FR2672212A1

FR2672212A1 - Paracetamol crystals for direct tabletting, process for preparing these crystals and tablet obtained with these crystals

Info

Publication number: FR2672212A1
Application number: FR9101223A
Authority: FR
Inventors: Guyot-Hermann Anne-Marie; Guyot Jean-Claude; Fachaux Jean-Michel
Original assignee: Universite Lille 2 Droit et Sante
Current assignee: Universite Lille 2 Droit et Sante
Priority date: 1991-02-04
Filing date: 1991-02-04
Publication date: 1992-08-07
Anticipated expiration: 2011-02-04
Also published as: FR2672212B1

Abstract

The invention relates to paracetamol crystals which can be used for direct tabletting, a feature of which is that they possess a sintered texture. It also relates to a process for preparing such crystals, as well as to paracetamol tablets obtained by direct tabletting.

Description

La présente invention concerne des cristaux de paracétamol utilisables pour une compression directe. Elle concerne également un procédé de préparation de ces cristaux de paracétamol ainsi que les comprimés de paracétamol obtenus par compression directe de ces cristaux. The present invention relates to paracetamol crystals usable for direct compression. It also relates to a process for preparing these paracetamol crystals as well as paracetamol tablets obtained by direct compression of these crystals.

Le paracétamol ou acétaminophénol est un antalgique de très large utilisation thérapeutique qui entre dans la composition de très nombreuses spécialités pharmaceutiques, sous diverses présentations en particulier sous forme de comprimés utilisables par voie orale. La voie orale représente en effet la voie d'administration d'un médicament la plus commode et la mieux acceptée par les patients. Parmi les formes destinées à la voie orale, les comprimés constituent de loin la forme la plus couramment utilisée, car la plus pratique et la mieux perçue du public. Paracetamol or acetaminophenol is an analgesic of very wide therapeutic use which is part of the composition of many pharmaceutical specialties, in various presentations especially in the form of tablets used orally. In fact, the oral route is the most convenient and best accepted way for patients to administer a drug. Of the oral forms, tablets are by far the most commonly used form because they are the most practical and the most well-received of the public.

Peu de matières premières présentent des propriétés physiques qui les rendent aptes à une compression directe qui facilite la préparation des comprimés. Ainsi, le paracétamol tel qu'il est décrit dans la
Pharmacopée se présente sous forme d'une poudre cristalline blanche, qui possède une très mauvaise aptitude à la compression et un mauvais écoulement des cristaux. En effet, pour la réalisation de comprimés, il faut que la poudre ou les grains à comprimer aient des propriétés physiques et mécaniques très particulières. Le produit doit, d'une part, avoir une fluidité qui assure un remplissage volumétrique rapide et précis de la chambre de compression ; d'autre part, il doit être constitué de particules capables de s'agglutiner pour rester liées les unes aux autres après la compression et donner un comprimé solide, non friable, sans cependant adhérer aux poinçons ou à la matrice.Few raw materials have physical properties that make them suitable for direct compression that facilitates the preparation of tablets. Thus, paracetamol as described in
Pharmacopoeia is in the form of a white crystalline powder, which has very poor compressibility and poor crystal flow. Indeed, for the production of tablets, it is necessary that the powder or the grains to be compressed have very specific physical and mechanical properties. The product must, on the one hand, have a fluidity that ensures a fast and accurate volumetric filling of the compression chamber; on the other hand, it must consist of particles capable of agglutination to remain bonded to each other after compression and give a solid, non-friable tablet, but without adhering to the punches or the matrix.

Or les cristaux de paracétamol décrits jusqu'ici présentent un mauvais écoulement dans les trémies d'alimentation de la matrice, entrainant des irrégularités de poids des comprimés. However, the paracetamol crystals described hitherto exhibit poor flow in the feed hoppers of the matrix, resulting in irregularities in the weight of the tablets.

En outre, ces cristaux ont une mauvaise aptitude à la compression, donnant des compacts à faible force de cohésion interne et manifestant des phénomènes de décalottage et de clivage ("capping"). In addition, these crystals have poor compressibility, resulting in compacts with low internal cohesion force and exhibiting capping and cleavage phenomena ("capping").

