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FR3061177A1 - Nouveaux derives piperidinyles hetero(aryle)-substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Nouveaux derives piperidinyles hetero(aryle)-substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

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FR3061177A1 FR1663463A FR1663463A FR3061177A1 FR 3061177 A1 FR3061177 A1 FR 3061177A1 FR 1663463 A FR1663463 A FR 1663463A FR 1663463 A FR1663463 A FR 1663463A FR 3061177 A1 FR3061177 A1 FR 3061177A1
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James Brooke MURRAY
Elodie LEWKOWICZ
Lisa IVANSCHITZ
Olivier Geneste
Maia CHANRION
Didier DEMARLES
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Abstract

Composés représentés par la formule (I) : dans laquelle R1, R2, J, K, L, n et W sont tels que définis dans la description. Médicaments.

Description

@ Titulaire(s) : LES LABORATOIRES SERVIER Société par actions simplifiée, VERNALIS (R&D) LIMITED.
©) Demande(s) d’extension : ® Mandataire(s) : LES LABORATOIRES SERVIER Société anonyme.
® NOUVEAUX DERIVES PIPERIDINYLES HETERO(ARYLE)-SUBSTITUES, PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT.
@) Composés représentés par la formule (I) :
FR 3 061 177 - A1
Figure FR3061177A1_D0001
dans laquelle R-|, R2, J, K, L, n et W sont tels que définis dans la description.
Médicaments.
Figure FR3061177A1_D0002
- 1 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipéridinyle (hétéro)arylsubstitués, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant.
Les composés selon la présente invention sont nouveaux et ont des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes dans le domaine de l'apoptose et de l'oncologie.
L'ubiquitination est un procédé contrôlant des fonctions cellulaires essentielles, comme le renouvellement des protéines et l'homéostasie, l'activation et la localisation des protéines. L'ubiquitine est un polypeptide de 76 acides aminés qui est lié de façon covalente à des substrats protéiques modifiés de façon post-translationnelle par une liaison isopeptidique. Les enzymes de désubiquitination (DUB) sont en majorité des protéases à cystéine qui clivent la liaison ubiquitine-ubiquitine ou la liaison ubiquitine-protéine au niveau de l'extrémité c-terminale de l'ubiquitine. Environ 100 DUB régulent les milliers de protéines ubiquitinées et on observe ensuite une certaine redondance de la régulation des substrats de désubiquitinase.
Un dérèglement des DUB a été associé à plusieurs maladies, par exemple des maladies neurodégénératives et infectieuses (Edelman et al., Expert Rev. Mol. Med. 2011, 13, 1-17) et des tumeurs malignes chez l'homme (Pal et al., Cancer Res. 2014, 74, 4955-4966). Par conséquent, une surexpression de DUB ou une augmentation de leur activité a été associée à plusieurs types de cancers (Luise et al., Plos One 2011, 6, el5891; Rolen et al., Mol. Carcinog. 2006, 45, 260-269) et à un pronostic défavorable.
La protéase 7 spécifique de l'ubiquitine (USP7), également appelée protéase spécifique de l'ubiquitine associée au virus herpès (HAUSP), appartient à la famille des enzymes de désubiquitination. Il a été montré que l'USP7 permettait de stabiliser divers oncogènes intervenant dans la survie et les proliférations via la progression du cycle cellulaire, l'apoptose, la réparation de l'ADN, la réplication de l'ADN et la régulation de facteurs épigénétiques (Nicholson et al., Cell Biochem. Biophys. 2011, 60, 61-68). De plus, l'USP7 s'est avéré réguler la réponse immunitaire par l'inflammation et la modulation des Treg (Van Loosdregt et al., Immunity 2013, 39, 259-27; Colleran et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 618-623). L'USP7 a également été impliqué dans d'autres états pathologiques, par exemple des troubles neurologiques du développement (Hao et al., Mol.
203055 PRIO2
-2Cell 2015, 59, 956-969) et les infections virales (Holowaty et al., Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 731-732).
Une surexpression de l'USP7 a été associée à des stades avancés de cancers et à un pronostic défavorable dans le cancer du poumon, le neuroblastome, le myélome, les cancers de la prostate, du côlon et du sein. Bien que certains inhibiteurs aient fait l'objet de publications dans la littérature, la plupart d'entre eux n'étaient pas sélectifs et, à ce jour, aucun inhibiteur de l'USP7 n'est entré en phase clinique (Kemp et al., Progress in Médicinal Chemistry 2016, 55, 149-192). Il existe donc un besoin thérapeutique de composés qui inhibent l'activité de la protéine USP7.
Outre leur nouveauté, les composés selon la présente invention ont des propriétés proapoptotiques et/ou anti-prolifératives, ce qui rend possible leur utilisation dans des pathologies liées à une anomalie de l'apoptose comme, par exemple, dans le traitement de cancers et de maladies immunitaires et auto-immunes.
La présente invention concerne plus particulièrement des composés représentés par la formule (I) :
Figure FR3061177A1_D0003
dans laquelle :
♦ Ri représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, ♦ R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, ♦ n est un entier égal à 0, 1 ou 2.
♦ J représente un groupement -C(O), un groupement -CH(R3)- ou un groupement SO2-, ♦ R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, ♦ K représente une liaison ou un groupement Cyi,
203055 PRIO2 ♦ L représente un groupement -Cy2 ou un groupement -CH2-Cy2,
Figure FR3061177A1_D0004
A représente un noyau hétéroaryle,
X représente un atome de carbone ou un atome d'azote,
R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement -Y1-NR6R7, un groupement -Yi-ORô, un groupement halo-alkyle en (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, un groupement oxo, un groupement -Yi-Cy3, un groupement -Cy3-R7, un groupement -Cy3-OR7 ou un groupement -Yi-NRô-C(O)-R7,
R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié,
R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement -Y2-Cy4,
Yi et Y2 indépendamment l'un de l'autre représentent une liaison ou un groupement alkylène en (C1-C4) linéaire ou ramifié, ♦ Cyi représente un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, qui est lié au groupement J et au groupement L, ♦ Cy2, Cy3 et Cy4 indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, étant entendu que :
- « aryle » signifie un groupement phényle, naphtyle ou indanyle,
- « hétéroaryle » signifie tout groupement monocyclique ou bicyclique fusionné
203055 PRIO2
-4composé de 5 à 10 éléments de noyau, ayant au moins une fraction aromatique et contenant entre 1 et 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote,
- « cycloalkyle » signifie tout groupement carbocyclique monocyclique ou bicyclique fusionné composé de 3 à 7 éléments de noyau,
- « hétérocycloalkyle » signifie tout groupement monocyclique ou bicyclique non aromatique fusionné composé de 3 à 10 éléments de noyau, et contenant entre 1 et 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant possible que les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis puissent être substitués par 1 à 4 groupements choisis dans le groupe constitué des groupements alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, alkényle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, halo-alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, -Yi-OR’, -Yi-NR’R”, -Yi-S(O)m-R’, oxo (ou A-oxyde le cas échéant), nitro, cyano, -C(O)-R’, -C(O)-OR’, -O-C(O)-R’, -C(O)-NR’R”, -Yi-NR’-C(O)-R”,
-Yi-NR’-C(O)-OR”, halogène, cyclopropyle et pyridinyle qui peuvent être substitués par un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, étant entendu que R’ et R” indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement halo-alkyle en (Ci-Cô)linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy-alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement (Ci-Cô)alkoxy(Ci-Cô)alkyle linéaire ou ramifié, un groupement phényle, un groupement cyclopropylméthyle, un groupement tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R’, R”) forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote, un second hétéroatome choisi dans le groupe constitué de l'oxygène et de l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par 1 à 2 groupes représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, et étant entendu que m est un entier égal à 0, 1 et 2,
203055 PRIO2
-5leurs énantiomères, diastéréoisomères, et des sels d'addition de ceux-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, entre autres, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphonique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide fumarique, l'acide tartarique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique, l'acide camphorique, etc.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, entre autres, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc.
Parmi les groupements hétéroaryles, on peut citer, entre outres, le pyrrolyle, le furyle, le thyényle, le thiazolyle, l'isothiazolyle, l'oxazolyle, l'isoxazolyle, le pyrazolyle, l'imidazolyle, le pyridinyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrimidinyle, le pyridinonyle, l'indolyle, le dihydroindolyle, le dihydroisoindolyle, l'indazolyle, le dihydrocyclopentathiényle, le benzothiényle, le tétrahydrobenzothiényle, le benzofuranyle, l'imidazopyridinyle, le benzotriazolyle, le benzodioxolyle, le dihydrobenzodioxinyle, le quinolinyle, l'isoquinolinyle, le tétrahydroquinolinyle, le tétrahydroisoquinolinyle, le quinoxalinyle, le dihydroquinoxalinyle, le dihydrothiénodioxinyle, le quinazolinonyle, le pyrrolopyridazinyle, le dihydropyrrolizinyle, le tétrahydroindolizinyle, etc.
Parmi les groupements cycloalkyles, on peut citer, entre autres, le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, etc.
Parmi les groupements hétérocycloalkyles, on peut citer, entre autres, le pyrrolidinyle, le tétrahydropyranyle, le pipéridinyle, le pipérazinyle, le morpholinyle, etc.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, W représente avantageusement le
203055 PRIO2 groupement
Figure FR3061177A1_D0005
dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis dans la formule (I).
Figure FR3061177A1_D0006
Figure FR3061177A1_D0007
Figure FR3061177A1_D0008
Figure FR3061177A1_D0009
203055 PRIO2
Figure FR3061177A1_D0010
Figure FR3061177A1_D0011
Figure FR3061177A1_D0012
représente
Figure FR3061177A1_D0013
Figure FR3061177A1_D0014
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, W représente avantageusement le groupement
Figure FR3061177A1_D0015
Figure FR3061177A1_D0016
dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis dans la formule (I).
203055 PRIO2
Figure FR3061177A1_D0017
représente
Figure FR3061177A1_D0018
Ri représente avantageusement un groupement phényle ou un groupement thiényle. De préférence, Ri représente un groupement phényle.
Avantageusement, les composés représentés par la formule (I) présentent une configuration trans comme suit :
ou
Figure FR3061177A1_D0019
Figure FR3061177A1_D0020
Figure FR3061177A1_D0021
De préférence, les composés représentés par la formule (I) présentent une configuration trans comme suit :
203055 PRIO2
Figure FR3061177A1_D0022
De préférence, R2 représente un atome d'hydrogène.
Dans un certain mode de réalisation de l'invention, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène.
Dans les composés préférés de l'invention, J représente un groupement -C(O)- ou un groupement -CH2-.
K représente de préférence une liaison ou un groupement -Cyi- choisi parmi un groupement phényle, un groupement pyrrolyle, un groupement thiényle, un groupement thiazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement tétrahydrobenzothiényle, un groupement dihydrothiénodioxinyle, un groupement cyclopropyle, un groupement cyclobutyle ou un groupement pyrrolidinyle.
Avantageusement, L représente un groupement -Cy2. De manière davantage préférée, Cy2 représente un groupement phényle, un groupement indanyle, un groupement pyrrolyle, un groupement furyle, un groupement thiényle, un groupement thiazolyle, un groupement isothiazolyle, un groupement oxazolyle, un groupement isoxazolyle, un groupement pyrazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrazinyle, un groupement pyridazinyle, un groupement pyrimidinyle, un groupement pyridinonyle, un groupement indolyle, un groupement dihydroindolyle, un groupement dihydroisoindolyle, un groupement indazolyle, un groupement dihydrocyclopentathiényle, un groupement tétrahydrobenzothiényle, un groupement benzofuranyle, un groupement imidazopyridinyle, un groupement benzotriazolyle, un groupement benzodioxolyle, un groupement dihydrobenzodioxinyle, un groupement quinolinyle, un groupement tétrahydroquinolinyle,
203055 PRIO2
-10un groupement tétrahydroisoquinolinyle, un groupement quinoxalinyle, un groupement dihydroquinoxalinyle, un groupement quinazolinonyle ou un groupement pyrrolidinyle.
De préférence, Cy2 représente un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle qui sont substitués par 1 ou 2 groupements choisis parmi un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement halo-alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, Yi-OR’, -Yi-NR’R”, TV-oxyde, cyano, -C(O)-OR’, -C(O)-NR’R”, un groupement halogène, dans lequel R’ et R” indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-Cé) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R’, R”) forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, étant entendu que le second azote en question peut être substitué par un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié.
Dans certains modes de réalisation préférés de l'invention, K représente un groupement thiényle, un groupement thiazolyle ou un groupement pyridinyle et L représente un groupement pyrrolyle, un groupement furyle, un groupement thiényle, un groupement pyrazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrimidinyle ou un groupement imidazopyridinyle, chacun desdits groupements hétéroaryles pouvant être substitué par 1 ou 2 groupements choisis par un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement halo-alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, -Yi-OR’, -Yi-NR’R”, TV-oxyde, cyano, -C(O)-NR’R”, halogène, dans lequel R’ et R” indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6) alkyle linéaire ou ramifié, un groupement tétrahydropyranyle ou les substituants de la paire (R’, R”) forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi par l'oxygène et l'azote.
D'autres composés de l'invention qui sont préférés sont ceux dans lesquels K représente une liaison et L représente un groupement phényle, un groupement thiazolyle,
203055 PRIO2
- 11 un groupement oxazolyle, un groupement isoxazolyle, un groupement pyrazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrazinyle, un groupement pyridazinyle ou un groupement pyrimidinyle, chacun desdits groupements pouvant être substitué par 1 ou 2 groupements choisis parmi les groupements alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, -Yi-OR’, -Yi-NR’R”, cyano, -C(O)-OR’, halogène, étant entendu que R’ et R” indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, ou que les substituants de la paire (R’, R”) forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi par l'oxygène et l'azote, étant entendu que le second azote en question peut être substitué par 1 à 2 groupements représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié.
Dans les composés préférés de l'invention, R4 représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié ou un groupement -Yi-Cy3.
Avantageusement, Cy3 représente un groupement phényle, un groupement naphtyle, un groupement pyrrolyle, un groupement furyle, un groupement thiényle, un groupement thiazolyle, un groupement pyrazolyle, un groupement imidazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrimidinyle, un groupement pyridinonyle, un groupement indolyle, un groupement benzodioxolyle, un groupement dihydrobenzodioxinyle, un groupement cyclopropyle, un groupement cyclobutyle, un groupement cyclopentyle, un groupement cyclohéxyle, un groupement pyrrolidinyle, un groupement tétrahydropyranyle ou un groupement pipéridinyle.
