HU203766B - Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU203766B HU203766B HU893235A HU323589A HU203766B HU 203766 B HU203766 B HU 203766B HU 893235 A HU893235 A HU 893235A HU 323589 A HU323589 A HU 323589A HU 203766 B HU203766 B HU 203766B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- estramustine
- formula
- compound
- preparation
- aminoacetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/46—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás rákellenes hatású új észterek, közelebbről az ösztramusztin új észterszármazékai, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az ösztramusztin (ösztra-l,3,5(l0)-trién-3,17P-diol-3-[N,N-blsz(2-klór-etil)-karbamát]} és különféle észterei, mint rákellenes hatású vegyületek ismertek például a 3 299 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. A fenti észterek egyikét, a 17-ösztramusztin-dihidrogén-foszfát-észtert - rövidítve EMP-t továbbfejlesztették, és vízoldható sóit Estracyt® néven prosztatarák kezelésére széleskörűen alkalmazzák. Az EMP vízoldható sóinak orális alkalmazásakor azonban problémát okoz az élelmiszerekben és italokban lévő kalciumionokkal való kölcsönhatás. Kalciumionok jelenlétében ugyanis ezek az EMP-sók oldhatatlan komplexek formájában kicsapódnak, és a csapadék a gyomor-bél traktusból nem abszorbeálódik, ezért a szervezetben csak igen csekély aktivitást mutat A fenti probléma kiküszöbölésére számos kísérletet tettek, mind az EMP-sókat, mind magát az ösztramusztint tartalmazó gyógyászati készítmények előállításának vonatkozásában. Azonban nem sikerült olyan orálisan adagolható EMP-származékokat találni, amelyek kalciumionok jelenlétében az EMP fő metabolitjaival, az ösztramusztinnal és a megfelelő 17-keto-vegyülettel, az ösztramusztinnal azonos plazmakoncentrációkat eredményeznének, hasonlóan az EMP vízoldható dinátriumsójához, ha azt kalcium távollétében alkalmazzák.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a kalciumionokkal való kölcsönhatás problémája elkerülhető, és az ösztramusztinnak és ösztramusztinnak megfelelő plazmaszintek és rákellenes aktivitások lényegében változatlanul, vagy még nagyobb mértékben biztosíthatók, ha az ösztramusztint bizonyos aminosavakkal alkotott észterei formájában alkalmazzuk.
A gyógyászati célokra megfelelő aminsav-észterek a 962 797 számú nagy-britanniai és 0104 746 számú európai szabadalmi leírásból ismertek A fenti szabadalmi leírások célkitűzései azonban különböznek a jelen találmány célkitűzésétől, és az észterezett alkoholok is - noha szteroidvázat tartalmaznak - erősen eltérnek az ösztramusztintól.
A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű új vegyületek - a képletben
R*,R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy
R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 3-5 szénatomot tartalmazó telített gyűrűt képez, és n értéke 0,1 vagy 2 és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0,
R1 jelentése hidrogénatom és
R2 és R3 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport.
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
17-ösztramusztin-NN-dietil-amino-acetát,
17-ösztramusztin-4-(N ,N-amino)-butirát,
17-ösztramusztin-N-metil-amino-acetát,
17-ösztramusztin-amino-acetát,
17-ösztramusztin-2-amino-propionát,
17-ösztramusztin-N-etil-amino-acetát,
17-ösztramusztin-N-(2-propil)-amino-acetát,
17-ösztramusztin-3-amino-propionát,
17-ösztramusztin-N-( 1 -propil)-amino-acetát.
Az új vegyületeket ismert módon ösztramusztinból állítjuk elő, az ismert eljárások közül kettőt alább ismertetünk is. Az ösztramusztint magát például a 3 299 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
Az egyik eljárás szerint az ösztramusztint reakcióképes szubsztituenst tartalmazó savval észterezzük, a reakcióképes szubsztituens például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szerves szulfonil-oxivegyület leheti ahol a szerves rész 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent, a reakció termékeként egy (H) általános képletű köztiterméket kapunk - a képletben
R4 jelentése reakcióképes szubsztituens. A (Π) általános képletű köztiterméket ezután egy (ΙΠ) általános képletű aminnal reagáltatva kapjuk az (I) általános képletű új vegyületeket.
