FR2505834A1 - Derives de la thiazolidine - Google Patents

Abstract

COMPOSE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU SOIT Q REPRESENTE UN RADICAL METHINE (CH) ETR ET R, REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE OU UN RADICAL CARBONE OU NITRO,SOIT Q REPRESENTE UN ATOME D'AZOTE, AUQUEL CAS RRH, ET OU, DANS LES DEUX CAS,R ET R REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ORGANIQUE,R ET R REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ORGANIQUE,X REPRESENTE UN CATION PHARMACOLOGIQUEMENT ACCEPTABLE. APPLICATION PHARMACEUTIQUE NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DES AFFECTIONS AIGUES ET CHRONIQUES DES VOIES RESPIRATOIRES ASSOCIEES A UNE HYPERSECRETION BRONCHIQUE.

Description

i 505834 La présente invention concerne des dérivés de la

thiazolidine et leurs sels formés avec des cations pharmaco-

logiquement acceptables, qui manifestent une activité phar-

macologique Plus spécifiquement, l'invention a pour objet les dérivés de la thiazolidine de formule:

COOX RU R

cox R

CO NX (I)

R R 2 R 3

R 1 2 3

ou Q représente un radical méthine ( CH) et R et R 1, identiques ou différents, représentent

chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radi-

cal méthyle, un radical hydroxyle, un radical alcoxy ou un radical nitro (-NO 3) ou bien Q représente un atome d'azote, auquel cas R = R 1 = H, et o, dans les deux cas, R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle (C 1-C 4) en

chaîne droite ou ramifiée, tel que par exemple, méthyle, é-

thyle, propyle ou t-butyle, un radical alcényle (C 1-C 4) tel

que vinyle, allyle, propényle ou crotyle, un radical cyclo-

alkyle ou cycloalcényle éventuellement substitué comptant jus-

qu'à 5 atomes de carbone dans le cvycle, tel que par exemple

cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, ou 2,2,3-triméthyl-

cyclopentène-3 ylméthyle, un radical ar\le tel que par exer-

ple phényle, naphtyle, phényle portant comme substituant un radical hydroxyle, un atome d'halogène, un radical alkyle (C 1-C 4) ou un radical amino, un radical hétérocyclique à 5

ou 6 atomes, tel que par exemple, thiényle, furyle, pyrro-

lidyle, imidazolyle, pyridyle, oxazolyle, thiazolyle ou py-

r.midinyle; R 4 et R 5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C 1-C 5) et

X représente un cation pharmacologiquement accep-

table issu d'une base inorganique ou d'une base organique li-

mitée à un aminoacide quelconque.

Aux fins de l'invention, par "cation pharmacologi-

quement acceptable issu d'une base inorganique ou d'une base

organique limitée à un aminoacide", on désigne un cation dé-

rivant d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin ou alcalinoterreux ou bien d'alpha ou de bêta-aminoacides tels

que la lysine ou l'arginine.

L'invention a en outre pour objet un procédé de

préparation des composés de formule (I).

Suivant un procédé préféré, les dérivés de la thia-

zolidine faisant l'objet de l'invention sont préparés par con-

densation de l'anhydride phtalique (ou de ses dérivés substi-

tués)ou bien de l'anhydride quinoléinique en solution dans un solvant aprotique avec la thiazolidine correspondante sous

forme de base libre, ou bien salifiée à l'aide d'un acide ha-

logénohydrique, de préférence l'acide chlorhydrique.

Dans ce dernier cas, une base doit être ajoutée en

quantité suffisante pour neutraliser l'acide chlorhydrique dé-

gagé au cours de la réaction La condensation peut être exécu-

tée à une température de 15 à 800 C en 2 à 10 heures ou à la température ambiante ( 15 à 200 C) sous faible refroidissement

en 8 à 10 heures, mais elle est exécutée de préférence à en-

viron 20-60 %C et généralement achevée environ 3 à 8 heu-

res et plus spécialement à environ 35-40 OC en environ 4 à 6 heures. De manière évidente et comme il est bien connu, la durée nécessaire pour la condensation varie non seulement avec la température de réaction, mais aussi avec la nature des réactifs et solvants utilisés Des exemples de solvant

aprotiques utiles pour la préparation des composés de l'in-

vention sont le chlorure de méthylène, le chloroforme, le

benzène et le cyclohexane Suivant la nature des solvants uti-

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lisés, la température peut varier aussi et il en est donc de même de la durée de réaction La température peut atteindre

800 C et la durée de condensation peut être réduite à 2-3 heu-

res. La base utile pour neutraliser l'acide halogéno- hydrique dégagé pendant la condensation, évidemment lorsque la thiazolidine est utilisée sous forme salifiée, est choisie parmi les bases inorganiques et organiques, une préférence

particulière étant donnée aux premières, parce que l'utili-

sation des bases organiques nécessite un stade de préparation supplémentaire lors de la purification du produit final Des exemples de bases inorganiques utiles sont les hydroxydes,

bicarbonates et carbonates des métaux alcalins et alcalino-

terreux, la préférence étant donnée au sodium et au potassium

parmi les métaux alcalins et au calcium parmi les métaux al-

calino-terreux, à l'exclusion des autres métaux de même natu-

re. Parmi les bases organiques, la triéthylamine est préférée. Les sels inorganiques de formule (I) peuvent être

obtenus par réaction de l'acide de formule (I) en solution a-

queuse avec la quantité stoechiométrique d'un hydroxyde, car-

bonate ou bicarbonate correspondant au sel inorganique dési-

ré Par exemple, une quantité stoechiométrique d'hydroxyde, de carbonate ou de bicarbonate de sodium donne une solution

du sel de sodium de l'acide de formule (I) Lors de l'élimi-

nation de l'eau soit par évaporation, soit par addition d'un solvant tant miscible à l'eau que de polarité modérée comme

un alcanol inférieur, il se forme un sel de sodium.