Cy3 représente de préférence un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle qui sont substitué par 1 à 3 groupements choisis parmi les groupements alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, halo-alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, -Yi-OR’, -Yi-NR’R”, cyano, halogène, dans lesquels R’ et R’ ’ indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R’, R”) forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote.
203055 PRIO2
- 12Avantageusement, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
Dans les composés préférés de l'invention, Rô représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
R7 représente de préférence un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un groupement -CH2-Cy4.
De préférence, R4 représente un groupement phényle ou un groupement dihydroindolyle.
Les composés préférés de l'invention sont :
3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5carbonyle]-3-phényle-piperidine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-[4(hydroxyméthyle)phényle]pyrrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazine-4-one ;
3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-[4(hydroxyméthyle)phényle]thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one ;
- 3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carbonyle]-3phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(3méthoxyphényle)pyrrolo [2,3 -d]pyrimidine-4-one ;
- 3-[[3,3-difluoro-4-hydroxy- l-[(3R,4R)-l-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3pyridyle)thiazole-5-carbonyle] -3 -phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4pipéridyle]méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidine-4-one ;
3-[[3,3-difluoro-4-hydroxy- l-[(3R,4R)-l-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3pyridyle)thiazole-5-carbonyle] -3 -phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4pipéridyle]méthyle]-7-(méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one ;
3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phénylepipéridme-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3d]pyrimidine-4-one ;
- 3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one ;
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- 13 3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3d]pyrimidine-4-one ;
3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one ;
- 3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-3-phényle-1 -(pyrimidine-2-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one ;
3- [[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-3-phényle-1 -(pyrimidine-2-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-
4- one ;
3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(2-méthylpyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3d]pyrimidine-4-one ;
3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one ;
- 3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(6-méthoxypyridazine-3-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one ;
3- [[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle]méthyle] -7-phényle-thiéno[3,4-d]pyrimidine-
4- one ;
3- [[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(2-méthylpyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno[3,4-d]pyrimidine-
4- one.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés représentés par la formule (I), ledit procédé étant caractérisé en ce que le composé représenté par la formule (II) est utilisé comme matière première :
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Figure FR3061177A1_D0023
(Π) dans laquelle R2, et n sont tels que définis dans la formule (I), qui est soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (III) :
Figure FR3061177A1_D0024
dans laquelle Ri est tel que défini par la formule (I) et PG représente un groupement protecteur de la fonction amine, pour obtenir le composé représenté par la formule (IV) :
Figure FR3061177A1_D0025
dans laquelle Ri, R2, n et PG sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (IV) qui est en outre converti en un composé époxydique représenté par la formule (V) :
Figure FR3061177A1_D0026
(V)
203055 PRIO2
- 15dans laquelle Ri, R2, n et PG sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (V) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (VI) :
Figure FR3061177A1_D0027
(VT) dans laquelle W est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir le composé représenté par la formule (VII) :
Figure FR3061177A1_D0028
(VII) dans laquelle Ri, R2, n, W et PG sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (VII) qui, après une réaction retirant le groupement protecteur PG est en outre soumis :
soit à un couplage avec un composé représenté par la formule (VIII) :
T γ (VIII) dans lequel J est tel que défini dans la formule (I), K’ représente un groupement
-Cyi-, Y représente un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, et Z représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé représenté par la formule (IX) :
203055 PRIO2
Figure FR3061177A1_D0029
dans laquelle Ri, R2, J, K’, n, W et Z sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (IX) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (X) :
\ !<() (X) dans laquelle L est tel que défini dans la formule (I), et Rbi et Rb2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié ou Rbi et Rb2 sont liés ensemble par un groupement alkylène en (C2-C6) linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé représenté par la formule (I-a), un cas particulier des composés représentés par la formule (I) :
Figure FR3061177A1_D0030
Figure FR3061177A1_D0031
(I-a) dans laquelle Ri, R2, J, K’, L, n et W sont tels que définis précédemment, ou à un couplage avec un composé représenté par la formule (XI) :
Y/KK/L (XI) dans laquelle J, K et L sont tels que définis dans la formule (I), et Y représente un groupement hydroxy ou un atome d'halogène,
203055 PRIO2 pour obtenir le composé représenté par la formule (I) :
composé représenté par la formule (I) ou composé représenté par la formule (I-a), qui est un cas particulier du composé représenté par la formule (I), peut être ensuite purifié selon une technique de séparation traditionnelle, qui est converti, le cas échéant, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est éventuellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation traditionnelle, étant entendu qu'à tout moment considéré comme approprié au cours du procédé décrit cidessus, certains groupements (hydroxy, amino, etc.) des réactifs de départ ou des produits intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés, selon les besoins de la synthèse.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, des composés représentés par la formule (I) peuvent être obtenus en utilisant une variante du procédé, ledit procédé étant caractérisé en ce que le composé représenté par la formule (XII) est utilisé comme matière première :
Figure FR3061177A1_D0032
Ri
Figure FR3061177A1_D0033
dans laquelle Ri est tel que défini par la formule (I) et PG représente un groupement protecteur de la fonction acide carboxylique, qui est soumis :
soit à un couplage avec un composé représenté par la formule (VIII) :
Figure FR3061177A1_D0034
(VIII) dans lequel J est tel que défini dans la formule (I), K’ représente un groupement -Cyi-, Y représente un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, et Z
203055 PRIO2
-18représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé représenté par la formule (XIII) :
Figure FR3061177A1_D0035
(XIII) dans laquelle Ri, J, K’, Z et PG sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (XIII) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (X) :
(X) dans laquelle L est tel que défini dans la formule (I), et Rbi et Rb2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié ou Rbi et 10 Rb2 sont liés ensemble par un groupement alkylène en (C2-C6) linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé représenté par la formule (XIV) :
PG
Figure FR3061177A1_D0036
Figure FR3061177A1_D0037
(XIV) dans laquelle Ri, J, K’, L et PG sont tels que définis précédemment, ou à un couplage avec un composé représenté par la formule (XI) :
(xi) dans laquelle J, K et L sont tels que définis dans la formule (I), et Y représente un
203055 PRIO2
-19groupement hydroxy ou un atome d'halogène, pour obtenir le composé représenté par la formule (XV) :
Figure FR3061177A1_D0038
dans laquelle Ri, J, K, L et PG sont tels que définis précédemment, composés représentés par les formules (XIV) et (XV) qui, après une réaction retirant le groupement protecteur PG sont en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (II), pour obtenir le composé représenté par la formule (XVI) :
Figure FR3061177A1_D0039
Figure FR3061177A1_D0040
Figure FR3061177A1_D0041
(xvi) dans laquelle Ri, R2, J, L et n sont tels que définis précédemment, et K” est soit K’, soit K tel que défini précédemment, composé représenté par la formule (XVI) qui est en outre converti en un composé époxydique représenté par la formule (XVII) :
Figure FR3061177A1_D0042
(XVII)
203055 PRIO2
-20dans laquelle Ri, R2, J, K”, L et n sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (XVII) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (VI) :
w' (VI) dans laquelle W est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé représenté par la formule (I), qui peut être purifié selon une technique de séparation traditionnelle, qui est converti, le cas échéant, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est éventuellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation traditionnelle, étant entendu qu'à tout moment considéré comme approprié au cours du procédé décrit cidessus, certains groupements (hydroxy, amino, etc.) des réactifs de départ ou des produits intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés, selon les besoins de la synthèse.
Les composés représentés par les formules (II), (III), (VI), (VIII), (X), (XI) et (XII) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par l'homme du métier en utilisant des réactions chimiques traditionnelles décrites dans la littérature.
Des études pharmacologiques des composés selon l'invention ont présenté des propriétés pro-apoptotiques et/ou antiprolifératives. La capacité à réactiver le processus apoptotique dans des cellules cancéreuses présente un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement de cancers et de maladies immunitaires et auto-immunes.
Parmi les traitements cancéreux envisagés, on peut citer, entre autres, le traitement de cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, la leucémie lymphoïde chronique, le cancer du côlon, de l'œsophage et du foie, la leucémie lymphoblastique, la leucémie myéloïde aiguë, les lymphomes, les mélanomes, les hémopathies malignes, les myélomes, le cancer des ovaires, le cancer bronchique non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas et le cancer bronchique à petites cellules. Plus précisément, les
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-21 composés selon l'invention seront utiles dans le traitement de cancers résistant à une chimiothérapie ciblée ou à une radiothérapie.
La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé représenté par la formule (I) en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, on peut citer plus particulièrement celles qui sont adaptées à l'administration orale, parentérale, nasale, percutanée ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, en particulier des comprimés ou des dragées, des comprimés sublinguaux, des sachets, des paquets, des gélules, des glossettes, des pastilles, des suppositoires, des crèmes, des onguents, des gels dermiques et des ampoules buvables ou injectables.
Le dosage varie en fonction du sexe, de l'âge et du poids du patient, de la voie d'administration, de la nature de l'indication thérapeutique ou de tout traitement associé, et est comprise entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs administrations.
En outre, la présente invention concerne également la combinaison d'un composé représenté par la formule (I) avec des agents anticancéreux choisis parmi des agents génotoxiques, des poisons mitotiques, des anti-métabolites, des inhibiteurs du protéasome, des inhibiteurs de kinase, des inhibiteurs d'interaction protéine-protéine, des immunomodulateurs, des inhibiteurs de ligase E3, une thérapie par lymphocytes T armés d’un récepteur antigénique chimérique, et des anticorps, et également à des combinaisons pharmaceutiques comprenant ce type de combinaison et leur utilisation dans la fabrication de médicaments destinés au traitement du cancer.
La combinaison d'un composé représenté par la formule (I) avec un agent anticancéreux peut être administrée simultanément ou séquentiellement. La voie d'administration est de préférence la voie orale et les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou retardée des principes actifs. Les composés de la combinaison peuvent en outre être administrés sous la forme de deux compositions
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-22pharmaceutiques séparées, chacune contenant l'un des principes actifs, ou sous la forme d'une seule composition pharmaceutique, dans laquelle les principes actifs sont en mélange.
Les composés représentés par la formule (I) peuvent être également utilisés en combinaison avec une radiothérapie dans le traitement du cancer.
Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Procédures générales
Tous les réactifs obtenus auprès de sources commerciales ont été utilisés sans autre purification. Des solvants anhydres ont été obtenus auprès de sources commerciales et utilisés sans autre séchage.
Une flash-chromatographie a été effectuée sur ISCO CombiFlash Rf 200i avec des cartouches de gel de silice pré-conditionnées (Redi5ep®7îf Gold High Performance).
Une chromatographie sur couche mince a été réalisée avec 5 plaques de 10 cm enduites de gel de silice Merck Type 60 F254.
Un chauffage à micro-ondes a été réalisé dans un instrument Anton Parr MonoWave ou CEM Discover®.
Des purifications par HPLC préparatoire ont été réalisées sur un système de chromatographie liquide HANBON NP7000 avec une colonne Gemini-NX® 5 pm Cl8, d.i. 250 mm x 50 mm fonctionnant à un débit de 99,9 ml min1 avec détection aux UV par des réseaux de diodes (210 - 400 nm) en utilisant une solution aqueuse de NH4HCO3 à 5 mM et du MeCN comme éluants, sauf indication contraire.
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-23 LC-MS analytique : Les composés selon la présente invention ont été caractérisés par chromatographie en phase liquide à haute performance couplée à une spectrographie de masse (CPLHP-SM) sur Agilent HP1200 avec CL/SM quadripolaire Agilent 6140, fonctionnant en mode d'ionisation négative ou positive par électronébulisation. La plage d'analyse du poids moléculaire est comprise entre 100 et 1 350. La détection parallèle aux UV a été effectuée à 210 nm et 254 nm. Des échantillons ont été fournis sous forme de solution d'I mM dans du MeCN, ou dans du THF/H2O (1:1) avec une injection en boucle de 5 pl. Des analyses LCMS ont été effectuées sur deux instruments, dont l'un a été utilisé avec des éluants basiques et l'autre avec des éluants acides.
LCMS basique : Colonne Gemini-NX, 3 pm, C18, d.i. 50 mm x 3,00 mm à 23 °C, à un débit de 1 ml min'1 en utilisant du bicarbonate d'ammonium à 5 mM (solvant A) et de l'acétonitrile (solvant B) avec un gradient commençant avec 100 % de solvant et finissant avec 100 % de solvant B sur diverses/certaines durées.
LCMS acide : Colonne ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1,8 pm, d.i. 50 mm x 4,6 mm à 40 °C, à un débit de 1 ml min'1 en utilisant de l'acide formique aqueux à 0,02 % en volume (solvant A) et de l'acide formique à 0,02 % en volume dans de l'acétonitrile (solvant B) avec un gradient commençant avec 100 % de solvant et finissant avec 100 % de solvant B sur diverses/certaines durées.
Des mesures 1 H-NMR ont été effectuées sur un spectromètre Bruker Avance III 500 MHz et un spectromètre Bruker Avance III 400 MHz, en utilisant du DMSO-dé ou du CDCI3 comme solvant. Des données 1 H-NMR sous forme de valeurs delta, exprimées en partie par million (ppm), en utilisant le pic résiduel du solvant (2,50 ppm pour DMSO-dô et 7,26 ppm pour CDCI3) comme étalon interne. Les modèles de fractionnement sont désignés comme suit : s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet), sept (septet), m (multiplet), brs (singlet large), brd (doublet large), brt (triplet large), brq (quartet large), brm (multiplet large), vbrs (singlet très large), dd (doublet de doublets), td (triplet de doublets), dt (doublet de triplets), dq (doublet de quartet), ddd (doublet de doublet de doublets), dm (doublet de multiplets), tm (triplet de multiplets), qm (quartet de multiplets).
Une chromatographie gazeuse combinée à une spectrométrie de masse basse résolution ont été réalisées sur un chromatographe gazeux Agilent 6850 et un spectromètre de masse
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-24Agilent 5975C en utilisant une colonne de 15 m x 0,25 mm avec un revêtement HP-5MS de 0,25 pm et de l'hélium comme gaz porteur. Source ionique : EI+, 70 eV, 230 °C, quadripolaire : 150 °C, interface : 300 °C.