A másik észterezési eljárás szerint az ösztramusztint egy (TV) általános képletű aminosavval észterezzük, a képletben
R5 jelentése R3, vagy adott esetben védőcsoport -, a reakció termékeként (H) általános képletű köztiterméket kapunk - a képletben
R4 jelentése -NR2R5-, amelyből a védőcsoportot eltávolítva (I) általános képletű vegyületet kapunk.
Az R5 jelentésére megadott aminovédőcsoport például terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonilcsoport lehet.
Az észterezést ismert módon végezzük. Az egyik ismert módszer szerint a reakciót a savkomponens reakcióképes származékaival, például savkloridokkal, -bromidokkal vagy szerves savakkal alkotott vegyes anhidridekkel, például rövidszénláncú alkilklór-formiátokkal alkotott anhidridekkel hajtjuk végre. A másik módszer szerint az észterezést savval végezzük, dehidratálószer - például 1,1-karbonil-diimidazol vagy Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid - jelenlétében.
Az (I) általános képletű új vegyületek sóit a vegyület bázis formájából és gyógyászatilag elfogadható savakból - például az International Journal of Pharmaceutics 3, 202 (1986) irodalmi helyen felsorolt savakból állítjuk elő. Előnyös savként a hidrogén-kloridot, hidrogénbromidot, metánszulfonsavat és etánszulfonsavat említhetjük.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek sói közül különösen előnyösek az alábbiak:
17-ösztramusztin-N-metil-amino-acetát-hidrogén-klorid,
HU 203 766 Β
-ösztramusztin-amino-acetát-hidrogén-klorid,
17-ösztramusztin-N-metil-amino-acetát-metánszulfonát,
-ösztramusztin-amino-acetát-etánszulfonát és
17-ösztramusztin-N-metü-amino-acetát-etánszulfonát.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban orális alkalmazásra szántuk, azonban a találmány tárgykörébe tartoznak az egyéb alkalmazási formák előállítására szolgáló eljárások is.
A gyógyászati készítmények rendszerint egy vagy több találmány szerinti eljárással előállított vegyület előre meghatározott mennyiségét tartalmazzák. A fenti gyógyászati készítmények például porok, granulák (pelletek), kúpok, kapszulák vagy tabletták, szuszpenziók, stb. lehetnek, amelyekben a hatóanyag mellett bármely, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott, gyógyászatüag elfogadható segédanyag lehet. A gyógyászatüag elfogadható hordozó- vagy vivőanyagot tartalmazó készítményekben a hatóanyag mennyisége a készítménynek kb. 0,01-95 tömeg%-át, rendszerint 0,05-80 tömeg%-át teszi ki.
Hordozóanyagként például ceüulózt, cukrot, talkumot, szokásos szintetikus vagy természetes gumikat, természetes vagy szintetikus olajokat, emulgeátorokat és diszpergálószereket, vizet, és egyéb hasonló anyagokat használhatunk. A tabletták előállítására kötőanyagokat, például poli(vinil-pirrolidon)-t, és csúsztatóanyagokat, például magnézium-sztearátot használhatunk. A tabletták dezintegrálószereket, például keményítőt is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket előnyösen formává alakítjuk, minden egyes dózis kb. 0,05-1000 mg, rendszerint 5-300 mg hatóanyagot tartalmazhat. Egységdózis alatt olyan fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek a hatóanyag egységes adagolására alkalmasak a humán- és állatgyógyászat területén. Minden egyes egység előre meghatározott, a kívánt hatás kiváltására szükséges mennyiségű találmány szerinti eljárással előállított új észterszármazékot tartalmaz, a megfelelő gyógyászatüag alkalmazható hordozóanyaggal összekeverve.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek széles dózistartományban hatásosak. A napi dózis például kb. 0,1 - kb. 100 mg/testtömeg kg lehet. Felnőtt ember kezelésére a dózis tartomány kb. 0,5 és kb. 50 mg/kg között válozhat, amelyet egyetlen adagban, vagy több részre osztva alkalmazhatunk. Az adott esetben alkalmazott dózis nagyságát természetesen az orvos szabja meg, a körülményeket, például a kezelendő betegség tüneteit, az alkalmazás módját, a beteg korát, testtömegét és egyedi kezelésre adott válaszát, a beteg tüneteinek súlyosságát figyelembe véve, ezért a fenti dózisok csak tájékoztató jellegűek, és a találmány oltalmi körét semmilyen tekintetben nem korlátozzák.
