FR2832149A1

FR2832149A1 - Nouveaux inhibiteurs de l'angiogenese et leur utilisation pharmaceutique et cosmetique

Info

Publication number: FR2832149A1
Application number: FR0114542A
Authority: FR
Inventors: Jacques Eustache; Jean Guy Boiteau; Celine Tarnus
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2001-11-09
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2003-05-16
Anticipated expiration: 2021-11-09
Also published as: EP1480964A1; FR2832149B1; AR037341A1; WO2003040119A8; JP2005519026A; WO2003040119A1

Abstract

L'invention se rapporte à de nouveaux dérivés du 1-oxa-spiro [2,5]] octan-6-ol de formule générale (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) ainsi qu'à leur méthode de préparation, et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou dans des compositions cosmétiques.

Description

NOUVEAUX INHIBITEURS DE L'ANGIOGENESE ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE ET COSMETIQUE L'invention se rapporte, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à de nouveaux dérivés du 1-oxa-spiro 5]octan-6-ol. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou dans des compositions cosmétiques.

Il est connu que l'angiogenèse est la formation de nouveaux microvaisseaux sanguins à partir de vaisseaux déjà existants. L'angiogenèse joue un rôle important dans le développement des tissus embryonnaires mais n'intervient pratiquement jamais dans les tissus adultes sains.

Dans des conditions non physiologiques, le développement de nouveaux vaisseaux sanguins peut-être observé. Ce développement peut jouer un rôle bénéfique, comme par exemple, dans le cas de la cicatrisation. Mais son action est le plus souvent néfaste : développement de tumeurs, accompagnement de maladies inflammatoires chroniques.

Le rôle de l'angiogenèse est le plus manifeste dans le cas des tumeurs : il a été démontré que, en phase de croissance, les tumeurs avaient absolument besoin du développement de nouveaux vaisseaux sanguins.

Bien que le lien entre développement d'une tumeur et angiogenèse ait été proposé par

Folkman voici plus de trente ans (Folkman, J., New. Engl. J. Med. 1971, 285, 1182), ce n'est que depuis une dizaine d'années que la possibilité de thérapies antitumorales basées sur le contrôle de l'angiogenèse a été largement acceptée. Actuellement, de nombreuses molécules antiangiogéniques sont en cours d'étude clinique (Norrby, K.,

APMIS, 1997, 105, 417-437 ; Arbiser, J. L., J. Am. Acad. Dermatol. 1996, 34 (3), 486-497 ; Fan, T-P. D., TIPS, 1995, 16, 57-66). Ainsi qu'il a été montré récemment, (Boehm, T., Folkman, J. et al. Nature, 1997,390, 404-407) une thérapie antitumorale basée sur le contrôle de l'angiogenèse est moins susceptible de faire apparaître des phénomènes de résistance.

L'angiogenèse est aussi associée au processus pathologique de différentes maladies inflammatoires. A ce titre, l'inhibition de l'angiogenèse peut avoir une implication dans le traitement et la prévention de ces maladies. Une angiogenèse anormale est ainsi

impliquée dans diverses maladies à caractère inflammatoire comme l'arthrite rhumatismale ou d'autres comme l'athérosclérose, la rétinopathie d'origine diabétique.

De nombreux groupes de chercheurs ont essayé de découvrir de nouvelles molécules capables d'inhiber l'angiogenèse, comme par exemple Taylor par application de

Protamine (Taylor, S. et al., Nature, 1982, 297, 307) ou bien l'utilisation d'héparine en présence de cortisone par Folkman (Folkman, J. et al., Science, 1983, 221, 719).

En dermatologie, il est très largement admis qu'un dérèglement du contrôle de l'angiogenèse est associé à des désordres multiples : tumeurs, psoriasis, hémangiomes (angiogenèse exagérée) (Creamer, D. et al., Br. J. Dermatol, 1997,136 (6), 859-865 ; Jackson, J. R. etal. FASEB. J, 1997,11 (6), 457-465), ulcères (angiogenèse déficiente).

A ce jour, des stéroïdes ont été utilisés pour le traitement des hémangiomes, dont l'efficacité est probablement due à leur activité antiangiogénique.

Il est également clair qu'une attention accrue est portée à l'angiogenèse comme cible pour une intervention thérapeutique dans d'autres affections dermatologiques. Cela se manifeste, par exemple, au niveau clinique par la conception d'études focalisées sur l'angiogenèse (Gradishar, W. J. Invest New Drugs, 1997,15 (1), 49-59) et par le nombre croissant de rapports, articles et publications se rapportant à l'angiogenèse (Ann. Rep.

Med. Chem. 1997,32, 161-170 ; Ann. Rep. Med. Chem. 1992,27, 139-148).

Enfin, il est à noter que diverses classes de molécules actives en dermatologie (rétinoides, vitamine 1, 25-di-OH-D-3) sont maintenant examinées pour leur rôle potentiel

sur l'angiogenèse (EurJ. Pharmacol. 1993, 249 (1), 113-116 ; Cancer Lett. 1995, 89 (1) 117-124).

Dans le domaine de l'angiogenèse, la fumagilline et ses dérivés occupent une place particulière : le TNP-470 (AGM 1470) décrit dans le brevet EP 357 061 et son successeur, le FR-118847 décrit dans le brevet EP 386 667, sont actifs dans de nombreux modèles d'angiogenèse et ont une activité antitumorale reconnue (Logothetis, C. J., Clin Cancer Res 2001 May ; 7 (5) : 1198-1203).

Ces composés sont décrits comme ayant une activité dans l'inhibition de l'angiogenèse, la suppression de la prolifération cellulaire et l'immunosuppression.

Ces composés sont synthétisés par des procédés classiques d'hémisynthèse tels que décrits dans les brevets EP 357 061 et EP 386 667 cités ci-dessus.

D'autres dérivés de la fumagilline comme les 6-epifumagillols décrits dans le brevet EP 387 650, ont également des applications dans l'inhibition de l'angiogenèse, la suppression de la prolifération cellulaire et l'immunosuppression. Dans ce cas encore, leur synthèse se fait par un procédé hémisynthétique.

Le mode d'action de ces composés est demeuré inexpliqué jusqu'en 1997 où une cible biologique, une méthionine aminopeptidase : MetAP-2, a été identifiée (Griffith, E. C. et coll. Chem Biol, 1997, 4 (6), 461-471). L'activité inhibitrice de différents dérivés de la fumagilline vis-à-vis de cette enzyme présente une bonne corrélation avec l'effet antiangiogènique.

La découverte de cette enzyme a permis de mieux cibler l'activité recherchée et de synthétiser de nouveaux analogues de la fumagilline ayant une meilleure activité biologique tout en diminuant leurs effets secondaires. La demanderesse a utilisé cette enzyme afin d'identifier de nouveaux dérivés de la fumagilline et de bénéficier de meilleurs candidats anti-angiogéniques pour le traitement topique et systémique des affections pouvant comporter une composante proliférative, inflammatoire, et/ou immunosuppressive, notamment dans le domaine dermatologique.

La demanderesse a ainsi inventé de nouveaux dérivés grâce à la mise au point d'un nouveau procédé de synthèse totale. Cette synthèse totale permet d'accéder à des analogues très difficiles voire impossibles à préparer par hémisynthèse. Ce procédé de synthèse totale offre en outre l'avantage de permettre un meilleur contrôle et une réalisation plus économique par rapport aux procédés d'hémisynthèse antérieurs.

La demanderesse a par ailleurs découvert qu'une zone clé lors de la formation du complexe molécule active-cible biologique, se situait au niveau du substituant en position 7 du cycle 1-oxaspiro [2, 5] octane, et qu'il était ainsi avantageux de pouvoir bénéficier de nouveaux dérivés de la fumagilline présentant une substitution en position 7 du cycle 1oxaspiro [2, 5] octane, afin de pouvoir identifier de meilleurs candidats anti-angiogéniques pour le traitement topique et systémique des affections pouvant comporter une composante proliférative, inflammatoire, et/ou immunosuppressive, notamment dans le domaine dermatologique.

De tels dérivés peuvent également être obtenus selon la présente invention.

Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (1) suivante :

dans laquelle : - R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical alkényle ayant la structure (a) ou l'époxyde correspondant représenté par la structure (b),

Rset Re ayant ! es significations données ci-après, - Rs est H ou un radical alkyl linéaire de 1 à 5 atomes de carbone, - Rs est H ou un radical représenté par les formules (c) ou (d),

R7 ayant les significations données ci-après, - R4 est H, un radical alkyl linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical XR11, R4 est préférentiellement un radical méthyle ou éthyle, X et R11 ayant les significations données ci-après, - Rs est H ou un radical méthyle, - Re est H ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux Rs et Re, pris ensemble, peuvent former un carbocycle de 3 à 10 atomes de carbone insaturé ou non, comme, par exemple, un cyclohexène, - R7 est une chaîne polyinsaturée comportant de 5 à 7 atomes de carbone et une fonction carboxyle terminale ou un noyau aromatique correspondant à la formule générale (e),

Rs, Rg, Rlo, valent indépendamment H ou OCH3, - R11 est H, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un noyau aromatique, - X représente 0 ou S, - Y représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome, l'iode et le fluor, étant donné que, lorsque R2 représente un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone et R4 représente H, alors R1 représente un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un alkényle ayant la structure (a).

L'invention vise également les isomères optiques et géométriques, les sels et les mélanges desdits composés de formule (1).

Les composés de la présente invention peuvent en effet se présenter sous forme de sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables, notamment sous forme de sels d'une base obtenus par addition d'une base, en particulier, les sels de sodium, les sels de potassium, d'ammonium, ou les sels dérivés de la lysine ou de l'éthanolamine.

Selon la présente invention on entend par radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical linéaire ou ramifié ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, isopropyl, tertiobutyle et isopentyl.

Par noyau aromatique, on entend de préférence, le radical thiophène, pyrrole, naphtalène, benzène ou furanne.

Parmi les radicaux carbocycles, on entend, par exemple, un cycle insaturé ou non ayant de 3 à 10 atomes de carbone, tel que plus particulièrement le radical cyclohexène.

Selon la présente invention, les composés de formule (1) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées : - R1 représente les radicaux de formule (a) ou (b), - R2 représente le radical méthyle,

- Rs représente le radical de formule (c), - R7 représente un noyau aromatique de formule (e).

Parmi les composés de formule (1) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :

- Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 48, 58, 6R) -5-méthoxy-4-méthyl-1-oxaspiro[2, 5]oct-6yle ; - Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R)-5-méthoxy-4- [ (E)-1, 5-diméthylhexyl]-1oxaspiro[2, 5]oct-6-yle ; - Le 4-méthoxy-cinnamate de (3F ?, 45, 55, 6F ?)-5-méthoxy-4- [ (1 F ?, 2F ?)-1, 2-époxy-t, 5diméthylhexyl]-l-oxaspiro 5]oct-6-yle ; - Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R)-5-méthoxy-4- [ (15, 2S)-1, 2-époxy-1, 5diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle ; - Le (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-6-hydroxy-5-méthoxy-7-méthyl-4- [ (E)-1, 5-diméthylhexyl]-1oxaspiro [2, 5] octane ; - Le (3R, 45, 55, 6R, 7R)-6-hydroxy-5-méthoxy-7-méthyl-4- [ (1 R, 2R)-1, 2-époxy-1, 5diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]octane ; - Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 55, 6R, 7R)-5-méthoxy-7-méthyl-4- [ (1 R, 2R)-1, 2- époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle ; - Le (3R, 45, 55, 6R, 7R)-7-éthyl-6-hydroxy-5-méthoxy-4- [ (1F ?, 2R)-1, 2-époxy-1, 5- diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2,5]octane ; - Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 5S, 6R)-4-(cyclohex-1-enyl)-1-oxaspiro-2,5]oct-6yle ;

- Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-7-éthyl-5-méthoxy-4- [ (15, 25)-1, 2- époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro [2, 5] oct-6-yle ; - Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 55, 6R, 7R)-5-méthoxy-4- [ (l R, 2R)-1, 2-époxy-1, 5diméthylhexyl]-7 -pentyl-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle ; - Le 3, 4, 5-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5s, 6R)-5-méthoxy-4-méthyl-1oxaspiro 5]oct-6-yle ; - Le 3, 4, 5-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 55, 6R, 7R)-5-méthoxy-7-méthyl-4- [ (1 R, 2R)- 1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle ; - Le 3,4, 5-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 4S, 6R, 6R, 7R)-7-éthyl-5-méthoxy-4-[(1R, 2R)- 1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro [2, 5] oct-6-yle ; - Le 3, 4, 5-méthoxy-cinnamate de (34, 4S, 5S, 6R, 7R)-5-méthoxy-4-[(-R, 2R)-1, 2-époxy- 1, 5-diméthylhexyl]-7 -pentyl-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle ;

- Le 3, 4, 5-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R) -4- (cyclohex-1-enyl) -1-oxaspiro[2, 5]oct- 6-yle ; - L'acide deca-2, 4, 6, 8-tetraenedioic mono- { (3R, 45, 55, 6R) -5-méthoxy-4-[ (1 R, 2R) -1, 2- époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide deca-2, 4, 6, 8-tetraenedioic mono- { (3R, 45, 55, 6R) -5-méthoxy-4-méthyl-1oxaspiro[2, 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide deca-2, 4, 6, 8-tetraenedioic mono- { (3R, 45, 55, 6R, 7R) -5-méthoxy-7-méthyl-4- [ (1 R, 2R) -1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide deca-2, 4, 6, 8-tetraenedioic mono- { (3R, 45, 55, 6R, 7R) -7-éthyl-5-méthoxy-4- [ (1 R, 2R) -1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-l-oxaspiro [2, 5] oct-6-yll ester ; - L'acide deca-2, 4, 6, 8-tetraenedioic mono- { (3R, 45, 55, 6R, 7R) -5-méthoxy-4-[ (1 R, 2R) - 1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-7-pentyl-1-oxaspiro [2, 5] oct-6-yll ester ; - L'acide deca-2, 4, 6, 8-tetraenedioic mono- { (3R, 45, 55, 6R) -4- (cyclohex-1-enyl) -1oxaspiro 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide chloroacetyl-carbamique mono- { (3R, 4S, 5S, 6R)-5-méthoxy-4- [ (1 R, 2R)-1, 2- époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide chtoroacety !-carbamique mono- { (3/ ?, 4S, 5S, 6f ?)-5-méthoxy-4-méthy !-1oxaspiro 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide chloroacetyl-carbamique mono- { (3R, 45, 55, 6R) -5-méthoxy-4-[ (1 S, 2S) -1, 2- époxy-1, 5-diméthythexy)]-1-oxaspiro 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide chloroacetyl-carbamique mono- (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-5-méthoxy-7-méthyl-4- [ (1R, 2R)-1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide chloroacetyl-carbamique mono- { (3R, 45, 55, 6R, 7R) -7-éthyl-5-méthoxy-4-[ (1 R, 2R)-1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide chloroacetyl-carbamique mono- { (3R, 45, 55, 6R, 7R) -5-méthoxy-4-[ (1 R, 2R) - 1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-7-pentyl-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide acetyl-carbamique mono- { (3R, 45, 55, 6R) -4- (cyclohex-1-enyl) -1oxaspiro 5]oct-6-yl} ester.

La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (1), en particulier selon les schémas réactionnels donnés dans la Figure 1.

Cette figure montre une synthèse faisant d'abord intervenir une réaction d'aldolisation asymétrique entre un dérivé chiral d'acide carboxylique porteur d'une"copule chirale" (1) et un aldéhyde (2) convenablement choisis. L'aldol (3) ainsi obtenu peut être alors, par des méthodes classiques, converti en dérivé diénique (4) qui est soumis à une réaction de métathèse cyclisant. Le composé cyclique obtenu (5) peut être converti en dérivé de

la cyclohexanon (6). L'époxydation de la cétone (6) en (7), puis, éventuellement de la chaîne latérale R1 suivie de la coupure du groupement protecteur P1 et de l'estérification de l'alcool ainsi obtenu permet d'accéder aux produits de formule générale (8).

Partant de (5), il est possible d'introduire le substituant R4 par addition conjuguée sur le système cétonique a, ss insaturé. La suite de la synthèse est analogue à celle utilisée pour obtenir les produits (8), et fournit dans ce cas les produits (8').

Dans cette figure, les groupes R1-R4 ont les valeurs définies précédemment, dans la mesure où ils sont compatibles avec les conditions réactionnelles employées. Dans le cas contraire, on pourra utiliser un précurseur du groupe désiré qui sera converti en ce dernier en fin de synthèse. Par exemple, si l'on désire que R1 contienne un époxyde, les étapes de synthèse se feront en utilisant l'oléfine correspondante qui pourra être convertie en fin de synthèse en époxyde par des méthodes classiques d'oxydation des

doubles liaisons oléfiniques. Par exemple, si dans le produit final le groupe Ri est le groupe 1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl, on utilisera dans la synthèse le précurseur R1 = 1, 5diméthyl-hex-1-ényl, ce dernier étant époxydé en fin de synthèse. Ainsi la présente invention se rapporte à une méthode de synthèse totale des dérivés de fumagilline comportant les étapes suivantes : (a) aldolisation asymétrique entre un ester ou un amide chiral de formule générale (1)

et un aldéhyde de formule générale (2)

pour obtenir l'aldol (3) ;

où Xn représente un auxiliaire chiral ; A titre d'exemples non limitatifs de tels auxiliaires, on peut mentionner les oxazolidinones chirales de Evans, ou les sultones chirales de Oppolzer.

Comme exemples non limitatifs de composés de départ (1), on peut citer : - a (4R)-4-benzyl-3-propionyl-oxazolidin-2-one ; - la (4R)-4-benzyl-3-(3,7-diméthyloct-3-énoyle)-oxazolidin-2-one ; - a (4R)-4-benzyl-3-(2-cyclohex-1-ényl-acétyl)-oxazolidin-2-one.

P1 représente un groupement protecteur compatible avec les conditions réactionnelles et pouvant être ôté sans affecter les autres fonctions présentes dans les composés intermédiaires afin de permettre l'introduction des groupes R3 et R4 ;

De nombreux groupements protecteurs correspondent à cette définition, par exemple les groupes méthoxyéthyl-, 2, 4-diméthoxybenzyl-, triméthylsilyléthyl-, tert-butyldiméthylsilyl. Par exemple, on peut avantageusement utiliser pour P1 le groupe p-méthoxybenzyle (PMB).

G représente une double liaison oléfinique ou un précurseur pouvant être facilement converti en cette double liaison ; Comme exemple de tels précurseurs, on peut citer les groupes 2-phenylsélényléthyle, ou 2-phénylsulfényléthyle.

Des exemples d'aldéhydes (2) présentant ces caractéristiques figurent ci-après :

- le 2- (R) -4-phénylsélényl-2-p-méthoxybenzyloxybutanal ; - le 2- (R)-4-phénylsulfényl-2-p-méthoxybenzyloxybutanal ; - le 2-(R)-4-méthoxybenzyloxy-but-3-enal.

On utilisera avantageusement comme aldéhyde de départ (2) le 2-(R)-4-phénylsélényl-2- p-méthoxybenzyloxybutanal.

(b) conversion de l'aldol (3) en dérivé diénique (4) par des méthodes classiques telles qu'une coupure de l'auxiliaire chiral par la N, O-diméthylhydroxylamine, puis une réaction avec le bromure de vinyl magnésium, et addition de R2 ;

(c) transformation du dérivé diénique (4) par une réaction de métathèse cyclisante en composé cyclique (5) ;

(d) conversion du composé cyclique (5) en dérivé de la cyclohexanone (6) par réduction de la double liaison conjuguée avec le groupement carbonyle ;

(e) epoxydation du dérivé de I (e) epoxydation du dérivé de la cyclohexanone (6) pour obtenir le composé de formule générale (7) ;

(f) coupure du groupement protecteur P1 et estérification de l'alcool obtenu pour obtenir (8).

Cette méthode peut également comporter une étape supplémentaire d'addition conjuguée d'un substituant R4 sur le système cétonique a, du composé cyclique (5) après l'étape (d).

Une telle addition peut se faire par utilisation de différents organométalliques tels que, par exemple, des organolithiens, organomagnésiens, organocuprates, trialkylaluminiums, éventuellement en présence de sels de cuivre et d'acides de Lewis.

A titre d'exemple, la synthèse du 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 45, 5S, 6R) -5-méthoxy-4- [ (1 R, 2R) -1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle est représentée dans la Figure 2.

