FR2953521A1

FR2953521A1 - Nouveaux derives azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number: FR2953521A1
Application number: FR0905953A
Authority: FR
Inventors: Patrick Casara; Anne Marie Chollet; Alain Dhainaut; Jean Michel Henlin; Pierre Lestage; Fany Panayi
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2009-12-09
Filing date: 2009-12-09
Publication date: 2011-06-10
Anticipated expiration: 2029-12-09
Also published as: CA2782469C; AP2012006352A0; WO2011070253A8; ECSP12011950A; EP2509947A1; MA33882B1; TN2012000267A1; CN102652127A; MX2012006578A; SG181082A1; UY33072A; AR079265A1; ZA201203943B; EA201200849A1; AU2010329762B2; WO2011070253A1; PE20121475A1; BR112012013666A2; IN2012DN04966A; UA102950C2

Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle : - ALK représente une chaîne alkylène, - W représente un groupement où R et R' sont tels que définis dans la description. Médicament.

Description

-1- La présente invention concerne de nouveaux dérivés azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Les composés de la présente invention sont particulièrement intéressants d'un point de vue pharmacologique pour leur interaction avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo.

Le vieillissement de la population, du fait de l'augmentation de l'espérance de vie à la naissance, a entraîné parallèlement un large accroissement de l'incidence des neuropathologies liées à l'âge, et notamment de la maladie d'Alzheimer. Les principales manifestations cliniques du vieillissement cérébral et surtout des neuropathologies liées à l'âge, sont les déficits des fonctions mnésiques et cognitives qui peuvent conduire à la démence.

Au niveau du système nerveux central, des études neuropharmacologiques ont montré que l'histamine via les systèmes histaminergiques centraux jouait un rôle de neurotransmetteur ou neuromodulateur en situations physiologiques ou physiopathologiques (Pell et Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51). Ainsi, il a été montré que l'histamine intervenait dans divers processus physiologiques et comportementaux tels que la thermorégulation, la régulation neuroendocrinienne, la nociception, le rythme circadien, les états cataleptiques, la motricité, l'agressivité, le comportement alimentaire, l'apprentissage et la mémorisation, ainsi que la plasticité synaptique (Hass et al., Histaminergic neurones : morphology and function, Boca Raton, FL : CRC Press, 1991, pp. 196-208 ; Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672 ; Smith et al., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp. 317-325).

Des études, réalisées chez l'animal, ont montré que l'augmentation des taux endogènes extra-synaptiques d'histamine permettait de promouvoir les états de vigilance, les processus d'apprentissage et de mémoire et de réguler la prise alimentaire (Brown et al., Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113). En conséquence, les indications thérapeutiques potentielles pour des composés capables d'augmenter le turn-over ou la libération d'histamine au niveau central sont le 2953521 -2- traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives aigues et chroniques, à la schizophrénie, ainsi que le traitement des troubles de l'humeur, de la schizophrénie, des troubles du sommeil et du rythme veille-sommeil, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels. Par ailleurs, des travaux 5 ont montré qu'une injection d'histamine au niveau des noyaux centraux hypothalamiques impliqués dans la régulation de la satiété atténue l'alimentation chez le rat. De plus, un hypofonctionnement de la transmission histaminergique a été mis en évidence chez des rats génétiquement obèses (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-186). En conséquence, les troubles du comportement alimentaire et l'obésité sont également des 10 indications thérapeutiques potentielles pour les composés de la présente invention.

La présente invention concerne de nouveaux dérivés azabicycliques qui se distinguent des composés exemplifiés dans la demande W02005/089747 par la présence d'un noyau 2-azabicyclo [3.1.0] hexane.

De manière surprenante, cette différence structurale par rapport aux composés de la 15 demande W02005/089747 confère aux composés de l'invention non seulement des propriétés procognitives remarquables, mais également de puissantes propriétés éveillantes, anti-sédatives, anti-hypnotiques, anxiolytiques et antidépressives.