L'HRMS a été déterminée sur un Shimadzu IT-TOF, température de source ionique 200 °C, ESI +/-, tension d'ionisation : (+-)4,5 kV. Résolution de masse min. 10 000
Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un analyseur élémentaire Thermo Flash EA 1112.
Liste des abréviations
Abréviation Nom
abs. absolu
aq. aqueux
Ar Argon
AtaPhos*PdC12 bis(di-iert-butyle(4-diméthylaminophényle)phosphine)
dichloropalladium(II)
Boc tert-butoxycarbonyle
cc. concentré
DCM dichlorométhane
DEE éther diéthylique
DIPO oxyde de diisopropyle
disp. dispersion
DMEDA 7V,7V-diméthyléthylènediamine
DMF diméthylformamide
EDC.HC1 7V-(3-diméthylaminopropyl)-7V-éthylcarbodiimide
chlorhydrate
EEO éthanoate d'éthyle
eq. équivalent
LC chromatographie liquide
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LDA diisopropylamide de lithium
mCPBA acide méta-chloro-perbenzoïque
MeCN acétonitrile
MSM méthyl-sulfonyl-méthane
MTBE terZ-butyle méthyléther
NMP N-méthylpyrrolidone
PDO p-dioxane
r.t. température ambiante
sat. saturé
SEM triméthylsilyléthoxyméthyle
TBAF fluorure de tétrabutylammonium
TFA acide trifluoroacétique
THF tétrahydrofurane
TMP.MgCl.LiCl complexe 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine-chlorure de magnésium-chlorure de lithium (1:1)
Procédure générale 2
Phase 1 :
De la 4-chloro-7//-pyrrolo[2,3-i/]pyrimidine (Préparation Rla ; 460 mg, 3 mmol, 1 eq.), de l'acide boronique d'hétéroaryle/aryle (7,5 mmol) et de l'acétate de cuivre(II) (817 mg,
4,5 mmol) ont été brassés dans de la pyridine (10 ml) à 50-60 °C pendant 16 à 72 heures.
Préparation 1:
Le mélange a été évaporé en célite et purifié par flash-chromatographie (heptane-EEO, gradient).
Préparation 2:
Le mélange a été filtré et le filtrat obtenu a été purifié par LC préparatoire (sur colonne C18 Gemini-NX 5 pm, NH4HCO3 aq. à 5 mM-MeCN, gradient).
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-26Phase 2 :
Le composant obtenu à la phase 1 ci-dessus (1,36 mmol) et de l'hydroxyde de lithium monohydraté (571 mg, 13,62 mmol, 10 eq.) ont été brassés dans un mélange PDO-eau (40 ml, 1:1 v/v) à 110 °C pendant 7 à 24 heures. Le mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution aq. de HCl à IN et le précipité obtenu a été filtré, lavé avec de l'eau et séché.
Procédure générale 3
Phase 1 :
La préparation Rlb (746 mg, 5 mmol, 1 eq.), de l'iodure d'hétéroaryle/aryle (10 mmol), du Cul (286 mg, 1,5 mmol, 0,3 eq.), du Λ,Λ-diaminocyclohexane (171 mg, 1,5 mmol, 0,3 eq.), du K3PO4 anhydre (4,24 g, 20 mmol, 4 eq.) ont été brassés dans du diglyme (15 ml) pendant 6 à 16 heures à 120 °C sous atmosphère N2.
Préparation 1:
Au terme de la réaction, le mélange a été dilué avec de l'eau (200 ml) (ou du NH3 aq. à 25 %) et refroidi à r.t. Le mélange a été filtré, lavé avec de l'eau (3 x 30 ml), la solution aq. de NH3 (40 ml, 25%), de l'eau (3 x 50 ml), de l'heptane (50 puis 30 ml) et séché sous vide.
Préparation 2:
Le mélange réactionnel a été évaporé en célite et purifié par flash-chromatographie (heptane-EEO, gradient).
Phase 2 :
La 4-méthoxy-7-hétéroaryle/aryle-pyrrolo[2,3-iZ]pyrimidine obtenue à la phase 1 ci-dessus (61,3 mmol, 1 eq.), la solution aqueuse d'HCl concentrée (10 ml, -12,2 M, 122,5 mmol, 2 eq.) et le PDO (70 ml) ont été brassés à 100 °C pendant 0,5 à 2 heures. Au terme de la réaction, le mélange a été partiellement évaporé. La suspension formée a été filtrée et le solide sur le filtre a été lavé avec de l'eau et séché.
Procédure générale 5
203055 PRIO2
-27Phase 1 :
Un dérivé de pyrimidine-4-one (1 mmol), un composé époxydique, la préparation Rlf (1 mmol) et du K2CO3 (276,4 mg, 2 mmol, 2 eq.) ont été brassés dans du DMF (5 ml) à 75 °C pendant 2 à 8 heures.
Préparation 1:
Le mélange a été versé dans un mélange glace-eau et le précipité obtenu a été filtré, lavé avec de l'eau et séché.
Préparation 2 :
Le mélange réactionnel a été filtré et le solide a été lavé avec du DMF. Le filtrat obtenu a été purifié par LC préparatoire (sur colonne C-18 Gemini-NX 5 pm, NH4HCO3 aq. à 5 mM-MeCN, gradient).
Phase 2 :
Une partie du composé obtenu à l'étape 1 ci-dessus (1 mmol) a été brassée dans une solution d'HCl aq. (IN, 10 ml, 10 mmol, 10 eq.) et de PDO (5 ml) pendant 1 à 3 heures à 75 °C.
Préparation 1 :
Le mélange a été refroidi à environ 0 à 5 °C dans un bain de glace et le précipité blanc a été filtré et séché sous vide (sel HCl obtenu).
Préparation 2 :
Le mélange a été totalement évaporé et utilisé pour la phase suivante (sel HCl obtenu).
Préparation 3 :
Le mélange a été purifié par LC préparatoire (sur colonne C-18 Gemini-NX 5 pm, NH4HCO3 aq. à 5 mM-MeCN, gradient, base libre obtenue).
Procédure générale 6
Le composé obtenu à la procédure générale 5(1 mmol, 1 eq.), de l'aryle/hétéroaryle-Œb203055 PRIO2
-28X (1 mmol, 1 eq. ; où X représente un atome d'halogène) et du K2CO3 (483 mg, 3,5 mmol,
3,5 eq.) ont été brassés dans du DMF (10 ml) à r.t. pendant 4 à 16 heures.
Préparation 1 :
Le mélange a été versé dans un mélange glace-eau et le précipité obtenu a été filtré, lavé avec de l'eau et séché.
Préparation 2 :
Le mélange a été filtré et le filtrat a été injecté dans LC préparatoire (sur colonne C-18 Gemini-NX 5 pm, NH4HCO3 aq. à 5 mM-MeCN, gradient).
Procédure générale 7
Le composé obtenu à la procédure générale 5 (2,7 mmol), de l'EDC.HCl (1,183 g ; 6,172 mmol) et de l'acide carboxylique correspondant (2,7 mmol) ont été brassés dans de la pyridine (25 ml) à r.t. pendant 16 heures.
Préparation 1:
Le mélange réactionnel a été évaporé, le résidu a été dissous dans du DMF et injecté dans la LC préparatoire (sur colonne C-18 Gemini-NX 5 pm, NH4HCO3 aq. à 5 mM-MeCN, gradient).
Préparation 2 :
Le mélange réactionnel a été évaporé. Le résidu a été trituré avec de l'eau et le solide obtenu a été filtré.
Procédure générale 8
Le composé obtenu à la procédure générale 5 (1 mmol, 1 eq.), le chlorure de sulfonyle correspondant (2 mmol, 2 eq.) et du K2CO3 (553 mg, 4 mmol, 4 eq.) ont été brassés dans du DMF (10 ml) à r.t. pendant 4 à 28 heures. Le mélange a été évaporé en célite et purifié par flash-chromatographie (éluant : DCM-MeOH).
Procédure générale 9
203055 PRIO2
-29Le composant halogène correspondant (0,15 mmol, 1 eq.), l'acide boronique correspondant (0,375 mol, 2,5 eq.), ATAphosTdCh (10,6 mg, 0,015 mmol, 0,1 eq.), du CS2CO3 (171 mg, 0,525 mmol, 3,5 eq.) ont été dilués avec du THF (2,5 ml) et de l'eau (2,5 ml). Le mélange a été rincé à l'azote et brassé dans un réacteur à micro-ondes à 80 °C pendant 100 à 150 minutes. Le mélange réactionnel a été injecté à travers un filtre à seringue dans une LC préparatoire (sur colonne C-18 Gemini-NX 5 pm, NH4HCO3 aq. à 5 mM-MeCN, gradient).
Préparation Rlb : 4-méthoxy-7//-pyrrolo[2,3-iZ]pyrimidine
La préparation Rla (100 g, 0,651 mol, 1 eq.), du NaOH (31,26 g, 0,781 mol, 1,2 eq.) et du MeOH (400 ml) ont été brassés à 90 °C pendant 24 heures. Le mélange a été trempé avec de l'eau (1200 ml) et refroidi à r.t. avec un bain de glace. Le mélange a été brassé pendant 30 minutes et filtré à travers un filtre en verre. Le précipité a été lavé avec de l'eau (3 x 100 ml) puis séché et la préparation Rlb a été obtenue sous forme de solide blanc. HRMS calculé pour C7H7N3O : 149,0589 ; 150,0667 trouvés [(M+H)+ form].
^-NMR (400 MHz, MSM-cU) : δ = 12,02 (vbrs, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 4,02 (s, 3 H).
13C-NMR (100 MHz, MSM-de) δ (ppm) 162,6, 152,9, 150,8, 124,6, 104,8, 98,3, 53,7.
Préparation Rld : acide 4-méthyle-2-(6-méthylpyridine-3-yl)-l,3-thiazole-5carboxylique
Phase 1 : 4-méthyle-2-(6-méthylpyridine-3-yl)-l,3-thiazole-5-carboxylate d’éthyle
Du 2-bromo-4-méthylthiazole-5-carboxylate d'éthyle (26,9 g, 107,6 mmol, 1 eq.), de l'acide 2-méthylpyridine-5-boronique (19,2 g, 139,8 mmol, 1,3 eq.), du
ATAphos*PdC12 (3,05 g, 4,3 mmol, 0,04 eq.), duNa2CÛ3 (34,2 g, 322,65 mmol, 3 eq.) ont été dissous dans du THF (250 ml) et de l'eau (250 ml). Le mélange a été rincé à l'azote et brassé à 80 °C pendant 2 heures. Au terme de la réaction, le mélange a été refroidi à r.t. et dilué avec de ΓΕΕΟ (250 ml). Les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec de ΓΕΕΟ (2 x 50 ml). La couche organique combinée a été séchée sur MgSO4, et, après filtration, évaporée. Le produit bruit a été dissous dans du
203055 PRIO2
-30DCM/EEO/heptane (1:1:1 v/v, 600 ml) et filtré à travers de la silice (~30 g) et lavé avec du DCM/EEO/heptane (1:1:1 v/v, 100 ml). Le mélange a été évaporé. Le résidu a été recristallisé à partir de DIPO (100 ml) et séché sous vide pour obtenir un solide beige. HRMS calculé pour C13H14N2O2S : 262,0776 ; 263,0852 trouvés [(M+H)+ form].
Ή NMR (500 MHz, MSM-cL) : δ = 1,31 (t, J = 17,5 Hz, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 4,30 (q, J = 17,8 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 20,3 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 20,4, 6,1 Hz, 1 H), 9,04 (d, J=5,4 Hz, 1 H).
Phase 2 : Préparation Rld
Du 4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carboxylate d'éthyle (21,07 g, 80,33 mmol, 1 eq.) a été dissous dans de l'EtOH (40 ml). Du NaOH (4,82 g, 120,49 mmol, 1,5 eq.) a été dissous dans de l'eau (80 ml). La solution aq. de NaOH a été ajoutée au mélange organique et brassée à 80 °C pendant 45 minutes. Au terme de la réaction, le mélange a été refroidi à r.t. Au bout d'une semaine, le précipité noir a été sédimenté. Le mélange a été filtré dans un lit de silice/célite. Le mélange réactionnel a été acidifié avec une solution d'HCl cc. (jusqu'à pH~l), et le précipité résultant a été filtré, lavé avec de l'eau (50 ml) et séché sous vide pour obtenir la préparation Rld sous forme de solide blanc cassé. HRMS calculé pour C11H10N2O2S : 234,0463 ; 235,0533 trouvés [(M+H)+ form], *H NMR (500 MHz, MSM-de) : δ = 2,52 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 7,36 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 16,2, 4,8 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 4,8 Hz, 1 H).
Préparation Rlf : (3R,4R)-4-(l-oxa-6-azaspiro[2.5]oct-6-ylcarbonyie)-3phénylpipéridine-l-carboxylate de tert-butyle
Phase 1 : (3R,4R)-4-[(4-oxopipéridine-l-yl)carbonyle]-3-phénylpipéridine-l-carboxylate de tert-butyle
Du chlorhydrate de 4-pipéridone hydraté (0,969 g, 6,3 mmol), de l'EDC.HCl (3,623 g, 18,9 mmol) et de l'acide (3R,4R)-l-tert-butoxycarbonyle-3-phényle-pipéridine-4-carboxylique (1,928 g, 6,3 mmol) ont été dissous dans de la pyridine (10 ml) et brassés à r.t. pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé en célite et purifié par flashchromatographie (DCM:MeOH, gradient) pour obtenir le produit du titre. HRMS calculé pour C22H30N2O4 : 386,2206 ; 409,2093 trouvés [(M+Na)+ form].
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-31 ^-NMR (500 MHz, MSM-de) : δ = 1,42 (s, 9 H), 4,14-1,50 (m, 16 H), 7,32-7,15 (m, 5H).
Phase 2 : Préparation Rlf
Du (3R,4R)-4-[(4-oxopipéridine-l-yl)carbonyle]-3-phénylpipéridine-l-carboxylate de tertbutyle (60 g, 155 mmol, 1 eq.) et de l'iodure de triméthylsulfoxonium (85,41 g, 388 mmol,
2,5 eq.) ont été chargés dans un flacon à fond rond et dissous/mis en suspension dans du MeCN (150 ml) et du MTBE (150 ml). Parallèlement, du NaOH (15,5 g, 388 mmol, 2,5 eq.) a été dissous dans de l'eau (21,6 ml) (solution ~40 %). La solution aq. de NaOH a été ajoutée au mélange et brassée à 60 °C pendant 2 heures. Au terme de la réaction, le mélange a été refroidi à r.t., filtré à travers un lit de célite et le gâteau de filtration a été lavé avec du MTBE (2 x 60 ml). De l'eau (150 ml) a été ajoutée à la couche organique et, après extraction, les couches ont été séparées. La couche aq. a été extraite avec encore du MTBE (2 x 60 ml). Les couches organiques combinées ont été séchées sur MgSÛ4 et, après filtration, évaporées pour obtenir la préparation Rlf sous forme de mousse solide beige. HRMS calculé pour C23H32N2O4 : 400,2362 ; 423,2247 trouvés [(M+Na)+ form].
