HU176942B

HU176942B - Sposob poluchenija 2,3- i 3,4-dvuzamehhjonnykh tetragidro-pirrolo!1,2-a!-pirimidinov

Info

Publication number: HU176942B
Application number: HU79CI1930A
Authority: HU
Inventors: Jozsef Koeroesi; Istvan Hermecz; Zoltan Meszaros; Gyoergy Szasz; Arpadne Vasvari; Agnes Horvath; Tibor Breining
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1979-05-11
Publication date: 1981-06-28
Also published as: DK152501C; FR2456105A1; SE437030B; FR2456105B1; GB2049694A; NL8002682A; ES8104293A1; YU122080A; US4367229A; PL224124A1; DD150612A5; CS221550B2; NO155773B; LU82435A1; PT71211A; FI70218C; CH649551A5; GR68516B; FI801515A; BE883215A

Description

Pirrolo/~1,2-aJZpirimiáinek előállítását ezideig kevéssé tanulmányozták Zadvances in íleterocyclic Chemistry 21* kötet 3-k5 oldalak /1977/ Acadeiiiic Press” Kiadó/ ezenbelül is csak a következő néhány publikáció foglalkozik 3-szubsztituált pirrolo/“l,2-aJZpii’imidinek előállításával* /Chem* Commun* 1966, 805; Him. Geterosikl*Soedin* 428, /1970/ és 6, 765, /1975/; G.R. Hebd* Seances Acad.Sci., Ser 0* 262, 365, /1966/ és 265, 249, /1967/; Bull* Soc. Chim.Pr. j), 3133, 3139 és 3146 /1969/; Justus Liebigs Αηη. Chem*

-.4 176942 csoportot tartalmazó /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben R és R jelentése a fent megadott/ elszappanositással a megfelelő R^ helyén karboxilcsoportot tartalmazó /1/ vagy /11/ általános képletű karbonsavvá /mely képletben R és R jelentése a fent megadott/ vágj⁷ ammóniával történő reagáltatással a megfelelő, R³ helyén karbamoil-csoportot tartalmazó /1/ vagy /11/ általános képletű savamiddá /mely képletben R és R²jelentése a fent megadott/ vagy hidrazinnal történő reagáltatással a megfelelő, R³ helyén karbohidraziélcsoportot tartalmazó /1/ vagy /11/ általános képletű -,együletté /mely képletben R és R¹' jelentése a fent meg•’dott/alakitunk, kívánt esetben egy kapott, R³ helyén karboxil-csoportot tartalmazó /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben R ős R** jelentése a fent megadott/ észterezéssel a megfelelő helyén alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületté alakítunk, /mely képletben R és R^! jelentése a fent megadott/ majd kívánt esetben egy ily módon kapott /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmassavaddíciós sójává vagy kvatemer sójává alakítunk.

A /IV/ általános képletű kiindulási anyagként vagy annak tautomerjeként előnyösen dialkil-etoxi-metilén-malonátot, alkil-etoxi-metilén-ciano-acetátot, alkil-l-formilpropionátot, alkil-^-fomil-fenil-acetátot, alkil-kfonnil-propionátot, alkil-2-formil-fenil acetátot, etil-2-etil-acetoacetátot alkalmazhatunk. Alkil-észterként előnyösen metil-, etil-, izo-propil-, n-propil-észtereket választhatunk.

A leírásban használt kis szénatomszáinu alkil-csoport kifejezés alatt 1-4 szénátomszáiau egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot értünk és igy például jelenthet metil-, etil-, i-propil-, u-propil-, i-butil-, tercierbút il-csoportokat .

A /111/ Ó3 /IV/ általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen iners oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként célszerűen alkoholokat /például etanolt, metanolt/ észtereket /például etil-acetátot/, ketonokat /például acetont, etil-metil-ketont / . , aromás szénhidrogéneket /például benzolt, toluolt ( , haló gór, ez ¢-szénhidrogéneket /például kloroformot, szentetrakloridot, klór-benzolt/ vagy ezek megfelelő elegyeit alkalmazzuk.

A reakciót előnyösen -15°C és 15C°C között hajtjuk végre.

Eljárásunk előnyös megvalósításakor /111/ általános

letü vegyűlet oldatához adagoljuk /IV/ általános képletű vegyűlet oldatát, de egyes esetekben fordított adagolás sorrendet is alkalmazhatunk.

A képződő /1/ és /11/ általános képletű vegyületek elegyéhez, az oldószer leaesztillálása után juthatunk. A kapott elegyet kívánt esetben az/I/ és /11/ általános képletü vegyületek eltérő oldhatósága, bázicitása vagy kromatográfiás viselkedése alapján választhatjuk szét.

Egy adott /1/ vagy /11/ általános képletű vegyűlet /mely képletben R és R jelentése a fent megadott/ R helyén észter-csoportot tartalmazó származékában az észter-csoportot önmagában ismert módon alakíthatjuk karbonsav-,

- 6 176942 karboxamid-, vagy karbohidraziá-csoporttá.

így karbonsav-csoporttá történő alakításkor eljárhatunk oly módon, hogy helyén észter-csoportot tartalmazó /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben R és R² jelentése a fent megadott/ hig vizes nátrium-hidroxid oldattalj kever hidrolizáljuk az észter-csoportot, majd sósav oldattal savanyítva kicsapjuk a kapott savat, vagy vizes, vagy alkoholos ammónia oldattal·illetve hidrazin-hidráttal kezelve azt, karboxamid, illetve karbohidrazid származékhoz jutunk.