Enfin, quelque soit le produit utilisé, ses caractéristiques de dissolution dans l'eau doivent rester bonnes afin que la biodisponibilité du principe actif ne soit pas altérée. Finally, whatever the product used, its dissolution characteristics in water must remain good so that the bioavailability of the active ingredient is not impaired.

Plusieurs essais de fabrication de paracétamol dont les particules s'écoulent mieux, et pouvant se comprimer directement, ont été réalisés mais aucun de ces produits n'est un paracétamol pur, ce sont des "grains" pour compression directe , obtenus par un procédé de granulation du paracétamol associé à un amidon, de la gélatine, ou à de la polyvinylpyrrolidone. L'impact de ces manipulations de granulation pour la fabrication d'un paracétamol pour compression directe se fera sentir - sur le prix de revient de la matière première "paracétamol pour
compression directe", - sur l'élaboration du dossier d'AMM. Ce paracétamol pour compression
directe n'étant plus un produit pur, devra faire l'objet de l'établissement
d'une monographie puisque n'étant plus le produit conforme à la
monographie de la pharmacopée.Several paracetamol manufacturing trials whose particles flow better, and which can be compressed directly, have been carried out but none of these products is a pure paracetamol, they are "grains" for direct compression, obtained by a process of granulation of paracetamol combined with a starch, gelatin, or polyvinylpyrrolidone. The impact of these granulation manipulations for the manufacture of a paracetamol for direct compression will be felt - on the cost price of the raw material "paracetamol for
direct compression ", - on the preparation of the AMM file.This paracetamol for compression
direct product is no longer a pure product, must be the subject of the establishment
monograph since it is no longer the product conforming to the
monograph of the pharmacopoeia.

C'est pourquoi la présente invention a pour objet des cristaux de paracétamol pur utilisables pour une compression directe, caractérisés en ce qu'ils possèdent une texture frittée. This is why the present invention relates to pure paracetamol crystals that can be used for direct compression, characterized in that they have a sintered texture.

Ce type de cristaux présentent des propriétés de bon écoulement pour l'alimentation régulière de la matrice, . de bonne aptitude à la compression. This type of crystals have good flow properties for the regular feeding of the matrix. good compression ability.

En outre, ces cristaux présentent une bonne vitesse de dissolution. In addition, these crystals have a good dissolution rate.

La texture frittée de ces cristaux est particulièrement mise en évidence en microscopie électronique à balayage. Elle correspond à une modification de la texture de ces cristaux par rapport aux cristaux de paracétamol classiques, c'est-à-dire à une modification de l'assemblage des domaines de matière qui constituent le grain élémentaire (Figlarz, M. et al,
Powder Technol. 1 (1967) 121-128). Les cristaux de paracétamol selon l'invention possèdent une texture désordonnée, de type "mosaïque" ; cette association de sous-unités de cristallites leur confère un caractère poreux et une certaine plasticité, favorable à la compressibilité. The sintered texture of these crystals is particularly evidenced by scanning electron microscopy. It corresponds to a modification of the texture of these crystals compared with conventional paracetamol crystals, that is to say to a modification of the assembly of the material domains which constitute the elementary grain (Figlarz, M. et al,
Powder Technol. 1 (1967) 121-128). The paracetamol crystals according to the invention have a disordered texture, of the "mosaic"type; this combination of crystallite subunits gives them a porous character and a certain plasticity, favorable to compressibility.

Les cristaux de paracétamol selon l'invention peuvent être en outre caractérisés en ce qu'en microscopie optique ils présentent un aspect de plaque épaisse, d'élongation comprise entre 1 et 3,5. The paracetamol crystals according to the invention can be further characterized in that in optical microscopy they have a thick plate aspect, elongation of between 1 and 3.5.

Ces cristaux de paracétamol selon l'invention sont opaques à la lumière et apparaissent noirs quand ils sont secs, car, dans cet état, ils diffractent totalement la lumière ; quand ils sont encore imprégnés d'un solvant, comme le dioxanne, ils sont transparents. These paracetamol crystals according to the invention are opaque to light and appear black when dry, because, in this state, they totally diffract light; when they are still impregnated with a solvent, such as dioxane, they are transparent.