A leírásban gyógyászati készítmény és gyógyászatiig elfogatható kifejezés alatt mind a humán-, mind az állatgyógyászat területén alkalmazható készítményeket és komponenseket értünk.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. Megjegyezzük azonban, hogy a megnevezett vegyületek különösen előnyösek a kívánt célokra.
1. példa
17-Ösztramusztin-klór-acetát előállítására
4,4 g (0,01 mól) ösztramusztint 100 ml toluolban oldunk. Hozzáadunk 1,7 g (0,015 mól) klór-acetil-kloridot, és az oldatot 70 ’C-on 1,5 órán keresztül melegítjük. Az oldószert ezután 30 ’C-on, rotációs bepároló segítségével eltávolítjuk. A maradkékot 40 ml etanoüal kezeljük és a terméket kristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük, és néhány ml etanollal mossuk, majd szobahőmérsékleten szárítjuk.
4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 95’C.
2. példa
17-Ösztramusztin-bróm-acetát előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, ösztramusztinból és bróm-acetil-bromidból.
Olvadáspont: 109 ’C.
3. példa
17-Ösztramusztin-N-metil-amino-acetát-hidrogén-klorid előállítása
5,2 g (0,01 mól) ösztramusztin-klór-acetátot szobahőmérsékleten 40 ml acetonitrilben oldunk. 0 ‘C-on hozzáadjuk 3,1 g (0,1 mól) metil-amin 10 ml acetonitrillel készült oldatát. Három óra múlva a metil-amin feleslegét és az oldószert rotációs bepárló segítségével eltávolítjuk. A maradékot 50 ml metilén-kloridban oldjuk és háromszor 50 ml vízzel mossuk, a pH-t minden egyes esetben nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-9 értékre áüítjuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert óvatosan ledesztilláljuk. A maradékot 40 ml acetonitrilben oldjuk és az N-metü-amino-acetát-észtert 0,012 mól hidrogén-kloridot tartalmazó átérés oldat hozzáadásával kicsapjuk. A képződött csapadék néhány percen át tartó keverés után finom kristályokra oszlik. A terméket szűréssel összegyűjtjük és etü-acetát és acetonitril 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk. A hidrogén-klorid-sót ezután szobahőmérsékleten, vákuumban 24 órán keresztül szárítjuk.
3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 226 ‘C (bomlás közben).
Az NMR-spektroszkópiás adatok alátámasztják a cím szerinti vegyület szerkezetét.
4. példa
17-Ösztramusztin-N-metil-amino-acetát-metánszulfonát és -etánszulfonát előállítása A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy hidrogén-klorid éteres oldata helyett metánszulfonsav, illetve etánszulfonsav éteres oldatát használjuk.
A cím szerinti metánszulfonát olvadáspontja 212 ‘C (4.1 vegyület), az etánszulfonáté 170 ’C (4.2 vegyület).
HU 203 766 Β
5. példa ^-Ösztramusztin-N-R^-N-R^-amino-acetát·
-hidrogén-kloridok előállítása
Az 1. táblázatban megadott R2 és R3 szubsztituenseket tartalmazó észtereket 17-ösztramusztin-bróm-acetátból állítjuk elő, lényegében a 3. példában ismertetett eljárás szerint
1. táblázat
Hidrogén-klorid-só
R2 R3 olvadáspontja Használt
| CC) | amin | |
| -ch3 -ch3 | 210 | (CH3)2NH |
| H -CH2CH3 | 220 | CH,CH,NH, |
| H -CH2CH2CH3 | 170 | CH,CH,CH,NH |
| H -CH(CH3)2 | 200 | (CH3)2CHNH7 |
| H -C(CH3)3 | 172 | (CH3)3CNH2 |
| -ch2ch3 -CH2CH3 | 158 | (CH3CH2)2NH |
| -CH,-CH, -CH,-CH,- | 210 | ~NH |
6. példa
17-Ösztramusztin-amino-acetát-hidrogén-klorid és
-metánszulfonát előállítása
4,4 g (0,01 mól) ösztramusztint és 1,75 g (0,01 mól) N-(terc-butoxi-karbonil)-glicint 35 ml metilén-kloridban oldunk. Hozzáadunk 2,1 g (0,01 mól) diciklohexilkarbodiimidet és 0,1 g (0,001 mól) 4-(dimetil-amino)-piridint, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük. A képződött diciklohexil-karbamidot szüléssel eltávolítjuk és az oldószert óvatosan elpárologtatjuk. Az olajos maradékot 10 ml acetonitrilben oldjuk. Hozzáadunk 0,03 mól hidrogén-kloridot tartalmazó 40 ml acetonitrilt, és az elegyet 16 órán keresztül keverjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk.