Hgy adott /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben R és R jelentése a fent megadott/ mely R helyén karboxamid-csoportot tartalmaz vizelvonószerrel kezelve /például foszforil-kloriddal/ olyan /1/ vagy /11/ általanos képletű vegyülethez jutunk /mely képletben κ és R jelentése a.fent megadott/ R^ jelentése ciano-csoport.

Egy adott R^ helyén karbonsav-csoportot tartalmazó /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben R és R jelentése a fent megadott/ önmagában ismeri; módón alakítunk R^ helyén kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó /1/ vagy /TL/ általános képletű vegyületté /mely képletben R és R jelentese a fent megadott/. így például az észterezést elvégezhetjük diazoalkánok /például diazo-metánt vagy diazo-etánt/ vagy alkohol-hidrogén-klorid elegy alkalmazásával. Az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben R, R és R jelentése a fent megadott/ kívánt esetben savakkal reagáltatva azok sóit vagy kvaternerező szerekkel reagáltatva a kvaterner sókat

- 7 176942 állíthatjuk elő. vánt esetben más

A sókból a bázis felszabadítható és kisóvá alakítható. Ily módon előnyösen ál láthatjuk elő például a sósavas hidrobromidos

savas, ecetsavas, szalicilsavas sóit, illetve a kvaterner alkil-halogenidet /például nietojodidot/, alkil-szulfátot /például uetoszulfátot/, p-toluolszulfor.átot, benzo1-szulfonátot.

A /IV/ általános képletű vegyületek kereskedelemben beszerezhető anyagok, r.ig a /111/ általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok adott esetben ötös helyzetben kis széna tor.: számú alkil-csoportot tartalmazó pirrolidin-2-onból úgy, hogy előbb alkilező szerrel /például dietil-szulfáttal/ reagáltatva O-alkil-iminoétert állítunk elő, melyet ammóniát szolgá?.taio. reagenssel /például aimaónium-acetáttal, ar.miéniumkloriddal/ reagáltatva alakítunk a /111/ általános képletű vegyületté.

Az előállított /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek /mely képletben R, R¹ és jelentése a fent megadott/ de egyes képviselői gyógyszerként is nyerhetnek alkalmazást, ügyes reprezentánsaik antiallergiás-ar.tiasztmat ikus illetve kedvező keringési hatású vegyület előállításánál kiindulási vegyületek illetve, mint ilyen hatású vegyületek nyerhetnek alkalmazást.

A vegyületek antianginás aktivitását patkányokon intravénásán adagolt vasopressinnel kiváltott acut

- 8 koronária elégtelenség gátlásával határoztuk meg /*?rch. Int. rharmacodyn. 160, 147 /1966/ J.

A vizsgált vegyületeket vízben oldva intravénásán adagoltuk·

Vegyület	i.v.	adag	^-os vé dohát ás /patkány/
1. etil-g-o::o-g,6,7,8t etrahidro-pirrolo/ 1,2-a_7piri .;idin- 3 - ka rbox i 1 át	10 .	s/kE	53,6	%
2. etil-2-oxo-2,6,7,őt e trahidro-pirrο1o- Γ 1,2-uJTpirimL..in- karboxilát	10	•s/U	46,5	O/ 42
3· 4-oxo-/,6,7,8tetruhidro-pii’rolo/1,2-u 7piri'-<idin- 3 - k a r boTi i dra z i il	10 1.	g/lg	55,0	%

4. xüpaverin

%

Gyógyászati alkui .ázásnál a fenti, /1/ vagy /11/ áltulá η o rképlet alá tartozó valamely vegyületet. . ini: ható anyagot iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony igitó vagy hordozó' anyagot tartul...azó készitnényekben alkui...ázhatjuk. A készít?.ényeket szilárd /például tabletta, kapszula, drazsé/ vagy » gyógyászati készítmények hatóanyag-tartalma 0,005-35 m között változhat. A napi hatóanyag dózis széles határol· között változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, testsúlyától valamint a hatóanyag kikészitési formájától én aktivitásától függ·

Orális adagolás esetén a napi hatóanyag dózis általában

- 9 176942

0,001-5 mg/kg egyszeri vagy napi többszöri, megosztott a dagban· .Jljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

PÉLDÁK

1. példa

50,5 g 2amino-l-pirrolin600 ml etanollal készült oldatát -10°C-ra hütjük és keverés közben -10°C-on 127,8 g dieril-etoxi-metilén-malonát 200 ml etanollal készített oldatához csepegtetjük 3 óra alatt. Ezután a reakcióelegyet 0°0-on további 1 órá kever maja 24 órát ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradék sárga olajat, amely körülbelül 4:1 arányban tartalmazza az etil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/1,2-a/pirimidin-3-karboxilát és etil-2-ozo-2,8,7,8-tetrahidro-pirrolo/1,2-a/pirimidin-3-karbozilát elegyér 400 ml benzolban, forralás közben olajuk. A benzolos oldatot lehűtve kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük. 22 g /17%/ etil-2-ozo-2,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/l,2-^pirimidin-3-karboxilátot kapunk, amely etanolból átkristályositva 193°θ-οη olvad.