Les sels organiques d'aminoacides de composés de

formule (I) s'obtiennent par réaction dans l'eau de quanti-

tés stoechiométriques 1:1 des acides de formules (I) avec les aminoacides (lysine) et par évaporation jusqu'à siccité

de la solution aqueuse après filtration.

Les sels inorganiques et organiques de formule (I) sont tous solubles dans l'eau Les sels de métaux alcalins et de calcium sont obtenus à l'état de poudre cristalline infusible de haute pureté Par acidification prudente à

froid au moyen d'acide chlorhydrique dilué, ces sels con-

duisent aux acides correspondants Les acides de formule (I) peuvent être obtenus aussi directement à partir du mélange

réactionnel auquel cas ils doivent être purifiés par cristal-

lisation suivant des techniques connues.

Les exemples ci-après illustrent davantage la pré-

paration des dérivés de la thiazolidine de formule (I) selon le procédé de l'invention A partir du mode opératoire, tel qu'il est décrit dans les exemples ci-après, l'homme de l'art peut préparer aisément d'autres dérivés de la thiazolidine

de formule (I) qui ne sont pas décrits ni cités spécifique-

ment en exemple sans qu'il y ait pourtant oeuvre d'invention

de sa part.

EXEMPLE 1

Acide o-carbonylthiazolidine-benzolque (sel de sodium)

(CO/1177)

Cil H 1003 NS Na, P M 259,261.

On dissout 148,12 g d'anhydride phtalique pur dans 1500 ml de chlorure de méthylène anhydre exempt d'éthanol dans un réacteur de laboratoire muni d'un agitateur, d'un

thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'une ampoule à ro-

binet Sous agitation, on ajoute goutte à goutte en 1 à 2 heu-

res 89,16 g de thiazolidine pure sous forme de base La tem-

pérature s'élève lentement Jusqu'à 350 C Après que le mélange est devenu homogène et presque limpide, on l'agite pendant encore 3-4 heures On vérifie l'achèvement de la réaction, puis on exécute le traitement de finition ci-après On lave

d'abord la solution dans le chlorure de méthylène à deux re-

prises avec 1 litre d'eau, puis on la sépare et on la déshy-

drate au moyen de sulfate de sodium anhydre, après quoi on la

filtre et on l'évapore à siccité On reprend le résidu hui-

leux formé par l'acide impur dans une solution aqueuse de 52 g

de carbonate de sodium dans 500 ml d'eau On évapore la solu-

tion alcaline à siccité sous pression réduite On purifie le résidu sec en le dissolvant dans l'éthanol aqueux à 70 % et

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en précipitant le sel de sodium pur par addition d'un volu-

me égal d'isopropanol Rendement: 70 % de la valeur théori-

que. Analyse Calculé Trouvé pour Cll Hlo O 3 NS Na C = 50,96 C = 50,89

H = 3,89 H = 3,87

N = 5,40 N = 5,38

S = 12,37 S = 12,33

Spectre I R (émulsion dans l'huile minérale): bandes carac-

téristiques (cm) 1630 ( CO première bande d'amide) j 1605 ( as COO-); 1585 et 1555 (< C=C radical phényle):

763 et 710 (as = asymétrique).

Spectre R M N dans le D 20 (étalon DSS soit diméthylsilapen-

tane sulfonate de sodium) Signaux AT caractéristiques

( p p m) 8 à 7,3 absorption complexe ( 4 H, hydrogènes aro-

matiques); 4,7 S et 4,22 S ( 2 H, N-CH 2-S, rotation empêchée autour de la liaison amide C-N); 3,9 t et 3,46 t ( 2 H, 3 = 6,5

Hz, rotation empêchée).

EXEMPLE 2

Acide o-carbonyl-2-méthylthiazolidine-benzoique (sel de so-

dium (CO/1218) C 12 H 1203 NS Na P M 273,291 On introduit 14,82 g d'anhydride phtalique,10,6 g de carbonate de sodium anhydre F U (Pharmacopée italienne) et 13,96 g de chlorhydrate de 2méthylthiazolidine dans 150

ml de chlorure de méthylène pur dans un réacteur de labora-

toire muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un conden-

seur à reflux On porte le mélange à l'ébullition ( 40 C) et on le maintient ainsi sous agitation pendant 1 à 2 heures en vérifiant l'achèvement de la réaction On filtre le mélange, on reprend le solide dans 300 ml de méthanol chimiquement pur qui dissout le sel de sodium du produiten laissant subsister

les sels inorganiques à l'état non dissous On évapore la so-

lution méthanolique à siccité et on purifie le produit brut,

exempt de tout sel, suivant le procédé déjà indiqué dans 1 '-

exemple 1, c'est-à-dire par précipitation du sel de sodium

pur au moyen d'isopropanol à partir d'une solution hydro-

éthanolique Rendement: 58 % de la valeur théorique.

Analyse: Calculé Trouvé pour C 12 H 1203 NS Na C = 52,73 C = 52,20

H = 4,43 H = 4,35

N = 5,13 N = 4,98

S = 11,73 S = 11,58

Spectre I R (émulsion dans l'huile minérale): bandes ca-

ractéristiques (cm 1) 1620 ( CO, première bande d'amide); 1600 (ô as COO') ; 1585 et 1560 ( C=C, radical phényle);; 778 et 745 Spectre R M N dans D 20 (étalon DSS) Signaux AT

caractéristiques ( ppm) 8,1 à 7,3 absorption complexe ( 4 H, hy-

drogènes aromatiques), 5,58 q et 4,85 q ( 1 H, NCHS, 3 = 6,0 Hz, rotation empêchée autour de la liaison amide C-N) 1,47 d et

1,21 d ( 3 H, CH-CH 3, 3 = 6 Hz, rotation empêchée).