3,2 g 17-ösztramusztin-amino-acetát-hidrogén-kloridot kapunk (6.1 vegyület), olvadáspontja 220 *C. A vegyület szerkezetét NMR-spektroszkópiás adatai megerősítik.
A fentiek szerint eljárva, de hidrogén-klorid helyett 0,03 mól metánszulfonsavat használva, és az átkristályosítást elhagyva 17-ösztramusztin-amino-acetát-metánszulfonátot kapunk (6.2 vegyület), olvadáspontja 206 ’C. .
7. példa
17-Ösztramusztin-amino-propionátok sói előállítása
A 6. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi sókat:
-ösztramusztin-2-L-amino-propionát-hidrogén-klorid, olvadáspontja 248 ’C [N-(terc-butoxi-karbonil)-L-alaninból];
17-ösztramusztin-3-amino-propionát-hidrogén-klorid, olvadáspontja 223 ’C [N-(terc-butoxi-karbonil)-3-alaninból];
17-ösztramusztin-2-L-amino-propionát-metánszulfonát, olvadáspontja 226 ’C (7.3 vegyület); és
17-ösztramusztin-2-L-amino-propionát-etánszulfonát, olvadáspontja 208 ’C (7.4 vegyület).
8. példa
17-Ösztramusztin-amino-acetát-metánszulfonát előállítása
4,4 g (0,01 mól) ösztramusztin 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához 2(2 g (0,01 mól) N-(benzil-oxikarbonil)-glicint, 2,25 g (0,011 mól) diciklohexil-karbodiimidet és 0,12 g (0,001 mól) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A képződött diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 10 ml 2 mól/1 koncentrációjú sósavoldattal, 10 ml vízzel, 25 ml mól/1 koncentrációjú nátrium-karbonát-oldattal és 25 ml vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk Az oldószert rotációs bepárló segítségével eltávolítjuk. A maradékként kapott olajat 125 ml etanolban oldjuk.
Hozzáadunk 1 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-katalizátort, és az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomású hidrogénnel kezeljük. A reakció lejátszódása után az elegyet szűrjük és az oldószert óvatosan elpárologtatjuk. A maradékot 75 ml acetonitrilben oldjuk Hozzáadunk 1 g (0,01 mól) metánszulfonsavat. Az elegyet 18 órán keeresztül keverjük, majd a csapadékot szüléssel összegyűjtjük acetonitrillel mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk.
3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadápontja
204 ’C.
9. példa
17-Ösztramusztin-4-(NN-dimetil-amino)-butirát-hidrogén-klorid előállítása
4,4 g (0,01 mól) ösztramusztin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához 1,3 g (0,01 mól) 4-(dimetil-amino)-butiril-k]orid-hidrogén-kloridot adunk. Az oldatot órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk a maradék olaj kristályosodik. A terméket etanolos oldatban aktív szénnel kezeljük, és etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadápontja
205 ’C. A tennék szerkezetét NMR-spektroszkópiás adatai megerősítik.
10. példa
Kalciumionokkal való kölcsönhatás vizsgálata
A oldat 0,3 mól/1 koncentrációjú kalcium-dietánszulfonát 1,38 g (15 mmól) kalcium-karbonátot 1,0 mól/1 etánszulfonsavoldatban oldunk, míg stabil pH 5,3 értéket érünk el. Az oldatot vízzel 50 ml-re hígítjuk.
B oldat: 0,03 mól/1 koncentrációjú kalcium-dietánszulfonát 1 rész A oldatot 9 rész vízzel hígítunk,
C oldat: 0,05 mól/1 koncentrációjú nátrium-acetát/ecetsav pufferoldat, pH-45
HU 203 766 Β
3,0 g (0,05 mól) jégecetet 800 ml vízben oldunk, 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal pH-4,5 értékre titráljuk, és vízzel 1 literre hígítjuk.
A vizsgálandó vegyületet 50 ml C oldatban oldjuk. Néhány perc alatt tiszta oldatot kapunk. 5 perc múlva ekvimoláris mennyiségben kalciumionokat adunk hozzá, 1 ml A vagy B oldat hozzáadásával. Az elegyet 3 órán keresztül vizsgáljuk, a megfigyeléseket a 2. táblázatban ismertetjük.