I

Elemanalizis a ^cio^Hi2^K2°3 ^kéP^{let ala}PJ^a,r'· számított: 0=57,69%; H=5,76%; N=13,4o%;

talált: 0=57,34%; H=5,61%; ϊϊ=13,10%.

A benzolos anyalugot kétszer egymásután 40 ml 5 vegyes szá

10majd az egyesitett vizes fázist háromszor 40 ml benzollal exírethaljuk'. Az egyesített és vízmentes nátrium-szulfáton szárított benzolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 400 ml dietil-éterrel kezeljük.

Az elegyet hűtés közben kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük. 60 g /48%/ etil— 4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo^ljZ-a/pirimidin-l-karboxilátot kapunk, amely 59-6O°C-on olvad.

Elemanalizis a θιο^Η12^Ν2θ3 képlet alapján számított: 0=57*69%; H=5,76%; j=13,46%;

talált: 0=57,81%; H=5,57%; -=13,48%.

Ha az éteres anyalugot hidrogén-klorid gázzal telítjük, további 22 g /15%/ etil-4-ozo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo^l,2-aj7pirimidin-3-karboxilát-hidrokloridot kapunk, amely etanolból kristályosítva 182-184°C-on olvad.

Elemanalizis a ^C10^H13^ií2°3^C1 képletszámított: 0=49,08%; H=5,35%; 11=11,45%; 01=14,48%;

talált: 0=49,23%; H=5,61%; 11=11,36%; 01=14,36%.

2. példa

Az 1. példa szerint dolgozva,de 2-amino-l-pirrolin helyett /

2-amino-5-metil-l-pirrolint alkalmazunk,az etanolos oldat

I bepárlása után nyert sárga olajat, amely kb, 2:1 arányban tartalmazza az etil- 6-metil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo^,2-a/pirimidin-3-karboxilát és az etil-6-metil-2-oxo-2,6,7,8-t etrahidro-pirrolo^l,2-a/pirimidin-3-karboxilát elegyét, benzolban oldjuk, és a benzolos oldatot 5 vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk.

vizes részt benzollal exirötháljuk _; . majd kloroformmal kirázzuk. A vízmentes nátrium-szulfáton szárított klorofor mos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk.

32,3% etil-6—metil—2—oxo—2,6,7,8-tetrahidro—pirro— 1°/1»2-a7pirimidin-3-karboxilátot kapunk, amely aceton-petroléter elegyből átkristályositva 130°C-on olvad. Elemanalizis a ^cn^Hi4.1^T2°3 képlet alapján.

számított: 0=59,45%; H=6,35%; 17=12,61%;

talált: 0=59,15%; H=6,3O%; 17=12,54%.

A vízmentes nátrium-szulfáton szárított benzolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. 66% etil-6-metil-4-ozo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/l,2-a/pirimidin-3-karboxilátot kapunk, halvány sárga nem kristályosodó olaj formájában.

Elemanalizis képlet alapján.

számított: 0=59,45%; H=6,35%; 17=12,61%;

talált:

C=59,80%; H=6,20%; N=12,51%.

A fenti olajból acetonos oldatban hidrogén-klorid gázzal fehér kristályok formájában az etil-6-metil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/1,2-^pirimidin-3-karboxilát-hidrokloridot kapjuk, amely 161-163°C-on olvad.

Elemanalizis a 011^15^2^3^¹ képlet- alapjan.

gyápri tott: 0=51,87%; H=5,84%; 11=10,83%; 01=13,70%; talált: 0=49,65%; H=5,77%; 17= 9,76%; 01=12,45%.

3· példa

16,8 g 2—amino—1—pirrolin 140 ml etanollal készült és—5 0 hütött oldatát 33,8 g etil-etoxi-metilén-cianoacetát

250 ml etanollal készült oldatához csepegtetjük keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük melegedni, majd 1 óráig·forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 0°C alá hütve kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük

13,7 K /42,5%/ 3-ciano-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/l,2-a/pirimidint kapunk, amely etanolból átkristályositva 119-121°C-on olvad.

Elemanalizis a ΟθΗγΝ^Ο képlet alapjai-

számított:	0=59,62%;	H=4,38%; K=26,07%;
talált:	C=59,49%;	H=4,24%; K=26,04%.
4. példa
A 3. példa	szerint dolgozva, de 2-amino-pirrolin helyett

2- amino-5-metil-4>irrolint alkalmazva 89%-os hozammal

3- ciano-6-metil-4-oxo-4, 6, 7,8-t etrahidro-pirrolo/1,2-a7pirimidint kapunk, amely etanolból átkristályositva 148°C-on olvad.

Elemanalizis a képlet számított: C=61,7O%; H=5,18%; K=23,98%:

talált: C=61,65%; K=5,04%; N=23,63%.