^-NMR (500 MHz, MSM-cU) : δ = 1,41 (s, 9 H), 1,79-0,86 (m, 6 H), 2,61-2,51 (m, 2 H), 4,16-2,73 (m, 10 H), 7,33-7,18 (m, 5 H).
Préparation Rlx : acide 2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carboxylique
Du 2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carboxylate d'éthyle (745 mg, 3 mmol), de l'hydroxyde de lithium monohydraté (630 mg, 15 mmol) ont été brassés dans de l'éthanol (5 ml) et de l'eau (5 ml) à r.t. pendant 8 heures. Le mélange a été en partie évaporé et le résidu aqueux acidifié avec de l'HCl à IN (15 ml, aq.). Le précipité obtenu a été filtré, lavé avec de l'eau et séché pour obtenir la préparation Rlx. HRMS calculé pour C10H8N2O2S : 220,0307 ; 221,0379 trouvés [(M+H)+ form].
JH NMR (500 MHz, MSM-de) : δ ppm 13,69 (brs, 1 H), 9,07 (d, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,26 (dd, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 2,55 (s, 3 H). 13C NMR (125 MHz, MSM-d6) : δ ppm 149,3, 147,1, 134,9, 124,2, 24,5
Préparation R2af : 7-(3,5-diméthoxyphényle)-37f,47f,7/f-pyrrolo [2,3-d\ pyrimidine-4one
En utilisant la procédure générale 2 à partir de la préparation Rla et de 2-(3,5203055 PRIO2
-32diméthoxy)-phényle-4,4,5,5-tétraméthyle-(l,3,2)-dioxaborolane comme réactifs, la préparation R2af a été obtenue. HRMS calculé pour C14H13N3O3 : 271,0957 ; 272,1030 trouvés [(M+H)+ form].
JH-NMR (500 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 12,11 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 6,91 (d, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 6,54 (t, 1 H), 3,8 (s, 6 H).
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) : δ ppm 144,5, 124,2, 103,5, 103,1, 98,9.
Préparation R2ar : 7-(4-chlorophényle)-37/,47/,77/-pyrrolo [2,3-rf] pyrimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 3 à partir de la préparation Rlb et de l-chloro-4iodobenzène comme réactifs, la préparation R2ar a été obtenue. HRMS calculé pour C12H8CIN3O : 245,0356 ; 246,0427 trouvés [(M+H)+ form].
JH-NMR (500 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 12,15 (brs, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,78 (dm, 1 H), 7,61 (dm, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 6,7 (d, 1 H).
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 158,7, 147,3, 144,8, 136,7, 131,7, 129,6, 126,1, 123,9, 109,9, 103,9.
Préparation R2as : 7-(4-fluorophényle)-3//,4//,7//-pyrrolo [2,3-î/] pyrimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 3 à partir de la préparation Rlb et de 4-fluoroiodobenzène comme réactifs, la préparation R2as a été obtenue. HRMS calculé pour Ci2H8FN3O : 229,0651 ; 230,0714 trouvés [(M+H)+ form], ^-NMR (500 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 12,12 (brs, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 7,48 (d, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 6,68 (d, 1 H).
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) : δ ppm 144,7, 126,8, 124,2, 116,4, 103,5.
Préparation R2ax : 7-(4-méthoxyphényle)-3//,4//,7//-pyrrolo [2,3-<fl pyrimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 3 à partir de la préparation Rlb et de 4-iodoanisole comme réactifs, la préparation R2ax a été obtenue. HRMS calculé pour C13H11N3O2 : 241,0851 ; 242,0929 trouvés [(M+H)+ form], ^-NMR (500 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 12,04 (brs, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 3,81 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 158,8, 158,8, 147,3, 144,4, 130,9, 126,1, 124,4, 114,8, 109,4, 103,1,55,9.
203055 PRIO2
-33Préparation R2bo : 7-(3-méthoxyphényle)-3//,4//,7//-pyrrolo [2,3-d\ pyrimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 3 à partir de la préparation Rlb et de 3-iodoanisole comme réactifs, la préparation R2bo a été obtenue. HRMS calculé pour C13H11N3O2 : 241,0851 ; 242,0928 trouvés [(M+H)+ form].
^-NMR (400 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 12,1 (brs, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 6,98 (dm, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 3,82 (s, 3 H).
13C-NMR (100 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 144,6, 130,4, 124,2, 116,7, 112,9, 110,5, 103,5.
Préparation R2bu : 7-phcnylc-3//,4//,7Z/-pyrrolo[2,3-iZ|pyrimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 3 à partir de la préparation Rlb et d'iodobenzène comme réactifs, la préparation R2bu a été obtenue. HRMS calculé pour C12H9N3O : 211,0746 ; 212,083 trouvés [(M+H)+ form].
^-NMR (500 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 12,1 (brs, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,54 (m, 2 H), 7,5 (d, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 6,69 (d, 1H).
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 158,8, 147,3, 144,6, 137,8, 129,7, 127,4, 124,6, 124,1, 109,8, 103,6.
Préparation R2ca : 7-(pyridine-2-yl)-37f,47/,77/-pyrrolo [2,3-rf] pyrimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 3 à partir de la préparation Rlb et de la 2-iodopyridine comme réactifs, la préparation R2ca a été obtenue. HRMS calculé pour CiiH8N4O : 212,0698 ; 213,0774 trouvés [(M+H)+ form], ^-NMR (500 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 12,29 (s, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,47 (dd, 1 H), 8,06 (brs, 1 H), 8,03 (t, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 6,7 (d, 1 H).
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 149,1, 145, 139,4, 122,5, 122, 116,9, 104. 15N-NMR (50,6 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 171,2.
Préparation R2ch : 7-(l-méthyle-l//-pyrazol-4-yl)-3/7,4//,7//-pyrrolo[2,3d] py rimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 3 à partir de la préparation Rlb et de 4-iodo-lméthyle-177-pyrazole comme réactifs, la préparation R2ch a été obtenue. HRMS calculé pour C10H9N5O : 215,0807 ; 216,0889 trouvés [(M+H)+ form].
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-34^-NMR (500 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 12,12 (brs, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 3,89 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) : δ (ppm) 158,6, 146,9, 144,7, 132,1, 124,3, 123,4, 121,4, 109, 103,4, 38,5.
Préparation R3af : 7-(3,5-diméthoxyphényle)-3-({4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3phénylpipéridine-4-carbonyle]pipéridine-4-yl}méthyle)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2af comme réactif, la préparation R3af a été obtenue sous forme de sel d'HCl. HRMS calculé pour C32H37N5O5 : 571,2795 ; 572,2881 trouvés [(M+H)+ form], JH-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9,11/8,68 (brq+brd, 2 H), 8,12/8,07 (s, 1 H), 7,57/7,55 (d, 1 H), 7,34-7,13 (m, 5 H), 6,93/6,91 (d, 2 H), 6,71/6,67 (d, 1 H), 6,56/6,55 (t, 1 H), 4,86 (brs, 1 H), 4,09-2,62 (m, 12 H), 3,81 (s, 6 H), 1,94-0,64 (m, 6 H).
Préparation R3ar : 7-(4-chlorophényle)-3-({4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3phénylpipéridine-4-carbonyle]pipéridine-4-yl}méthyle)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2ar comme réactif, la préparation R3ar a été obtenue sous forme de sel d'HCl. HRMS calculé pour C30H32CIN5O3 : 545,2194 ; 546,2288 trouvés [(M+H)+ form].
^-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9,38/8,87 (brs, 2 H), 8,24-6,62 (m, 12 H), 4,13-0,58 (m, 18 H).
Préparation R3as : 7-(4-fluorophényle)-3-({4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine4-carbonyle]pipéridine-4-yl}méthyle)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2as comme réactif, la préparation R3as a été obtenue sous forme de sel d'HCl. HRMS calculé pour C3oH32N503F : 529,2489 ; 530,2563 trouvés [(M+H)+ form], ^-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9,05/8,64 (brd+brq, 2 H), 8,11/8,06 (s, 1 H), 7,76/7,75 (m, 2 H), 7,52/7,5 (d, 1 H), 7,41/7,4 (m, 2 H), 7,34-7,13 (m, 5 H), 6,73/6,69 (d, 1
203055 PRIO2
-35H), 4,84 (brs, 1 H), 4,1-2,65 (m, 12 H), 1,95-0,63 (m, 6 H).
Préparation R3ax : 3-({4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4carbonyle]pipéridine-4-yl}méthyle)-7-(4-méthoxyphényle)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2ax comme réactif, la préparation R3ax a été obtenue sous forme de sel d'HCl. HRMS calculé pour C31H35N5O4 : 541,2689 ; 542,2782 trouvés [(M+H)+ form], ^-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9,2/8,74 (brd+brq, 2 H), 8,09/8,04 (s, 1 H), 7,637,55 (m, 2 H), 7,44/7,42 (d, 1 H), 7,33-7,12 (m, 5 H), 7,12-7,06 (m, 2 H), 6,69/6,65 (d, 1 H), 4,85 (brs, 1 H), 4,07-2,63 (m, 12 H), 3,82/3,75 (s, 3 H), 1,95-0,61 (m, 6 H).
Préparation R3bo : 3-({4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4carbonyle]pipéridine-4-yl}méthyle)-7-(3-méthoxyphényle)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2bo comme réactif, la préparation R3bo a été obtenue sous forme de sel d'HCl. HRMS calculé pour C31H35N5O4 : 541,2689 ; 542,2762 trouvés [(M+H)+ form], ^-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9,21/8,75 (brd+brq, 2 H), 8,12/8,01 (s, 1 H), 7,56/7,54 (d, 1 H), 7,49/6,96 (m, 9 H), 6,72/6,68 (d, 1 H), 4,84 (brs, 1 H), 4,16-2,62 (m, 12 H), 1,95-0,63 (m, 6 H).
Préparation R3bu : 3-({4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4carbonyle]pipéridine-4-yl}méthyle)-7-phényle-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4one
En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2bu comme réactif, la préparation R3bu a été obtenue sous forme de sel d'HCl. HRMS calculé pour C30H33N5O3 : 511,2583 ; 512,2675 trouvés [(M+H) form], ^-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9,1/8,67 (brd+brq, 2 H), 8,11/8,06 (s/s, 1 H), 7,757,38 (m, 5 H), 7,54/7,52 (d/d, 1 H), 7,34-7,12 (m, 5 H), 6,73-6,69 (d/d, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,13-0,62 (m, 16 H), 3,47/3,42 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 H).
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ (ppm) 148,3/148,2, 124,5/124,4, 103,9/103,8, 42,6,/42,5,
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-3641/40,6.
Préparation R3ca : 3-({4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4carbonyle]pipéridine-4-yl}méthyle)-7-(pyridine-2-yl)-3H,4H,7H-pyrrolo[2,3d] py rimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2ca comme réactif, la préparation R3ca a été obtenue sous forme de sel d'HCl. HRMS calculé pour C29H32N6O3 : 512,2536 ; 513,2612 trouvés [(M+H) form], ^-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9,07/8,65 (brd+brq, 2 H), 8,56/8,55 (dm, 1 H), 8,48/8,46 (dm, 1 H), 8,22/8,17 (s, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 7,94-7,92 (d, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,33-7,12 (m, 5 H), 6,75/6,71 (d, 1 H), 4,9 (s, 1 H), 4,15-2,63 (m, 12 H), 1,92-0,65 (m, 6 H).
Préparation R3ch : 3-({4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4carbonyle]pipéridine-4-yl}méthyle)-7-(l-méthyle-lH-pyrazol-4-yl)-3H,4H,7Hpyrrolo [2,3-d] py rimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 5 à partir de la préparation R2ch comme réactif, la préparation R3ch a été obtenue sous forme de sel d'HCl. HRMS calculé pour C28H33N7O3 : 515,2645 ; 516,2716 trouvés [(M+H)+ form], ^-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9,25/8,78 (brd+brq., 2 H), 8,3/8,29 (s/s, 1 H), 8,15/8,1 (s/s, 1 H), 7,94/7,92 (d/d, 1 H), 7,47/7,44 (d/d, 1 H), 7,33-7,11 (m, 5 H), 6,68/6,64 (d/d, 1 H), 4,15-0,6 (m, 16 H), 3,9 (s, 3 H), 3,48/3,42 (m/m, 1 H), 3,22 (m, 1 H).
Préparation R3cv : 7-bromo-3-[[4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] py rrolo [2,1-f] [1,2,4] triazine-4-one
En utilisant la procédure générale 5 à partir de 7-bromo-377-pyrrolo[2,l-/|[l,2,4]triazme4-one comme réactif, la préparation R3cy a été obtenue sous forme de sel d'HCl. HRMS calculé pour C24H28BrNsO3 : 513,1376 ; 514,1462 trouvés [(M+H)+ form], ^-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9,25/8,77 (brs+brs, 2 H), 8,03/8 (s, 1 H), 7,33-7,1 (m, 5 H), 7,03/6,99/6,77/6,75 (m, 2 H), 4,93/4,91 (s, 1 H), 4,02-2,61 (m, 12 H), 1,94-0,5 (m, 6 H).
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 154, 120,9, 102,9.
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-37Préparation R3da : 3- [ [4-hydroxy-l- [(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4-carbonyle] -4pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 5 à partir de 7-chloro-377-thiéno[3,4-i(]pyrimidine-4one comme réactif, sans la phase de déprotection, le composé Boc-protégé obtenu a été mis en réaction avec de l'acide phénylboronique en utilisant la procédure générale 9. Le produit brut phénylé obtenu a été déprotégé selon la phase 2 de la procédure générale 5 pour obtenir la préparation R3da sous forme de sel d'HCl. HRMS calculé pour C30H32N4O3S : 528,2195 ; 529,2265 trouvés [(M+H)+ form], ^-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9,14/8,7 (brq+brd, 2 H), 8,51/8,47 (s, 1 H), 8,05/8,04 (m, 2 H), 8,03/7,98 (s, 1 H), 7,52-7,33 (m, 3 H), 7,32-7,1 (m, 5 H), 4,9/4,88 (s, 1 H), 4,02-2,61 (m, 12 H), 1,93-0,58 (m, 6 H).
