FI92707B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten estramustiiniestereiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten estramustiiniestereiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92707B FI92707B FI893130A FI893130A FI92707B FI 92707 B FI92707 B FI 92707B FI 893130 A FI893130 A FI 893130A FI 893130 A FI893130 A FI 893130A FI 92707 B FI92707 B FI 92707B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- estramustine
- general formula
- compound
- aminoacetate
- methylaminoacetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/46—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
92707
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten estra-mustiiniestereiden valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten estramus-5 tiiniestereiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, 0 R1 R2
Il I *
O-C-CH-(CH-) -N
10 -ftl C,C¥H?> J-oCCr , C1CH2CH2<^ i 15 jossa kaavassa R1, R2 ja R3 on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja jossa R2 ja R3 voivat myös muodostaa N-atomin kanssa renkaan, jossa on 2-5 hiiliatomia, 20 ja jossa n on 0, 1 tai 2. Näillä yhdisteillä on syövänvas-tainen vaikutus.
Estramustiini, estra-1,3,5(10)-trieeni-3,176-dioli 3-[N,N-bis(2-kloorietyyli)karbamaatti] ja sen eri esterit ovat ennestään tunnettuja kasvaimia vastustavina aineina ; 25 esim. US-patentista 3 299 104. Erästä näistä estereistä, 17-estramustiinidivetyfosfaattiesteriä tai lyhennettynä EMP, on edelleen kehitetty, ja sen veteen liukenevia suoloja, EstracytR, käytetään nykyään laajasti eturauhassyövän hoidossa. Ongelma EMP:n veteen liukenevien suolojen 30 oraalisessa antomuodossa koskee vuorovaikutusta ruoassa ja :· juomissa olevien kalsiumionien kanssa. Kalsiumionien läs näollessa nämä EMP-suolat saostuvat ja muodostavat liukenemattoman kompleksin, joka ei absorboidu ruoansulatuskanavassa ja täten sillä on hyvin vähän aktiivisuutta ke-35 hossa. On tehty tämän ongelman selvittämiseksi useita yri- 2 92707 tyksiä, koskien sekä EMP-suolojen että estramustiinin sellaisenaan farmaseuttista valmistusta. Ei ole kuitenkaan ollut mahdollista löytää oraalista käyttöä varten EMP-mo-difiointeja, jotka kalsiumionien läsnäollessa muodostavat 5 pää-EMP-metaboliittien estramustiinin ja vastaavan 17-ke-toyhdisteen, estromustiinin, samoja plasma-arvoja, joita muodostaa veteen liukeneva EMP:n dinatriumsuola, otettuna ilman kalsiumia.
Nyt on yllättäen havaittu, että ongelma kalsiumit) vuorovaikutuksen suhteen voidaan välttää ja että estramustiinin ja estromustiinin plasma-arvot kuten myös syöpää vastustava aktiivisuus voidaan ylläpitää pääosin muuttumattomana tai jopa korkeampana, jos estramustiini annetaan tiettyjen aminohappoestereiden muodossa.
15 Aminohappoestereitä farmaseuttisia tarkoituksia varten on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 962 797 ja EP-patenttihakemusjulkaisussa 0 104 746. Näiden julkaisujen keksintöjen kohteet ovat kuitenkin erilaisia tämän keksinnön kohteiden kanssa ja esteröidyillä alkoholeilla vaikka-20 kin sisältävät steroidirungon, on rakenteet, jotka poikkeavat huomattavasti estramustiinin rakenteesta.