5. példa

8,4 g 2-amino-l-pirrolint 150 ml etanollal készült oldatához ^eKy”-^í^ét csepp ecetsavat es 13,01 g etil— 2—íormil-propionátot adunk, és a .reakcióelegyet'24 órát állni hagyjuk szobahő- 13 mérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot, amely kb. 1:1 arányban tartalmazza a 3-metil-4-o:co-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/í, 2-a/pirimiG.in és 3-metil-2-ozo-2,6,7,8-tetrahidro-pirrolo,2-a/pirimidin elegyét, 2C0 ml acetonnal-(Η forral juk,' majd hűtés közben kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük. Az acetonos oldat besűrítéssel . további kristályokat nyerünk_o így összesen 6,7 g /44,6%/ 3~metil-2-oxo-2,6,7,8-tetrahio.ro-pirrolo/l,2-a/pirimidint kapunk, amely 242°0-cn olvad.

Elemanalizis a ΟθΗ^θΙΙ^θ képlet atapjan.

számított: C=64,01%; H=6,66%; 11=18,64%;

talált: 0=63,85%; H=6,54%; 11=18,73%.

Az acetonos anyalug bepárlása után 8,2 g /54,6%/ állás közben lassan kristályosodó olajat kapunk, amely 3-rr.ztil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/í,2-a/pirimidin és 82°C-on olvad.

Elemanalizis a VioV képlet alapján.

számított:	0=64,01%;	H=6,66%;	11=18,64%;
talált:	0=63,50%;	H=6,71%;	11=18,52%.
6. példa
Az 5. példa	szerint dolgozva de	2-amino-l-pirrolin helyett

2-amino-l-5-metil-l-pirrolint alkalmazva 36%-os hozammal 3,6metil-2-oxo-4,6,7,8-t etrahidro-pirrolo/1,2-a/pirimidint kapunk, amely metil-etil-ketonból átkristályositva 150-l°C-on olvad·

Slemanalizis a Ο^Η^^Ν^Ο képlet alapjan.

számított: 0=65,33%; H=7,37%; 2=17,06%;

talált: 0=65,54%; 2=7,42%; 2=17,15%.

Az acetonos anyalugból 42%-os hozammal 3,6-dimetil-4-oxc>-4,6,7,8-t etrahidro-pirrolo/l,2-a/pirimidint kapunk s árga olaj formájában.

Elemanalizis a Οθ ^H12^H2° képlet alapján számított: 0=65,83%, 2=7,37%; 2=17,06%;

talált: 0=66,08%; H=7,4O%; 2=16,95%.

7. példa

8,4g2-amino-l-pirrolint és 19,2 g etil-2-fcrmil-fenilacetatot 150 ml etanolban 5 órát forraljuk, majd a reakcióelegyet betároljuk. A maradékot petroléterrel kezeljük. A kapott t kristályokat szűrjük. 15,9 g /75%/ 98t-120°C között olvadó, 3-fenil-2-oxo-2.6,7,8-t etrahidro-pirrolo/ϊ,2-a/pirimidin és 3-fenil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/1,2-a/pirimidin keveréket kapjuk.

Elemanalizis a képlet alapján számított: 0=73,57%; 2=5,70%; N=13,20%;

talált: 0=73,70%; H=5,48%; 2=13,11%.

8. példa lg, a 7. példában kapott anyagot, amely 3-fenil-2-οχο*

-2,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/1,2-a/pirimidin és 3-fenil-4-ozo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/Í,2-a/pirimidin elegye 10 g 0,063-0,125 mm szemcse átmérőjű szilikagélből készült 1 cm

- 15 176942 átmérőjű oszlopra visszük benzolban oldva és először az eluciót I50 ml etil-acetáttal végezzük· A lecsepegő etilacetát bepárlása után tiszta 3-fenil-4-oxo-4,6,7,8-tetrabidro-pirrolo/l,2-a/ pirimidint kapunk, amely 172-174°C-on olvad.

Elemanalizis a képlet számított: 0=73,57%; H=5,7O%;

alapján

Λ

IÍ=13,2O%;

talált:

0=73,41%;' H=5,62%; 1ϊ=13,28%₀

3-f enil-4-oxo-4,6,7,8-te trahid.roAz oszlop elucióját a

-pirrolo/l^-a^pirimidin eltávolítása utánlOO mlmetanollalf oly-j tatva, majd a metanolos eluátum bepárlása után tiszta 3-fef nil-2-oxo-2,6,7,8-t etrahid.ro-pirrolo/l, 2-^pirimio.

púnk, amely 200-202°C-on olvad.

Elemanalizis a θΐ3^ΐ2^2θ al^aPáan számított: 0=73,57%; H=5,7O%; N=13,20%;

talált: 0=73,60%; H=5,81%; 11=13,07%.

9. példa

10,4 g etil-4-TOXO-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/l,2-a/pirimidin-3-karboxilátot 3θ ml 30 sulyszázalékos ammónium-hidrox-i a-ni óntha-n oldunk. 2 óra múlva a kivált kristályokat szűrjük. 8,7 g /96,6%/ 3-karbamoil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo^, 2-^pirimidint kapunk, amely dimetil-fomamidból átkristályositva 293°0-on olvad.

Elemanalizis a CgH^Og képlet alapján számított: 0=53,62%; H=5,06%; 1«=23,45%;

talált: 0=53,47%; H=5,12%; H=23,23%.

- 16 176942

10. példa

A 9. példa szerint dolgozva, de etil-2-o:<o-2,6,7₅8-teri'ahidro-rpirrolo/í, 2-a7pirimidin-3-karboxilátból kainauiva oo,os hozammal 3-karbanoil-2-oxo-2.6,7,δ-tetraliaro-pmrro» τ»-. c* , — .«u UlA lyositva 277~278°C-on olvad.