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 158, 134, 127,4.
Préparation R3dc : 7-chloro-3-[[4-hydroxy-l- [(3R,4R)-3-phénylpipéridine-4carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] thiéno [3,4-d] pyrimidine-4-one
En utilisant la procédure générale 5 à partir de 7-chloro-3//-thiéno[3,4-i/]pyrimidinc-4one comme réactif, la préparation R3dc a été obtenue sous forme de sel d'HCl. HRMS calculé pour C24H27CIN4O3S : 486,1492 ; 487,1544 trouvés [(M+H)+ form], ^-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9,16/8,71 (brd+brq, 2 H), 8,44/8,4 (s, 1 H), 8,01/7,96 (s, 1 H), 7,34-7,15 (m, 5 H), 4,87/4,85 (s, 1 H), 4-2,59 (m, 12 H), 1,93-0,52 (m, 6 H).
Préparation R3dm : 3-[[3,3-difluoro-4-hydroxy-l-[trans-3-phénylpipéridine-4carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one
De l'iodure de triméthyle-sulfoxonium (1,11 g, 5 mmol) a été dissous dans du MSM abs. (10 ml), puis une dispersion d'hydrure de sodium (60 % dans de l'huile minérale, 200 mg, 5 mmol) a été ajoutée séquentiellement et brassée pendant 20 minutes à r.t. Une solution de 3,3-difluoro-4-oxo-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (783 mg, 3,33 mmol) dans du MSM (5 ml, abs.) a été ajoutée au mélange et brassée pendant 15 heures à r.t. Le mélange réactionnel a été versé dans un mélange glace-eau (40 ml) et extrait avec du DEE (4 x
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-3815 ml). La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau, de la saumure, puis séchée sur MgSCL et évaporée.
Le produit d'époxyde brut a été mis en réaction avec la préparation R2bu selon la procédure générale 5.
Le sel d'HCl brut obtenu a été mis en réaction avec de l'acide trans-l-terLbutoxycarbonyle3-phényle-pipéridine-4-carboxylique en utilisant la procédure générale 7.
Le produit brut a été déprotégé selon la phase 2 de la procédure générale 5 pour obtenir la préparation R3dm. HRMS calculé pour C3QH31F2N5O3 : 547,2394 ; 548,2454 et 548,2490 trouvés (deux diastéréoisomères) [(M+H)+ form].
^-NMR (500 MHz, MSM-de) : δ ppm 9,24/8,82 (m+m, 2 H), 8,19-8,09 (4*s, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,6-7,5 (4*d, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,42 (m, 1 H), 7,34-7,16 (m, 5 H), 6,79-6,67 (4*d, 1 H), 6,08 (brs, 1 H), 4,74-2,35 (m, 12 H), 2,06-1,1 (m, 4 H).
Préparation R3dn : 3-[[3,3-difluoro-4-hydroxy-l-[trans-3-phénylpipéridine-4carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4one
De l'iodure de triméthyle-sulfoxonium (1,11 g, 5 mmol) a été dissous dans du MSM abs. (10 ml), puis une dispersion d'hydrure de sodium (60 % dans de l'huile minérale, 200 mg, 5 mmol) a été ajoutée séquentiellement et brassée pendant 20 minutes à r.t. Une solution de 3,3-difluoro-4-oxo-pipéridine-l-carboxylate de tert-butyle (783 mg, 3,33 mmol) dans du MSM (5 ml, abs.) a été ajoutée au mélange et brassée pendant 15 heures à r.t. Le mélange réactionnel a été versé dans un mélange glace-eau (40 ml) et extrait avec du DEE (4 x 15 ml). La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau, de la saumure, puis séchée sur MgSCL et évaporée.
Le produit d'époxyde brut a été mis en réaction avec la préparation R2ax selon la procédure générale 5.
Le sel d'HCl brut obtenu a été mis en réaction avec de l'acide trans-l-/er/-butoxycarbonyle3-phényle-pipéridine-4-carboxylique en utilisant la procédure générale 7.
Le produit brut a été déprotégé selon la phase 2 de la procédure générale 5 pour obtenir la préparation R3dn. HRMS calculé pour C31H33F2N5O4 : 577,2501 ; 578,2547 et 578,2572 trouvés (deux diastéréoisomères) [(M+H)+ form].
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-39JH-NMR (500 MHz, MSM-de) : δ ppm 9,13/8,74 (m+m, 2 H), 8,16-8,05 (4*s, 1 H), 7,637,54 (m, 2 H), 7,48-7,41 (4*d, 1 H), 7,36-7,16 (m, 5 H), 7,14-7,06 (m, 2 H), 6,74-6,63 (4*d, 1 H), 6,17-5,95 (brs, 1 H), 4,69-2,77 (m, 12 H), 3,82/3,81 (s, 3 H), 2,05-1,15 (m, 4 H).
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-40EXEMPLES
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(lméthylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,l-f| [l,2,4]triazine-4-one (exemple 938)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3cy et la préparation Rld comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du l-méthyle-4(4,4,5,5-tétraméthyle-l,3,2-dioxaborolane-2-yl)pyrazole selon la procédure générale 9, pour obtenir l'EXEMPLE 938. HRMS calculé pour C39H41N9O4S : 731,3002; 732,3057 trouvés [(M+H)+ form].
7-(3-furyle)-3-[ [4-hydroxy-l-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3pyridyle)thiazole-5-carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4pipéridyle]méthyle]pyrrolo[2,l-f] [l,2,4]triazine-4-one (exemple 939)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3cy et la préparation Rld comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du 2-(3-furyle)4,4,5,5-tétraméthyle-l,3,2-dioxaborolane selon la procédure générale 9, pour obtenir l'EXEMPLE 939. HRMS calculé pour C39H39N7O5S : 717,2734 ; 718,2804 trouvés [(M+H)+ form],
7-(3-furyle)-3-[ [4-hydroxy-l-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3pyridyle)thiazole-5-carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4pipéridyle]méthyle]thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one (exemple 940)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3dc et la préparation Rld comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du 2-(3-furyle)4,4,5,5-tétraméthyle-l,3,2-dioxaborolane selon la procédure générale 9, pour obtenir l'EXEMPLE 940. HRMS calculé pour C39H38N6O5S2 : 734,2345 ; 735,2417 trouvés [(M+H)+ form].
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3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(lméthylpyrazol-4-yl)thiéno[3,4-d] [l,2,4]pyrimidine-4-one (exemple 941)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3dc et la préparation Rld comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du l-méthyle-4(4,4,5,5-tétraméthyle-l,3,2-dioxaborolane-2-yl)pyrazole selon la procédure générale 9, pour obtenir I'exemple 941. HRMS calculé pour C39H40N8O4S2 : 748,2614 ; 749,2704 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4(hydroxyméthyle)phényle)pyrrolo[2,l-f] [ 1,2,4]triazine-4-one (exemple 942)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3cy et la préparation Rld comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec de l'acide [4-(hydroxyméthyle)phényle]boronique selon la procédure générale 9, pour obtenir I’exemple 942. HRMS calculé pour C42H43N7O5S : 757,3046 ; 758,3135 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4hydroxyméthyle)phényle]thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one (exemple 943)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3dc et la préparation Rld comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec de l'acide [4-(hydroxyméthyle)phényle]boronique selon la procédure générale 9, pour obtenir I'exemple 943. HRMS calculé pour C42H42N6O5S2 : 774,2658 ; 775,2733 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carbonyle] -3phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3d]pyrimidine-4-one (exemple 944)
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-42En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3bu et la préparation Rlx comme réactifs, L’EXEMPLE 944 a été obtenu. HRMS calculé pour C40H39N7O4S : 713,2784 ; 714,2859 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(lméthyipyrroi-3-yl)pyrrolo[2,l-f| [l,2,4]triazine-4-one (exemple 945)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3cy et la préparation Rld comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du l-méthyle-3(4,4,5,5-tétraméthyle-l,3,2-dioxaborolane-2-yl)pyrrole selon la procédure générale 9, pour obtenir l'EXEMPLE 945. HRMS calculé pour C40H42N8O4S : 730,3050; 731,3113 trouvés [(M+H)+ form].
7-(3-chlorophényle)-3- [ [4-hydroxy-l- [(3R,4R)-1- [2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole5-carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (exemple 946)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3ar et la préparation Rlx comme réactifs, l’exemple 946 a été obtenu. HRMS calculé pour C40H38N7O4SCI : 747,2395 ; 748,2461 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carbonyle] -3phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(3méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one (exemple 947)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3bo et la préparation Rlx comme réactifs, l’exemple 947 a été obtenu. HRMS calculé pour C41H41N7O5S : 743,2890 ; 744,2968 trouvés [(M+H)+ form].
7-(4-fluorophényle)-3- [ [4-hydroxy-l- [(3R,4R)-1- [2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (exemple 948)
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-43 En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3as et la préparation Rlx comme réactifs, L’EXEMPLE 948 a été obtenu. HRMS calculé pour C40H38N7O4FS : 731,2690 ; 732,2765 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carbonyle] -3phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one (exemple 949)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3ax et la préparation Rlx comme réactifs, L’EXEMPLE 949 a été obtenu. HRMS calculé pour C41H41N7O5S : 743,2890 ; 744,2951 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R, 4R)-1- [2-(6-méthoxy-3-pyridyle)thiazole-5-carbonyle] -3phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one (exemple 950)
Du 2-(6-méthoxy-3-pyridyle)thiazole-5-carboxylate d'éthyle (0,75 mmol) a été brassé avec de l'hydroxyde de lithium hydraté (3 mmol) dans une mélange d'eau (2 ml) et de méthanol (2 ml) à 40 °C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution aqueuse d'HCl à IN (3 ml), puis évaporé. L'acide 2-(6-méthoxy-3-pyridyle)thiazole-5carboxylique a été mis en réaction avec du R3ax selon la procédure générale 7 pour obtenir l'EXEMPLE 950. HRMS calculé pour C41H41N7O6S : 759,2839; 760,2908 trouvés [(M+H)+ form].
7-(2-furyle)-3-[ [4-hydroxy-l-[(3R,4R)-1-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3pyridyle)thiazole-5-carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4pipéridyle]méthyle]pyrrolo[2,l-f] [l,2,4]triazine-4-one (exemple 951)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3cy et la préparation Rld comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec de l'acide 2-furylboronique selon la procédure générale 9, pour obtenir I'exemple 951. HRMS calculé pour C39H39N7O5S : 717,2734 ; 718,2801 trouvés [(M+H)+ form].
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3- [ [4-hydroxy-l- [(3R,4R)-1- [4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(lméthylpyrrol-3-yl)thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one (exemple 952)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3dc et la préparation Rld comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du l-méthyle-3(4,4,5,5-tétraméthyle-l,3,2-dioxaborolane-2-yl)pyrrole selon la procédure générale 9, pour obtenir I'exemple 952. HRMS calculé pour C40H41N7O4S2 : 747,2661 ; 748,2722 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [3,3-difluoro-4-hydroxy-l- [trans-1- [4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole5-carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phénylepyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one, énantiomère 1 (exemple 953) et
3- [ [3,3-difluoro-4-hydroxy-l- [trans-1- [4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phénylepyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one, énantiomère 2 (exemple 954)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3dm et la préparation Rld comme réactifs, l’exemple 953 et I'exemple 954 ont été obtenus et séparés par chromatographie liquide.
Exemple 953 : HRMS calculé pour C41H39N7O4F2S : 763,2752 ; 382,6463 trouvés [(M+2H)2+ form].
Exemple 954 : HRMS calculé pour C41H39N7O4F2S : 763,2752 ; 382,6463 trouvés [(M+2H)2+ form].
3- [ [3,3-difluoro-4-hydroxy-l- [trans-1- [4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole5-carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one, énantiomère 1 (exemple 955) et
3- [ [3,3-difluoro-4-hydroxy-l- [trans-1- [4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5carbonyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one, énantiomère 2 (exemple 956)
203055 PRIO2
-45En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3dn et la préparation Rld comme réactifs, l’exemple 955 et I'exemple 956 ont été obtenus et séparés par chromatographie liquide.
Exemple 955 : HRMS calculé pour C42H41N7O5F2S : 793,2858 ; 794,2910 trouvés [(M+H)+ form].
Exemple 956 : HRMS calculé pour C42H41N7O5F2S : 793,2858 ; 794,2960 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [4-hydroxy-l- [(3R,4R)-1- [[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazol-5- yl] méthyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phénylepyrrolo|2,3-d]pyrimidine-4-one (EXEMPLE 957)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 5-(chlorométhyle)-4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole comme réactifs, I'EXEMPLE
957 a été obtenu. HRMS calculé pour C41H43N7O3S : 713,3148 ; 714,3215 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazol-5- yl] méthyle] -3-phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one (exemple 958)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 5-(chlorométhyle)-4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole comme réactifs, I'EXEMPLE
958 a été obtenu. HRMS calculé pour C42H45N7O4S : 743,3254 ; 744,3323 trouvés [(M+H)+ form].
7-(3,5-diméthoxyphényle)-3-[[4-hydroxy-l-[(3S,4S)-l-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3pyridyle)thiazole-5-carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4pipéridyle]méthyle]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one (exemple 959)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3af et la préparation Rld comme réactifs, l’exemple 959 a été obtenu. HRMS calculé pour C43H45N7O6S : 787,3152 ; 788,3226 trouvés [(M+H)+ form].
203055 PRIO2
3- [ [4-hydroxy-l- [(3R,4R)-3-phényle-l-(pyrimidine-4-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (exemple 960)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de
4-(chlorométhyle)pyrimidine comme réactifs, l'exemple 960 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H37N7O3 : 603,2958 ; 604,2303 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-3-phényle-l-(pyrimidine-4-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4one (exemple 961)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de
4-(chlorométhyle)pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 961 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N7O4 : 633,3064 ; 634,3140 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- |(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4one (exemple 962)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 4-(chlorométhyle)-2-méthoxy-pyrimidine comme réactifs, l'exemple 962 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N7O4 : 633,3064 ; 634,3126 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- |(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (exemple 963)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 4-(chlorométhyle)-2-méthoxy-pyrimidine comme réactifs, l'exemple 963 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N7O5 : 663,3169 ; 664,3251 trouvés [(M+H)+ form].