EP-hakemusjulkaisussa 104 746 kuvataan epäsymmetrisiä karbonaatti- ja tiokarbonaattidiestereitä, joissa toinen alkoholiosa on kortikosteroidi ja toinen on dialkyyli-; 25 aminoalkoholi. GB-patenttijulkaisu 962 797 koskee korti- kosteroidin, prednisolonin estereitä. EP-julkaisussa kuvatulla tavalla pyritään ratkaisemaan ongelma, joka liittyy tiettyjen esterityyppien liukoisuuteen ja säilyvyyteen. GB-julkaisun mukaan taas pyritään ratkaisemaan ongelma, 30 joka liittyy stabiilien vesiliuosten aikaansaamiseen. Nyt j kuvatuilla uusilla kaavan I mukaisilla estramustiinieste- reillä ratkaistaan sitä vastoin ongelma, joka liittyy est-ramustiinimetaboliittien sellaisten plasmatasojen saavuttamiseen, jotka ovat verrattavissa estramustiinifosfaatil-35 la saataviin. Olennaista tässä yhteydessä on se, että muo- 3 92707 dostuu samoja metaboliitteja kuin annettaessa estramustii-nifosfaattia. Tämä vuorostaan edellyttää sitä, että kyseisillä estereillä on sellaiset ominaisuudet, että esteri-ryhmät annon jälkeen hydrolysoituvat sopivassa vaiheessa 5 kehossa. On hyvin tunnettua, että hydrolysoitumisnopeus riippuu suuresti esterin rakenteesta ja että erot voivat olla 100 000 - kertaisia. Tämä pätee sekä vesiliuoksissa että biologisissa systeemeissä, esim. entsyymien vaikutuksesta, tapahtuvaan hydrolyysiin. Näin ollen on yllättävää, 10 että haluttu metabolismi saavutetaan nyt kuvatuilla kaavan I mukaisilla estramustiiniestereillä.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 17-estramustiini-N,N-dietyyliaminoasetaatti, 17-estramustiini-4-(N,N-dimetyyliamino)butyraatti, 15 17-estramustiini-N-metyyliaminoasetaatti, 17-estramustiiniaminoasetaatti, 17-estramustiini-2-aminopropionaatti, 17-estramustiini-N-etyyliaminoasetaatti, 17-estramustiini-N-(2-propyyli)aminoasetaatti, 20 17-estramustiini-3-aminopropionaatti, ja 17-estramustiini-N-(1-propyyli)aminoasetaatti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) esteröidään estramustiini hapolla, jolla on reaktiivi-25 nen substituentti, jotta saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava 0 R1 p-J-CH-(CH?)-R4 30 CHj 2 " C1CH-CH- 0 n
ClCH-CH-
35 1 C
4 92707 jossa R4 on reaktiivinen substituentti, ja saatetaan sitten yhdiste II reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava HNR2R3, tai b) esteröidään estramustiini aminohapolla, jolla on 5 yleinen kaava HOOC-CH- ( CH2 )n-NR2R5, R1 jossa R5 on R3 tai suojaryhmä, jotta saadaan välituote, jolla on yleinen kaava II, jossa R4 on -NR2R5, josta suoja-10 ryhmä jälkeenpäin poistetaan yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Estramustiinin itsensä valmistus on esitetty esim. US-patentissa 3 299 104.
Menetelmävaihtoehdossa a) estramustiini esteröidään hapon kanssa, joka sisältää reaktiivisen substituentin, 15 kuten halogeenin, esim. kloorin, bromin, jodin, tai orgaanisen sulfonyylioksin, jossa orgaaninen ryhmä on hiilive-tytähde, jossa on 1-6 hiiliatomia.
Esimerkkejä menetelmävaihtoehdossa b) käytettävistä substituenteista R5, jotka suojaavat aminoryhmää, ovat t-20 butoksikarbonyyli ja bentsyylioksikarbonyyli.
Esteröinnissä käytetään hyvin tunnettuja menetelmiä. Eräs menetelmä perustuu reaktioihin happojen reaktii visten johdannaisten, kuten asyylikloridien, -bromidien ja seka-anhydridien kanssa orgaanisten happojen kanssa, kuten . 25 niiden, jotka on saatu alemmista alkyylikloroformaateista, kanssa. Toinen menetelmä perustuu reaktioihin happojen kanssa, vedenpoistoaineiden, esim. 1,1-karbonyylidi-imi-datsolin ja N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
30 Uusien yhdisteiden suolat valmistetaan yhdisteen emäsmuodosta ja farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista, esim. niistä, jotka on lueteltu julkaisussa International Journal of Pharmaceutics 3, 202 (1986), joka on liitetty tähän viitteenä. Edullisia happoja ovat vetykloridihappo, 35 vetybromidihappo, metaanisulfonihappo ja etaanisulfoni-happo.
I! 5 92707
Uusien yhdisteiden suoloista seuraavat ovat erityisen edullisia: 17-estramustiini-N-jnetyyliaminoasetaatti, hydrokloridi; 17-estramustiiniaminoasetaatti, hydrokloridi; 5 17-estramustiini-N-metyyliaminoasetaatti, metaanisulfo- naatti; 17-estramustiiniaminoasetaatti, metaanisulfonaatti; 17-estramustiini-N-metyyliaminoasetaatti, etaanisulfo-naatti ja 10 17-estramustiiniaminoasetaatti, etaanisulfonaatti.