Elemanalizis a ΟθΗθΝ^°2 képlet 8lapján, számított: 0=53,62%; H=5,O6%; K=23»45%í talált: 0=53,18%; H=4,97%; N=23,27%.

11. példa

A 9c példa szerint dolgozva, de

dúlva 81%-os hozammal 3~karbamoil-6-metil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/í,2-a/pirimiidint kapunk, amely 191°cá on olvad.

Elemanalizis a képlet alapján számított: 0=55,95%; H=5,74%; N=21,75%;

talált: 0=56,03%; H=5,84%; N=21,7C%.

12. példa

A 9. példa szerint dolgozva, de eti>6-metil-2-cxo“2,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/l,2-a7pirimidin~3-karboxilátbol kiindulva 76%—os hozammal 3“harbamoil—6—metil—2—oxO“ -2,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/l,2-^pirimidint kapunk, amely 223°C-on olvad.

Elemanalizis a ^^^11^3^2 leplet alapján

- 17 176942 számított: 0=55,95%; $=5,74%; $=21,75%;

talált: 0=55,82%; H=5,9O%; 11=21,76%.

13. példa

10,4 g etil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/1,2-a/pirimid.in-3-karboxilátot 50 ml 5 vegyes százalékos nátrium-hidroxid oldatban oldunk majd 2 óra után 36 vegyes százalékon sósav oldattal a reakcióelegy pH-ját 2,5 értékre állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük és kevés hideg vízzel mossuk. 6,0 g /66,7%/ 4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo^/í,2-%7pirimidin-3-karbonsavat kapunk, amely 146-148°C-on bomlás közben olvad.

Elemanalizis a ΟθΗθΝ^Ο^ képlet^- alapján* számított: 0=53,23%; ’H=4,48%; $=15,55%;

talált: 0=53,23%; H=4,51%; $=15,70%.

14. példa

A 13. példa szerint dolgozva, de etil-2-oxo-2,6,7,8-tetrahidro-pirrolo^/1,2-a7pirimidin-3-karboxílátból kiindulva 58%-os hozammal 2-oxo-2,6,7,8-tetrahid.ro-pirrolo^Í,2-ε/ρίrimidin-3-karbonsavat kapunk, amely 183°C-on bomlás közben olvad..

Elemanalizis a ΟθΗθΚ^ képlet; alapjára számított: 0=53,33%; H=4,48%; $=15,55%;

talált: 0=53,40%; H=4,42%; $=15,55%·

15. példa

A 13. példa szerint dolgozva, de etil- 6-metil-4-oxo- 18 176942

-4,6,7,8-t etrahidro-pirrolo/ϊ,2-a/⁷ pirimidin-3-karDoxiláttól kiindulva 56,5%“°s hoz amin al 6—meuil—4—cxO“‘4,o,7,8— -tetrahidro-pirrolo^l,^,2-a_í7pii^,imidin-3-karbonsavat kapunk, amely 174°C-on bomlás közben olvad.

Elenanalizis

képlet alapján·.

talált:

16. példa

A 13.· példa szerint dolgozva, deetil-6-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/ϊ, 2-a/pirimidin-3-karboxilátból kiindulva 43,5%-os hozammal 6-metil-2-oxo-2,6,7,8-tebrahidro-pirrolo/Í,2-a/pirimidin-3-karbonsavat kapunk, amely 168^cCon bomlás közben olvad.

Blemanalizis a C_qlL_oNpO_ képlet, alapján:

számított:	0=55,67%; H=5,19%; 11=14,43%;
talált:	0=55,80%; H=5,19%; 11=14,40%.

17. példa

2,08 g etil 4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo₂/l,2-a/pirimidin-3-karboxi látót 10 ml 98 sulyszázalékos hidr az in-hidráttál elegyítjük és 1 órát szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakcióelegyet, majd a kapott kristályokat szűrjük vízzel mossuk. 1,5 g /77,5%/ 4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/í,2-a7piriniidin-3-karbohidrazidot kapunk, amely 180-181°C on olvad.

Elemanalizis a WA képlet alapján^ számított: 0=49,48%; H=5,19%; 11=28,85%;

talált': 0=49,70%; H=5,ll%; N=28,91%,

- 19 176942

18. példa

A 17. példa szerint dolgozva, de etil-2-oxo-2,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/í,2-a7pirimidin-3-karboxilátból kiindulva 52%-os hozammal 2-oxo-2,6,7,8-tetrahidro-pirrolo₍/l,2-a/pirimidin-3-karbohidrazidot kapunk, amely 204-206°C-on olvad.

Elemanalizis a ΟθΗ-^Ν^ képlet alapján: számitott: 0=49,48%; H=5,19%; 11=28,85%;

talált: C=49,41%; H=5,15%; 11=28,92%.

19» példa

A 17. példa szerint dolgozva de etil-6-metil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/1,2-a7pirimidin-3-karboxilátból kiindulva 53%-os hozammal 6-metil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/G.,2-a/pirimidin-3-karbohidrazidot kapunk, amely 136-137°C-on olvad.