En outre, en microscopie optique, on peut constater qu'un fort pourcentage des plus gros cristaux présente des coins coupés. In addition, in optical microscopy, it can be seen that a large percentage of larger crystals have cut corners.

Enfin, les cristaux de paracétamol selon l'invention pourront être caractérisés en ce qu'ils ont de préférence un diamètre moyen compris entre 100 et 300 pm, de préférence entre 150 et 200 ,um. Toufefois, la granulométrie est un facteur qui peut varier en fonction des conditions de cristallisation et en particulier de la vitesse d'agitation, sans que cela ne joue vraiment sur l'aptitude à la compression. Le diamètre de Ferret, mesuré par microscopie, sera en moyenne de 150 à 200 pm pour une vitesse d'agitation de 150 à 250 tours/min. Finally, the paracetamol crystals according to the invention may be characterized in that they preferably have an average diameter of between 100 and 300 μm, preferably between 150 and 200 μm. However, the particle size is a factor which can vary depending on the crystallization conditions and in particular the stirring speed, without this really affecting the compressibility. The Ferret diameter, measured by microscopy, will be on average 150 to 200 μm for a stirring speed of 150 to 250 rpm.

Les cristaux de paracétamol selon l'invention s'écoulent très bien, propriété qui est mise en évidence par le test de l'entonnoir. The paracetamol crystals according to the invention flow very well, a property which is demonstrated by the funnel test.

Les cristaux de paracétamol selon l'invention montrent une très bonne aptitude à la compression, qu'on analyse par les données suivantes
- aspect du comprimé de produit pur sans aucun adjuvant
- force au niveau des poinçons supérieur yl et inférieur y2
- dureté du comprimé obtenu
- indice de cohésion
- poids
- épaisseur.The paracetamol crystals according to the invention show a very good compressibility, which is analyzed by the following data
- aspect of the tablet of pure product without any adjuvant
- force at the upper punches yl and lower y2
- hardness of the tablet obtained
- cohesion index
- weight
- thickness.

Les résultats sont notamment détaillés dans les exemples. The results are in particular detailed in the examples.

Ces résultats sont bons et permettent de préjuger de l'aptitude de ce paracétamol à la compression directe : ils sont du même ordre que ceux de l'aspirine, principe actif qui se comprime directement, et sont même supérieurs pour des cristaux de paracétamol obtenus par un procédé avec ensemencement. These results are good and make it possible to prejudge the ability of this paracetamol to direct compression: they are of the same order as those of the aspirin, active principle which is compressed directly, and are even higher for paracetamol crystals obtained by a process with seeding.

Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de cristaux de paracétamol aptes à la compression directe, tels qu'ils ont pu être définis plus haut, caractérisé en ce que a) on dissout du paracétamol conforme à la pharmacopée dans du dioxanne
ou un solvant équivalent à une température comprise entre 40 et 600C
de préférence d'environ 50"C et à une concentration proche de la
saturation b) on refroidit la solution de préférence à la température ambiante, afin
d'obtenir la recristallisation du paracétamol c) on sèche les cristaux obtenus à l'issue de l'étape précédente pour
récupérer des cristaux de paracétamol aptes à la compression directe et
possédant un bon écoulement.Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of paracetamol crystals suitable for direct compression, as defined above, characterized in that a) pharmacopoeia-compliant paracetamol is dissolved in dioxane
or a solvent equivalent at a temperature between 40 and 600C
preferably about 50 ° C and at a concentration close to
saturation b) the solution is preferably cooled to room temperature in order to
to obtain the recrystallization of paracetamol c) the crystals obtained at the end of the preceding step are dried
recover paracetamol crystals suitable for direct compression and
having a good flow.

I1 s'agit d'un procédé de cristallisation simple dont les paramètres peuvent varier de façon relativement large sans modifier l'aptitude à la compression. On peut notamment remplacer le dioxanne par un solvant équivalent c'est-à-dire un solvant donnant le même type de cristallisation en particulier le mélange dioxanne/eau qui conduit à des cristaux ayant le même aspect, avec cependant un frittage plus fin. This is a simple crystallization process whose parameters can vary relatively broadly without modifying the compressibility. In particular, the dioxane can be replaced by an equivalent solvent, that is to say a solvent giving the same type of crystallization, in particular the dioxane / water mixture which leads to crystals having the same appearance, with however a finer sintering.