2. táblázat
| Vizsgált vegyület | Mennyisége | Hozzá- Ca2+ | Megfigyelés (3 órán át) | ||
| adott oldat | mól | ||||
| mg | mól | ||||
| ösztramusztin- | 16 | 0,03 | B | 0,03 | azonnal meg- |
| -foszfát-diNa-só | zavarosodik | ||||
| 6.2 vegyület | 178 | 0,3 | A | 0,3 | tiszta marad |
| 4.2 vegyület | 186 | 0,3 | A | 0,3 | tiszta marad |
| 7.3 vegyület | 186 | 0,3 | A | 0,3 | tiszta marad |
A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek nem képeznek csapadékot kalciumionokkal még akkor sem, ha koncentrációjuk 10-szerese annak a koncentrációnak, amelyben az ösztramusztin-foszfát-dinátrium-só kalciumionokkal azonnal oldhatatlan ösztramusztin-foszfátkalcium-só csapadékot képez.
11. példa
Új ösztramusztin-észterek és ösztramusztin-foszfát orális biológiai hozzáférhetőségének összehasonlítása kutyán
Csoportonként négy Beagle kutyának orálisan adjuk a különféle készítményeket. A dózisok 140 mg ösztramusztin-foszfáttal egyenértékűek. Az állatokat a vizsgálandó anyag beadása előtt éheztetjük, és utána 50 ml 0,01 mól/1 koncentrációjú sósavoldatot adunk. A vérminták ösztramusztintartalmát gázkromatográfiás eljárással határozzuk meg [Andersson S.B. és munkatársak Acta Pharm. Suec. 19,1 (1982)].
A vizsgált készítmények a következők:
1. ösztramusztin-foszfát-dinátrium-só vizes oldata
2.6.2 vegyület vizes oldata
3.4.2 vegyület vizes oldata
4.7.3 vegyület vizes oldata
Az ösztramusztin koncentrációját a plazmakoncentráció - időgörbe alatti területek (AUC) értékével adjuk meg. Az átlagértékek az ösztramusztin-foszfátra 54±62, a 6.1 vegyületre 118±60, a 4.2 vegyületre 83±62 és a 7.3 vegyületre 174±83 ng/ml»óra. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat:
Ösztramusztin biológiai hozzáférhetősége kutyában. AUC-értékek ösztramusztin-észterek vizes oldatainak orális adagolása után
| Kutya száma | Ösztra- musztin- foszfát- diNa-só | 62 vegyület | 4.2 vegyület | 7.3 vegyület |
| 8727 | 147 | 100 | ||
| 8729 | 16,4 | 140 | 94,0 | |
| 8731 | 34,0 | 45,8 | 79,8 | |
| 8733 | 19,5 | 184,8 | - | |
| 8735 | - | - | 2,6 | |
| 8742 | - | - | 153,4 | |
| Átlag ± S.D.54,3 +62,4 | 118 +59 | 82,6 +62,0 | 74±83a> |
több dózist használtunk; a megadott érték a többi vegyülettel ekvivalens dózisra extrapolált érték
12. példa
Sima tabletta előállítása
| I | 6.2 vegyület kukoricakeményítő | 160 mg 15 mg |
| Π | poli(vinil-pirrolidon) etanol q.s. | 8 mg |
| m | kukoricakeményítő | 15 mg |
| magnézium-sztearát | 2 mg |
I-et a II oldattal elegyítjük és granuláljuk. Szárítás és 1 mm-es lyukméietű szitán átszitálás után hozzáadjuk a ΙΠ-aL Az elegyet 200 mg-os tablettákká préseljük.