Elemanalizis a C ₉Η1Λ°2 képlet, alapján:

számitott:	0=51,92%;	H=5,81%;	11=26,91%;
talált:	0=52,15%;	H=5,9O%;	11=26,75%.
20. példa
A 17. példa	szerint dolgozva, de	etil·-6-metil-2-oxo-

-2,6,7,8-t etrahidro-pirrolo^/1,2-a/pirimidin-3-karboxilátból kiindulva és a reakcióelegyet 2 óra állás után etanolban oldva és hidrogén-klorid gázzal.telitve, a kiváló kristályokat szűrjük. így 66,7%-os hozammal 6-metil-2-oxo-2,6,7,8-t etrahidro-pirrolo^l,2-a7pirimidin-3-karbohidrazid hidroklorid sóját kapjuk, amely 186°C-on olvad.

Elemanalizis a

képlet: alapján·¹

- 20 176942 számított: 0=51,92%; H=5,81%; ^=26,91/^, talált:

0=51,86%; H=5,80%; N=27,08%.

2,5 ml metil-jodidot adunk. 24 óra után a kivált kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk. 2,61 g /74%/ 3-etozikarbonil-l-metil-4-oxo-4,6,7,8-t etrahidro-pirrolo/1,2-a/pirimidinium-jodidot kapunk, amely 212°C-on bomlás közben olvad.

számított: 0=37,73%; H=4,32%; N=8,00%; 1=36,24%;

talált: 0=37,68%; H=4,39%; ,95%; 1=35,$%.

22. példa

A 21. példa szerint dolgozva, de etil- 2-oxo-2,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/Í,2-a7pirimidin-3-karboxilátból kiindulva és a reakciót etanolban végrehajtva 58%-os hozammal 3-etozikarbonil-6-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/l,2-a/pirimidinium-jodidot kapunk, amely 223°C-on bomlás közben olvad.

Elemanalizis ^{a C}11^H15^IÍ2^O3^I képlet, alapján!

számított: 0=37,73%; H=4,32%; L^T=8,00%; 1=36,24%;

talált: 0=38,15%; H=4,43%; N=7,97%; 1=36,28%.

23. példa

A 21. példa szerint dolgozva, de etil-6-metil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/í,2-&7pirimidin-3-karboxilát

- 21 176942 ból kiindulva és a reakciót etil-acetatban végrehajtva 44%os hozammal 3”etoxikarbonil-l,6-dimetil-4-e^2;e^-'4,6y7,8-terrahidro-pirrolo/l,2-a7nirimidinium-jodidot kapunk, amely 18o-187°C-on bomlás közben olvad.

Elemanalizis a 0^2^17^2^^3^ képlet alapján;

számított:

0=39,64%; H=4,68%; 11=7,71%; χ=36,Ο3>>;

talált: 0=39,65%; Η=4,90λ>; k—7,72%; x—3o,1ö/0*

24. példa

A 21o példa szerint dolgozva, de etil-6-metil-2-oxo-2,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/L,2-<^pirimiáin-3-karbozilátbol kiindulva 82%—os hozammal 3—etoxikarbonil—5,6-dimetil— -2-OXO-2,6,7,8-t etrahidro-pirrc^ o/l, 2-^pirimidinium- j odidot kapunk, amely 208°0-on bomlás közbén olvad.

Elemanalizis a képlet alapján;’ számított: 0=39,64%; H=4,68%; N=7,71%; 1=36,03%; talált: 0=39,70%; H=4,52%; 11=7,80%; 1=36,30%.

25. példa

5,37 g 3“karbamoil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/l,2 -a/pirimidin 540 ml n-butanollal készült oldatához 3,78 g dimetil-szulfátot adunk és a reakcióelegyet 100°Con 3 órát keverjük,* majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonnal eldörzsöljük és a kapott kristályokat szűrjük. 3,7 g /51%/ igen higroszkópos 3-karbamoil-l-metil-4-oxo-4,6,7,8-1 etrahidro-pirrolo/i,2-a/pirimidinium-metilszulfátot kapunk, amely 190°C-on bomlás közben olvad

Elemanalizis a képlet alapján;

számított: 0=39,34%; H=4,95%; N=13,76%; S=lü,5O%; talált: 0=39,44%; H=5,O3%; ü=13,92%; S=lö,41%.

26._O példa

1,93 g 3-karbamoil-6-metil-4-oxo-4,6,7,3-tetrahidro-pirrolOj/1,2-%7pirimidin 30 ml metanollal készült oldatához

1,26 g dimetil-szulfátot adunk és a reakcióelegyet 1 óráig' forraljuk, majd, bepereljük.

A maradókot aceton-éter elegyből kristályosítjuk. L kapott kristályokat szűrjük. 2,7 g /^Tjo/ igen higroszkcpos

3-karbamoil-l,6-dimetil-4-oxo-4,6,7,8-tetranidro-pirrolo/l,2-a7pirÍEidint kapunk, amely 110°C-on olvad. Elemanalizis a AWA³ képlet alapján;

számított: 0=41,37%; H=5,37%; N=13,16%; S=10,09%; talált: 0=41,45%; H=5,41%; N=13,15%; S= 9,86%_O

27. példa g 2-amino-/pirrolint 400 ml etanolban oldunk és C-7°0 közötti hőmérsékleten 108 g dietil-etoxi-metilén-malonát 2Ű0 ml etanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Becsepegtetés után 1 óráig keverjük 0°C-on, majd 12 órát -5°C-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük. Az alkohol bepárlása után a maradékot 200 ml benzollal átforraljuk. Lehűtés után a nem oldódó kristályokat kiszűrjük. A kiszűrt kristályokat egyesítve etanolból átkristályositjuk. 50,3 g /48,4%/ etil*2-oxo-2,6,7,8-tetrahiúro-pirrolo/l,2-a7pirimidin-3-karboxilátot kapunk, amely 193°0-on olvad.