Le degré de sursaturation fB est de 1,65 dans le dioxanne. The degree of supersaturation fB is 1.65 in dioxane.

La descente en température se fait après dissolution complète, selon une cinétique progressive, par exemple - de 500C à 30"C en 1 heure, - de 30 C à 20 C en 50 min., - palier isotherme à 20 C pendant 10 min. The descent in temperature is carried out after complete dissolution, according to progressive kinetics, for example - from 500 ° C. to 30 ° C. in 1 hour, - from 30 ° C. to 20 ° C. in 50 min., - isothermal plateau at 20 ° C. for 10 min.

On observe la recristallisation en dessous de 35"C. Les cristaux obtenus sont vidangés, essorés, puis séchés à l'étuve, étuve ventilée, étuve à vide, en lit d'air, ou tout autre moyen permettant d'abaisser considérablement la teneur résiduelle en solvant, pour la rendre inférieure à 100 ppm et même à 50 ppm. The recrystallization is observed below 35 ° C. The crystals obtained are drained, dewatered, then dried in an oven, ventilated oven, vacuum oven, air bed, or any other means allowing the content to be considerably lowered. residual solvent, to make it less than 100 ppm and even 50 ppm.

La recristallisation sera effectuée de préférence avec un ensemencement à une température comprise entre 45 et 30"C. Recrystallization will preferably be carried out with seeding at a temperature between 45 and 30 ° C.

Selon un mode préféré de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la dissolution et la recristallisation sont effectuées sous agitation. La vitesse d'agitation détermine notamment l'élongation des cristaux. According to a preferred embodiment of the process according to the invention, the dissolution and the recrystallization are carried out with stirring. The stirring speed determines in particular the elongation of the crystals.

Cette élongation pourra également être standardisée par un ensemencement qui permet de maitriser la température de cristallisation. This elongation may also be standardized by seeding which makes it possible to control the crystallization temperature.

Les cristaux ainsi obtenus, possèdent une texture désordonnée, favorable à une bonne désolvatation.The crystals thus obtained have a disordered texture, favorable to good desolvation.

On peut supposer qu'au cours de la cristallisation, l'assemblage des molécules de paracétamol liées au dioxanne se fait de façon plus ou moins perturbée. En effet, le dioxanne peu volatile et d'encombrement moléculaire assez important, perturberait le bon ordonnancement des molécules, ce qui serait à l'origine de la texture frittée des cristaux favorable à la compression. It can be supposed that during crystallization, the assembly of paracetamol molecules linked to dioxane is more or less disturbed. Indeed, dioxane low volatility and significant molecular size, disrupt the good ordering of molecules, which would be the source of the sintered texture of the crystals favorable to compression.

Cette texture ne permet pas d'angles vifs aux cristaux, ce qui favorise leur écoulement. This texture does not allow sharp angles to the crystals, which promotes their flow.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des comprimés de paracétamol obtenus par compression directe de cristaux de paracétamol tels qu'ils ont été définis, ces cristaux pouvant être obtenus par le procédé décrit dans la présente invention. According to another of its aspects, the subject of the present invention is paracetamol tablets obtained by direct compression of paracetamol crystals as they have been defined, these crystals being obtainable by the process described in the present invention.

Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention, sans aucunement en limiter la portée. The following examples are intended to illustrate the invention, without in any way limiting its scope.

EXEMPLE 1: Préparation de cristaux de paracétamol
Elle est effectuée dans un cristalliseur de 1 litre à double jaquette en verre, muni de 3 contre pales ; l'hélice à 3 pales Mixel TT est en acier inoxydable. Un système de thermostatisation avec cryostat permet le maintien et la descente en température. Un programmateur PRC3 permet de programmer les cinétiques de chauffage et de refroidissement avec tous les paliers désirés.EXAMPLE 1 Preparation of Paracetamol Crystals
It is carried out in a crystallizer of 1 liter with double jacket in glass, provided with 3 against blades; the Mixel TT 3-blade propeller is made of stainless steel. A temperature control system with cryostat allows maintenance and lowering temperature. A PRC3 programmer is used to program the heating and cooling kinetics with all desired levels.