3-[[l-[(3R,4R)-l-(3-fluorophényle)sulfonyle-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4hydroxy-4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (exemple 964)
203055 PRIO2
-47En utilisant la procédure générale 8 à partir de la préparation R3bu et de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle comme réactifs, L'EXEMPLE 964 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H36N5O5FS : 669,2421 ; 670,2489 trouvés [(M+H)+ form].
3-[[l-[(3R,4R)-l-(3-fluorophényie)sulfbnyle-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4hydroxy-4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrroio [2,3-d] pyrimidine-4-one (exemple 965)
En utilisant la procédure générale 8 à partir de la préparation R3ax et de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle comme réactifs, L'EXEMPLE 965 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H38N5O6FS : 699,2527 ; 700,2596 trouvés [(M+H)+ form].
3-[[l-[(3R,4R)-l-(2-fluorophényie)sulfonyle-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4hydroxy-4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrroio [2,3-d] pyrimidine-4-one (exemple 966)
En utilisant la procédure générale 8 à partir de la préparation R3bu et de chlorure de 2-fluorobenzènesulfonyle comme réactifs, l'exemple 966 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H36N5O5FS : 669,2421 ; 670,2492 trouvés [(M+H)+ form],
3-[[l-[(3R,4R)-l-(2-fluorophényle)sulfonyle-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4hydroxy-4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrroio [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 967)
En utilisant la procédure générale 8 à partir de la préparation R3ax et de chlorure de 2-fluorobenzènesulfonyle comme réactifs, l'exemple 967 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H38N5O6FS : 699,2527 ; 700,2598 trouvés [(M+H)+ form].
3-[[l-[(3R,4R)-l-(4-fluorophényie)sulfonyle-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4hydroxy-4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrroio [2,3-d] pyrimidine-4-one (exemple 968)
En utilisant la procédure générale 8 à partir de la préparation R3bu et de chlorure de 4-fluorobenzènesulfonyle comme réactifs, l'exemple 968 a été obtenu.
HRMS calculé pour C36H36N5O5FS : 669,2421 ; 670,2494 trouvés [(M+H)+ form].
203055 PRIO2
3-[[l-[(3R,4R)-l-(4-fluorophényle)sulfonyle-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4hydroxy-4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (exemple 969)
En utilisant la procédure générale 8 à partir de la préparation R3ax et de chlorure de 4-fluorobenzènesulfonyle comme réactifs, l'exemple 969 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H38N5O6FS : 699,2527 ; 700,2598 trouvés [(M+H)+ form],
7-bromo-3-[ [4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phényle-l-(pyrazine-2-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle]-4-pipéridyle]méthyie]pyrrolo[2,l-f] [1,2,4] triazine-4-one (exemple 970)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3cy et de
2-(chlorométhyle)pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 970 a été obtenu. HRMS calculé pour C29H32N7O3Br : 605,1750 ; 606,1826 trouvés [(M+H)+ form].
7-chloro-3-[ [4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phényle-l-(pyrazine-2-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle]thiéno [3,4-d]pyrimidine-4-one (exemple 971)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3dc et de
2-(chlorométhyle)pyrazine comme réactifs, l'exemple 971 a été obtenu. HRMS calculé pour C29H3iN6O3SCl : 578,1867 ; 579,1947 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [4-hydroxy-l- [(3R,4R)-3-phényle-l-(pyrazine-2-carbonyle)pipéridine-4- carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 972)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3bu et d'acide pyrazine2-carboxylique comme réactifs, L'EXEMPLE 972 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H35N7O4 : 617,2751 ; 618,2826 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-3-phényle-l-(pyrazine-2-carbonyle)pipéridine-4carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4one (exemple 973)
En utilisant la procédure générale 7 à partir de la préparation R3ax et d'acide pyrazine2-carboxylique comme réactifs, L'EXEMPLE 973 a été obtenu. HRMS calculé pour
C36H37N7O5 : 647,2856 ; 648,2931 trouvés [(M+H)+ form].
203055 PRIO2
3-[[4-hydroxy-l-[(3R,4R)-l-[(6-méthylpyrazine-2-yl)méthyle]-3-phényle-pipéridine4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (exemple 974)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de
2-(chlorométhyle)-6-méthyle-pyrazine comme réactifs, l'exemple 974 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N7O3 : 617,3114 ; 618,3178 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [4-hydroxy-l- [(3R,4R)-1- [(6-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4one (EXEMPLE 975)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de
2-(chlorométhyle)-6-méthyle-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 975 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N7O4 : 647,3220 ; 648,3285 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [1- [(3R,4R)-1- |(4,6-diméthylpyrimidine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine-4carbonyle] -4-hydroxy-4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4one (exemple 976)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 2-(chlorométhyle)-4,6-diméthyle-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 976 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N7O3 : 631,3271 ; 632,3338 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [1- [(3R,4R)-1- |(4,6-diméthylpyrimidine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine-4carbonyle] -4-hydroxy-4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (exemple 977)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 2-(chlorométhyle)-4,6-diméthyle-pyrimidine comme réactifs, l'exemple 977 a été obtenu. HRMS calculé pour C38H43N7O4 : 661,3377 ; 662,3424 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [4-hydroxy-l- [(3R,4R)-3-phényle-l-(pyrazine-2-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazine-4-one (EXEMPLE 978)
203055 PRIO2
-50En utilisant la procédure générale 9 à partir de I'exemple 970 et d'acide phénylboronique comme réactifs, L’EXEMPLE 978 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H37N7O3 : 603,2958 ; 604,3022 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l-[(3R,4R)-3-phényle-l-(pyrazine-2-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazine4-one (exemple 979)
En utilisant la procédure générale 9 à partir de I'exemple 970 et d'acide (4méthoxyphényle)boronique comme réactifs, L'EXEMPLE 979 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N7O4 : 633,3064 ; 634,3127 trouvés [(M+H)+ form].
3-[[4-hydroxy-l-[(3 R,4R)-3-phényle-l-(pyrazine-2-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle|-4-pipéridyle|méthyle|-7-phényle-thiéno[3,4-d|pyrimidine-4-one (exemple 980)
En utilisant la procédure générale 9 à partir de I'exemple 971 et d'acide phénylboronique comme réactifs, l'exemple 980 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H36N6O3S : 620,2570 ; 621,2627 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [4-hydroxy-l- [(3R,4R)-3-phényle-l-(pyrazine-2-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)thiéno [3,4-d] pyrimidine-4one (exemple 981)
En utilisant la procédure générale 9 à partir de I'EXEMPLE 971 et d'acide (4-méthoxyphényle)boronique comme réactifs, L'EXEMPLE 981 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H38N6O4S : 650,2676 ; 651,2745 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-3-phényle-l-(pyrazine-3-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (exemple 982)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de
3-(bromométhyle)pyridazine comme réactifs, l'exemple 982 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H37N7O3 : 603,2958 ; 604,3017 trouvés [(M+H)+ form].
203055 PRIO2
3-[[4-hydroxy-l-[(3 R,4R)-3-phényle-l-(pyridazine-3-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4one (exemple 983)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de
3- (bromométhyle)pyridazine comme réactifs, l'exemple 983 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N7O4 : 633,3064 ; 634,3139 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [4-hydroxy-l- [(3R,4R)-1- [(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine-
4- carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 984)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 2-(chlorométhyle)-5-méthyle-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 984 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N7O3 : 617,3114 ; 618,3172 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4one (exemple 985)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 2-(chlorométhyle)-5-méthyle-pyrazine comme réactifs, l'exemple 985 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N7O4 : 647,3220 ; 648,3314 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-3-phényle-l-(pyrimidine-2-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 986)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de
2-(chlorométhyle)pyrimidine comme réactifs, l'exemple 986 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H37N7O3 : 603,2958 ; 604,3022 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-3-phényle-l-(pyrimidine-2-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4one (exemple 987)
203055 PRIO2
-52En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 2-(chlorométhyle)pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 987 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N7O4 : 633,3064 ; 634,3128 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [(4-méthylpyrimidine-2-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4one (exemple 988)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 2-(chlorométhyle)-4-méthyle-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 988 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N7O3 : 617,3114 ; 618,3158 trouvés [(M+H)+ form].
3-[[4-hydroxy-l-[(3 R,4R)-l-[(4-méthylpyrimidine-2-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3d]pyrimidine-4-one (exemple 989)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 2-(chlorométhyle)-4-méthyle-pyrimidine comme réactifs, l'exemple 989 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N7O4 : 647,3220 ; 648,3298 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [(2-méthylpyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4one (exemple 990)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 4-(chlorométhyle)-2-méthyle-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 990 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N7O3 : 617,3114 ; 618,3179 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [(2-méthylpyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3d]pyrimidine-4-one (exemple 991)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de
4-(chlorométhyle)-2-méthyle-pyrimidine comme réactifs, l'exemple 991 a été obtenu.
HRMS calculé pour C37H41N7O4 : 647,3220 ; 648,3282 trouvés [(M+H)+ form].
203055 PRIO2
3-[[4-hydroxy-l-[(3 R,4R)-l-[(6-méthoxypyridazine-3-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4one (exemple 992)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de
3-(chlorométhyle)-6-méthoxy-pyridazine comme réactifs, l'exemple 992 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N7O4 : 633,3064 ; 634,3129 trouvés [(M+H)+ form],
3-[[4-hydroxy-l-[(3 R,4R)-l-[(6-méthoxypyridazine-3-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3d]pyrimidine-4-one (exemple 993)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de
3- (chlorométhyle)-6-méthoxy-pyridazine comme réactifs, L'EXEMPLE 993 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N7O5 : 663,3169 ; 664,3223 trouvés [(M+H)+ form].
3-[[4-hydroxy-l-[(3 R,4R)-l-[(3-méthoxypyrazine-2-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4one (exemple 994)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 2-(chlorométhyle)-3-méthoxy-pyrazine comme réactifs, l'exemple 994 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N7O4 : 633,3064 ; 634,3142 trouvés [(M+H)+ form].
3-[[4-hydroxy-l-[(3 R,4R)-l-[(3-méthylpyrazine-2-yl)méthyle]-3-phényle-pipéridine-
4- carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 995)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3bu et de 2-(chlorométhyle)-3-méthyle-pyrazine comme réactifs, l'exemple 995 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H39N7O3 : 617,3114 ; 618,3214 trouvés [(M+H)+ form].
3-[[4-hydroxy-l-[(3 R,4R)-l-[(3-méthylpyrazine-2-yl)méthyle]-3-phényle-pipéridine-
4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4one (exemple 996)
203055 PRIO2
-54En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 2-(chlorométhyle)-3-méthyle-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 996 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N7O4 : 647,3220 ; 648,3265 trouvés [(M+H)+ form].
3-[[4-hydroxy-l-[(3R,4R)-l-[(3-méthoxypyrazine-2-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo [2,3d]pyrimidine-4-one (exemple 997)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ax et de 2-(chlorométhyle)-3-méthoxy-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 997 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H41N7O5 : 663,3169 ; 664,3211 trouvés [(M+H)+ form].
4- [ [(3R,4R)-4-[4-hydroxy-4- [ [4-oxo-7-(2-pyridyle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-3yl]méthyle]pipéridine-l-carbonyle]-3-phényle-l-pipéridyle]méthyle]pyridine-2carbonitrile (exemple 998)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ca et de
4-(chlorométhyle)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, l'exemple 998 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H36N8O3 : 628,2910 ; 629,2987 trouvés [(M+H)+ form],
5- [ [(3R,4R)-4-[4-hydroxy-4- [ [7-(l-méthylpyrazol-4-yl)-4-oxo-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-3-yl] méthyle] pipéridine-l-carbonyle] -3-phényle-l- pipéridyle] méthyle] pyridine-2-carbonitrile (exemple 999)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ch et de
4-(bromométhyle)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, L'EXEMPLE 999 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H37N9O3 : 631,3019 ; 632,3066 trouvés [(M+H)+ form].
5- [ [(3R,4R)-4-[4-hydroxy-4- [ [4-oxo-7-(2-pyridyle)pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-3yl]méthyle]pipéridine-l-carbonyle]-3-phényle-l-pipéridyle]méthyle]pyridine-2carbonitrile (exemple 1000)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3ca et de
4-(bromométhyle)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, l'exemple 1000 a été obtenu.
HRMS calculé pour C36H36N8O3 : 628,2910 ; 629,2976 trouvés [(M+H)+ form].
203055 PRIO2
5- [ [(3R,4R)-4- [4-hydroxy-4- [ [7-(l-méthylpyr azol-4-yl)-4-oxo-pyrrolo [2,1 -f| [l,2,4]triazine-3-yl]méthyle]pipéridine-l-carbonyle]-3-phényle-lpipéridyle] méthyle] pyridine-2-carbonitrile (exemple 1001)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3cy et de
5-(bromométhyle)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du l-méthyle-4-(4,4,5,5-tétraméthyle-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole selon la procédure générale 9, pour obtenir I'exemple 1001. HRMS calculé pour C35H37N9O3 : 631,3019 ; 632,3068 trouvés [(M+H)+ form],
4- [ [(3R,4R)-4- [4-hydroxy-4- [ [7-(l-méthylpyr azol-4-yl)-4-oxo-pyrrolo [ 2,1 - f] [l,2,4]triazine-3-yl]méthyle]pipéridine-l-carbonyle]-3-phényle-lpipéridyle] méthyle] pyridine-2-carbonitrile (exemple 1002)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3cy et de 4-(chlorométhyle)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du l-méthyle-4-(4,4,5,5-tétraméthyle-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole selon la procédure générale 9, pour obtenir I'exemple 1002. HRMS calculé pour C35H37N9O3 : 631,3019 ; 632,3071 trouvés [(M+H)+ form],
4- [ [(3R,4R)-4-[4-hydroxy-4- [ [7-(l-méthylpyrazol-4-yl)-4-oxo-thiéno [3,4-d] pyrimidine-3-yl] méthyle] pipéridine-l-carbonyle] -3-phényle-lpipéridyle] méthyle] pyridine-2-carbonitrile (exemple 1003)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3dc et de 4-(chlorométhyle)pyridine-2-carbonitrile comme réactifs, le produit brut obtenu a été mis en réaction avec du l-méthyle-4-(4,4,5,5-tétraméthyle-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole selon la procédure générale 9, pour obtenir I'exemple 1003. HRMS calculé pour C35H36N8O3S : 648,2631 ; 649,2693 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3R,4R)-1- [(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-thiéno [3,4-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 1004)
203055 PRIO2
-56En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 2-(chlorométhyle)-5-méthyle-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 1004 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H38N6O3S : 634,2726 ; 635,2793 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-3-phényle-l-(pyrimidine-2-ylméthyle)pipéridine-4carbonyie]-4-pipéridyie]méthyle]-7-phényle-thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one (exemple 1005)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de
2-(chlorométhyle)pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 1005 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H36N6O3S : 620,2570 ; 621,2619 trouvés [(M+H)+ form].