Elemanalizis a ^Gio^H12^2°3 képlet alapján; számított: 0=52,63%; H=5,2b%; £=12,28%; talált: 0=52,74%; H=5,31%; £=12,21%.

A benzolos fázist kétszer 10 ml vízzel kirázzuk.

A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal pH=8-ig

háromszor 20 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves fázist izzított nátrium-szulfáton megszáritjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott etil*-4-ozo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/1,2-a7pirimidin-3-karoozilávot /40,5 g 33,9%/ éterből kristályosítják. Op.: 59-6O°C.

Elemanalizis a ^Gio^Hi2^2°3 képlet alapban.

számított:	0=52,63%;	H=5,26%; £=12,28%;
talált:	0=52,78%;	H=5,3O%; £=12,19%.
28. példa
8,4'g 2-amino-l-pirrolínt és 1,5 g etil-2-etil-scet,oacetátot

ml etanolban 5 óráig forralunk. Az etanol bepároljuk. A maradék olajat 15 ml kloroformban oldjuk és kétszer 10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal kirázzuk. A kloroformos fázist megszáritjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék színtelen olajat acetonban oldjuk és száraz sósavgázt vezetünk bele. Éter hozzáadására fehér kristályok válnak ki. 1,2 g /56%/ 182°C-on olvadó 3-etil-2-metil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo/1,2-a/pirimidin-hidrokloridot kapunk.

Elemanalizis a C^^OCl képlet alapon.

- 24 176942 szárított: 0=55,94%; H=7,04%; 1T=13,O4%; 01=16,51%;

talált: ' 0=56,18%; H=7,12%; 11=12,86%; 01=16,32%.

példa

1,96 g 2-amino-5-metil-l-pirrolint és 3,84 g 2-formilΐΘπΐΈβοβΐάΐοί 20 ml etanolban 5 órán át forralunk. Ezután az oldószert bepároljuk, λ maradék olajat a 8. példa szerint eljárva dolgozzuk fel.

1,08 g /24 e/ 3-fenil-6-metil-4-oxo-4j6, '(,8-tetrahid.ropirrolo/“l, 2-a__7pirimiáint kapunk, amely aceton-éter elegyéből kristályosítva 118-la2 °C-on olvad.

Elemanalizis a képlet alapján:

számított: 0 - ,4,14 H = 6,22 %; 1Ϊ = 12,35 talált: 0 = 74,15 ^5 H = 6,21 ;··>; H = 12,48 %.

Továbbá 1,5 g /33 . ·/ 3-fenil-6-metil-2-oxo-2,6,7,8tetrahidro-pirrolo/”!,2-a_7pirimidint kapunk, amely izopropil-alkoliolból kristályosítva 178 °U-on olvad.

képlet alapján:

talált π = 12,33

30. példa g é-oxo-4,6,7,8-tetraíiidro-pirrolo/”l,2-d_e7pirímidin-

3-karbonsavat 50 ml etanolban oldunk és 10 °J alá hütjük, 'majd hidrogénkloriu-gázzal telítjük a reakcióelegyet .24 óra elteltével a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és. a püi-t -5· vegy&sseáfcéX4kOS^:··

- <5 nátrium—íiidrogén—karbonát oldattal semleges értékre állítjuk·

A semleges oldatot háromszor 10 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos oldatot vízmentes n át r íuí'·. - ε zu If át on s z árit j u k, szűrjük, be pároljuk.

0,89 g etil-/--oxo-^,6,'í',8-tetrahidro-pirrolo£~l,2-a__7pirimidin-3-karboxilátot kapunk, amely etil-acetátból kristályosítva 59-60 °C-on olvad és az első példa szerint készült termékkel elkeverve nem ud olvadásnontcsokkenést·

31. példa

1000 g etil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo£~l,2-a__7pirij üdin-3-karboxilátot, 34 g nátriumkloridot és 6 g r:átrium-piroszulfltot 20.000 cm'-re egészítjük ki injekciós minőségű desztillált vizzel. A közel izo—4 tóniás és izohidriás oldatot 1,1 cm³ beállítással nitrogéngáz védőat^oszférában ampullázzuk, majd 120 °C-on 30 percig sterilezzük.

32. példa

400 g etil-2-oxo-‘í ,6,7,8-tetrahidro-pirrolo£”l, 2-a_7piriinidin-3-karboxilátot és 160 g kristályos cellulóz keveréket Önmagában ismert módon 7 g propanolos ündrágít lakk oldattal granuláljuk. A megszorított és jregranulált termékhez 35 g burgonyakeményitőt, 22 g talkumot és 6 g magnéziumsteáritot homogén porkeverék formájában hozzákeverjük, és 0,63 8-°^s beállítással, nagy nyomással tablettává formáljuk. Az igy készült tablettát adott esetben önmagában ismert módon film vagy cukor bevonattal is elláthatjuk.