Vaikka kaavan I mukaiset yhdisteet on tarkoitettu ensikädessä oraalista käyttöä varten, on selvää, että muitakin antomuotoja voidaan käyttää.
Farmaseuttiset formuloinnit valmistetaan täten ta-15 vallisesti ennalta määritetystä määrästä yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä. Tällaiset formuloinnit voivat olla jauheiden, granulaattien (pellettien), peräpuikkojen, kapseleiden tai tablettien, suspensioiden, jne. muodossa yhdessä tai ilman, mutta edullisesti yhdessä min-20 kä tahansa kanssa monista farmaseuttisesti hyväksyttävistä täyteaineista. Seoksessa yhdessä farmaseuttisen apuaineen tai kantimen kanssa, aktiivista aineosaa on yleensä noin 0,01-95 %, tavallisesti noin 0,05 - noin 80 % koostumuksen painosta. Kantimia, kuten selluloosaa, sokeria, talkkia, 25 tavallisesti käytettyjä synteettisiä ja luonnon kumeja, luonnollisia ja synteettisiä öljyjä, emulgointi- ja dis-pergointiaineita, vettä ja vastaavia voidaan käyttää tällaisissa formuloinneissa. Sideaineita, kuten polyvinyyli-pyrrolidonia, ja voiteluaineita, kuten magnesiumstearaat-30 tia voidaan käyttää tablettien muodostamisessa. Hajoamista . edistäviä aineita, kuten tärkkelystä voidaan myös sisäl lyttää tabletteihin.
Koostumukset formuloidaan edullisesti yksikköannos-muotoon, joista jokainen annos sisältää noin 0,05 - noin 35 1000 mg, edullisemmin noin 5 - noin 300 mg aktiivista ai- 6 92707 neosaa. Termi "yksikköannosmuoto" viittaa fysikaalisesti erotettuihin yksikköihin, jotka sopivat yksikköannoksiksi ihmisille ja muille nisäkkäille, jolloin jokainen yksikkö sisältää ennalta määritetyn määrän uutta esteriä, jonka 5 määrän on laskettu aiheuttavan halutun terapeuttisen vaikutuksen yhdessä tarvittavan farmaseuttisen kantimen kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita laajalla annosalueella. Esimerkiksi, päiväannokset ovat ta-10 vallisesti alueella noin 0,1 - noin 100 mg/kg elopainoa. Hoidettaessa aikuisia ihmisiä alue noin 0,5 - noin 50 mg/kg, yksittäisenä tai jaettuina annoksina, on edullinen. On selvää, että lääkäri määrää annettavan yhdisteen määrän vallitsevien olosuhteiden valossa, käsittäen hoi-15 dettavan tilan, valitun antomuodon, yksittäisen potilaan iän, painon ja reagoinnin ja potilaan oireiden vakavuuden, ja täten edellä esitettyjä annosalueita ei ole tarkoitettu rajoittamaan keksinnön piiriä millään tavalla. Tässä käytettynä termit "farmaseuttiset koostumukset" ja "farma-20 seuttisesti hyväksyttävä" käsittävät koostumukset ja aineosat sekä ihmis- että eläinlääkinnälliseen käyttöön.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 17-estramustiiniklooriasetaatti . 25 Estramustiinia (4,4 g, 0,01 moolia) liuotetaan to- lueeniin (100 ml). Klooriasetyylikloridia (1,7 g, 0,015 moolia) lisätään ja liuosta kuumennetaan 70 °C:ssa 1,5 tuntia. Liuotin poistetaan sitten rotavaporissa 30 eC:ssa. Jäännöstä käsitellään etanolilla (40 ml) ja tuote kitey-30 tyy. Tuote kerätään suodattimena ja pestään muutamalla ml:11a etanolia. Kuivauksen jälkeen huoneen lämpötilassa klooriasetaatti sulaa 95 °C:ssa. Saanto 4,9 g.
Esimerkki 2 17-estramustiinibromiasetaatti 35 Tämä yhdiste valmistetaan samalla tavalla kuin esi merkissä 1 on kuvattu estramustiinista ja bromiasetyyli-bromidista. Sp. 109 °C.
7 92707
Esimerkki 3 17-estramustiini-N-metyyliaminoasetaatti, hydro- kloridi 17-estramustiiniklooriasetaattia (5,2 g, 0,01 moo-5 lia) liuotetaan asetonitriiliin (40 ml) huoneen lämpötilassa. Metyyliamiinia (3,1 g, 0,1 moolia) liuotettuna kylmään asetonitriiliin (10 ml) lisätään 0 °C:ssa. Kolmen tunnin kuluttua ylimäärä amiinia ja liuotin poistetaan rotavaporissa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin 10 (50 ml) ja pestään kolme kertaa 50 ml:11a vettä, pH sääde tään joka kerta 7-9:ään natriumbikarbonaatti-liuoksella. Metyleenikloridiliuos kuivataan vedettömällä natriumsul-faatilla ja liuotin haihdutetaan varovaisesti. Jäännös liuotetaan asetonitriiliin (40 ml) ja N-metyyliaminoase-15 taattiesteri saostuu lisättäessä liuosta, jossa on vety-kloridia eetterissä (0,012 moolia). Muodostui tilavuudeltaan iso sakka, joka muutaman minuutin sekoittamisen jälkeen hajosi hienoiksi kiteiksi. Tuote kerätään suodattimena ja pestään etyyliasetaatin ja asetonitriilin (1:1) 20 seoksella. Hydrokloridia kuivataan sitten tyhjössä huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Saanto 3,7 g, sp. 226 °C, hajoten. NMR-spektrometria osoittaa että tuotteen rakenne on estra-mustiini-17-N-metyyliaminoasetaatti.
Esimerkki 4 . 25 17-estramustiini-N-metyyliaminoasetaatti, metaani- sulfonaatti ja etaanisulfonaatti Käyttäen esimerkissä 3 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen liuosta, jossa on metaanisulfonihappoa tai etaa-nisulfonihappoa tai etaanisulfonihappoa eetterissä vety-30 kloridin asemesta eetterissä, saadaan metaanisulfonaatti, sp. 212 °C tai etaanisulfonaatti, sp. 170 °C, vastaavasti (yhdisteiden nro:t 4:1 ja 4:2, vastaavasti).
8 92707
Esimerkki 5 17-estramustiini-N-R2-N-R3-aminoasetaatti, hydro- kloridi
Esterit, joiden aminosubstituentit R2 ja R3 on ku-5 vattu taulukossa 1, valmistetaan 17-estramustiinibromiase-taatista käyttäen esimerkin 3 mukaista menetelmää vähäisesti modifioiden.
Taulukko 1 R2 R3 Hydrokloridi Käytetty amiini
10 sp. eC
-CH3 -CH3 210 (CH3)2HH
H -CH2CH3 220 CH3CH2NH2 H -CH2CH2CH3 170 CH3CH2CH2NH2 15 H -CH(CH3)2 200 (CH3)2CHNH2 H -C(CH3)3 172 (CH3)3CNH2
-CH2CH3 -CH2CH3 158 (CH3CH2)2NH
-CH2-CH2-CH2-CH2- 210 NH
20
Esimerkki 6 17-estramustiiniaminoasetaatti, hydrokloridi ja metaanisulfonaatti . 25 Estramustiinia (4,4 g, 0,01 moolia) ja N-tert-but- oksikarbonyyliglysiiniä (1,75 g, 0,01 moolia) liuotetaan metyleenikloridiin (35 ml). Disykloheksyylikarbodi-imidiä (2,1 g, 0,01 moolia) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,1 g, 0,001 moolia) lisätään ja reaktioseosta sekoitetaan 3 tun-30 tia. Muodostunut disykloheksyyliurea poistetaan suodat-tamalla ja liuotin haihdutetaan varovasti. Öljymäinen jäännös liuotetaan asetonitriiliin (10 ml). Asetonitriiliä (40 ml), joka sisältää vetykloridia (0,03 moolia), lisätään ja seosta sekoitetaan 16 tuntia. Muodostunut sakka 35 kerätään suodattimelle ja uudelleenkiteytetään metanoli/- 9 92707 eetteristä. Saanto 3,2 g 17-estramustiiniaminoasetaatti-hydrokloridia, (sp. 220 °C, yhdiste nro 6:1) kuten on vahvistettu NMR-spektrometriällä.
Samalla menetelmällä, paitsi että käytettiin metaa-5 nisulfonihappoa (0,03 moolia) vetykloridin asemesta ja uudelleenkiteyttämättä, saadaan 17-estramustiiniaminoase-taatti, metaanisulfonaatti (yhdiste nro 6:2), sp. 206 °C.
Esimerkki 7 17-estramustiiniaminopropionaatti, hydrokloridi 10 Käyttäen esimerkissä 6 kuvattua menetelmää saadaan seuraavat suolat: 17-estramustiini-2-L-aminopropionaatti, hydrokloridi, sp. 248 °C, N-tert-butoksikarbonyyli-L-alaniinista, ja 17-estramustiini-3-aminopropionaatti, hydrokloridi, sp. 15 223 °C, N-tert-butoksikarbonyyli-B-alaniinista.
Esimerkki 8 17-estramustiiniaminoasetaatti, metaanisulfonaatti
Estramustiiniin (4,4 g, 0,01 moolia), liuotettuna metyleenikloridiin (30 ml) lisätään N-bentsyylioksikarbo-20 nyyliglysiiniä (2,2 g, 0,01 moolia), disykloheksyylikar- bodi-imidiä (2,25 g, 0,011 moolia) ja 4-dimetyyliamino-pyridiiniä (0,12 g, 0,001 moolia). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 h. Muodostunut disykloheksyyliurea poistetaan suodattamalla. Suodos pestään vetykloridiha-, 25 polla (2 moolia/1, 10 ml), vedellä (10 ml), natriumkarbo-naattiliuoksella (1 mooli/1, 25 ml) ja vedellä (25 ml) ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan rota-vaporissa. Jäännösöljy liuotetaan etanoliin (125 ml). Pal-ladium/hiiltä (1 g, Pd-pitoisuus 5 %) lisätään ja seosta 30 käsitellään vedyllä ilman paineessa ja huoneen lämpötilas-; sa. Kun reaktio on päättynyt, seos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan varovaisesti. Jäännös liuotetaan asetonitrii-liin (75 ml). Metaanisulfonihappoa (1 g, 0,01 moolia) lisätään. 18 tunnin sekoittamisen jälkeen sakka kerätään 35 suodattimelle ja pestään asetonitriilillä ja kuivataan 10 92707 huoneen lämpötilassa. Saanto 3,7 g 17-estramustiiniamino-asetaatti, metaanisulfonaattia, sp. 204 °C.
Esimerkki 9 17-estramustiini-4-(N,N-dimetyyliamino)butyraatti, 5 hydrokloridi
Estramustiiniin (4,4 g, 0,01 moolia) metyleeniklo-ridissa (50 ml), lisätään 4-dimetyyliaminobutyryyliklori-di, hydrokloridia (1,3 g, 0,01 moolia). Liuosta palautus-jäähdytetään 2 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäljelle 10 jäänyt öljy kiteytyy. Tuotetta käsitellään aktiivihiilellä etanoliliuoksessa ja uudelleenkiteytetään etanoli/eette-ristä. Saanto 6,5 g, sp. 205 °C. Tuote on 17-estramustii-ni-4-(N,N-di-metyyliamino)butyraatti, hydrokloridi, vahvistettuna NMR-spektrometrialla.
15 Esimerkki 10
Vuorovaikutukset kalsiumionien kanssa
Liuos A: 0,3 moolia/1 kalsiumdietaanisulfonaattia. Kal-siumkarbonaatti (1,38 g, 15 mmoolia) liuotetaan lisäämällä 20 1,0 moolia/1 etaanisulfonihappoliuosta, kunnes stabiili pH-arvo 5,3 saavutetaan. Liuos laimennetaan vedellä 50 ml:ksi.
Liuos B: 0,03 moolia/1 kalsiumdietaanisulfonaattia. Yksi osa 25 liuosta A laimennetaan 9 osalla vettä.
Liuos C: 0,05 moolia/1 natriumasetaatti/etikkahappo-pusku-ria, jonka pH=4,5. Jääetikkahappoa (3,0 g, 0,05 moolia) liuotetaan 800 ml:aan vettä, titrataan 1 mooli/1 natrium-30 hydroksidiliuoksella pH-arvoon 4,5 ja laimennetaan 1 litraksi .
Testiyhdiste liuotetaan 50 ml:aan liuosta C. Muutaman minuutin kuluttua saadaan kirkas liuos. 5 minuutin kuluttua ekvimolaarinen määrä kalsiumioneja lisäämmällä 35 1 ml liuosta A tai B. Seosta seurataan 3 tuntia.
Il 11 92707
Taulukko 2
Koeyhdiste Lisätty liuos Havainnot Määrä mmol kalsium- mg mmol ione j a 5 __
Estramustiini- 16 0,03 B 0,03 Muuttuu sa- fosfaatti, meaksi vä- dinatriumsuola littömästi
Yhdiste nro 6:2 178 0,3 A 0,3 Pysyy kirk- 10 kaana
Yhdiste nro 4:2 186 0,3 A 0,3 Pysyy kirk kaana
Tulokset osoittavat, että uudet yhdisteet kalsium-15 ionien läsnäollessa eivät muodosta lainkaan saostumaa pitoisuuksissa, jotka ovat 10 kertaa korkeammat kuin estra-mustiinifosfaattidinatriumsuolan ja kalsiumionien pitoisuudet, jotka vaaditaan muodostamaan välittömästi liukenematon estramustiinifosfaattikalsiumsuola.
20 Esimerkki 11
Estramustiinifosfaatin ja uusien estramustiinies-tereiden vertailu suhteessa estramustiinin oraaliseen biologiseen vaikuttavuuteen koirissa Erilaisia formulointeja annettiin oraalisesti nel-25 jän jäniskoiran ryhmille. Annos oli 140 mg estramustiini-fosfaattia. Eläimet olivat syömättä ennen annostusta ja niille annettiin 50 ml 0,01 M vetykloridihappoa annoksen jälkeen. Verinäytteistä analysoitiin estramustiini kaasukromatografisesta. (Andersson, S-B, et ai., Acta Pharm. 30 Suec. 19, 1 (1982).
Käytettiin seuraavia formulointeja: 1. Estramustiinifosfaattidinatriumsuolan vesiliuos 2. Yhdisteen nro 6:2 vesiliuos 3. Yhdisteen nro 4:2 vesiliuos 12 92707
Taulukko 3 osoittaa pinta-alat koirien estramus-tiini veriplasmaväkevyyden alapuolella suhteessa aikaan, AUC. Pääarvot olivat 54+62, 118 + 60 ja 83 + 62 ng/ml x estramustiinifosfaatille, yhdisteelle nro 6:2 ja nro 4:2, 5 vastaavasti.
Taulukko 3
Estramustiinin oraalinen biologinen vaikuttavuus koirissa. AUC-arvot estramustiiniestereiden liuosten antamisen jälkeen 10 Koira nro Estramustiini- Yhdiste Yhdiste fosfaatti nro 6:2 nro 4:2 dinatriumsuola 8727 147 100 - 15 8729 16|4 140 94,0 8731 34,0 45,8 79,8 8733 19,5 184,8 8735 - - 2,6 8742 - - 153,4 20
Mean-S»D« 54,3 t 62»4_118 t 59_82,6 t 62.0
Esimerkki 12
Formulointi, tavallisia tabletteja 25 I Yhdiste nro 6:2, mg 160 maissitärkkelys, mg 15 II Polyvidoni, mg 8 etanoli q.s.
III Maissitärkkelys, mg 15 30 magnesiumstearaatti, mg 2 I sekoitetaan ja granuloidaan liuoksella II. Kui vaamisen ja jauhamisen 1 mm:n seulojen läpi, jälkeen lisätään III. Seos puristetaan tableteiksi, joiden paino on 35 200 mg.
Il:: 13 92707
Esimerkki 13 Formulointi, kapseleita
Esimerkin 12 mukainen seos täytetään koviin kapse-leihin, koko nro 1.
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien estramustiiniestereiden valmistamiseksi, joilla on 5 yleinen kaava
0 R1 r2 1 | * O-C-CH-(CH-) -n' CHÄ 2 \3
10 C1CHCH o > η’οΠΤ cich2ch2<^ i 15 jossa R1, R2 ja R3 on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja jossa R2 ja R3 voivat myös muodostaa N-atomin kanssa renkaan, jossa on 2-5 hiiliatomia, ja jossa n on 0, 1 tai 2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 a) esteröidään estramustiini hapolla, jolla on reaktiivinen substituentti, jotta saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava
0 R1 0-5-CH-{CH,) -R4
25 CHi C1CH,CH,. 0 C1CH-CH, 30 1 1 jossa R4 on reaktiivinen substituentti, ja saatetaan sitten yhdiste II reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava HNR2R3, tai n 15 92707 b) esteröidään estramustiini aminohapolla, jolla on yleinen kaava HOOC-CH- (CH2 )n-NR2R5, R1 5 jossa R5 on R3 tai suojaryhmä, jotta saadaan välituote, jolla on yleinen kaava II, jossa R4 on -NR2R5, josta suoja-ryhmä jälkeenpäin poistetaan yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että n on 0.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että että R1 on vety.
4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 ja R3 ovat samanlaisia tai 15 erilaisia ja ovat vety, metyyli tai etyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 17-estramustiini-N,N-dietyyliaminoasetaatti, 17-estramustiini-4-(N,N-dimetyyliamino)butyraatti, 20 17-estramustiini-N-metyyliaminoasetaatti, 17-estramustiiniaminoasetaatti, 17-estramustiini-2-aminopropionaatti, 17-estramustiini-N-etyyliaminoasetaatti, 17-estramustiini-N-(2-propyyli)aminoasetaatti, 25 17-estramustiini-3-aminopropionaatti tai 17-estramustiini-N-(1-propyyli)aminoasetaatti.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 17-estramustiini-N-metyyliaminoasetaatin hydrokloridi, 30 17-estramustiiniaminoasetaatin hydrokloridi, 17-estramustiini-N-metyyliaminoasetaatinmetaanisulfonaat- ti, 17-estramustiiniaminoasetaatin metaanisulfonaatti, 17-estramustiini-N-metyyliaminoasetaatinetaanisulfonaatti 35 tai 17-estramustiiniaminoasetaatin etaanisulfonaatti. 16 92707
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8802402A SE8802402D0 (sv) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Novel esters |
| SE8802402 | 1988-06-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893130A0 FI893130A0 (fi) | 1989-06-27 |
| FI893130A FI893130A (fi) | 1989-12-29 |
| FI92707B true FI92707B (fi) | 1994-09-15 |
| FI92707C FI92707C (fi) | 1994-12-27 |
Family
ID=20372746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893130A FI92707C (fi) | 1988-06-28 | 1989-06-27 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten estramustiiniestereiden valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5036062A (fi) |
| EP (1) | EP0351561B1 (fi) |
| JP (1) | JP2563587B2 (fi) |
| KR (1) | KR910000607A (fi) |
| CN (1) | CN1031060C (fi) |
| AT (1) | ATE96446T1 (fi) |
| CA (1) | CA1317587C (fi) |
| DD (1) | DD284026A5 (fi) |
| DE (1) | DE68910211T2 (fi) |
| DK (1) | DK318989A (fi) |
| ES (1) | ES2059626T3 (fi) |
| FI (1) | FI92707C (fi) |
| HU (1) | HU203766B (fi) |
| IE (1) | IE62462B1 (fi) |
| IL (1) | IL90724A0 (fi) |
| LT (1) | LT3548B (fi) |
| LV (1) | LV10235B (fi) |
| MD (1) | MD940402A (fi) |
| NO (1) | NO172939C (fi) |
| NZ (1) | NZ229649A (fi) |
| PH (1) | PH30437A (fi) |
| PT (1) | PT90986B (fi) |
| RU (1) | RU2036929C1 (fi) |
| SE (1) | SE8802402D0 (fi) |
| ZA (1) | ZA894716B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5209926A (en) * | 1990-06-12 | 1993-05-11 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5256408A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-26 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5252319A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| JP2520074B2 (ja) * | 1992-06-11 | 1996-07-31 | 呉羽化学工業株式会社 | 新規なエストラジオ―ル誘導体−クロラムブチル結合体、その製造方法、及び医薬製剤 |
| JPH07101977A (ja) * | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
| FR2717690B1 (fr) * | 1994-03-24 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Application de stéroïdes aromatiques 3 substitués par un aminoalcoxy substitué à l'obtention d'un médicament pour contrôler la stérilité, notamment masculine. |
| GB9419153D0 (en) * | 1994-09-22 | 1994-11-09 | Erba Carlo Spa | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties |
| US20030108764A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Neill John Thomas | Method for improving bonding of circuit board substrates to metal surfaces and the articles formed thereby |
| CN101463295B (zh) * | 2008-11-28 | 2011-08-17 | 江苏海迅实业集团股份有限公司 | 半导体工业用清洗剂 |
| CN105636592A (zh) | 2013-07-11 | 2016-06-01 | 伊万斯彻有限公司 | 形成前药的化合物 |
| MX2020003470A (es) | 2017-10-19 | 2020-10-01 | Evestra Inc | Anticonceptivos de profarmacos de progestina de accion mas prolongada. |
| CN112979744B (zh) * | 2021-02-18 | 2022-02-15 | 齐齐哈尔医学院 | 具有抗肿瘤活性的薯蓣皂苷元拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1126386B (de) * | 1959-11-14 | 1962-03-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-aminosaeureestern |
| US3299104A (en) * | 1963-04-09 | 1967-01-17 | Leo Ab | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates |
| US4443440A (en) * | 1982-08-30 | 1984-04-17 | The Upjohn Company | Amine containing ester prodrugs of corticosteroids |
| US4615835A (en) * | 1983-11-17 | 1986-10-07 | Stiftung Deutsches Krebsforschungs Zentrum | Steroid esters of N-(2-halogenethyl)-N-nitroso-carbamoylamino and acids and peptides therefore, as well as method for preparing them |
| JPS617292A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Japan Atom Energy Res Inst | 制癌剤を結合させたエストラサイト系化合物を製造する方法 |
-
1988
- 1988-06-28 SE SE8802402A patent/SE8802402D0/xx unknown
-
1989
- 1989-06-13 IE IE190889A patent/IE62462B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-13 US US07/365,436 patent/US5036062A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-16 CA CA000603014A patent/CA1317587C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-19 DE DE89111062T patent/DE68910211T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-19 ES ES89111062T patent/ES2059626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-19 AT AT89111062T patent/ATE96446T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 EP EP89111062A patent/EP0351561B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-21 NZ NZ229649A patent/NZ229649A/en unknown
- 1989-06-21 ZA ZA894716A patent/ZA894716B/xx unknown
- 1989-06-23 IL IL90724A patent/IL90724A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 CN CN89104490A patent/CN1031060C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 FI FI893130A patent/FI92707C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 PT PT90986A patent/PT90986B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 NO NO892672A patent/NO172939C/no unknown
- 1989-06-27 HU HU893235A patent/HU203766B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 PH PH38864A patent/PH30437A/en unknown
- 1989-06-27 DD DD89330011A patent/DD284026A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 RU SU894614513A patent/RU2036929C1/ru active
- 1989-06-27 JP JP1162850A patent/JP2563587B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-27 DK DK318989A patent/DK318989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-28 KR KR1019890009004A patent/KR910000607A/ko active IP Right Grant
-
1993
- 1993-06-02 LT LTIP603A patent/LT3548B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 LV LVP-93-514A patent/LV10235B/xx unknown
-
1994
- 1994-07-14 MD MD94-0402A patent/MD940402A/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92707B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten estramustiiniestereiden valmistamiseksi | |
| US4426391A (en) | [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa | |
| SK286744B6 (sk) | Deriváty 1,4-benzotiazepín-1,1-dioxidu substituované cukornými zvyškami, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie | |
| IE49701B1 (en) | Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
| SK63294A3 (en) | Organic salts of n,n'-diacetylcystine | |
| JPH0326183B2 (fi) | ||
| JPS6023102B2 (ja) | 新規エピニンエステル、その製法及び医薬組成物 | |
| IE920703A1 (en) | Oral Gallium Complexes | |
| PT86919B (pt) | Metodo para a utilizacao de derivados de morfolina em medicina e agricultura e respectivo processo de preparacao | |
| US3809754A (en) | Method of treating diseases of the mucous membrane using compounds of a thiazolidine carboxylic acid and pharmaceutical preparations thereof | |
| US4897423A (en) | Dinitrobenzenesulfonamides | |
| US5696154A (en) | Brefeldin A derivatives and their utility in the treatment of cancer | |
| US4726941A (en) | Acylated cyanamide composition for treating ethanol ingestion | |
| US3635971A (en) | 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides | |
| FI80440B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. | |
| US4192883A (en) | Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy | |
| US4870056A (en) | Acylated cyanamide composition | |
| CZ20012482A3 (cs) | Deriváty ((aminoiminomethyl)amino)alkankarboxamidu a jejich pouľití v terapii | |
| US3433789A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamines | |
| JPH04503216A (ja) | 癲癇およびコカイン嗜癖治療用の５―アミノカルボニル―５Ｈ―ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン―５，１０―イミン | |
| US4853415A (en) | 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 4-nitrobenzamide as radiation sensitizers | |
| JPH0368578A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| CN116478050A (zh) | 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途 | |
| CA2033192A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPH02145573A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA AB |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA AB |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PHARMACIA AB |