650 ml de dioxanne sont portés à 50"C dans le cristalliseur 28,5 g de paracétamol vrac du commerce (provenance coopération pharmaceutique française, origine Rhône-Poulenc) sont ajoutés sous agitation à 200 tours par minute. On complète à 750 ml par ajout de 100 ml de dioxanne. Après 10 minutes d'agitation, il y a dissolution complète et on effectue la descente en température selon la cinétique suivante - de 50 à 30 C en 1 heure - de 30 à 20 C en 50 minutes - palier isotherme à 20 C pendant 10 minutes. 650 ml of dioxane are brought to 50 ° C. in the crystallizer 28.5 g of bulk paracetamol (from French pharmaceutical cooperation origin, Rhône-Poulenc origin) are added with stirring at 200 rpm, to 750 ml by addition 100 ml of dioxane After 10 minutes of stirring, the mixture is completely dissolved and the temperature is lowered according to the following kinetics - from 50 to 30 C in 1 hour - from 30 to 20 C in 50 minutes - isothermal stage at 20 C for 10 minutes.

Les cristaux vidangés, sont essorés sous vide puis séchés à l'étuve à 35 C pendant 24 heures. The drained crystals are drained under vacuum and then dried in an oven at 35 C for 24 hours.

Ces cristaux présentent les caractéristiques décrites précédemment. These crystals have the characteristics described above.

[1 s'agit de cristaux en plaques épaisses rectangulaires et dont l'élongation varie de 1 à 3,5 ; les coins des cristaux les plus gros sont souvent coupés. Ces cristaux "frittés" ne se laissent pas traverser par la lumière contrairement aux cristaux du commerce et apparaissent noirs en microscopie optique. Leur dimension varie de 150 à 200 ,um en moyenne. [1 are thick rectangular plate crystals and the elongation ranges from 1 to 3.5; the corners of the larger crystals are often cut off. These "sintered" crystals do not let through the light unlike commercial crystals and appear black in light microscopy. Their size varies from 150 to 200, um on average.

La teneur en dioxanne résiduel est inférieure à 50 ppm. The residual dioxane content is less than 50 ppm.

EXEMPLE 2 : Tests d'écoulement
10 g de poudre sont versés dans un entonnoir Prolabo 00452557 (diamètre 75 mm) bouché par le pouce . On libère la poudre et on note le temps de coulée de la totalité de la poudre en écoulement libre, le produit est bon si le temps d'écoulement est inférieur à 10 secondes. EXAMPLE 2: Flow tests
10 g of powder are poured into a funnel Prolabo 00452557 (diameter 75 mm) blocked by the thumb. The powder is released and the casting time of all of the free-flowing powder is recorded, the product is good if the flow time is less than 10 seconds.

Resultats

Results

<tb> <SEP> PARACETAMOL <SEP> DE <SEP> REFERENCE <SEP> ECOULEMENT
<tb> <SEP> R.P. <SEP> diamètre <SEP> moyen <SEP> = <SEP> 9 <SEP> m <SEP> nul
<tb> <SEP> R.P. <SEP> diamètre <SEP> moyen <SEP> =390 <SEP> m <SEP> 12 <SEP> secondes
<tb> <SEP> +fines <SEP> après <SEP> pichenettes
<tb> PARACETAMOL <SEP> ESLON <SEP> L'INVENTION*
<tb> <SEP> " <SEP> 6,2 <SEP> secondes
<tb> <SEP> " <SEP> 6,9 <SEP> secondes
<tb> <SEP> " <SEP> 7,5 <SEP> secondes
<tb> <SEP> " <SEP> 5,9 <SEP> secondes
<tb> <SEP> " <SEP> 4,2 <SEP> secondes
<tb> <SEP> " <SEP> 4,1 <SEP> secondes
<tb> <SEP> " <SEP> 5,0 <SEP> secondes
<tb> + (légères modifications de cinétiques de refroidissement)
EXEMPLE 3
On réalise une cristallisation comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant des cristaux pour ensemencer le milieu.<tb><SEP> PARACETAMOL <SEP> FROM <SEP> REFERENCE <SEP> FLOW
<tb><SEP> RP <SEP> diameter <SEP> average <SEP> = <SEP> 9 <SEP> m <SEP> zero
<tb><SEP> RP <SEP> diameter <SEP> average <SEP> = 390 <SEP> m <SEP> 12 <SEP> seconds
<tb><SEP> + fine <SEP> after <SEP> pichenettes
<tb> PARACETAMOL <SEP> ESLON <SEP> THE INVENTION *
<tb><SEP>"<SEP> 6.2 <SEP> seconds
<tb><SEP>"<SEP> 6.9 <SEP> seconds
<tb><SEP>"<SEP> 7.5 <SEP> seconds
<tb><SEP>"<SEP> 5.9 <SEP> seconds
<tb><SEP>"<SEP> 4.2 <SEP> seconds
<tb><SEP>"<SEP> 4.1 <SEP> seconds
<tb><SEP>"<SEP> 5.0 <SEP> seconds
<tb> + (slight changes in cooling kinetics)
EXAMPLE 3
Crystallization is carried out as described in Example 1, but using crystals to seed the medium.