Les composés selon l'invention ont une activité dans les domaines de l'angiogenèse, la prolifération cellulaire et l'inflammation et trouvent plus particulièrement des applications dans le traitement topique et systémique des affections liées à un désordre de l'angiogenèse, de la kératinisation, des affections à composante inflammatoire et/ou immunoallergique et de l'hyperprolifération des tissus d'origine ectodermique (peau et épithélium notamment), qu'elle soit bénigne ou maligne et trouvent également une application en dehors de la dermatologie.

Ces composés peuvent en outre être utilisés pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique et traiter les troubles de la cicatrisation.

Les composés de formule générale (1) présentent des propriétés biologiques, antiangiogéniques, antiprolifératives et antiinflammatoires. Cette activité peut être mise en évidence "in vitro" par une méthode utilisant une cible biologique, une méthionine aminopeptidase (MetAP-2) identifiée par Griffith et al. (Griffith, E. C. et coll. Chem Biol, 1997, 4 (6), 461 - 471). L'activité inhibitrice de différents dérivés de la fumagilline vis-à-vis de cette enzyme présente une bonne corrélation avec l'effet antiangiogènique.

A titre d'exemple, l'activité biologique des composés est évaluée par mesure de leur activité inhibitrice de la méthionine aminopeptidase MetAP-2 (Li, X., Chang, Y-H.

Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996,227, 152).

L'activité biologique est caractérisée dans ce système, par la détermination de la concentration en composé nécessaire en inhibiteur pour inhiber 50 % de l'activité enzymatique (IC50). Le protocole de test utilisé est décrit dans l'exemple 12 de la présente demande.

L'activité antiangiogénique des composés selon l'invention peut être également mesurée par leur capacité à inhiber la prolifération des cellules endothéliales. Cette activité est déterminée après mesure de la densité optique (DO) à 450 nm, par un pourcentage de la mesure obtenue avec le contrôle. Le protocole de test utilisé est décrit dans l'exemple 12 de la présente demande.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus dans un support pharmaceutiquement acceptable.

La présente invention a donc aussi pour objet une telle composition pharmaceutique comme médicament destiné notamment au traitement des affections susmentionnées.

L'administration des compositions selon l'invention peut être effectuée par voie orale, parentérale, topique ou oculaire.

Par voie orale, les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.

Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 500 mg/kg et de préférence d'environ 0,01 mg/kg à 50 mg/kg en poids corporel en 1 à 3 prises.

Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont destinées au traitement de la peau et des muqueuses et se présentent sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.

Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.

Ces compositions pharmaceutiques de la présente invention, notamment pour la voie topique ou oculaire, contiennent au moins un composé de formule (1) tel que défini cidessus à une concentration de préférence comprise entre 0,0001 et 20 % et de préférence entre 0,001 à 5 % par rapport au poids total de la composition.

La présente invention a également pour objet à titre de médicament les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus.

Les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont particulièrement adaptées pour le traitement des affections liées à un désordre de l'angiogenèse, à la prolifération cellulaire, à caractère inflammatoire ou non telles que les hémangiomes, les tumeurs malignes ou bénignes, les cancers, les mélanomes, les carcinomes des cellules basales, le pyogenic granuloma, les angiofibromes, la sclerodermie, les tumeurs oculaires, l'ischémie choriorétinienne, les néovaisseaux rétiniens, le glaucome neovasculaire, les cicatrices trachomateuses, les maladies rhumatoïdes, l'arthrite rhumatismale, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, l'angiosarcome, le lupus, la rosacée, la

rétinopathie proliférative d'origine diabétique, le rejet de greffe, les troubles de la cicatrisation tels que les chéloïdes et les cicatrices hypertrophiques.

Les composés de formule (1) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans le soin de la peau ou du cuir chevelu et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.

La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus.

Cette composition cosmétique peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.

La concentration en composé de formule (1) dans les compositions cosmétiques peut être comprise entre 0,0001 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.

On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire.

Dans les domaines pharmaceutique et cosmétique, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec les rétinoides, avec des corticostéroïdes ou des oestrogènes, en association avec des anti-radicaux libres, avec des a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, avec les dérivés d'acide salicylique, ou encore avec des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple la ciclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...).

Par rétinoides on entend des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques.

Par anti-oxydants on entend par exemple l'ex-tocophérol, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux.

Par ex-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters.

Par bloqueurs de canaux potassiques, on entend par exemple le Minoxidil (2,4-diamino-6- pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés.

Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques selon l'invention peuvent, en outre,

contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs et, notamment : - des agents mouillants ; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azelaique, l'acide caféïque ou l'acide kojique ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, ou le péroxyde de benzoyle ; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ;

- des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4, 5 isothiazolinones-3 ; - des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6- pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2, 4benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5, 4-diphényl-imidazolidine 2, 4-done) ; - des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment le-carotène ; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés ; - et enfin, les acides eicosa-5,8, 11, 14- tétraynoïque et eicosa-5,8, 11-trynoïque, leurs esters et les amides.

Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants, tels

que i'a-tocophéro), ! e buty ! hydroxyaniso) e ou) e butythydroxytotuène.

On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (1) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés et des exemples de tests d'évaluation de l'activité biologique de composés de formule (1) selon l'invention.

EXEMPLES Préparation préalable du 2- (fn-4-phénvlsélénvl-2-hvdroxvbutanoate de méthyle

Une solution de 29 g (93 mmol, 1.0 eq) de diphényl disélenide dans 150 mL de DMF est ajoutée lentement sur une solution de 7.04 g (186 mmol, 2.0 eq) de borohydrure de sodium dans 100 mL de DMF. Le milieu réactionnel est agité à 20 C jusqu'à décoloration puis la température est portée à 80 C. Une solution de 9.50 g (93 mmol, 1.0 eq) de (R)- (+)-a-hydroxybutyrolactone dans 25 mL de DMF est ajoutée lentement à 80 C à l'aide d'une canule. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à 80 C puis 1 heure à 20 C. La réaction est arrêtée par l'ajout d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M puis extraite avec du diéthyl éther. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Les solvants sont évaporés puis l'huile résiduelle est dissoute dans du diéthyl éther et traitée avec un excès de diazométhane. L'avancement de la réaction est contrôlé par chromatographie sur couche mince (CCM) : éluant (Cyclohexane (Cy) /Acétate d'éthyle (AcOEt) 1/1).

Après évaporation des solvants l'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice : éludant : (Cy/AcOEt 8/2).

18.7 g d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 74%.

Rf = 0.22 (Cy/AcOEt 7/3).

[α]D20 = + 6 (CHCl3, C=1. 18) RMN1H (250 MHZ, CDCI3) : 7.49 (m, 2H, ArH) ; 7.26 (m, 3H, ArH) ; 4.32 (ddd, J= 8, 5.3,

4. 0, 1 H, CHOH) ; 3. 77 (s, 3H, OCHg) ; 3. 01 (dd, J= 8. 0, 7. 2, 2H, SeCH2) ; 2. 79 (d, J= 5. 3, 1 H, OH) ; 2. 16 & 2. 03 (2m, 2H, CH2).

RMN 13C (62. 9 MHz. CD13) : 175. 0, 132. 4, 129. 6, 129. 0, 126. 8, 69. 7, 52. 5, 34. 5, 22. 6.

2- (-4-phénvlsélénvl-2-o-méthoxvbenzvloxybutanoate de méthyle

0 Se PMB= p-méthoxybenzyle 1 OPMB

3. 2 g (13. 7 mmol, 0. 2 eq) de CSA (Camphor Sulfonic Acid) sont ajoutés sur une solution de 18.7 g (68.5 mmol, 1.0 eq) de 2-(R)-4-phénylsényl-2-hydroxybutanoate de méthyle dans 150 mL de dichlorométhane en présence de 38.7 g (137 mmol, 2.0 eq) PMBacétimidate fraîchement préparé. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout d'une solution saturée d'hydrogenocarbonate de sodium, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, puis les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 9/1 # 8/2).

18.94 g d'huile incolore sont obtenus. Rdt= 70 Rf = 0.48 (Cy/AcOEt 8/2).

Analyses élémentaires : Calculées : C = 58. 02 % ; H = 5.64 % Mesurées : C= 58. 12 % ; H =5.65%

RMN 1H (250 MHz. CDClay : 7. 47 (m, 2H, ArM ; 7. 26 (m, 5H, ArH) ; 6. 86 (d, J= 8. 5, 2H, ArH) ; 4.62 & 4.29 (2d, J = 11.0, 2H, OCH2Ar) ; 4.10 (dd, J = 4.5, 8, 1H, CHCOOMe) ; 3.80 (s, 3H, OCH3) ; 3.75 (s, 3H, COOCH3) ; 2.97 (m, 2H, SeCH2) ; 2.10 (m, 2H, SeCH2CH2).

RMN 13C (62. 9 MHz. CDCIII : 172. 9, 159. 4, 132. 6, 129. 7, 129. 3, 129. 0, 126. 9, 113. 7, 76. 6, 72. 1, 55. 2, 51. 9, 33. 4, 23. 3.

2-(R)-4-phénylsélényl-2-p-méthoxybenzyloxybutanal

20.4 mL (30.6 mmol, 1.5 eq) d'une solution de DIBAH (diisobutylaluminium hydride) 1.5 M dans le toluène sont introduits à-78 C sur une solution de 7.8 g (19.8 mmol, 1.0 eq) 2- (R)-4-phénylsélényl-2-p-méthoxybenzyloxybutanoate de méthyle dans 50 mL de toluène.

Le milieux réactionnel est agité 20 min à-78 C puis 10 mL de méthanol sont ajoutés avec précaution. Le bain réfrigérant est enlevé, permettant à la température de remonter doucement jusqu'à température ambiante. Après apparition d'un précipité blanc, 0.5 mL d'une solution saturée de tartrate de sodium sont ajoutés, suivi par 100 mL d'acétate d'éthyle et 1 g de sulfate de magnésium anhydre. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante puis filtré. Le solide est lavé avec 3 x 100 mL d'acétate d'éthyle. Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur silice : étant (Cy/AcOEt 8/2).

6.75 g d'huile jaunâtre sont obtenus. Rdt = 94 % Rf = 0.38 (Cy/AcOEt 8/2).

RMN 1H (250 MHz. CDCI31 : 9. 64 (d, 1 H, J = 1. 6, CHO) ; 7. 48 (m, 2H, ArH) ; 7. 25 (m, 5H, ArH) ; 6.88 (d, J = 8.7, 2H, Ar/) ; 4.48 & 4.44 (2d, J = 11.2, 2H, OCH2Ar) ; 3.93 (ddd, J = 7.0, 5.2, 1.6, 1 H, CHCHO) ; 3.80 (s, 3H, OCH3) ; 2.99 (m, 2H, SeCH2) ; 2.02 (m, 2H, SeCH2CH2).

RMN 13C (62.9 MHz. CD13) : 203.0, 159.5, 132.7, 129.7, 129.1, 129.0, 127.0, 113.9, 82.2, 72.3, 55.2, 30.6, 22.8.

EXEMPLE 1 : 4-méthoxv-cinnamate de (3R, 45, 55, 6R)-5-méthoxv-4-méthvM- oxaspirof2, 51oct-6-vle 1. Préparation du (4R)-4-benzl-3-[(2S, 3S, 4R)-2-méthyl-3-hydroxy-4-p- méthoxybenzyloxy-6-phénylsélényl-hexanoyl]-2-oxazolidinone

4 mL (6.41 mmol, 1.1 eq) d'une solution de BuLi 1. 6 M dans l'hexane sont ajoutés à 0 C sur une solution de 0.91 mL (6.41 mmol, 1.1 eq) de diisopropylamine dans 2 mL de THF.

Le milieu réactionnel est agité 15 min à 0 C puis refroidi à-78 C. Une solution de 1.36 g (5.83 mmol, 1.0 eq) (4R) -4-benzyl-3-propionyl-oxazolidin-2-one dans 3 mL de THF est ajoutée à l'aide d'une canule. Après avoir agité 30 min à-78 C, une solution de 2.18 g (5.96 mmol, 1.02 eq) de 2-(R)-4-phénylsélényl-2-p-méthoxybenzyloxybutanal dans 3 mL de THF est ajoutée à l'aide d'une canule. Le mélange réactionnel est agité 30 min à-78 C puis la réaction est stoppée par l'ajout de 10 mL d'une solution de chlorure d'ammonium saturée. Le ballon est réchauffé jusqu'à température ambiante puis extrait avec du diéthyl éther. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Apres évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 9/1 75/25).

2.54 g de solide gélatineux contenant les deux diastéréoisomères (4R) -4-benzyl-3-[ (2S,

3S, 4R)-2-méthy)-3-hydroxy-4-p-méthoxybenzytoxy-6-phény) sétényt-hexanoyt]-2- oxazolidinone et (4R)-4-benzyl-3-[(2R, 3R, 4R)-w-méthyl-3-hydroxy-4-p- méthoxybenzyloxy-6-phénylsélényl-hexanoyl]-2-oxazolidinone dans un rapport 7/3, respectivement. Rdt = 73 %.

Rf = 0.24 (Cy/AcOEt 7/3).

M = 620.1 (M + Na).

Spectres de la (4 R) -4-benzyl-3-[ (2 S, 3S, 4R)-2-méthyl-3-hydroxy-4-méthoxybenzyloxy- 6-phénylsélényl-hexanoyl]-2-oxazolidi none.

RMN 1H (250 MHz. CDCt : 7. 50-7. 46 (m, 2H, ArH) ; 7. 35-7. 16 (m, 10H, ArH) ; 6. 86 (d, J = 8. 5, 2H, ArH) ; 4. 59 (dddd, J = 3. 2, 3. 2, 6. 6, 10. 4, 1 H, CHN) ; 4. 45 (AB, 2H, CH2pC6H4OMe) ; 4.19-4. 06 (3m, 4H, CHOH, NCOCHCH3 & NCOOCH2) ; 3.76 (s, 3H, OCH3) ; 3.54 (ql, J = 5.8, 1 H, CHOPMB) ; 3.27 (dd, J = 3.2, 13.3, 1H, CHPh) ; 3. 04 (m, 2H, SeCH2) ; 2.80 (d, J= 2.2, 1H, OH) ; 2.47 (dd, J= 10.2, 13.3, 1H, CHPh) ; 2.11 (m, 2H, SeCH2CH2) ; 1.19 (d, J=6. 5,3H, CH3).

RMN 13C (62.9 MHz, CDC ! : 177.4, 159.4, 152.7, 135.4, 132.2, 130.6, 130.0, 130.0, 129.3, 129.1, 129.0, 127.3, 126.6, 113.9, 77.4, 71.9, 71.5, 66.0, 55.4, 55.2, 38.9, 37.9, 30.3, 23.0, 12.0.

Spectre de la (4R) -4-benzyl-3-[ (2R, 3R, 4R)-2-méthyl-3-hydroxy-4-p-méthoxybenzyloxy-6- phénylsélényl-hexanoyl]-2-oxazolidi none.

RMN 1H (250 MHz, CDCl3) : 7.51-7. 47 (m, 2H, ArH) ; 7.34-7. 17 (m, 10H, ArH) ; 6.85 (d, J = 8.5, 2H, ArH) ; 4.61 (dddd, J = 3.5, 3.5, 7.2, 11.0, 1 H, CHN) ; 4.53 & 4.40 (2d, J = 11.2, 2H, CH2PCsH4OMe) ; 4.12 (ABC, 2H, NCOOCH2) ; 3.94 (2m, 2H, CHOH, NCOCHCH3) ; 3.79 (s, 3H, OCH3) ; 3.51 (ql, J = 5.7, 1 H, CHOPMB) ; 3.22 (dd, J = 3.2, 13.3, 1 H,

CHPh) ; 3. 04 (t, J = 7. 2, 2H, SeCH2) ; 2. 44 (dd, J = 10. 3, 13. 3, 1H, CHPh) ; 2. 39 (d, J = 7. 6, 1 H, OH) ; 2. 06 (m, 2H, SeCH2CH2) ; 1. 25 (d, J = 6. 5, 3H, CH3). 2. Préparation de la (4R)-4-benzyl-3-[(2S, 3S, 4R)-2-méthyl-3-hydroxy-4-p- méthoxybenzyloxy-hex-5-énoyl]-2-oxazolidinone

2.41 g (4.0 mmol, 1.0 eq) de mélange 7/3 de (4R) -4-benzyl-3-[ (2S, 3S, 4R)-2-méthyl-3-

hyd roxy-4- p-méthoxybenzyloxy-6-phénylsélényl-hexanoyl]-2-oxazolidinone et (4 R) -4benzyl-3-[ (2R, 3 R, 4 R) -2-m éthyl-3-hydroxy-4- p-méthoxybenzyloxy-6-phénylsélényl- hexanoyl]-2-oxazolidinone est mis en solution dans 25 mL de chloroforme en présence de 2.45 g (5.6 mmol, 1.4 eq) de périodate de tétrabutylammonium. La réaction est agitée à 65 C pendant 3h. Le chloroforme est évaporé puis le résidu est chromatographié sur gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 7/3).

461 g de (4R)-4-benzyl-3-[(2R, 3R, 4R)-2-méthyl-3-hydroxy-4-p-méthoxybenzyloxy-hex- 5-énoyl]-2-oxazolidinone. Rdt = 26 %.

1.1 9 de (4R)-4-benzyl-3-[(2S, 3S, 4R)-3-méthyl-3-hydroxy-4-p-méthoxybenzyloxy-hex-5- énoyl]-2-oxazolidinone (Rf = 0.17 (Cy/AcOEt 7/3)). rat = 62 %.

[a] D20 = -29 (CHCl3, C=1. 15).

RMN 1H de la (4R)-4-benzyl-3-[(2S, 3S, 4R)-2-méthyl-3-hydroxy-4-p-méthoxybenzyloxyhex-5-énoyl-2-oxazolidinone (250 MHz, CDC ! a) : 7.34-7. 15 (m, 7H, ArH) ; 6.87 (d, J= 8.5, 2H, ArH) ; 5. 89 (ddd, J = 7. 7,9, 17.7, 1H, CH=CH2) ; 5. 43 et 5. 36 (2d, J = 9, J = 17. 7,2H, CH2=CH) ; 4.57 (m, 1 H, PhCH2CHN) ; 4.56 et 4.29 (2d, J = 11.2, 2H, CH2pC6H4OMe) ;

4. 18-4. 04 (3m, 4H, CHOH, NCOCHCH3, NCOOCH2) ; 3. 79-72 (m, 1H, CHOPMB) ; 3. 76 (s, 3H, OCH3) ; 3. 23 (dd, J = 3, 13. 2, 1H, CHPh) ; 2. 67 (d, J=3. 2, 1 H, OH) ; 2. 39 (dd, J= 10. 2, 13. 2, 1H, CHPh) ; 1. 17 (d, J=6. 7, 3H, CH3).

RMN 13C de la (4R)-4-benzvl-3-f (2S. 3S. 4-2-méthvl-3-hvdroxv-4-p-méthoxybenzvloxvhex-5-énovll-2-oxazolidinone (62. 9 MHz. CDC) 176. 9, 159. 3, 152. 7, 135. 7, 135. 4, 130. 0, 129.8, 129.3, 128.9, 127.2, 120.0, 113.8, 80.7, 73.0, 70.1, 65.9, 55.4, 55.2, 39.4, 37.7, 11. 9.

RMN'H de la (4R)-4-benzvl-3-[(2R, 3R, 4R)-2-méthvl-3-hvdroxy-4-p-méthoxybenzyloxy -

hex-5-énovll-2-oxazolidinone (250 MHz. CDCI3t 7. 34-7. 18 (m, 7H, ArH) ; 6. 88 (d, J = 8. 5, 1) : 7. 34-7. 18 (m, 7H, Ar" ; 6. 88 (d, J = 8. 5, 2H, ArH) ; 5. 89 (ddd, J = 8. 5, 10. 2, 17. 2, 1H, CH=CH2) ; 5. 42 et 5. 35 (2d, J = 10. 2, J = 17. 2, 2H, CHCH) ; 4. 64 (m, 1 H, PhCH2CHN) ; 4. 60 et 4. 28 (2d, J = 11. 5, 2H, CHspCeHOMe) ; 4. 15-4. 01 (2m, 3H, CHOH, NCOOCH2) ; 3. 93 (dq, J = 6. 7, 5. 2, 1H, NCOCHCH3) ; 3.79 (s, 3H, OCH3) ; 3.76 (dd, J = 6.2, 8.4, 1 H, CHOPMB) ; 3.22 (dd, J = 3.2, 13.2, 1H, CHPh) ; 2.60 (d, J=4. 5, 1H, OH) ; 2.42 (dd, J=10. 2,13. 2, 1H, CHPh) ; 1.21 (d, J = 6. 7,3H, CH3).