EXEMPLE 3

Acide o-carbonyl-2-éthylthiazolidine-benzolique (sel de sodium)(CO/1217) C 13 H 1403 NS Na P M 287,311 On introduit 150 ml de chlorure de méthylène pur, 14,86 g d'anhydride phtalique, 10,6 g de Na 2 C 03 F U, et 15,36 g de chlorhydrate de 2-éthylthiazolidine dans un réacteur de

laboratoire muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un con-

denseur à reflux et d'une ampoule à brome On exécute la ré-

action de condensation et le traitement de finition comme

dans l'exemple 2 Rendement: 60 % de la valeur théorique.

Analyse Calculé Trouvé pour C 13 H 1403 NS Na C = 54,34 C = 53,97

H = 4,91 H = 4,75

N = 4,87 N = 4,80

S = 11,16 S = 11,00

Spectre I R (émulsion dans l'huile minérale): bandes ca-

ractéristiques (cm'51625 ( C 0, première bande d'amide); 1602 ( as C 00 ') ; 1585 et 1560 ( C=C, radical phényle) 770 et

740 Spectre R M N dans D 20 (étalon DSS) Signaux AT carac-

téristiques ( S ppm) 8,1 à 7,3 absorption complexe ( 4 H, hy-

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drogènes aromatiques); 5,49 dd et 4,99 dd ( 1 H, N-CH-S,

J = 9 et 5 Hz, rotation empêchée autour de la liaison ami-

de CN), 1,03 et 0,66 t ( 3 H, CH 2-CH 3, 3 = 7,5 Hz, rotation empêchée).

EXEMPLE 4

Acide o-carbonyl-2-propylthiazolidine-benzoique (sel de sodium) (CO/1226) C 14 H 1603 NS Na, P M 301,341 On prépare le produit de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 en faisant réagir, dans 150 ml de chlorure de méthylène pur, 14,82 g d'anhydride phtalique avec 13,12 g de 2-propylthiazolidine pure sous forme de base et en

achevant la préparation suivant le même traitement de fini-

tion et de purification que dans l'exemple 1 Rendement:

45 % de la valeur théorique.

Analyse Calculé Trouvé pour C 14 H 1603 NS Na C = 55,80 C = 55,70

H = 5,35 H = 5,28

N = 4,65 N = 4,80

S = 10,64 S = 10,55

Spectre I R (émulsion dans l'huile minérale); bandes carac-

téristiques (cm 1) 1633 ( 2 CO, première bande d'amide); 1610 (i as C 00-) ; 1590 et 1565 ( ? C=C, radical phényle);

765 et 710.

Spectre R M N dans D 20 (étalon DSS) Signaux AT caracté-

ristique ( & ppm) 8,1 à 7,3 absorption complexe ( 4 H hydro-

gènes aromatiques); 5,52 dd et 4,73 dd ( 1 H, N-CH-S, 3 = 9 et Hz, rotation empêchée autour de la liaison amide CN); 0,98

t et 0,51 t ( 3 H, CH 2-CH 2-CH 3, 3 = 6,5 Hz, rotation empêchée).

EXEMPLE 5

Acide o-carbonyl-2 ( 2 ',2 ',3 '-triméthylcyclopenten-3 ' yl)-

méthylthiazolidine-benzoique, sel de sodium

(C 0/1178)

C 20 H 2403 NS Na P M 381,461 On prépare le produit comme dans l'exemple 1 en faisant réagir, dans 150 ml de chlorure de méthylène pur,

14,82 g d'anhydride phtalique avec 21,67 g de 2 ( 2 ',2 ',3 '-

triméthylcyclopentén-3 '-yl)-méthylimidazoline sous forme

de base et en achevant la préparation suivant les traite-

ments de finition et de purification de l'exemple 1 Rende-

ment: 45 % de la vapeur théorique. Analyse Calculé Trouvé pour C 20 H 24 NO 3 S Na C = 62,97 C = 62,50

H = 6,34 H = 6,22

N = 3,67 N = 3,58

S = 8,41 S = 8,32

Spectre I R (émulsion dans l'huile minérale): bandes ca-

ractéristiques (cm 1) 1630 ( CO, première bande d'amide) 1610 ( as COO); 1595 et 1670 () C=C, radical phényle); 775 et 745 Spectre R M N dans D 20 (étalon DSS) Signaux AT caractéristiques ( t ppm) 8,2 à 7,0 absorption complexe ( 4 H, hydrogènes aromatiques) 1,55 S large, 1,40 S large (CH=CCH 3); 1,Os, 0,95 s, 0,8 s, 0,77 s, 0,65 S et 0,57 s

(gem CH 3).

EXEMPLE 6

Acide o-carbonyl-2-phénylthiazolidine-benzolgque (sel de sodium)

(CO/1220)

C 17 H 1403 NS Na P M 335,351 On prépare le produit comme dans l'exemple 1 en faisant réagir, dans 150 ml de chlorure de méthylène pur,

14,8 g d'anhydride phtalique avec 16,5 g de 2-phénylthiazo-

lidine pure sous forme de base et en achevant la prépara-

tion suivant les mêmes traitements de finition et de puri-

fication que dans l'exemple 1 Rendement 68 % de la valeur

théorique.

Analyse Calculé Trouvé pour C 17 H 1403 NS Na C = 60,88 C = 60,76

H = 4,21 H = 4,15

N = 4,18 N = 4,12

S = 9,56 S = 9,46

9 2505834

Spectre I R (émulsion dans l'huile minérale): bandes ca-

ractéristiques (cm 1) 1625 (Z CO, première bande d'amide); 1608 ( as COO') ; 1585 et 1560 ( ' C=C radical phényle); 760 et 705 Spectre R M N dans D 20 (étalon DSS) Signaux AT caractéristiques ( < ppm) 8,1 à 6,6 absorption complexe ( 9 H, hydrogènes aromatiques); 6,57 S et 5,77 S ( 1 H, N-CH-S,

rotation empêchée autour de la liaison amide C-N).