L'ensemencement est effectué à différentes températures -45 C - 400C -35 C
On observe une meilleure régularité dans les cristaux obtenus par ensemencement en particulier pour les cristaux obtenus par ensemencement à 40 et 35 C qui conduisent après compression à des comprimés ayant des densités et des indices de cohésion très supérieurs aux comprimés obtenus à partir de cristaux sans ensemencement.

Seeding is carried out at different temperatures -45 C - 400C -35 C
A better regularity is observed in the crystals obtained by seeding, in particular for the crystals obtained by seeding at 40 and 35 ° C., which, after compression, lead to tablets having densities and cohesive indices which are much higher than those obtained from crystals without seeding. .

<SEP> ENSEMENCEMENT <SEP> SANS <SEP> ENSEMENCEMENT
<tb> Température <SEP> 45 C <SEP> 40 C <SEP> 35 C <SEP>
Dureté <SEP> (kg) <SEP> 5,3 <SEP> 6,7 <SEP> 7,35 <SEP> 5,70
<tb> Indice <SEP> de <SEP> cohésion <SEP> 352 <SEP> 420 <SEP> 458 <SEP> 363
<tb> <SEP> SOWING <SEP> WITHOUT <SEP> SOWING
<tb> Temperature <SEP> 45 C <SEP> 40 C <SEP> 35 C <SEP>
Hardness <SEP> (kg) <SEP> 5.3 <SEP> 6.7 <SEP> 7.35 <SEP> 5.70
<tb> Index <SEP> of <SEP> Cohesion <SEP> 352 <SEP> 420 <SEP> 458 <SEP> 363
<Tb>

EXEMPLE 4 Formulation de comprimés de paracétamol obtenu selon
l'invention, après ensemencement
Le paracétamol utilisé est un paracétamol obtenu après ensemencement selon l'exemple 3 à la température de 40"C. EXAMPLE 4 Formulation of paracetamol tablets obtained according to
the invention, after seeding
The paracetamol used is a paracetamol obtained after seeding according to Example 3 at a temperature of 40 ° C.

Formule - paracétamol selon l'invention 300 mg - amidon de mais 30 mg
pour un comprimé
Le mélange est simplement réalisé par retournement du mélangeur Turbula . L'amidon est ajouté en deux fois au paracétamol.Formula - paracetamol according to the invention 300 mg - maize starch 30 mg
for one tablet
The mixture is simply made by turning the Turbula mixer. The starch is added twice to paracetamol.

Dans le tableau suivant - y1 désigne la force enregistrée au niveau du poinçon supérieur, - Y2 désigne la force enregistrée au niveau du poinçon inférieur. In the following table - y1 is the force recorded at the top punch, - Y2 is the force recorded at the bottom punch.

Moyenne
5 comp. 5 comp. 6 comp.Average
5 comp. 5 comp. 6 comp.