73. példa
Kapszula előállítása
A 12. példában ismertetett összetételű elegyet 1. méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletbenR1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagyR2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 3-5 szénatomot tartalmazó telített gyűrűt képez, és n értéke 0,1 vagy 2 és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) ösztramusztint reakcióképes szubsztituenst tartalmazó savval észterezünk, és a kapott (Π) általános képletű vegyületet - a képletbenR1 és n jelentése a tárgyi körben megadott ésR4 jelentése reakcióképes csoport egy (Hl) általános képletű aminnal - a képletbenHU 203 766 ΒR2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatjuk, vagy (b) ösztramusztint egy (IV) általános képletű aminosavval - a képletbenR1, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott és R5 jelentése R3, vagy egy védőcsoport - észterezünk, és a kapott (H) általános képletű vegyületből - a képletbenR1 és n jelentése a tárgyi körben megadott és R4 jelentése -NR2R5-csoport a védőcsoportot adott esetben eltávolítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletébenR2 és R3 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 17-ösztramusztin-N,N-dietil-amino-acetát, 17-ösztramusztin-4-(N,N-dimetil-amino)-butirát,17-ösztramusztin-N-metil-amino-acetát,17-ösztramusztin-amino-acetát,17-ösztramusztin-2-amino-propionát,17-ősztramusztin-N-etil-amino-acetát,17-ösztramusztin-N-(2-propil)-amino-acetát,17-ösztramusztin-3-amino-propionát vagy17-ösztramusztin-N-( 1 -propil)-amino-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás17-ösztramusztin-N-metil-amino-acetát-hidrogén-klorid,17-ösztramusztin-amino-acetát-hidrogén-klorid,17-ösztramusztin-N-metil-amino-acetát-metánszulfonát,17-ösztramusztin-amino-acetát-metánszulfonát,17-ösztramusztin-N-metil-amino-acetát-etánszulfonát,17-ösztramusztin-2-L-amino-propionát-etánszulfonát vagy17-ösztramusztin-2-L-amino-propionát-metánszulfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletbenR1, R2, R3 és n jelentése az 1. igénypontban megadott vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8802402A SE8802402D0 (sv) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Novel esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT52521A HUT52521A (en) | 1990-07-28 |
| HU203766B true HU203766B (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=20372746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893235A HU203766B (en) | 1988-06-28 | 1989-06-27 | Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5036062A (hu) |
| EP (1) | EP0351561B1 (hu) |
| JP (1) | JP2563587B2 (hu) |
| KR (1) | KR910000607A (hu) |
| CN (1) | CN1031060C (hu) |
| AT (1) | ATE96446T1 (hu) |
| CA (1) | CA1317587C (hu) |
| DD (1) | DD284026A5 (hu) |
| DE (1) | DE68910211T2 (hu) |
| DK (1) | DK318989A (hu) |
| ES (1) | ES2059626T3 (hu) |
| FI (1) | FI92707C (hu) |
| HU (1) | HU203766B (hu) |
| IE (1) | IE62462B1 (hu) |
| IL (1) | IL90724A0 (hu) |
| LT (1) | LT3548B (hu) |
| LV (1) | LV10235B (hu) |
| MD (1) | MD940402A (hu) |
| NO (1) | NO172939C (hu) |
| NZ (1) | NZ229649A (hu) |
| PH (1) | PH30437A (hu) |
| PT (1) | PT90986B (hu) |
| RU (1) | RU2036929C1 (hu) |
| SE (1) | SE8802402D0 (hu) |
| ZA (1) | ZA894716B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5209926A (en) * | 1990-06-12 | 1993-05-11 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5256408A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-26 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5252319A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| JP2520074B2 (ja) * | 1992-06-11 | 1996-07-31 | 呉羽化学工業株式会社 | 新規なエストラジオ―ル誘導体−クロラムブチル結合体、その製造方法、及び医薬製剤 |
| JPH07101977A (ja) * | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
| FR2717690B1 (fr) * | 1994-03-24 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Application de stéroïdes aromatiques 3 substitués par un aminoalcoxy substitué à l'obtention d'un médicament pour contrôler la stérilité, notamment masculine. |
| GB9419153D0 (en) * | 1994-09-22 | 1994-11-09 | Erba Carlo Spa | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties |
| US20030108764A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Neill John Thomas | Method for improving bonding of circuit board substrates to metal surfaces and the articles formed thereby |
| CN101463295B (zh) * | 2008-11-28 | 2011-08-17 | 江苏海迅实业集团股份有限公司 | 半导体工业用清洗剂 |
| CN105636592A (zh) | 2013-07-11 | 2016-06-01 | 伊万斯彻有限公司 | 形成前药的化合物 |
| MX2020003470A (es) | 2017-10-19 | 2020-10-01 | Evestra Inc | Anticonceptivos de profarmacos de progestina de accion mas prolongada. |