Claims

1. Eljárás /1/ és /11/ általános képletű pirrolo/”l, 2-z.Jpiriiüidin-származékok, az /1/ és /11/ általános képletű vegyületek keverékének és az /1/ és /11/ általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sav^addiciós sóik és kvaterner sóik előállítására /mely képletben il jelentése hidrogénatom vagy kis szénátoms zárni alkilcsoport,

R¹ jelentése kis szénatomszánu alkil-, fenil-, karboxil-, 2-5 szénatomos alkozi-b-.rbonil-, nitril-. karbamoil-, karbohidrazido-csoport, li jelentőse hidrogénatom vagy kis szénátom szárú alkil-csoport/.

azzal jellemezve, hogy valamely /111/ általános kepletü 2-aiKÍno-l-pirrolin-származékot /mely képletben R a fenti jelentésű/ valamely /IV/ általános képletű akrilsav-származékkal vagy annak tautohérj ével reagáltatunk, /mely képletben

R jelentese a. fent megadott, jelentése kis szénatomszámú alkil-, fenil-, 2-5 szenatomos alkoxi-karbonil-, nitril-csoport,

R jelentőse hiurogénatom vagy kis szénátomszáou alkil-csoport,

- 27 176942 jelentése kis szénatómszámú alkilcsoport/ és kívánt esetben a kapott/I/ általános képletű p-o^o-pxrrojo/“l₅k-a_7pirimidin és a megfelelő /11/ altalános képletű 2-oxo-pirrolo/“l,<-á_7pirimidinszarmuzekoa /liely képletekben R* jelentése kis szénatomszámú alkil-,_fenil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilvagy nitril-csoport R és R²jelentése a tárgyi körben megadott keverékét az egyes Komponensekre szétválasztjuk, kívánt esetben-egy olyan /I/v8gy /il/általános,képletü/mely képletben R és Bejelentése a fenti vegyületté alakítunk mely Kehelyén karboxil-csoportot tartalmaz egy kapott, R*L helyén 2-5 szénatomom alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó /1/ vagy /11/ általános Képletű/ mely képletben , ο

R es R jelentése a fent megadott/vegyület elszappanositásaval, egy oJLyan/I/ vagy/11/általános képletü/mely képletben 2

R és R jelentése a fent megadott/vegyűletté,alakítunk mely R^£helyén karbamoil-csoportot tartalmaz, egy kapott helyen 1-5 szénatowos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó /1/ vagy /11/ általános képletű /mely képletben R és R^ jelentése a fent megadott/ vegyület ammóniával való reagáltatásával,

- egy olyan /1/ vagy /11/ általános képletű /mely_képletben R és R²jelentése a fent megadott/vegyületté,alakítunk mely R·¹ helyen karbohidrazido-csoportot tarta.rn.az, egy kapott phe^vén szenatomos alt-O-vi—karbonil—csoportot tártál'*·,azó /1/ vagy /11/ általános képletű /mely képletben R és R^ jelentése a fent megadott/ vegyület hidrazinnal való reagáitatásával,

- egy olyan /1/ vagy /11/ általános képletű /mely képletem R._; éf S^elefrfcése a fent megadott/vegyületté alakítunk mely R¹helyén2-5 ezénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmaz egy R¹ helyén karboxil-csoportot tartalmazó f , /1/ vagy /11/ általános képletű /mely képletben R és Bejelentése a fent megadott/ vegyület észteresitésével, majd kivánt esetben egy ily módon kapott /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává vagy kvaterner sójává alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a /IV/ általános képletű kiindulási anyagként vagy tautómenjeként dietil-etoxi-metilén-malonátot, etil-etoxi-metilén-cianoacetátot, etil-2-formil-pro pionátot. etil-2-formil-fenilacetátot vagy etil-2etil-acetoacetátot alkalmazunk.

3· Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy _a /111/ és /IV/ általános képletű vegyületek /.mely képletekben R illetve R\ R', R* és R⁵ jelentése a fent megadott/ reakcióját iners oldószerben, előnyöse alkoholban végezzük el.

4. A 3. igénypont módja a z s a reakció*-15 °G szerinti eljárás foganatosítási 1 jellemezve, hogy a és Ipü C között végezzük el.

Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja., a z z _s. > j _β 1 ₈ & _e z v

-29. 176942 hogy az/I/ és /11/ általános képletű vegyületek /mely képletekben R, R¹ és jelentése a fent megadott/ keverékét frakcionált kristályosítással választjuk szét az egyes komponensekre.

G.

igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése Ogy —· kJ 7,, Lj .1.. h kJ Z I b m n^y e k. ^5 — Ό állítására azzal jellemezve, hogy etil -4-oxo-4>6,7 ,8-tetrahidro-pirrolo/’l,i-a„7pirinid.in-3-karbomilátot, 4-ozo-4,o ,7 ,8-tetrahidropirrolo/’’* 1, S-a^ypiriit.idin-3-karbohidrazidot, etil2-oxo-.-,G,7,8-tetrahidro-pirrolo/’'l,2-aJ/pir:k idin-3“ karboxilátot vagy e vegyületek gyógyászatilag lkaInas savaddíciós sóját vagy kvatemer sóját

Hl 111’1 atóanyagot gyógyászatilag alkalmas iners hordo zóanya· gokkal összekeverünk és gyógyászati készít-

mennyé alakítunk.