. χ,ογ 5. u'öV3<'. vegyület —- amelyben
B2 jelentése a hidrogénatom, metoricsoport és fluoratom kézül ki választott; és
Bt3 és Ri9 mindegyt kének 'jelentése hidrogénatom;
B2* jelentése hidrogénatom vagy metál csoport; és
A. jelentése fenilesöpört — beleértve gyógyszerészetiieg elfogadható sóit.
20. Egy 3. igénypont szerinti vegyület ~ amelyben
R* jelentése a hidrogénatom, mefozicsoport és fluorétom közül kiválasztott;
A jelentése fenil- vagy 1-6 szénatomos alkosi-csoport;
Bu jelentése a hidrogénatom, hidrovi-, -NHCCyC (üihh és -OCihÜOd·;
csoportok közül kiválasztott; és k'·' jelentése a hidrogénalom, etoxiesoport és éi't általános képietű csoport közül kiválasztott;
i” és mindegyikének jelentésé hidrogénatom;
E20 jelentése hidrogénatom vagy metilesöpört; és
EZi és Rt2 jelentése egymástól függetlenül a hidrogénatom, amino-, 1-6 szénatomos aikil-, ciklopropii- és -NHCChC ERRE 3 csoportok közül kiválasztott — beleértve gyógyszerészetiieg elfogadható sóit.
21. Egy 5. igénypont szerinti vegyület, amely az
22·. Egy 72 Igénypont szerinti vegyület# amely az
23. Egy 3, igénypont szerinti vegyület, amely az
24. Egy 13. Igénypont szerinti vegyület, amely az d- {3- [2- í 4-benzoil-pIperazin-l-íI,) -z-oxe-aeetíIj -IH-indol-7- ka. rbo n i 1} -®e t án s z o l fonémád,
E- { 3- [2- (4~benzoii-piperazin-i-i1) -2~oxo~aeet.il] -IH-tndol-7 ~ karbon i. I} -bensőIszuIf onanió,
—. u.3/;n/;v.;: ip3
25. Egy 1.1. igénypont szerinti vegyület, amely a
26. Sgy 12, igénypont szerinti- vegyület, amely a
27, Egy 13igénypont szerinti vegyüiet,, amely a 3- [2- (4-benzoll-plporazín-l-il} ~2~oxö~acetli7 -i-fluoz-iH-índol-7-karbonsav- (pi.ridin-3-il) -amid,
28. Egy 17. igénypont szerinti vegyuiet, amely az 1 - (4-benxoii-piperazin-l-ii} ~2~ (7- (5-klőr- v.rofen-2-1.1} -4-fluor--1b-indol-3-íXj-efcan-X,2-dión,
29. Egy 18. igénypont szerinti vegyület, amely az
X - (4 -~foe n z © 1X - p A per a z1η~1-11)-2™(4-f1aor-7-pA r id in- 2 -ii-XH-Indol~ 3 - i 1) - e t án - X , 2 - d i ο n,
X— (4 - ben roll -pipa r a z i η -1 -11) - 2 - (4 ~ f in or - 7 - p 1 r A din - 2 - 11 ~ 1 fí - i ndo i ~
30. Egy 19. igénypont szerinti vegyidet, amely az 1- (4-foenzoii-piperazin-l~.il ) -2- (4-f iuor-7- (S~oxo-4,5-dihidrof1, 2,41oxadiazoí-3-ii)-IH-indoi-3-il]-etán-1,2-díon,
31. Ügy 2ö. igénypont szerinti vegyölet, amely a
32. Gyógyszerkészítmény, amely magéban foglalja egy 1-31. igénypontok bármelyike szerinti (Is általános képletű vegynlet ?s, iss/ss/srz zps vagy gyógyszerészetiieg elfogadható sója antivirálisan hatásos mennyiségét és egy gyógyszerészetiieg elfogadható hordozót, adjuvánst vagy hígítót.
33. A 32. igénypont, szerinti, HÍV fertőzés kezoiese'e alkalmas gyógyszerkészítmény, amely továbbá magában foglalja egy
(al egy AIDS antivirális szer, (b) egy fertőzés elleni szer, (c) egy immunmodulátor, és Vő} egy HÍV behatolás inhibitor
által alkotott csoportból kiválasztott, AIDS kezelésére szolgáló szer antivirálássa hatásos mennyiségét.
34. Egy 1~3I. igénypontok bármelyike szerinti (X) általános képleté vegyület vagy gyógyszerészetiieg elfogadható sói alkalmazása vírusfertőzések kezelésére szolgáié gyógyszer előállítására.
35. A 34. .igénypont szerinti alkalmazás, ahol az íX;· általános képietű vegyáletet egy AIDS antivirális szer, fertőzés elleni szer, immunmodulátor és HÍV behatolás Inhibitorok által alkotott csoportból kiváltóztGfci, AIDS kezelésére szolgáló szer antivirálisan hatásos mennyiségével kombinációban alkalmazzuk.
36. A 34. vagy 35, igénypont szerinti alkalmazás HÍV vírus fertőzések kezelésére.
A meo ha t alma bobt:
HU0303082A 2000-07-10 2001-06-26 Szubsztituált indolil-oxo-acetil-piperazinszármazékok, ezeket tartalmazó készítmények és vírusellenes alkalmazásuk HU230123B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21744400P 2000-07-10 2000-07-10
US60/217,444 2000-07-10
US26597801P 2001-02-02 2001-02-02
US60/265,978 2001-02-02
PCT/US2001/020300 WO2002004440A1 (en) 2000-07-10 2001-06-26 Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0303082A2 HUP0303082A2 (hu) 2003-12-29
HUP0303082A3 HUP0303082A3 (en) 2007-08-28
HU230123B1 true HU230123B1 (hu) 2015-08-28