3-[[4-hydroxy-l-[(3 R, 4R)-1-[(4-méthylpyrimidine-2-yl)méthyle] -3-phényiepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-thiéno [3,4-d] pyrimidine-4one (exemple 1006)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 2-(chlorométhyle)-4-méthyle-pyrimidine comme réactifs, l'exemple 1006 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H38N6O3S : 634,2726 ; 635,2791 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-3-phényie-l-(pyrimidine-4-yiméthyie)pipéridine-4carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one (exemple 1007)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de
4-(chlorométhyle)pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 1007 a été obtenu. HRMS calculé pour C35H36N6O3S : 620,2570 ; 621,2656 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [1- [(3R,4R)-1- |(4,6-diméthylpyrimidine-2-yl)méthyle] -3-phényie-pipéridine-4carbonyle] -4-hydroxy-4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-thiéno [3,4-d] pyrimidine-4-one (exemple 1008)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de
2-(chlorométhyle)-4,6-diméthyle-pyrimidine comme réactifs, l'exemple 1008 a été obtenu. HRMS calculé pour C37H40N6O3S : 648,2883 ; 649,2952 trouvés [(M+H)+ form].
203055 PRIO2
3-[[4-hydroxy-l-[(3 R,4R)-l-[(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-thiéno [3,4-d] pyrimidine-4one (exemple 1009)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 4-(chlorométhyle)-2-méthoxy-pyrimidine comme réactifs, l'exemple 1009 a été obtenu. HRMS calculé pour CaeHasNeCUS : 650,2675 ; 651,2744 trouvés [(M+H)+ form],
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [(2-méthylpyrimidine-4-yl)méthyle] -3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-thiéno [3,4-d] pyrimidine-4one (exemple 1010)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 4-(chlorométhyle)-2-méthyle-pyrimidine comme réactifs, L'EXEMPLE 1010 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H38N6O3S : 634,2726 ; 635,2805 trouvés [(M+H)+ form].
3- [ [4-hydroxy-l- [(3 R,4R)-1- [(6-méthylpyrazine-2-yl)méthyle] -3-phényle-pipéridine4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-thiéno [3,4-d] pyrimidine-4-one (exemple 1011)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 2-(chlorométhyle)-6-méthyle-pyrazine comme réactifs, l'exemple 1011 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H38N6O3S : 634,2726 ; 635,2792 trouvés [(M+H)+ form],
3-[[4-hydroxy-l-[(3 R,4R)-l-[(3-méthylpyrazine-2-yl)méthyle]-3-phényle-pipéridine4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-thiéno [3,4-d] pyrimidine-4-one (EXEMPLE 1012)
En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 2-(chlorométhyle)-3-méthyle-pyrazine comme réactifs, l'exemple 1012 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H38N6O3S : 634,2726 ; 635,2782 trouvés [(M+H)+ form].
3-[[4-hydroxy-l-[(3 R,4R)-l-[(3-méthoxypyrazine-2-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle] -4-pipéridyle] méthyle] -7-phényle-thiéno [3,4-d] pyrimidine-4one (exemple 1013)
203055 PRIO2
-58En utilisant la procédure générale 6 à partir de la préparation R3da et de 2-(chlorométhyle)-3-méthoxy-pyrazine comme réactifs, L'EXEMPLE 1013 a été obtenu. HRMS calculé pour C36H38N6O4S : 650,2675 ; 651,2764 trouvés [(M+H)+ form].
203055 PRIO2
-59ÉTUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A ; Évaluation de l'inhibition de PUSP7 par les mesures d'intensité de fluorescence (FLINT)
L'activité de l'USP7 a été mesurée en utilisant de l'ubiquitine marquée au niveau de son extrémité c-terminale à la rhodamine-110 comme substrat (Viva Biosciences). L'incubation avec l'USP7 entraîne la libération de rhodamine-110 donnant lieu à une augmentation de la fluorescence qui peut être utilisée dans la mesure continue de l'activité de l'USP7.
Les réactions de l'USP7 ont été effectuées dans un volume de 50 μΐ, dans 384 plaques de puits étanches noires à faible liaison (Cominb #3575). Le tampon de réaction comprenait de la bicine à 100 mM, pH 8,0, du TritonXIOO à 0,01 % , de la TCEP à 1 mM et du DMSO à 10 %.
Du His-His-USP7 à 0,25 nM (aa208-560, [C315A]) a été incubé avec le composé (concentration finale DMSO 10 %) pendant 60 minutes à 30 °C. La réaction a ensuite été initiée par l'ajout de substrat ubiquitine-rhodamine-110 à 500 nM et la plaque lue toutes les 3 minutes pendant 21 minutes pour mesurer la libération de rhodamine-110. Les mesures de l'intensité de la fluorescence (FLINT) ont été effectuées avec un lecteur de plaque BiomekNoe (Ex. 485 nm, Em. 535 mM).
L'inhibition de doses croissantes de composé a été exprimée sous forme de réduction en pourcentage du taux cinétique par rapport aux taux cinétiques établis entre des contrôles « DMSO uniquement » et « inhibition totale » (sans USP7). Les concentrations inhibitrices permettant d'obtenir une réduction de 50 % de la vitesse cinétique (IC50) ont été déterminées à partir de courbes dose-réponse à 11 points, dans XL-Fit en utilisant un modèle logistique à 4 paramètres (modèle dose-réponse sigmoïde).
203055 PRIO2
-60Les résultats présentés dans le tableau 1 ci-dessous montrent que les composés selon l'invention inhibent l'interaction entre la protéine USP7 et le peptide fluorescent décrit précédemment.
EXEMPLE B ; Cytotoxicité in vitro
Les études de cytotoxicité ont été effectuées sur la lignée cellulaire de tumeur de myélome multiple MM1S.
Les cellules sont réparties sur des microplaques et exposées aux composés testés pendant 96 heures. La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par test colorimétrique, le test de tétrazolium sur microculture (Carmichael et al., Cancer Res. 1987, 47, 936-942).
Les résultats sont exprimés en IC50 (concentration du composé qui inhibe la viabilité cellulaire de 50 %) et sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
Les résultats montrent que les composés de l'invention sont cytotoxiques.
Tableau 1 : ICgn de l'inhibition de l'USP7 et de la cytotoxicité pour des cellules MM1S
Exemple IC50 (M) USP7 FLINT IC50 (Μ) MTT MM1S Exemple IC50 (M) USP7 FLINT IC5O(M)MTTMM1S
938 2,58E-08 l,78E-08 950 1.22E-08 3,36E-09
939 2,91E-08 3,25E-08 951 3.19E-08 4,66E-08
940 l,25E-08 7,48E-09 952 1.73E-07 NT
941 l,43E-08 3,99E-09 953 2,14E-08 l,51E-09
942 l,02E-08 l,56E-09 954 l,92E-07 NT
943 6,62E-09 l,48E-09 955 l,31E-08 l,18E-09
944 l,01E-08 3,19E-09 956 l,36E-07 NT
945 5,28E-08 6,32E-09 957 l,52E-08 2,75E-09
946 l,80E-08 6,08E-09 958 l,74E-08 2,40E-09
947 1.44E-08 l,96E-09 959 1.19E-06 1.24E-06
948 8,13E-09 2,73E-09 960 5.19E-08 2,81E-09
949 7,34E-09 2,01E-09 961 3.58E-08 2,10E-09
203055 PRIO2
Exemple IC50 (M) USP7 FLINT IC50 (Μ) MTT MM1S Exemple IC50 (M) USP7 FLINT ICso (M) MTT MMl S
962 3,78E-08 l,90E-09 988 6,09E-08 6,05E-09
963 3,78E-08 l,49E-09 989 7,86E-08 3,50E-09
964 8,61E-08 NT 990 4,69E-08 l,99E-09
965 9,40E-08 NT 991 4,60E-08 8,32E-10
966 4,73E-08 4.11E-09 992 6,29E-08 3,03E-09
967 4,23E-08 2,21E-09 993 6.43E-08 1.52E-09
968 1.74E-07 NT 994 6.35E-08 9.57E-09
969 1.53E-07 NT 995 8.82E-08 7,82E-09
970 3,07E-08 9,92E-08 996 5.29E-08 2,81E-09
971 3,35E-08 2,86E-07 997 3.16E-08 4,21E-09
972 6,09E-08 NT 998 6.01E-08 4,48E-08
973 5,19E-08 9,67E-09 999 3,40E-08 l,62E-08
974 2,79E-08 3,66E-09 1000 7,97E-08 4,13E-08
975 2,44E-08 2,92E-09 1001 l,09E-07 NT
976 5,76E-08 6,67E-09 1002 8,61E-08 l,25E-07
977 4,70E-08 3,95E-09 1003 3,90E-08 4,07E-08
978 5,93E-08 1.20E-08 1004 1.81E-08 6,77E-09
979 4,58E-08 7,15E-09 1005 4.52E-08 8.38E-09
980 4,44E-08 9,71E-09 1006 5.27E-08 1.16E-08
981 4,79E-08 8,68E-09 1007 2.43E-08 l,32E-08
982 6,77E-08 1.23E-08 1008 4.65E-08 l,21E-08
983 7,25E-08 2,92E-09 1009 2.40E-08 7,61E-09
984 3.11E-08 1.34E-09 1010 2.84E-08 6,27E-09
985 3,25E-08 l,35E-09 1011 2,71E-08 l,09E-08
986 4,56E-08 2,08E-09 1012 2,75E-08 l,92E-08
987 5,15E-08 1.92E-09 1013 4,76E-08 2,14E-08
NT : non testé
203055 PRIO2
-62EXEMPLE C : Activité antitumorale in vivo
L'activité antitumorale des composés de l'invention est évaluée dans un modèle de xénogreffe de myélome multiple et/ou des cellules de leucémie aiguë lymphoblastique.
Des cellules tumorales humaines sont greffées en sous-cutanée dans des souris immunodéprimées.
Lorsque le volume de la tumeur (TV) atteint environ 200 mm3, les souris sont traitées par voie orale avec les différents composés une fois par jour pendant 5 jours/2 jours sans traitement pendant trois semaines. La masse tumorale est mesurée deux fois par semaine à partir du début du traitement.
Les composés de l'invention présentent des activités antitumorales représentées par la TGI (inhibition de la croissance tumorale) à la fin de la période de traitement. La TGI est définie comme suit :
(Médiane (DTV à Dx dans le groupe traité) \
- ---------------------------------------------------- I x 100,
Médiane (DTV à Dx dans le groupe contrôle) / avec :
DTV (volume tumoral delta) à Dx = (TV à Dx) - (TV à la randomisation pour chaque animal).
EXEMPLE D : Composition pharmaceutique : Comprimés
000 comprimés contenant une dose de 5 mg d'un composé choisi parmi les exemples 938 à 1013...............................................................................................................5g
Amidon de blé..............................................................................................................20g
Amidon de maïs............................................................................................................20g
Lactose.........................................................................................................................30g
Stéarate de magnésium....................................................................................................2g
Silice...............................................................................................................................1g
Hydroxypropylcellulose..................................................................................................2g
203055 PRIO2

Claims (34)

  1. REVENDICATIONS
    1. Composé représenté par la formule (I) :
    dans laquelle :
    ♦ Ri représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, ♦ R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, ♦ n est un entier égal à 0, 1 ou 2.
    ♦ J représente un groupement -C(O), un groupement -CH(R3)- ou un groupement SO2-, ♦ R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, ♦ K représente une liaison ou un groupement Cyi, ♦ L représente un groupement -Cy2 ou un groupement -CH2-Cy2, A représente un noyau hétéroaryle, X représente un atome de carbone ou un atome d'azote, R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkynyle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, un groupement -Y1-NR6R7, un groupement -Y1-OR6, un groupement halo-alkyle en (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, un groupement oxo, un groupement -Yi-Cy3, un groupement
    203055 PRIO2
    -64-Cy3-R-7, un groupement -Cy3-OR.7 ou un groupement -Yi-NR6-C(O)-R7, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, Rî représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement -Y2-Cy4, Yi et Y2 indépendamment l'un de l'autre représentent une liaison ou un groupement alkylène en (C1-C4) linéaire ou ramifié, ♦ Cyi représente un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, qui est lié au groupement J et au groupement L, ♦ Cy2, Cy3 et Cy4 indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, étant entendu que :
    - « aryle » signifie un groupement phényle, naphtyle ou indanyle,
    - « hétéroaryle » signifie tout groupement monocyclique ou bicyclique fusionné composé de 5 à 10 éléments de noyau, ayant au moins une fraction aromatique et contenant entre 1 et 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote,
    - « cycloalkyle » signifie tout groupement carbocyclique monocyclique ou bicyclique fusionné composé de 3 à 7 éléments de noyau,
    - « hétérocycloalkyle » signifie tout groupement monocyclique ou bicyclique non aromatique fusionné composé de 3 à 10 éléments de noyau, et contenant entre 1 et 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, étant possible que les groupements aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ainsi définis puissent être substitués par 1 à 4 groupes choisis dans le groupement constitué des groupements alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, alkényle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle en (C2-C6) linéaire ou ramifié, halo-alkyle en (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, -Yi-OR’, -Yi-NR’R”, -Yi-S(O)m-R’, oxo (ou TV-oxyde le cas
    203055 PRIO2
    -65échéant), nitro, cyano, -C(O)-R’, -C(O)-OR’, -O-C(O)-R’, -C(O)-NR’R”,
    -Yi-NR’-C(O)-R”, -Yi-NR’-C(O)-OR”, halogène, cyclopropyle et pyridinyle qui peuvent être substitués par un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, étant entendu que R’ et R” indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Cj-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement alkényle en (C2-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, un groupement halo-alkyle en (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, un groupement hydroxy(Ci-Ce) alkyle linéaire ou ramifié, un groupement (Ci-Ce)alkoxy(Ci-Ce) alkyle linéaire ou ramifié, un groupement phényle, un groupement cyclopropylméthyle, un groupement tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R’, R”) forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote, un second hétéroatome choisi dans le groupe constitué de l'oxygène et de l'azote, étant entendu que l'azote en question peut être substitué par 1 à 2 groupements représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, et étant entendu que m est un entier égal à 0, 1 et 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères, et des sels d'addition de ceux-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
  2. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels W représente le groupement dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis à la revendication 1.