EXEMPLE 7

Acide o-carbonylthiazolidine-benzoique (CO/1177 bis) Cll Hll N 03 S P M 237,274 On dissout 29,6 g d'anhydride phtalique dans 220 ml de chlorure de méthylène pur anhydre exempt d'éthanol dans un réacteur approprié muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un condenseur à reflux et on fait réagir le mélange avec

17,8 g de thiazolidine pure sous forme de base, comme dans 1 '-

exemple 1 Au terme de la réaction, on lave la solution dans le chlorure de méthylène à deux reprises avec de l'eau, puis

on la sèche sur du Na 250 anhydre et on l'évapore à siccité.

On cristallise le résidu dans de l'eau pour obtenir l'acide

pur ayant un P F de 138 C.

Analyse Calculé Trouvé pour Cll Hll N 03 S C = 55,68 C = 55,60

H = 4,67 H = 4,64

N = 5,90 N = 5,81

S = 13,51 S = 13,46

Spectre I R (émulsion dans l'huile minérale): bandes ca-

ractéristiques (cm 1) 1720 ( CO,acide); 1607 ('q CO,

première bande d'amide); 1590 et 1570 ( C=C radical phény-

le); 775 Spectre R M N dans CDC 13 (étalon tétraméthyl-

silane) 8,1 à 7,2 absorption complexe ( 4 H hydrogènes aroma-

tiques), 4,71 S et 4,09 S ( 2 H, N-CH 2-S rotation empêchée au-

tour de la liaison amide C-N) 3,98 t et 3,39 t ( 2 H, 3 = 6,5 Hz, rotation empêchée, CONCH 2-CH 2) 3,04 t et 2,88 t ( 2 H, 3 = 6,5 Hz, rotation empêchée CH 2-CH 2-S) Spectre de masse, pics caractéristiques à 70 e V 237 (M+), 148; 104; 89; 76; 50 j D I S.

à 170 (spectromètre de masse Hitachi RMU-6 D).

EXEMPLE 8

Acide o-carbonylthiazolidine-benzoique (sel de potassium)

CO/1241

Clo Hlo 1 NO 3 SK P M 275,364 Dans un réacteur de laboratoire muni d'un agita- teur, d'un condenseur à reflux et d'une ampoule à brome, on

fait réagir 74,6 g d'anhydride phtalique avec 46,4 g de thia-

zolidine sous forme de base dans 1000 ml de chlorure de mé-

thylène pur anhydre exempt d'éthanol La réaction est ache-

vée en 1 heure et on lave le mélange deux fois à l'eau dis-

tillée et après déshydratation,on évapore la solution dans

le chlorure de méthylène Jusqu'à siccité sous pression rédui-

te On reprend le résidu semi-solide résultant dans une so-

lution aqueuse de carbonate de potassium ( 32,6 g dans 600 ml d'eau) On extrait la solution à plusieurs reprises,( 3 fois)

au chlorure de méthylène pur et après séparation, on l'éva-

pore à siccité On obtient ainsi une masse cristalline blan-

che qu'on sèche à l'étuve Rendement 72 % de la valeur théori-

que. Analyse Calculé Trouvé pour C O lo Hlo NO 35 K C = 47,98 C = 47,75

H = 3,66 H = 3,58

N = 5,09 N = 5,01

S = 11,64 S = 11,58

La structure du sel est confirmée par la concor-

dance avec le spectre I R et le spectre R M N (voir exem-

ple 1).

EXEMPLE 9

Acide o-carbonylthiazolidine-benzoqlgue (sel de calcium)

(CO/1240)

C 22 H 20 N 20652 Ca P M 512,61 Note: l'acide o-carbonylthiazolidinebenzo Ique est salifié

à raison de 2 Moles par 1 mole de calcium.

* On procède comme dans l'exemple 8 en faisant

réagir 74,îg d'anhydride phtalique avec 46,4 g de thiazoli-

dine sous forme de base, dans les mêmes conditions Après il 2505834

lavage, on évapore la solution dans le chlorure de méthy-

lène à siccité On reprend le résidu semi-solide dans 500 ml d'eau et sous vive agitation, on y ajoute 23,3 g de Ca CO 3

très pur jusqu'à ce que le p H soit d'environ 6,5 On sépa-

re par filtration le Ca CO 3 en excès et on lave la solution

aqueuse à plusieurs reprises ( 3 fois) au chlorure de méthy-

lène pur On évapore à siccité la solution dans le chloru-

re de méthylène ainsi séparée pour obtenir une masse cris-

talline blanche qu'on sèche à 40 C à l'étuve sous pression

réduite Rendement: 65 % de la valeur théorique.

Analyse Calculé Trouvé pour C 22 H 20 N 20652 CaC = 51,54 C = 51,46

H = 3,93 H = 3,88

N = 5,47 N = 5,51

S = 12,51 S = 12,43

La structure du sel est confirmée par la concor-

dance avec le spectre I R et le spectre R M N (voir exem-

ple 1).

EXEMPLE 10

Acide 2 (thiazolidinyl-N carbonyl)-3-pyridinecarboxylique (sel de sodium)

(CO/1242)

Cl OH 90 03 N 2 S Na P M 260,255

On dissout 14,9 g d'anhydride de quinoléine (an-

hydride pyridine-2,3-dicarboxylique) dans 150 ml de chlo-

rure de méthylène pur exempt d'éthanol, dans un réacteur

de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un con-

denseur à reflux et d'une ampoule à brome En 1 à 2 heures, on ajoute lentement goutte à goutte 8,9 g de thiazolidine pure sous forme de base La température s'élève de 20 à C et la masse devient limpide On l'agite pendant 2 à

3 heures en vérifiant l'achèvement de la réaction On é-

vapore la masse ensuite à siccité On reprend le résidu

semi-solide dans une solution de 7,5 g de bicarbonate de so-

dium dans 150 ml d'eau et on évapore la solution à siccité.