RMN 13C de la (4R)-4-benzyl-3-[(2R, 3R, 4R)-2-méthyl-3-hydroxy-4-p-méthoxybenzyloxy -hex-5-énoyl]-2-oxazolidinone (62.9 MHz, CDCI31 : 175.1, 159.8, 135.4, 134.7, 129.7, 129.3, 128.9, 127.2, 120.6, 113.8, 81.7, 73.4, 69.6, 66.1, 40.1, 37.7, 11.0.

3. Préparation de la méthoxy-methyl-amide de l'acide (28, 38, 4R) -3-hydroxY-4-p- méthoxybenzyloxy-2-méthyl-hex-5-énoïque

3.41 mL (6.82 mmoi, 3.0 eq) d'une solution de triméthylaluminium 2 M dans le toluène sont ajoutés à 0 C sur une suspension de 665 mg (6.82 mmol, 3.0 eq) de chlorhydrate de N, O-diméthylhydroxylamine dans 2 mL de THF (dégagement gazeux important). La solution obtenue est agitée 30 min à température ambiante. Une solution de 1,0 g (2.27 mmol, 1.0 eq) de (4R)-4-benzyl-3-[(2S, 3S, 4R)-2-méthyl-3-hydroxy-4-p- méthoxybenzyloxy-hex-5-énoyl]-2-oxazolidinone dans 4 mL (plus 1 mL de rinçage) de THF est ajoutée à - 10 C. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à 0 C. La réaction est transférée à l'aide d'une canule sur une solution d'acide tartrique à 30 % puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, puis les solvants sont évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 7/3).

646 mg de solide blanc gélatineux sont obtenus. Rdt = 87 %.

Rf = 0.27 (Cy/AcOEt 6/4).

MD20 =-5. 5 (CHCI3, C= 1. 10) M = 346. 1 (M + Na)

RMN 1H (250 MHz. CDCI, : 7. 24 & 6. 88 (2d, J= 8. 5, 4H, ArH) ; 5. 86 (ddd, J = 7. 7, 10. 2, 17.3, 1 H, CH=CH2) ; 5.38 & 5.33 (2dm, J = 10.5 & J = 17.0, 2H, CHCH) ; 4.55 & 4.29 (2d, J = 11.2, 2H, CH2pCaH4OMe) ; 3.91 (ddd, J = 2. 0,4. 2,7. 2, 1 H, CHOH) ; 3.80 (s, 3H, ArOCH3) ; 3.75 (tl, J = 7.5, 1 H, CHOPMB) ; 3.67 (s, 3H, OCH3) ; 3.55 (d, J = 2.0, 1 H, OH) ; 3.25-3. 14 (m, 1 H, CHCH3) ; 3.16 (s, 3H, NCH3) ; 1.09 (d, J=7. 1,3H, CH3).

RMN 13C (62.9 MHz. CDCl3) : 173.5, 159.1, 135.8, 130.3, 129.4, 119.7, 110.1, 79.7, 73. 4, 69.8, 61.4, 55.2, 35.6, 31.9 (1), 10.9.

4. Préparation de la méthoxy-methyl-amide de l'acide (2S, 3S, 4R)-3-méthoxy-4-p- méthoxybenzyloxy-2-méth yl-hex-5-énoïque

0.52 mL (8.34 mmol, 10 eq) d'iodure de méthyle sont ajoutés sur une solution de 270 mg (0.834 mmol, 1.0 eq) de méthoxy-methyl-amide de l'acide (2S, 3S, 4R) -3-hydroxy-4-p-

méthoxybenzyloxy-2-méthyl-hex-5-énoïque, dans 4 mL de THF en présence de 1.5 mL de DMF. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis 83 mg (20.9 mmol, 2.5 eq) d'une dispersion à 60 % de NaH dans l'huile sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à 0 C. 2 mL d'une solution tampon pH 7 sont ajoutés pour arrêter la réaction puis le mélange réactionnel est extrait avec 3 x 40 mL de chlorure de méthylène.

Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées pour donner une huile incolore qui est ensuite chromatographiée sur gel de silice ; éluant : (Cy/AcOEt 6/4).

270 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 96%.

[a] D20 = -38 (CHCl3, C = 1,0)

RMN'H (250 MHz. CDCb) : 7. 24 & 6. 85 (2d, J = 8. 7, 4H, ArH) ; 5. 88 (ddd, J = 7. 6, 10. 4, 17.3, 1 H, CH2=CHCHOPMB) ; 5. 32 (dl, J = 10.4, 1 H, CHz=CHCHOPMB) ; 5.26 (dl, J = 17.3, 1 H, CHz=CHCHOPMB) ; 4.51 et 4.31 (2d, J = 11.4, 2H, OCH2pCsH4OMe) ; 3.79 (s, 3H, ArOCH3) ; 3.77 (dd, J = 7.6, 4.3, 1H, CHOPMB) ; 3.63 (dd, J = 4.3, 8.2, 1H, CHOMe) ; 3.59 (s, 3H, NOCH3) ; 3.50 (s, 3H, OCH3) ; 3.09 (s, 3H, NCH3) ; 3.04 (m, 1 H, CHCH3) ; 1. 18 (d, J = 7, 3H, CHCH3).

RMN 13C (62.9 MHz. CDO-.) : 158.9, 135.5, 130.6, 129. 0,119. 1,113. 5,84. 0,82. 1,69. 9, 61.2, 60.8, 37.8, 32.3, 13.6.

5. Préparation de la (4S, 5S, 6R)-6-p-méthoxybenzyloxy-4-méthyl-octa-5-méthoxy-1, 7- dien-3-one

0 YMe 00 Il rome z OPMB 3. 56 mL (3. 56 mmol, 4. 0 eq) d'une solution de bromure de vinylmagnésium 1 M dans le THF sont ajoutés à 0 OC sur une solution de 300 mg (0.89 mmol, 1.0 eq) de méthoxy-methyl-amide de l'acide (2S, 3S, 4R) -3-méthoxy-4-p- méthoxybenzyloxy-2-méthyl-hex-5-énoïque dans 5 mL de THF. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante, celui ci est versé rapidement sur un mélange de 25 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium en présence de 25 mL de diéthyl éther, sous forte agitation. Le mélange est extrait avec 3 x 25 mL de diéthyl éther, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium puis

concentrées pour donner une huile incolore qui est ensuite chromatographiée sur gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 8/2).

237 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 87%.

[ D' =-23. 6 Il (CHC13, C= 1. 1) RMN 1H (250 MHz. CDCI31 : 7. 21 et 6. 85 (2d, J = 8. 7, 4H, Ar ; 6. 40 (dd, J = 10. 2, 17. 5, 1H, CH2=CHCO) ; 6. 21 (dd, J = 1. 6, 17. 5, 1H, CH2=CHCO) ; 5. 83 (ddd, J = 7. 4, 10. 4, 17. 5, 1H, CH2=CHCHOPMB) ; 5. 73 (dd, J = 1. 6, 10. 2, 1H, CH2=CHCO) ; 5. 35 (dm, J = 10. 2, 1H, CH2=CHCHOPMB) ; 5. 21 (dm, J = 17. 5, 1H, CH2=CHCHOPMB) ; 4. 48 et 4. 24 (2d, J = 11. 4, 2H, CHOCH2pCsH4OMe) ; 3. 79 (s, 3H, ArOCH3) ; 3. 63 (m, 2H, CHOPMB et CHOMe) ; 3. 38 (s, 3H, OCH3) ; 3. 08 (dq, J = 5. 8, 7. 0, 1 H, CHCH3) ; 1. 08 (d, J = 7. 0, 3H, CHCH3).

RMN 13C (62.9 MHz. CDCl3) : 202.4, 159.0, 135.8, 135.3, 130.2, 129.3, 128.2, 119.5, 113.6, 83.5, 81.0, 69.8, 60.4, 55.2, 45.5, 11.5.

6. Préparation de la (4R, 5S, 6S)-4-p-méthoxybenzyloxy-6-méthyl-5-méthoxycyclohex-2enone

65 pl (0. 22 mmol, 0.3 eq) de Ti (0/pur) 4, sont ajoutés sur une solution de 225 mg (0.74 mmol, 1.0 eq) de (4S, 5S, 6R)-6-p-méthoxybenzyloxy-4-méthyl-octa-5-méthoxy-1, 7-dien- 3-one, dans 10 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est chauffé 30 min à 40 C puis 60 mg (74 mol, 0.1 eq) de complexe de Grubbs sont ajoutés à la solution. Le mélange réactionnel est chauffé 8 heures à 40 C puis 25 mg suplémentaires de complexe de Grubbs sont ajoutés, le mélange réactionnel est ensuite chauffé pendant 16

heures suplémentaires à 40 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 5 mL de tampon pH 7 puis celui ci est extrait avec du diéthyl éther. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées pour donner une huile incolore qui est ensuite chromatographiée sur gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 65/35) 121 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt= 59%.

Rf = 0.38 (Cy/AcOEt 65/35)

[a] 020= -1420 (CHCls, C= 1. 0) RMN 1H (250 MHz, CDC) : 7. 31 et 6. 90 (2d, J = 8. 6, 4H, ArH) ; 6. 80 (ddd, J = 0. 7, 4. 3, 10.1, 1H, CH=CHCHOPMB) ; 6. 02 (dd, J=1, 10.1, 1H, CH=CHCHOPMB) ; 4.68 (AB, J= 11.8, 2H, OCH2pC6H4OMe) ; 4.31 (ddd J = 1,3. 3,4. 3, 1H, CHOPMB) ; 3.81 (s, 3H, ArOCH3) ; 3.43 (s, 3H, OCH3) ; 3.41 (dd, J = 3.3, 8, 1H, CHOCH3) ; 2.94 (qd, J = 7.1, 8, 1H, CHCHs) ; 1.17 (d, J=7. 1,3H, CHCHs).

RMN 13C (62.9 MHz, CDCl3) : 200.2, 159.5, 144.4, 130.3, 130.0, 129.5, 113.9, 82.7, 71.7, 69.3, 57.7, 55.3, 44.1, 11.7.

7. Préparation de la (4R,5S,6S)-4-p-méthoxybenzyloxy-6-méthoxybenzyloxy-6-méthyl-5- méthoxycyclohexanone

Une solution de 120 mg (0.43 mmol) de (4R, 5S, 6S) -4-p-méthoxybenzyloxy-6-méthyl-5- méthoxycyclohex-2-enone dans 2 mL de méthanol est agitée en présence de 20 mg de Pd/C 10 % et sous atmosphère d'hydrogène pendant 20 min.

Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : (Cy/ AcOEt 7/3).

80 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt= 66 %.

[α D20 = -94 (CHCl3, C=1. 0) RMN 1H (250 MHz, C6D6) : 7.23 et 6.83 (2d, J = 8.7, 4H, ArH) ; 4.44 (AB, 2H, OCH2pC6H4OMe) ; 3.57 (ddd J = 2.3, 2.3, 4.4, 1 H, CHOPMB) ; 3.32 (s, 3H, ArOCH3) ; 3.04 (qd, J = 6. 7,11, 1 H, CHCH3) ; 2.99 3.43 (s, 3H, OCH3) ; 2.55 (dd, J = 2. 4,11, 1 H, CHOCH3) ; 2.47 (dt, J = 6.2, 13.9, 13.9, 1H, CHCO) ; 2.07 (ddd, J = 2. 7,4. 8,14, 1 H, CHCO) ; 1.73 (dddd, J=2. 8,4. 2,6. 3,14, 1H, CHCH2CO) ; 1.29 (d, J=6. 5,3H, CHCH3) ; 0.94 (tdd, J = 2. 1,4. 9,14, 14, 1 H, CHCH2CO).

RMN 13C (62.9 MHz. CDC : 210.4, 159.2, 130.5, 129.1, 113.7, 86.2, 71.0, 69.9, 57.4, 55.2, 46.9, 35.3, 24.7, 10.5.

8. Préparation du (3R, 4S, 5S, 6R) -S-méthoxy-6--p-méthoxybenzyloxy-4-méthyl-1-oxaspiro [2, 5J octane

32 mg (0.82 mmol, 4.0 eq) de NaH dispersé à 60% dans l'huile sont ajoutés à 20 C sur 1 mL de DMSO. 224 mg (1.02 mmol, 5.0 eq) d'iodure de triméthylsulfoxonium sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité 1 heure à température ambiante. Une solution de 58 mg (0.20 mmol, 1.0 eq) de (4R, 5S, 6S) -4-p-méthoxybenzyloxy-6-méthyl-5- méthoxycyclohexanone dans 1 mL de DMSO est ajoutée puis le mélange réactionnel est agité 15 min à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 2 mL de tampon pH7, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées pour donner une huile incolore qui est chromatographiée sur plaques de silice préparative ; éluant : (Cy/AcOEt 7/3).

31 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 52%.

[a] D20 =-62 (CHCI3, C= 1. 0) RMN 1H (250 MHz. CDCl3) : 7.31 et 6.85 (2d, J = 8.6, 4H, ArH) ; 3.90 (td, J = 2.6, 2.6, 5.4, 1 H, CHOPMB) ; 3.80 (s, 3H, ArOCH3) ; 3.31 (s, 3H, OCH3) ; 3.09 (dd, J = 2.6, 9.2, CHOMe) ; 2.80 et 2.52 (2d, J = 4.5, 2H, OCH2époxyde) ; 2.32 (qd, J = 6.8, 9.2, 1 H, CHCH3) ; 2.00 (m, 2H, CHs-C) ; 1.65 (m, 1 H, CH2-CH) ; 1.25 (m, 1H, CH2-CHeqCO) ; 0.84 (d, J = 6. 9,3H, CHCH3).

RMN 13C (62. 9 MHz. CDCl3 : 159.1, 131.0, 129.1, 113.7, 84.0, 71.5, 70.5, 59.9, 57.3, 55.2, 51.9, 35.2, 28.0, 24.9, 9.9.

9. Préparation du 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R)-5-méthoxy4-méthyl-1- oxaspiro[2, 5]oct -6-yle

38 mg (0.169 mmol, 1.1 eq) de DDQ (2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-1,4-benzoquinone) sont ajoutés sur une solution de 45 mg (0.154 mmol, 1.0 eq) (3R, 4S, 5S, -5-méthoxy-6-p- méthoxybenzyloxy-4-méthyl-1-oxaspiro [2, 5] octane dans 2.5 mL de CH2CI2 en présence de 145 pL d'eau.

Le mélange réactionnel est agité 1heure30. La réaction est arrêtée par l'ajout de 0.5 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle.

Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées pour donner une huile incolore qui est ensuite filtrée sur un lit de gel de silice : (éluant Cy/AcOEt 1/1).

18 mg d'huile incolore sont obtenu Rdt = 69%.

L'huile précédente est mise en solution dans 2 mL de dichlorométhane, 194 mg (1.09 mmoi, 10 eq) d'acide p-méthoxycinnamique sont ajoutés, suivis immédiatement par 133 mg (1.09 mmol, 10 eq) de DMAP (4-dimethylaminopyridine) ainsi que par 224 mg (1.09 mmol, 10 eq) de DCC (dicyclohexylcarbodiimide).

Le mélange réactionnel est agité 16 heures à température ambiante. Les solvants sont évaporés et le résidu est chromatographié sur plaque de silice préparative : éluant (Cy/ AcOEt 7/3).

30 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt= 86%.

Rf = 0.6 (Cy/AcOEt 7/3) [α] D20 = -62 (CHCl3, C=1,0)

RMN 1H (250 MHz. CDC) : 7. 65 (d, J = 16, 1 H, COCH=CH) ; 7. 48 et 6. 90 (2d, J = 8. 7, 4H, ArH) ; 6.36 (d, J = 16, 1H, COCH=CH) ; 5. 55 (dt, J = 5.1, 2.7, 2.7, 1H, CHOCO) ; 3.84 (s, 3H, ArOCH3) ; 3.41 (s, 3H, OCs) ; 3.21 (dd, J = 2. 8,9. 4, CHOMe) ; 2.85 et 2.57 (2d, J = 4. 5,2H, OCH2époxyde) ; 2.31 (qd, J = 6. 8,9. 3, 1 H, CHCH3), 2.05-1. 68 (m, 3H, CH2-CHaxCO) ; 1.38 (m, 1 H, CH2-CHeqCO) ; 0.91 (d, J = 6. 5,3H, CHCH3).

RMN 13C (62.9 MHz. CECI) : 166.8, 161.3, 144.5, 129.7, 127.1, 115.7, 114.3, 82.6, 67.5, 59.5, 57.6, 55.3, 51.6, 35.7, 28.2, 25.6, 9.7.

EXEMPLE 2 : 4-méthoxv-cinnamate de (3f ?. 4S. 5S. 6R)-5-méthoxv-4-r (E)-1. 5- diméthvlhexvll-1-oxaspiror2, 51oct-6-vle
1. Préparation du (E)-3, 7-diméthyl-oct-3-énol

A 0 C, 5 mL (66 mmol, 1.0 eq) de butyn-1-ol sont ajoutés en 3 heures sur une solution de 7.5 g (25 mmol, 0.4 eq) de dichlorure de zirconocène en présence de 100 mL (200 mmol, 3.0 eq) d'une solution de triméthylaluminium 2 M dans le toluène et 150 mL de 1,2dichloroéthane. Le milieu réactionnel est agité 24 h à température ambiante, puis une solution de 20 g d'iode (78 mmol, 1.2 eq) dans 75 mL de THF est ajoutée lentement en maintenant la température à-30 C. Le bain de carboglace est enlevé, permettant à la température du milieu réactionnel d'atteindre 0 C, celui ci est transféré à l'aide d'une canule sur une solution saturée de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est extrait avec 4 x 250 mL d'un mélange cyclohexane-ether 2/1. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Les solvants sont évaporés puis le résidu est dissous dans 100 mL de THF. 20 g (0.29 mol, 4.5 eq) d'imidazole sont ajoutés au milieu réactionnel suivis par 9.0 g (60 mmol, 0.9 eq) de chlorure de terthutyldiméthylsilyle, le milieu réactionnel est agité 1 h à température ambiante, puis la réaction est arrêtée par l'ajout de 50 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le milieu réactionnel est extrait avec 2 x 250 mL de diéthyl éther, les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium anhydre.

Les solvants sont évaporés puis le résidu est filtré sur gel de silice ; éluant : éther.

16.7 g (51.2 mmol) d'iodure vinylique brut (intermédiaire A) sont obtenus, sous forme d'une huile légèrement jaunâtre utilisée telle qu'elle pour la suite de la synthèse Rdt = 78 % sur deux étapes.

RMN'H (250 MHz. CDC13) : 5. 92 (m, 1H, C=CH) ; 3. 68 (t, J = 6. 6, 2H, TBSOCH2) ; 2. 41 (td, J = 1.1, 6.6, 2H, CH2CMe=C) ; 1.85 (s, 3H, CH3) ; 0.89 (s, 9H, tBuSi) ; 0.04 (s, 6H, MeSi).

RMN 13C (62. 9 MHz. CDCt) : 145. 0, 76. 4, 61. 3, 42. 6, 25. 9, 24. 3, 18. 2,-5. 2.

3.96 mL (33.0 mmol, 2 eq) de bromure d'isobutyle dans 15 mL de THF sont ajoutés lentement sur une suspension de 965 mg de magnésium (39.7 mmol, 2.4 eq) dans 20 mL de THF, après consommation du magnésium, la suspension est chauffé 1 heure à 70 c, puis refroidie à 0 C. 35 mL (35 mmol, 2.1 eq) d'une solution 1M dans le THF de chlorure de zinc Il anhydre fraîchement préparée sont ajoutés à la suspension précédente, puis le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante.

A 0 C, 350 mg (0.34 mmol, 2 mol%) de palladium tetrakis triphénylphosphine sont ajoutés suivis par une solution de 5 g (15.3 mmol, 1 eq) d'intermédiaire A dans 25 mL de THF. Le mélange réactionnel est agité une nuit à 20 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 100 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis extraite avec 250 mL de cyclohexane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation des solvants, l'huile obtenue est filtrée sur coton. Cette huile est dissoute dans 50 mL de THF, puis 16 mL (16 mmol, 1.1 eq) d'une solution 1 M dans le THF de fluorure de tetrabutyl ammonium sont ajoutés. La réaction est agitée 2 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 100 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis extraite avec 250 mL de diéthyl éther. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre puis le résidu est filtré sur gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 98/2 75/25).

1.97 g (12.6 mmol) d'huile incolore sont obtenus. Rdt= 82%.

RMN 1H (250 MHz. CDCI! : 5. 22 (tl, J = 7. 0, 1H, C=CH) ; 3. 63 (t, J = 6. 2, 2H, HOCH2) ; 2.22 (t, J = 6. 2,2H, CH2CMe=C) ; 1. 99 (dt, J = 7.2, 7.9, 2H, C=CHCH2) ; 1.61 (s, 3H, CH3C=C) ; 1.53 (m, 1 H, CHMe2) ; 1. 22 (m, 2H, C=CCH2CH2) ; 0.86 (d, J = 6.6, 6H, (CH).

RMN 13C (62.9 MHz. CDC : 130.7, 128.2, 60.1, 42.6, 38.9, 27.6, 25.6, 22.4, 15.6.

2. Acide 3,7-diméthyloct-3-énoique

A 0 C une solution de 8.84 g (88.4 mmol, 3 eq) d'oxyde de chrome VI dans 25 mL d'eau en présence de 8.2 mL d'acide sulfurique à 95% sont ajoutés sur une solution de 4.6 g (29.5 mmol, 1 eq) de (E)-3,7-dmiéthyl-oct-3-énol dans 250 mL d'acétone en maintenant la température à 0 C. Après addition, Le mélange réactionnel est agité 15 min à 0 C, puis la réaction est arrêtée par l'ajout de 250 mL d'eau. Le milieu réactionnel est extrait avec 2 x 250 mL de diethyl éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, sur sulfate de sodium anhydre puis le résidu est filtré sur gel de silice : éluant (Cy / AcOEt 95/5 # 75/25).

3.2 g (18.8 mmoi) d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 63%.

RMN 1H (250 MHz. CDCI31 : 7. 5 (b, 1 H, COOH) ; 5. 30 (tl, J = 6. 6, 1 H, C=CH) ; 3. 01 (s, 2H, HOOCCH2) ; 2.03 (dt, J=6. 9,8. 3,2H, C=CHCH2) ; 1.70 (s, 3H, CH3C=C) ; 1.55 (m, 1 H, CHMe2) ; 1.22 (m, 2H, C=CCH2CH2) ; 0.88 (d, J = 6. 6,6H, (cl3) 2).

RMN 13C (62.9 MHz, CDCl3 : 177.9, 130.5, 127.3, 44.7, 38.5, 27.6, 25.9, 22.5, 16.2.

3. Préparation de la (4R)-4-benzyl-3-(3,7-diméthyloct-3-énoyle)-oxazolidin-2-one

5.0 mL (40 mmol, 1.0 eq) de chlorure de pivaloyle sont ajoutés à-78 C sur une solution de 6.95 g (40 mmol, 1.0 eq) d'acide 3, 7-diméthyloct-3-énoique dans 90 mL de THF et 6.26 mL (44 mmol, 1.1 eq) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité 15 min à-78 oC puis 15 min à 0 oC.

26.6 mL (42 mmol, 1.05 eq) d'une solution de BuLi 1.6 M dans l'hexane sont ajoutés à- 78 C sur une solution de 7.19 g (40 mmol, 1.0 eq) de (R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinone dans 80 mL de THF. Le milieux réactionnel est agité 15 min à-78 C puis cette solution est ajoutée à l'aide d'une canule sur la solution précédente à-78 C.

Le mélange réactionnel est agité 20 min à -78 C, le bain de carboglace est retiré, laissant la température du milieu réactionnel remonter jusqu'à 200C en 1 heure. La réaction est arrêtée par l'ajout de 50 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées,

séchées sur sulfate de sodium anhydre puis le résidu est chromatographié sur gel de silice ; éluant : (Cy/AcOEt 95/5 75/25).

8.89 g d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 66 %.

[a] D20 = -49 (CHCl3, C=1. 02)

RMN 1H (250 MHz. CDCI31 : 7. 37-7. 20 (m, 5H, ArH) ; 5. 30 (tm, J = 6. 7, 1H, MeC=CH) ; 4. 67 (dddd, J = 3. 0, 3. 5, 7. 0, 10. 0, 1H, CHN) ; 4. 18 (ABX, 2H, CH2O) ; 3. 62 (AB, 2H, COCH2) ; 3.32 (dd, J = 3. 3,13. 3, 1H, CHPh) ; 2.75 (dd, J = 9. 8,13. 3, 1H, CHPh) ; 2.06 (ql, J = 7. 4,2H, MeC=CHCH2) ; 1.72 (s, 3H, CH3C=CH) ; 1.55 (m, 1H. CHMe2) ; 1.24 (m, 2H, CH2CHMe2) ; 0.88 (d, J = 6. 5,6H, CH (CH3) 2).

RMN 13C (62.9 MHz. CDCI31 : 171.6, 153.3, 135.3, 130.2, 129.4, 128.9, 127.6, 127.3, 66.1, 55.2, 45.4, 38.6, 37.8, 27.6, 25.9, 22.5, 16.6.

4. Préparation de la (4R)-4-benzyl-3-{2(S)-2-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3--pméthoxybenzyloxy-but-3-ényl]-3, 7-diméthyloct-3-énoyle-oxazolidin-2-one

12.85 mL (20.56 mmol, 1 eq) d'une solution de butyllithium 1.6 M dans l'hexane sont ajoutés à 0 C sur une solution de 2.88 mL (20.56 mmol, 1 eq) de diisopropylamine dans 10 mL de THF. Le milieu réactionnel est agité 15 min à 0 C puis refroidi à-78 C. Une solution de 6.76 g (20.56 mmol, 1.0 eq) de (4R)-4-benzyl-3-(3,7-diméthyloct-3-énoyle)- oxazolidin-2-one dans 10 mL de THF est ajoutée à l'aide d'une canule. Après avoir agité 30 min à-78 C, une solution de 8.28 g (22.62 mmol, 1.1 eq) de 2-(R)-4-phénylsélényl-2- p-méthoxybenzyloxybutanal dans 10 mL de THF est ajoutée à l'aide d'une canule.

Le mélange réactionnel est agité 1.5 h à -78 C puis la réaction est stoppée par l'ajout de 10 mL d'une solution de chlorure d'ammonium saturée.

Le ballon est réchauffé jusqu'à 20 C puis extrait avec du diéthyl éther. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Apres évaporation des solvants, le résidu est redissous dans 150 mL de chloroforme puis 19.6 g

(45.2 mmoi, 2 eq) de periodate de tetrabutylammonium sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité 2 h à 60 C.

Le chloroforme est évaporé puis le résidu est filtré sur gel de silice (4 cm) éluant : (Cy/ AcOEt 1/1).

Le filtrat est concentré puis chromatographié sur gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 9/1- > 8/2).

5.83 g de solide gélatineux sont obtenus. Rdt = 53 %.

[α] D20 = - 129 (CHCl3, C= 1.45)

RMN 1H (250 MHz, CDC) ) : 7. 37-7. 20 (m, 5H, ArH) ; 7. 11 (m, 2H, ArH) ; 6. 83 (d, J = 8. 6, 2H, ArH) ; 5. 92 (ddd, J=8. 0, 10. 3, 17. 2, 1H, CH=CH2) ; 5. 56 (tm, J=7. 0, 1H, MeC=CH) ; 5. 43 et 5. 34 (2dd, J = 1. 8, 10. 3, et J = 1. 8, 17. 2, 2H, CH=CH) ; 4. 77 (d, J = 8. 7, 1H, NCOCHC=C) ; 4. 54 (d, J = 10. 8, 1H, CH2pCsH4OMe) ; 4. 43 (m, 1H, PhCH2CHN) ; 4. 31 (ddd, J = 3. 6, 6. 3, 8. 7, 1 H, CHOH) ; 4. 26 (d, J = 10. 8, 1 H, CH2pCsH4OMe) ; 4. 01 (ABX, 2H, NCOOCH2) ; 3. 75 (m, 1H, CHOPMB) ; 3. 69 (s, 3H, OCH3) ; 3. 08 (dd, J = 3. 1, 13. 2, 1H, CHPh) ; 2. 19 (d, J=3. 6, 1H, OH) ; 2. 05 (ql, J=7. 3, 2H, C=CCH2CH2) ; 1. 86 (dd, J= 10.9, 13.2, 1H, CHPh) ; 1.73 (s, 3H, CH3C=C) ; 1.50 (m, 1H, CHMe2) ; 1.21 (m, 2H, CH2CHMe2) ; 0.85 (d, J=6. 6,6H, (cl3) 2).

RMN 13C (62.9 MHz. CDCI : 171.8, 159.2, 152.7, 135.8, 135.7, 133.7, 130.1, 130.0, 129.4, 128.8, 127.1, 120.3, 113.7, 83.3, 72.0, 70.4, 65.6, 55.9, 55.1, 53.8, 38.4, 37.0, 27.7, 26.1, 22.5, 22.4, 14.6.

5. Préparation de la méthoxy-methyl-amide de l'acide 2(S)-2-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-p- méthoxybenzyloxy-but-3-ényl]-3,7-diméthyloct-3-énoïque

19 mL (37.9 mmol, 3.5 eq) d'une solution de triméthylaluminium 2 M dans le toluène sont ajoutés à 0 C sur une suspension de 3.70 g (37. 9 mmol, 3.5 eq) de chlorhydrate de NO- diméthyl hydroxylamine dans 20 mL de THF. Le mélange réactionnel est agité 30 min à

température ambiante, puis refroidi à 0 C. Une solution de 5. 79 g (10. 8 mmol, 1. 0 eq) de (4R)-4-benzyl-3-2 (S)-2- [ (l S, 2R)-2-hydroxy-3-p-méthoxybenzyloxy-but-3-ényl]-3, 7- diméthyloct-3-énoyle} -oxazolidin-2-one dans 10 mL de THF est ajoutée à 0 OC puis le milieu réactionnel est agitée une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur une solution froide d'acide tartrique à 25 % puis celui ci est extrait avec 250 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Apres évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 85/15 8/2).

3.41 g d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 75 %.

[a] D20 = 125 (CHCl3, C= 0.975)

RMN 1H (250 MHz. CDC) : 7. 25 & 6. 87 (2d, J = 8. 6, 4H, ArH) ; 5. 89 (ddd, J = 8. 1, 10. 3, 17. 2, 1H, CH=CH2) ; 5. 39 (dd, J=2. 0, 10. 3, 1H, CH, FCH) ; 5. 36 (m, 1H, MeC=CH) ; 5. 30 (dd, J = 2. 0, 17. 2, 1 H, CH, FCH) ; 4. 52 et 4. 26 (2d, J = 11. 0, 2H, CH2pCsH4OMe) ; 4. 18 (dt, J=2. 1, 6. 2, 6. 2, 1 H, CHOH) ; 3. 80 (s, 3H, ArOCH3) ; 3. 79 (m, 1H, CHOPMB) ; 3. 70 (m, 1 H, NCOCHC=C) ; 3. 61 (s, 3H, NOCH3) ; 3. 31 (sl, 1 H, OH) ; 3. 12 (s, 3H, NCH3) ; 2. 06 (qi, J=7. 1, 2H, C=CHCH2) ; 1. 73 (s, 3H, CH3C=C) ; 1. 54 (m, 1H, CHMez) ; 1. 22 (m, 2H, CHzCHMes) ; 0. 87 (d, J = 6. 6, 6H, (CH3) 2).

RMN 13C (62.9 MHz. CDCl3) : 159. 0,135. 5,131. 8,130. 5,129. 6,129. 3,119. 7,113. 7, 81.2, 72.9, 69.7, 61.0, 55.2, 51.3, 38.6, 32.0, 27.7, 26.0, 22.5, 22.4, 15.2.

6. Préparation de la méthoxy-methyl-amide de l'acide 2(S)-2-[(1S, 2R)-2-méthoxy-3-p- méthoxybenzyloxy-but-3-ényl]-3,7-diméthyloct-3-énoïque

8 mL d'iodure de méthyle sont ajoutés sur une suspension de 8 g d'oxyde d'argent (35 mmol, 5 eq) et 2 g de tamis moléculaire 4 dans 10 mL de diéthyl éther, en présence de 2.96 g (7.0 mmol, 1.0 eq) de méthoxy-methyl-amide de l'acide 2 (S)-2- [ (15, 2R)-2-

hydroxy-3-p-méthoxybenzy ! oxy-but-3-ényi]-3, 7-diméthy) oct-3-énoïque. La suspension est

1 agitée 8 heures à 45 C. Le mélange réactionnel est filtré sur celite puis les solvants sont évaporés. L'huile résiduelle est chromatographiée sur gel de silice éluant : (Cy/AcOEt 9/1).

2.8 g d'huile incolore sont obtenus. Rdt= 93 % [a) D20= -121 c (CHCI3, C= 1. 0)

RMN 1H (250 MHz, CDCI31 : 7. 26 & 6. 85 (2d, J = 8. 6, 4H, ArH) ; 5. 92 (ddd, J = 8. 1, 10. 3, 17. 3, 1H, CH=CH2) ; 5. 36 (tl, J = 7. 1, 1H, MeC=CH) ; 5. 31 (dd, J = 2. 1, 10. 3, 1H, C=CH) ; 5.20 (dd, J = 2.0, 17.3, 1 H, CHpCH) ; 4.51 et 4.34 (2d, J = 11.4, 2H, CH2pC6H4OMe) ; 3.98 (dd, J = 3,9. 9, 1H, CHOMe) ; 3.80 (m, 1 H, CHOPMB) ; 3.79 (s, 3H, ArOCH3) ; 3.58 (s, 3H, NOCH3) ; 3.49 (m, 1 H, NCOCHC=C) ; 3.46 (s, 3H, OCH3) ; 3.07 (s, 3H, NCH3) ; 2.00 (ql, J = 7.4, 2H, C=CHCH2) ; 1.72 (s, 3H, CH3C=C) ; 1.53 (m, 1 H, CHMe2) ; 1.23 (m, 2H, CH2CHMe2) ; 0.86 (d, J = 6. 6,6H, (cl3) 2).

RMN 13C (62.9 MHz, CDCISI : 158.8, 135.4, 130.9, 130.7, 129.9, 129.0, 119.2, 113.5, 82.9, 82.8, 69.9,, 61.0, 60.9, 55.2, 52.0, 38.5, 32.3, 27.6, 25.9, 22.5, 22.5, 15.3.

7. Préparation de la (48, -5E) -4- { (18, 2R) -2-méthoxy-3-p-méthoxybenzyloxy-but-3-ényl) 5, 9-diméthyl-déca-1, 5-dién-3-one

10 mL (10 mmol, 5.0 eq) d'une solution de bromure de vinylmagnésium 1 M dans le THF sont ajoutés à 0 C sur une solution de 877 mg (2.02 mmoi, 1.0 eq) de méthoxy-methyl- amide de l'acide 2 (S)-2-[(1S, 2R)-2-méthoxy-3-p-méthoxybenzyloxy-but-3-ényl]-3, 7- diméthyloct-3-énoïque dans 5 mL de THF. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 12 heures à 20 C, celui-ci est transféré à l'aide d'une canule dans un ballon contenant 5 mL d'un mélange NH4CI/THF (2/1) à 0 C. 15 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium sont ajoutés au mélange réactionnel puis celui ci est extrait avec du diéthyl éther. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur gel de silice ; éluant : (Cy/AcOEt 95/5).

689 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt= 85%.

gaz D =-293 (CHOs, C= 1.07) RMN 1H(250 MHz, CDCl3) : 7,24 & 6. 86 (2d, J = 8. 6,4H, ArH) ; 6.35 (dd, J = 10. 1,17. 4, 1H, CH2=CHCO) ; 6.18 (dd, J = 1.8, 17.4, 1H, CH2=CHCO) ; 5.88 (ddd, J = 8.2, 10.3, 17.3, 1 H, CH2=CHCHOPMB) ; 5.64 (dd, J = 1.8, 10.1, 1 H, CH2=CHCO) ; 5.36 (tm, J = 7.0, 1H, MeC=CH) ; 5.31 (dm, J = 10.3, 1H, CH2=CH) ; 5.15 (dm, J = 17.4, 1H, CH2=CH) ; 4.49 et 4.28 (2d, J = 11.4, 2H, CH2pC6H4OMe) ; 4.01 (dd, J = 3.8, 9.1, 1 H,

CHOMe) ; 3. 80 (s, 3H, ArOCH3) ; 3. 70 (dd, J = 3. 8, 9. 1, 1H, CHOPMB) ; 3. 47 (s, 3H, OCH3) ; 3. 46 (d, J = 9. 1, 1 H, COCHC=C) ; 2. 03 (ql, J = 7. 6, 2H, C=CHCH2) ; 1. 60 (s, 3H, CH3C=C) ; 1. 51 (m, 1 H, CHMe2) ; 1. 21 (m, 2H, CH2CHMe2) ; 0. 86 (2d, J = 6. 6, 6H, (C).

RMN 13C (62.9 MHz. CDC : 198.0, 158.9, 135.5, 135.5, 132.7, 130. 7, 129.3, 129.1, 127.8, 119.5, 113.6, 82.5, 81.4, 69.9, 61.4, 60.7, 55.2, 38.4, 27.6, 26.2, 22.5, 22.5, 14.4.

8. Préparation de la (4R,5S,6S)-5-méthoxy-4-p-méthoxybenzyloxy-6-(1,5-diméthyl- hex-1-ényl)-cyclohex-2-enone

11. 5 JL (0.039 mmol, 0.25 eq) de Ti (O/Pr) 4, sont ajoutés sur une solution de 63 mg (0.157 mmol, 1.0 eq) de (4S, 5E)-4-[(1S,2R)-2-méthoxy-3-p-méthoxybenzyloxy-but-3- ényl]-5, 9-diméthyl-déca-1, 5-diénone, dans 3 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est chauffé 30 min à 40 C puis 26 mg (0.30 mmol, 0.2 eq) de complexe de Grubbs 1 sont ajoutés à la solution. Le mélange réactionnel est chauffé 16 heures à 60 C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 5 mL de tampon pH 7 et le mélange réactionnel est extrait avec du diéthyl éther. Le résidu est chromatographié sur gel de silice : éluant

(Cy/AcOEt 8/2) pour fournir 28 mg de (4R, 5S, 6S) -5-méthoxy-4-p-méthoxybenzyloxy-6- (1, 5-diméthyl-hex-1-ényl)- cyclohex-2-enone. Rdt = 48 %.

Rf = 0.42 (Cy/AcOEt 8/2) [a] D20 = -86 (CHCl3, C=1.8)

RMN H (250 MHz. CDC) : 7. 30 & 6. 89 (2d, J = 8. 7, 4H, ArH) ; 6. 78 (ddd, J = 1. 0, 3. 7, 10. 1, 1H, CH=CHCHOPMB) ; 6. 06 (dd, J=1. 5, 10. 1, 1H, CH=CHCHOPMB) ; 5. 13 (tm, J = 7. 0, 1H, MeC=CH) ; 4. 65 (AB, 2H, OCH2pCsH4OMe) ; 4. 31 (dt, J = 1. 5, 3. 4, 3. 4, 1 H, CHOPMB) ; 3. 81 (s, 3H, ArOCH3) ; 3. 75 (ddd, J = 1. 1, 3. 2, 6. 8, 1 H, CHOMe) ; 3. 42 (d, J= 6. 8, 1 H, COCHC=C) ; 3. 41 (s, 3H, OCH3) ; 2. 00 (ql, J = 7. 2, 2H, C=CHCH2) ; 1. 58 (s, 3H, CH3C=C) ; 1. 50 (m, 1 H, CHMe2) ; 1. 19 (m, 2H, CH2CHMe2) ; 0. 86 (d, J = 6. 6, 6H, (CH3) 2).

RMN 13C (62. 9 MHz, CDC) : 199. 0, 159. 4, 145. 5, 130. 8, 130. 2, 129. 9, 129. 6, 128. 9, 1 : 199 113.9, 80.0, 71.6, 70.6, 58.6, 57.7, 55.3, 38.4, 27.6, 25.9, 22.5, 22.5, 15.3.

9. Préparation de la (2S, 3S, 4R)-3-méthoxy-4-p-méthoxybenzyloxy-2-(1,5-diméthyl- hex-1-ényl)-cyclohexanone

15 gouttes d'une suspension de nickel de Raney sont ajoutées sur une solution de 45 mg (0.121 mmol) de (4R, 5S, 65)-5-méthoxy-4-méthoxybenzyloxy-6-(1,5-diméthyl-hex-1- ényl)- cyclohex-2-enone dans 1.5 mL de THF à 0 C. le milieu est agité vigoureusement 20 min à 0 C. la réaction est arrêtée avec l'ajout de 2 mL de diéthyl éther, puis extraite à l'acétate d'éthyle. les solvants organiques sont filtrés sur un patch de silice (1 cm). Les solvants sont évaporés puis le résidu est chromatographié sur gel de silice : éluant (Cy/ AcOEt 8/2).

37 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 82 %.

[α] D20 = - 10 (CHCl3, C=1.0) RMN'H (250 MHz. CDC) : 7.33 & 6.88 (2d, J = 8.6, 4H, ArH) ; 5.16 (tm, J = 7.0, 1H, MeC=CH) ; 4.67 (AB, 2H, OCH2pC6H4OMe) ; 4.11 (dt, J=2. 2,2. 2,4. 6, 1 H, CHOPMB) ; 3.80 (s, 3H, ArOCH3) ; 3.49 (d, J = 10.7, 1 H, COCHC=C) ; 3.43 (dd, J = 2.2, 10.7, 1 H, CHOMe) ; 3.33 (s, 3H, OCH3) ; 2.60 (m, 1 H, CHaxCO) ; 2.26-2. 14 (m, 2H, CHeqCO & CHeqCHOPMB) ; 2.06 (m, 2H, C=CHCH2) ; 1.65-1. 46 (m, 2H, CHaxCHOPMB & CHMe2) ;

1. 57 (s, 3H, CH3C=C) ; 1. 19 (m, 2H, CH2CHMe2) ; 0. 87 (d, J = 6. 6, 6H, (cl3) 2).

RMN 13C (62. 9 MHz. CDCI : 209. 1, 159. 2, 130. 8, 130. 5, 129. 2, 129. 0, 113. 7, 81. 9, 71. 1, 70. 3, 61. 9, 57. 4, 55. 3, 38. 6, 35. 8, 27. 6, 25. 9, 24. 5, 22. 5, 22. 5, 14. 1.

10. Préparation du (3R, 4S, 5S, 6R)-4-(1,5-diméthyl-hex-1-ényl)-5-méthoxy-6--p- méthoxybenzyloxy -1-oxaspiro [2, 5] octane

1 mL de DMSO est ajouté sur 40 mg (1.01 mmol, 10 eq) d'hydrure de sodium à 60 % dans la graisse préalablement dégraissé dans du pentane. Le milieu réactionnel est agité 5 min à température ambiante puis 334 mg (1.52 mmol, 15 eq) d'iodure de triméthylsulfoxonium sont ajoutés sur la solution précédente. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante, puis 1 mL de THF ainsi que 163 mg (1.21 mmol, 12 eq) d'iodure de lithium sont ajoutés. La suspension est agitée 40 min à température ambiante. Une solution de 38 mg (0.101 mmol, 1.0 eq) de (2S, 3S, 4R) -3-méthoxy-4-p- méthoxybenzyloxy-2-(1,5-diméthyl-hex-1-ényl)- cyclohexanone dans 1 mL de DMSO/ THF 1/1 est ajoutée à 0 oC. le mélange réactionnel est agité 30 min à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 5 mL de diéthyl éther et 5 mL d'une solution tampon pH 7. Le milieu est extrait avec du diéthyl éther. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 9/1).

30 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 77 %.

[a] D20 = - 68 (CHCl3, C=0. 85)

RMN 1H (250 MHz, CDCI3ì : 7. 32 & 6. 87 (2d, J = 8. 6, 4H, ArH) ; 5. 21 (tm, J = 7. 4, 1 H, MeC=CH) ; 4. 62 (s, 2H, OC/OMe) ; 4. 07 (dt, J = 2. 3, 2. 3, 4. 5, 1 H, CHOPMB) ; 3. 80 (s, 3H, ArOCH3) ; 3. 49 (dd, J = 2. 6, 11. 2, 1 H, CHOMe) ; 3. 30 (s, 3H, OCH3) ; 2. 99 (d, J = 11. 2, 1 H, CHC=C) ; 2. 65 & 2. 42 (2d, J = 5. 0, 2H, OCH2 époxyde) ; 2. 23 (dt, J = 4. 3, 13.5, 13.5, 1 H, CHaxCO) ; 2.11-1. 94 (m, 3H, CHeqCHOPMB & C=CHCH2) ; 1.69-1. 47 (m, 2H, CHCHOPMB & CHMe2) ; 1.54 (s, 3H, CH3C=C) ; 1.29-1. 15 (m, 2H, CCHMes) ; 1.06 (ddd, J = 2. 8,4. 0,13. 5, 1 H, CHeqCO) ; 0.87 & 0.86 (2d, J = 6. 6,6H, (CH3) 2).

RMN 13C (62.9 MHz, CDClâl : 159.0, 131.7, 131.0, 130.7, 129.2, 113.6, 81.0, 70.7, 70.4, 60.9, 56.6, 55.2, 51.4, 48.6, 38.8, 28.5, 27.7, 25.7, 25.0, 22.6, 22.5, 14.1.

11. Préparation du 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R) -5-méthoxy-4-[ (E) -1, 5diméthylhexylj-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle

11 mg (48 umoi, 1. 1 eq) de DDQ (2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-1, 4-benzoquinone) sont ajoutés sur une solution de 17 mg (43. 8 pmol, 1 eq) de (3R, 4S, 5S, 6R) -4- (1, 5-diméthyl- hex-1-ényl)-5-méthoxy-6-p-méthoxybenzyloxy-1-oxaspiro [2,5] octane dans 2 mL de CH2CI2 en présence de 65 uL d'eau.

Le mélange réactionnel est agité 1 heure 30. La réaction est arrêtée par l'ajout de 0.5 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle.

Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées pour donner une huile incolore qui est ensuite filtrée sur un lit de gel de silice ; éluant : (Cy/AcOEt 6/4).

10.5 mg d'huile incolore sont obtenus Rdt = 90%.

L'huile précédente est mise en solution dans 2 mL de dichlorométhane, 77 mg (0.42 mmol, 10 eq) d'acide p-méthoxycinnamique sont ajoutés, suivis immédiatement par 53 mg (0.42 mmol, 10 eq) de DMAP (4-dimethylaminopyridine) ainsi que par 86 mg (0.42 mmol, 10 eq) de DCC (dicyclohexylcarbodiimide). Le mélange réactionnel est agité 48 heures à température ambiante.

Les solvants sont évaporés et le résidu est chromatographié sur plaque de silice préparative ; éluant : (n-hex/AcOEt 8/2).

13.5 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt= 72% sur les deux étapes.

[a] D20 = - 118 0 (GHGI3, C = 0.67)

RMN 1H (250 MHz. CDC) : 7. 66 (d, J = 16, 1 H, COCH=CH) ; 7. 48 et 6. 90 (2d, J = 8. 8, 4H, ArH) ; 6. 38 (d, J = 16, 1H, COCH=GH) ; 5. 72 (dt, J = 2. 6, 2. 6, 3. 9, 1H, CHOCO) ; 5.26 (tm, J = 7.2, 1 H, MeC=CH) ; 3.84 (s, 3H, ArOCH3) ; 3. 63 (dd, J = 2.8, 11.2, 1 H, CHOMe) ; 3.37 (s, 3H, OCH3) ; 2.93 (d, J = 11.2, 1 H, CHC=C) ; 2.70 et 2.49 (2d, J = 5, 2H, OCH2époxyde) ; 2.22 (dt, J = 4.5, 13.6, 13.6, 1 H, CH2axCO) ; 2.12-1. 99 (m, 3H,

C=CHCH2, CH2eqCHOCO) ; 1.89 (tdd, J=2. 4,4. 2,13. 6,13. 6,1H, CaCHOCO) ; 1.58 (s, 3H, CH3C=C) ; 1.54 (m, 1H, CHMe2) ; 1.26-1. 17 (m, 2H, CH2CHMe2) ; 1.18 (ddd, J = 2.5, 4.1, 13.8, 1 H, CH2eqCO) ; 0.87 & 0.86 (2d, J = 6. 6,6H, (CH3) 2).

RMN 13C (62.9 MHz. Cd13) : 166.9, 161.3, 144.5, 131.0, 130.8, 129.7, 127.2, 115.9, 114.3, 79.2, 66.7, 60.6, 57.0, 55.3, 51.4, 49.4, 38.8, 28.8, 27.7, 25.8, 25.7, 22.6, 22.4, 14.1.

EXEMPLE 3 : 4-méthoxv-cinnamate de (3R, 45, 55, 6R) -5-méthoxv-4-f (1 R, 2R) -1. 2- , 5S, 6R)-5-méthoxv-4- [ (lR, 2R)-1, 2- époxv-1, 5-diméthylexyl]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-vle 1. Préparation du (3R, 4S, 5S, 6R)-5-méthoxy-4-[(1R,2R)-1,2-époxy-1,5-diméthylhexyl]- 6-p-méthoxybenzyloxy-1-oxaspiro[2, 5]octane

37 mg (0.154 mmol, 1.5 eq) d'acide metachloroperbenzoique à 70% sont ajoutés à 0 C sur une solution de 40 mg (0.103 mmol, 1 eq) (3R,4S,5S,6R)-4-(1,5-diméthyl-hex-1-ényl)- 5-méthoxy-6-méthoxybenzyloxy-1-oxaspiro [2,5] octane dans 2 mL de dichlorométhane, en présence de 52 mg (0.618 mmol, 6 eq) d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à 0 C puis 1 heure à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 5 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur plaques de silice préparatives : éluant (Cy/AcOEt 8/2). Pour donner successivement : Le (3R, 45, 55, 6R)-5-méthoxy-4- [ (15, 25)-1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl] - 6-p-méthoxybenzyloxy-1-oxaspiro [2, 5] octane : (5.7 mg, huile incolore, Rdt = 13 %) Puis le (3R, 45, 55, 6R)-5-méthoxy-4- [ (1 R, 2R)-1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl] -6-p-méthoxybenzyloxy-1-oxaspiro[2,5]octane (32.5 mg, huile incolore, Rdt= 78 %.) [a] D20 = -54 (CHCl3, C=0.95)

RMN H 250 MHz. CDCf.) : 7. 31 & 6. 86 (2d, J = 8. 6, 4H, ArH) ; 4. 61 (AB, 2H, OCH2pCeH4OMe) ; 4. 07 (dt, J = 2. 2, 2. 2, 4. 4, 1 H, CHOPMB) ; 3. 80 (s, 3H, ArOCH3) ; 3. 55 (dd, J=2. 5, 10. 9, 1H, CHOMe) ; 3. 37 (s, 3H, OCH3) ; 2. 85 & 2. 55 (2d, J=4. 4, 2H, OCH2 époxyde) ; 2. 52 (dd, J = 4. 6, 7. 4, 1H, OCHépoxyde) ; 2. 14 (dt, J = 4. 4, 13. 4, 13. 4, 1H, CH2axCO) ; 2.12 (d, J = 10.9, 1H, CHCHOMe) ; 1.95 (dq, J = 4.3, 13.8, 1H, CH2eqCHOPMB) ; 1.68-1. 17 (m, 6H, CH2axCHOPMB & CH2CH2CHMe2) ; 1.17 (s, 3H, CH3) ; 1.01 (dt, J = 4. 0,13. 5, 1 H, CH2eqCO) ; 0.89 (2d, J = 6. 6,6H, (cl3) 2).

RMN 13C (62. 9 MHz, CDC : 159. 0, 131.0, 129.2, 113.6, 81.3, 70.9, 70.1, 61.5, 60.0, 58.5, 56.4, 55.2, 51.1, 47.7, 35.6, 29.1, 27.9, 26.0, 25.3, 22.6, 22.4, 14.1.

2. Préparation du (3R, 4S, 5S, 6R)-5-méthoxy-4-[(1R,2R)-1,2-époxy-1,5-diméthylhexyl]-

6-hydroxy-1-oxaspiro 5/octane

24 mg (103 umoi, 1.1 eq) de DDQ (2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-1, 4-benzoquinone) sont ajoutés sur une solution de 38 mg (94 umol, 1 eq) de (3R, 4S, 5S, 6R) -5-méthoxy-4-[ (1 R, 2R)-1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl] -6-p-méthoxybenzyloxy-1-oxaspiro[2,5]octane dans 2 mL de CH2Cl2 en présence de 65 uL d'eau.

Le mélange réactionnel est agité 1,5h à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 0.5 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle.

Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées pour donner une huile incolore qui est ensuite chromatographiée sur plaques de silice préparatives : éluant (Cy/AcOEt 1/1).

23 mg d'huile incolore sont obtenus Ruff= 86%.

[a] =-44 (CHCI3, C= 1. 15)

RMN H (250 MHz. CDCi : 4. 35 (m, 1H, CHOH) ; 3. 61 (dd, J=2. 7, 11. 1, 1H, CHOMe) ; 3.48 (s, 3H, OCH3) ; 2.83 & 2.57 (2d, J = 4. 3,2H, OCH2époxyde) ; 2.54 (dd, J = 4. 4,7. 4, 1 H, OCH époxyde) ; 2.37 (d, J = 2.0, 1 H, OH) ; 2.20 (dt, J = 4.5, 13.5, 13.5, 1 H, CHaxCH2CHOH) ; 2.00 (ddt, J=2. 5,2. 5,4. 1,14. 2, 1 H, CH2eqCHOH) ; 1.92 (d, J = 11. 1,

1H, CHCHOMe) ; 1.82-1. 22 (m, 6H, CH2CH2CHMe2, CH2axCHOH) ; 1.18 (s, 3H, CH3) ; 0.98 (ddd, J=2. 5,4. 5,13. 5, 1 H, CHeqCH2CHOH) ; 0.88 (2d, J = 6. 5,6H, Me2CH).

RMN 13C (62.9 MHz, CDCl3) : 80.9, 64.1, 62.0, 59.9, 58.5, 56.5, 50.9, 47.2, 35.6, 28.4, 27.9, 26.5, 26.0, 22.6, 22.3, 13. 9.

3. Préparation du 4-méthoxy-cinnamate de 4S, 55, 6-5-méoxy-4-/ ?, 2R- 1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexylj-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle

215 mg (0.704 mmol, 10 eq) d'acide p-méthoxycinnamique, suivis immédiatement par 85 mg (0.704 mmol, 10 eq) de DMAP (4-dimethylaminopyridine) ainsi que par 145 mg (0.704 mmol, 10 eq) de DCC (dicyclohexylcarbodiimide) sont ajoutés sur une solution de 20 mg (0.070 mmol, 1.0 eq) de (3R, 4S, 5S, 6R)-5-méthoxy-4- [ (1 R, 2R)-1, 2-époxy-1,5- diméthylhexyl]-6-hydroxy-1-oxaspiro[2, 5]octane dans 2 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Les solvants sont évaporés et le résidu est filtré sur un patch de silice (1 cm) : éluant (Cy/AcOEt 1/1). Le résidu est chromatographié sur plaques de silice préparative : éluant (n-hex/AcOEt 8/2).

30 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 95 %.

[a] D20 =-56. 5' (CHC13, C = 0.92)

RMN 1H (250 MHz, CDC13) : 7. 63 (d, J = 16, 1H, COCH=CH) ; 7. 46 & 6. 89 (2d, J = 8. 7, 4H, ArH) ; 6. 36 (d, J = 16, 1 H, COCH=CH) ; 5. 73 (m, 1 H, CHOCO) ; 3. 83 (s, 3H, Arch3) 3. 71 (dd, J=2. 8, 11. 0, 1 H, CHOMe) ; 3. 45 (s, 3H, OCH3) ; 2.. 91 & 2. 61 (2d, J = 4. 3, 2H, OCH2époxyde) ; 2. 59 (dd, J = 4. 4, 8. 0, 1H, OCHépoxyde) ; 2. 13 (dt, J = 4. 3, 13.3, 13.3, 1H. CHaxCH2CHOCO) ; 2.05 (d, J = 11. 0, 1H, CHCHOMe) ; 2.07-1. 82 (m, 2H, CH2CHOCO) ; 1.68-1. 20 (m, 5H, CH2CH2CHMe2) ; 1.20 (s, 3H, CH3) ; 1. 13 (dt, J = 3.0, 3.0, 13.2, 1 H, CHeqCH2CHOCO) ; 0.90 (2d, J = 6. 5,6H, Me2CH).

RMN 13C (62. 9 MHz. CDC) : 166. 9, 161. 3, 144. 5, 129. 7, 127. 2, 115. 9, 114. 3, 79. 1, 66. 3, 61. 7, 59. 6, 58. 5, 56. 6, 55. 3, 51. 1, 48. 4, 35. 6, 29. 3, 27. 8, 26. 0, 25. 7, 22. 6, 22. 3, 13. 9.

EXEMPLE 4 : 4-méthoxv-cinnamate de (3R. 45. 55, 6R)-5-méthoxv-4-r Y1 & 25)-1. 2- époxv-1, 5-diméthvlhexvil-1-oxaspiror2, 51oct-6-vle

5 mg (21 umot, 1.1 eq) de DDQ (2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-1, 4-benzoquinone) sont ajoutés sur une solution de 7.7 mg (19 pmol, 1.0 eq) de (3R, 4S, 5S,6R)-5-méthoxy-4-[(1S,2S)- 1,2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-6-p-méthoxybenzyloxy-1-oxaspiro[2,5]octane dans 0.5 mL de CH2CI2 en présence de 30 pL d'eau. Le mélange réactionnel est agité 1 heure 30 à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 0.5 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées pour donner une huile incolore qui est engagée dans la réaction suivante.

L'huile précédente est dissoute dans 0.5 mL dichlorométhane puis 34 mg (0.19 mmol, 10 eq) d'acide p-méthoxycinnamique, suivis immédiatement par 24 mg (0.19 mmol, 10 eq) de DMAP (4-dimethylaminopyridine) ainsi que par 40 mg (0.19 mmol, 10 eq) de DCC (dicyclohexylcarbodiimide) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 1 nuit à température ambiante. Les solvants sont évaporés et le résidu est filtré sur un patch de silice (1 cm) : éluant (Cy/AcOEt 1/1). Le résidu est alors chromatographié sur plaques de silice préparative : (éluant n-hex/AcOEt 8/2).

6. 8 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 80 % sur 2 étapes.

RMN 1H (250 MHz. CDCI3) : 7. 63 (d, J = 16, 1H, COCH=CH) ; 7. 48 & 6. 90 (2d, J = 8. 7, 4H, ArH) ; 6. 33 (d, J = 16, 1H, COCH=CH) ; 5. 71 (m, 1H, CHOCO) ; 3. 84 (s, 3H, ArOCH3) ; 3. 55 (dd, J = 2. 7, 11. 3, 1 H, CHOMe) ; 3. 38 (s, 3H, OCH3) ; 3. 34 & 2. 66 (2d, J = 4. 5, 2H, OCH2époxyde) ; 2. 62 (m, 1H, OCHépoxyde) ; 2. 14 (dt, J = 4. 4, 13. 3, 1H, CHaxCH2CHOCO) ; 2. 02 (d, J = 11. 4, 1 H, CHCHOMe) ; 2. 06-1. 83 (m, 2H, CH2CHOCO) ;

1.63-1. 23 (m, 5H, CH2CH2CHMe2) ; 1.23 (s, 3H, CH3) ; 1.13 (ddd, J=2. 4,4. 0,13. 5, 1H, CHeqCH2CHOCO) ; 0.86 (2d, J = 6. 6,6H, Me2CH).

RMN 13C (62. 9MHz, CDCI : 166.6, 161.4, 144.6, 129.7, 127.0, 115.7, 114.3, 79.7, 66.2, 65.2, 59.8, 59.2, 56.8, 55.4, 51.9, 48.1, 35.0, 29.4, 27.9, 26.0, 25.9, 22.6, 22.3, 13.2.

EXEMPLE 5 : (3R, 45, 55, 6R, 7-6-hvdroxv-5-méthoxv-7-méthvl-4-r (E)-1, 5- diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2,5]octane

1. Préparation de la (4R, 5S, 6S)-4-hydroxy-5-méthoxy-6-(1,5-diméthyl-hex-1-ényl)- cyclohex-2-enone

13 mg (59 pmol, 1.1 eq) de DDQ (2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-1, 4-benzoquinone) sont ajoutés sur une solution de 20 mg (53 mol, 1.0 eq) de (4R, 5S, 6S) -5-méthoxy-4-p- méthoxybenzyloxy-6-(1,5-diméthyl-hex-1-ényl)-cyclohex-2-enone dans 2 mL de CH2CI2 en présence de 65 uL d'eau. Le mélange réactionnel est agité 7 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 0.5 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées pour donner une huile incolore qui est ensuite filtrée sur un lit de gel de silice : éluant (Cy/ AcOEt 6/4).

10.5 mg de solide blanc sont obtenus. Rdt= 78 %.

Tf = 46-47 C [a] D20= - 43 0 (CHCI3, C= 1. 02)

RMN'H (250 MHz, CDC] 3 RMN H (250 MHz. CDC : 6. 78 (ddd, J = 1. 3, 3. 1, 10. 1, 1 H, CH=CHCHOH) ; 6. 07 (dd, J =1. 7,10. 1, 1H, CH=CHCHOH) ; 5.15 (tm, J=7. 0, 1H, MeC=CH) ; 4. 51 (m, 1H, CHOH) ; 3.77 (ddd, J = 1.3, 3.7, 5.1, 1H, CHOMe ; 3.44 (s, 3H, OCH3) ; 3. 39 (d, J = 5.2, 1 H,

COCHC=C) ; 3. 84 (s, 1 H, OH) ; 2. 02 (ql, J = 7. 1, 2H, C=CHCH2) ; 1. 68 (s, 3H, CH3C=C) ; 1.52 (m, 1 H, CHMe2) ; 1.19 (m, 2H, CH2CHMe2) ; 0.86 (2d, J = 6. 6,6H, (cl3) 2).

*RMN 13C (62.9 MHz. CDOa') : 198.4, 147.3, 130.4, 130.0, 128.7, 81.2, 64.8, 57.4, 57.3, 38.5, 27.6, 26.0, 22.5, 22.4, 15.8.

2. Préparation de la (2S, 3S, 4R, 5R)-4-hydroxy-3-méthoxy-5-méthyl-2-(1,5-diméthyl-hex-1- ényl)- cyclohexanone

0.8 mL (1.6 mmol, 10 eq) d'une solution de AIMe3 2 M dans le toluène sont ajoutés à 0 C à une solution de 42 mg (0.166 mmol, 1.0 eq) de (4R, 5S, 6S)-4-hydroxy-5-méthoxy-6- (1, 5-diméthyl-hex-1-ényl)- cyclohex-2-enone. Le milieu réactionel est agité 4 heures à température ambiante puis versé sur une solution d'acide tartrique à 20 %. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées pour donner une huile incolore qui est ensuite chromatographiée sur plaques de silice préparatives : éluant (Cy/ AcOEt 7/3).

26.5 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt= 58%.

[a] D20 = + 22 (CHCl3 C= 0.95) Tf = 33-34 C.

RMN 1H (250 MHz, CDCf : 5. 18 (tm, J=6. 9, 1H, MeC=CH) ; 4. 14 (sol, 1 H, CHOH) ; 3. 41 (s, 3H, OCH3) ; 3.39 (dd, J = 2.6, 11.2, 1 H, CHOMe) ; 3.26 (d, J = 11.2, 1 H, COCHC=C) ; 2.55 (t, J = 13.9, 1H, CHaxCO) ; 2.37 (s, 1H, OH) ; 2.15-2. 04 (m, 3H, C=CHCH2 & CHeqCO) ; 1.83 (m, 1H, MeCHCHOH) ; 1.61 (s, 3H, CH3C=C) ; 1.57 (m, 1 H, CHMe2) ;

1.26 (m, 2H, CH2CHMe2) ; 1.17 (d, J = 6.7, 3H, MeCHCHOH) ; 0.86 (2d, J = 6.6, 6H, (CH3) 2).

RMN 13C (62. 9 MHz. CDCl3 : 208.3, 131.4, 128.7, 82.2, 68.4, 60.5, 57.6, 42.8, 38.6, 32.0, 27.6, 25.9, 22.6, 22.5, 17.7, 14.2.

3. Préparation de la (2S,3S,4R,5R0-3-méthoxy-5-méthyl-4-triméthylsilyloxy-2-(1,5-

d/mey/'ex--ény-cyc/oexanone

29 uL (0.233 mmol, 2.5 eq) de TMSCI (trimethylsilyl chloride) sont ajoutés à température ambiante sur une solution de 25 mg (93 umot, 1.0 eq) de (2S, 3S, 4R,5R)-4-hydroxy-3méthoxy-5-méthyl-2-(1,5-diméthyl-hex-1-ényl)- cyclohexanone dans 2 mL de CH2CI2 en présence de 130 pL (0.93 mmol, 10.0 eq) de triéthylamine et 34 mg (0.279 mmol, 3.0 eq) de DMAP (4-dimethylaminopyridine). le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 10 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis extraite avec du diéthyl éther. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre puis le résidu est chromatographié sur plaques de silice préparatives : éluant (Cy/AcOEt 9/1).

29.8 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 94 %.

[α] D20 = - 4. 3 0 (CHCts, C= 1.40)

RMN 1 H (250 MHz. CDCI : 5. 12 (tm, J=6. 9, 1H, MeC=CH) ; 4. 10 (si, 1 H, CHOTMS) ; 3.33 (s, 3H, OCH3) ; 3.32 (d, J = 11.4, 1 H, COCHC=C) ; 3.22 (dd, J = 1. 9,11. 4, 1 H, CHOMe) ; 2.44 (t, J = 13.9, 1H, CHaxCO) ; 2.13-2. 02 (m, 3H, C=CHCH2 & CHeqCO) ; 1.76 (m, 1 H, MeCHCHOTMS) ; 1.58 (s, 3H, CH3C=C) ; 1.57 (m, 1 H, ChMe2) ; 1.25 (m, 2H, CH2CHMe2) ; 1. 01 (d, J = 6. 6,3H, MeCHCHOTMS) ; 0.87 (2d, J = 6. 9,6H, (CH3)2) ; 0.16 (s, 9H, SiMe3).

RMN 13C (62. 9 MHz. CDCI : 209.3, 131.0, 129.0, 82.8, 70.5, 60.6, 57.7, 43.4, 38.7, 32.6, 27.7, 25.9, 22.6, 22.6, 18.1, 14.3, 0.6.

4. Préparation du (3R, 4S, 5S, 6R, 6R,7R)- 5-méthoxy-7-méthyl-6-triméthylsilyloxy-4-[(E)- 1, 5-diméthylhexylj-1-oxaspiro[2, 5]octane

1 mL de DMSO est ajouté sur 31 mg (0.79 mmol, 10 eq) d'hydrure de sodium à 60 % dans la graisse préalablement dégraissé dans du pentane. Le milieu réactionnel est agité 5 min à température ambiante puis 261 mg (1.19 mmol, 15 eq) d'iodure de triméthylsulfoxonium sont ajoutés sur le suspension précédente. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante, 1 mL de THF sont ajoutés ainsi que 127 mg (0.95 mmol, 12 eq) d'iodure de lithium, la suspension est agité 40 min à température ambiante. Une solution de 25 mg (0.073 mmol, 1.0 eq) de (2S, 3S, 4R, 5R)-3-méthoxy-5méthyl-4-triméthylsilyloxy-2-(1,5-diméthyl-hex-1-ényl)- cyclohexanone dans 1 mL de DMSO/THF 1/1 est ajoutée à 0 C. le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 5 mL de diéthyl éther et 5 mL d'une solution tampon pH 7. Le milieu est extrait avec du diéthyl éther. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur gel de silice : éluant (Cy/ AcOEt 9/1).

21.6 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt= 83 %.

[a] D20 = -55 (CHCl3, C=1. 52)

RMN'H (250 MHz. CDCI31 : 5. 16 (tm, J = 6. 7, 1 H, MeC=C) ; 4. 07 (sl, 1 H, CHOTMS) ; 3.34 (dd, J = 2.1, 11.6, 1H, CHOMe) ; 3.33 (s, 3H, LOCHS) ; 2.85 (d, J = 11.5, 1 H, CHCMe=C) ; 2.62 & 2.38 (2d, J= 5.1, 2H, OCH2 époxyde) ; 2.11-1. 79 (m, 3H, C=CHCH2 & MeCHCHOTMS) ; 2.05 (t, J = 12.9, 1 H, CHaxCHMe) ; 1.54 (s, 3H, CH3C=C) ; 1.53 (m, 1 H, ChMe2) ; 1.20 (m, 2H, CH2CHMe2) ; 0.92 (d, J = 6.6, 3H, MeCHCHOTMS) ; 0.87 & 0.86 (2d, J = 6. 6,6H, (3)2) ; 0. 85 (m, 1 H, CHeqCHMe) ; 0.16 (s, 9H, SiMes).

RMN 13C (62.9 MHz. CDCl3) : 131.2, 130.6, 82.4, 70.6, 60.6, 57.1, 51.0, 47.1, 38.9, 36.1, 32.8, 27.7, 25.8, 22.6, 22.5, 18.2, 14.6, 0.6.

5. Préparation du (3R, 4S, 5S, 6R, 7R) -6-hydroxy-5-méthoxy-7-méthyl-4-[ (E) -1, 5d/méfr) y// ? exy/J- 7-oxa sp/ro/2, ocan e

2 mg (7.9 pmoi, 10 mol %) de PPTS (pyridinium p-toluenesulfonate) sont ajoutés sur une solution de 28 mg (79 mol, 1.0 eq) de (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-5-méthoxy-7-méthyl-6- triméthylsilyloxy-4-[(E)-1,5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2,5]octane dans 2 mL de THF en présence de 0.1 mL d'eau. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 2 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est extrait avec du diéthyl éther.

Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 7/3).

6.6 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 30 %.

RMN 1H (250 MHz. CD13) : 5.21 (tm, J=7. 6, 1H, MeC=CH) ; 4.13 (si, 1H, CHOH) ; 3.50 (dd, J = 2. 7,11. 4, 1 H, CHOMe) ; 3.39 (s, 3H, OCH3) ; 2.77 (d, J = 11.4, 1 H, CHCMe=C) ;

2. 62 & 2. 43 (2d, J = 5. 0, 2H, OCH2 époxyde) ; 2. 16 (sl, 1 H, OH) ; 2. 09 (t, J = 13. 0, 1 H, CHaxCHMe) ; 2. 08-1. 93 (m, 3H, MeCH & C=CHCH2) ; 1. 56 (s, 3H, CH3C=C) ; 1. 53 (m, 1 H, CHMe2) ; 1. 19 (m, 2H, CH2CHMe2) ; 1. 08 (d, J = 6. 6, 3H, MeCHCHOH) ; 0. 94 (dd, J = 3. 6, 13. 1, 1 H, CHeqCHMe) ; 0. 88 & 0. 87 (2d, J = 6. 6, 6H, (cl3) 2).

RMN 13C (62. 9 MHz. CDCI31 : 130. 9, 81. 4, 68. 5, 60. 4, 56. 8, 50. 9, 47. 3, 38. 8, 35. 6, 31. 7, 27.7, 25.7, 22.6, 22.5, 17.7, 14.5.

EXEMPLE 6 : Préparation du (3R. 45. 5S, 6R, 7R)- 6-hvdroxy-5-méthoxy-7-méthyl-4-

r (1 ! 2-1. 2-époxv-1, 5-diméthvlhexvll- 1-oxaspiror2, 51octane . 2 2R)

8 mg (31 j. lmol, 1. 5 eq) d'acide métachloroperbenzoique à 70 % sont ajoutés à 0 C sur une solution de 6.6 mg (21 pmol, 1.0 eq) de (3R, 48, 58, 6R, 7R) -6-hydroxy-5-méthoxy-7- méthyl-4-[(E)-1,5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2,5]octane dans 2 mL de dichlorométhane en présence de 10 mg (0.126 mmol, 6.0 eq) d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à 0 C puis 1 heure à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 5 mL d'une solution saturée d'ydrogenocarbonate de sodium puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur plaques de silice préparatives : éluant (Cy/AcOEt 7/3).

6.0 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 94 %.

RMN 1H (250 MHz, CD13) : 4. 16 (sl, 1 H, CHOH) ; 3. 62 (dd, J = 2. 5, 11. 3, 1 H, CHOMe) ; 3.50 (s, 3H, OCH3) ; 2.85 & 2.57 (2d, J = 4. 9,2H, OCH2époxyde) ; 2.54 (dd, J = 4. 5,7. 4, 1 H, OCH époxyde) ; 2.04 (t, J = 13.5, 1 H, CHaxCHMeCHOH) ; 1.92 (m, 1 H, MeCHCHOH) ; 1.90 (d, J = 11. 4, 1H, CHCHOMe) ; 1.66-1. 20 (m, 6H, CH2CH2CHMe2, CHOH) ; 1.18 (s, 3H, CH3) ; 1.08 (d, J = 6.6, 3H, MeCHCHOH) ; 0.90 (2d, J = 6.6, 6H, MesCH) ; 0.89 (m, 1 H, CHeqCHMeCHOH).

RMN 13C (62.9 MHz. CDCI31 : 81.5, 68.1, 62.0, 59.5, 58.4, 56.4, 50.6, 46.5, 36.1, 35.6, 31.7, 27.9, 26.0, 22.6, 22.3, 17.5, 13.9.

EXEMPLE 7 : 4-méthoxv-cinnamate de (3R, 45, 55, 6R, 7-5-méthoxv-7-méthvl-4f (1 R, 2R) -1, 2-époxv-1, 5-djméthvlhexvll-1-oxaspirof2, 51oct-6-vle

35 mg (0.20 mmol, 10 eq) d'acide p-méthoxycinnamique, suivis immédiatement par 25 mg (0.20 mmol, 10 eq) de DMAP (4-dimethylaminopyridine) ainsi que par 41 mg (0.20 mmol, 10 eq) de DCC (dicyclohexylcarbodiimide) sont ajoutés sur une solution de 6 mg

(20 umol, 1. 0 eq) de (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-6-hydroxy-5-méthoxy-7-méthyl-4- [ (1 R, 2R)- 1,2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]- 1-oxaspiro[2, 5]octane dans 2 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Les solvants sont évaporés et le résidu est filtré sur un patch de silice (1 cm) : éluant (Cy/AcOEt 1/1). Le résidu est alors chromatographié sur plaques de silice préparative : éluant (n-hex/AcOEt 8/2).

7.9 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt= 95 %.

M D20 = - 43 0 (CHCI3, C = 0. 39) (contient 15 % d'idomère cis).

RMN 1H (250 MHz. CDCI3) : 7. 62 (d, J = 15. 9, 1 H, COCH=CH) ; 7. 47 & 6. 90 (2d, J = 8. 7, 4H, ArH) ; 6. 36 (d, J = 15. 9, 1H, COCH=CH) ; 5. 90 (sl, 1 H, CHOCO) ; 3. 83 (s, 3H, ArOCH3) ; 3. 70 (dd, J = 2. 7, 11. 5, 1 H, CHOMe) ; 3. 48 (s, 3H, OCH3) ; 2. 92 & 2. 60 (2d, J = 4. 4, 2H, OCH2époxyde) ; 2. 57 (m, 1 H, OCHépoxyde) ; 2. 10 (m, 1 H, MeCH) ; 1. 99 (t, J = 13. 0, 1H, CHaxCHMe) ; 1. 97 (d, J = 11. 4, 1H, CHCHOMe) ; 1. 67-1. 16 (m, 5H, CH2CH2CHMe2) ; 1.18 (s, 3H, CH3) ; 1.00 (m, 1H, CHeqCHMe) ; 0.94 (d, J = 6.6, 3H, MeCH) ; 0.89 (2d, J = 6.6, 6H, Me2CH).

RMN 13C (62. 9 MHz. CDCt.) : 167. 1, 161. 3, 144. 6, 129. 8, 127. 3, 115. 9, 114. 3, 79. 7, 69. 3, 61. 7, 59. 3, 58. 4, 56. 8, 55. 4, 50. 7, 47. 7, 37. 5, 35. 7, 31. 4, 27. 9, 26. 0, 22. 6, 22. 3, 17. 2, 13. 9.

EXEMPLE 8 : Préparation du (3R. 4S. 55. 6R. 7M-7-éthvi-6-hvdroxv-5-méthoxv-4f (1 2f !)-1, 2-éDOxv-1. 5-diméthv) hexyt1- 1-oxaspirof2. 51octane 1. Préparation de la (2S, 3S, 4R, 5R)- 5-éthyl-4-hydroxy-3-méthoxy-2-(1,5-diméthyl-hex-1- ényl)- cyclohexanone

0.55 mL (0.55 mmol, 10 eq) d'une solution de AiEts 1 M dans l'hexane sont ajoutés à 0 C sur une solution de 14 mg (55.5 pool, 1.0 eq) de (4R, 5S, 6S) -4-hydroxy-5-méthoxy-6- (1, 5-diméthyl-hex-1-ényl)- cyclohex-2-enone. Le milieu réactionnel est agité 2 heures à température ambiante puis versé sur une solution d'acide tartrique à 20 %. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées pour donner une huile incolore qui est ensuite chromatographiée sur plaques de silice préparatives : éluant (Cy/ AcOEt 7/3).

8.0 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt= 51%.

MD20 =+ 20 (CHCI3, C = 1. 05)

RMN 1H (250 MHz. CDCI31 : 5. 18 (tm, J=7. 0, 1H, MeC=CH) ; 4. 25 (si, 1H, CHOH) ; 3. 41 (s, 3H, OCH3) ; 3.38 (dd, J = 2. 4,11. 2, 1 H, CHOMe) ; 3.29 (d, J = 11. 3, 1 H, COCHC=C) ; 2.49 (t, J = 13.4, 1 H, CHaxCO) ; 2.35 (si, 1 H, OH) ; 2.20 (dd, J = 3.8, 13.8, 1 H, CHeqCO) ; 2.09 (ql, J = 7.3, 2H, C=CHCH2) ; 1.71-1. 45 (m, 4H, CH3CH2CH, CHMe2) ; 1.61 (s, 3H, CH3C=C) ; 1.24 (m, 2H, CH2CHMe2) ; 0. 96 (t, J = 7. 0,3H, CH3CH2CH) ; 0.88 (2d, J = 6. 6,6H, (CH3) 2).

RMN 13C (62. 9 MHz. CDC) a) : 208. 3, 131. 3, 128. 8, 82. 3, 66. 4, 61. 0, 57. 7, 41. 2, 38. 7, 38. 6, 27.6, 25.9, 25.0, 22.6, 22.5, 14.2, 11.6.

2. Préparation de la (2S, 3S, 4R, 5R)- 4-benzoyloxy-5-éthyl-3-méthoxy-2-(1,5-diméthyl-hex- 1-ényl)- cyclohexanone

86 mg (0.71 mmol, 10 eq) d'acide benzoïque, suivis immédiatement par 86 mg (0.71 mmol, 10 eq) de DMAP (4-dimethylaminopyridine) ainsi que par 146 mg (0.71 mmol, 10 eq) de DCC (dicyclohexylcarbodiimide) sont ajoutés sur une solution de 20 mg (71 umol, 1.0 eq) de (2S, 3S, 4R, 5R)- 5-éthyl-4-hydroxy-3-méthoxy-2-(1,5-diméthyl-hex-1-ényl)cyclohexanone dans 2 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Les solvants sont évaporés et le résidu est filtré sur un patch de

silice (1 cm) : éluant (Cy/AcOEt 1/1). Le résidu est chromatographié sur plaques de silice préparative : éluant (n-hex/AcOEt 8/2).

26 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 92 %.

[a] o0=-45 (CHCI3, C= 1. 25)

RMN 1H (250 MHz. COCU) : 8. 05 (d, J = 7. 0, 2H, ArH) ; 7. 58 & 7. 46 (2m, 3H, ArH) ; 5. 99 (sl, 1 H, CHOBZ) ; 5.18 (tm, J = 6. 9, 1 H, MeC=CH) ; 3.54 (dd, J = 2. 6,11. 6, 1 H, CHOMe) ; 3.43 (s, 3H, OCH3) ; 3.39 (d, J = 11.6, 1 H, COCHC=C) ; 2.53 (t, J = 14. 6, 1 H, CHaxCO) ; 2.43 (dd, J = 4.7, 14.6, 1 H, CHeqCO) ; 2.07 (m, 2H, C=CHCH2) ; 1. 83 (m, 1 H, EtCH) ; 1.60 (s, 3H, CH3C=C) ; 1.60-1. 20 (m, 5H, CH2CHMe2 & MeCH2CH) ; 0.97 (t, J = 7. 4,3H, MeCH2CH) ; 0.86 (2d, J = 6. 6,6H, (cl3) 2).

RMN 13C (62.9 MHz. CDCI31 : 207.5, 165.8, 133.2, 132.8, 131.6, 130.0, 129.7, 128.5,

80. 6, 68. 0, 62. 2, 57. 7, 42. 5, 38. 6, 38. 1, 27. 6, 25. 9, 25. 0, 22. 5, 22. 5, 13. 9, 11. 5.

3. Préparation du (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-6-benzoyloxy-7-éthyl-5-méthoxy-4--1, 5- diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]octane

1 mL de DMSO est ajouté sur 25 mg (0.62 mmol, 10 eq) d'hydrure de sodium à 60 % dans la graisse préalablement dégraissé dans du pentane. Le milieu réactionnel est agité 5 min à température ambiante puis 204 mg (0.93 mmol, 15 eq) d'iodure de triméthylsulfoxonium sont ajoutés sur le suspension précédente. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante, 1 mL de THF est ajouté ainsi que 99 mg (0.74 mmol, 12 eq) d'iodure de lithium, la suspension est agité 40 min à température ambiante.

Une solution de 25 mg (62 umol, 1.0 eq) de (2S, 3S, 4R, 5R) - 4-benzoyloxy-5-éthyl-3- méthoxy-2-(1,5-diméthyl-hex-1-ényl)-cyclohexanone dans 1 mL de DMSO/THF 1/1 est ajoutée à 0 C. le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 5 mL de diéthyl éther et 5 mL d'une solution tampon pH 7. Le milieu est extrait avec du diéthyl éther. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 8/2).

21 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 82 %.

[a] D20 = - 72 (CHCl3, C=1.05)

RMN 1H (250 MHz. CECI3) : 8. 04 (m, 2H, ArH) ; 7. 55 (m, 1 H, ArH) ; 7. 41 (m, 2H, ArH) 5. 95 (sl, 1H, CHOBz) ; 5. 22 (tm, J = 6. 6, 1H, MeC=CH) ; 3. 65 (dd, J = 2. 7, 11. 6, 1 H, CHOMe) ; 3. 42 (s, 3H, OCH3) ; 2. 93 (d, J = 11. 6, 1 H, CHCMe=C) ; 2. 73 & 2. 51 (2d, J = 5. 0, 2H, OCH2 époxyde) ; 2. 14 (t, J= 13. 2, 1H, CHaxCHEt) ; 2. 11-1. 86 (m, 3H, EtCH & C=CHCH2) ; 1. 56 (s, 3H, CH3C=C) ; 1. 55-1. 15 (m, 6H, CH2CHMe2, MeCH2CH & CHeqCHEt) ; 0.94 (t, J = 7. 4,3H, MeCH2CH) ; 0.86 (2d, J = 6. 6,6H, (cl3) 2).

RMN 13C (62.9 MHz. CDCI31 : 166.0, 132.9, 131.2, 130.8, 130.5, 129.7, 128.3, 80.1, 68.8, 60.2, 57.2, 51.2, 49.2, 38.8, 38.3, 35.4, 27.7, 25.7, 24.8, 22.6, 22.4, 14.0, 11. 6.

4. Préparation du (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-6-benzoyloxy-7-éthyl-5-méthoxy-4-[(1R,2R)-1, 2-

époxy-1, 5-diméthythexyll- 1-oxaspiro [2, 5] octane

16 mg (68 umoi, 1. 5 eq) d'acide métachloroperbenzoique à 70 % sont ajoutés à 0 C sur une solution de 19 mg (45 umot, 1. 0 eq) de (3R, 48, 58, 6R, 7R) -6-benzoyloxy-7-méthyl- 5-méthoxy-4- [(E)-1,5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2,5]octane dans 2 mL de dichlorométhane et en présence de 10 mg (0.126 mmol, 6.0 eq) d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à 0 C puis 1 heure à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 5 mL d'une solution saturée d'hydrogenocarbonate de sodium puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur plaques de silice préparatives : éluant (Cy/AcOEt 7/3).

16. 6 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt= 84 %.

RMN 1H (250 MHz. CDCI31 : 7. 98 (m, 2H, ArH) ; 7. 54 (m, 1H, ArH) ; 7. 41 (m, 2H, ArH) ; 5. 97 (si, 1H, CHOBz) ; 3. 73 (dd, J=2. 7, 11. 5, 1H, CHOMe) ; 3. 52 (s, 3H, LOCHS) ; 2. 96 &

2. 64 (2d, J = 4. 5, 2H, OCH2 époxyde) ; 2. 56 (dd, J = 4. 0, 7. 0, 1 H, OCH époxyde) ; 2. 07 (t, J = 13. 0, 1 H, CHaxCHEt) ; 2. 01 (d, J = 11. 5, 1 H, CHCHOMe) ; 1. 91 (m, 1 H, CHEt) ; 1. 68- 1.18 (m, 7H, CH2CH2CHMe2 & MeCH2CH) ; 1.19 (s, 3H, CH3) ; 1.13 (dd, J = 3.5, 13.0, CHeqCHEt) ; 0.93 (t, J = 7. 3,3H, MeCH2CH) ; 0.89 (2d, J = 6. 6,6H, Me2CH).

RMN 13C (62.9 MHz, CDCt : 166.0, 132.8, 130.4, 129.7, 128.3, 80.1, 68.3, 61.7, 59.2, 58.2, 57.0, 50.8, 48.3, 38.4, 36.0, 35.7, 27.8, 26.0, 24.6, 22.6, 22.3, 13.9, 11.5.

5. Préparation du (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-7-éthyl- 6-hydroxy-5-méthoxy-4-[(1R, 2R)-1, 2- époxy-1,5-diméthylhexyl]- 1-oxaspiro[2,5]octane

50 mg de carbonate de potassium sont aloutés sur une solution de 16 mg (37 umol, 1.0 eq) dans 1 mL de Methanol. Le mélange réactionnel est agité 24 h à température ambiante. 10 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés, puis le milieu est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur plaques de silice préparatives : éluant (Cy/AcOEt 6/4).

7 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt= 58 %.

RMN 1H (250 MHz. CDCI) : 4. 27 (sol, 1 H, CHOH) ; 3. 60 (dd, J = 2. 6, 11. 3, 1 H, CHOMe) ; 3.50 (s, 3H, OCH3) ; 2.86 & 2.58 (2d, J = 4.3, 2H, OCH2 époxyde) ; 2.54 (dd, J = 4.4, 7.5, 1H, OCHépoxyde) ; 2. 19 (si, 1H, CHOH) ; 1. 98 (t, J=12. 9, 1H, CHaxCHEt) ; 1.92 (d, J= 11.3, 1 H, CHCHOMe) ; 1.68-1. 20 (m, 8H, CHEt, CH2CH2CHMe2 & MeCH2CH) ; 1.18 (s, 3H, CH3) ; 0.97 (t, J = 7.4, 3H, MeCH2CH) ; 0.96 (m, 1 H, CHeqCHEt) ; 0.89 (2d, J = 6.6, 6H, Me2CH).

EXEMPLE 9 : 4-méthoxv-cinnamate de (3R, 45, 55, GR, 7R) -7-éthvl-5-méthoxv-4F (lR, 2M-1, 2-époxv-1, 5-diméthvlhexvll-l-oxaspiro [2, 51oct-6-vle

62 mg (0. 35 mmol, 12 eq) d'acide p-méthoxycinnamique, suivis immédiatement par 43 mg (0.35 mmol, 12 eq) de DMAP (4-dimethylaminopyridine) ainsi que par 72 mg (0.35 mmol, 12 eq) de DCC (dicyclohexylcarbodiimide) sont ajoutés sur une solution de 9 mg (29 pmol, 1.0 eq) de (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-7-éthyl- 6-hydroxy-5-méthoxy-4-[(1R, 2R)-1, 2- époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]octane dans 2 mL de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Les solvants sont évaporés et le résidu est filtré sur un patch de silice (1 cm) : éluant (Cy/AcOEt 1/1). Le résidu est alors chromatographié sur plaques de silice préparative : éluant (n-hex/AcOEt 8/2).

12.3 mg d'huile incolore sont obtenus. Rdt = 90 %.

[ex] D20 = - 43 0 (CHCls, C = 0. 6) (contient 10 % d'idomère cis).

RMN'H (250 MHz, CDCI) : 7. 61 (d, J= 16. 0, 1H, COCH=CH) ; 7. 46 & 6. 89 (2d, J= 8. 7, 4H, ArH) ; 6. 32 (d, J = 16. 0, 1 H, COCH=CH) ; 5. 85 (si, 1 H, CHOCO) ; 3. 83 (s, 3H, ArOCHs) ; 3. 68 (dd, J = 2. 7, 11. 5, 1 H, CHOMe) ; 3. 49 (s, 3H, OCHs) ; 2. 93 & 2. 61 (2d, J= 4. 4, 2H, OCépoxyde) ; 2. 56 (dd, J = 4. 2, 7. 5, 1 H, OCHépoxyde) ; 1. 99 (d, J = 11. 3, 1 H, CHCHOMe) ; 1.98 (t, J= 12.7, 1H, CHaxCHEt) ; 1.86 (m, 1H, EtCH) ; 1.67-1. 18 (m, 7H, CH3CH2CH & CH2CH2CHMe2) ; 1.20 (s, 3H, CH3) ; 1.08 (dd, J = 3.0, 12. 9, 1H, CHeqCHEt) ; 0.92 (t, J = 7. 3,3H, MeCH2CH ; 0.89 (2d, J = 6. 6,6H, Me2CH).

RMN 13C (62. 9 MHz. CDO.) : 166. 9, 161. 3, 144. 5, 129. 7, 127. 3, 115. 9, 114. 3, 80. 0, 67. 5, 61. 7, 59. 3, 58. 4, 56. 9, 55. 4, 50. 8, 48. 0, 38. 3, 35. 8, 35. 7, 27. 9, 26. 0, 24. 6, 22. 6, 22. 3, 13

EXEMPLE 10 : 4-méthoxv-cinnamate de (3R,4S,5S,6R)-4-(cyclohex-1-ényl)-5- méthoxv-1-oxaspiro [2, 51 oct-6-vle

1. Préparation de la (4R)-4-benzyl-3-(2-cyclohex-1-ényl-acétyl)-oxazolidin-2-one

De la même manière que pour la préparation de la (4R)-4-benzyl-3-(3,7-diméthyloct-3- énoyle-oxazolidin-2-one, à partir de 1.6 9 (11.43 mmol) d'acide 2-cyclohex-1-ényl- acétique et de 2.217 g de (R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinone, 2. 051g (60%) de (4R)-4-

benzyl-3- (2-cyclohex-1-ényl-acétyl)-oxazolidin-2-one sont obtenus.

RMN 1H (250 MHz CDC) : 7. 40-7. 20 (m, 5H, ArH) ; 5. 59 (sl, C=CH) ; 4. 67 (dddd, J = 3. 0, 3. 5, 7. 0, 10. 0, 1H, CHN) ; 4. 18 (ABX, 2H, CH2O) ; 3. 59 (AB, 2H, COCH2) ; 3. 35 (dd, J = 3. 2, 13. 5, 1H, CHPh) ; 2. 75 (dd, J = 9. 7, 13. 5, 1H, CHPh) ; 2. 06 (m, 4H, CH2C=CHCH2) ; 1.75-1. 50 (m, 4H, CH2-CH2-C=CH CH2-CH2).

2. Préparation de (4R)-4-benzyl-3-[(2S, 3S, 4R)-2-(cyclohex-1-ényl)-3-hydroxy-4-p- méthoxybenzyloxy-hex-5-énoyle]-oxazolidin-2-one

0.9 mL (1.44 mmol) d'une solution de butyllithium 1.6 M dans l'hexane sont ajoutés à 0 C sur une solution de 204 uL de diisopropylamine dans 2.5 mL de THF. Le milieu réactionnel est agité 1 h à-78 C. Une solution de 430 mg (1.44 mmol) de (4R) -4-benzyl- 3-(2-cyclohex-1-ényl-acétyl)-oxazolidin-2-one dans 2.5 mL de THF est alors ajoutée à l'aide d'une canule. Après avoir agité 1.5 h à-78 C, une solution de 575 mg 1.1 eq) de 2- (R)-4-phénylsélényl-2-p-méthoxybenzyloxybutanal dans 2.5 mL de THF est ajoutée à l'aide d'une canule.

Le mélange réactionnel est alors agité 1.5 h à-78 C puis la réaction est stoppée par l'ajout de 5 mL d'une solution de chlorure d'ammonium saturée.

Le ballon est alors réchauffé jusqu'à 200C puis extrait avec du diéthyl éther. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Apres évaporation des solvants, le résidu est redissous dans 10 mL de chloroforme puis 1.2 g (2.8 mmol) de periodate de tetrabutylammonium sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité 2 h à 60 C.

Le chloroforme est évaporé puis le résidu est filtré sur gel de silice (4 cm) éluant : (Cy/ AcOEt 9/1).

Le filtrat est concentré puis chromatographié sur gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 8/2).

228 mg d'aldol sont obtenus. Rdt = 31 %.

RMN 1H (250 MHz. CD13) : 7. 40-7. 10 (m, 7H, ArH) ; 6. 85 (d, J=8. 7, 2H, ArH) ; 5. 91 (m, CH=CH2) ; 5. 83 (si, C=CH) ; 5. 43 et 5. 34 (2dd, J = 1. 7, 10. 3, et J = 1. 2, 17. 2, 2H, CH=CH) ; 4. 74 (d, J = 8. 7, 1H, NCOCHC=C) ; 4. 54 (d, J = 10. 8, 1H, CH2pCsH4OMe) ; 4. 43 (m, 1 H, PhCH2CHN) ; 4. 29 (m, 1 H, CHOH) ; 4. 26 (d, J = 10. 8, 1 H, CH2pCsH4OMe) ; 4. 04 (t, J = 9, 1 H, NCOOCH2a) ; 3. 96 (dd, J = 2. 5, 9, 1 H, NCOOCH2b) 3. 75 (m, 1H, CHOPMB) ; 3. 69 (s, 3H, OCH3) ; 3. 08 (dd, J=2. 8, 13. 1, 1 H, CHPh) ; 2. 26 (d, J=3. 3, 1 H, OH) ; 2.2-1. 9 (m, 4H, CH2C=CHCH2) ; 1.85 (dd, J=11, 13.1, 1H, CHPh) ; 1.7-1. 5 (m, 4H, CH2-CH2-C=CH CH2-CH2).

3. Préparation de la méthoxy-methyl-amide de l'acide (2S, 3S, 4R)-2-(cyclohex-1-ényl)- 3-méthoxy-4-p-méthoxybenzyloxy-hex-5-énoique

3.15 mL d'une solution de triméthylaluminium 2 M dans le toluène sont ajoutés à 0 C sur une suspension de 614mg de chlorhydrate de N, O-diméthyl hydroxylamine dans 2 mL de THF. Le mélange réactionnel est agité 30 min à température ambiante, puis refroidi à 0

C. Une solution de 912 mg de (R ;-4-benzy/-3-/' (2S, 3S, 4R--cyc/ohex--ény/ ;-3- hydroxy-4-p-méthoxybenzyloxy-hex-5-énoyle]-oxazolidin-2-one dans 3 mL de THF est ajoutée à 0 C puis le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur une solution froide d'acide tartrique à 10% puis on extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Apres évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur une courte colonne (5 x 5 cm) de gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 8/2) pour donner 626 mg d'acide 2 (S)-2-[(1S, 2R)-1-hydroxy-2-p-méthoxybenzyloxy-but-3- ényl]-2-cyclohex-1-ényl-acétique qui est dissous dans l'éther (5 mL) et traité par Mel (1.6 mL) en présence de Ag20 (1.7 g) et de tamis moléculaire 4À (400 mg). Le mélange réactionnel est agité pendant le nuit, sous argon, à 45 . Après traitement de la réaction et chromatographie sur gel de silice : éluant (Cy/AcOEt 5/1), 329 mg (45 %) de méthoxy-methyl-amide de l'acide (2S, 3S, 4R)-2-(cyclohex-1-ényl)-3-méthoxy-4-p- méthoxybenzyloxy-hex-5-énoique

RMN 1H (250 MHz. CDC) : 7. 25 & 6. 84 (2d, J = 8. 6, 4H, ArH) ; 5. 91 (ddd, J = 8. 1, 10. 3, 17. 2, 1 H, CH=CH2) ; 5. 66 (sl, 1H, C=CH) ; 5. 31 (dd, J = 1. 9, 10. 3, 1 H, CH, FCH) ; 5. 20 (dd, J = 1. 7, 17. 5, 1H, CH, FCH) ; 4. 50 et 4. 34 (2d, J = 11. 5, 2H, CH2pC6H4OMe) ; 3. 99 (dd, J=2. 9,10, 1H, CHOMe) ; 3.79 (s, 3H, ArOCH3) ; 3.77 (m., 1H, NCOCHC-C) ; 3. 59 (s, 3H, NOCH3) ; 3.49 (s, 3H, CHOCH3) ; 3.67 (m, 1 H, CHOPMB) ; 3.55-3. 45 (m, 1 H, CHOPMB) ; 3.13 (s, 3H, NCH3) ; 2.2-1. 9 (m, 4H, CH2C=CHCH2) ; 1.7-1. 5 (m, 4H, CH2- CH2-C=CH CH2-CH2).

4. Préparation de la (4S, 5S, 6R)-4-(cyclohex-1-ényl)-5-méthoxy-6-p- méthoxybenzyloxy- octa-1, 7-dién-3-one

279 mg (0.69 mmol) de méthoxy-methyl-amide de l'acide (2S, 3S, 4R)-2- (cyclohex-1- ényl)-3-méthoxy-4-p-méthoxybenzyloxy-hex-5-énoique sont dissous dans le THF (4 mL) et traités, à 0 C par un excès de bromure de vinyimagnésium (en solution M dans le THF, 2.76 mL, 2.76 mmol, 4 équivalents). Après addition, on laisse revenir à température ambiante et agite une nuit. On verse ensuite sur un excès de NH4CI saturé dans un mélange THF/eau 1 : 1. Après extraction, évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur silice (éluant (Cy/AcOEt 5/1)) pour donner 187 mg (73%) de (4S, 5S, 6R)-4-(cyclohex-1-ényl)-5-méthoxy-6-p-méthoxybenzyloxy- octa-1,7-dién-3-one.

RMN 1H (250 MHz. CDCl3) : 7.23 & 6.86 (2d, J=8. 6,4H, ArM ; 6.37 (dd, J=10. 1,17. 4, 1H, CH2=CHCO) ; 6.18 (dd, J = 1.8, 17.4, 1H, CH2=CHCO) ; 5.87 (ddd, J = 8. 2,10. 3, 17.3, 1H, CH2=CHCHOPMB) ; 5.64 (dd, J = 1.8, 10.1, 1H, CH2=CHCO) ; 5.63 (sl, 1H, C=CH) ; 5.31 (dd, J = 1. 8,10, 1 H, CHCH) ; 5.15 (dd, J= 1.3, 17.2, 1 H, CHCH) ; 4.49 et 4.29 (2d, J = 11.4, 2H, CH2pC6H4OMe) ; 4.01 (dd, J = 3. 7,9. 4, 1 H, CHOMe) ; 3.80 (s, 3H, ArOCHs) ; 3.68 (dd, J = 3.6, 8.2, 1 H, CHOPMB) ; 3.49 (s, 3H, OCH3) ; 3.42 (d, J = 9.4, 1 H, COCHC=C) ; 2.03 & 1.95 (2 x m, 4H, CH2C=CHCH2) ; 1.7-1. 5 (m, 4H, CH2-CH2- C=CH CH2-CH2).

5. Préparation de la (2S,3S,4R)- 2-(cyclohex-1-ényl)-3-méthoxy-4-p-méthoxybenzyloxy-3cyclohexanone

Dans un tube de Sclenck, sous atmosphère d'argon, 187 mg (0.50 mmol) de (48, 5S, 6R)-4-(cyclohex-1-ényl)-5-méthoxy-6-p-méthoxybenzyloxy- octa-1,7-dién-3-one dissous dans du dichlorométhane (4 mL) contenant 59 jj. L (0.4 équivalent de Ti (OiPr) 4, et 82 mg (0.2 équivalent) de catalyseur sont chauffés à reflux pendant 12 h. Après traitement de

manière analogue à l'exemple 4 (8), la cyclohexenone intermédiaire obtenue (43 mg) est directement traitée par du Nickel de Raney (6 gouttes de suspension) après traitement de manière analogue à l'exemple 4 (9), 39 mg de (2S, 3S, 4R)- 2-(cyclohex-1-ényld)-3-méthoxy-

4-p-méthoxybenzyloxy- cyclohexanone sont obtenus.

RMN'H (250 MHz. COO.) : 7. 33 & 6. 88 (2d, J = 8. 6, 4H, ArH) ; 5. 43 (m, 1 H, C=CH) ; 4. 67 (s, 2H, OCH2PC6H4OMe) ; 4. 11 (m, 1H, CHOPMB) ; 3. 81 (s, 3H, ArOCH3) ; 3. 5-3. 3 (m, 2H, COCHC=C & CHOMe) ; 3.33 (s, 3H, OCH3) ; 2.70-2. 50 (m, 1 H, CH2aCO) ; 2.30- 2.14 (m, 11H).

6. Préparation du (3R, 4S, 5S, 6R)-4- (cyclohex-1-ény/)-5-méthoxy-6-p-méthoxybenzyloxy- 1-oxaspiro [2, 5J octane

A une suspension d'hydrure de sodium (28 mg, 1. 16 mmol) dans 1 mL de DMSO, sont ajoutés 385 mg (1.74 mmol) d'iodure de triméthyisutfoxonium. Le métange est agité pendant 40 minutes et on ajoute successivement1 mL de THF et186 mg d'iodure de lithium anhydre. On agite encore pendant 30 minutes, refroidit à OOC et ajoute 39 mg (0.11 mmol) de (2S, 3S, 4R)-2-(cyclohex-1-ényl)-3-méthoxybenzyloxycyclohexanone en solution dans 0.5 mL de THF. Le bain est enlevé et on laisse la réaction se poursuivre pendant 40 minutes à température ambiante. Après ajout de tampon pH7, extraction et évaporation des solvants, le produit est purifié par chromatographie sur plaque préparative de silice (éluant : éther/pentane 1 : 1) pour donner 19 mg (45%) de (3R,4S,5S,6R)-4-(cyclohex-1-ényl)-5-méthoxy-6-p- méthoxybenzyloxy-1-oxaspiro [2, 5] octane sous la forme d'une huile incolore.

[a] D20 = - 68 (CHCl3, C=0. 85) RMN 1H (250 MHz. Cd13) : 7.32 & 6.87 (2d, J = 8.6, 4H, ArH) ; 5.49 (m, 1H, C=CH) ; 4.61 (s, 2H, OCH2pC6H4OMe) ; 4.04 (m, 1 H, CHOPMB) ; 3.80 (s, 3H, ArOCH3) ; 3.48 (dd, J = 2.4, 11,1 H, CHOMe) ; 3.32 (s, 3H, OCH3) ; 2.94 (d, J = 11,1 H, CHC=C) ; 2.68 & 2.45

(2d, J=5. 0,2H, OCH2époxyde) ; 2.19 (dt, J=4. 3,13. 3,13. 3, 1H, CH2'axCO) ; 2.10-1. 50 (m, 11 H) ; 1.10 (dm, J = 13.5, 1 H, CH2eqCO).

7. Préparation du 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S,6R)-4-(cyclohex-1-ényl)-5- méthoxy-1-oxaspiro [2,5] oct-6-yle

19 mg (0.055 mmol) de (3R, 4S, 5S, 6R)-4-(cyclohex-1-ényl)-5-méthoxy-6-p- méthoxybenzyloxy-1-oxaspiro [2, 5] octane sont dissous dans 1 mL de dichlorométhane contenant 40 jn, L de H20. On ajoute 14 mg de DDQ (2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-1,4benzoquinone) et agite à 200C pendant 20 min. On ajoute une solution saturée de NaHC03, extrait à l'éther et évapore. Le résidu est dissous dans 1 mL de diclorométhane, on ajoute de l'acide p-méthoxycinnamique (97 mg), de la DMAP (4dimethylaminopyridine) (67 mg) et du DCC (dicyclohexylcarbodiimide) (112 mg). On agite une nuit à température ambiante. On évapore le solvant et extrait le résidu avec du pentane. Le produit est purifié par chromatographie préparative sur plaque de silice (éluant : éther/pentane 1 : 1) pour donner 9 mg (42%) de 4-méthoxy-cinnamate de (3R,4S,5S,6R)-4-(cyclohex-1-ényl)-5-méthoxy-1-oxaspiro [2,5] oct-6-yle. (contenant 90% d'isomère trans et 10% d'isomère cis).

RMN 1H (250 MHz. CDC13) : 7. 65 (d, J = 16, 1H, COCH=CH) ; 7. 48 et 6. 90 (2d, J = 8. 8, 4H, ArH) ; 6.37 (d, J = 16, 1 H, COCH=CH) ; 5.70 (m, 1 H, CHOCO) ; 5.49 (m, 1 H, C=CM, 3.84 (s, 3H, ArOCH3) ; 3.64 (dd, J=2. 8,11, 1 H, CHOMe) ; 3.37 (s, 3H, OCH3) ; 3.19 (m, 1 H), 2.88 (d, J= 11, 1 H, CHC=C) ; 2.72 et 2.51 (2d, J=5, 2H, OCH2époxyde) ; 2.18 (dt, J=4. 4,13. 5,13. 5, 1 H, CH2axCO) ; 2.10-1 (m, 10 H).

EXEMPLE 11 : EXEMPLES DE FORMULATION 1) VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé de l'exemple 1 0,001 g - Amidon 0, 114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0, 020g

- Lactose 0, 030 g - Talc 0, 010g - Stéarate de magnésium 0, 005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé de l'exemple 3 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0, 010g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 mi (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 10 0, 250 g - Composé de l'exemple 8 0.250 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0, 075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 7 0,05 g

- Glycérine 1,000g - Sorbitol à 70% 1,000g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml 2) VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 9 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue) par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 4 0, 150 g - Composé de l'exemple 6 0. 150 g - Vaseline blanche codex 100g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé de l'exemple 5 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre"vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100g (d) Lotion - Composé de l'exemple 6 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g

- Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 9 0,200 g - Composé de l'exemple 3 0, 100 g - Mirystate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300"vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g

- Cire d'abeille 13, 600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst"vendu par GOLDSCHMIDT) 100g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 4 0,500 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile 100 g 3) VOIE INTRALESIONNELLE (a) On prépare la composition suivante :

<tb>
<tb> - <SEP> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 6 <SEP> 0,002 <SEP> g
<tb> - <SEP> Oléate <SEP> d'éthyle <SEP> qsp...................................................................... <SEP> 10g
<tb>
Dans le traitement du mélanome malin, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(b) On prépare la composition suivante :

<tb>
<tb> - <SEP> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 10........................................................ <SEP> 0,050 <SEP> g
<tb> - <SEP> Huile <SEP> d'olive <SEP> 2 <SEP> g
<tb>

Dans le traitement du carcinome basocellulaire, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(c) On prépare la composition suivante :

<tb>
<tb> - <SEP> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 3.......................................................... <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> - <SEP> Huile <SEP> de <SEP> sésame <SEP> qsp <SEP> 2 <SEP> g
<tb>
Dans le traitement du carcinome spinocellulaire, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(d) On prépare la composition suivante :

<tb>
<tb> - <SEP> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> 0,001 <SEP> mg
<tb> - <SEP> Benzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> qsp <SEP> 10 <SEP> g
<tb>
Dans le traitement du carcinome du colon, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

4) VOIE INTRAVEINEUSE (a) On prépare le composition injectable suivante :

<tb>
<tb> - <SEP> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 2.. <SEP> 0. <SEP> 001%
<tb> - <SEP> Solution <SEP> de <SEP> bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> à <SEP> 1. <SEP> 4%........................................... <SEP> 2%
<tb> -Ethanol <SEP> 1%
<tb> - <SEP> Solution <SEP> de <SEP> NaCI <SEP> à <SEP> 0. <SEP> 9% <SEP> qsp <SEP> 100
<tb>

EXEMPLE 12 : Exemple de test d'évaluation de l'activité biolooique des composés de l'invention a) Mesure de l'inhibition de la MetAP-2 humaine La MetAP-2 recombinante est obtenue et purifiée selon la méthode décrite par Li et

Chang (Li, X. ; Chang, Y-H. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 227, 152).

Les tests sont effectués dans le tampon A (tampon Hepes, 10 mM, pH 7,4, 0,5 mM en CoOs contenant 10% de glycérol) en utilisant le peptide Met-Ala-Ser comme substrat (Km = 0.7 mM). a. L'activité enzymatique est mesurée comme suit : à une quantité appropriée d'enzyme, on ajoute la solution de substrat de façon à ce que la concentration finale soit 1 mM, et on incube le mélange à 37 C pendant 10-30 minutes. On arrête la réaction par ajout d'une solution 100mM d'EDTA. ou par chauffage dans un bain marie bouillant pendant 2 minutes. b. La methionine N-terminale libérée est quantifiée par mesure de l'absorbance à 450

nm en incubant pendant 30-60 minutes à 37 C avec le réactif coloré suivant : tampon B (tampon Hepes, 10 mM, pH 7, 4) (Ben-Bassat A. ; Bauer K. ; Chang S. Y. et al., J. Bacteriol. 1987, 169, 751-757), contenant 70 I1g/ml d'aminoacid oxydase, 10 I1g/ml de peroxydase de raifort et 1 mM de o-dianisidine. Les activités sont exprimées en mmoi de méthionine produites, utilisant le facteur de conversion de 1 mmol de methionine/mL = 8, 6A450 Détermination de la IC50 Les IC sont déterminées par incubation de l'enzyme et de son substrat (en utilisant les conditions expérimentales décrites ci-dessus) avec des concentrations croissantes d'inhibiteur.

Le témoin est le 4-méthoxycinnamate de 5-Methoxy- 4-[2-methyl-3-(3-methyl-but-2-enyl)- oxiranyl]- 1-oxa- spiro[2. 5] octan-6-yle décrit dans la publication de Han et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000,10, 39-43.

Composé <SEP> ! <SEP> C6o <SEP> (nM) <SEP> Ecart-type <SEP> (nM)
<tb> Fumagilline <SEP> 10 <SEP> 5
<tb> Témoin <SEP> 35 <SEP> 10
<tb>

<tb>
<tb> 1 <SEP> Exemple <SEP> 2 <SEP> 15 <SEP> 5
<tb> Exemptes <SEP> 17 <SEP> 4
<tb>
Ces résultats montrent que les composés selon l'invention ont une forte activité inhibitrice sur l'enzyme MetAP2 comparable à celle de la fumagilline et significativement supérieure à celle du composé témoin de l'art antérieur. Ces résultats démontrent une bonne activité antiangiogénique des composés selon l'invention. b) Mesure de l'inhibition de la prolifération des cellules endothéliales microvasculaires de derme humain Les cellules utilisées sont les cellules HMVECd-Néo (CC-2516, Clonetics).

Les cellules sont ensemencées en plaque 96 puits à raison de 8000 cellules/puits dans 200 us de milieu EGM-2 (-) (EGM-2 MV déplété en bFGF (ou"basic Fibroblast Growth Factor"), VEGF (ou"Vascular Endothelial Growth Factor") et hydrocortisone, CC-3202, Clonetics).

Quatre heures après ensemencement, les cellules sont stimulées par 10 ng/ml de bFGF (016100-18B, Tébu) et traitées par les composés à tester puis incubées à 37 C sous 5% CO2. Le milieu de test et les différents traitements sont renouvelés au bout de 48 h et les cellules sont de nouveau incubées à 37 C sous 5% CO2 pendant 72 h. A ce stade, le milieu de culture est remplacé par 100 ul d'un mélange 2/1 d'EGM-2 (-) et de réactif XTT (1 465 015, Roche Molecular 8iochemicals) thermalisé à 37OC.

Détermination de la densité optique (DO) Après incubation des cultures à 37 C sous 5% CO2 pendant 1 h30, la DO est mesurée à 450 nm.

Les résultats sont exprimés en % du contrôle stimulé par bFGF.

Claims

R7 ayant les significations données ci-après, - R4 est H, un radical alkyl linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical Xi,,, X et R11 ayant les significations données ci-après, - Re est H ou un radical méthyle, - Re est H ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux Rg et Re, pris ensemble, peuvent former un carbocycle de 3 à 10 atomes de carbone insaturé ou non,

Reet Rg ayant les significations données ci-après, - R2 est H ou un radical alkyl linéaire de 1 à 5 atomes de carbone, - R3 est H ou un radical représenté par les formules (c) ou (d),

Dans laquelle : - R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical alkényle ayant la structure (a) ou l'époxyde correspondant représenté par la structure (b),

REVENDICATIONS 1. Composés, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (1) suivante :

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- Rg, Rg, R1Q, valent indépendamment H ou OCH3, - Ru est H, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un noyau aromatique, - X représente 0 ou S, - Y représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome, l'iode et le fluor, étant donné que, lorsque R2 représente un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone et R4 représente H, alors R1 représente un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un alkényle ayant la structure (a), et les isomères optiques et géométriques, les sels ainsi que les mélanges desdits composés de formule (1).

- R7 est une chaîne polyinsaturée comportant de 5 à 7 atomes de carbone et une fonction carboxyle terminale ou un noyau aromatique correspondant à la formule générale (e),
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'une base, choisis parmi les sels de sodium, les sels de potassium, d'ammonium, ou les sels dérivés de la lysine ou de l'éthanolamine.
3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles de 1 à 5 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, isopropyl, tertiobutyle et isopentyl.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que le radical R11 représente un noyau aromatique choisi parmi un radical thiophène, pyrrole, naphtalène, benzène et furanne.
5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que les radicaux Rs et R6 forment ensemble un carbocycle correspondant à un radical cyclohexène.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils présentent au moins l'une, ou de préférence toutes, les caractéristiques suivantes : - R1 représente les radicaux de formule (a) ou (b),

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- R2 représente le radical méthyle, - R3 représente le radical de formule (c), - R7 représente un noyau aromatique de formule (e).
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le composé R4 est un radical méthyle ou éthyle.
8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par :

- Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R) -5-méthoxy-4-méthyl-1-oxaspiro[2, 5]oct-6yle ; - Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R)-5-méthoxy-4- [ (E)-1, 5-diméthylhexyl]-1oxaspiro 5]oct-6-yle ; - Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R) -5-méthoxy-4-[ (1 R, 2R) -1, 2-époxy-1, 5diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle ; - Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R)-5-méthoxy-4- [ (1S, 2S)-1, 2-époxy-1, 5diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle ; - Le (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-6-hydroxy-5-méthoxy-7-méthyl-4- [ (E)-1, 5-diméthylhexyl]-1oxaspiro [2, 5] octane ; - Le (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-6-hydroxy-5-méthoxy-7-méthyl-4- [ (1 R, 2R)-1, 2-époxy-1, 5diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]octane ; - Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-5-méthoxy-7-méthyl-4- [ (1 R, 2R)-1, 2- époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle ; - Le (3R, 4S, 5S, 6R, 7R) -7-éthyl-6-hydroxy-5-méthoxy-4-[ (1 R, 2R) -1, 2-époxy-1, 5diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]octane ; - Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R) -4- (cyclohex-1-enyl) -1-oxaspiro[2, 5]oct-6yle ; - Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-7-éthyl-5-méthoxy-4- [ (1S, 2S)-1, 2- époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle ; - Le 4-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-5-méthoxy-4- [ (1 R, 2R)-1, 2-époxy-1, 5diméthylhexyl]-7 -pentyl-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle ; - Le 3, 4, 5-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R) -5-méthoxy-4-méthyl-1- oxaspiro [2,5]oct-6-yle ; - Le 3,4, 5-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-5-méthoxy-7-méthyl-4- [ (1 R, 2R)- 1,2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle ;

<Desc/Clms Page number 70>

- Le 3, 4, 5-méthoxy-cinnamate de (3F ?, 45, 55, 6F ?, 7F ?)-7-éthyi-5-méthoxy-4- [ (1 F ?, 2F ?)- 1, 2-époxy-1, 5-diméthythexy)]-1-oxaspiro 5]oct-6-yle ; - Le 3, 4, 5-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R, 7R)-5-méthoxy-4- [ (1 R, 2R)-1, 2-époxy- 1, 5-diméthylhexyl]-7 -pentyl-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yle ; - Le 3, 4, 5-méthoxy-cinnamate de (3R, 4S, 5S, 6R)-4- (cyclohex-1-enyl)-1-oxaspiro [2, 5] oct- 6-yle ; - L'acide deca-2, 4, 6, 8-tetraenedioic mono- { (3R, 48, 58, 6R) -5-méthoxy-4-[ (1 R, 2R) -1, 2- époxy-1, 5-diméthythexy)]-1-oxaspiro 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide deca-2, 4, 6, 8-tetraenedioic mono- { (3R, 48, 58, 6R) -5-méthoxy-4-méthyl-1oxaspiro 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide deca-2, 4, 6, 8-tetraenedioic mono- { (3R, 48, 58, 6R, 7R) -5-méthoxy-7-méthyl-4- [ (1 R, 2R)-1, 2-époxy-1, 5-di méthylhexyl]-1-oxaspi ro[2, 5]oct -6-yl} este r ; - L'acide deca-2, 4, 6, 8-tetraenedioic mono- { (3R, 48, 58, 6R, 7R) -7-éthyl-5-méthoxy-4- [ (1 R, 2R) -1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 51oct-6-yl} ester ; - L'acide deca-2, 4, 6, 8-tetraenedioic mono- { (3R, 48, 58, 6R, 7R) -5-méthoxy-4-[ (1 R, 2R) - 1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-7 -pentyl-1-oxaspiro[2, 51oct-6-yl} ester ; - L'acide deca-2, 4, 6, 8-tetraenedioic mono- { (3R, 48, 58, 6R) -4- (cyclohex-1-enyl) -1oxaspiro 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide chloroacetyl-carbamique mono- { (3R, 48, 58, 6R) -5-méthoxy-4-[ (1 R, 2R) -1, 2- époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide chloroacetyl-carbamique mono- { (3R, 4S, 5S, 6R)-5-méthoxy-4-méthyl-1oxaspiro 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide chloroacetyl-carbamique mono- { (3R, 4S, 5S, 6R)-5-méthoxy-4- [ (1S, 2S)-1, 2- époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide chloroacetyl-carbamique mono- { (3R, 48, 58, 6R, 7R) -5-méthoxy-7-méthyl-4- [ (1 R, 2R)-1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-1-oxaspiro[2, 5]oct-6-yl} ester ; - L'acide chloroacetyl-carbamique mono- { (3R, 48, 58, 6R, 7R) -7-éthyl-5-méthoxy-4-[ (1 R, 2R)-1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-l-oxaspiro [2, 5] oct-6-yi) ester ; - L'acide chloroacetyl-carbamique mono- { (3R, 48, 58, 6R, 7R) -5-méthoxy-4-[ (1 R, 2R) - 1, 2-époxy-1, 5-diméthylhexyl]-7-pentyl-1-oxaspiro [2, 5] oct-6-yll ester ; - L'acide acetyl-carbamique mono- { (3R, 4S, 5s, 6R)-4- (cyclohex-1-onyl)-loxaspiro 5]oct-6-yl} ester.
9. Méthode de synthèse de composés dérivés de la fumagilline comportant les étapes suivantes : (a) aldolisation asymétrique entre un ester ou un amide chiral de formule générale (1)

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où G représente une double liaison oléfinique ou un précurseur pouvant être converti en cette double liaison, pour obtenir l'aldol (3) ;

et un aldéhyde de formule générale (2)

(c) transformation du dérivé diénique (4) par une réaction de métathèse cyclisant en composé cyclique (5) ;

où Xn est auxiliaire chiral, et où P1 est un groupement protecteur compatible avec les conditions réactionnelles, (b) conversion de l'aldol (3) en dérivé diénique (4) et addition de R2 ;

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(d) conversion du composé cyclique (5) en dérivé de la cyclohexanon (6) ;

Les radicaux Ri, Rs, Rg ayant) a même signification que dans la revendication 1.

(f) coupure du groupement protecteur P1 et estérification de l'alcool obtenu pour obtenir (8),

(e) epoxydation du dérivé de la (e) epoxydation du dérivé de) a cyclohexanone (6) pour obtenir le composé de formule générale (7) ;
10. Méthode de synthèse selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comporte une étape supplémentaire d'addition conjuguée du substituant R4 sur le système cétonique a, du composé cyclique (5) après l'étape (d), R4 ayant la même signification que dans la revendication 1.
11. Méthode de synthèse selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce que G est un groupe 2-phénylsélényléthyle ou 2-phénylsulfényléthyle et en ce que Pi est le groupe p-méthoxybenzyle (PMB).
12. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8.

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13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 est comprise entre 0,0001 % et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
14. Composition pharmaceutique telle que définie à l'une des revendications 12 ou 13 à titre de médicament.
15. Utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie à l'une des revendications 12 ou 13 destinée au traitement des affections liées à un désordre de l'angiogenèse, à la prolifération cellulaire, à caractère inflammatoire ou non telles que les hémangiomes, les tumeurs malignes ou bénignes, les cancers, les mélanomes, les carcinomes des cellules basales, le pyogenic granuloma, les angiofibromes, la sclerodermie, les tumeurs oculaires, l'ischémie choriorétinienne, les néovaisseaux rétiniens, le glaucome neovasculaire, les cicatrices trachomateuses, les maladies rhumatoïdes, l'arthrite rhumatismale, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, l'angiosarcome, le lupus, la rosacée, la rétinopathie proliférative d'origine diabétique, le rejet de greffe, les troubles de la cicatrisation tels que les chéloïdes et les cicatrices hypertrophiques.
16. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8.
17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) est comprise entre 0,0001 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.
18. Utilisation cosmétique d'une composition cosmétique telle que définie dans l'une des revendications 16 ou 17 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
19. Utilisation cosmétique d'une composition cosmétique telle que définie dans l'une des revendications 16 ou 17 pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, pour la protection contre les effets néfastes du soleil ou pour le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement photoinduit ou chronologique.