  3. 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels W représente le groupement
    203055 PRIO2 dans lequel R4, R5 et A sont tels que définis à la revendication 1.
  4. 4. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Ri représente un groupement phényle ou un groupement thiényle.
  5. 5. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène.
  6. 6. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
  7. 7. Composés selon la revendication 1, dans lesquels J représente un groupement -C(O)ou un groupement -CH2-.
  8. 8. Composés selon la revendication 1, dans lesquels K représente de préférence une liaison ou un groupement -Cyi- choisi parmi un groupement phényle, un groupement pyrrolyle, un groupement thiényle, un groupement thiazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement tétrahydrobenzothiényle, un groupement dihydrothiénodioxinyle, un groupement cyclopropyle, un groupement cyclobutyle ou un groupement pyrrolidinyle.
  9. 9. Composés selon la revendication 1, dans lesquels L représente un groupement -Cy2.
  10. 10. Composé selon la revendication 1, dans lequel Cy2 représente un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle qui sont substitués par 1 ou 2 groupements choisis parmi alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, halo-alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, -Yi-OR’, -Yi-NR’R”, TV-oxyde, cyano, -C(O)-OR’, -C(O)-NR’R”, halogène, dans lesquels R’ et R”
    203055 PRIO2
    -67indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié ou un groupement tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R’, R”) forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'hydrogène, étant entendu que le second azote en question peut être substitué par un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié.
  11. 11. Composé selon la revendication 1, dans lequel K représente un groupement thiényle, un groupement thiazolyl ou un groupement pyridinyle et L représente un groupement pyrrolyle, un groupement furyle, un groupement thiényle, un groupement pyrazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrimidinyle ou un groupement imidazopyridinyle, chacun desdits groupements hétéroaryles pouvant être substitué par 1 ou 2 groupements choisis parmi alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, halo-alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, -Yi-OR’, -Yi-NR’R”, TV-oxyde, cyano, -C(O)-NR’R”, halogène, dans lesquels R’ et R” indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, un groupement (Ci-Cô)alkoxy(Ci-Cô)alkyle linéaire ou ramifié ou un groupement tétrahydropyranyle, ou les substituants de la paire (R’, R”) forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi par l'oxygène et l'azote.
  12. 12. Composés selon la revendication 1, dans lesquels K représente une liaison et L représente un groupement phényle, un groupement thiazolyle, un groupement oxazolyle, un groupement isoxazolyle, un groupement pyrazolyle, un groupement pyridinyle, un groupement pyrazinyle, un groupement pyridazinyle ou un groupement pyrimidinyle, chacun desdits groupements hétéroaryles pouvant être substitués par 1 ou 2 groupements choisis parmi alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, -Yi-OR’, -Yi-NR’R”, cyano, -C(O)-OR’, halogène, étant entendu que R’ et R” indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié ou que les substituants de la paire (R’, R”)
    203055 PRIO2
    -68forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau, qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi par l'oxygène et l'azote, étant entendu que le second azote en question peut être substitué par 1 à 2 groupements représentant un atome d'hydrogène ou un groupement (Cj-Côjalkyle.
  13. 13. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R4 représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié ou un groupement -Yi-Cy3.
  14. 14. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Cy3 représente un groupement cycloalkyle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle qui sont substitué par 1 à 3 groupements choisis parmi le groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, le groupement halo-alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié, -Yi-OR’, -Yi-NR’R”, cyano, halogène, dans lesquels R’ et R” indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en (Cj-Cô) linéaire ou ramifié, ou les substituants de la paire (R’, R”) forment ensemble avec l'atome d'azote les portant un noyau non aromatique composé de 5 à 7 éléments de noyau qui peuvent contenir en plus de l'azote un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote.
  15. 15. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
  16. 16. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Rô représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
  17. 17. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un groupement -CH2-Cy4.
  18. 18. Composés selon la revendication 1 qui sont :
    203055 PRIO2
    -693-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5carbonyle]-3-phényle-piperidine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-[4(hydroxyméthyle)phényle]pyrrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazine-4-one ;
    3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[4-méthyle-2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5carbonyle]-3-phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-[4(hydroxyméthyle)phényle]thiéno[3,4-d]pyrimidine-4-one ;
    - 3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[2-(6-méthyle-3-pyridyle)thiazole-5-carbonyle]-3phényle-pipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(3- méthoxyphény le)pyrrolo [2,3 -d] pyrimidine-4-one ;
    3-[[3,3-difluoro-4-hydroxy- l-[(3R,4R)-l-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3pyridyle)thiazole-5-carbonyle] -3 -phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4pipéridyle]méthyle] -7-phényle-pynOlo [2,3 -d]pyrimidine-4-one ;
    - 3-[[3,3-difluoro-4-hydroxy- l-[(3R,4R)-l-[4-méthyle-2-(6-méthyle-3pyridyle)thiazole-5-carbonyle] -3 -phényle-pipéridine-4-carbonyle] -4pipéridyle]méthyle]-7-(méthoxyphényle)pynOlo[2,3-d]pyrimidine-4-one ;
    - 3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3d]pyrimidine-4-one ;
    3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyriOlo[2,3-d] pyrimidine-4-one ;
    3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3d]pyrimidine-4-one ;
    3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one ;
    - 3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-3-phényle-1 -(pyrimidine-2-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one ;
    203055 PRIO2
    3- [[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-3-phényle-1 -(pyrimidine-2-ylméthyle)pipéridine-4carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-
    4- one ;
    3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(2-méthylpyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phénylepipéridme-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-pyrrolo[2,3d]pyrimidine-4-one ;
    - 3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(2-méthoxypyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pyrrolo[2,3-d] pyrimidine-4-one ;
    3-[[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(6-méthoxypyridazine-3-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-(4-méthoxyphényle)pynOlo[2,3-d] pyrimidine-4-one ;
    3- [[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(5-méthylpyrazine-2-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno[3,4-d]pyrimidine-
    4- one ;
    3- [[4-hydroxy-1 -[(3R,4R)-1 -[(2-méthylpyrimidine-4-yl)méthyle]-3-phénylepipéridine-4-carbonyle]-4-pipéridyle]méthyle]-7-phényle-thiéno[3,4-d]pyrimidine-
    4- one.
  19. 19. Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé représenté par la formule (II) est utilisé comme matière première : (Π) dans laquelle R2, et n sont tels que définis dans la formule (I), qui est soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (III) :
    203055 PRIO2 dans laquelle Ri est tel que défini par la formule (I) et PG représente un groupement protecteur de la fonction amine, pour obtenir le composé représenté par la formule (IV) :
    (IV) dans laquelle Ri, R2, n et PG sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (IV) qui est en outre converti en un composé époxydique représenté par la formule (V) :
    10 dans laquelle Ri, R2, n et PG sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (V) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (VI) :
    dans laquelle W est tel que défini pour la formule (I),
    203055 PRIO2
    -72pour obtenir le composé représenté par la formule (VII) :
    dans laquelle Ri, R2, n, W et PG sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (VII) qui, après une réaction retirant le groupement protecteur PG est en outre soumis :
    soit à un couplage avec un composé représenté par la formule (VIII) :
    dans lequel J est tel que défini dans la formule (I), K’ représente un groupement -Cyi-, Y représente un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, et Z représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé représenté par la formule (IX) :
    dans laquelle Ri, R2, J, K’, n, W et Z sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (IX) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (X) :
    203055 PRIO2 \
    Ο
    Ο
    Z (X) dans laquelle L est tel que défini dans la formule (I), et Rbi et Rb2 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Cj-Cé) linéaire ou ramifié ou Rbi et Rb2 sont liés ensemble par un groupement alkylène en (C2-C6) linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé représenté par la formule (I-a), un cas particulier des composés représentés par la formule (I) :
    (I-a) dans laquelle Ri, R2, J, K’, L, n et W sont tels que définis précédemment, ou à un couplage avec un composé représenté par la formule (XI) :
    Y^J^kZ- (XI) dans laquelle J, K et L sont tels que définis dans la formule (I), et Y représente un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, pour obtenir le composé représenté par la formule (I) :
    composé représenté par la formule (I) ou composé représenté par la formule (I-a), qui est un cas particulier du composé représenté par la formule (I), peut être ensuite purifié selon une technique de séparation traditionnelle, qui est converti, le cas échéant, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est éventuellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation traditionnelle, étant entendu qu'à tout moment considéré comme approprié au cours du procédé décrit
    203055 PRIO2
    -74ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino, etc.) des réactifs de départ ou des produits intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés, selon les besoins de la synthèse.
  20. 20. Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule (I) selon la
    5 revendication 1, caractérisé en ce que le composé représenté par la formule (XII) est utilisé comme matière première :
    (xii) dans laquelle Ri est tel que défini par la formule (I) et PG représente un groupement protecteur de la fonction acide carboxylique,
    10 qui est soumis :
    soit à un couplage avec un composé représenté par la formule (VIII) :
    dans lequel J est tel que défini dans la formule (I), K’ représente un groupement
    -Cyi-, Y représente un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, et Z
    15 représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé représenté par la formule (XIII) :
    (XIII) dans laquelle Ri, J, K’, Z et PG sont tels que définis précédemment,
    203055 PRIO2
    -75composé représenté par la formule (XIII) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (X) :
    î
    Jrrf \
    OR
    Rt. O (X) dans laquelle L est tel que défini dans la formule (I), et Rbi et Rb2 représentent un
    5 atome d'hydrogène, un groupement alkyle en (Ci-Cô) linéaire ou ramifié ou Rbi et
    Rb2 sont liés ensemble par un groupement alkylène en (C2-C6) linéaire ou ramifié, pour obtenir le composé représenté par la formule (XIV) :
    (XIV) dans laquelle Ri, J, K’, L et PG sont tels que définis précédemment,
    10 ou à un couplage avec un composé représenté par la formule (XI) :
    Y/KK/L (XI) dans laquelle J, K et L sont tels que définis dans la formule (I), et Y représente un groupement hydroxy ou un atome d'halogène, pour obtenir le composé représenté par la formule (XV) :
    dans laquelle Ri, J, K, L et PG sont tels que définis précédemment,
    203055 PRIO2
    -76composés représentés par les formules (XIV) et (XV) qui, après une réaction retirant le groupement protecteur PG, sont en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (II), pour obtenir le composé représenté par la formule (XVI) :
    (xvi) dans laquelle Ri, R2, J, L et n sont tels que définis précédemment, et K” est soit K’, soit K tel que défini précédemment, composé représenté par la formule (XVI) qui est en outre converti en un composé époxydique représenté par la formule (XVII) : (ΧΥΠ) dans laquelle Ri, R2, J, K”, L et n sont tels que définis précédemment, composé représenté par la formule (XVII) qui est en outre soumis au couplage avec un composé représenté par la formule (VI) :
    w' (VI)
    15 dans laquelle W est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé représenté par la formule (I), qui peut être purifié selon une
    203055 PRIO2
    -77 technique de séparation traditionnelle, qui est converti, le cas échéant, en ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable et qui est éventuellement séparé en ses isomères selon une technique de séparation traditionnelle, étant entendu qu'à tout moment considéré comme approprié au cours du procédé décrit ci-dessus, certains groupements (hydroxy, amino, etc.) des réactifs de départ ou des produits intermédiaires de synthèse peuvent être protégés, puis déprotégés et fonctionnalisés, selon les besoins de la synthèse.
  21. 21. Composition pharmaceutique comprenant un composé représenté par la formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
  22. 22. Composition pharmaceutique selon la revendication 21 pour son utilisation comme agents pro-apoptotiques et/ou antiprolifératifs.
  23. 23. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 pour son utilisation dans le traitement de cancers et de maladies auto-immunes et du système immunitaire.
  24. 24. Composition pharmaceutique selon la revendication 23 pour son utilisation dans le traitement de cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'œsophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer bronchique non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer bronchique à petites cellules.
  25. 25. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 21 dans la fabrication de médicaments pour son utilisation comme agents pro-apoptotiques et/ou antiprolifératifs.
    203055 PRIO2
  26. 26. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 21 dans la fabrication de médicaments pour son utilisation dans le traitement de cancers et de maladies auto-immunes et du système immunitaire.
  27. 27. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 21 dans la fabrication de médicaments pour son utilisation dans le traitement de cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'œsophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer bronchique non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer bronchique à petites cellules.
  28. 28. Composé représenté par la formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, ou sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement de cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'œsophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer bronchique non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer bronchique à petites cellules.
  29. 29. Utilisation d'un composé représenté par la formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, ou sel d'addition de celui-ci avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, dans la fabrication de médicaments pour son utilisation dans le traitement de cancers de la vessie, du cerveau, du sein et de l'utérus, de la leucémie lymphoïde chronique, du cancer du côlon, de l'œsophage et du foie, de la leucémie lymphoblastique, de la leucémie myéloïde aiguë, des lymphomes, des mélanomes, des hémopathies malignes, des myélomes, du cancer des ovaires, du cancer bronchique non à petites cellules, du cancer de la prostate, du cancer du pancréas et du cancer bronchique à petites cellules.
  30. 30. Combinaison d'un composé représenté par la formule (I) selon l'une quelconque des
    203055 PRIO2
    -79revendications 1 à 18 avec des agents anticancéreux choisis parmi des agents génotoxiques, des poisons mitotiques, des anti-métabolites, des inhibiteurs de protéasome, des inhibiteurs de kinase, des inhibiteurs de l'interaction protéineprotéine, des immunomodulateurs, des inhibiteurs de la ligase E3, une thérapie par 5 lymphocytes T armés d’un récepteur antigénique chimérique, et des anticorps.
  31. 31. Composition pharmaceutique comprenant une combinaison selon la revendication 30 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
  32. 32. Combinaison selon la revendication 30 pour son utilisation dans le traitement de cancers.
    10
  33. 33. Utilisation d'une combinaison selon la revendication 30 dans la fabrication de médicaments pour son utilisation dans le traitement de cancers.
  34. 34. Composé représenté par la formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à
    18 pour son utilisation dans le traitement de cancers nécessitant une radiothérapie.
    203055 PRIO2
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