Au niveau neurologique, cette combinaison d'activités ouvre la voie non seulement à de nouveaux traitements des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral, aux maladies 20 neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens, mais également au traitement des troubles psychocomportementaux associés à ces pathologies tels que les troubles du sommeil, l'apathie et/ou les états dépressifs. Par ailleurs, le profil pharmacologique des composés de l'invention permet aussi d'envisager de nouveaux traitements dans le domaine psychiatrique, pour la schizophrénie, les troubles de l'humeur ou du sommeil par 25 exemple. -3- La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : m dans laquelle : • ALK représente une chaîne alkylène, • W représente un groupement Il R ou R' O -R R' II O où R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy et alkoxy,

étant entendu que : - le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme alkoxy désigne un groupement alkyle-oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 6 atomes de carbone,

leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une 15 base pharmaceutiquement acceptable.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc. 2953521 -4- Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.

Les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels le groupement W est situé en position para.

5 De manière préférentielle, ALK représente un radical bivalent linéaire contenant de 2 à 6 atomes de carbone comme, par exemple, le groupe éthylène, propylène ou butylène, et plus préférentiellement encore un groupe propylène.

Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente le groupement Il I -R O R' 10 Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente le groupement i I I R R' O De manière avantageuse, R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'atome d'hydrogène, le groupement méthyle ou le groupement éthyle.

Plus particulièrement, W représente le groupement -CO-NH2, -CO-N(CH3)2, 15 -CO-N(CH2CH3)2, -NH-CO-CH3 ou -N(CH3)-CO-CH3.

Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : le 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.O]hex-2-yl)propoxy}-N,N-diméthylbenzamide, le 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}-N,N-déthylbenzamide, le N-(4- {3 -(cis-2-azabicyclo [3.1 .O]hex-2-yl)propoxy}phényl)-N-méthylacétamide, 20 le 4- [3 -(cis-2 -azabicyclo [3 .1 .0 ]hex-2 -yl) propoxy]benzamide, - le N-(4- {3 -(cis-2-azabicyclo [3 .1.0]hex-2-yl)propoxy}phényl)acétamide, le 4- { 3 -(cis-2-azabicyclo [3 .1 .O]hex-2 -yl)propoxy } -N-méthylbenzamide, le N-(4- {3-(cis-2-azabicyclo[3.1.O]hex-2-yl)propoxy}phényl)-2-méthoxyacétamide, et leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, on préfère plus particulièrement les chlorhydrate, oxalate et citrate.

L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) 5 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : -5 OH (II) 10 dans laquelle W est tel que défini dans la formule (I),

composé de formule (II) sur lequel on condense en milieu basique le composé de formule (III) : BrùALK CI (III) dans laquelle ALK est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (IV) : OùALK Cl (IV) dans laquelle W et ALK sont tels que définis précédemment, 15 sur lequel on condense le composé de formule (V) : -6- (V) pour conduire au composé de formule (I) tel que défini précédemment : m qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères optiques selon une technique classique de séparation.

Les composés de formules (II), (III) et (V) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature.

Io Alternativement, les composés de formule (VI) : OH dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment,

peuvent être utilisés en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (Iia), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement 2953521 -7- -CONRR', par couplage avec une amine de formule NHRR', où R et R' ont la même signification que dans la formule (I).

De même, les composés de formule (VII) : (VII) CI 5 dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment,

peuvent être utilisés en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (lia), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement -CONRR', par couplage avec une amine de formule NHRR', où R et R' ont la même signification que dans la formule (I).

De plus, les composés de formule (Iia), cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement -CONRR', peuvent aussi être obtenus par condensation de l'amine NHRR', où R et R' ont la même signification que dans la formule (I), en utilisant les composés de formule (VIII) : (VIII) OR" dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment et R" représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement benzyle, les composés de formule (VIII) étant préparés via l'acide carboxylique (VI) ou le chlorure 2953521 -8- d'acyle (VII) correspondant présentés précédemment. Enfin, il est également possible d'obtenir les composés de formule (Ua) en hydrolysant des composés de formule (IX) :

(IX) N ALKù0

5 dans lesquels le groupement ALK est tel que défini précédemment.

L'étude pharmacologique des composés de formule (I) a montré qu'ils possédaient des propriétés procognitives en facilitant les processus de mémorisation et d'apprentissage, des propriétés éveillantes, anti-sédatives, anti-hypnotiques, anxiolytiques ainsi que des propriétés antidépressives.

10 Au niveau neurologique, les composés selon l'invention peuvent être utiles dans le traitement des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral ou aux maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, les démences vasculaires, la maladie de Huntington, la 15 sclérose en plaques, dans de nouveaux traitements des troubles cognitifs liés aux traumatismes crâniens, mais également dans le traitement des troubles psychocomportementaux associés à ces pathologies tels que les troubles du sommeil, l'apathie et les états anxio-dépressifs. Au niveau psychiatrique, ces composés peuvent être utiles dans le traitement des troubles de l'humeur, et plus particulièrement le traitement des états anxio-dépressifs, de la schizophrénie et des troubles cognitifs qui lui sont associés, ainsi que dans le traitement des troubles du sommeil, du rythme veille-sommeil et du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels (ADHD). Parmi les troubles du sommeil, on peut citer plus particulièrement la narcolepsie et l'apnée du sommeil. Les troubles du sommeil tels que les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que les somnolences diurnes sont également visés.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principe actif (masse du principe actif sur la masse totale de la composition) est comprise entre 1 et 50%.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.

La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,05 mg et 500 mg par 24 heures pour un traitement en 1 à 3 prises par jour.

Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés, décrits dans les exemples, ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...).

A titre d'information, les composés ci-dessous correspondent à des racémates de configuration cis. En d'autres termes, ces composés correspondent à des mélanges racémiques de squelettes (1R,5S)-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl et de squelettes (1S,5R)-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl. Tels que mentionnés dans les exemples ci-dessous, les mélanges racémiques peuvent être séparés pour obtenir les énantiomères purs par des techniques de séparation chirale sur colonne HPLC, par exemple, de type CHIRALCEL OF, CHIRALPACK AS-H ou 2953521 - 10- CHIRALPACK AD-H. Exemple 1, voie de synthèse A : Chlorhydrate de 4-13-(cis-2-azabicyclo[3.1.01hex-2-yl) propoxy]benzamide

Stade 1 : 4-(3-Chloropropoxy)benzamide 5 Un mélange constitué de 0,004 mole de 4-hydroxybenzamide, de 0,004 mole de 1-bromo-3-chloropropane et de 0,006 mole de carbonate de césium dans 10 ml d'acétonitrile est chauffé au reflux pendant 5 heures.

Stade 2. 4-[3-(cis-2 Azabicyclo[3.1.0]hex-2 yl)propoxy]benzamide Dans le milieu réactionnel du Stade 1 à température ambiante sont ajoutées 0,004 mole de 10 cis-2-azabicyclo[3.1.0]hexane, dont la synthèse est décrite dans J. Org. Chem. 1994, 59, 276-277, et 0,002 mole d'iodure de sodium. Le chauffage au reflux est ensuite repris pendant 16 heures. Le précipité est filtré, rincé avec de l'acétonitrile. Le filtrat est concentré à sec. Le résidu est repris dans du dichlorométhane. Cette solution est extraite avec de la soude, puis de l'eau, avant d'être séchée sur sulfate de magnésium et concentrée 15 à sec. Le résidu est purifié par technique de chromatographie préparative sur phase Lichroprep RP-18.

Stade 3 : Chlorhydrate de 4-[3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0Jhex-2 yl)propoxyJbenzamide Le produit obtenu au Stade 2 est dissous dans 10 ml d'éthanol auxquels sont ajoutés 2 ml d'éther chlorhydrique 2 N. Le produit ainsi obtenu est filtré, rincé avec de l'éthanol et 20 séché sous vide.

Microanalyse élémentaire : C % H % N %Cl %Cl- Calculé 60,70 7,13 9,44 11,95 11,95 Trouvé 60,44 7,28 9,47 12,30 11, 75 25 2953521 -11- Exemple 1, voie B : Chlorhydrate de 4-[3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy] benzamide

Stade 1 :: 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0Jhex-2-yl)propoxy}benzonitrile Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A Stades 1 5 et 2, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxybenzonitrile.

Stade 2 : Chlorhydrate de 4-[3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0Jhex-2-yl)propoxy]benzamide Le composé obtenu au Stade précédent (2,2 g) est mis en solution dans 90 ml d'éthanol et chauffé à reflux en présence de 5,1 g de KOH pendant 18 h. Le milieu est versé dans 90 ml d'eau puis concentré à mi-volume sous vide. Le solide obtenu est filtré, rincé avec de 10 l'éther isopropylique, puis dissous dans 10 ml d'éthanol auxquels sont ajoutés 2 ml d'éther chlorhydrique 2 N. Le produit ainsi obtenu est filtré, rincé avec de l'éthanol et séché sous vide.

Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl %Cl-15 Calculé 60,70 7,13 9,44 11,95 11,95 Trouvé 60,50 7,20 9,50 12,45 12,35

Exemple 1, voie C : Chlorhydrate de 4-[3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy] benzamide

Stade 1 : 4-{3-(cis-2-Azabicyclo[3.1.0Jhex-2 yl)propoxy)benzoate de méthyle 20 Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A Stades 1 et 2, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxybenzoate de méthyle.

Stade 2 : Acide 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0Jhex-2 yl)propoxy}benzoïque Un mélange de 3,5 g du composé du Stade 1, de 12,7 ml de soude 2 N et de 8 ml de 25 méthanol est chauffé à reflux pendant une heure. Dans le milieu réactionnel refroidi au bain de glace sont ajoutés 12,7 ml d'HCl 2 N. Le précipité est lavé à l'eau et séché sous - 12 - vide.

Stade 3 : Chlorure de 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2 yl)propoxy}benzoyle, chlorhydrate Un mélange de 1,8 g de produit décrit au Stade 2 et de 20 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide, coévaporé deux fois avec du toluène. Le résidu solide est homogénéisé dans l'éther éthylique, filtré et séché sous vide.

Stade 4 : Chlorhydrate de 4-[3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0Jhex-2 yl)propoxyJbenzamide Dans une solution de 1 g de produit décrit au Stade 3 dans le dichlorométhane à 0 °C, sont ajoutés goutte à goutte 4 ml de méthanol ammoniacal 2 N. Le mélange est ensuite agité 1 heure à température ambiante, lavé avec un solution de soude 2 N, puis de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le solide obtenu est filtré, rincé avec de l'éther isopropylique, puis mis en solution dans 10 ml d'éthanol auxquels sont ajoutés 2 ml d'éther chlorhydrique 2 N. Le produit ainsi obtenu est filtré, rincé avec de l'éthanol et séché sous vide.

Microanalyse élémentaire C % H % N %Cl %Cl- Calculé 60,70 7,13 9,44 11,95 11,95 Trouvé 60,44 7,28 9,47 12,30 11, 75 Exemple 2 : Chlorhydrate de 4-{2-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)éthoxy}benzamide

Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 1-bromo-3-chloropropane par le 1-bromo-2-chloroéthane.

Microanalyse élémentaire : C % H % N %Cl %Cl-25 Calculé 59,47 6, 77 9,91 12,54 12,54 Trouvé 59,60 6,99 9,97 12,30 12,16 2953521 - 13 - Exemple 3 : Chlorhydrate de N-(4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy} phényl)acétamide

Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)acétamide.

5 Microanalyse élémentaire C % H % N %Cl %Cl- Calculé 61,83 7,46 9,01 11,41 11,41 Trouvé 61,62 7,38 9,01 11,55 11,38

Exemple 4 : Chlorhydrate de N-(4-{2-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)éthoxy}phényl) 10 acétamide

Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 2 en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)acétamide.

Microanalyse élémentaire . C % H % N %Cl %Cl-15 Calculé 60,70 7,13 9,44 11,95 11,95 Trouvé 60,25 7,01 9,59 11,95 11,84

Exemple 5 : Chlorhydrate de 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}-N,N-diméthylbenzamide

Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en 20 remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxy-N,N-diméthylbenzamide. -14-Microanalyse élémentaire : %C %H %N Calculé 70,80 8,39 9,71 Trouvé 69,33 8,47 9,52 Exemple 6 : Chlorhydrate de 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}-N,N-diéthylbenzamide

Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxy-N,N-diéthylbenzamide.

Microanalyse élémentaire : lo %C %H %N Calculé 72,12 8,92 8,85 Trouvé 71,69 8,72 8,64 Exemple 6a : Chlorhydrate de 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}-N,N-diéthylbenzamide (énantiomère 1)

15 L'énantiomère 1 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALCEL OF 60X (600mm 201.tm).

Exemple 6b : Chlorhydrate de 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}-N,N-diéthylbenzamide (énantiomère 2)

L' énantiomère 2 a été obtenu par séparation préparative sur colonne chirale CHIRALCEL 20 OF 60X (600mm 201,tm).

Exemple 7 : Chlorhydrate de 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}-N-méthylbenzamide Le procédé expérimental est à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au - 15 - Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le 4-hydroxy-N-méthylbenzamide.

Microanalyse élémentaire : %C %H %N Calculé 70,04 8,08 10,21 Trouvé 69,57 8,04 10,17

Exemple 8 : Chlorhydrate de N-(4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.01hex-2-yl)propoxy} phényl)-N-méthylacétamide

Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)-N-10 méthylacétamide.

Microanalyse élémentaire %C %H %N %Cl- Calculé 62,86 7, 76 8,62 10,91 Trouvé 62,08 7,12 8,48 11,02 15 Exemple 9 : Chlorhydrate de N-(4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy} phényl)-2-méthoxyacétamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1, voie de synthèse A, en remplaçant au Stade 1 le 4-hydroxybenzamide par le N-(4-hydroxyphényl)-2-méthoxyacétamide.

20 Microanalyse élémentaire : %C %H %N %Cl- Calculé 60,92 7,67 7,89 9,99 Trouvé 59,91 7, 63 7, 76 9, 65 2953521 - 16 - ETUDE PHARMACOLOGIQUE

EXEMPLE A : Dosages cérébraux de la N'-Méthylhistamine chez la souris NMRI

Cette étude réalisée selon la méthode de Taylor et Coll. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261- 5 1267), a pour objectif d'évaluer l'activité ex vivo des composés de la présente invention en tant qu'antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux de type H3. Cette activité est révélée par la mesure, après traitement par voie orale des composés sous étude, des taux centraux de NT-Méthylhistamine, métabolite principal de l'histamine. Une augmentation des concentrations cérébrales de NT-Méthylhistamine signe une augmentation du turn-over de l'histamine par blocage des récepteurs histaminergiques centraux de type H3.

Des souris NMRI (18-20 g) sont traitées par voie orale par les composés de la présente invention ou par leur véhicule (20 ml/kg). Une heure après le traitement pharmacologique, les animaux sont sacrifiés, les cerveaux sont prélevés, congelés dans l'azote liquide, pesés et homogénéisés dans HC1O4 0,1 N à 4 °C. Les homogénats sont centrifugés (15000 g, 17 min, 4 °C). Les surnageants sont récupérés et aliquotés. Les aliquotes sont congelés dans l'azote liquide et stockés à -80 °C jusqu'à leur analyse. La détermination des taux cérébraux de NT-Méthylhistamine est réalisée par électrophorèse capillaire. Les taux tissulaires de Nt-Méthylhistamine sont exprimés en µg/g de cerveau frais. La comparaison des taux cérébraux de NTMéthylhistamine entre les animaux traités par le véhicule (témoins) et les animaux traités par les composés de la présente invention est effectuée par une analyse de variance à un facteur suivie si nécessaire par une analyse complémentaire (test de Dunnett).

Les résultats montrent que les composés de la présente invention sont capables, à la dose de 3 mg/kg PO, d'augmenter de façon significative les concentrations cérébrales 25 endogènes de NT-Méthylhistamine de plus de 200 %. A titre d'exemple, les composés des Exemples 4 et 9, administré à 3 mg/kg PO, 2953521 -17- augmentent les concentrations cérébrales endogènes de NT-Méthylhistamine, respectivement, de 221 % et 250 %. Ces résultats indiquent que les composés de la présente invention sont de puissants antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux de type H3.

5 EXEMPLE B : Compositions pharmaceutiques

Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg : Composé de l'Exemple 4 100 g Hydroxypropylcellulose 20 g Polyvinylpyrrolidone 20 g Io Amidon de blé 150 g Lactose 900 g Stéarate de magnésium 30 g

Claims

REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) : (I) dans laquelle : • ALK représente une chaîne alkylène, • W représente un groupement i I I R ou R' O où R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy et alkoxy, 1 o étant entendu que : - le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone, - le terme alkoxy désigne un groupement alkyle-oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 6 atomes de carbone, 15 leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels le groupement W est situé en position para. NùR R' II o 2953521 -19-
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels ALK représente un radical bivalent linéaire contenant de 2 à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 5
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels ALK représente un groupement propylène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un -R , leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels R' d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement I I I R , leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels R' O d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un groupement éthyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CO-NH2, -CO-N(CH3)2, -CO-N(CH2CH3)2, -NH-CO-CH3 ou -N(CH3)-CO-CH3, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont : - le 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}-N,N-diméthylbenzamide, 25 - le 4 - { 3 -(cis-2 -azabicyclo [3 .1 .O]hex-2 -yl)propoxy } -N,N-diéthylbenzamide, II o groupement 2953521 -20- le N-(4- { 3 -(cis-2-azabicyclo [3.1.0]hex-2-yl)propoxy} phényl)-N-méthylacétamide, le 4-[3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl) propoxy]benzamide, - le N-(4- {3 -(cis-2-azabicyclo [3.1.0]hex-2-yl)propoxy}phényl)acétamide, le 4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}-N-méthylbenzamide, 5 le N-(4-{3-(cis-2-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)propoxy}phényl) -2-méthoxyacétamide, et leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : 10 OH (II) dans laquelle W est tel que défini dans la revendication 1, composé de formule (II) sur lequel on condense en milieu basique le composé de formule (III) : BrùALK CI (III) 15 dans laquelle ALK est tel que défini dans la formule (I), pour obtenir le composé de formule (IV) : OùALK CI (IV) dans laquelle W et ALK sont tels que définis précédemment,-21 - sur lequel on condense le composé de formule (V) : (V) pour conduire au composé de formule (I) tel que défini précédemment : m qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères optiques selon une technique classique de séparation.
11. Composés de formule (VI) suivante : ALKùO OH dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1, utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (Iia), cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', étant donné que W, R et R' sont tels que définis dans la revendication 1.-22-
12. Composés de formule (VII) suivante : (VII) CI dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1, utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (Iia), cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', étant donné que W, R et R' sont tels que définis dans la revendication 1.
13. Composés de formule (VIII) suivante : (VIII) OR" dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1 et R" est un groupe alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement benzyle, utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (Iia), cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', étant donné que W, R et R' sont tels que définis dans la revendication 1.- 23 -
14. Composés de formule (IX) suivante : (IX) dans lesquels le groupement ALK est tel que défini dans la revendication 1, utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (Iia), cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CONRR', étant donné que W, R et R' sont tels que définis dans la revendication 1.
15. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 utiles pour le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux liés au vieillissement cérébral, aux maladies neurodégénératives ou aux traumatismes crâniens.
17. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16 utiles pour le traitement des troubles cognitifs et psychocomportementaux associés à la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, les démences à corps de Lewy, les démences frontales et sous-corticales, les démences frontotemporales, les démences vasculaires, la maladie de Huntington, et la sclérose en plaques.
18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16 utiles pour le traitement des troubles psychocomportementaux tels que les troubles du sommeil, l'apathie et les états anxio-dépressifs. 2953521 - 24 -
19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 utiles pour le traitement des troubles de l'humeur, des états anxio-dépressifs, de la schizophrénie et des troubles cognitifs qui lui sont associés, ainsi que dans le traitement des troubles du sommeil, du rythme veille-sommeil et du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels. 5
20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 19 utiles pour le traitement des troubles du sommeil tels que la narcolepsie, les hypersomnies survenant lors du syndrome d'apnée obstructive du sommeil ou du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, ainsi que les somnolences diurnes.