Family

ID=26911941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303082A HU230123B1 (hu) 2000-07-10 2001-06-26 Szubsztituált indolil-oxo-acetil-piperazinszármazékok, ezeket tartalmazó készítmények és vírusellenes alkalmazásuk

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1299382B1 (hu)
JP (1) JP2004502768A (hu)
AT (1) ATE304853T1 (hu)
AU (2) AU6872701A (hu)
CA (1) CA2413044A1 (hu)
DE (1) DE60113543T2 (hu)
DK (1) DK1299382T3 (hu)
ES (1) ES2250422T3 (hu)
HU (1) HU230123B1 (hu)
PE (1) PE20030012A1 (hu)
UY (1) UY26825A1 (hu)
WO (1) WO2002004440A1 (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030207910A1 (en) 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
NZ527193A (en) * 2001-02-02 2004-05-28 Bristol Myers Squibb Co Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US6825201B2 (en) * 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US7348337B2 (en) 2002-05-28 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US6900206B2 (en) * 2002-06-20 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7396830B2 (en) * 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7501419B2 (en) * 2006-04-25 2009-03-10 Bristol-Myers Squibb Company 4-Squarylpiperazine derivatives as antiviral agents
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
ES2386740T3 (es) * 2006-06-08 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company PIPERAZIN-ENAMINAS como agentes antivirales
US7504399B2 (en) 2006-06-08 2009-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company Piperazine enamines as antiviral agents
SI2133332T1 (sl) 2007-04-11 2014-02-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. (aza)indolinski derivat in njegova uporaba v medicinske namene
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
TWI423962B (zh) * 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
SG10201510402WA (en) 2010-11-18 2016-01-28 Univ Yale Bifunctional molecules with antibody-recruiting and entry inhibitory activity against the human immunodeficiency virus
ES2585396T3 (es) 2010-12-02 2016-10-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH
WO2012142080A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Thioamide, amidoxime and amidrazone derivatives as hiv attachment inhibitors
WO2013033059A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Spiro bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors
ES2616268T3 (es) 2011-08-29 2017-06-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados condensados de diamina bicíclica como inhibidores de la unión de VIH
US9193725B2 (en) 2012-03-14 2015-11-24 Bristol-Meyers Squibb Company Cyclic hydrazine derivatives as HIV attachment inhibitors
WO2014025854A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine amide derivatives as hiv attachment inhibitors
ES2616432T3 (es) 2012-08-09 2017-06-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de alquenos tricíclicos como inhibidores de la unión del VIH
CN104013626B (zh) * 2014-05-28 2016-02-10 中山大学 吡啶-哌嗪类化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用
CN104496920A (zh) * 2014-12-04 2015-04-08 北京理工大学 一种n-烯丙基-二取代四唑及其制备方法和检测方法
CN108794413A (zh) * 2018-06-25 2018-11-13 青岛科技大学 一种1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的合成方法
US20220402899A1 (en) * 2019-10-01 2022-12-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compounds for the treatment of human immunodeficiency virus