| CN112979744B (zh) * | 2021-02-18 | 2022-02-15 | 齐齐哈尔医学院 | 具有抗肿瘤活性的薯蓣皂苷元拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1126386B (de) * | 1959-11-14 | 1962-03-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-aminosaeureestern |
| US3299104A (en) * | 1963-04-09 | 1967-01-17 | Leo Ab | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates |
| US4443440A (en) * | 1982-08-30 | 1984-04-17 | The Upjohn Company | Amine containing ester prodrugs of corticosteroids |
| US4615835A (en) * | 1983-11-17 | 1986-10-07 | Stiftung Deutsches Krebsforschungs Zentrum | Steroid esters of N-(2-halogenethyl)-N-nitroso-carbamoylamino and acids and peptides therefore, as well as method for preparing them |
| JPS617292A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Japan Atom Energy Res Inst | 制癌剤を結合させたエストラサイト系化合物を製造する方法 |
-
1988
- 1988-06-28 SE SE8802402A patent/SE8802402D0/xx unknown
-
1989
- 1989-06-13 IE IE190889A patent/IE62462B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-13 US US07/365,436 patent/US5036062A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-16 CA CA000603014A patent/CA1317587C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-19 DE DE89111062T patent/DE68910211T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-19 ES ES89111062T patent/ES2059626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-19 AT AT89111062T patent/ATE96446T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 EP EP89111062A patent/EP0351561B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-21 NZ NZ229649A patent/NZ229649A/en unknown
- 1989-06-21 ZA ZA894716A patent/ZA894716B/xx unknown
- 1989-06-23 IL IL90724A patent/IL90724A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 CN CN89104490A patent/CN1031060C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 FI FI893130A patent/FI92707C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 PT PT90986A patent/PT90986B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 NO NO892672A patent/NO172939C/no unknown
- 1989-06-27 HU HU893235A patent/HU203766B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 PH PH38864A patent/PH30437A/en unknown
- 1989-06-27 DD DD89330011A patent/DD284026A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 RU SU894614513A patent/RU2036929C1/ru active
- 1989-06-27 JP JP1162850A patent/JP2563587B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-27 DK DK318989A patent/DK318989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-28 KR KR1019890009004A patent/KR910000607A/ko active IP Right Grant
-
1993
- 1993-06-02 LT LTIP603A patent/LT3548B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 LV LVP-93-514A patent/LV10235B/xx unknown
-
1994
- 1994-07-14 MD MD94-0402A patent/MD940402A/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE49701B1 (en) | Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
| AU707144B2 (en) | Acylated N-hydroxymethyl thalidomide prodrugs having an immunomodulatory effect | |
| CZ300410B6 (cs) | 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidové deriváty, tyto deriváty pro použití jako léciva, léciva tyto deriváty obsahující, zpusob prípravy techto léciv a použití techto derivátu pro prípravu léciv | |
| US4426391A (en) | [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa | |
| CZ286621B6 (cs) | Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutický prostředek s jejím obsahem | |
| HU203766B (en) | Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| WO2008004796A1 (en) | Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same | |
| JPH0526782B2 (hu) | ||
| US3809754A (en) | Method of treating diseases of the mucous membrane using compounds of a thiazolidine carboxylic acid and pharmaceutical preparations thereof | |
| CA2164296C (en) | Heterocyclic chemistry | |
| US4683245A (en) | Laevorotatory antipode of moprolol as an antihypertensive | |
| MXPA02000033A (es) | Polimorfos de un diclorhidrato cristalino de azobiciclo (2, 2, 2)oct-3-ilamina y sus composiciones farmaceuticas. | |
| JP2005511611A (ja) | インテグリン受容体拮抗薬のアミン塩 | |
| US5696154A (en) | Brefeldin A derivatives and their utility in the treatment of cancer | |
| US4726941A (en) | Acylated cyanamide composition for treating ethanol ingestion | |
| JPH05105627A (ja) | 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法 | |
| US4870056A (en) | Acylated cyanamide composition | |
| SU1055105A1 (ru) | Гидрохлорид 4-адамантоиламино-3-0-адамантоил-6-метил-2-этил-пиридин, обладающий психостимулирующей активностью, повышающий физическую работоспособность и имеющий антикаталептическую активность | |
| JPH08183777A (ja) | ５、５−ジフェニルヒダントインのプロドラッグ | |
| EP0422055A1 (en) | Novel ursodeoxycholic acid derivative | |
| DE19806713A1 (de) | Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |