FR2684997A1 - DERIVATIVES OF 9- (BETA-D-XYLOFURANNOSYL) ADENINE AND 1- (BETA-D-XYLOFURANNOSYL) CYTOSINE, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE. - Google Patents
DERIVATIVES OF 9- (BETA-D-XYLOFURANNOSYL) ADENINE AND 1- (BETA-D-XYLOFURANNOSYL) CYTOSINE, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE. Download PDFInfo
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de la 9-(ss-D- xylofurannosyl)adénine et de la 1-(ss-D-xylofurannosyl)cytosi- ne, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to derivatives of 9- (ss-D-xylofuranosyl) adenine and 1- (ss-D-xylofuranosyl) cytosine, their preparation and their therapeutic application.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoy- le, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoy- le, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2~4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
B représente un radical de formule
ou
in which
R1 represents a hydrogen atom, a (C2-4) alkanoyl group, an aroyl group or a nitro group,
R2 represents a hydrogen atom, a (C2-4) alkanoyl group, an aroyl group or a nitro group,
R3 represents a hydrogen atom, a (C2-4) alkanoyl group, an aroyl group or a nitro group,
B represents a radical of formula
or
dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe
(C2-4)alcanoyle.in which R 'represents a hydrogen atom or a group
(2-4C) alkanoyl.
Les composés dans lesquels - R1 = acétyle, R2 = R3 = acétyle et B = adénine, - R1 = H, R2 = R3 = benzoyle et B = adénine, - R1 = H, R2 = R3 = acétyle et B = adénine, - R1 = acétyle, R2 = R3 = benzoyle et B = adénine ou cytosine, - R1 = R2 = R3 = H et B = adénine ou cytosine ne font toutefois pas partie de l'invention. Compounds in which - R1 = acetyl, R2 = R3 = acetyl and B = adenine, - R1 = H, R2 = R3 = benzoyl and B = adenine, - R1 = H, R2 = R3 = acetyl and B = adenine, - R1 = acetyl, R2 = R3 = benzoyl and B = adenine or cytosine, - R1 = R2 = R3 = H and B = adenine or cytosine are however not part of the invention.
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels le groupe (C2-4) alcanoyle est le groupe acétyle et le groupe aroyle est le groupe benzoyle.The preferred compounds of the invention are those wherein the (2-4C) alkanoyl group is the acetyl group and the aroyl group is the benzoyl group.
Les composés des exemples sont préparés selon les schémas donnés en annexe.The compounds of the examples are prepared according to the diagrams given in the appendix.
Les composés pour lesquels R1, R2 et R3 représentent un groupe NO2 sont préparés a partir des composés correspondants dans lesquels R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène par réaction avec de l'acide nitrique en présence d'anhydride acétique et d'urée. The compounds for which R 1, R 2 and R 3 represent a group NO 2 are prepared from the corresponding compounds in which R 1, R 2 and R 3 represent a hydrogen atom by reaction with nitric acid in the presence of acetic anhydride and urea.
Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin.The following examples illustrate in detail the preparation of some compounds according to the invention. The numbers given in parentheses in the titles of the examples correspond to those in the table given below.
Les microanalyses élémentaires et les spectres U.V., RMN et de masse confirment les structures des produits obtenus.The elemental microanalyses and the U.V., NMR and mass spectra confirm the structures of the products obtained.
ExemPle 1 (composé nO 1).Example 1 (Compound No. 1).
9-(2,5-di-acétyl-ss-D-xylofurannosyl)adénine. 9- (2,5-di-acetyl-ss-D-xylofurannosyl) adenine.
a) 9-(5-0-tert-butyldiméthylsilyl-ss-D-xylofurannosyl)adénine. a) 9- (5-O-tert-butyldimethylsilyl-ss-D-xylofuranosyl) adenine.
A une suspension de 3,2 g (11,97 mmoles) de 9-(B-D-xylofurannosyl)adénine dans 24 ml de pyridine anhydre, on ajoute 2,3 g (15,26 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle. Le mélange réactionnel est agité à l'abri de l'humidité durant 14 heures, puis dilué avec 200 ml de chloroforme. La solution résultante est lavée successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau (deux fois 100 ml pour chaque lavage).To a suspension of 3.2 g (11.97 mmol) of 9- (B-D-xylofuranosyl) adenine in 24 ml of anhydrous pyridine was added 2.3 g (15.26 mmol) of tert-butyldimethylsilyl chloride. The reaction mixture is stirred in the absence of moisture for 14 hours and then diluted with 200 ml of chloroform. The resulting solution is washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and with water (twice 100 ml for each wash).
La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec et coévaporée avec du toluène. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 3 g de 9-(5-0-tert-butyldiméthylsilyl-B-D- xylofurannosyl)adénine pur. F = 201-2020C (cristallisé dans le méthanol).The organic phase is then dried over sodium sulphate, filtered and evaporated to dryness and coevaporated with toluene. The residue is purified by column chromatography on silica gel. 3 g of pure 9- (5-O-tert-butyldimethylsilyl-B-D-xylofuranosyl) adenine are obtained. F = 201-2020C (crystallized from methanol).
b) 9-(2,3-di-O-acétyl-5-O-tert-butyldiméthylsilyl-ss-D-xylofu- rannosyl)adénine.b) 9- (2,3-di-O-acetyl-5-O-tert-butyldimethylsilyl-ss-D-xylofuranosyl) adenine.
A une solution de 2,9 g (7,6 mmoles) de 9-(5-O-tert-butyl diméthylsilyl-ss-D-xylofurannosyl-)adénine dans 38 ml de pyridine anhydre, on ajoute, à OOC, 1,58 ml (16,76 mmoles) d'anhydride acétique.To a solution of 9- (5-O-tert-butyl-dimethylsilyl-ss-D-xylofuranosyl) -adenine (2.9 g, 7.6 mmol) in anhydrous pyridine (38 ml) was added, at 0.degree. 58 ml (16.76 mmol) of acetic anhydride.
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante durant 40 heures, puis dilué avec 200 ml de chloroforme. La solution résultante est lavée successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau (deux fois 100 ml pour chaque lavage).The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 40 hours and then diluted with 200 ml of chloroform. The resulting solution is washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and water (twice 100 ml for each wash).
La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec et coévaporée avec du toluène. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice. On obtient 1,8 g de composé pur. F = 133-1340C (cristallisé dans un mélange chloroforme - éther isopropylique).The organic phase is then dried over sodium sulphate, filtered and evaporated to dryness and coevaporated with toluene. The residue is purified on a column of silica gel. 1.8 g of pure compound are obtained. M.p. 133-1340 ° C (crystallized from chloroform-isopropyl ether).
c) 9-(2,5-di-O-acétyl-ss-D-xylofurannosyl)adénine. c) 9- (2,5-di-O-acetyl-ss-D-xylofuranosyl) adenine.
A une solution de 1,7 g (3,65 mmoles) de 9-(2,3-di-O-acétyl 5-O-tert-butyldimethylsilyl-B-D-xylofurannosyl) adenine dans 44 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,31 ml (5,4 mmoles) d'acide acétique et 11,2 ml d'une solution 1N de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite, puis coévaporé avec du toluène. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice.To a solution of 1.7 g (3.65 mmol) of 9- (2,3-di-O-acetyl-5-O-tert-butyldimethylsilyl-BD-xylofuranosyl) adenine in 44 ml of tetrahydrofuran is added 31 ml (5.4 mmol) of acetic acid and 11.2 ml of a 1N solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. After stirring for 3 hours at room temperature, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and then coevaporated with toluene. The residue is purified on a column of silica gel.
On obtient 1,1 g de composé pur. F = 117-119 C (cristallisé dans l'acétate d'éthyle).1.1 g of pure compound are obtained. Mp 117-119 ° C (crystallized from ethyl acetate).
Exemple 2 (composé n 6).Example 2 (Compound No. 6)
9-(3-O-nitro-ss-D-xylofurannosyl)adénine.9- (3-O-nitro-ss-D-xylofurannosyl) adenine.
A 6 ml (143 mmoles) d'acide nitrique fumant refroidi à -300C, on ajoute, par portion et sous forte agitation 218 mg (3,63 mmoles) d'urée. On laisse la température progressivement remonter jusqu'à 100C afin d'éliminer l'acide nitreux, puis on refroidit à nouveau à -300C. On ajoute alors goutte à goutte 0,55 ml (5,82 mmoles) d'anhydride acétique puis, par portions, 0,5 g (1,42 mmole) de 9-(2,5-di-O-acétyl-ss-D-xylo- furannosyl)adénine. On laisse la température progressivement remonter jusqu'à 200C et l'agitation est poursuivie pendant 40 minutes. Le melange réactionnel est refroidi à -200C, puis versé goutte à goutte et sous agitation sur 200 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfate d'ammonium, mélangée à de la glace (pH = 6,7).On vérifie que le pH est supérieur ou égal à 1 et on ajoute rapidement une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, jusqu'à ce que le pH soit égal à 6,5.To 6 ml (143 mmol) of fuming nitric acid cooled to -300 ° C., 218 mg (3.63 mmol) of urea are added portionwise with vigorous stirring. The temperature is allowed to gradually rise to 100 ° C in order to remove the nitrous acid and then cool again to -300 ° C. 0.55 ml (5.82 mmol) of acetic anhydride are then added dropwise and then, in portions, 0.5 g (1.42 mmol) of 9- (2,5-di-O-acetyl-ss) -D-xylofuranosyl) adenine. The temperature is allowed to gradually rise to 200C and stirring is continued for 40 minutes. The reaction mixture is cooled to -200 ° C., then poured dropwise with stirring into 200 ml of a saturated aqueous solution of ammonium sulfate, mixed with ice (pH = 6.7). is greater than or equal to 1 and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate is rapidly added until the pH is 6.5.
La phase aqueuse est extraite avec du chloroforme et les phases organiques, rassemblées, sont lavées trois fois avec de l'eau, puis séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec. Le résidu est dissout sous agitation dans 45 ml de méthanol ammoniacal (préalablement saturé à -100C et hermétiquement fermé), et l'agitation est poursuivie pendant 6 heures, à température ambiante.The aqueous phase is extracted with chloroform and the combined organic phases are washed three times with water, then dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. The residue is dissolved with stirring in 45 ml of ammoniacal methanol (previously saturated at -100C and sealed), and stirring is continued for 6 hours at room temperature.
Le mélange réactionnel est évaporé à sec et coévaporé trois fois avec de l'éthanol absolu. On obtient directement 0,27 g de 9-(3-O-nitro-ss-D-xylofurannosyl)adénine pur par cristallisation dans l'éthanol. F = 220-2230C.The reaction mixture is evaporated to dryness and coevaporated three times with absolute ethanol. 0.27 g of pure 9- (3-O-nitro-s-D-xylofuranosyl) adenine are obtained directly by crystallization from ethanol. F = 220-2230C.
ExemPle 3 (composé n 18).Example 3 (compound 18).
N4-acétyl-1-(2,3,5-tri-O-acétyl-ss-D-xylofurannosyl)cytosine. N4-acetyl-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-ss-D-xylofurannosyl) cytosine.
A une suspension de 0,5 g (2,06 mmoles) de 1-(ss-D-xylofuran- nosyl)cytosine dans 6,5 ml de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte, à 0 C et sous agitation, 1,2 ml (12,7 mmoles) d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel est agité durant 1 heure à OOC, puis durant 48 heures à température ambiante. 100 ml d'eau et 100 ml de chloroforme sont ensuite ajoutés. La phase organique est séparés, séchée sur sulfate de sodium, évaporée à sec et coévaporée avec du dioxanne. Le résidu est dissout dans du dioxanne et lyophili sé pour donner 0,64 g de N4-acétyl-1-(2,3,5-tri-O-acétyl-ss-D- xylofurannosyl)cytosine pur. F = 94-970C.To a suspension of 0.5 g (2.06 mmol) of 1- (ss-D-xylofuranosyl) cytosine in 6.5 ml of anhydrous pyridine is added dropwise at 0 ° C. with stirring. 2 ml (12.7 mmol) of acetic anhydride. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C. and then for 48 hours at room temperature. 100 ml of water and 100 ml of chloroform are then added. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate, evaporated to dryness and coevaporated with dioxane. The residue is dissolved in dioxane and lyophilized to give 0.64 g of pure N4-acetyl-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-ss-D-xylofuranosyl) cytosine. Mp 94-970 ° C.
Exemple 4 (composés n 10 et n 11).Example 4 (Compounds Nos. 10 and 11)
1-(3,5-di-O-acétyl-ss-D-xylofurannosyl)cytosine et 1-(5-O-acétyl-ss-D-xylofurannosyl)cytosine.1- (3,5-di-O-acetyl-ss-D-xylofuranosyl) cytosine and 1- (5-O-acetyl-ss-D-xylofuranosyl) cytosine.
A une solution de 1,3 g (3,16 mmoles) de N4-acétyl-1-(2,3,5tri-O-acétyl-ss-D-xylofurannosyl)cytosine (composé n 18) dans 100 ml de pyridine, on ajoute 0,65 ml (13,1 mmoles) d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité durant 1 heure à température ambiante et 0,65 ml (13,1 mmoles) d'hydrate d'hydrazine est à nouveau ajouté. On poursuit l'agitation durant 5 heures et ajoute 20 ml d'acétone. Après 2 heures d'agitation, le mélange est évaporé à sec, et coévaporé trois fois avec du toluène. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice et donne, par ordre d'élution, 0,50 g de composé n 10 et 0,30 g de composé n 11 n 10 : F = 144-146 C (cristallisé dans l'acétate d'éthyle) n 11 : F = 103-1060C (lyophilisé dans l'eau). To a solution of 1.3 g (3.16 mmol) of N4-acetyl-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-ss-D-xylofuranosyl) cytosine (compound 18) in 100 ml of pyridine, 0.65 ml (13.1 mmol) of hydrazine hydrate is added. The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature and 0.65 ml (13.1 mmol) of hydrazine hydrate is again added. Stirring is continued for 5 hours and 20 ml of acetone are added. After stirring for 2 hours, the mixture is evaporated to dryness and coevaporated three times with toluene. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel and gives, in order of elution, 0.50 g of compound n 10 and 0.30 g of compound n 11 n 10: F = 144-146 C (crystallized in ethyl acetate) 11: mp 103-1060 ° C (lyophilized in water).
Le tableau ci-après illustre les structures et propriétés physiques de quelques composes de l'invention. The following table illustrates the structures and physical properties of some compounds of the invention.
Tableau
<tb> Composé <SEP> B <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> F( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> A <SEP> Ac <SEP> H <SEP> Ac <SEP> 117-119
<tb> <SEP> 2 <SEP> A <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Ac <SEP> 234-236
<tb> <SEP> 3 <SEP> A <SEP> NO2 <SEP> NO2 <SEP> NO2 <SEP> 137-140
<tb> <SEP> 4 <SEP> A <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> NO2 <SEP> 83-185
<tb> <SEP> (décomp.)
<tb> <SEP> 5 <SEP> A <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 168-172
<tb> <SEP> 6 <SEP> A <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> 220-223
<tb> <SEP> 7 <SEP> A <SEP> H <SEP> H <SEP> @NO2 <SEP> <SEP> 103-105
<tb> <SEP> 8 <SEP> C <SEP> H <SEP> Bz <SEP> Bz <SEP> 184-185
<tb> <SEP> 9 <SEP> C <SEP> H <SEP> H <SEP> Bz <SEP> 120-124
<tb> <SEP> 10 <SEP> C <SEP> H <SEP> Ac <SEP> Ac <SEP> 144-146
<tb> <SEP> 11 <SEP> C <SEP> H <SEP> H <SEP> Ac <SEP> 103-106
<tb> <SEP> 12 <SEP> C <SEP> NO2 <SEP> NO2 <SEP> NO2 <SEP> 136-140
<tb> <SEP> 13 <SEP> C <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> 89-94
<tb> <SEP> 14 <SEP> C <SEP> H <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> 108-112
<tb> <SEP> 15 <SEP> C <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> 149-151
<tb>
Tableau (suite)
<tb><SEP> 1 <SEP> A <SEP> Ac <SEP> H <SEP> Ac <SEP> 117-119
<tb><SEP> 2 <SEP> A <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Ac <SEP> 234-236
<tb><SEP> 3 <SEP> A <SEP> NO2 <SEP> NO2 <SEP> NO2 <SEP> 137-140
<tb><SEP> 4 <SEP> A <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> NO2 <SEP> 83-185
<tb><SEP> (decomp.)
<tb><SEP> 5 <SEP> A <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 168-172
<tb><SEP> 6 <SEP> A <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> 220-223
<tb><SEP> 7 <SEP> A <SEP> H <SEP> H <SEP> @ NO2 <SEP><SEP> 103-105
<tb><SEP> 8 <SEP> C <SEP> H <SEP> Bz <SEP> Bz <SEP> 184-185
<tb><SEP> 9 <SEP> C <SEP> H <SEP> H <SEP> Bz <SEP> 120-124
<tb><SEP> 10 <SEP> C <SEP> H <SEP> Ac <SEP> Ac <SEP> 144-146
<tb><SEP> 11 <SEP> C <SEP> H <SEP> H <SEP> Ac <SEP> 103-106
<tb><SEP> 12 <SEP> C <SEP> NO2 <SEP> NO2 <SEP> NO2 <SEP> 136-140
<tb><SEP> 13 <SEP> C <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> 89-94
<tb><SEP> 14 <SEP> C <SEP> H <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> 108-112
<tb><SEP> 15 <SEP> C <SEP> H <SE> NO2 <SEP> H <SEP> 149-151
<Tb>
Table (continued)
<tb> Composé <SEP> B <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> F( C)
<tb> <SEP> 16 <SEP> C <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 152-155
<tb> <SEP> 17 <SEP> CN4-Ac <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 137-138
<tb> <SEP> 18 <SEP> CN4-Ac <SEP> Ac <SEP> Ac <SEP> Ac <SEP> 94-97
<tb> <SEP> 19 <SEP> CN4-Ac <SEP> H <SEP> Ac <SEP> Ac <SEP> 96-101
<tb> <SEP> 20 <SEP> CN4-Ac <SEP> Ac <SEP> H <SEP> Ac <SEP> 204-206
<tb>
A = adénine
C = cytosine
Ac = acétyle = CH3CO
Bz = benzoyle = C6H5CO
Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.<tb> Compound <SEP> B <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> F (C)
<tb><SEP> 16 <SEP> C <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 152-155
<tb><SEP> 17 <SEP> CN4-Ac <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 137-138
<tb><SEP> 18 <SEP> CN4-Ac <SEP> Ac <SEP> Ac <SEP> Ac <SEP> 94-97
<tb><SEP> 19 <SEP> CN4-Ac <SEP> H <SEP> Ac <SEP> Ac <SEP> 96-101
<tb><SEP> 20 <SEP> CN4-Ac <SEP> Ac <SEP> H <SEP> Ac <SEP> 204-206
<Tb>
A = adenine
C = cytosine
Ac = acetyl = CH3CO
Bz = benzoyl = C6H5CO
The compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
1) Etude de l'activiste anti VIH 1.1) Study of the anti HIV activist 1.
La multiplication du VIH 1 (souche HTLV III B) dans les cellules MT4 (cellules T4 transformées par HTLV-1) est suivie par l'effet cytopathogène induit par le virus. Les cellules sont infectées avec une dose de VIH 1 produisant après 4 jours une diminution de 90 % du nombre de cellules vivantes.The multiplication of HIV 1 (strain HTLV III B) in MT4 cells (T4 cells transformed with HTLV-1) is followed by the cytopathic effect induced by the virus. The cells are infected with a dose of HIV 1 producing after 4 days a 90% decrease in the number of living cells.
Les composés testés sont ajoutés, après l'adsorption du virus, dans le milieu de culture à différentes concentrations.The compounds tested are added, after the adsorption of the virus, in the culture medium at different concentrations.
La viabilité des cellules est mesurée par une réaction colo rimétrique basée sur leur capacité à réduire le 3-(4,5 diméthylthiazol-2-yl)-2,5 diphényl-tétrazolium bromide en formazan, propriété due aux deshydrogénases mitochondriales. La quantité de formazan produite (D.O. à 540 nm) est proportionnelle au nombre de cellules vivantes.The viability of the cells is measured by a colorimetric reaction based on their ability to reduce 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl tetrazolium bromide to formazan, a property due to mitochondrial dehydrogenases. The amount of formazan produced (D.O. at 540 nm) is proportional to the number of living cells.
Le pourcentage de protection des cellules infectées par le traitement avec les composés est calculé en appliquant la formule proposée par Pauwels et col.The percentage of protection of the cells infected by the treatment with the compounds is calculated by applying the formula proposed by Pauwels et al.
D.O. 540 des cellules infectées traitées - D.O. 540 des cellules infectées
D.O. 540 des cellules non infectées - D.O. 540 des cellules infectées
Par cette méthode, on met en évidence que les concentrations limites donnant un effet anti VIH 1 vont de 10- 3M à 10- 5M. DO 540 infected cells treated - DO 540 infected cells
DO 540 uninfected cells - DO 540 infected cells
By this method, it is demonstrated that the limiting concentrations giving an anti-HIV 1 effect range from 10 -3 M to 10 -5 M.
2) Etude des activités anti HSV1, anti HSV2 et antivaccine.2) Study of anti HSV1, anti HSV2 and anti-vaccine activities.
Sur des cellules de singe lignée Vero, on teste l'activité antivirale des composés de l'invention, en mesurant l'inhibition de l'effet cytopathogène induit par 100 TICD 50 (quantité de virus capable de nécroser 50 % des cellules).On Vero lineage monkey cells, the antiviral activity of the compounds of the invention was tested by measuring the inhibition of the cytopathic effect induced by 100 TICD 50 (amount of virus capable of necrotizing 50% of the cells).
Les virus utilisés sont l'herpès simplex type 1 (HSV1), souche F, l'herpès simplex type 2 (HSV2), souche G, et le virus de la vaccine, souche Copenhague.The viruses used are herpes simplex type 1 (HSV1), strain F, herpes simplex type 2 (HSV2), strain G, and vaccinia virus strain Copenhagen.
Les essais sont effectués en microplaques de 96 godets sur des cellules agées de 48 heures.The tests are carried out in 96-well microplates on cells aged 48 hours.
Pour tous les virus, on ajoute successivement - 100 TCID 50* de virus dans un volume de 0.1 ml - et 0,1 ml de chaque substance à une concentration de 2 10-3M, de 2 10-4M, de 2 10-5M et de 2 10- 6M. La concentration finale des substances est donc de 10-3M, de 10-4M, de 10 5m et de 10-6M. Les dilutions de virus et des substances sont effectuées dans du milieu Dulbecco contenant 2 % de sérum de veau foetal (SVF).For all viruses, one adds successively - 100 TCID 50 * virus in a volume of 0.1 ml - and 0.1 ml of each substance in a concentration of 2 10-3M, 2 10-4M, 2 10-5M and 2-10-6M. The final concentration of the substances is thus 10-3M, 10-4M, 10 5m and 10-6M. The virus dilutions and substances are carried out in Dulbecco's medium containing 2% fetal calf serum (FCS).
Chaque concentration de substance est testée en quadruple.Each concentration of substance is tested in quadruple.
Les microplaques sont centrifugées à 3000 g pendant 45 minutes à température ambiante.The microplates are centrifuged at 3000 g for 45 minutes at room temperature.
Après avoir éliminé le virus, on rajoute 0,2 ml de milieu de culture (MBE + 10 % de SVF) contenant les substances à tester à des concentrations de 10-3M, de 10-4M, de 10-5M et de 10-6M.After eliminating the virus, 0.2 ml of culture medium (MBE + 10% FCS) containing the test substances are added at concentrations of 10-3M, 10-4M, 10-5M and 10- 6M.
Les microplaques sont incubées à 370C dans une atmosphère contenant 5 % de CO2. The microplates are incubated at 370C in an atmosphere containing 5% CO2.
L'effet antiviral des substances est mesuré en comparant l'effet cytopathogène observé dans les cupules contenant les produits à celui observé dans les cupules temoin virus.The antiviral effect of the substances is measured by comparing the cytopathic effect observed in the cups containing the products to that observed in the control cups virus.
L'effet antiviral est obtenu pour des concentrations allant de 10-4M à 10-5M. Dans un deuxième temps, les produits ayant montré une activité antivirale sont repris selon le même protocole, mais en utilisant des dilutions finales de 5.10-5, 2,5.10-5, 1.105, 5.10-6, 2,5.10-6 et 10-5.The antiviral effect is obtained for concentrations ranging from 10-4M to 10-5M. In a second step, the products having shown an antiviral activity are repeated according to the same protocol, but using final dilutions of 5.10-5, 2.5.10-5, 1.105, 5.10-6, 2.5.10-6 and 10- 5.
Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs vis-à-vis des virus H1V1,
HSV1, HSV2 et vaccine. Ils ont également été testés à titre d'exemple sur les virus suivants : cytomégalovirus humain (CMV) souche AD 169, virus Sindbis, virus coxsackie B3 (CoxB3), poliovirus type I (Polio I), souche Mahoney, virus respiratoire syncytial (RSV), souche A2, paramyxovirus type
III (Para III). The results of the pharmacological tests show that the compounds of the invention are active with respect to the H1V1 viruses,
HSV1, HSV2 and vaccinia. They have also been tested by way of example on the following viruses: human cytomegalovirus (CMV) strain AD 169, Sindbis virus, coxsackie virus B3 (CoxB3), poliovirus type I (Polio I), Mahoney strain, respiratory syncytial virus (RSV) ), strain A2, paramyxovirus type
III (Para III).
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour leur activité antiproliférative et herpétique et dans le traitement topique d'infections cutanées à HSV1 et HSV2.
<tb><Tb>
<SEP> ANNEXE <SEP> i
<tb> <SEP> R- <SEP> /
<tb> <SEP> HO <SEP> Bz <SEP> TBDMSCI <SEP> TBDMSO <SEP> À <SEP> I
<tb> <SEP> G <SEP> R-C$
<tb> <SEP> OH <SEP> ÊÉ <SEP> o
<tb> <SEP> OH <SEP> OH.
<tb><SEP> ANNEX <SEP> i
<tb><SEP> R- <SEP> /
<tb><SEP> HO <SEP> Bz <SEP> TBDMSCI <SEP> TBDMSO <SEP> TO <SEP> I
<tb><SEP> G <SEP> RC $
<tb><SEP> OH <SEP> É <SEP> o
<tb><SEP> OH <SEP> OH.
<Tb>
<SEP> O <SEP> À
<tb> <SEP> Il
<tb> TBDMSOa <SEP> o <SEP> ~~~~~~~~~~~ <SEP> -CO <SEP> ty/
<tb> <SEP> x <SEP> ~ <SEP> (bu) <SEP> 4N <SEP> ,F <SEP> 0 <SEP> HN03 <SEP> /AC2orNH2-C-NH2
<tb> <SEP> /AC,O,NH,-C-NH,
<tb> <SEP> - <SEP> C-R <SEP> t <SEP>
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> R <SEP> À <SEP> A
<tb> <SEP> R-C-O <SEP> o <SEP> A <SEP> NH3/CH30H <SEP> HO
<tb> <SEP> v <SEP> 0h1021
<tb> <SEP> OC-R <SEP> OH
<tb> <SEP> If
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> o
<tb>
A = Adénine
R = C1-C4 alkyle ou aryle
TBDMS = tertiobutylméthylsilyle
ANNEXE 2
<tb><SEP> He
<tb> TBDMSOa <SEP> o <SEP> ~~~~~~~~~~~ <SEP> -CO <SEP> ty /
<tb><SEP> x <SEP> ~ <SEP> (bu) <SEP> 4N <SEP>, F <SEP> 0 <SEP> HN03 <SEP> / AC2orNH2-C-NH2
<tb><SEP> / AC, O, NH, -C-NH,
<tb><SEP> - <SEP> CR <SEP> t <SEP>
<tb><SEP> O
<tb><SEP> O
<tb><SEP> R <SEP> TO <SEP> A
<tb><SEP> RCO <SEP> o <SEP> A <SEP> NH3 / CH30H <SEP> HO
<tb><SEP> v <SEP> 0h1021
<tb><SEP> OC-R <SEP> OH
<tb><SEP> If
<tb><SEP> O
<tb><SEP> o
<Tb>
A = Adenine
R = C1-C4 alkyl or aryl
TBDMS = tert-butylmethylsilyl
ANNEX 2
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> R-À
<tb> <SEP> Off <SEP> rNs <SEP> COR
<tb> <SEP> HO <SEP> C <SEP> R-C <SEP> R-Cb <SEP> R <SEP> .çp
<tb> <SEP> 1 <SEP> xx <SEP> OCCR
<tb> <SEP> I <SEP> < <SEP> ocR
<tb> <SEP> OH <SEP> If
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> O <SEP> C <SEP> O
<tb> NH2-NH2,H20 <SEP> R-C <SEP> R <SEP> -cgwe
<tb> puis <SEP> séparation
<tb> par <SEP> chromatographie <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> <SEP> OH <SEP> OH
<tb>
C = cytosine
R = C1- C4 alkyle <tb><SEP> o
<tb><SEP> R-A
<tb><SEP> Off <SEP> rNs <SEP> COR
<tb><SEP> HO <SEP> C <SEP> RC <SEP> R-Cb <SEP> R <SEP> .cp
<tb><SEP> 1 <SEP> xx <SEP> OCCR
<tb><SEP> I <SEP><SEP> ocR
<tb><SEP> OH <SEP> If
<tb><SEP> O
<tb><SEP> O <SEP> C <SEP> O
<tb> NH2-NH2, H20 <SEP> RC <SEP> R <SEP> -cgwe
<tb> then <SEP> separation
<tb> by <SEP> chromatography <SEP> 1 <SEP> 1
<tb><SEP> OH <SEP> OH
<Tb>
C = cytosine
R = C1-C4 alkyl
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