On traite le sel de sodium sec résiduel à chaud au moyen de 180 ml d'un mélange eau-éthanol (à 75 % d'éthanol) et on

le fait précipité au moyen d'un volume égal d'isopropanol.

Rendement: 50 % de la valeur théorique.

Analyse Calculé Trouvé pour C O lo H 903 N 2 Sna C = 46,15 C = 45,95

H = 3,49 H = 3,40

N = 10,77 N = 10,82

S = 12,32 S = 12,11

O Spectre I R (dans l'huile minérale): bandes caractéris-

tiques (cm 1) 1628 ( CO, première bande d'amide); 1608 (d as C 00 '); 1575 et 1557 ( i C=C radical phényle); 790 et 750 Spectre R M N dans D 20 (étalon DSS) Signaux AT caractéristiques ( S ppm) 8,72 dd, 8,40 dd et 7, 70 dd ( 3 H,

protons aromatiques); 4,79 S et 4,28 S ( 2 H, N-CH 2-S, rota-

tion empêchée autour de la liaison amide C-N), 4,00 t et 3,53 t ( 2 H, 3 = 6 Hz, rotation empêchée) 3,22 t et 3,09 t

( 2 H, 3 '= 6 Hz, rotation emp Achée).

Les composés de formule (I) ont une activité phar-

macologique En particulier, ils manifestent une activité mu-

colytique fluidifiante remarquable qui les rend spéciale-

ment intéressants à administrer en médecine humaine dans

tous les cas d'affections aiguës et chroniques des voies res-

piratoires qui sont associés à une hypersécrétion bronchi-

que Par conséquent, l'invention concerne également les com-

positions pharmaceutiques qui contiennent, en plus d'exci-

pients pharmaceutiques appropriés, comme principe actif, un

composé de formule ( 1) conforme à l'invention.

Aux fins de la présente invention, par "exci-

)Q pients pharmaceutiques", il convient d'entendre les agents

pharmaceutiquement inertes et non toxiques solides ou li-

quides de dilution ou d'encapsulation agissant comme char-

ges ou véhicules qui sont d'usage courant dans l'industrie

pharmaceutique pour la préparation des compositions Pharma-

ceutiques.

Divers exemples de substances convenants comme ex-

cipients pharmaceutiques pour les différentes formes phar-

maceutiques sont donnés ci-après.

13 2505834

Pour les comprimés et pastilles, les excipients

préférés sont le lactose, l'amidon (de mais ou pomme de ter-

re), la cellulose et ses dérivés, avec les divers additifs

qui complètent la préparation de la forme pharmaceutique, com-

me la silice précipitée, le talc ou le stéarate de calcium ou

de magnésium.

Pour les suppositoires, l'excipient principal consiste en triglycérides d'acides gras soit seuls, soit en

mélange avec des dérivés éthoxylés de poids moléculaire ap-

proprié (polyéthylèneglycols), des produits aptes à la conser-

vation du principe actif et à assurer sa stabilité comme des

antioxydants pouvant être ajoutés.

Pour les aérosols, les formes pulvérulentes sont

préférées telles qu'elles sont obtenues par mélange du prin-

cipe actif avec du lactose ou d'autres poudres inertes.

Pour la préparation des formes à injecter, les composés actifs sont repris dans une solution isotonique de

p H 7,5 et le remplissage des ampoules est effectué en atmosphè-

re d'azote après stérilisation à froid; en outre, la prépa-

ration de formes lyophilisées injectables ou de poudres sté-

riles à dissoudre dans une fiole de solvant approprié est é-

galement applicable.

Pour les granules (sachets), les excipients sont

semblables à ceux utilisés pour les comprimés (sucres, ami-

dons, etc).

Enfin, pour les sirops, les principes actifs sont

dissous dans des solutions aqueuses de sucre (saccharose, glu-

cose, etc), éventuellement avec addition de sorbitol, ain-

si que de colorants légalement autorisés, d'agents aromati-

sants et d'agents de conservation.

Les composés de formule (I) sont administrés par voie orale, par voie parentérale en injection ou par voie

d'aérosol Les doses de ces composés tombent dans l'inter-

valle de 60 à 400 mg/jour Plus particulièrement, pour les comprimés, les doses sont de 2 à 4 comprimés/jour; pour les sirops, elles sont de une mesure 2 fois/jour jusqu'à l'âge de 2 ans et de 2 mesures ou davantage 2 fois/jour au-delà de 2 ans; pour les ampoules, de 1 à 2 ampoules/jour; pour les suppositoires, de 1 à 2 suppositoires/jours et pour les

aérosols, de 1 ou 2 applications/jours.

La dose quotidienne exacte dépend évidemment de

l'âge, du poids du corps et de l'état du patient.

L'invention a en outre pour objet des composi-

tions pharmaceutiques sous forme de doses unitaires En d'-

autres termes, les compositions pharmaceutiques sont présen-

tées sous forme de doses uniques, par exemple des ampoules,

comprimés, tablettes, capsules ou suppositoires dont la te-

neur en principe actif correspond à unefraction ou unmulti-

ple d'une dose unique Les unités dosées peuvent contenir, par exemple, 1, 2,3 ou 4 doses simples ou 1/2, 1/3 ou 1/4 de

dose simple Une dose simple contient de préférence la quan-

tité de principe actif administrée en une fois et correspon-

dant en général à l'ensemble, à la moitié, au tiers ou au

quart de la dose quotidienne Les formes préférées des com-

positions pharmaceutiques en doses unitaires sont les ampou-

les, comprimés ou tablettes, les aérosols en capsules ou en solution, les suppositoires, les sirops et les sachets Plus particulièrement, la demanderesse préfère les ampoules à 60

mg dans 4 ml; les comprimés ou pastilles à 100 mg; les aé-

rosols à 40 mg; en capsules ou en solution à 1,5 %; les suppo-

sitoires à 200 mg, 100 mg et 20 mg; les sirops à 1 % et les sa-

chets à 100 mg.

(Les poids indiqués en mg et les quantités indi-

quées en pourcent expriment la teneur en principe actif).

Exemples de compositions pharmaceutiques en doses unitai-

res Pour la préparation des compositions pharmaceu-

tiques ci-après, on utilise toujours comme principe pharma-

cologiquement actif, le composé de l'exemple 1, à savoir le sel de sodium de l'acide o-carbonylthiazolidine-benzolque symbolisé par CO/1177 Ce choix résulte principalement du fait que ce composé s'est révélé avoir les propriétés les

plus favorables La préparation de composition pharmaceuti-

ques contenant, comme principe pharmaceutique actif, tout autre composé de formule (I) n'offre aucune difficulté pour

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le spécialiste, de sorte que les exemples ci-après ne li-

mitent nullement l'invention.

EXEMPLE A:

Pastilles Pour 1 pastille 1) acide o-carbonylthiazolidine- benzoique (sel de sodium) (CO/1177) 100 mg 2) amidon séché par pulvérisation 70 mg

3) lactose séché par pulvérisa-

tion 100 mg 4) cellulose microcristalline 70 mg ) stéarate de magnésium 5 mg 6) silice précipitée 6 mg 7) talc 6 mg 8) hydroxypropylméthylcellulose 15 mg 9) Dioxyde de titane 8 mg Mode de préparation

On mélange les constituants 1 à 7 dans un mé-

langeur approprié, on presse le mélange à la presse rotati-

ve, puis on enrobe les comprimés de vernis en les trempant danssolution des constituants 8 et 9 dans un solvant chloré On obtient ainsi des pastilles d'un poids unitaire

de 380 mg.

EXEMPLE B

Aérosol en poudre Pour 1 capsule

l) Acide o-carbonylthiazolidine-

benzo Ique (sel de sodium) (CO/1177) 40 mg 2) lactose 40 mg Mode de préparation On mélange les deux constituants et on broie le mélange jusqu'au-dessous de 10 microns On introduit le

mélange dans des capsules de gélatine dure.

EXEMPLE C

Sirop Pour 100 ml

1) acide o-carbonylthiazolidine-

benzolque (sel de sodium) (CO/1177) 1 g 2) sorbitol à 70 % 30 g 3) saccharose 20 g 4) glycérol 5 g 5) extrait fluide d'oranges amères 0,1 g 6) extrait fluide d'oranges douces 0,2 g 7) eau désionisée, pour faire 100 ml Mode de préparation On introduit dans une cuve en acier inoxydable AISI 304 munie d'un agitateur, une fraction ( 1/5 du volume

total) de l'eau désionisée et sous agitation, les consti-

tuants 2,4,3,5 et 6 dans l'ordre indiqué, en poursuivant l'a-

gitation Jusqu'à dissolution complète On porte la solution au volume, on la filtre au filtre-presse muni de filtres en papier de petit calibre et anti-cheveux et on recueille le filtrat dans un récipient approprié en acier inoxydable AISI 316 On verse le sirop dans des bouteilles en verre ambré d'une capacité de 100 ml qu'on ferme au moyen d'un bouchon en

aluminium muni d'un joint.

EXEMPLE D

Ampoules Pour 1 ampoule

1) acide o-carbonylthiazolidine-

benzo Ique (sel de sodium) 60 mg

(CO/1177)

2) sorbitol 100 mg 3) métabisulfite de sodium 1,5 mg

4) eau bidistillée apyrogène pour faire 4 mi.

Mode de préparation On dissout les constituants solides 2,3 et 1, dans l'ordre indiqué, dans l'eau bidistillée apyrogène (solution à p H 7,5) puis on filtre la solution à froid en

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milieu stérile et on l'introduit en atmosphère d'azote dans

des ampoules foncées Le liquide est limpide, incolore, sté-

rile et apyrogène.

EXEMPLE E

Sachets à 5 g Pour 1 sachet

1) acide o-carbonylthiazolidine-

benzoique (sel de sodium) (CO/1177) 100 mg 2) orange lyophilisée 750 mg 3) glucose liquide 150 mg 4) essence d'orange 40 mg ) saccharose 4060 mg Mode de préparation On prépare un mélange granulé des constituants 2,3,4 et 5 comprenant le principe actif dans les proportions

indiquées On introduit le mélange dans des sachets thermo-

scellables en doses de 5 g/sachet.

EXEMPLE F

Suppositoires Pour 1 suppositoire

1) acide o-carbonylthiazolidine-

benzoique (sel de sodium) (CO/1177) 200 mg 2) polyoxyéthylèneglycol 1000 100 mg 3) polyoxyéthylèneglycol 2000 100 mg 4) 2-t-butyl-4-hydroxyanisole 10 mg ) triglycérides d'acides gras saturés pour faire 2000 mg Mode de préparation On verse les constituants 5,2,3 et 4 dans une cuve de fusion appropriée en acier inoxydable AISI 304 et on fond le tout pour obtenir une masse à environ 37,5 C à laquelle on incorpore, sous agitation lente, le principe

actif micronisé pour obtenir une émulsion homogène On cou-

le l'émulsion dans des récipients qu'on scelle à chaud, et

18 2505834

qu'on refroidit Le point de fusion du suppositoire est de

37,5-38 C.

Essais pharmacologiques On trouvera ci-après les résultats relatifs au composé considéré comme le plus représentatif des compo-

sés de formule (I).

On détermine l'activité pharmacologique en étu-

diant l'effet du composé (CO/1177) sur: a) la production de mucus chez le lapin suivant le procédé décrit par R Scuri et Coll (Boll Chim Farm 119, 181,

1980);

b) la viscosité du mucus chez des animaux sains (lapins) et/ou des animaux atteints de bronchite expérimentale, en

utilisant pour les mesures viscosimétriques, un micro-visco-

simètre Contraves Rehomat à 15 vitesses de mesure auto-

matique; c) la viscosité "invitro" de la mucine gastrique chez le

porc en utilisant pour les mesures viscosimétriques, un mi-

croviscosimètre Contraves Rehomat à 15 vitesses de mesure

automatique.

On exécute les tests de toxicité aiguë et subaig Ue sur des souris de race suisse et des rats Wistar

des deux sexes.

TABLEAU V

Toxicité aiguë du CO/1177 Espèce:Voie d'administration:DL 50 mg/kg ::L 50 g/k s Souris: i v: 3000 :: ::os:> 5000: Rat: i v À> 5000 :os > 5000 :Lapin: i v: 3500 : :::: * t Toxicité subaiguë On utilise des rats Wistar des deux sexes rassemblés par groupes de 20 unités/sexe/dose La durée d'épreuve est de 4 semaines et les voies d'administration sont la voie orale (sonde gastrique) et la voie sous- cutanée.

On observe les paramètres suivants: compor-

tement général, mortalité, consommation d'aliment, augmen-

tation de poids, états hématologiques, états hématochimi-

ques, états urinaires, poids et états histologiques des or-

ganes les plus importants.

Les doses sont de 150, de 300 et de 1200 mg/kg

per os et de 150, de 300 et de 900 mg/kg par voie sous-cuta-

née. Le composé CO/1177 conforme à l'invention ne donne lieu à des manifestations de toxicité qu'à la dose de

1200 mg/kg per os.

TABLEAU I

Effet sur la production de mucus chez le lapin ( E S) Substance t Dose t Voie d'ad t Production de mucus: mg/haux heures t Variance, % * tmg/kg: ministra: t tion: -4 O t O 4 :Témoins ( 8) t:os:17,880 + 6,250:161910 + 8, 320 -5,5 :CO/1177 &( 10 >: 400 sos:15,550 + 5,040:30,730 + 7,630 **:+ 97, 6 s ( 7):200 sos:57,030 + 5,580:86,250 + 10,80 ** z+ 51,2 * ( 10 >: 100:os:29,490 + 5,330:34,320 + 5,850:+ 16,3 :Témoins ( 10): sos:21,818 + 1,095:23,003 + 0,951 s+ 5,4 :N-acétylcysté-:: *s :Ine: 600 sos:23,308 * 1, 071:32,512 + 1,365:+ 39,4 * ( 10): 400:os:21,685 7 0,791:227,713 +; 0, 947:+ 4,7 :s-carboxyméthyl: 600 tos:23,923 + 1,247:32,120 + 1,630 **:+ 34, 2 :cystéine ( 10): 400: os:26,925 7; 1,143:35,339 7; 1,376 * + 31,2 :Mercaptopropio-: 600: os z 22,958 + 1,213:34,432 + 1,813 **:"+ 49,9 :nylglycine ( 10): 400: os S 22,09 f 0,964:32,053 7; 1,292 ** s+ 45,0 :Bromexine ( 10): 600 z os: 24,483 + 1,087:34,440 + 1,446 * + 40,6 :400: os:20,866 + 0,768:27,414 +; 1,071:+ 31,3 Ln TABLEAU I (suite> :Substance:Dose: Voie d'admi-: Production de mucus: mg/h aux heures: Variance, % *:mg/kg t nistration: * z z:-4 O S 0 -4 :Témoins ( 9) z:I v:20,380 + 8,250: 8,550 + 79830 z-8,0 CO/1177 ( 10) 10 i v:28,790 + 4,750 49,250 + 6,020 *: 7100 * ( 10):5 i v:27,950 + 19032: 37,650 10,231 * + 3496 * ( 10) 2,5 i v:39,690 + 19688 52,760 + 29029 * + 32,0 :Témoins ( 10) : zi V:2 l,202 + 0,838:219099 + 09606:-0,5 :N-acétylcysté 10 I V:20,678 + 0,624:30,988 + 1,078 ** *+ 49,8 :îne ( 10):5:i v:22,478 + 0,740:29,058 + 0,946 **:+ 29,2 Mercaptopropio- 20 î v:25,615 + 1,108:36,630 + 1,565 * + 43,0 *nylglycine( 10 >10:I V:23,990 + 1,043:32,121 + 19013 * + 33,8 :Témoins ( 9 > i V:20,380 + 8,250:18,550 + 7,830 -8,0 :CO/1220 # ( 8) z 10:isv:21,740 + 3,810:31,300 + 2,240 ** z+ 43,5 :CO/1226 # ( 8) z 10 z I v:23,410 + 2,710:29,730 + 4,510 z+ 26,9 :CO/1178 e ( 7: 10: i v:22,410 + 4,710 26 p 890 + 6,210 + 19,9 :CO/1242 ( 8): 10:i v:23,510 + 3,810:31,030 + 29840 * + 39,0 * p < 0,05 E.S = erreur significative ( nombre d'animaux 4- exemples de composés de la série mentionnée manifestant une activité pharmacologique N% j-4 Ln I Co Effet de fluldification

TABLEAU II

animaux sains administration Intraveineuse :Substanceff Dose:Temps: Viscosité S centipoises aux vitesses g/min(X :mglkg: t 17,4: 25: 33,6 44, 3 5691: 77,9: 113,2: 152: 200: 226,8: 352 :Témoins t

* ( 4)::-24-40:10,15:9,85:9,00: 8,00:7,50:5,20:4,10:3,70:3,31:3,20:3,00

* t:0 24:12,50:10,70:8 p 50:7,00:6,80:6,00:5,20:4,00:3,80:3,40:3,20 :Variance: s + 23:+ 8,6 s+ 5,6:-12,5 s-9 t 4:+ 15 S + 36: 8: + 14: + 6: + 6 :CO/1177 S: : s: s * ( 4 > 20:-24 i+ 0:9,56:10,58 S 9,20:7,00 S 7,50 5, 49 t 3,61:3,42 t 3,48:3,19:3,05 s:024:0:0,88:1,97: 2,00:2,43:2955 S 2, 25:2,18:2,04:1,94:1,91 :Variance::::: ss S tz s %: S:-100:-81,7:-78,6:-71, 5:-67,6:-53,6:-37,7:-3693:-4 l,4:-3992:-37,4: () nombre d'animaux 1 poise = - 1 PaS \ Co

TABLEAU 111

Effet de fluidification Animaux bronchiteux Administration Intraveineuse :Substanceff DoseTemps: Viscosité centipoises * aux vitesses g/minute<X :mg/kg: l :17,4:25 S 3396 34413:56,1: 77,9 t 113,2 i 152:200:26698:352 :Témoins: : S 3

( 4 >):-241 0:138,47:100,7:82,67:69,2 S 38,57:24,4:20,4:15,5:11,4:8,0:5,8

:0 24:14 l,50:110,2:91,40:75,2:44960:28,7:25,2:18,0:13,4:10,3:6,2 1 à la* s s :Variance S S:: s:ss S ss %::+ 2:+ 9 :+ 1 a+ 17 + 15 + 17:+ 23:+ 16: + 27: + 28 + 6: :CO/1177: t ( 4):20:-24 0:149,30:99,7:71170:51,6 30,010:27, 4:18,5:16,3:12,0:8,5:6,0 s s:0-24:50,30:41,5:28,70:2294:14,50:10,7: 6,7:5, 2:4,0:2,4:1,9 :Variance:: S %: S:-66,4 :-58, 4:-60 s-56,6:-51,9 s-60,9:63,8:-68,1:-66,7:-7 lp 8:-68,9: ( > nombre d'animaux * poise S 10-1 Pa s Nl ui J Ul Co (.> 4

TABLEAU IV

Effet de fluidification Il in vitro" -M 4 ucine gastrique de porc :Substance:Concentra: Viscosité: centipoises aux vitesses g/minute(X z:tion% z:17,4t 25:33,6 S 44,3 S 56,1 z 77,9 z 113,2 S 152:200:226,8:352 :Mucine+: :zzz :H 20 5 -:27,66:27,65:26,73 S 26,66z 26,00:24,61:22,70:20, 69:18,74:17,20:15,37: ( 0, imi): 1 z: sz:

:CO/1177:2:24,87 :22,39:24,05:22,92:23,14 S 20,91:20,88:18,81:17,24:15, 48:14,29:

:Variance: S :Mucine+ s H 20 e < 0,lml)s:28,81 :27,40:27,00:26,51:25, 84:22,81:21,57:19,50:18,20:16,51:14,90: :N-acétyl-: :cystéine:2:25,64 :25920:24,30:23,32:23,77:20,30:19,41:17,94:16,19:14,52:13970: :Variance:z s::z S : %: :-11,9:-8,1: -10:-12#4:-8,1 s-11,1:-10,1:-8 S 1,z 1,:-8,1 * I poise = -1 Pa s J, to M

Claims (6)

REVENDICATIONS

1 Composé de formule: COOX

COQ R 4 R 5

CO N S (I)

R R 3 o Q représente un radical méthine ( CH) et R et R 1, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical hydroxyle, un radical alcoxy ou un radical nitro, ou bien, Q représente un atome d'azote, auquel cas R = R 1 = H, et o, dans les deux cas, R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent chacun un

atome d'hydrogène, un radical alkyle (C 1-C 4) en chaîne droi-

te ou ramifiée, un radical alkylène (C 1-C 4), un radical cy-

cloalkyle éventuellement substitué comptant jusqu'à 5 atomes de carbone dans le cycle, tel que phényle, naphtyle, phényle substitué portant comme substituant un radical hydroxyle ou un atome d'halogène, un radical alkyle (C 1-C 4) ouun radical

amino, un radical hétérocyclique pentagonal à hexanogal.

Rh et'R 5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C 1-C 5) et

X représente un cation pharmacologiquement acceptable issu d'u-

ne base inorganique ou d'une base organique limitée à un amino-

acide quelconque.

2 Composé selon la revendication 1, caractérisé

en ce qu'il est choisi parmi l'acide o-carbonylthiazolidine-

benzoique, l'acide o-carbonylpropylthiazolidine-benzoique, l'acide ocarbonyl-2-phénylthiazolidine-benzoique, l'acide o-carbonyl-2-( 2 ',2 ',3 '-triméthylcyclopentén-3 '-yl-méthyl)

-thiazolidine-benzoique, l'acide 2-(thiazolidine-N-carbonyl)-3-

pyridine -carboxylique et leurs sels pharmaceutiquement

acceptables.

O 3 R

3 Procédé de préparation d'un composé de for-

mule (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce

qu'on condense l'anhydride phtalique ou l'anhydride de qui-

noléine correspondant, en solution dans un solvant aproti-

que, avec la thiazolidine correspondante, sous forme de

base libre, à une température de 15 à 80 C en 2 à 10 heures.

4 Procédé suivant la revendication 3, caracté-

risé en ce qu'au lieu d'une thiazolidine sous forme de base libre, on utilise une thiazolidine salifiée à l'aide d'un

acide halogénhydrique en présence d'une base prise en quan-

tité suffisante pour neutraliser l'acide halogénhydrique

dégagé pendant la réaction.

Composition pharmaceutique, caractérisée en

ce qu'elle comprend une quantité pharmacologiquement effi-

cace d'un composé de formule (I), suivant la revendication 1, comme principe actif en association avec un excipient

pharmaceutique approprié.

6 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce

qu'elle comprend comme principe actif, une quantité pharma-

ceutiquement efficace de l'un quelconque des composés des

revendications 2 à 6 en combinaison avec un excipient phar-

maceutique approprié.

7 Compositionpharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend 20 à 400 mg d'un composé de formule (I), suivant la revendication 1, comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutique approprié sous forme d'unité dosée.