X 1/100 (mm) = 494,9 488,3 479,3 Y1 (KN) = 18,95 17,15 14,38 y2 (KN) = 14,98 13,16 10,38 y2/y1 = 0,79 0,77 0,72
Dureté (kg) = 5,72 8,39 7,29
Indice de cohésion = 295 480 498
Il y a absence de grippage. Les comprimés obtenus présentent un bel aspect et un temps de désagrégation pratiquement immédiat (5 secondes). Dans ces comprimés le dioxanne résiduel est tombé à 21 ppm.X 1/100 (mm) = 494.9 488.3 479.3 Y1 (KN) = 18.95 17.15 14.38 y2 (KN) = 14.98 13.16 10.38 y2 / y1 = 0 , 79 0.77 0.72
Hardness (kg) = 5.72 8.39 7.29
Cohesion index = 295 480 498
There is no seizure. The tablets obtained have a good appearance and an almost immediate disintegration time (5 seconds). In these tablets the residual dioxane fell to 21 ppm.

Les vitesses de dissolution sont montrées ci-dessous

The dissolution rates are shown below

<tb> <SEP> Comprimés <SEP> du <SEP> Comprimés <SEP> avec <SEP> paracétamol <SEP> selon
<tb> <SEP> commerce <SEP> l'invention
<tb> <SEP> 7 <SEP> min. <SEP> 82,8 <SEP> % <SEP> ler <SEP> enfoncement <SEP> 2e <SEP> enfoncement <SEP> 3e <SEP> enfoncement
<tb> <SEP> 15 <SEP> min. <SEP> 90,2 <SEP> % <SEP> 96,7 <SEP> % <SEP> 97,4 <SEP> % <SEP> 100,5 <SEP> %
<tb> 30 <SEP> min. <SEP> 96,6 <SEP> % <SEP> Totale <SEP> après <SEP> 5 <SEP> minutes
<tb> <tb><SEP> Tablets <SEP> of <SEP> Tablets <SEP> with <SEP> paracetamol <SEP> according to
<tb><SEP> commerce <SEP> the invention
<tb><SEP> 7 <SEP> min. <SEP> 82.8 <SEP>% <SEP> 1 <SEP> Press <SEP> 2nd <SEP> Press <SEP> 3rd <SEP> Press
<tb><SEP> 15 <SEP> min. <SEP> 90.2 <SEP>% <SEP> 96.7 <SEP>% <SEP> 97.4 <SEP>% <SEP> 100.5 <SEP>%
<tb> 30 <SEP> min. <SEP> 96.6 <SEP>% <SEP> Total <SEP> after <SEP> 5 <SEP> minutes
<Tb>

Claims

1. Crystals of paracetamol usable for direct compression, characterized in that they have a sintered texture.

2. Crystals of paracetamol according to claim 1, characterized in that they are opaque to light and appear black in light microscopy when dry.

3. Crystals of paracetamol according to one of claims 1 and 2, characterized in that in optical microscopy they have a thick plate aspect, elongation of between 1 and 3.5.

4. Crystals of paracetamol according to one of claims 1 to 3, characterized in that a percentage of the larger crystals have cut corners.

5. Crystals of paracetamol according to one of claims 1 to 4, characterized in that they have a diameter of between 150 and 200 microns.

6. Process for preparing paracetamol crystals according to one of claims I to 5, characterized in that a) dissolves paracetamol according to the Pharmacopoeia, in a solvent,

in particular dioxane, or an equivalent solvent, at a temperature

between 40 and 60.degree. C., preferably about 50.degree.

concentration close to saturation b) the solution is cooled preferably to room temperature, in order to

to obtain the recrystallization of paracetamol c) the crystals obtained at the end of the preceding step are dried

recover paracetamol crystals suitable for direct compression and

having a good flow.

7. Process for preparing paracetamol crystals according to claim 6, characterized in that the dissolution is carried out with stirring.

8. Process for preparing paracetamol crystals according to one of claims 6 and 7, characterized in that step b) is carried out after seeding the solution with crystalline seeds.

9. The method of claim 8, characterized in that the seeding is carried out at a temperature between 45 C and 30 "C.

10. Paracetamol tablet obtained by direct compression of paracetamol crystals according to one of claims 1 to 5, or obtained by the method of one of claims 6 to 9.