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424329A (en) * 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PE20030012A1 (es) 2003-01-30
WO2002004440A9 (en) 2005-11-03
DE60113543T2 (de) 2006-07-13
EP1299382B1 (en) 2005-09-21
HUP0303082A2 (hu) 2003-12-29
AU2001268727B2 (en) 2005-03-24
HUP0303082A3 (en) 2007-08-28
DK1299382T3 (da) 2006-01-16
ATE304853T1 (de) 2005-10-15
ES2250422T3 (es) 2006-04-16
UY26825A1 (es) 2002-01-31
DE60113543D1 (de) 2006-02-02
JP2004502768A (ja) 2004-01-29
AU6872701A (en) 2002-01-21
EP1299382A1 (en) 2003-04-09
EP1299382A4 (en) 2004-02-11
CA2413044A1 (en) 2002-01-17
WO2002004440A1 (en) 2002-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230123B1 (hu) Szubsztituált indolil-oxo-acetil-piperazinszármazékok, ezeket tartalmazó készítmények és vírusellenes alkalmazásuk
AU2007281747B2 (en) Indole compounds
CN105228982B (zh) 用于治疗过度增殖性病症的3‑乙酰基氨基‑1‑(苯基‑杂芳基‑氨基羰基或苯基‑杂芳基‑羰基氨基)苯衍生物
CN104870442B (zh) 双环杂环化合物及其治疗用途
CN107082770B (zh) IRE-1α抑制剂
KR20200032154A (ko) Nlrp 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
SA518391217B1 (ar) Mdm2-p53 مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل ذات نشاط مضاد للسرطان
WO2018177403A1 (zh) 1H-咪唑[4,5-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
CN108290871A (zh) 具有抗癌活性的mdm2-p53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂
EP2976341B1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
BR112012004533B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e uso do composto
HU229305B1 (en) Antiviral substituted azaindoleoxoacetic piperazine dervatives and compositions thereof
TW201036958A (en) Pyridazinone compounds
TW200938550A (en) Quinoxaline-containing compounds as hepatitis C virus inhibitors
EA025456B1 (ru) Лиганды опиоидных рецепторов и способы их применения и получения
CA3011391A1 (en) Acrylic acid derivative, preparation method and use in medicine thereof
CN102282141A (zh) 黑皮质素受体激动剂
EP1998766A2 (en) Useful indole compounds
CA2925084A1 (en) Tetrahydro-benzodiazepinones
CN103459382B (zh) 用于抑制pask的杂环化合物
TW201111356A (en) Nitrogen-containing compound and pharmaceutical composition
TW201215611A (en) Tetrahydrocarboline derivative
TW201102375A (en) Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof
EP3538528A1 (en) Pyrrole amides as alpha v integrin inhibitors
AU2019252432B2 (en) Pladienolide derivatives as spliceosome targeting agents for treating cancer

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU

Representative=s name: RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVI, HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVI, HU

GB9A Succession in title

Owner name: VIIV HEALTHCARE UK (NO.5) LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): BRISTOL-MYERS SQUIBB CO., US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees