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ES2939776T3 - Inhibidores de BCL6 - Google Patents

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ES2939776T3
ES2939776T3 ES19718834T ES19718834T ES2939776T3 ES 2939776 T3 ES2939776 T3 ES 2939776T3 ES 19718834 T ES19718834 T ES 19718834T ES 19718834 T ES19718834 T ES 19718834T ES 2939776 T3 ES2939776 T3 ES 2939776T3
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doro
methyl
dro
oxazep
alkyl
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ES19718834T
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English (en)
Inventor
Benjamin Richard Bellenie
Kwai Ming Jack Cheung
Owen Alexander Davis
Swen Hoelder
Rosemary Huckvale
Gavin Collie
Mirco Meniconi
Alfie Brennan
Matthew Garth Lloyd
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Cancer Research
Cancer Research Technology Ltd
Original Assignee
Institute of Cancer Research
Cancer Research Technology Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I que funcionan como inhibidores de la actividad de BCL6 (linfoma 6 de células B) Fórmula (I) en la que X1, X2, R1, R2, R30, R31 y el anillo A son cada uno como se define aquí. La presente invención también se relaciona con los procesos para la preparación de estos compuestos, con las composiciones farmacéuticas que los contienen y con su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como el cáncer, así como otras enfermedades o condiciones en las que está implicada la actividad de BCL6. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de BCL6
Introducción
La presente invención se refiere a ciertos compuestos que funcionan como inhibidores de la actividad de BCL6 (linfoma de células B 6). La presente invención también se relaciona con los procesos para la preparación de estos compuestos, con las composiciones farmacéuticas que los comprenden, y con dichos compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como el cáncer, así como otras enfermedades o condiciones en las que la actividad de BCL6 está implicada.
Antecedentes de la invención
BCL6 es un represor de la transcripción con dedos de zinc que juega un papel clave en la formación y el desarrollo de los centros germinales, en los que las células B experimentan una hipermutación somática y una recombinación de los genes de inmunoglobulina, con el fin de generar una diversidad de anticuerpos contra una variedad de antígenos extraños (Dent et al., Ciencia, 1997, 276, 589-592). BCL6 permite la proliferación de células B productoras de anticuerpos mediante la represión de genes implicados en la respuesta al daño del ADN, la detención del ciclo celular y la apoptosis. BCL6 media esta represión reclutando las proteínas correpresoras SMRT, NCoR y BCoR en un motivo de surco extendido que se forma a lo largo de la interfaz del dímero del dominio BCL6 BTB (BR-C, Ttk y Bab) (Ahmad et al., Mol Cell, 2003, 12, 1551-1564; Ghetu et al., Mol Cell, 2008, 29, 384-391). La sobrerregulación genética del gen BCL6, como se observa en muchos linfomas, conduce a la proliferación de células B malignas (Hatzi & Melnick, Trends Mol Med, 2014, 20, 343-352). Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar agentes que inhiban los efectos tumorigénicos de BCL6, ya sea uniéndose selectivamente al dominio BTB y previniendo el reclutamiento del correpresor, o uniéndose al dominio BTB e induciendo la degradación de la proteína (Kerres et al. Cell Rep., 2017, 20, 2860-2875).
Sumario de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define en el presente documento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define aquí, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto de la presente divulgación (que no forma parte de la invención), se proporciona un método para inhibir la actividad de BCL6, in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, tal como se define en el presente documento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente divulgación (que no forma parte de la invención), se proporciona un método para inhibir la proliferación celular, in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables como se define en el presente documento, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente divulgación (que no forma parte de la invención), se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno en el que la actividad de BCL6 está implicada en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables como se define en el presente documento, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente divulgación (que no forma parte de la invención), se proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables como se define en el presente documento, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente divulgación (que no forma parte de la invención), se proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o un sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para uso en terapia.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables como se define aquí, o una composición farmacéutica como se define aquí, para uso en el tratamiento de una afección proliferativa.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento del cáncer. En una realización particular, el cáncer es cáncer humano.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define aquí, para su uso en la inhibición de la actividad de BCL6.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define aquí, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de BCL6.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define aquí, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.
De manera adecuada, el trastorno proliferativo es cáncer, de manera adecuada un cáncer humano (por ejemplo, cánceres hematológicos tales como linfomas (incluyendo linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de Burkitt (BL) y linfoma de células T angioinmunoblástico (AITL)), leucemias (incluidas la leucemia linfoblástica aguda (ALL) y la leucemia mieloide crónica (CML)) y mieloma múltiple, y tumores sólidos (incluidos gliomas, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y carcinomas de células escamosas (SCC) (incluyendo SCC de cabeza y cuello, esófago, pulmón y ovario)).
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define aquí, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define aquí, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la actividad de BCL6.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define aquí, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de BCL6.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptable, como se define en el presente documento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, obtenible u obtenido u obtenido directamente mediante un proceso de preparación de un compuesto como se define en el presente documento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan novedosos productos intermedios como se definen en este documento que son adecuados para uso en uno cualquiera de los métodos de síntesis establecidos en este documento.
Las características, incluidas las características opcionales, adecuadas y preferidas en relación con un aspecto de la invención, también pueden ser características, incluidas las características opcionales, adecuadas y preferidas en relación con cualquier un aspecto adicional de la invención.
Descripción detalada de la inención
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la especificación y las reivindicaciones tienen los siguientes significados establecidos a continuación.
Debe apreciarse que las referencias a "tratar" o "tratamiento" incluyen profilaxis así como el alivio de los síntomas establecidos de una afección. Por lo tanto, "tratar" o "tratamiento" un estado, trastorno o afeccion incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en un ser humano que puede estar afectado o predispuesto al estado, trastorno o afección pero que aún no experimenta ni muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección, (2) inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad o una recaída de la misma (en caso de tratamiento de mantenimiento) o al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma, o (3) aliviar o atenuar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero que se va a tratar.
En esta especificación, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas solo para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas solo para la versión de cadena ramificada. Por ejemplo, "alquilo (1-6C)" incluye alquilo (1-4C), alquilo (1-3C), propilo, isopropilo y t-butilo.
El término "(m-nC)" o "grupo (m-nC)", usado solo o como sufijo, se refiere a cualquier grupo que tenga m a n átomos de carbono.
Un grupo "alquileno" es un grupo alquilo que se coloca entre otros dos grupos químicos y sirve para conectarlos. Así, "alquileno(1-6C)" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), 2-metilpropileno (-CH2CH(CHa)CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), y similares.
El término "alquenilo" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que comprenden 2 o más átomos de carbono, en los que al menos un doble enlace carbono-carbono está presente dentro del grupo. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo y but-2,3-enilo e incluyen todos los isómeros geométricos (E/Z) posibles.
El término "alquinilo" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que comprenden 2 o más átomos de carbono, en los que al menos un triple enlace carbono-carbono está presente dentro del grupo. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen acetilenilo y propinilo.
Cicloalquilo (3-10C) significa un anillo de hidrocarburo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y biciclo[2.2.1 ]heptilo.
"Cicloalquenilo (3-10C)" significa un anillo de hidrocarburo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, tal como 3-ciclohexen-1-ilo o ciclooctenilo.
El término "alcoxi" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificada enlazados por O. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi y t-butoxi.
El término "haloalquilo" o "haloalcoxi" se usa en el presente documento para referirse a un grupo alquilo o alcoxi respectivamente en el que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de halógeno (por ejemplo, flúor). Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CH2F, -CHF2 y -CF3. Ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen -OCH2F, y -OCF3.
El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un grupo amino (NH2). Ejemplos de grupos aminoalquilo incluyen - CH2NH2 y C2H4NH2.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo, de manera adecuada fluoro, cloro y bromo, más de manera adecuada fluoro y cloro.
El término "carbociclilo", "carbocíclico" o "carbociclo" significa uno o más sistemas anulares que contienen carbono monocíclico, fusionado, con puente o espirobicíclico, saturado o parcialmente saturado, no aromático. Los anillos carbocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a 12 (de manera adecuada de 3 a 7) átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos contienen de 6 a 17 átomos miembros, de manera adecuada de 7 a 12 átomos miembros, en el anillo. Los anillos carbocíclicos bicíclicos pueden ser sistemas de anillos fusionados, espiro o con puente. Ejemplos de grupos carbocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexenilo y espiro[3.3]heptanilo.
El término "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" significa uno o varios sistemas anulares heterocíclicos monocíclicos, fusionados, con puente o espirobicíclicos, no aromáticos, saturados o parcialmente saturados. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a 12 (de manera adecuada de 3 a 7) átomos en el anillo, con de 1 a 5 (de manera adecuada 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. Los heterociclos bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos miembros, de manera adecuada de 7 a 12 átomos miembros, en el anillo. Los anillos bicíclicos heterocíclicos pueden ser sistemas de anillos fusionados, espiro o con puente. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen éteres cíclicos tales como oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo y éteres cíclicos sustituidos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo y similares. Los heterociclos típicos que contienen azufre incluyen tetrahidrotienilo, dihidro-1,3-ditiol, tetrahidro-2H-tiopirano y hexahidrotiepina. Otros heterociclos incluyen dihidrooxatiolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidrooxadiazolilo, tetrahidrodioxazolilo, tetrahidrooxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidrooxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo y octahidrobenzotiazolilo. Para heterociclos que contienen azufre, los heterociclos de azufre oxidado que contienen grupos SO o SO2 también se incluyen. Ejemplos incluyen las formas de sulfóxido y sulfona de tetrahidrotienilo y tiomorfolinilo tales como tetrahidrotieno 1,1 -dióxido y tiomorfolinilo 1,1-dióxido. Los heterociclos pueden comprender 1 o 2 sustituyentes oxo (=O) o tioxo (=S). Un valor adecuado para un grupo heterociclilo que lleva 1 o 2 sustituyentes oxo (=O) o tioxo (=S) es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. Los grupos heterociclilo particulares son heterociclilos monocíclicos saturados de 3 a 7 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotienilo 1,1-dióxido, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo 1,1-dióxido, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo. Como apreciaría el experto en la técnica, cualquier heterociclo puede estar unido a otro grupo a través de cualquier átomo adecuado, tal como un átomo de carbono o nitrógeno. Sin embargo, la referencia en este documento a piperidino o morfolino se refiere a un anillo de piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo que está unido a través del nitrógeno del anillo.
Por "sistemas de anillos con puente" se entiende sistemas de anillos en los que dos anillos comparten más de dos átomos, véase por ejemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Ejemplos de sistemas de anillos de heterociclilo con puente incluyen aza-biciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.2]octano, azabiciclo[3.2.1]octano y quinuclidina.
Por “sistemas de anillo bicíclicos espiro” se quiere decir que los dos sistemas anulares comparten un átomo de carbono espiro común, es decir, el anillo heterocíclico está unido a otro anillo carbocíclico o heterocíclico a través de un único átomo de carbono espiro común. Ejemplos de sistemas de anillos espiro incluyen 6-azaspiro[3.4]octano, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octano, 2-azaspiro[3.3]heptanos, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanos, 7-oxa- 2-azaspiro[3.5]nonano, 6-oxa-2-azaspiro[3.4]octano, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano y 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonano.
El término "heteroarilo" o "heteroaromático" significa un anillo mono-, bi- o policíclico aromático que incorpora uno o más (por ejemplo 1-4, particularmente 1,2 o 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. El término heteroarilo incluye especies monovalentes y especies divalentes. Ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros del anillo, y más usualmente de cinco a diez miembros del anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 o 10 miembros, por ejemplo una estructura bicíclica formada por anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroátomos típicamente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo de heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, más usualmente hasta 2, por ejemplo, un único heteroátomo. En una realización, el anillo de heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos de heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluidos los sustituyentes del grupo amino del anillo, será inferior a cinco.
Ejemplos de heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, purinilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, pteridinilo, naftiridinilo, carbazolilo, fenazinilo, benzisoquinolinilo, piridopirazinilo, tieno[2,3-b]furanilo, 2H-furo[3,2-b]-piranilo, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo , 4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, pirazino[2,3-d]piridazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo. "Heteroarilo" también cubre sistemas de anillos bicíclicos o policíclicos parcialmente aromáticos en los que al menos un anillo es un anillo aromático y uno o más de los otros anillos es un anillo no aromático, saturado o parcialmente saturado, siempre que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo parcialmente aromáticos incluyen, por ejemplo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzfuranilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,2-dioxo-1,3-dihidro-2-benzotienilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-£)]pirazinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-£)][1,4]oxazinilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, pero no se limitan a piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.
Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado de:
un anillo de benceno fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;
un anillo de piridina fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;
un anillo de pirimidina fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de pirrol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; un anillo de pirazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
un anillo de pirazina fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de imidazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de oxazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
un anillo de isoxazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de tiazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
un anillo de isotiazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de tiofeno fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo; un anillo de furano fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; un anillo de ciclohexilo fusionado con un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo; y
un anillo de ciclopentilo fusionado con un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo.
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado con un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a grupos benzfuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benciisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, grupos adeninilo, guaninilo), indazolilo, benzodioxolilo y pirazolopiridinilo.
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos fusionados de seis miembros incluyen, pero no se limitan a grupos quinolinilo, isoquinolinilo, cromanilo, tiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, cromanilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono. El término arilo incluye tanto especies monovalentes como especies divalentes. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo y similares. En una realización particular, un arilo es fenilo.
El término "opcionalmente sustituido" se refiere a grupos, estructuras o moléculas que están sustituidos y aquellos que no están sustituidos. El término "en donde un/cualquier grupo CH, CH2, CH3 o heteroátomo (es decir, NH) dentro de un grupo R1 está opcionalmente sustituido" significa de manera adecuada que uno (cualquiera) de los radicales de hidrógeno del grupo R1 grupo está sustituido por un grupo estipulado relevante.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen de "uno o más" grupos, debe entenderse que esta definición incluye que todos los sustituyentes se elijan de uno de los grupos especificados o que los sustituyentes se elijan de dos o más de los grupos especificados.
La expresión "compuesto de la invención" significa aquellos compuestos que se divulgan en el presente documento, tanto de forma genérica como específica.
Compuestos de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos, o sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, que tienen la fórmula estructural (I), que se muestra a continuación:
Figure imgf000007_0001
en donde:
Xi se selecciona de N o CRa, en donde Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-2C), halógeno, alcoxi (1-2C), haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), ciano o NRbRC, en donde Rb y RC se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);
X2 se selecciona entre N, CH, CF, CCI o C-CH3;
R1 se selecciona de hidrógeno o un grupo de fórmula:
-L-Y-Z
en donde:
L está ausente o alquileno (1-3C);
Y está ausente u O, C(O), C(O)O o C(O)N(Re), en donde Re se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y
Z es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-6C), cicloalquenilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 7 miembros; en donde Z está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), aminoalquilo (1-2C), ciano, NRgRh u ORg; en donde Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);
R2 se selecciona de un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000007_0002
en donde:
denota el punto de unión;
Xa se selecciona de N, CH o CF;
Xb se selecciona de N o CRx1, en donde Rx1 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), ciano, acetilenilo, CH2F, CF2H o CF3;
R6 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), ciano, acetilenilo, CH2F, CF2H o CF3; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), ciano, nitro, alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C) o un grupo de fórmula:
-Y3-Z3
en donde:
Y3 está ausente u O, S, SO, SO2, N(Rj)(CRjRk)q1 (donde qi es 0, 1 o 2), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj), N(Rj)C(O), N(Rj)C(O)N(Rk), N(Rj)C(O)O, OC(O)N(Rj), S(O)2N(Rj) o N(Rj)SO2, en donde Rj y Rk se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); y
Z3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-6C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquenilo (3-6C), heteroarilo o heterociclilo de 4 a 12 miembros; en donde Z3 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano, CO2H, SO2NH2, C(O)NRRm, NRIRm, OR1 o SR1 en donde R1 y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); o Z3 *se sustituye opcionalmente por un grupo de la fórmula:
-Lz-Wz
en donde:
Lz es un alquileno (1-5C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (1-2C) u oxo; y
Wz es halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), ciano, hidroxi, alcoxi (1-4C), C(O)Rxa, COORxa, C(O)NRxaRxb o NRxaRxb, en donde Rxa y Rxb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);
R30 se selecciona de alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), haloalquilo (1-4C) o ciano, en el que cada sustituyente alquilo (1-4C) y/o cicloalquilo (3-6C) está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), hidroxi, alcoxi (1-2C), NRuRv, (1-2C)aminoalquilo o halo, en el que Ru y Rv se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);
R31 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), ciano, haloalquilo (1-4C) o un grupo de fórmula:
Y5-L5-Z5
en donde:
Y5 está ausente o seleccionado de C(O)O o C(O)N(R)w), en donde Rw se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); L5 está ausente o alquileno (1-2C); y
Z5 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 6 miembros;
en donde Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), NH2, ciano, nitro o hidroxi; o
R30 y R31 están enlazados de manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 4-6 miembros o un anillo heterocíclico; y
El anillo A es un anillo heterocíclico de 6 o 7 miembros que, además de los grupos sustituyentes R30 y R31, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo (1-2C), ciclopropilo, espirociclopropilo, halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), NH2, ciano o hidroxi.
En un grupo particular de compuestos de la presente invención, no más de uno de X1 y X2 es nitrógeno.
Los compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de Fórmula I, o sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, en los que, a menos que se indique lo contrario, cada uno de X1, X2, R1, R2, R7, R30, R31, Anillo A y cualquier grupo sustituyente asociado tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente o en cualquiera de los párrafos (1) a (64) a continuación:
(1) X1 se selecciona de N o CRa, en donde Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-2C), fluoro, cloro, alcoxi (1-2C), CH2F, CHF2, CF3, OCF3, ciano o NRbRC, en donde Rb y RC se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);
(2) X1 se selecciona de N o CRa, en donde Ra se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, hidroxi, OCH3, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, acetilenilo, ciano o NH2;
(3) X1 se selecciona de N o CRa, en donde Ra se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, hidroxi, OCH3, CH2F, CHF2, acetilenilo o ciano;
(4) Xi se selecciona de N o CRa, en donde Ra se selecciona de hidrógeno, metilo, fluoro, cloro, OCH3, acetilenilo o ciano;
(5) X1 se selecciona de N o CRa, en donde Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-2C) o alcoxi (1-2C);
(6) X1 se selecciona de N o CRa, en donde Ra se selecciona de hidrógeno, metilo, OCH3, fluoro o cloro;
(7) X1 se selecciona de N o CH;
(8) X1 es N;
(9) X1 es CH;
(10) X2 se selecciona entre CH, CF o C-CH3;
(11) X2 se selecciona de CH o CF;
(12) X2 es CH;
(13) R1 se selecciona de hidrógeno o un grupo de fórmula:
-L-Y-Z
en donde:
L está ausente o alquileno (1-3C);
Y está ausente o C(O), C(O)O o C(O)N(Re), en donde Re se selecciona de hidrógeno o metilo; y
Z es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-6C), cicloalquenilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 7 miembros; en donde Z está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), aminoalquilo (1-2C), ciano, NRgRh u ORg; en donde Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);
(14) R1 se selecciona de hidrógeno o un grupo de fórmula:
-L-Z
en donde:
L está ausente o alquileno (1-3C); y
Z es alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-6C), cicloalquenilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 7 miembros; en donde Z está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), aminoalquilo (1-2C), ciano, NRgRh u ORg; en donde Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);
(15) R1 se selecciona de hidrógeno o un grupo de fórmula:
-L-Z
en donde:
L está ausente o alquileno (1-2C); y
Z es alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C) o heterociclilo de 4 a 7 miembros;
en donde Z está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), aminoalquilo (1-2C), ciano, NRgRh u ORg; en donde Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);
(16) R1 se selecciona de hidrógeno o un grupo de fórmula:
-L-Z
en donde:
L está ausente o alquileno (1-2C); y
Z es alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), heterociclilo de 4 a 7 miembros;
en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, metilo, fluoro, NRgRh u ORg en donde Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);
(17) R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C) o un grupo de fórmula:
-L-Z
en donde:
L es alquileno (1-2C); y
Z es (un 3-6C)cicloalquilo o un heterociclilo de 4 a 7 miembros; en donde Z está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), aminoalquilo (1-2C), ciano, NRgRh u ORg; en donde Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o metilo;
(18) R1 se selecciona de hidrógeno o un grupo de fórmula:
-L-Z
en donde:
L está ausente o alquileno (1-2C); y
Z es un cicloalquilo (3-6C) o un heterociclilo de 4 a 6 miembros; en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, metilo, fluoro, NRgRh u ORg, en donde Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);
(19) R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C), en el que los grupos alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C) están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, fluoro, NRgRh o og, en donde Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);
(20) R1 es alquilo (1-6C) opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, NRgRh u ORg, en donde Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);
(21) R1 es alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de NRgRh u OH, en donde Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);
(22) R1 es alquilo (1-6C) (por ejemplo, metilo);
(23) R1 es un grupo de la fórmula:
-L-Z
en donde:
L es alquileno (1-2C); y
Z es cicloalquilo (3-6C); en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, metilo, fluoro, NRgRh u ORg, en donde Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);
(24) R1 es un grupo de la fórmula:
-L-Z
en donde:
L es CH2; y
Z es cicloalquilo (3-4C); en donde Z está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, fluoro y OH; 25
(25) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000011_0001
en donde:
denota el punto de unión;
Xa se selecciona de N, CH o CF;
Xb se selecciona de N o CRx1, en donde Rx1 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), ciano, acetilenilo, CH2F, CF2H o CF3;
R6 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), ciano, acetilenilo, CH2F, CF2H o CF3; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), ciano, alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C) o un grupo de la fórmula:
-Y3-Z3
en donde:
Y3 está ausente u O, S, N(Rj)(CRjRk)qi (donde q- es 0, 1 o 2), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj) o N(Rj)C(O), en donde Rj y Rk se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); y
Z3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-6C), cicloalquenilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros; en donde Z3 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), ciclopropilo, halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), ciano, C(O)NRIRm, NRIRm u OR1, en donde R1 y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); o Z3 se sustituye opcionalmente por un grupo de la fórmula:
-Lz-Wz
en donde:
Lz es un alquileno (1-5C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (1-2C) u oxo; y
Wz es halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), ciano, hidroxi, alcoxi (1-4C), C(O)Rxa, COORxa, C(O)NRxaRxb o NRxaRxb, en donde Rxa y Rxb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);
(26) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000011_0002
en donde:
denota el punto de unión;
Xa se selecciona de N, CH o CF;
Xb se selecciona de N o CRx1, en donde Rx1 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo (1-2C), ciano, acetMenilo, CH2F, CF2H o CF3;
R6 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), ciano, acetilenilo, CH2F, CF2H o CF3; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), ciano o un grupo de fórmula:
-Y3-Z3
en donde:
Y3 está ausente u O, S, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj) o N(Rj)C(O), en donde Rj se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y
Z3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros; en donde Z3 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), ciclopropilo, halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano, C (O)NRIRm, NRIRm u ORI, en donde RI y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C);
(27) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000012_0001
en donde:
denota el punto de unión;
Xa se selecciona de N, CH o CF;
Xb se selecciona de N o CRx1, en donde Rx1 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo;
R6 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, metilo, ciano o acetilenilo;
R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), ciano o un grupo de fórmula:
-Y3-Z3
en donde:
Y3 está ausente u O, C(O), C(O)O o C(O)N(Rj), en donde Rj se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y
Z3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 11 miembros; en donde Z3 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano, C(O))NRIRm, NRRm u OR1, en donde R1 y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C);
(28) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000013_0001
en donde:
denota el punto de unión;
Xa se selecciona de N o CH;
Xb se selecciona de N o CRx1, en donde Rx1 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo;
R6 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, metilo, ciano o acetilenilo;
R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), ciano, alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C) o un grupo de la fórmula:
-Y3-Z3
en donde:
Y3 está ausente u O, C(O), C(O)O o C(O)N(Rj), en donde Rj se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y
Z3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o un heterociclilo de 4 a 8 miembros; en donde Z3 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano, C(O))NRIRm, NRIRm u OR1, en donde R1 y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);
(29) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000013_0002
en donde:
denota el punto de unión;
Xa se selecciona de N o CH;
Xb se selecciona entre CH, CCI, CF, CBr o CCH3; R6 se selecciona de cloro, fluoro o ciano;
R7 se selecciona de alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o un heterociclilo de 4 a 8 miembros; en el que cada alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano, C(O)NRIRm, NRIRm u OR1, en donde R1 y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);
(30) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000014_0001
en donde:
denota el punto de unión;
Xa se selecciona de N o CH;
Xb se selecciona entre CH, CCI, CF, CBr o CCH3; R6 se selecciona de cloro, fluoro o ciano;
R7 se selecciona de un heteroarilo de 5 o 6 miembros o un heterociclilo de 4 a 8 miembros; en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), (1-4C) 4C)haloalcoxi, (1-4C)alcoxialquilo, ciano, C(O)NRIRm, NRIRm u OR1, en donde RI y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);
(31) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000014_0002
en donde:
denota el punto de unión;
Xa se selecciona de N o CH;
Xb se selecciona entre CH, CCI o CCH3;
R6 se selecciona de cloro, fluoro o ciano;
R7 se selecciona de un heteroarilo de 5 o 6 miembros o un heterociclilo de 4 a 8 miembros; en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), (1-4C) 4C)haloalcoxi, (1-4C)alcoxialquilo, ciano u OH;
(32) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000014_0003
en donde:
denota el punto de unión;
Xa se selecciona de N o CH;
Xb se selecciona entre CH, CCI o CCH3;
R6 se selecciona de cloro, fluoro o ciano;
R7 es un heterociclilo de 4 a 8 miembros (por ejemplo, piperidinilo); en el que dicho heterociclilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano u OH;
(33) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000015_0001
en donde:
denota el punto de unión;
Xa se selecciona de N o CH;
Xb se selecciona entre CH, CCI o CCH3;
R6 se selecciona de cloro, fluoro o ciano;
R7 es piperidinilo o piperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano u OH;
(34) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000015_0002
en donde:
^ denota el punto de unión;
Xa es CH;
Xb se selecciona de CH o CCI;
R6 se selecciona de cloro, fluoro o ciano;
R7 se selecciona de hidrógeno o un grupo de fórmula:
-Y3-Z3
en donde:
Y3 es O, C(O), C(O)O o C(O)N(Rj), en donde Rj es hidrógeno o alquilo (1-4C); y
Z3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C) o heterociclilo de 4 a 11 miembros; en donde Z3 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano u OH;
(35) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000016_0001
en donde:
y denota el punto de unión;
Xa es CH;
Xb se selecciona de CH o CCI;
R6 se selecciona de cloro, fluoro o ciano;
R7 se selecciona de hidrógeno o un grupo de fórmula:
-Y3-Z3
en donde:
Y3 es C(O) o C(O)N(Rj), en donde Rj es hidrógeno o alquilo (1-4C); y
Z3 es hidrógeno, alquilo (1-6C) o heterociclilo de 4 a 11 miembros;
en donde Z3 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano u OH;
(36) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000016_0002
en donde:
denota el punto de unión;
Xa es CH;
Xb es CCI;
R6 es ciano;
R7 se selecciona de hidrógeno o un grupo de fórmula:
-Y3-Z3
en donde:
Y3 es C(O); y
Z3 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; en donde Z3 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), fluoro, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano u OH;
(37) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000017_0001
en donde:
^ 1 denota el punto de unión;
Xa es N;
Xb se selecciona de CH o CCI;
R6 se selecciona de cloro, fluoro o ciano;
R7 se selecciona de cicloalquilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o un heterociclilo de 4 a 10 miembros; en donde R7 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano, C(O))NRIRm, NRIRm u ORI, en donde RI y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); o R7 se sustituye opcionalmente por un grupo de la fórmula:
-Lz-Wz
en donde:
Lz es un alquileno (1-3C); y
Wz es halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), ciano, hidroxi, alcoxi (1-4C), C(O)Rxa, COORxa, C(O)NRxaRxb o NRxaRxb, en donde Rxa y Rxb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);
(38) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000017_0002
en donde:
denota el punto de unión;
Xa es N;
Xb se selecciona de CH o CCI;
R6 es cloro o fluoro;
R7 se selecciona de heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 10 miembros; cada R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), OH o C(O)NRIRm, en donde RI y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); o R7 se sustituye opcionalmente por un grupo de la fórmula:
-Lz-Wz
en donde:
Lz es un alquileno (1-2C); y
Wz es fluoro, haloalquilo (1-4C), ciano, hidroxi o alcoxi (1-2C);
(39) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000018_0001
en donde:
denota el punto de unión;
Xa es N;
Xb es CH;
R6 es cloro o fluoro;
R7 es heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), OH o C(O)NRIRm, en donde R1 y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o metilo; o R7 se sustituye opcionalmente por un grupo de la fórmula:
-Lz-Wz
en donde:
Lz es CH2; y
Wz es ciano, hidroxi o metoxi;
(40) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000019_0001
en donde:
^ 1 denota el punto de unión;
Xa es N;
Xb es CH;
R6 es cloro o fluoro;
R7 se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-(5H)-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]-octanilo, 8-oxa- 3-azabicido[3.2.1]octanilo, 3-oxa-9-azabicido[3.3.1]nonanilo, 2-oxa-6-azaadamantanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1] octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo y 3,3-dioxido-3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), OH o C(O)NRIRm, en donde RI y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o metilo; o R7 se sustituye opcionalmente por un grupo de la fórmula:
-Lz-Wz
en donde:
Lz es CH2; y
Wz es ciano, hidroxi o metoxi;
(41) R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000019_0002
en donde:
denota el punto de unión;
Xa es N;
Xb es CH;
R6 es cloro o fluoro;
R7 se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]-octanilo, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 2-oxa-6-azaadamantanilo, 8-azabiciclo[3.2. 1]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo y 3,3-dioxido-3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, fluoro, oxo, OH y CH2OH;
(42) R7 es hidrógeno;
(43) R7 es un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno de 4 a 10 miembros unido a través de un anillo de nitrógeno al resto del compuesto de fórmula (I) y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano, C(O)NRIRm, NRIRm u ORI, en donde RI y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); o Z3 se sustituye opcionalmente por un grupo de la fórmula:
-Lz-Wz
en donde:
Lz es un alquileno (1-5C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (1-2C) u oxo; y
Wz es halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), ciano, hidroxi, alcoxi (1-4C), C(O)Rxa, COORxa, C(O)NRxaRxb o NRxaRxb, en donde Rxa y Rxb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);
(44) R7 es un grupo heterociclilo bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene nitrógeno unido a través de un anillo de nitrógeno al resto del compuesto de fórmula (I) y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), hidroxi, C(O)NRIRm, NRIRm u OR1, en donde R1 y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C);
(45) R7 se selecciona de uno de los siguientes grupos heterociclilo:
Figure imgf000020_0001
en el que el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), hidroxi, C(O)NRIRm, NRRm u OR1, en donde R1 y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C); y en el que el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido por CH2CN, CH2OH o CH2OMe;
(46) R7 se selecciona de uno de los siguientes anillos heterociclilo:
Figure imgf000020_0002
en el que el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, fluoro, oxo, OH y CH2OH.
(47) R30 se selecciona de alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), haloalquilo (1-4C) o ciano, en el que cada sustituyente alquilo (1-4C) y/o cicloalquilo (3-6C) está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), ciclopropilo, hidroxi, alcoxi (1-2C), NRuRv o halo, en donde Ru y Rv se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);
(48) R30 se selecciona de alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), haloalquilo (1-4C) o ciano, en el que cada sustituyente alquilo (1-4C) y/o cicloalquilo (3-6C) está opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), ciclopropilo, hidroxi, alcoxi (1-2C) o halo;
(49) R30 se selecciona de alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), haloalquilo (1-4C) o ciano, en el que cada sustituyente alquilo (1-4C) y/o cicloalquilo (3-6C) está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), hidroxi, alcoxi (1-2C) o halo;
(50) R30 se selecciona de alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C) o fluoroalquilo (1-4C), en el que cada sustituyente alquilo (1-4C) y/o cicloalquilo (3-6C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi (1-2C) o fluoro;
(51) R30 se selecciona de alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-4C), en el que cada sustituyente alquilo (1-4C) y/o cicloalquilo (3-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos fluoro;
(52) R30 es alquilo (1-4C) (por ejemplo, metilo o etilo) o ciclopropilo;
(53) R30 es ciclopropilo;
(54) R31 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), ciano, haloalquilo (1-4C) o un grupo de fórmula:
Y5-L5-Z5
en donde:
Y5 está ausente o se selecciona de C(O)O o C(O)N(R)w), en donde Rw se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); L5 está ausente o alquileno (1-2C); y
Z5 es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C) o un heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), NH2, ciano, nitro o hidroxi;
(55) R31 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), ciano, haloalquilo (1-4C) o un grupo de fórmula:
Y5-L5-Z5
en donde:
Y5 está ausente o C(O)N(Rw), en donde Rw se selecciona de hidrógeno o metilo;
L5 está ausente o alquileno (1-2C); y
Z5 es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C) o un heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), NH2, ciano, nitro o hidroxi;
(56) R31 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), ciano, haloalquilo (1-4C) o un grupo de fórmula:
Y5-L5-Z5
en donde:
Y5 está ausente o C(O)N(Rw), en donde Rw se selecciona de hidrógeno o metilo;
L5 está ausente o alquileno (1-2C); y
Z5 es hidrógeno, alquilo (1-6C), ciclopropilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde es Z5 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), NH2, ciano, nitro o hidroxi;
(57) R31 se selecciona de hidrógeno alquilo (1-4C), haloalquilo (1-4C) o un grupo de fórmula:
Y5-L5-Z5
en donde:
Y5 está ausente o C(O)N(Rw), en donde Rw se selecciona de hidrógeno o metilo;
L5 está ausente o alquileno (1-2C); y
Z5 es alquilo (1-6C) o ciclopropilo; en donde Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, haloalquilo (1-2C), alcoxi (1-2C) o ciano;
(58) R31 se selecciona de hidrógeno, metilo, CF3, CH2OCH3 o C(O)NHCH3;
(59) R31 es hidrógeno;
(60) R30 y R31 están enlazados de manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 4 a 6 miembros;
(61) R30 y R31 están enlazados de manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros;
(62) El anillo A es un anillo heterocíclico de 7 miembros que, además de los grupos sustituyentes R30 y R31, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo (1-2C), ciclopropilo, espirociclopropilo, halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), amino, ciano o hidroxi;
(63) El anillo A es un anillo heterocíclico de 7 miembros que, además de los grupos sustituyentes R30 y R31, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo (1-2C), ciclopropilo, halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), amino, ciano, nitro o hidroxi;
(64) El anillo A es un anillo heterocíclico de 7 miembros que, además de los grupos sustituyentes R30 y R31, está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo (1-2C), ciclopropilo, fluoro, fluoroalquilo (1-2C), alcoxi (1-2C) o ciano.
Convenientemente, un heteroarilo es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S.
De manera adecuada, un grupo arilo es fenilo.
De manera adecuada, X1 es como se describe en cualquiera de los párrafos (1) a (9) anteriores. Más adecuadamente, X1 es como se describe en el párrafo (9) anterior.
De manera adecuada, X2 es como se describe en cualquiera de los párrafos (10) a (12) anteriores. Más adecuadamente, X2 es como se describe en el párrafo (12) anterior.
De manera adecuada, R1 es como se describe en cualquiera de los párrafos (13) a (24) anteriores. Más adecuadamente, R1 es como se describe en cualquiera de los párrafos (20) a (24) anteriores.
De manera adecuada, R2 es como se describe en cualquiera de los párrafos (25) a (41) anteriores. Más adecuadamente, R2 es como se describe en cualquiera de los párrafos (29) a (41) anteriores. Más adecuadamente, R2 es como se describe en cualquiera de los párrafos (35) a (36) o párrafos (40) a (41) anteriores.
De manera adecuada, R7 es como se describe en cualquiera de los párrafos (42) a (46) anteriores. Más adecuadamente, R30 es como se describe en el párrafo (46) anterior.
De manera adecuada, R30 es como se describe en cualquiera de los párrafos (47) a (53), o (60) a (61) anteriores. Más adecuadamente, R30 es como se describe en el párrafo (53) anterior.
De manera adecuada, R31 es como se describe en cualquiera de los párrafos (54) a (61) anteriores. Más adecuadamente, R31 es como se describe en el párrafo (59) anterior.
Convenientemente, el Anillo A es como se describe en cualquiera de los párrafos (62) a (64) anteriores. Más adecuadamente, el Anillo A es como se describe en el párrafo (64) anterior.
En un grupo particular de compuestos de la invención, X2 es CH, es decir, los compuestos tienen la fórmula estructural Ia (una subdefinición de la Fórmula (I)) que se muestra a continuación, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000022_0001
en donde cada uno de X1, R1, R2, R30, R31 y el anillo A son como se han definido anteriormente.
En una realización de los compuestos de Fórmula la:
Xi es como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (9) anteriores;
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (13) a (24) anteriores;
R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (41) anteriores;
R30 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (47) a (53) o (60) a (61) anteriores;
R31 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (61) anteriores; y
el anillo A es como se define en uno cualquiera de los párrafos (62) a (64) anteriores.
En otra realización de los compuestos de Fórmula Ia:
X 1 es como se define en el párrafo (9) anterior;
R1 es como se define en los párrafos (20) a (24) anteriores;
R2 es como se define en los párrafos (35) a (36) o párrafos (40) a (41) anteriores;
R30 es como se define en el párrafo (53) anterior;
R31 es como se define en el párrafo (59) anterior; y
El anillo A es como se define en el párrafo (64) anterior.
En un grupo particular de compuestos de la invención, X1 y X2 son CH, es decir, los compuestos tienen la fórmula estructural Ib (una subdefinición de la Fórmula (I)) que se muestra a continuación, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000023_0001
Formula Ib
en donde cada uno de R1, R2, R30, R31 y el anillo A son como se han definido anteriormente.
En una realización de los compuestos de Fórmula Ib:
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (13) a (24) anteriores;
R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (41) anteriores;
R30 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (47) a (53) o (60) a (61) anteriores;
R31 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (61) anteriores; y
El anillo A es como se define en uno cualquiera de los párrafos (62) a (64) anteriores.
En otra realización de los compuestos de Fórmula Ib:
R1 es como se define en los párrafos (20) a (24) anteriores;
R2 es como se define en los párrafos (35) a (36) o párrafos (40) a (41) anteriores;
R30 es como se define en el párrafo (53) anterior;
R31 es como se define en el párrafo (59) anterior; y
El anillo A es como se define en el párrafo (64) anterior.
En un grupo particular de compuestos de la invención, Xi, X2 y Xa son CH y R2 es como se muestra a continuación, es decir, los compuestos tienen la fórmula estructural Ic1 (una subdefinición de Fórmula (I)) que se muestra a continuación, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000024_0001
en donde cada uno de R1, R6, R7, Xb, R30, R31 y el anillo A son como se han definido anteriormente.
En una realización de los compuestos de fórmula Ic1
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (13) a (24) anteriores;
R6 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (36) anteriores;
R7 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (36) anteriores;
Xb es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (36) anteriores;
R30 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (47) a (53) o (60) a (61) anteriores;
R31 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (61) anteriores; y
El anillo A es como se define en uno cualquiera de los párrafos (62) a (64) anteriores.
En otra realización de los compuestos de Fórmula Ic1
R1 es como se define en los párrafos (20) a (24) anteriores;
R6 es como se define en el párrafo (36) anterior;
R7 es como se define en el párrafo (36) anterior;
Xb es como se define en el párrafo (36) anterior;
R30 es como se define en el párrafo (53) anterior;
R31 es como se define en el párrafo (59) anterior; y
el anillo A es como se define en el párrafo (64) anterior.
En un grupo particular de compuestos de la invención, X1 y X2, son CH, Xa es N y R2 es como se muestra a continuación, es decir, los compuestos tienen la fórmula estructural Ic2 (una subdefinición de Fórmula (I)) que se muestra a continuación, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000025_0001
en donde cada uno de R1, R6, R7, Xb, R30, R31 y el anillo A son como se han definido anteriormente.
En una realización de los compuestos de fórmula Ic2:
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (13) a (24) anteriores;
R6 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (33)
Figure imgf000025_0002
(37) a (41) anteriores; R7 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (33)
Figure imgf000025_0003
(37) a (46) anteriores; Xb es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (33) y (37) a (41) anteriores;
R30 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (47) a (53) o (60) a (61) anteriores;
R31 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (61) anteriores; y
el anillo A es como se define en uno cualquiera de los párrafos (61) a (64) anteriores.
En otra realización de los compuestos de Fórmula Ic2:
R1 es como se define en el párrafo (20) a (24) anterior;
R6 es como se define en el párrafo (41) anterior;
R7 es como se define en el párrafo (46) anterior;
Xb es como se define en el párrafo (41) anterior;
R30 es como se define en el párrafo (53) anterior;
R31 es como se define en el párrafo (59) anterior; y
el anillo A es como se define en el párrafo (64) anterior.
En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural Id, le, If o Ig que se muestra a continuación, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000026_0001
en donde cada uno de Xi, X2, R1, R2, R30 y R31 son como se definen anteriormente, X3 es CH2, O, S, SO2 o NH y R40, R41, R50 y R51 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (1-2C), cicloalquilo (3-6C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), alcoxialquilo (1-4C), (1-2C)aminoalquilo, NH2, ciano, nitro, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1 NRz2C(O)Rz1, en donde Rz1 y Rz2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); o
R40y R41, y/o R50 y R51, están enlazados de tal manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3-6 miembros o un anillo heterocíclico.
En una realización de los compuestos de Fórmula Id, Fórmula le, Fórmula If y/o Fórmula Ig:
X 1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (9) anteriores;
X2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (10) a (12) anteriores;
X3 es O o S;
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (13) a (24) anteriores;
R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (41) anteriores;
R30 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (47) a (53) o (60) a (61) anteriores;
R31 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (61) anteriores; y
R40, R41, R50 y R51 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (1-2C), cicloalquilo (3-6C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), alcoxialquilo (1-4C), (1-2C)aminoalquilo, NH2, ciano, nitro, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1, NRz2C(O)Rz1, en donde Rz1 y Rz2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); o
R40 y R41, y/o R50 y R51, están enlazados de manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros.
En otra realización de los compuestos de Fórmula Id, Fórmula le, Fórmula If y/o Fórmula Ig:
Xi es como se define en el párrafo (9) anterior;
X2 es como se define en el párrafo (12) anterior;
X3 es O o S;
R1 es como se define en el párrafo (22) anterior;
R2 es como se define en el párrafo (41) anterior;
R30 es como se define en el párrafo (53) anterior;
R31 es como se define en el párrafo (59) anterior;
R40, R41 y R50 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-6C), halo o ciano; y
R51 es hidrógeno; o
R40 y R41, y/o R50 y R51, están enlazados de manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo.
En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural Ih, Ij, Ik o Im que se muestra a continuación, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000027_0001
en donde cada uno de R1, R2, R30 y R31 son como se definen anteriormente, X3 se selecciona de CH2, O, S, SO2 o NH, y R40, R41, R50 y R51 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (1-2C), cicloalquilo (3-6C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), alcoxialquilo (1-4C), (1-2C)aminoalquilo, NH2, ciano, nitro, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1, NRz2C(O)Rz1, en donde Rz1 y Rz2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); o
R40y R41, y/o R50y R51, están enlazados de tal manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3-6 miembros o un anillo heterocíclico.
En una realización de los compuestos de Fórmula Ih, Ij, Ik y/o Im:
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (13) a (24) anteriores;
R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (41) anteriores;
R30 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (47) a (53) o (60) a (61) anteriores;
R31 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (61) anteriores;
X3 es O o S; y
R40, R41, R50 y R51 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (1-2C), cicloalquilo (3-6C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), alcoxialquilo (1-4C), (1-2C)aminoalquilo, NH2, ciano, nitro, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1, NRz2C(O)Rz1, en donde Rz1 y Rz2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); o
R40 y R41, y/o R50 y R51, están enlazados de manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros.
En otra realización de los compuestos de Fórmula Ih, Ij, Ik y/o Im:
R1 es como se define en el párrafo (22) anterior;
R2 es como se define en el párrafo (41) anterior;
R30 es como se define en el párrafo (53) anterior;
R31 es como se define en el párrafo (59) anterior;
X3 es O o S;
R40, R41 y R50 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-6C), halo o ciano; y
R51 es hidrógeno; o
R40 y R41, y/o R50 y R51, están enlazados de manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo.
En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural In, lo, Ip o Iq que se muestra a continuación, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
en donde cada uno de R1, R6, R7, Xb, R30 y R31 son como se definen anteriormente, X3 se selecciona de CH2, O, S, SO2 o NH y R40, R41, R50 y R51 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (1-2C), cicloalquilo (3-6C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), alcoxialquilo (1-4C), aminoalquilo (1-2C), NH2, ciano, nitro, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1, NRz2C(O)Rz1, en donde Rz1 y Rz2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); o
R40y R41, y/o R50y R51, están enlazados de tal manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3-6 miembros o un anillo heterocíclico.
En una realización de los compuestos de Fórmula In, lo, Ip y/o Iq:
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (13) a (24) anteriores;
R6 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (36) anteriores;
R7 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (36) o (42) a (46) anteriores;
Xb es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (36) anteriores;
R30 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (47) a (53) o (60) a (61) anteriores;
R31 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (61) anteriores;
X3 se selecciona de O o S; y
R40, R41, R50 y R51 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (1-2C), cicloalquilo (3-6C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), alcoxialquilo (1-4C), (1-2C)aminoalquilo, NH2, ciano, nitro, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1, NRz2C(O)Rz1, en donde Rz1 y Rz2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); o
R40 y R41, y/o R50 y R51, están enlazados de manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros.
En otra realización de los compuestos de Fórmula In, lo, Ip y/o Iq:
R1 es como se define en el párrafo (22) anterior;
R6 es como se define en el párrafo (36) anterior;
R7 es como se define en el párrafo (36) anterior;
Xb es como se define en el párrafo (36) anterior;
R30 es como se define en el párrafo (53) anterior;
R31 es como se define en el párrafo (59) anterior;
X3 es O o S;
R40, R41 y R50 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-6C), halo o ciano; y
R51 es hidrógeno; o
R40 y R41, y/o R50 y R51, están enlazados de manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo.
En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural Is o It que se muestra a continuación, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000030_0001
en donde cada uno de R1, R6, R7, R30 y R31 son como se definen anteriormente, X3 se selecciona de CH2, O, S, SO2 o NH y R40, R41 y R50 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (1-2C), cicloalquilo (3-6C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), alcoxialquilo (1-4C), (1-2C)aminoalquilo, NH2, ciano, nitro, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1 NRz2C(O)Rz1, en donde Rz1 y Rz2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); o
R40 y R41 están unidos de tal manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 3-6 miembros.
En una realización de los compuestos de Fórmula Is o It:
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (13) a (24) anteriores;
R6 se selecciona de cloro, fluoro o ciano;
R7 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (33) y (37) a (46) anteriores;
R30 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (47) a (53) o (60) a (61) anteriores;
R31 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (61) anteriores;
X3 se selecciona de O o S; y
R40, R41 y R50 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (1-2C), cicloalquilo (3-6C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), alcoxialquilo (1-4C), (1-2C)aminoalquilo, NH2, ciano, nitro, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1, NRz2C(O)Rz1, en donde Rz1 y Rz2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); o
R40 y R41 están unidos de tal manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros.
En otra realización de los compuestos de Fórmula Is o It:
R1 es como se define en el párrafo (24) anterior;
R6 se selecciona de cloro, fluoro o ciano;
R7 es como se define en el párrafo (46) anterior;
R30 es como se define en el párrafo (53) anterior;
R31 es como se define en el párrafo (59) anterior;
X3 se selecciona de O o S; y
R40, R41 y R50 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (1-2C), cicloalquilo (3-6C), halo o hidroxi; o R40 y R41 están enlazados de tal manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropilo.
En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen cualquiera de las fórmulas estructurales Id a It mostradas anteriormente, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R40 y R41 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoro.
En una realización adicional, los compuestos tienen cualquiera de las fórmulas estructurales Id a It mostradas anteriormente, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R40 y R41 ambos son fluoro.
En una realización adicional, los compuestos tienen cualquiera de las fórmulas estructurales Id a It mostradas anteriormente, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R40 y R41 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoro y R30 es ciclopropilo.
En una realización adicional, los compuestos tienen cualquiera de las fórmulas estructurales Id a It mostradas anteriormente, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R40 y R41 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoro y R30 es ciclopropilo y R31 es hidrógeno.
En una realización adicional, los compuestos tienen cualquiera de las fórmulas estructurales Id a It mostradas anteriormente, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R40y R41 tanto fluoro como R30 es ciclopropilo.
En una realización adicional, los compuestos tienen cualquiera de las fórmulas estructurales Id a It mostradas anteriormente, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R40 y R41 son fluoro y R30 es ciclopropilo y R31 es hidrógeno.
En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural lu o Iv que se muestra a continuación, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000031_0001
en donde cada uno de X1, R1, R2 y R30 y R50 son como se definen anteriormente.
En una realización de los compuestos de Fórmula lu o Fórmula Iv:
X1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (9) anteriores;
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (13) a (24) anteriores;
R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (41) anteriores;
R30 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (47) a (53) anteriores; y
R50 es hidrógeno, alquilo (1-2C), cicloalquilo (3-6C) o halo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula lu o Iv:
X1 es como se define en el párrafo (7) anterior;
R1 es como se define en el párrafo (22) anterior;
R2 es como se define en el párrafo (41) anterior;
R30 es como se define en el párrafo (53) anterior; y
R50 es hidrógeno.
En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural Iw o Ix (una subdefinición de la Fórmula (I)) que se muestra a continuación, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000032_0001
en donde cada uno de X1, R1, R6, R7 y R30 son como se definen anteriormente y X3 se selecciona de CH2, O, S, SO2 o NH.
En una realización de los compuestos de Fórmula Iw o Ix:
X1es como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (9) anteriores;
R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (13) a (24) anteriores;
R6 se selecciona de cloro, fluoro o ciano;
R7 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (33) y (37) a (46) anteriores;
R30 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (47) a (53) anteriores; y
X3 se selecciona entre O o S.
En otra realización de los compuestos de Fórmula Iw o Ix:
X1es como se define en el párrafo (7) anterior;
R1 es como se define en el párrafo (22) anterior;
R6 es cloro;
R7 es como se define en el párrafo (46) anterior;
R30 es como se define en el párrafo (53) anterior; y
X3 es O.
Los compuestos particulares de la presente invención incluyen cualquiera de los compuestos ejemplificados en la presente solicitud, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y, en particular, cualquiera de los siguientes:
(S)-2-cloro-4-((2,7-dimetil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10 -il)amino)nicotinonitrilo;
(R)-2-cloro-4-((2,7-dimetil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10 -il)amino)nicotinonitrilo;
2-cloro-4-((2-etil-7-metil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10 -il)amino)nicotinonitrilo;
(R) -2-cloro-4-((2-ciclopropil-7-metil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo;
(S) -2-cloro-4-((2-ciclopropil-7-metil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo;
2-cloro-4-((2,2,7-trimetil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10 -il)amino)nicotinonitrilo; 2-doro-4-((2-(metoximetil)-2,7-dimetil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo;
2-doro-4-((2,3,3,7-tetrametil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo;
2-doro-4-((2',7'-d¡met¡l-6'-oxo-1',2',6',7'-tetrah¡dro-4'H-esp¡ro[ddopropan-1,3'-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n]-10'-il)amino)nicotinonitrilo;
2-doro-4-(((2S,4S)-2,4,7-trimetil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo; 2-doro-4-((2,6-d¡met¡l-5-oxo-2,3,5,6-tetrah¡dro-1H-[14]oxaz¡no[2,3-c]qu¡nol¡n-9-¡l)am¡no)mcot¡nomtnlo;
2-doro-4-((2-et¡l-6-met¡l-5-oxo-2,3,5,6-tetrah¡dro-1H-[1,4]oxaz¡no[2,3-c]qu¡nol¡n-9-¡l)am¡no)mcot¡nomtnlo;
2-doro-4-((2-ddoprop¡l-6-met¡l-5-oxo-2,3,5,6-tetrah¡dro-1H-[1,4]oxaz¡no[2,3-c]qu¡nol¡n-9-¡l)am¡no)mcot¡nomtnlo;
2-doro-4-((2-ddobut¡l-6-met¡l-5-oxo-2,3,5,6-tetrah¡dro-1H-[1,4]oxaz¡no[2,3-c]qu¡nol¡n-9-¡l)am¡no)mcot¡nomtnlo;
2-doro-4-((7'-metil-6'-oxo-3',4,4',5,6',7'-hexah¡dro-1'H,2H-esp¡ro[furan-3,2'-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n]-10'-il)amino)nicotinonitrilo;
2-doro-4-((2-(d¡fluoromet¡l)-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
2-doro-4-((2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(R)-2-ddoprop¡M0-((5,6-d¡doro-2-((2S,6R)-2,6-d¡met¡lmorfol¡n)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R) -2-doro-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]t¡azepm[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)mcot¡nomtnlo; ác¡do (S)-6-doro-5-dano-4-((2,7-d¡met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡colín¡co;
ác¡do (R)-6-doro-5-dano-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡colín¡co;
(S) -6-(azet¡d¡na-1-carbon¡l)-2-cloro-4-((2,7-d¡met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(R) -2-doro-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡na-1-carbon¡l)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(S) -10-((2,3-d¡dorop¡rid¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((S)-2-(metox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-cjqu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-2-ddoprop¡M0-((2,3-d¡dorop¡nd¡n-4-¡l)am¡no)-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona; (R) -10-((5-doro-2-(3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razoM-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
10-((5-doro-2-(3-(tnfluoromet¡l)-1H-p¡razoM-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-(metox¡met¡l)-2,7-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S) -10-((5-doro-2-(3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razoM-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-1-(5-doro-4-((2,7-d¡met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-2-¡l)-W,A/-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-carboxam¡da;
(S)-10-((5-doro-2-((3R,5S)-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((2S,6R)-2,6-d¡met¡lmorfol¡n)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-morfol¡nop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona; (R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
10'-((5-doro-2-(3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razoM-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7'-met¡l-3',4,4',5-tetrah¡dro-1'H,2H-esp¡ro[furano-3,2'-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n]-6'(7'H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-(2,2,6,6-tetramet¡lmorfol¡n)p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-5-dorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-(4,4-d¡fluorop¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro -[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((2-(2-oxa-6-azaadamantan-6-¡l)-5-dorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro -[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-5-dorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-((3,3-d¡fluoroddobut¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-5-dorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-(ddoprop¡lmet¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-(4,4-d¡fluorop¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c][1,8]naft¡r¡d¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c][1,8]naft¡r¡d¡n-6(7H)-ona;
(R) -10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-((3,3-d¡fluoroddobut¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S) -2-doro-4-((2,7-d¡met¡l-5,6-d¡oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo; (S)-2-doro-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-5,6-d¡oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
2-doro-4-((2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-5,6-d¡oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
2-doro-4-((2,3,7-tr¡met¡l-5,6-d¡oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(S)-10-((5-doro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1 H,7H)-d¡ona;
(S)-10-((5-doro-2-((2S,6R)-2,6-d¡met¡lmorfol¡n)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(2S)-10-((2-(8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1.4] oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-1-(5-doro-4-((2,7-d¡met¡l-5,6-d¡oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W,W-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-carboxam¡da;
(S)-10-((5-doro-2-(2-met¡l-1-oxo-2,9-d¡azaesp¡ro[5,5]undecan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1.4] oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(2S)-10-((5-doro-2-(3,3-difluoro-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)pirimidin-4-il)amino)-2,7-dimetil-2,3-dihidro-[1.4] oxazepin[6,5-c]quinol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3R,5S)-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(2S)-10-((2-(3-azab¡c¡do[3.2.1]octan-3-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-10-((5-doro-2-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1 H,7H)-d¡ona;
(2S)-10-((2-(8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1.4] oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1.4] oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3R,5S)-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1.4] oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-1-(5-doro-4-((2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-5,6-d¡oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)pmm¡d¡n-2-¡l)-W,W-d¡met¡lp¡perid¡n-4-carboxam¡da;
(S)-10-((5-doro-2-((2S,6R)-2,6-d¡met¡lmorfol¡n)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
10-((5-doro-2-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1w,7H)-d¡ona;
rac-(2S,3R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,3,7-tnmet¡l-2,3-d¡h¡dro-[1.4] oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
rac-(2S,3S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,3,7-tnmet¡l-2,3-d¡h¡dro-[1.4] oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-2-doro-4-((2,7-d¡met¡l-6-oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(S)-2-doro-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
2-doro-4-((2,6-d¡met¡l-5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexah¡drobenzo[fr][1,6]naft¡rid¡n-9-¡l)am¡no)mcot¡nomtnlo;
2-doro-4-((2,6-d¡met¡l-5-oxo-2,3,5,6-tetrah¡dro-1H-[1,4]t¡az¡no[2,3-c]qu¡nol¡n-9-¡l)am¡no)mcot¡nomtnlo;
(S)-2-doro-4-((2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
10-((5-doro-2-((1R,5S,7s)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7R)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro -[1,4]oxazep¡n[2,3-c][1,8]naft¡r¡d¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro -[1,4]t¡azepm[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4] t¡acep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-(2-h¡drox¡et¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-(2-(met¡lam¡no)et¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((1R,3R,5S)-3-h¡drox¡-8-azab¡c¡do[3.2.1]odan-8-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-cloro-2-(3,3-d¡ox¡do-3-t¡a-8-azab¡c¡do[3.2.1]odan-8-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-(3-met¡l-3,8-d¡azab¡c¡do[3.2.1]odan-8-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((2-(8-oxa-3-azab¡c¡clo[3.2.1]odan-3-¡l)-5-dorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-cloro-2-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3R,5S)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,4R,5R)-4-fluoro-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-cloro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-3-met¡lp¡perid¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-cloro-2-((S)-4,4-d¡fluoro-3-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-3-h¡drox¡p¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-cloro-2-((S)-4,4-d¡fluoro-3-h¡drox¡p¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-cloro-2-((S)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡pend¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-2-cloro-4-((2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-5,5-d¡ox¡do-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]t¡azepm[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(R) -10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-7-met¡l-3-oxa-9-azab¡c¡do[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S) -10-((5-cloro-2-((3R,5S)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-cloro-2-((3S,5R)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-cjqu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-cloro-2-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-cloro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-cloro-2-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-cloro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-cloro-2-((S)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-morfolinopirimidin-4-il)amino)-2-cidopropil-3,3-difluoro-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((R)-2-met¡lmorfol¡n)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((S)-2-met¡lmorfol¡n)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((2-(8-oxa-3-azab¡c¡do[3.2.1]octan-3-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-(3,3-d¡ox¡do-3-t¡a-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
2-doro-4-((2,7-d¡met¡l-5,6-d¡oxo-2,3,4,5,6,7-hexah¡dro-1H-[1,4]d¡azep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo; (S)-10-((5-doro-2-(4-h¡drox¡-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6(5H)-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3R,5S)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((1S,5R)-3-met¡l-2-oxo-3,8-d¡azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((1R,5S)-3-met¡l-2-oxo-3,8-d¡azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(1R,5S,7S)-9-(5-doro-4-(((S)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W,W-d¡met¡l-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonano-7-carboxam¡da;
(1R,5S,7R)-9-(5-doro-4-(((S)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W,W-d¡met¡l-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonano-7-carboxam¡da;
(S)-10-((3-dorop¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-3-(4-(5-doro-4-((2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)propanon¡tr¡lo;
(S)-2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-10-((5-fluoro-2-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[l,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(2S)-10-((5-doro-2-(3-met¡l-3,6-d¡azab¡c¡do[3.1.1]heptan-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3- d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona; o
(S)-10-((5-doro-2-(6-met¡l-2,6-d¡azaesp¡ro[3,3]heptan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona.
Otros compuestos de la presente ¡nvenc¡ón ¡ncluyen cualqu¡era de los compuestos ejempl¡f¡cados en la presente sol¡c¡tud, o una de sus sales o solvatos farmacéut¡camente aceptables y, en part¡cular, cualqu¡era de los s¡gu¡entes: (R)-2-doro-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
2-doro-4-((2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(R)-2-doro-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]t¡azepm[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)mcot¡nomtnlo; (R) -2-doro-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-5,5-diox¡do-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]t¡azepm[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(S) -2-doro-4-((2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
ác¡do (S)-6-doro-5-dano-4-((2,7-d¡met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡colín¡co;
ác¡do (R)-6-doro-5-dano-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡colín¡co;
(R) -2-doro-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(S) -10-((3-dorop¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R) -10-((5-doro-2-(3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razoM-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S) -10-((5-doro-2-morfol¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona; (R)-10-((5-doro-2-(2,2,6,6-tetramet¡lmorfol¡n)p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-5-dorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro -[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((2-(2-oxa-6-azaadamantan-6-¡l)-5-dorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro -[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-5-dorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-5-dorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-(ddoprop¡lmet¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-(4,4-d¡fluorop¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c][1,8]naft¡r¡d¡n-6(7H)-ona;
(R) -10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S) -2-doro-4-((2,7-d¡met¡l-5,6-d¡oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)mcot¡nomtnlo; 10-((5-doro-2-((1R,5S,7s)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R) -10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro -[1,4]oxazep¡n[2,3-c][1,8]naft¡r¡d¡n-6(7H)-ona;
(S) -10-((5-doro-2-((1R,5S,7R)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3R,5S)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazepin[2,3-c]quinol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((1R,3R,5S)-3-h¡drox¡-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((2-(8-oxa-3-azab¡ddo[3.2.1]odan-3-¡l)-5-dorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-7-met¡l-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-(3-met¡l-3,8-d¡azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R) -10-((5-doro-2-(3,3-d¡ox¡do-3-t¡a-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S) -10-((5-doro-2-((3R,5S)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-cjqu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro -[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((S)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona
(S)-10-((5-doro-2-morfol¡nop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((R)-2-met¡lmorfol¡n)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((S)-2-met¡lmorfol¡n)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((2-(8-oxa-3-azab¡c¡do[3.2.1]octan-3-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-(3,3-d¡ox¡do-3-t¡a-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-3-h¡drox¡p¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R) -10-((5-doro-2-((S)-4,4-d¡fluoro-3-h¡drox¡p¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S) -10-((5-doro-2-(4-h¡drox¡-7,8-d¡h¡drop¡rido[4,3-d]p¡nm¡d¡n-6(5H)-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((1S,5R)-3-met¡l-2-oxo-3,8-d¡azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((1R,5S)-3-met¡l-2-oxo-3,8-d¡azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(1R,5S,7S)-9-(5-doro-4-(((S)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W,W-d¡met¡l-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonano-7-carboxam¡da;
(1R,5S,7R)-9-(5-doro-4-(((S)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W,W-d¡met¡l-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonano-7-carboxam¡da;
(S)-10-((5-doro-2-((3R,5S)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-3-(4-(5-doro-4-((2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)propanon¡tr¡lo;
(S)-10-((5-doro-2-(6-met¡l-2,6-d¡azaesp¡ro[3,3]heptan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(2S)-10-((5-doro-2-(3-met¡l-3,6-d¡azab¡c¡do[3.1.1]heptan-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3- d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-10-((5-fluoro-2-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[l,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro -[1,4]t¡azep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((S)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-(2-h¡drox¡et¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona; o
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-(2-(met¡lam¡no)et¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona.
Otros compuestos de la presente ¡nvenc¡ón ¡ncluyen cualqu¡era de los compuestos ejempl¡f¡cados en la presente sol¡c¡tud, o una de sus sales o solvatos farmacéut¡camente aceptables y, en part¡cular, cualqu¡era de los s¡gu¡entes: 2-doro-4-((2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(R) -2-doro-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-5,5-d¡ox¡do-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]t¡azepm[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(S) -2-doro-4-((2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
ác¡do (R)-6-doro-5-dano-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡colín¡co;
(R)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-((3,3-d¡fluoroddobut¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
10-((5-doro-2-((1R,5S,7s)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c][1,8]naft¡r¡d¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7R)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3R,5S)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R) -10-((5-doro-2-((3S,5R)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S) -10-((5-doro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((S)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona
(S)-10-((5-doro-2-morfol¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((R)-2-met¡lmorfol¡n)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-cjqu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((S)-2-met¡lmorfol¡n)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((2-(8-oxa-3-azab¡c¡do[3.2.1]octan-3-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]octan-8-¡l)-5-dorop¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-(3,3-d¡ox¡do-3-t¡a-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-(4-h¡drox¡-7,8-d¡h¡drop¡rido[4,3-d]p¡nm¡d¡n-6(5H)-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((1S,5R)-3-met¡l-2-oxo-3,8-d¡azab¡ddo[3.2.1]octan-8-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((1R,5S)-3-met¡l-2-oxo-3,8-d¡azab¡ddo[3.2.1]octan-8-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(1R,5S,7S)-9-(5-doro-4-(((S)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)pmm¡d¡n-2-¡l)-W,W-d¡met¡l-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonano-7-carboxam¡da;
(1R,5S,7R)-9-(5-doro-4-(((S)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)pmm¡d¡n-2-¡l)-W,W-d¡met¡l-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonano-7-carboxam¡da;
(S)-10-((5-doro-2-((3R,5S)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-3-(4-(5-doro-4-((2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)propanon¡tr¡lo;
(S)-10-((5-doro-2-(6-met¡l-2,6-d¡azaesp¡ro[3,3]heptan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(2S)-10-((5-doro-2-(3-met¡l-3,6-d¡azab¡c¡do[3.1.1]heptan-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3- d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-2-cidopropil-3,3-difluoro-10-((5-fluoro-2-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-4-il)amino)-7-metil-1,2,3,4-tetrah¡dro-[l,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((2-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-2-cidopropil-3,3-difluoro-7-metil-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona; o
(R) -10-((5-cloro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro -[1,4]t¡azep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona.
Otros compuestos de la presente ¡nvenc¡ón ¡ncluyen cualqu¡era de los compuestos ejempl¡f¡cados en la presente sol¡c¡tud, o una de sus sales o solvatos farmacéut¡camente aceptables y, en part¡cular, cualqu¡era de los s¡gu¡entes: (S) -2-doro-4-((2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(R) -10-((5-cloro-2-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c][1,8]naft¡r¡d¡n-6(7H)-ona;
(S) -10-((5-cloro-2-((1R,5S,7R)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-cloro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro -[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-cloro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((S)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-(3,3-d¡ox¡do-3-t¡a-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-cloro-2-((3R,5S)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-cloro-2-((3S,5R)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona; o
(R)-10-((5-cloro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-(2-h¡drox¡et¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona.
Los d¡versos grupos func¡onales y sust¡tuyentes que componen los compuestos de Fórmula (I), o las subfórmulas la a Ix, se el¡gen típ¡camente de modo que el peso molecular del compuesto de fórmula (I) no exceda de 1000. Más usualmente, el peso molecular del compuesto será ¡nfer¡or a 900, por ejemplo, ¡nfer¡or a 800, ¡nfer¡or a 750, ¡nfer¡or a 700 o ¡nfer¡or a 650. Más prefer¡blemente, el peso molecular es ¡nfer¡or a 600 y, por ejemplo, es 550 o ¡nfer¡or.
Una sal farmacéut¡camente aceptable adecuada de un compuesto de la ¡nvenc¡ón es, por ejemplo, una sal de ad¡c¡ón de ác¡do de un compuesto de la ¡nvenc¡ón que sea suf¡c¡entemente bás¡ca, por ejemplo, una sal de ad¡c¡ón de ác¡do con, por ejemplo, un ác¡do ¡norgán¡co u orgán¡co, por ejemplo, metanosulfonato de ác¡do clorhídr¡co, bromhídr¡co, sulfúr¡co, fosfór¡co, tr¡fluoroacét¡co, fórm¡co, cítr¡co o male¡co. Además, una sal farmacéut¡camente aceptable adecuada de un compuesto de la ¡nvenc¡ón que es suf¡c¡entemente ác¡do es una sal de metal alcal¡no, por ejemplo, una sal de sod¡o o potas¡o, una sal de metal alcal¡notérreo, por ejemplo, una sal de calc¡o o magnes¡o, una sal de amon¡o o una sal con una base orgán¡ca que proporc¡ona un cat¡ón farmacéut¡camente aceptable, por ejemplo una sal con met¡lam¡na, d¡met¡lam¡na, tr¡met¡lam¡na, p¡per¡d¡na, morfol¡na o tr¡s-(2-h¡drox¡et¡l)am¡na.
Los compuestos que t¡enen la m¡sma fórmula molecular pero d¡f¡eren en la naturaleza o secuenc¡a de enlace de sus átomos o en la d¡spos¡c¡ón de sus átomos en el espado se denom¡nan "¡sómeros". Los ¡sómeros que d¡f¡eren en la d¡spos¡c¡ón de sus átomos en el espado se denom¡nan "estereo¡sómeros". Los estereo¡sómeros que no son ¡mágenes especulares entre sí se denom¡nan "d¡astereómeros" y los que son ¡mágenes especulares no superpon¡bles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria. (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos se pueden producir como estereoisómeros (R)- o (S)-individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o no, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase discusión en Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001), por ejemplo, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Algunos de los compuestos de la invención pueden tener centros geométricos isómeros (isómeros E y Z). Debe entenderse que la presente invención abarca todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos y mezclas de los mismos que poseen actividad antiproliferativa.
La presente invención también abarca compuestos de la invención como se definen aquí que comprenden una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluidos 1H, 2H(D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluidos 12C, 13C y 14C; y O puede estar en cualquier forma isotópica, incluidos 160 y 18O; y similares.
También debe entenderse que ciertos compuestos de Fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ix, pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad antiproliferativa.
También debe entenderse que ciertos compuestos de Fórmula I, o subfórmulas Ia a Ix, pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca todas esas formas que poseen actividad antiproliferativa.
Los compuestos de Fórmula I, o las subfórmulas Ia a Ix, pueden existir en varias formas tautoméricas diferentes y las referencias a los compuestos de Fórmula I, o las subfórmulas Ia a Ix, incluyen todas esas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautómeras, y solo una se describe o muestra específicamente, todas las demás están incluidas en la fórmula I o las subfórmulas Ia a Ix. Ejemplos de formas tautoméricas incluyen formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiacetona/enetiol y nitro/aci-nitro.
Figure imgf000043_0001
ceto enol enolato
Los compuestos de Fórmula I, o subfórmulas Ia a Ix, que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en este documento a un compuesto de Fórmula I, o subfórmulas Ia a Ix, que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante como el peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4.a edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden hacer por el procedimiento de L.W. Deady (sin. Com. 1977, 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido mcloroperoxibenzoico (mCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte como el diclorometano.
Los compuestos de Fórmula (I), o las subfórmulas Ia a Ix, pueden administrarse en forma de profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Puede usarse un profármaco para alterar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Se puede formar un profármaco cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o sustituyente adecuado al que se puede unir un grupo modificador de propiedades. Ejemplos de profármacos incluyen derivados de éster escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo hidroxi en un compuesto de Fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ix, y derivados de amida escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo amino en un compuesto de Fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ix.
Se han descrito varias formas de profármacos, por ejemplo, en los siguientes documentos:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; and
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
Un profármaco adecuado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I, o subfórmulas Ia a Ix, que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster escindible in vivo del mismo. Un éster escindible in vivo de un compuesto de Fórmula I, o subfórmulas Ia a Ix, que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alquilo (1-6C) tales como metilo, etilo y ferf-butil, ésteres de alcoximetilo (1-6C) tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo (1-6C) tales como ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de 3-ftalidilo, ésteres de cicloalquilcarboniloxi-(3-8C)-alquilo (1-6C) tales como ciclopentilcarboniloximetilo y ésteres de 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo tales como ésteres de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxi(1-6C)-alquilo (1-6C) tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo y 1-metoxicarboniloxietilo.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de Fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ix, que posee un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster escindible in vivo o éter del mismo. Un éster o éter escindible in vivo de un compuesto de fórmula I, o subfórmulas Ia a Ix, que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxi original. Los grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos). Otros grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos alcanoílo (1-10C) tales como acetilo, benzoílo, fenilacetilo y grupos benzoílo y fenilacetilo sustituidos, grupos alcoxicarbonilo (1-10C) tales como etoxicarbonilo, grupos N,N-(1 -6C)2carbamoilo, 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes del anillo en los grupos fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-alquilpiperazin(1-4C)-1 -ilmetilo. Los grupos formadores de éter farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos a-aciloxialquilo tales como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de Fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ix, que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, una amida escindible in vivo del mismo, por ejemplo, una amida formada con una amina tal como amoníaco, una alquilamina (1-4C) tal como metilamina, un [alquilo(1-4C)]2amina tal como dimetilamina, N-etil-N-metilamina o dietilamina, una alcoxi(1-4C)-alquilamina (2-4C) tal como 2-metoxietilamina, una fenil-alquilamina (1-4C) tal como bencilamina y aminoácidos tales como glicina o un éster de la misma.
Un profármaco adecuado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I, o subfórmulas Ia a Ix, que posee un grupo amino es, por ejemplo, un derivado de amida escindible in vivo del mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo, una amida formada con grupos alcanoílo (1-10C) tales como grupos acetilo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos. Ejemplos de sustituyentes del anillo en los grupos fenilacetilo y benzoílo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-alquil(1-4C))piperazin-1-ilmetilo.
Los efectos in vivo de un compuesto de Fórmula (I), o las subfórmulas Ia a Ix, pueden ser ejercidos en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de Fórmula (I), o las subfórmulas Ia a Ix. Como se ha dicho anteriormente, los efectos in vivo de un compuesto de Fórmula (I), o las subfórmulas Ia a Ix, también pueden ejercerse por medio del metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco).
Aunque la presente invención puede relacionarse con cualquier compuesto o grupo particular de compuestos definidos en el presente documento por medio de características opcionales, preferidas o adecuadas o de otro modo en términos de realizaciones particulares, la presente invención también puede relacionarse con cualquier compuesto o grupo particular de compuestos que excluya específicamente dichas características opcionales, preferidas o adecuadas o realizaciones particulares.
De manera adecuada, la presente invención excluye cualquier compuesto individual que no posea la actividad biológica definida en este documento. Los siguientes compuestos se probaron en el ensayo HTRF descrito en la sección de Ejemplos, pero no exhibieron la actividad deseada, ya que tenían valores IC50 superiores a 2.50 j M:
(R)-2-ciclopropiM0-((2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5-metoxipirimidin-4-il)amino)-7-metiM,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona;
2-cloro-4-((2,4,4,7-tetrametil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo;
2-cloro-4-((2,2,7-trimetil-5,6-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo;
(2S)-10-((2-(7-acetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-cloropirimidin-4-il)amino)-2,7-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-5,6(1H,7H)-diona;
2-cloro-4-((2-isopropil-7-metil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo;
2-cloro-4-((2-(ciclopropilmetil)-6-metil-5-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[2,3-c]quinolin-9-il)amino)nicotinonitrilo; y
2-cloro-4-((2-ciclobutil-7-metil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo.
En una realización, los compuestos de la invención son compuestos de fórmula I como se define anteriormente, con la condición de que el compuesto no sea uno de los compuestos enumerados en el párrafo anterior.
Síntesis
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante cualquier técnica adecuada conocida en la técnica. Los procesos particulares para la preparación de estos compuestos se describen adicionalmente en los ejemplos adjuntos.
En la descripción de los métodos sintéticos descritos en este documento y en cualquier método sintético mencionado que se utilice para preparar los materiales de partida, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, pueden ser seleccionados por un experto en la técnica.
Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entienden que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las condiciones de reacción utilizadas.
Se apreciará que durante la síntesis de los compuestos de la invención en los procesos definidos en el presente documento, o durante la síntesis de ciertos materiales de partida, puede ser deseable proteger ciertos grupos sustituyentes para evitar su reacción no deseada. El químico experto apreciará cuándo se requiere tal protección y cómo se pueden poner en su lugar dichos grupos protectores y luego eliminarlos.
Para ejemplos de grupos protectores, véase uno de los muchos textos generales sobre el tema, por ejemplo, 'Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons). Los grupos protectores pueden eliminarse mediante cualquier método conveniente descrito en la literatura o conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con la mínima perturbación de los grupos en otra parte de la molécula.
Por lo tanto, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en este documento.
A modo de ejemplo, un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo tert-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo, como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio, sodio o amoníaco. Alternativamente, se puede eliminar un grupo arilmetilo, como un grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como el ácido trifluoroacético, o por ejemplo, un grupo bencilo que se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-sobre- carbón.
También se pueden usar resinas como grupo protector.
La metodología empleada para sintetizar un compuesto de Fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ix, variará dependiendo de la naturaleza de X 1, X2, R1, R2, R30, R31, el Anillo A y cualquier grupo sustituyente asociado con el mismo. Los procesos adecuados para su preparación se describen adicionalmente en los Ejemplos adjuntos.
Una vez que se ha sintetizado un compuesto de Fórmula (I), o las subfórmulas Ia a Ix, mediante cualquiera de los procesos definidos en el presente documento, los procesos pueden comprender además los pasos adicionales de: (i) eliminar cualquier grupo protector presente;
(ii) convertir el compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
(iii) formar una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables; y/o
(iv) formar un profármaco del mismo.
Un ejemplo de (ii) anterior es cuando se sintetiza un compuesto de Fórmula (I) y luego uno o más de los grupos X 1, X2, R1, R2, R30, R31, el Anillo A puede reaccionar adicionalmente para cambiar la naturaleza del grupo y proporcionar un compuesto alternativo de fórmula (I).
Los compuestos resultantes de Fórmula (I), o las subfórmulas Ia a IxIx, pueden aislarse y purificarse utilizando técnicas bien conocidas en la técnica.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden sintetizar por las rutas sintéticas generales (Esquemas 1 a 10b) siguientes, cuyos ejemplos específicos se describen con más detalle en los Ejemplos.
Figure imgf000046_0001
en donde Y es un halógeno tal como Cl, Br, I o una alternativa adecuada tal como OTf, SOMe o SO2Me3, R es H o formilo, y R1, R2, R30, R31, X1, X2 y el Anillo A son grupos adecuados elegidos entre los definidos previamente.
La reacción entre la amina aromática (II) y el haluro de arilo o equivalente R2-Y para formar compuestos de fórmula (I) como se muestra en el Esquema 1 se puede llevar a cabo a temperatura elevada (por ejemplo, 60-180 °C), usando calentamiento convencional o por microondas, en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes, como NMP, DMA, DMF o acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base (tal como trietilamina o DIPEA) o sin base. Las condiciones de reacción alternativas incluyen el uso de un catalizador de metal de transición como Pd2(dba)3 combinado con un ligando adecuado tal como Xantphos, en presencia de una base tal como carbonato de cesio a temperatura elevada, utilizando un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes, tal como tolueno o mezclas de tolueno y DMF o NMP. Cuando Y es SOMe o SO2Me, las condiciones de reacción alternativas incluyen el uso de un ácido tal como TFA, a temperatura elevada (por ejemplo, 70 °C), utilizando un disolvente adecuado, tal como trifluoroetanol. Cuando R3 es formilo e Y es SO2Me, las condiciones de reacción alternativas incluyen el uso de una base tal como NaH, a temperatura elevada (por ejemplo, 60 °C), utilizando un disolvente adecuado, tal como THF. Los compuestos (II) pueden prepararse usando métodos como los descritos en los Esquemas 2 y 3.
Un compuesto de fórmula (I) se puede convertir en otro compuesto de fórmula (I) mediante métodos generalmente conocidos por los expertos en la técnica.
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Donde W es NO2, o un halógeno como Cl, Br, I o una alternativa adecuada como OTf y R1, R30, R31, X1, X2, Anillo A son grupos adecuados elegidos entre los definidos previamente.
La reducción de compuestos nitro (III, W=NO2) a los compuestos amino (II) puede llevarse a cabo mediante numerosos métodos que son bien conocidos en la técnica. La hidrogenación se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador metálico como el paladio, a menudo en forma de paladio sobre carbono, en un disolvente apropiado o una mezcla de disolventes como etanol, metanol, acetato de etilo o etanol/NMP a temperatura ambiente o elevada. (tal como 40-80 °C) utilizando calentamiento convencional o por microondas. Estas reacciones se llevan a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno, o alternativamente por "hidrogenación de transferencia" utilizando un reactivo como formiato de amonio o trietilsilano. Un método alternativo utiliza cloruro de estaño (II) en un disolvente apropiado o una mezcla de disolventes, como etanol y trifluoroetanol, a temperaturas elevadas, como 120 °C, usando calentamiento convencional o por microondas. En la técnica se conocen otros enfoques tales como las reducciones mediadas por metal de hierro o zinc.
La aminación de compuestos halo (por ejemplo, W=CI) a aminas aromáticas (II) puede realizarse mediante métodos que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede emplear la aminación catalizada por metales, usando una fuente de metal y un ligando. Las condiciones para este tipo de reacción se conocen en la literatura e incluyen el uso de acetato de paladio y benzofenona imina como se describe en Shen et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371. Las reacciones se llevan a cabo típicamente utilizando una base tal como ferf-butóxido de sodio en un disolvente apropiado o una mezcla de disolventes como 1,2-dimetoxietano a temperaturas elevadas. La hidrólisis del intermedio de imina se puede llevar a cabo en un procedimiento de un recipiente a temperatura ambiente con la adición de un ácido tal como HCl. Las aminas aromáticas (II) también pueden formarse a partir de haluros de arilo (por ejemplo, W=Br) por reacción con amoníaco (por ejemplo, a partir de una solución de hidróxido de amonio) en un disolvente apropiado como NMP, a temperaturas elevadas (tal como 140 °C), mediante calentamiento convencional o por microondas. Estas reacciones típicamente se catalizan utilizando un catalizador metálico tal como el óxido de cobre (I).
Los compuestos (III) pueden prepararse mediante métodos que incluyen los que se muestran en los Esquemas 4a-c, 7a-7b, 8 y 9.
Figure imgf000047_0002
Donde
Los métodos para la preparación de compuestos de formamida (II-d) son conocidos en la técnica. Por ejemplo, esto puede llevarse a cabo en presencia de formiato de fenilo en un disolvente apropiado, como diclorometano a temperatura ambiente.
Los compuestos (II) se pueden preparar mediante métodos que incluyen los que se muestran en los Esquemas 2a y 3.
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Donde R1, R30, R31, Xi, X2 son grupos adecuados elegidos entre los definidos anteriormente. Z es un grupo metileno apropiadamente sustituido (-CR40R41-), por ejemplo (-CH2-) o (-CH(Me)-).
Los compuestos de anilina (II-c) se pueden preparar mediante la reducción de los compuestos (II-b). Esta reacción se puede llevar a cabo a bajas temperaturas (tal como 0 °C) en un disolvente adecuado como THF con diversos agentes reductores conocidos en la técnica como borohidruro de sodio. Se pueden utilizar diversos aditivos, tal como ácidos de Lewis (por ejemplo, dietil eterato de trifluoruro de boro).
Los compuestos (II-b) se pueden preparar como se describe en el Esquema 2.
Figure imgf000048_0002
donde W es como se definió anteriormente, Y es un halógeno tal como Br o I, y R1, R30, R31, X1, X2 y Z es un grupo alquileno (1-2C) apropiadamente sustituido, por ejemplo (-CH2-), (-CH2CH2-), (-CF2CH2) o (-CH(Me)CH2-).
Los compuestos ciclizados (III-a) pueden prepararse mediante la ciclización intramolecular de compuestos halogenados (IV). Esta reacción se puede llevar a cabo a temperatura elevada (tal como 60 °C) en un disolvente adecuado como DMSO, DMF, 1,2-dicloroetano (DCE), 1,2-dimetoxietano (DME) o THF (preferiblemente en THF) en presencia de una base (por ejemplo, ferí-butóxido de potasio o ferf-butóxido de litio (preferiblemente ferf-butóxido de litio)). Las condiciones de reacción alternativas incluyen el uso de un catalizador de metal de transición (tal como yoduro de cobre (I)), combinado con un ligando adecuado (tal como 1,10-fenantrolina), en presencia de una base (tal como carbonato de cesio) a temperatura elevada, utilizando un disolvente adecuado (tal como NMP).
Los compuestos halogenados (IV) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 5.
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donde V es un halógeno como Cl, Br, I o una alternativa adecuada como OT, R2 es un grupo protector adecuado como acetato, Y es un halógeno como Br o I y R1, R30, R31, X1, X2 son grupos adecuados elegidos entre los definidos anteriormente, y Z es un enlazador de manera adecuada sustituido como se definió anteriormente.
La oxidación de compuestos de sulfuro (III-e) a compuestos de sulfona (III-i) se puede llevar a cabo mediante numerosos métodos que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la oxidación se puede llevar a cabo utilizando un agente oxidante adecuado como mCPBA, en un disolvente apropiado o una mezcla de disolventes como diclorometano/acetonitrilo, a temperatura ambiente o baja (tal como 0 °C). El compuesto (III-e) puede formarse mediante la desprotección con tiol de IX-a seguida de desplazamiento in situ de Y en la posición 3 de la quinolinona (X). Las condiciones adecuadas para esta transformación incluyen el uso de un aditivo (tal como hidróxido de sodio) en un disolvente apropiado (tal como metanol) a temperatura ambiente. El tiol protegido (IX-a) se puede formar a partir del desplazamiento del grupo saliente V. Las condiciones adecuadas para esta transformación incluyen el uso de temperatura elevada (tal como 50 °C) en un disolvente apropiado (tal como DMF). También se pueden usar varios aditivos (tal como el yoduro de sodio). El agente alquilante (VIII-a) se puede formar a partir del alcohol correspondiente (IV). En la técnica se conocen diversas condiciones para esta activación de un alcohol; los métodos adecuados incluyen la tosilación con cloruro de tosilo en piridina a temperatura ambiente. El compuesto (IV) se puede preparar como se describe en el Esquema 5.
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donde W es como se definió anteriormente, Y es un halógeno como Cl, Br, I o una alternativa adecuada como OT y R1, R30, R31, X1, X2 son grupos adecuados elegidos entre los definidos anteriormente, R4 es alquilo (1-2C), ciclopropilo o haloalquilo (1-2C), y Z es un enlazador apropiadamente sustituido como se definió previamente.
La reducción de compuestos nitro (VIII-b) a aminas aromáticas intermedias (XI) puede llevarse a cabo mediante numerosos métodos que son bien conocidos en la técnica. La hidrogenación se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador metálico como el paladio, a menudo en forma de paladio sobre carbono, en un disolvente apropiado o una mezcla de disolventes como etanol, metanol, acetato de etilo o etanol/NMP a temperatura ambiente o elevada. (tal como 60-75 °C) usando calentamiento convencional o por microondas. Estas reacciones se llevan a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno, o alternativamente por "hidrogenación de transferencia" utilizando un reactivo como formiato de amonio o trietilsilano. Un método alternativo utiliza cloruro de estaño (II) en un disolvente apropiado o una mezcla de disolventes, como etanol y trifluoroetanol, a temperaturas elevadas, como 120 °C, usando calentamiento convencional o por microondas. En la técnica se conocen otros enfoques tales como las reducciones mediadas por metal de hierro o zinc. En la ciclización in situ a compuestos (III-f) puede ocurrir espontáneamente durante el paso de reducción o con la adición de un aditivo (tal como DIPEA) a temperatura ambiente. El compuesto nitro (VIII-b) se puede formar a partir del alcohol correspondiente (V-b). En la técnica se conocen diversas condiciones para esta activación de un alcohol; los métodos adecuados incluyen la tosilación con cloruro de tosilo en DCM a temperatura ambiente con el uso de una base apropiada (tal como trietilamina). También se pueden usar varios aditivos (tal como DMAP). La funcionalización adicional del nitrógeno C3 puede llevarse a cabo mediante numerosos métodos que son bien conocidos en la técnica para preparar el compuesto (III-g).
El compuesto (Vb) se puede preparar como se describe en el Esquema 6b.
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donde W es como se definió anteriormente, Y es un halógeno como Br o I, y R1, R30, R31, X1, X2, grupos adecuados elegidos entre los definidos anteriormente y Z es un enlazador de manera adecuada sustituido como se definió anteriormente.
La preparación del compuesto (IV) puede llevarse a cabo mediante la halogenación de los compuestos (Va). Esta reacción se puede llevar a cabo en un rango de temperaturas (tal como 0 °C, temperatura ambiente o 60 °C) en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes como DCM, metanol/agua con un reactivo de halogenación apropiado como W-bromosuccinimida o yodo. Se pueden usar varios aditivos tales como ácidos (por ejemplo, TFA).
Los compuestos (Va) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 6a.
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donde Y es un halógeno tal como Cl, Br, I o una alternativa adecuada como OTf, R3 es un alquilo pequeño como metilo o etilo, y R1, R30, R31, X1, X2 son grupos adecuados elegidos entre los definidos anteriormente y Z es un enlazador de sustituido manera adecuada como se definió anteriormente.
Los nitrocompuestos (V) se pueden preparar mediante la reacción de amino-alcoholes (VII) con halo-aromáticos o equivalentes (VI-a). Esta reacción se puede llevar a cabo a temperaturas elevadas (tal como 80-200 °C) en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes como NMP, n Mp /THF o usando la amina como disolvente. Se pueden usar varios aditivos como bases (por ejemplo, DIPEA, trietilamina) y catalizadores nucleofílicos (por ejemplo, DMAP). Para aminas menos nucleofílicas y más estéricamente impedidas, pueden ser necesarias condiciones alternativas. Por ejemplo, se puede emplear la aminación catalizada por metales, usando una fuente de metal y un ligando. Las condiciones para este tipo de reacción se conocen en la literatura e incluyen el uso de acetato de paladio y BINAP como se describe en Naik et al., J. Med. Chem. 2014, 57, 5419. Las reacciones típicamente se llevan a cabo usando una base como carbonato de cesio en un disolvente apropiado o una mezcla de disolventes como tolueno, de nuevo a temperaturas elevadas. Alternativamente, se puede usar una funcionalidad éster (VI-b) para ayudar al desplazamiento del halógeno. El desplazamiento de Y por (VII) se lleva a cabo a temperatura elevada (tal como 90­ 160 °C) en un disolvente adecuado como NMP, MeCN o THF, típicamente usando una base como DIPEA. La eliminación del grupo éster se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos, como la adición de cloruro de litio o hidróxido de sodio a la mezcla de reacción y calentamiento adicional (por ejemplo, a 90-160 °C). Se pueden emplear microondas o calentamiento convencional para las reacciones anteriores.
Los amino-alcoholes (VII) se obtuvieron de proveedores comerciales o se prepararon mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos (VI-a) y (VI-b) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 10a-b.
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donde W es como se definió anteriormente, Y es un halógeno como Cl, Br, I o una alternativa adecuada como OTf y R1, R30, R31, X1, X2 son grupos adecuados elegidos entre los definidos anteriormente y Z es un enlazador de manera adecuada sustituido como se definió anteriormente.
Los compuestos (Vb) pueden prepararse mediante la reacción de amino-alcoholes (VII) con halo-aromático o equivalente (VI-c). Esta reacción se puede llevar a cabo a temperaturas elevadas (tal como 140 °C) en un disolvente adecuado (tal como NMP) con el uso de una base adecuada (tal como DIPEA). Los amino-alcoholes (VII) se obtuvieron de proveedores comerciales o se prepararon mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos (VI-c) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 10b.
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donde Y es un halógeno como Cl, Br, I o una alternativa adecuada como OTf, R3 es un alquilo pequeño como metilo o etilo, y R1, R30, R31, X1, X2 son grupos adecuados elegidos entre los definidos anteriormente y Z es un enlazador de manera adecuada sustituido como se definió anteriormente.
Los nitrocompuestos (III-b) pueden prepararse mediante la reacción de amino-alcoholes (VII) con el compuesto (VI-b). El desplazamiento de Y por (VII) se lleva a cabo a temperatura elevada (tal como 160 °C) en un disolvente adecuado como NMP, normalmente utilizando una base como DIPEA. La ciclización a lactona (III-b) se puede llevar a cabo con la adición de un aditivo, como cloruro de litio, a la mezcla de reacción y calentamiento adicional (por ejemplo, a 160 °C). Se pueden emplear microondas o calentamiento convencional para las reacciones anteriores. Este procedimiento puede formar mezclas de compuestos (III-b) y (V-a) que pueden separarse por métodos estándar.
Los amino-alcoholes (VII) se obtuvieron de proveedores comerciales o se prepararon mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos (VI-b) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 10b.
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donde W es como se definió anteriormente, Y son un halógeno como Cl, Br, I o una alternativa adecuada como OTf, R2 es un grupo protector adecuado tal como Boc, R3 es un alquilo pequeño como metilo o etilo, R4 es H, alquilo (1-2C), ciclopropilo o haloalquilo (2C), y R1, R30, R31, X1, X2 son grupos adecuados elegidos entre los definidos previamente y Z es un enlazador de metileno apropiadamente sustituido como se definió previamente.
Los compuestos de lactama cíclica (III-h) se pueden preparar en un procedimiento de un recipiente a partir del compuesto (VI-b). Los compuestos (V-d) se pueden preparar mediante la reacción de una diamina de manera adecuada protegida (XII) con un halo-aromático (o equivalente) con una funcionalidad éster (VI-b). El desplazamiento de Y por diamina (XII) se lleva a cabo a temperatura elevada (por ejemplo, 100 °C) en un disolvente adecuado como acetonitrilo, típicamente utilizando una base como DIPEA. La desprotección in situ de amina se puede lograr con la adición de un ácido (tal como HCl en dioxano) a temperaturas elevadas (tal como 75 °C). Luego, la ciclización se puede lograr con la adición de un exceso de base (tal como DIPEA) a temperaturas elevadas (tal como 75 °C).
Las diaminas (XII) de manera adecuada protegidas se obtuvieron de proveedores comerciales o se prepararon mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos (VI-b) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 10b.
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donde W es como se definió anteriormente, Y es un halógeno como Cl, Br, I o una alternativa adecuada como OTf, R4 es un grupo protector adecuado tal como Boc, R3 es un alquilo pequeño como metilo o etilo, y R1, R2, R30, R31, X1, X2 son grupos adecuados elegidos entre los definidos previamente y Z es un enlazador de metileno apropiadamente sustituido como se definió previamente.
En el Esquema 7c se muestra una ruta alternativa a los compuestos de lactama cíclica (Ih). Los compuestos (III-j) se pueden preparar mediante la reacción de diaminas de manera adecuada protegidas (XII) con el uso de halo-aromático o equivalente (VI-b). El desplazamiento de Y por diamina (XII) se puede llevar a cabo a temperatura elevada (tal como 100 °C) en un disolvente adecuado, como THF, normalmente utilizando una base como DIPEA. La conversión de (III-j) a (II-j) se puede realizar usando las condiciones descritas previamente en el Esquema 2a. La conversión de (II-j) a (I-j) puede llevarse a cabo usando las condiciones descritas previamente en el Esquema 1. La formación de compuestos de lactama cíclica (I-h) se puede lograr en un procedimiento de un solo recipiente a partir de los compuestos (I-j). La desprotección de amina se puede lograr en un disolvente adecuado, como THF) con la adición de un ácido (tal como HCl en dioxano) a temperaturas elevadas (tal como 70 °C). La ciclización in situ se puede lograr entonces con la adición de un exceso de base (tal como trietilamina) a temperaturas elevadas (tal como 70 °C).
Las diaminas (XII) de manera adecuada protegidas se obtuvieron de proveedores comerciales o se prepararon mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos (VI-b) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 10b.
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donde Y es un halógeno como Cl, Br, I o una alternativa adecuada como OT y R1, R30, R31, X1, X2 son grupos adecuados elegidos de los definidos previamente, y Z es un enlazador de etileno apropiadamente sustituido como se definió previamente.
El compuesto (III-d) se puede formar por ciclización en la posición 3 de la quinolinona, desplazando el grupo saliente Y. Las condiciones adecuadas para esta transformación incluyen el uso de temperaturas elevadas (tal como 160 °C) en un disolvente apropiado (tal como NMP) con la adición de una base (tal como DIPEA). El agente alquilante (VIII-d) se puede formar a partir del alcohol correspondiente (V-a). En la técnica se conocen diversas condiciones para esta activación de un alcohol; los métodos adecuados incluyen la tosilación con cloruro de tosilo en piridina/DCM a temperatura ambiente. El compuesto (V-a) se puede preparar como se describe en el Esquema 6a.
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donde Y2 es un halógeno como Cl, Br, I o una alternativa adecuada como OTf, W es como se definió anteriormente, y R1, R30, R31, X1, X2, Anillo A son grupos adecuados elegidos entre los definidos anteriormente.
Introducción en etapa tardía del grupo R1 en compuestos (XIII) puede llevarse a cabo por alquilación para formar compuestos (III). Las condiciones de alquilación son bien conocidas en la técnica e incluyen el uso de un haluro de alquilo o equivalente (R1-Y2, tal como bromometil ciclopropano para R1 = CH2cPr) en un disolvente apropiado como DMF, en presencia de una base como hidruro de sodio o carbonato de cesio, a temperatura ambiente o elevada (por ejemplo, 80 °C). La alquilación puede ocurrir en oxígeno o en nitrógeno; la elección de las condiciones de reacción puede modular la selectividad, y estos regioisómeros normalmente se pueden separar usando métodos conocidos. El compuesto (XIII) se puede preparar como se describe en los Esquemas 4a-c y 7a-b donde R1 = H. Se puede utilizar una manipulación adicional de los compuestos (III) por métodos conocidos para modificar R1.
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en donde Y son halógenos como Cl y R1, X1, X2 son grupos adecuados elegidos entre los definidos anteriormente.
La introducción del grupo R1 en los compuestos (A-III) puede llevarse a cabo mediante alquilación para formar los compuestos (VI-a). Las condiciones de alquilación son bien conocidas en la técnica e incluyen el uso de un haluro de alquilo o equivalente (R1-Y2, como el yodometano para R1 = Me) en un disolvente apropiado como DMF, en presencia de una base como hidruro de sodio o carbonato de cesio, a temperatura ambiente o elevada (por ejemplo, 80 °C). La alquilación puede ocurrir en oxígeno o en nitrógeno; la elección de las condiciones de reacción puede modular la selectividad, y estos regioisómeros normalmente se pueden separar utilizando métodos conocidos. Los compuestos (A-III) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos, como la nitración de compuestos (A-II) utilizando condiciones que incluyen las que se muestran en van Oeveren et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1527. Los compuestos (A-II) están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos conocidos, tal como la hidrólisis de derivados de dihalo (AI) utilizando condiciones que incluyen las que se muestran en Naik et al., J. Med. Chem. 2014, 57, 5419.
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donde W es como se definió previamente, Y e Y3 se eligen independientemente entre halógenos como F, Cl, Br, I o una alternativa adecuada como OTf u OTs, Y2 elegidos independientemente entre halógenos como Cl, Br, I o una alternativa adecuada como OTf u OTs, R2 y R3 son alquilo pequeño tal como metilo o etilo, y R1, X1, X2 son grupos adecuados elegidos entre los definidos anteriormente.
La introducción del grupo R1 en compuestos (BI) puede llevarse a cabo por alquilación para formar compuestos (B-II). Las condiciones de alquilación son bien conocidas en la técnica e incluyen el uso de un haluro de alquilo o equivalente (R1-Y2, como el yodometano para R1 = Me) en un disolvente apropiado como DMF, en presencia de una base como hidruro de sodio o carbonato de cesio, a temperatura ambiente o elevada (por ejemplo, 80 °C). La alquilación puede ocurrir en oxígeno o en nitrógeno; la elección de las condiciones de reacción puede modular la selectividad, y estos regioisómeros normalmente se pueden separar utilizando métodos conocidos. Los compuestos (VI-b) y (VI-c) pueden prepararse mediante un proceso de varios pasos a partir del compuesto (B-II), por analogía con un proceso descrito en la literatura (Coppola et al., Synthesis 1981, 391; Stadlbauer et al., J. Het. Chem. 1998, 35, 627; Tomassoli et al., Eur. J. Med. Chem. 2011,46, 1; Ohashi et al., Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 5496; Tomassoli et al., Monatsh. Chem.
2016, 147, 1069; Gaeta et al., WO 02/094203).
Alternativamente, la introducción de un grupo R1 en compuestos (CI) puede llevarse a cabo con el desplazamiento del gruupo Y3 por una amina sustituida. Las condiciones de SNAr son bien conocidas en la técnica e incluyen el uso de una amina sustituida (R1-NH2, como la metilamina para R1 = Me) en un disolvente apropiado como THF, a temperatura ambiente o elevada (por ejemplo, 40 °C). Los compuestos (C-III) se pueden formar mediante la formación/ciclización de enlaces amida de compuestos (C-II) en un solo recipiente. Las condiciones adecuadas para esta transformación incluyen el uso de temperaturas elevadas (tal como 60 °C) en un disolvente apropiado (tal como DCM) con la adición de una base (tal comotrietilamina) y el reactivo de acilación adecuado (por ejemplo, 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo). Los compuestos (C-III) se pueden convertir en el haluro correspondiente (VI-b) utilizando condiciones que son bien conocidas en la técnica e incluyen el uso de POCh a temperatura elevada (por ejemplo, 80 °C).
Actividad biológica
Los ensayos biológicos descritos en la sección de Ejemplos del presente documento pueden usarse para medir los efectos farmacológicos de los compuestos de la presente invención.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de Fórmula I varían con el cambio estructural, como se esperaba, se encontró que los compuestos de la invención son activos en el ensayo HTRF in vitro, el ensayo de células NanoBRET y, en algunos casos, también en el ensayo de degradación de SUDHL4 descrito en la sección de Ejemplos.
En general, como se ilustra en los datos del compuesto de Ejemplo en la Tabla 1, los compuestos de la invención demuestran un IC50 de 2.5 pM o menos, lo que corresponde a un pIC50 de 5.6 o más, en el ensayo HTRF descrito en la sección de Ejemplos. Los compuestos preferidos de la invención demuestran un IC50 de 500 nM o menos, lo que corresponde a un PIC50 de 6.3 o más, o un IC50 de 250 nM o menos, lo que corresponde a un PIC50 de 6.6 o más. Los compuestos más preferidos de la invención demuestran un IC50 de 100 nM o menos, lo que corresponde a un pIC50 de 7.0 o más. Los compuestos más preferidos de la invención demuestran un IC50 de 10 nM o menos, lo que corresponde a un pIC50 de 8.0 o más.
En el ensayo de células NanoBRET descrito en el presente documento en la sección de Ejemplos, como se ilustra en los datos del compuesto de Ejemplo en la Tabla 2, los compuestos de Fórmula I típicamente demuestran un pIC50 de 5.0 o más (preferiblemente 6.0 o más). Los compuestos más preferidos de la invención demuestran un pIC50 de 7.0 o más.
En el ensayo de degradación de SUDHL4 descrito en el presente documento en la sección de Ejemplos, como se ilustra en los datos del compuesto de Ejemplo en la Tabla 3, los compuestos de Fórmula I también pueden demostrar una pDC50 de 6.0 o más (preferiblemente 6.5 o más).
Se generaron los siguientes datos para los Ejemplos:
Tabla 1
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Tabla 2
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Tabla 3
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Composiciones farmacéuticas
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral administración (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para uso en terapia es una cantidad suficiente para tratar o prevenir una afección proliferativa a la que se hace referencia en el presente documento, ralentizar su progresión y/o reducir los síntomas asociados con la afección.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosificación necesariamente variará dependiendo del individuo tratado y la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 0.5 g de agente activo (más de manera adecuada de 0.5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) combinado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de la medicina.
Al usar un compuesto de la invención con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrada si es necesario en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa o intraperitoneal, generalmente se utilizará una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se utilizará una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. También puede ser adecuada la administración oral, particularmente en forma de tabletas. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán alrededor de 0.5 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención.
Usos y aplicaciones terapéuticas
La presente invención proporciona compuestos que funcionan como inhibidores de la actividad de BCL6.
Por lo tanto, la presente divulgación (que no forma parte de la invención) proporciona un método para inhibir la actividad de BCL6 in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, tal como se define en el presente documento.
La presente divulgación (que no forma parte de la invención) también proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno en el que la actividad de BCL6 está implicada en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
La presente divulgación (que no forma parte de la invención) proporciona un método para inhibir la proliferación celular, in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, tal como se define en el presente documento.
La presente divulgación (que no forma parte de la invención) proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
La presente divulgación (que no forma parte de la invención) proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.
La presente invención proporciona un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para uso en terapia.
La presente invención proporciona un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de una afección proliferativa.
La presente invención proporciona un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica tal como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento del cáncer. En una realización particular, el cáncer es cáncer humano.
La presente invención proporciona un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define aquí, para su uso en la inhibición de la actividad de BCL6 (es decir, en la inhibición de la represión transcripcional de BCL6 y/o la unión del correpresor).
Se ha encontrado que ciertos compuestos de la presente invención se unen a BCL6 e inician la degradación de BCL6. Por lo tanto, la presente invención también proporciona un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define en el presente documento, para su uso en la degradación de BCL6.
La presente invención proporciona un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define aquí, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de BCL6.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define aquí, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define aquí, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. Convenientemente, el medicamento es para uso en el tratamiento de cánceres humanos.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la actividad de BCL6 (es decir, en la inhibición de la represión transcripcional de BCL6 y/o unión del co-represor).
La presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define aquí, en la fabricación de un medicamento para la degradación de BCL6.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se define aquí, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de BCL6.
Los términos "trastorno proliferativo" y "afección proliferativa" se usan indistintamente en este documento y se refieren a una proliferación celular no deseada o descontrolada de células excesivas o anormales que no se desea, como crecimiento neoplásico o hiperplásico, ya sea in vitro o in vivo. Ejemplos de condiciones proliferativas incluyen, pero no se limitan a proliferación celular premaligna y maligna, incluidos, entre otros, neoplasias y tumores malignos, cánceres (incluido el cáncer de mama, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y los carcinomas de células escamosas (SCC) (incluyendo SCC de cabeza y cuello, esófago, pulmón y ovario), leucemias (incluyendo leucemia linfoblástica aguda (ALL) y leucemia mieloide crónica (CML)), linfomas (incluyendo leucemia linfoblástica aguda (ALL) y leucemia mieloide crónica (CML)), psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de los tejidos conectivos) y aterosclerosis. Se puede tratar cualquier tipo de célula, incluidas, pero no limitadas a, linfáticas, sanguíneas, pulmonares, de colon, de mama, de ovario, de próstata, de hígado, de páncreas, de cerebro y de piel.
El efecto anticancerígeno puede surgir a través de uno o más mecanismos, incluidos, pero no limitados a, la regulación de la proliferación celular, la inhibición de la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de la metástasis (la propagación de un tumor desde su origen), la inhibición de la invasión (la propagación de células tumorales a las estructuras normales vecinas), o la promoción de la apoptosis (muerte celular programada).
El compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al ser un inhibidor de BCL6, tiene usos terapéuticos potenciales en una variedad de estados patológicos mediados por BCL6. La expresión de BCL6 se ha relacionado con una variedad de linfomas (Wagner et al., British J Haematology, 2010, 152,3-12). BCL6 está involucrado en las translocaciones cromosómicas en el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y se ha informado que los inhibidores de BCL6 matan las células DLBCL (Cerchietti et al., Cancer Cell, 2010, 17, 400-411), células de linfoma folicular primario de bajo grado (Cardenas et al., Clin Cancer Res, 2017, 23(4), 885-893) y células de linfoma de Burkitt (Polo et al., Nat Med, 2004, 10, 1329-1335). BCL6 es necesario para la formación de células T auxiliares foliculares (Hatzi et al., J Exp Med, 2015, 212(4), 539-553), lo que plantea la posibilidad de que los inhibidores de BCL6 puedan usarse para tratar el linfoma de células T angioinmunoblástico (AITL), en el que BCL6 se expresa fuertemente (Cortes & Palomero, Curr Opin Hematol, 2016, 23, 434-443).
BCL6 también se ha implicado en células de leucemia que han adquirido resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). Por lo general, los TKI no logran erradicar las células que inician la leucemia, lo que a menudo puede causar la recurrencia de la leucemia después del tratamiento inicial. BCL6 se ha identificado como un componente importante de la vía de resistencia a los fármacos TKI tanto en la leucemia linfoblástica aguda (ALL) Ph+ (Duy et al., Nature, 2011, 473, 384-388) y leucemia mieloide crónica Ph+ (CML) (Hurtz et al., J Exp Med, 2011, 208(11), 2163­ 2174). Por lo tanto, los inhibidores de BCL6 se pueden usar para tratar la ALL y la CML en combinación con un TKI.
Otros tumores sólidos no hematológicos pueden tratarse con un inhibidor de BCL6. BCL6 se amplifica en aproximadamente el 50% de los tumores de mama y se expresa en muchas líneas celulares de cáncer de mama, incluidas las líneas celulares de cáncer de mama triple negativas (Walker et al., Oncogen, 2015, 34, 1073-1082). BCL6 también es importante para la supervivencia y proliferación de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), principalmente debido a la represión de genes implicados en la reparación del daño del ADN (Marullo et al., Proc 107th Annual Meeting AACR, 2016, Abstract nr 1271 and Deb et al., Cancer Res., 4 de abril de 2017, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3052). La amplificación de BCL6 también puede ser prevalente en los carcinomas de células escamosas (SCC) (incluido el SCC de cabeza y cuello, esófago, pulmón y ovario). Además, recientemente se ha informado que la inhibición de BCL6 es un objetivo terapéutico adecuado para el glioma y el glioblatoma (X u et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 2017, 114(15), 3981-3986).
De acuerdo con un aspecto adicional de la memoria descriptiva, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, para su uso en el tratamiento de cánceres hematológicos tales como linfomas (incluido el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de Burkitt (BL) y linfoma de células T angioinmunoblástico (AITL)), leucemias (incluyendo leucemia linfoblástica aguda (ALL) y leucemia mieloide crónica (CML)) y mieloma múltiple, y de tumores sólidos (incluyendo glioma, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y carcinomas de células escamosas (SCC) (incluyendo SCC de cabeza y cuello, esófago, pulmón y ovario)).
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la memoria descriptiva, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente para uso en el tratamiento de linfomas, incluidos DLBCL, FL, BL y AITL.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la memoria descriptiva, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, para uso en el tratamiento de DLBCL y FL.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la memoria descriptiva, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente, para uso en el tratamiento de leucemias, incluidas la ALL y la CML.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la memoria descriptiva, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente para su uso en el tratamiento de tumores sólidos, incluidos gliomas, cáncer de mama, NSCLC y SCC..
De acuerdo con la descripción (que no forma parte de la invención), se proporciona un método para tratar cánceres hematológicos tales como linfomas (incluidos DLBCL, FL, BL y AITL), leucemias (incluidos ALL y CML) y mieloma múltiple, y de tumores sólidos (incluyendo glioma, cáncer de mama, NSCLC y SCC (incluyendo SCC de cabeza y cuello, esófago, pulmón y ovario)) en un animal de sangre caliente como el hombre que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente.
De acuerdo con la divulgación (que no forma parte de la invención), se proporciona un método para tratar linfomas, incluidos DLBCL, FL, BL y AITL, en un animal de sangre caliente como el hombre que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar un cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente.
De acuerdo con la divulgación (que no forma parte de la invención), se proporciona un método para tratar DLBCL y FL, en un animal de sangre caliente como el hombre que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente.
De acuerdo con la divulgación (que no forma parte de la invención), se proporciona un método para tratar leucemias, incluidas la ALL y la CML, en un animal de sangre caliente como el hombre que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente.
De acuerdo con la descripción (que no forma parte de la invención), se proporciona un método para tratar tumores sólidos (incluidos gliomas, cáncer de mama, NSCLC y SCC (incluidos SCC de cabeza y cuello, esófago, pulmón y ovario)), en un animal de sangre caliente tal como el hombre que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra característica de este aspecto de la memoria descriptiva, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres hematológicos tales como como linfomas (incluyendo DLBCL, FL, BL y AITL), leucemias (incluyendo ALL y CML) y mieloma múltiple, y de tumores sólidos (incluyendo glioma, cáncer de mama, NSCLC y SCC (incluyendo SCC de cabeza y cuello, esófago, pulmón y ovario)).
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la memoria descriptiva, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de linfomas, que incluye DLBCL, FL, BL y AITL.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la memoria descriptiva, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de DLBCL y FL.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la memoria descriptiva, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de leucemias, que incluye ALL y CML.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la memoria descriptiva, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de tumores sólidos (incluyendo glioma, cáncer de mama, NSCLC y SCC (incluyendo SCC de cabeza y cuello, esófago, pulmón y ovario)).
Rutas de administracion
Los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos pueden administrarse a un sujeto por cualquier vía de administración conveniente, ya sea de forma sistémica, periférica o tópica (es decir, en el sitio de la acción deseada).
Las rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmico (incluido, por ejemplo, mediante un parche, emplasto, etc.); transmucosal (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, emplasto, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante aspersión nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación usando, por ejemplo, a través de un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, por pesario); parenteral, por ejemplo, por inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbitaria, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; por implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
Terapias de combinación
El tratamiento antiproliferativo definido anteriormente puede aplicarse como terapia única o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:-
(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, tal como se utilizan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol e inhibidores de taxotere y poloquinasa); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), hormonas esteroides, incluidos progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol) y corticosteroides (por ejemplo, dexametasona, prednisona y prednisolona), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, como finasterida;
(iii) agentes anti-invasión [por ejemplo, inhibidores de la familia de quinasas c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; solicitud de patente internacional WO 01/94341), W-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825 ; J.Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) y bosutinib (SKI-606), e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno de uroquinasa o anticuerpos contra heparanasa];
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, dichos inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento y anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] y cualquier factor de crecimiento o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento divulgados por Stern et al. (Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11 -29); tales inhibidores también incluyen inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa de la familia EGFR tales como A/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), W-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-W-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033), inhibidores de tirosina quinasa erbB2 tales como lapatinib); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de la insulina; inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización de Ras/Raf como los inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo, sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) y lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de la señalización celular a través de MEK y/o quinasas AKT, inhibidores de c-kit, inhibidores de quinasa abl, inhibidores de quinasa PI3, inhibidores de quinasa Plt3, inhibidores de quinasa CSF-1R, inhibidores de quinasa del receptor IGF (factor de crecimiento similar a la insulina); inhibidores de aurora quinasa (por ejemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 Y AX39459) e inhibidores de quinasa dependientes de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
(v) agentes antiangiogénicos como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab (Avastin™) y, por ejemplo, un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor VEGF como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) y 4-(4-fluoro-2- metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1 -ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 dentro de WO 00/47212), compuestos como los descritos en Solicitudes de Patentes Internacionales WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina avp3 y angiostatina)];
(vi) agentes que dañan los vasos como Combretastatin A4 y compuestos descritos en solicitudes de patentes internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) un antagonista del receptor de la endotelina, por ejemplo, zibotentan (ZD4054) o atrasentan;
(viii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidas a los objetivos enumerados anteriormente, como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(ix) enfoques de terapia génica, incluidos, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, enfoques GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos por genes) como los que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una una enzima nitroreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(x) enfoques de inmunoterapia, incluidos, por ejemplo, enfoques ex-vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, como la transfección con citoquinas como la interleucina 2, la interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques que utilizan células inmunitarias transfectadas como las células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan líneas de células tumorales transfectadas con citoquinas y enfoques que usan anticuerpos anti -idiotípicos.
En una realización particular, el tratamiento antiproliferativo definido anteriormente puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia, en donde la quimioterapia puede incluir uno o más agentes antitumorales seleccionados de procarbazina, carmustina, lomustina, irinotecán, temozolomida, cisplatino, carboplatino, metotrexato, etopósido, ciclofosfamida, ifosfamida y vincristina.
En otra realización particular, el tratamiento antiproliferativo definido anteriormente puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia, en donde la quimioterapia puede incluir uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados de un inhibidor de la familia BCL-2 (por ejemplo, Venetoclax y/o navitoclax), un inhibidor de BTK (por ejemplo, Ibrutinib, Acalabrutinib, Tirabrutinib (ONO/GS-4059), BGB-3111 o Spebrutinib (CC-292), un inhibidor de TNF (por ejemplo, Lenalidomida) o un inhibidor de EZH2 (por ejemplo, Tazmetostat, CPI-1205, PF-06821497, GSK126, GSK343 o EPZ011989).
Dicho tratamiento conjunto puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobado.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación para uso en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo, un cáncer que involucra un tumor sólido) que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, y otro agente antitumoral.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación para uso en el tratamiento de una afección proliferativa, como el cáncer (por ejemplo, un cáncer que afecta a un tumor sólido), que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y uno cualquiera de los agentes antitumorales enumerados anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación para uso en el tratamiento de un cáncer que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de tirosina quinasa.
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación para uso en el tratamiento de la leucemia (tal como la ALL o la CML) que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de tirosina quinasa
De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación para uso en el tratamiento de linfomas que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de EZH2.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento del cáncer en combinación con otro agente antitumoral, opcionalmente seleccionado de uno enumerado aquí anteriormente.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de tirosina quinasa, opcionalmente seleccionado de uno enumerado aquí anteriormente.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de la leucemia (tal como la ALL o la CML) en combinación con un inhibidor de la tirosina quinasa, opcionalmente seleccionado de uno enumerado aquí arriba.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento del cáncer en combinación con un inhibidor de EZH2, opcionalmente seleccionado de uno enumerado aquí anteriormente.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de linfomas en combinación con un inhibidor de EZH2, opcionalmente seleccionado de uno enumerado aquí anteriormente.
Aquí, cuando se usa el término "combinación", debe entenderse que se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración simultánea. En un aspecto adicional de la invención, "combinación" se refiere a la administración por separado. En un aspecto adicional de la invención, "combinación" se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración sea secuencial o separada, el retraso en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierda el efecto beneficioso de la combinación.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en combinación con un agente antitumoral (opcionalmente seleccionado de uno de los enumerados anteriormente), en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos
Abreviaturas
APCI Ionización química a presión atmosférica
ac. Acuoso
Ar Argón
br
amplio (en espectro de RMN)
conc. concentrado
d doblete (en espectro de RMN)
dba dibencilidenacetona
DCM diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
ESI ionización por electroaspersión
ET2O éter dietílico
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
FID decaimiento por inducción libre
H hora(s)
HATU N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio hexafluorofosfato N-óxido HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
HRMS espectrometría de masas de alta resolución
KP-Sil Biotage KP-Sil (sílice irregular 50uM)
LCMS cromatografía líquida y espectrometría de masas
MeOH metanol
MeCN acetonitrilo
MS espectrometría de masas
Ms mesilo (metanosulfonilo)
m multiplete (en espectro de RMN)
MHz megahercio
min minuto(s)
mins minuto(s)
ml mililitro(s)
m/z relación masa a carga
NMP N-metilpirrolidinona
RMN resonancia magnética nuclear
PD/C paladio sobre carbon activado
ppm partes por millón
q cuarteto (en espectro de RMN)
QtoF Tiempo de vuelo cuadrupolo
quin. quinteto (en espectro de RMN)
Rt, RT tiempo de retención (en LCMS)
rt temperatura ambiente
s singlete (en espectro de RMN)
SCX-2 intercambio catiónico fuerte (por ejemplo, Isolute® columnas SCX-2)
sex. sexteto (en espectro de RMN)
t triplete (en espectro de RMN)
T.f. triflato (sulfonato de trifluorometano)
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
T3P anhídrido propilfosfónico
uL microlitros
UPLC Cromatografía líquida de ultra rendimiento
Xantophos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Métodos analíticos: LCMS
Método T2
El análisis LC/MS y HRMS se realizó en un detector de matriz de diodos y HPLC serie 1200 de Agilent acoplado a un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo 6210 con fuente APCI/ESI multimodo dual. La separación analítica se llevó a cabo a 40 °C en una columna Merck Chromolith Flash (RP-18e, 25 x 2 mm) utilizando un caudal de 1.5 ml/min en un gradiente de elución de 2 minutos con detección a 254 nm. La fase móvil fue una mezcla de metanol (disolvente A) y agua (disolvente B), ambos conteniendo ácido fórmico al 0.1%. El gradiente de elución fue el siguiente: 5:95 (A/B) a 100:0 (A/B) durante 1.25 min, 100:0 (A/B) durante 0.5 min y luego reversión a 5:95 (A/B) durante 0.05 min, finalmente 5:95 (A/B) durante 0.2 min.
Método T4
Como en el método T2, excepto a 30 °C, utilizando un caudal de 0.75 ml/min en un gradiente de elución de 4 minutos de la siguiente manera: 5:95 (A/B) a 100:0 (A/B) durante 2.5 min, 100:0 (A/B) durante 1 min y luego reversión a 5:95 (A/B) durante 0.1 min, finalmente 5:95 (A/B) durante 0.4 min.
Método X2
El análisis LC/MS y HRMS se realizó en un detector de matriz de diodos y UPLC Acquity de Waters acoplado a un espectrómetro de masas QToF Waters G2 equipado con una fuente ESI/APCI multimodo. La separación analítica se llevó a cabo a 30 °C en una columna Phenomenex Kinetex C18 (30 x 2.1 mm, 2.6 u, 100 A) utilizando un caudal de 0.5 ml/min en un gradiente de elución de 2 minutos con detección a 254 nm. La fase móvil fue una mezcla de metanol (disolvente A) y agua (disolvente B), ambos conteniendo ácido fórmico al 0.1%. El gradiente de elución fue el siguiente: 10:90 (A/B) a 90:10 (A/B) durante 1.25 min, 90:10 (A/B) durante 0.5 min y luego reversión a 10:90 (A/B) durante 0.15 min, finalmente 10:90 (A/B) durante 0.1 min.
Método X4
Como para el método X2, excepto que se usa un caudal de 0.3 ml/min en un gradiente de elución de 4 minutos de la siguiente manera: 10:90 (A/B) a 90:10 (A/B) durante 3 min, 90:10 (A/B) durante 0.5 min y luego reversión a 10:90 (A/B) durante 0.3 min, finalmente 10:90 (A/B) durante 0.2 min.
Métodos analíticos: RMN
Los datos de RMN se recogieron en un espectrómetro Bruker Avance 500 equipado con una sonda BBO/QNP de 5 mm, o en un espectrómetro Bruker Avance Neo 600 equipado con una sonda criogénica TCI de 5 mm. Los espectros 1H y 13C se referenciaron al disolvente deuterado interno. Todos los datos de RMN se adquirieron a una temperatura de 298 K. Todos los datos se adquirieron y procesaron con Bruker Topspin 2.1 o Bruker Topspin 4.
Los espectros 1H RMN se adquirieron utilizando una secuencia de pulsos 1D zg30 estándar de Bruker con 16 exploraciones. El ancho de barrido fue de 20.5 ppm y el FID contenía 64k puntos de datos en el dominio del tiempo.
Métodos de purificación
A menos que se indique lo contrario en el texto, la purificación por HPLC preparativa se llevó a cabo en un LC Agilent 6120 MS-Prep usando una columna ACE 5 C18-p Fp de 250 x 21.2 mm (o 30 mm) usando un gradiente de 15 min de agua:metanol (ambos modificados con 0.1 % de ácido fórmico) - por ejemplo 90:10 a 0:100 o 60:40 a 0:100 - a un caudal de 20 mLmin'1 (o 40 mLmin'1 para la columna de 30 mm).
La cromatografía en columna instantánea se llevó a cabo utilizando columnas Biotage SNAP KP-Sil preempaquetadas. La cromatografía en fase inversa se llevó a cabo usando columnas Biotage SNAP Ultra C-18 de 12 gy 30 g, según se requería.
Compuestos de ejemplo
Ejemplo 1a: (S)-2-cloro-4-((2,7-dimetil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin-[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000067_0001
Se cargó un vial de microondas (0,5-2.0 ml de volumen) con (S)-10-amino-2,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (Intermedio A1a, 9 mg, 0.034 mmol) y 2,4-dicloropiridin-3-carbonitrilo (9 mg, 0.054 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió NMP anhidro (0.6 ml) seguido de trietilamina (14 uL, 0.10 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160°C bajo irradiación de microondas durante 90 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se diluyó con DMSO (0.8 ml) y se purificó directamente usando cromatografía en fase inversa (Biotage 12 g C-18; 10 % a 100 % MeOH en H2O (ambos con un 0.1 % de ácido fórmico) proporcionando el compuesto del título (7 mg, 53 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (600 MHz, metanol-d4) 87.98 (d, j = 6.2 Hz, 1H), 7.94 (d, j = 1.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, j = 8.9 Hz, 1 H), 7.50 (dd, j = 8,9, 1.9 Hz, 1 H), 6.69 (d, j = 6.2 Hz, 1 H), 4.37-4.30 (m, 1 H), 4.28-4.22 (m, 1 H), 4.07-4.00 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.26-2.19 (m, 1 H), 1.92-1.84 (m, 1 H), 1.38 (d, j = 6.6 Hz, 3 H); LCMS (Método T4) RT 2.58 min; m/z calculado para C20H-igCLN5O2+ [M+H]+: 396.1222, encontrado: 396.1215.
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Ejemplo 1a, a partir de los intermedios que se muestran en la tabla. Para el Ejemplo 1c, se usó DIPEA en lugar de trietilamina y la purificación se realizó por HPLC. Para el Ejemplo 1t, se llevó a cabo un paso de purificación adicional por HPLC preparativa. Para el Ejemplo 1u, se usó DIPEA en lugar de trimetilamina y la reacción se calentó a 140 °C bajo irradiación de microondas durante 4 h.
Figure imgf000067_0002
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Figure imgf000074_0002
Ejemplo 2a: ácido (S)-6-cloro-5-ciano-4-((2,7-dimetil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)picolínico
Figure imgf000074_0001
Se cargó un vial de microondas (0,5-2.0 ml de volumen) con (S)-10-amino-2,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (Intermedio A1a, 13 mg, 0.049 mmol) y ácido 4,6-dicloro-5-cianopicolínico (15 mg, 0.071 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió NMP anhidro (0.5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con DMSO (0.8 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; 10-100 % de MeOH en H2O (que contiene 0.1 % de ácido fórmico)), proporcionando el compuesto del título (13 mg, 61 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 613.67 (br s, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 8.04 (d, j = 2.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, j = 9.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, j = 9,0, 2.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.64 (d, j = 2.8 Hz, 1 H), 4.20-4.09 (m, 2 H), 3.92-3.86 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1.81-1.73 (m, 1 H), 1.29 (d, j = 6.6 Hz, 3 H); LCMS (Método T4) RT 2.46 min; m/z calculado para C21H19CLN5O4+ [M+H]+: 440.1120, encontrado: 440.1114.
El siguiente ejemplo tabulado fue preparado por un método análogo al usado para la preparación del Ejemplo 2a, a partir de los intermedios que se muestran en la tabla.
Figure imgf000075_0002
Ejemplo 3a: (S)-6-(azetidina-1-carbonil)-2-cloro-4-((2,7-dimetil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000075_0001
Se agregaron DIPEA (14 uL, 0.079 mmol) seguido de T3P (50% en peso en EtOAc, 25 mg, 0.040 mmol) y azetidina (2 uL, 0.0282 mmol) secuencialmente a una solución de ácido (S)-6-cloro-5- ciano-4-((2,7-dimetil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)picolínico (Ejemplo 2a, 12 mg, 0.026 mmol) en DMF (0.5 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió agua (8 gotas) para inactivar la reacción. La suspensión acuosa se disolvió en DMSO (0.8 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; MeOH al 10-100 % en H2O (que contiene 0.1 % de ácido fórmico)), proporcionando el compuesto del título (4 mg, 29 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 87.44-7.31 (m, 4 H), 7.03 (s, 1 H), 4.74-4.66 (m, 2 H), 4.48-4.41 (m, 1 H), 4.41-4.33 (m, 1 H), 4.20-4.14 (m, 2 H), 4.08-4.00 (m, 1 H), 3.94-3.82 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.38-2.32 (m, 2 H), 2.29- 2.21 (m, 1 H), 1.85-1.78 (m, 1 H), 1.39 (d, j = 6.1 Hz, 3H); LCMS (Método T4) RT 2.77 min; m/z calculado para C24H24CLN6O3+ [M+H]+: 479.1593, encontrado: 479.1578.
El siguiente ejemplo tabulado fue preparado por un método análogo al usado para la preparación del Ejemplo 3a, a partir de los intermedios que se muestran en la tabla y la amina apropiada.
Figure imgf000076_0002
Ejemplo 4a: (S)-10-((2,3-d¡clorop¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona
Figure imgf000076_0001
Se cargó un vial de m¡croondas (0,5-2.0 ml de volumen) con (S)-10-am¡no-2,7-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona (Intermed¡o A la, 7 mg, 0.027 mmol), 2,3-d¡cloro-4-yodop¡r¡d¡na (9 mg, 0.032 mmol), carbonato de ces¡o (71 mg, 0.22 mmol), Pd2(dba)3 (2.5 mg, 0.003 mmol) y Xantphos (9 mg, 0.016 mmol). El v¡al de reacc¡ón se lavó con Ar y se selló con una tapa. Se añad¡eron DMF anh¡dro (0.2 ml) y tolueno (0.6 ml) y se burbujeó Ar a través de la mezcla de reacc¡ón durante 5 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80°C bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta. Se añad¡ó agua (10 mL) y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. El producto crudo se d¡solv¡ó en DMSO (1.2 ml) y se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante cromatografía en fase ¡nversa (columna Ultra C-18 de 12 g en fase ¡nversa de B¡otage; MeOH al 10-100 % en H2O (que cont¡ene 0.1 % de ác¡do fórm¡co)), proporc¡onando el compuesto del título (5 mg, 48 %) como un sól¡do blanquec¡no. 1H RMN (600 MHz, metanol-d4) 87.91 (d, j = 1.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, j = 5.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, j = 8.9 Hz, 1 H), 7.50 (dd, j = 8,9, 1.8 Hz, 1 H), 6.71 (d, j = 5.8 Hz, 1 H), 4.37-4.31 (m, 1 H), 4.28-4.23 (m, 1 H), 4.07-4.00 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.25-2.19 (m, 1 H), 1.92-1.85 (m, 1 H), 1.38 (d, j = 6.6 Hz, 3 H); LCMS (Método T4) RT 2.72 m¡n; m/z calculado para C1gH1gcl2N4O2+ [M+H]+: 405.0880, encontrado: 405.0879.
El s¡gu¡ente ejemplo tabulado fue preparado por un método análogo al usado para la preparac¡ón del Ejemplo 4a, a part¡r de los ¡ntermed¡os que se muestran en la tabla. El Ejemplo 4b se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va. Para el Ejemplo 4d, la mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 4 h.
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0002
Ejemplo 5a: (R)-10-((5-doro-2-(3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡doprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona
Figure imgf000078_0001
Paso 1: (R)-2-ddopropil-10-((2,5-didoropirímidin-4-il)amino)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Se cargó un vial de m¡croondas secado al horno (0,5-2.0 ml de volumen) con (R)-10-am¡no-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona (Intermed¡o A1d, 19 mg, 0.065 mmol) y 2,4,5­ tr¡clorop¡r¡m¡d¡na (2o mg, 0.110 mmol). El v¡al de reacc¡ón se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió NMP anhidro (0.65 ml) seguido de DIPEA (45 uL, 0.26 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con DMSO (0.8 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; 10-80 % de MeOH en H2O (que contiene 0.1 % de ácido fórmico)), proporcionando (R)-2-ciclopropil-10-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (24 mg, 84 %) como un sólido rojo/marrón. LCMS (Método X2) RT 1.42 min; m/z 432.1000 [M+H]+.
Paso 2: (R)-10-((5-clom-2-(3-(trifluommetíl)-1H-pimzol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-2-ddopmpi/-7-metíl-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Se cargó un vial de microondas (0,5-2.0 ml de volumen) con (R)-2-ciclopropil-10-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (del paso 1; 9 mg, 0.021 mmol), 3-(trifluorometil)-1H-pirazol (28 mg, 0.207 mmol) y carbonato de cesio (67 mg, 0.204 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió NMP anhidro (0.8 ml). La mezcla de reacción se calentó a 180°C bajo irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con DMSO (0.8 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; MeOH al 10-50-100 % en H2O (que contiene 0.1 % de ácido fórmico)), proporcionando el compuesto del título (7 mg, 62 %) como un sólido beige. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88.48 (br d, j = 2.4 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.03 (d, j = 1.9 Hz, 1 H), 7.64 (dd, j = 8,9, 1.9 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.39 (d, j = 8.9 Hz, 1 H), 6.70 (d, j = 2.4 Hz, 1 H), 4.54-4.47 (m, 1 H), 4.37 (br s, 1 H), 4.35-4.29 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.96 (dt, j = 9,7, 3.3 Hz, 1 H), 2.41-2.32 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 1 H), 1.13-1.05 (m, 1 H), 0.66-0.59 (m, 1 H), 0.50-0.43 (m, 1 H), 0.35-0.28 (m, 1 H), 0.27-0.21 (m, 1 H); LCMS (Método X4) RT 3.25 min; m/z calculado para C24H22CLF3N7O2+ [M+H]+: 532.1475, encontrado: 532.1500.
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Ejemplo 5a, a partir de los intermedios que se muestran en la tabla y la amina apropiada. No se llevó a cabo ninguna purificación durante el paso 1 en los Ejemplos 5b-5h, 5k y 5p-5t. En los Ejemplos 5d-5¡ y 5k-5t se utilizó DIPEA en lugar de carbonato de cesio. Los Ejemplos 5c-5f fueron purificados por HpLC preparativa.
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Figure imgf000087_0002
Ejemplo 5u: (R)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddopropil-7-((3,3-difluoroddobutN)iTietN)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinoNn-6(7H)-ona
Figure imgf000087_0001
Se cargó un v¡al de m¡croondas (0,5-2.0 ml de volumen) con (R)-10-am¡no-2-ddoprop¡l-7-((3,3-d¡fluoroddobut¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona (Intermed¡o A5b; 6.5 mg, 0.017 mmol) y DIPEA (12 uL, 0.069 mmol). Una soluc¡ón de (1R,5S,7s)-9-(5-doro-4-(met¡lsulf¡n¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l)-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-7-ol (Intermed¡o J1 ; Luego se añad¡eron 7.0 mg, 0.022 mmol) en ¡sopropanol (0.7 ml) y el v¡al se enjuagó con Ar y se selló con una tapa. La mezcla de reacción se calentó a 140°C en un bloque de calentamiento durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió más DIPEA (20 uL, 0.11 mmol). El vial se volvió a cerrar con una tapa y se calentó a 140 °C en un bloque calefactor durante 6 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró in vacuo. La mezcla de reacción se disolvió en DMSO (1 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; 60-90 % de MeOH en H2O (que contiene 0.1 % de ácido fórmico)), proporcionando el producto deseado que co-transcurría con una impureza. El producto crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea (10 g de KP-sil; 50 % a 100 % de EtOAc en ciclohexano seguido de 0 % a 20 % de MeOH en EtOAc) proporcionando un sólido blanquecino. El sólido se disolvió en MeOH y se pasó a través de una columna SCX-2 (1 g), eluyendo con MeOH (15 ml) seguido de amoníaco metanólico 2 N (20 ml). La fracción básica se concentró in vacuo proporcionando el compuesto del título (1.8 mg, 17%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (600 MHz, metanol-d^ 88.01 (s, 1 H), 7.94 (d, j = 2.3 Hz, 1 H), 7.86 (dd, j = 9,1,2.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, j = 9.1 Hz, 1 H), 4.56 (dd, j = 14,4, 7.2 Hz, 2 H), 4.54 (dd, j = 14,4, 6.9 Hz, 2 H), 4.41-4.36 (m, 1 H), 4.24-4.19 (m, 1 H), 3.94-3.86 (m, 3 H), 3.80-3.74 (m, 2 H), 2.96 (dt, j = 9,5, 3.6 Hz, 1 H), 2.70-2.50 (m, 5 H), 2.38­ 2.30 (m, 1 H), 2.25-2.16 (m, 2 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1.82-1.74 (m, 2 H), 1.25-1.19 (m, 1 H), 0.68-0.61 (m, 2 H), 0.44­ 0.37 (m, 1 H), 0.37-0.30 (m, 1 H); LCMS (Método T4) RT 3.02 min; m/z calculado para C31H36CLF2N6O4+ [M+H]+: 629.2449, encontrado: 629.2436.
Ejemplo 6a: (S)-2-cloro-4-((2,7-dimetil-5,6-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo
Figure imgf000088_0001
Una suspensión de DIPEA (10 uL, 0.077 mmol), 2,4-dicloropiridina-3-carbonitrilo (6 mg, 0.036 mmol) y (S)-10-amino-2,7-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-5,6(1H,7H)-diona (Intermedio B1a, 7 mg, 0.026 mmol) en NMP (1.5 ml) se agitó con radiación de microondas a 160 °C durante 1 h. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por HPLC preparativa (gradiente de 15 min de 60:40 a 0:100 H2O:MeOH (ambos modificados con ácido fórmico al 0.1 %); caudal 20 mLmin'1) proporcionando el compuesto del título (1 mg, 10 %) como un sólido marrón claro que posteriormente se lavó con Et2O y se secó. 1H RMN (500 MHz, DMF-dy) 88.43 (d, j = 2.2 Hz, 1 H), 8.27 (d, j = 6.2 Hz, 1 H), 7.87 (dd, j = 9,0, 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.78 (d, j = 9.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, j = 6.2 Hz, 1 H), 4.81 (dd, j = 13,0, 1.5 Hz, 1 H), 4.63 (dd, j = 13,0, 5.5 Hz, 1 H), 4.24-4.30 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 1.52 (d, j = 6.6 Hz, 3 H); LCMS (Método T4) RT 2.35 min; m/z calculado para C20H17CLN5O3+ [M+H]+: 410.1014, encontrado: 410.1007.
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Ejemplo 6a, a partir de los intermedios que se muestran en la tabla.
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0002
Ejemplo 7a: (S)-10-((5-cloro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)piridin-4-il)amino)-2,7-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona
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Una mezcla de carbonato de cesio (95 mg, 0.293 mmol), Xantphos (13 mg, 0.022 mmol), (S)-10-amino-2,7-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-5,6(1H,7H)-diona (Intermedio B1a, 10 mg, 0.037 mmol), 5-cloro-4-yodo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)piridina (Intermedio H1, 12 mg, 0.037 mmol) y paladio2(dba)3 (3 mg, 0.004 mmol) se suspendió en una mezcla de tolueno (3 mL) y DMF (0.5 mL). La suspensión resultante se agitó con irradiación de microondas a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta. La suspensión se filtró y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. Purificación por HPLC preparativa (15 min gradiente de 60:40 a 0:100 H2O:MeOH (ambos modificados con ácido fórmico al 0.1 %); caudal 20 mLmin-1) proporcionó el compuesto del título (4 mg, 23 %) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (600 MHz, DMF-dy) 88.50 (s, 1 H), 8.38 (d, j = 2.2 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.85 (dd, j = 8,9, 2.2 Hz, 1 H), 7.77 (d, j = 8.9 Hz, 1 H), 7.75 (brs, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.28 (tt, j = 8,6, 4.1 Hz, 1 H), 4.81 (dd, j = 12,9, 1.6 Hz, 1 H), 4.65 (dd, j = 12,9, 5.6 Hz, 1 H), 4.32-4.23 (m, 1 H), 4.02 (dt, j = 11,5, 4.4 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.67 (ddd, j = 11,5, 9,4, 2.8 Hz, 2 H), 2.21-2.07 (m, 2 H), 1.83-1.70 (m, 2 H), 1.54 (d, j = 6.6 Hz, 3 H); LCMS (Método X4) RT2.49 min; m/z calculado para C24H26CLN4O5+ [M+H]+: 485.1586, encontrado: 485.1542.
Ejemplo 8a: (S)-10-((5-cloro-2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin)pirimidin-4-il)amino)-2,7-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-5,6(1H,7H)-diona
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Paso 1: (S)-10-((2,5-didoropirímidin-4-il)amino)-2,7-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin-[6,5-c]quinolin-5,6(1H,7H)-diona
Una suspensión de 2,4,5-tricloropirimidina (12 mg, 0.066 mmol), (S)-10-amino-2,7-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-5,6(1H,7H)-diona (Intermedio B1a, 20 mg, 0.073 mmol) y DIPEA (20 uL, 0.110 mmol) en NMP (1.5 mL) se agitó con radiación de microondas a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción que contiene (S)-10-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-2,7-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-5,6(1H,7H)-diona se dividió en alícuotas para uso en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMs (Método T2) RT 1.27 min; m/z 420.1 [M+H]+.
Paso 2: (S)-10-((5-cloro-2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin)pirimidin-4-il)amino)-2,7-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-5,6(1H,7H)-diona
Una mezcla de (S)-10-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-2,7-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-5,6(1 H,7H)-diona cruda (del paso 1; 5 mg, 0.012 mmol), (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina (7 mg, 0.060 mmol) y DiPEA (6 uL, 0.036 mmol) en NMP (1.5 mL) se agitó con radiación de microondas a 140 °C durante 1 h. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente mediante HPLC preparativa (3 ciclos; 15 min de gradiente de 60:40 a 0:100 H2O:MeOH (ambos modificados con ácido fórmico al 0.1 %); caudal 20 mLmin'1) proporcionando el compuesto del título (2 mg, 34 % en 2 pasos) como un aceite marrón. 1H Rm N (600 MHz, metanol-d4) 88.20 (d, j = 2.4 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.88 (dd, j = 9,0, 2.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, j = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (d, j = 12.8 Hz, 1 H), 4.44 (dd, j = 12,8, 5.0 Hz, 1 H), 4.34 (d, j = 13.1 Hz, 2 H), 4.14-3.98 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.61-3.51 (m, 2 H), 2.49 (dt, j = 13,7, 10.2 Hz, 2 H), 1.41 (d, j = 6.7 Hz, 3 H), 1.15 (m, 6 H); LCMS (Método T4) RT2.55 min; m/z calculado para C24H28CLN6O4+[M+H]+: 499.1855, encontrado: 499.1827.
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Ejemplo 8a, a partir de los intermedios que se muestran en la tabla y la amina apropiada.
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Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Ejemplo 8a. El Ejemplo 8p y Ejemplo 8q representan un par de diastereoisómeros donde uno es cis- y uno es trans- a través del anillo de oxazepinona. Los compuestos se separaron por HPLC preparativa (gradiente de 15 min de 60:40 a 0:100 H2O:MeOH (ambos modificados con ácido fórmico al 0.1 %); caudal 20 mLmin-1) con el Ejemplo 8p eluyendo primero seguido del Ejemplo 8q. No se ha determinado sin ambigüedad cuál es estructura cis- y cual es trans-. Ambos compuestos son racémicos.
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Figure imgf000098_0002
Ejemplo 9a: (S)-2-doro-4-((2,7-dimetil-6-oxo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo
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Una suspensión de DIPEA (7 uL, 0.041 mmol), 2,4-dicloropiridina-3-carbonitrilo (3 mg, 0.019 mmol) y (S)-10-amino-2,7-dimetil-2,3,5.7 -tetrahidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-6(1H)-ona (Intermedio B2a, 4 mg, 0.014 mmol) en NMP (1.5 ml) se agitó con radiación de microondas a 160 °C durante 1 h. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por HPLC preparativa (gradiente de 15 min de 60:40 a 0:100 H2O:MeOH (ambos modificados con ácido fórmico al 0.1 %); caudal 20 mLmin-1) proporcionando el compuesto del título (1 mg, 19%) como un sólido amarillo. 1H RMN (600 MHz, metanol-d4) 88.06 (d, j = 2.2 Hz, 1 H), 8.00 (d, j = 6.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, j = 8.9 Hz, 1 H), 7.58 (dd, j = 8,9, 2.2 Hz, 1 H), 6.71 (d, j = 6.2 Hz, 1 H), 4.94 (d, j = 14.4 Hz, 1H), 4.84 (d, j = 14.4 Hz, 1 H), 3.96 (ddd, j = 9,2, 6,5, 3.0 Hz, 1 H), 3.93 (dd, j = 11,1, 3.0 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.64 (dd, j = 11,1, 8.9 Hz, 1 H), 1.27 (d, j = 6.6 Hz, 3 H). LCMS (Método T4) RT 2.53 min; m/z calculado para C20H-igCLN5O2+ [M+H]+: 396.1222, encontrado: 396.1214.
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Ejemplo 9a, a partir de los intermedios que se muestran en la tabla y la amina apropiada.
Figure imgf000099_0003
Ejemplo 10a: 2-doro-4-((2,6-dimetil-5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahidrobenzo[h][1,6]-naftiridin-9-il)amino)nicotinonitrilo
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A un vial de microondas (0.5 - 2.0 ml de volumen) que contiene 9-amino-2,6-dimetil-2,3,4,6-tetrahidrobenzo[h][1,6]naftiridin-5(1H)-ona (Intermedio C1; 12 mg, 0.05 mmol) se añadieron 2,4-dicloropiridin-3-carbonitrilo (11 mg, 0.06 mmol), NMP (0.51 mL) y trietilamina (14 uL, 0.10 mmol). El vial se selló y se purgó con argón durante 5 min. A continuación, el vial se calentó a 160 °C con radiación de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta. La mezcla de reacción se diluyó con MeCN y se purificó directamente mediante HPLC preparativa (gradiente de 15 min de 60:40 a 0:100 H2O:MeOH (ambos modificados con ácido fórmico al 0.1 %); caudal 20 mLmin-1) proporcionando el compuesto del título (10 mg, 51%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88.04 (d, j = 6.1 Hz, 1 H), 7.44-7.37 (m, 3 H), 6.92 (s, 1 H), 6.59 (d, j = 6.1 Hz, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.58-3.47 (m, 1 H), 2.86 (ddd, j = 17,6, 5,3, 3.9 Hz, 1 H), 2.60 (ddd, j = 17,6, 10,5, 5.9 Hz, 1 H), 2.09-2.00 (m, 1 H), 1.69-1.52 (m, 1 H), 1.34 (d, j = 6.4 Hz, 3H); LCMS (Método X4) RT2.60 min; m/z calculado para C20H19CLN5O+ [M+H]+: 380.1278, encontrado: 380.1280.
Ejemplo 11a: 10-((5-cloro-2-((1R,5S,7s)-7-hidroxi-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)pirimidin-4-il)amino)-2-ciclopropil-3,3-difluoro-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
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Se cargó un vial de microondas (0,5-2.0 ml de volumen) con 10-amino-2-ciclopropil-3,3-difluoro-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (Intermedio A1I; 15 mg, 0.047 mmol) y (1R,5S,7s)-9-(5-cloro-4-(metilsulfonil)-pirimidin-2-il)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol (Intermedio J2; 17 mg, 0.050 mmol). Se añadió 2,2,2-trifluoroetanol (1.0 ml) seguido de ácido trifluoroacético (4.00 ul, 0.052 mmol). El vial de reacción se lavó con Ar y se selló con una tapa. La mezcla de reacción se calentó a 70°C en un bloque de calentamiento durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró in vacuo. El residuo se volvió a disolver en DMSO (1 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; MeOH al 10­ 100 % en H2O (que contiene 0.1 % de ácido fórmico)), proporcionando el compuesto del título (7 mg, 27 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (600 MHz, metanol-c/4) 88.02-7.99 (m, 2 H), 7.88 (dd, j = 9,1, 1.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, j = 9.1 Hz, 1 H), 4.62-4.37 (m, 4 H), 3.94-3.84 (m, 3 H), 3.79-3.73 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.30-3.26 (m, 1 H), 2.24-2.14 (m, 2 H), 1.83-1.73 (m, 2 H), 1.43-1.36 (m, 1 H), 0.82-0.76 (m, 1 H), 0.69-0.63 (m, 1 H), 0.63-0.57 (m, 1 H), 0.37-0.31 (m, 1 H); LCMS (Método X4) RT 2.95 min; m/z calculado para C2yH3üCLF2N6O4+ [M+H]+: 575.1985, encontrado: 575.1973.
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Ejemplo 11 a, a partir de los intermedios que se muestran en la tabla y la amina apropiada.
Figure imgf000100_0002
Ejemplo 11c: (S)-10-((5-cloro-2-((1R,5S,7R)-7-hidroxi-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]-nonan-9-il)pirimidin-4-il)amino)-2-ciclopropil-3,3-difluoro-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Figure imgf000100_0001
Se cargó un vial de microondas (2-5 ml de volumen) con (S)-10-amino-2-ciclopropil-3,3-difluoro-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (Intermedio A1m; 29 mg, 0.09 mmol) y (1R,5S,7s)-9-(5-cloro-4-(metilsulfonil)-pirimidin-2-il)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol (Intermedio J2; 36 mg, 0.11 mmol). Se añadió trifluoroetanol (1.0 mL) seguido de ácido trifluoroacético (7.7 uL, 0.10 mmol). El vial de reacción se lavó con Ar y se selló con una tapa. La mezcla de reacción se calentó a 70°C en un bloque de calentamiento durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró in vacuo. El residuo se volvió a disolver en DMSO (1 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; MeOH al 10­ 100 % en H2O (que contiene 0.1% de ácido fórmico)). Las fracciones que contenían el producto se pasaron a través de una columna SCX-2 (2 g), eluyendo con MeOH (15 ml) seguido de amoníaco metanólico 2 N (30 ml). La fracción básica se concentró in vacuo proporcionando el compuesto del título (16 mg, 31%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (600 MHz, metanol-d4) 88.02-7.99 (m, 2 H), 7.88 (dd, j = 9,1, 1.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, j = 9.1 Hz, 1 H), 4.62-4.37 (m, 4 H), 3.94-3.84 (m, 3 H), 3.79-3.73 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.30-3.26 (m, 1 H), 2.24-2.14 (m, 2 H), 1.83-1.73 (m, 2 H), 1.43-1.36 (m, 1 H), 0.82-0.76 (m, 1 H), 0.69-0.63 (m, 1 H), 0.63-0.57 (m, 1 H), 0.37-0.31 (m, 1 H); LCMS (Método X4) RT 2.98 min; m/z calculado para C27H30CLF2N6O4+ [M+H]+: 575.1985, encontrado: 575.1987.
Ejemplo 12a: (S)-10-((5-doro-2-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-4-il)amino)-2-cidopropil-3,3-difluoro-7-metil-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona
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Se cargó un vial de microondas secado al horno (0,5-2.0 ml de volumen) con (S)-2-c¡cloprop¡l-10-((2,5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-3,3-d¡fluoro-7-met¡l -1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona (Intermed¡o A10a; 7 mg, 0.015 mmol), 1-met¡lp¡peraz¡n-2-ona (4 mg, 0.037 mmol) y DIPEA (13 uL, 0.075 mmol). El v¡al de reacc¡ón se lavó con Ar y se selló con una tapa. Se añad¡ó NMP (0.65 ml) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 140 °C con rad¡ac¡ón de m¡croondas durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se d¡solv¡ó en DMSO (0.8 ml) y se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante cromatografía en fase ¡nversa (columna Ultra C-18 de 12 g en fase ¡nversa de B¡otage; 10-60-80-100 % de MeOH en H2O (que cont¡ene 0.1% de ác¡do fórm¡co)). Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron, se pasaron a través de un SCX-2 (1 g), se pasó MeOH ad¡c¡onal (10 ml) y el producto se eluyó con amoníaco metanól¡co 2 N (25 ml). Se el¡m¡nó el d¡solvente in vacuo proporc¡onando el compuesto del título (5 mg, 57%) como un sól¡do blanquec¡no.
1H RMN (600 MHz, metanol-d4) 88.04 (d, j = 2.2 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.92 (dd, j = 9,1,2.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, j = 9.1 Hz, 1 H), 4.53-4.38 (m, 2 H), 4.24 (d, j = 18.2 Hz, 1H), 4.18 (d, j = 18.2 Hz, 1 H), 3.98-3.92 (m, 1 H), 3.92-3.87 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.47-3.39 (m, 2 H), 3.35-3.28 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 1.42-1.37 (m, 1 H), 0.82-0.75 (m, 1 H) 0.68-0.57 (m, 2 H), 0.37-0.31 (m, 1 H); LCMS (Método X4) RT2.85 m¡n; m/z calculado para C25H27CLF2N7O3+ [M+H]+: 546.1832, encontrado: 546.18342.
Los s¡gu¡entes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparac¡ón del Ejemplo 12a, a part¡r de los ¡ntermed¡os que se muestran en la tabla y la am¡na aprop¡ada. Para el Ejemplo 12c, Ejemplo 12d, Ejemplo 12e y Ejemplo 12u, las reacc¡ones se calentaron a 140 °C en un bloque calefactor durante 2-3 h. Para el Ejemplo 12f, Ejemplo 12¡, Ejemplo 12p, Ejemplo 12s, Ejemplo 12t y Ejemplo 12x, las reacc¡ones se calentaron a 140 °C bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 90 m¡n-3 h. Para el Ejemplo 12n y Ejemplo 12o, las reacc¡ones se calentaron a 140 °C bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 1 h segu¡do de 140 °C en un bloque de calentam¡ento durante 4 h. Para el Ejemplo 12v, la reacc¡ón se calentó a 140 °C en un bloque calefactor durante 6 h. Para el Ejemplo 12h la reacc¡ón se calentó a 160 °C en un bloque de calentam¡ento durante la noche. Para el Ejemplo 12j y Ejemplo 12w, las reacc¡ones se calentaron a 160 °C bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 10-12 h. Para el Ejemplo 12c y Ejemplo 12d, no se llevó a cabo el paso de pur¡f¡cac¡ón SCX-2. Se requ¡r¡ó un paso ad¡c¡onal de pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en fase normal para el Ejemplo 12h y Ejemplo 12x.
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Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Ejemplo 12a empezando desde el Intermedio A10b: (R)-2-ciclopropil-10-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona y rac-4,4-difluoropiperidin-3-ol clorhidrato. El Ejemplo 12y y Ejemplo 12z representan un par de enantiómeros donde uno es el (R)- y el otro es el (S)-piperidinol. No se ha determinado cuál es el enantiómero (R) y cuál el (S). Los compuestos se separaron mediante SFC quiral preparativa usando el siguiente método. La mezcla racémica se disolvió a 9 mg/mL en EtOH:CH2CL2 (5:4) y luego se purificó por SFC (Lux A1 (21.2 mm x 250 mm, 5 |jm), 40:60 EtOH:CO2 (0.2% v/v NH3); caudal 50 mLmin'1). El enantiómero de elución anterior se identificó como Ejemplo 12y y el enantiómero eluido más tarde se identificó como Ejemplo 12z. A continuación, las fracciones combinadas de cada uno se concentraron in vacuo antes de ser almacenado en un horno de vacío a 35°C y 5mbar proporcionando el Ejemplo 12y (19 miligramos) y el Ejemplo 12z (17 mg) como sólidos blancos. El análisis de pureza quiral se determinó mediante SFC (Amy-C (4.6 mm x 250 mm, 5 |jm), 40:60 EtOH:CO2 (0.2% v/v NH3); caudal 4 mLmin-1).
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Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Ejemplo 12a, a partir de los intermedios que se muestran en la tabla y la amina apropiada. Para el Ejemplo 13a, la reacción se calentó a 140 °C bajo irradiación de microondas durante 8 h. Para el Ejemplo 13b y Ejemplo 13c, las reacciones se calentaron a 160 °C bajo irradiación de microondas durante 8 h y 12 h respectivamente. Para el Ejemplo 13f, la reacción se calentó a 120 °C bajo irradiación de microondas durante 1 hora. Para el Ejemplo 13g y Ejemplo 13h, se usó acetonitrilo en lugar de NMP y las reacciones se calentaron a 80 °C en un bloque de calentamiento durante 1 hora y 12 horas respectivamente. Para el Ejemplo 13i, la reacción se calentó a 140 °C bajo irradiación de microondas durante 10 h. Para el Ejemplo 13j, la reacción se calentó a 140 °C en un bloque calefactor durante 46 h. Para el Ejemplo 13a-Ejemplo 13c, la purificación se realizó usando HPLC preparativa. El Ejemplo 13b se aisló como una mezcla de diastereoisómeros. El Ejemplo 13c fue aislado como una mezcla de endo- y exoisómeros. Para el Ejemplo 13g y Ejemplo 13h, no se llevó a cabo el paso de purificación SCX-2.
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Ejemplo 14a: (R)-10-((5-cloro-2-((S)-4,4-d¡fluoro-3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona o (R)-10-((5-cloro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona
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Un v¡al que cont¡ene (S)-4,5-d¡doro-2-(4,4-d¡fluoro-3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na o (R)-4,5-d¡cloro-2-(4,4-d¡fluoro-3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡na (Intermed¡o L2a; 10 mg, 0.035 mmol), DIPEA (20 uL, 0.089 mmol) y (R)-10-am¡no-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona (Intermed¡o A1d; 10 mg, 0.035 mmol) en NMP (0.56 ml) se calentó a 140 °C con rad¡ac¡ón de m¡croondas durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante cromatografía en fase ¡nversa (columna Ultra C-18 de 12 g en fase ¡nversa de B¡otage; MeOH al 45-100 % en H2O (que cont¡ene 0.1% de ác¡do fórm¡co)). A la mezcla resultante se le añad¡ó (R)-10-am¡no-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona (Intermed¡o A1d; 10 mg, 0.035 mmol), NMP (0.56 ml) y HCl acuoso 3 M (0.1 ml) y la reacc¡ón se calentó en un bloque de calentam¡ento a 80 °C durante 22 h. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante cromatografía en fase ¡nversa (columna Ultra C-18 de 12 g en fase ¡nversa de B¡otage; MeOH al 45-100 % en H2O (que cont¡ene 0.1 % de ác¡do fórm¡co)) proporc¡onando el compuesto del título (4 mg, 21 %) como un sólido gr¡s. 1H RMN (600 MHz, metanol-d4) 88.34 (s, 1 h ), 8.18 (s, 1 H), 7.91 (dd, J = 9,2, 2.0 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 9,2, 2.0 Hz, 1 H), 4.52-4.44 (m, 1 H), 4.41-4.34 (m, 1 H), 4.20 (d, j = 13.9 Hz, 1 H), 4.10 (d, j = 13.0 Hz, 1 H), 3.89 (d, j = 1.5 Hz, 3 H), 3.47-3.39 (m, 1 H), 3.20-3.13 (m, 2 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.29-2.14 (m, 3 H), 2.13-2.01 (m, 1 H), 1.37-1.29 (m, 1 H), 1.04 (d, j = 6.7 Hz, 3 H), 0.73-0.64 (m, 2 H), 0.51-0.45 (m, 1 H), 0.40-0.34 (m, 1 H); LCMS (Método X4) RT 3.47 m¡n; m/z calculado para C26H30CLF2N6O2 [M+H]+: 531.2087, encontrado: 531.2091.
Los s¡gu¡entes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparac¡ón del Ejemplo 14a, a partir de los ¡ntermed¡os que se muestran en la tabla.
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Ejemplo 15a: (R)-10-((5-cloro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]-nonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]t¡azep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona
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A una soluc¡ón de (R)-W-(2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]t¡azep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)formam¡da (Intermed¡o A8c; 5 mg, 0.015 mmol) en THF (0.30 ml) se añad¡ó h¡druro de sod¡o (d¡spers¡ón al 60 % en ace¡te m¡neral; 10 mg, 0.25 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 15 m¡n, luego se enfr¡ó a 0 °C y (1R,5S,7s)-9-(5-cloro-4-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]-nonan-7-ol (Intermed¡o J2; 15 mg, 0.045 mmol). La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 h. Se añad¡ó más THF (0.3 ml) e h¡druro de sod¡o (d¡spers¡ón al 60 % en ace¡te m¡neral; 10 mg, 0.25 mmol) y la mezcla se calentó a ta y se agitó durante la noche. A cont¡nuac¡ón, la mezcla se calentó en un vial sellado a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta, se añad¡ó agua con cu¡dado a la mezcla que luego se concentró para el¡m¡nar el THF. El res¡duo se d¡luyó con DMSO (1.2 ml) y se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante cromatografía en fase ¡nversa (columna Ultra C-18 de 12 g en fase ¡nversa de B¡otage; 10-100 % de MeOH en H2O (que cont¡ene 0.1% de ác¡do fórm¡co)). Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron, se pasaron a través de un SCX-2 (2 g) y el producto se eluyó con amoníaco metanól¡co 2 N. Se el¡m¡nó el d¡solvente in vacuo proporc¡onando el compuesto del título (3 mg, 36%) como un sól¡do amar¡llo pálido. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88.03 (s, 1 H), 7.74-7.61 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.30 (d, j = 9.0 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 5.67-5.53 (m, 1 H), 4.74-4.65 (m, 1 H), 4.54-4.46 (m, 1 H), 4.33-4.29 (m, 1 H), 3.98-3.89 (m, 4 H), 3.83-3.78 (m, 2 H), 3.75-3.69 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.95 (dd, j = 14,6, 6.2 Hz, 1 H), 2.27-2.15 (m, 3 H), 2.06-1.98 (m, 1 H), 1.92-1.83 (m, 2 H), 1.03-0.94 (m, 1 H), 0.75 0.66 (m, 1 H), 0.62-0.54 (m, 1 H), 0.44-0.37 (m, 1 H), 0.31-0.22 (m, 1 H). LCMS (Método T4) RT 2.93 min; m/z calculado para C27H32CLN6O3S+ [M+H]+: 555.1940, encontrado: 555.1931.
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Ejemplo 15a, a partir de los intermedios que se muestran en la tabla y la pirimidina sustituida adecuada. Para el Ejemplo 15b y Ejemplo 15c, las reacciones se agitaron a 60 °C inmediatamente después de la adición de la sulfona. Además, debido a la hidrólisis del material de partida de sulfona bajo las condiciones de reacción, se agregaron secuencialmente equivalentes adicionales de sulfona para lograr conversiones más altas en los productos deseados.
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Ejemplo 16a: (R)-10-((5-cloro-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1 -il)pirimidin-4-il)amino)-2-ciclopropil-7-(2-h¡drox¡et¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona
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Se añadió borohidruro de sodio (1.4 mg, 0.037 mmol) a una solución agitada de 2-((R)-10-((5-cloro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-6-oxo-1,3,4,6-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-7(2H)-¡l)acetaldehído (Intermedio A12a; 5.4 mg, 0.009 mmol) en metanol anhidro (0.5 ml) a 0 °C en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se ¡nactivó con NaHCO3 ac. saturado (0.1 ml) y se agitó durante 15 min. Se añadió DMSO (0.5 ml) y la mezcla de reacción se concentró in vacuo para eliminar el MeOH. La mezcla de reacción cruda en DMSO (0.6 ml adicionales de DMSO utilizados para lavar el vial) se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; 10-30-100 % de MeOH en H2O (que contiene 0.1 % de ácido fórmico)), proporcionando el compuesto del título (4 mg, 76 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (600 MHz, metanol-d4) 88.01 (d, j = 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.82 (dd, j = 9,1,2.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, j = 9.1 Hz, 1 H), 4.58-4.49 (m, 2 H), 4.46 (t, j = 6.3 Hz, 2 H), 4.42-4.37 (m, 1 H), 4.24-4.18 (m, 1 H), 3.85 (t, j = 6.3 Hz, 2 H), 2.95 (dt, j = 9,5, 3.5 Hz, 1 H), 2.74-2.65 (m, 2 H), 2.37-2.30 (m, 1 H), 2.14-2.06 (m, 1 H), 2.01-1.88 (m, 2 H), 1.25-1.19 (m, 1 H), 1.00 (d, j = 6.7 Hz, 6 H), 0.68-0.60 (m, 2 H), 0.43-0.37 (m, 1 H), 0.35-0.29 (m, 1 H); LCMS (Método X4) RT 3.46 min; m/z calculado para C28H34CLF2N6Oa+ [M+H]+: 575.2349, encontrado: 575.2351.
Ejemplo 17a: (R)-10-((5-cloro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-(2-(met¡lam¡no)etil)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona
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Se añadió metilamina (2 M en THF; 0.20 ml, 0.400 mmol) a una solución agitada de 2-((R)-10-((5-cloro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-6-oxo-1,3,4,6-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]quinol¡n-7(2H)-¡l)acetaldehído (Intermedio A12a; 6.5 mg, 0.011 mmol) en THF (0.2 ml) bajo Ar. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6.0 mg, 0.028 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 días. Pasado este tiempo, se añadió DCE (0.5 mL) así como más metiamina (2 M en THF; 1.5 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (22 mg, 0.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 18 h más. Después de este tiempo se añadió metilamina adicional (2 M en THF; 0.5 ml) seguido de acetato de sodio (12 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (19 mg). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 24 h. Pasado este tiempo, se añadieron unas gotas de agua y la mezcla de reacción se concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda se volvió a disolver en DMSO (0.8 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; 10-30-100 % de MeOH en H2O (que contiene un 0.1 % de ácido fórmico)), obteniéndose una mezcla de productos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron in vacuo y re-purificaron por cromatografía instantánea (columna de pipeta, 0%-5%-10%-25% MeOH en CH2Cl2) proporcionando el compuesto del título (1 mg, 13%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (600 MHz, metanol-d4) 68.11 (d, j = 2.1 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.86 (dd, j = 9,2, 2.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, j = 9.2 Hz, 1 H), 4.63-4.59 (m, 2 H), 4.56-4.51 (m, 2 H), 4.44-4.38 (m, 1 H), 4.27-4.22 (m, 1 H), 3.29- 3.25 (m, 2 H), 2.99 (dt, j = 9,4, 3.5 Hz, 1 H), 2.73-2.66 (m, 5 H), 2.39-2.32 (m, 1 H), 2.16-2.09 (m, 1 H), 2.00-1.91 (m, 2 H), 1.27-1.22 (m, 1 H), 1.01 (d, j = 6.7 Hz, 6 H), 0.69­ 0.61 (m, 2 H), 0.42-0.37 (m, 1 H), 0.36-0.31 (m, 1 H); LCMS (Método T4) RT 2.85 min; m/z calculado para C29H37CLF2N7O2+ [M+H]+: 588.2660, encontrado: 588.2671.
Ejemplo 18a: 2-cloro-4-((2,7-d¡met¡l-5,6-d¡oxo-2,3,4,5,6,7-hexah¡dro-1H-[1,4]d¡azepin[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)amino)n¡cot¡non¡tr¡lo
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A una solución de 4-((1-((terf-butox¡carbon¡l)am¡no)propan-2-¡l)am¡no)-6-((2-cloro-3-c¡anop¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)-1-met¡l-2-oxo-1,2-dihidroqu¡nol¡n-3-carbox¡lato de etilo (Intermedio B3a; 62 mg, 0.11 mmol) en THF (2 mL) se añadió HCl 4 M en dioxano (279 uL, 1.12 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 15 min. Se añadió más HCl 4 M en dioxano (279 uL, 1.12 mmol) y se continuó calentando durante 90 min. La mezcla de reacción ácida se ¡nactivó con trietilamina (389 uL, 2.79 mmol) y se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con agua. Los disolventes orgánicos se eliminaron in vacuo y la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; MeOH al 5-50 % en H2O (que contiene 0.1 % de ácido fórmico)) proporcionando el compuesto del título (9 mg, 18 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 68.03-8.01 (m, 1 H), 8.00 (d, j = 6.2 Hz, 1 H), 7.62-7.61 (m, 2 H), 6.71 (d, j = 6.2 Hz, 1 H), 3.97-3.93 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.58 (dd, J = 13,4, 1.7 Hz, 1 H), 3.39-3.27 (m, 1 H), 1.32 (d, j = 6.5 Hz, 3H); LCMS (Método X4) RT 2.01 min; m/z calculado para C20H18CLN6O2 [M+H]+: 409.1180, encontrado: 409.1088.
Compuestos intermedios
Intermedio A la : (S)-10-amino-2,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
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Paso 1: (S)-4-((4-hidroxibutan-2-il)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-on
Se cargó un vial de microondas secado al horno (volumen de 10-20 ml) con 4-cloro-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (Intermedio F1; 800 mg, 3.4 mmol) y (S)-3-aminobutan-1-ol (446 mg, 5.0 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió NMP anhidro (10 ml) seguido de DIPEA (1.2 ml, 6.9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160 °C en un bloque de calentamiento durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (2 x 25 mL). Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron adicionalmente con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. La mezcla de reacción cruda se cargó en seco sobre sílice y se purificó por cromatografía instantánea (50 g de KP-sil; 0 % a 10 % de MeOH en CH2Ch) proporcionando (S)-4-((4-hidroxibutan-2-il)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (547 mg, 56%) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 89.11 (d, j = 2.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, j = 9,4, 2.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, j = 9.4 Hz, 1 H), 7.11 (d, j = 7.9 Hz, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 4.57 (t, j = 5.0 Hz, 1 H), 3.80-3.71 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.53-3.48 (m, 2 H), 1.94-1.87 (m, 1 H), 1.67-1.60 (m, 1 H), 1.23 (d, j = 6.4 Hz, 3 H).
Paso 2: (S)-3-bromo-4-((4-hidroxibutan-2-il)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona
Se añadió ácido trifluoroacético (0.72 ml, 9.4 mmol) a una mezcla agitada de N-bromosuccinimida (509 mg, 2.9 mmol) y (S)-4-((4-hidroxibutan-2-il)amino)-1-metil- 6-nitroquinolin-2(1H)-ona (del paso 1; 547 mg, 1.9 mmol) en CH2Cl2 anhidro (10 mL) a 0°C bajo Ar. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y luego a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (30 mL) seguido de NaCl ac. NaHCO3 (3 x 30 ml). Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron adicionalmente con EtOAc (30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. La mezcla de reacción cruda se cargó en seco sobre sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea (25 g de KP-sil; 0 % a 10 % de MeOH en CH2O 2) proporcionando (S)-3-bromo-4-((4-hidroxibutan-2-il)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (532 mg, 77 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.89 (d, J= 2.6 Hz, 1 H), 8.42 (dd, j = 9,4, 2.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, j = 9.4 Hz, 1 H), 5.82 (d, j = 9.8 Hz, 1 H), 4.51 (t, j = 4.7 Hz, 1 H), 4.28-4.19 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.51-3.46 (m, 2 H), 1.90­ 1.82 (m, 1 H), 1.79-1.71 (m, 1 H), 1.29 (d, j = 6.5 Hz, 3 H).
Paso 3: (S)-2,7-dimetil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7-ona
Se cargó un vial de microondas secado al horno (2,0-5.0 ml de volumen) con (S)-3-bromo-4-((4-hidroxibutan-2-il)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (del paso 2; 111 mg, 0.30 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió DMSO anhidro (4 ml) seguido de potasio tert--butóxido (1 M en THF; 0.54 ml, 0.54 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C bajo irradiación de microondas durante 50 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta. Se añadió agua (10 ml) seguido de EtOAc (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y concentraron in vacuo. El producto crudo se disolvió en DMSO (1.2 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; 45-75 % de MeOH en H2O (que contiene 0.1% de ácido fórmico)), proporcionando (S)-2,7-dimetil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (36 mg, 41 %) como un sólido amarillo oscuro. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88.93 (d, j = 2.1 Hz, 1 H), 8.33 (dd, j = 9,2, 2.1 Hz, 1 H), 7.40 (d, j = 9.2 Hz, 1 H), 4.49-4.38 (m, 2 H), 4.14-4.08 (m, 1 H), 4.01 (br s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.23-2.26 (m, 1 H), 1.91-1.84 (m, 1 H), 1.47 (d, j = 6.3 Hz, 3H).
Etapa 4: (S)-10-amino-2,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Se cargó un vial de microondas (0,5-2.0 ml de volumen) con (S)-2,7-dimetil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c] quinolin-6(7H)-ona (del paso 3; 356 mg, 0.12 mmol), Pd/C (10 % en peso, 6.3 mg) y formato de amonio (53 mg, 0.85 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió metanol anhidro (1.2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se retiró la tapa y se añadieron formiato de amonio adicional (33 mg, 0.52 mmol) y Pd/C (10 % en peso, 2.6 mg). El vial de reacción se volvió a sellar y se calentó a 80 °C durante 10 min más. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se filtró a través de Celite™y los sólidos se lavaron con MeOH (40 ml). El filtrado se concentró in vacuo, se volvió a disolver en MeOH y se pasó a través de una columna SCX-2 (2 g), eluyendo con MeOH (40 ml) seguido de amoníaco metanólico 2 N (40 ml). La fracción metanólica de amoníaco se concentró in vacuo proporcionando el compuesto del título (22 mg, 67%) como un sólido amarillo oscuro que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método T2) RT 0.41 min; m/z 260.1382 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Intermedio A1a, a partir de los amino-alcoholes indicados en la tabla. Se llevó a cabo un procedimiento alternativo al Paso 1 para la preparación del Intermedio A1l. Los detalles de este procedimiento se describen a continuación para la preparación del Intermedio A1d.
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Intermedio A1m: (S)-10-am¡no-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona
Figure imgf000131_0001
Paso 1: (S)-4-((1-ddopropil-2,2-difluoro-3-hidroxipropil)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona
Se cargó un v¡al de m¡croondas secado al horno (volumen de 10-20 ml) con clorh¡drato de (S)-3-am¡no-3-c¡cloprop¡l-2.2- d¡fluoropropan-1-ol (1.02 g, 5.43 mmol) y 4-cloro-1-met¡l-6-n¡tro-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (Intermed¡o F2; 1.41 g, 4.52 mmol). El v¡al de reacc¡ón se lavó con Ar y se selló con una tapa. Se añad¡ó aceton¡tr¡lo anh¡dro (15 ml) segu¡do de DIPEA (2 ml, 11.48 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 160°C bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se transf¡r¡ó a un matraz y se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o 2 M (13.5 ml, 27 mmol). Se conectó un condensador a reflujo y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 85 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta. Se añad¡ó agua (40 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có a pH 5 con HCl 3 M. El prec¡p¡tado resultante se f¡ltró, se lavó con H2O (150 ml) y se secó proporc¡onando (S)-4-((1-c¡cloprop¡l-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡prop¡l)am¡no)-1-met¡l-6-n¡troqu¡nol¡n-2(1H)-ona (1.41 g, 88%) como un sól¡do blanquec¡no que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 89.31 (d, j = 2.5 Hz, 1 H), 8.40 (dd, j = 9,4, 2.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, j = 9.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, j = 8.7 Hz, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 5.60 (t, j = 6.1 Hz, 1 H), 3.90-3.71 (m, 2 H), 3.57-3.45 (m, 4 H), 1.38-1.29 (m, 1 H), 0.71-0.64 (m, 1 H), 0.63- 0.56 (m, 1 H), 0.53-0.46 (m, 1 H), 0.27-0.20 (m, 1 H); LCMS (Método X2) RT 1.15 m¡n; m/z 354.1270 [M+H]+.
Paso 2: (S)-3-bromo-4-((1-cidopropil-2,2-difluoro-3-hidroxipropil)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona
Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1.2 ml, 15.67 mmol) a una mezcla ag¡tada de (S)-4-((1-c¡cloprop¡l-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡prop¡l)am¡no)-1-met¡l-6-n¡troqu¡nol¡n-2 (1H)-ona (del paso 1; 1.14 g, 3.21 mmol) y A/-bromosucc¡n¡m¡da rec¡én recr¡stal¡zada (572 mg, 3.21 mmol) en CH2O 2 anh¡dro (21 mL) a 0 °C bajo Ar. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 15 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con CH2O 2 (60 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. saturado (3 x 30 ml). Los lavados acuosos se extrajeron ad¡c¡onalmente con CH2Cl2 (60 ml). Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo proporc¡onando (S)-3-bromo-4-((1-c¡cloprop¡l-2,2-d¡fluoro-3-h¡drox¡prop¡l)am¡no)-1-met¡l-6-n¡troqu¡nol¡n-2(1H)-ona (1.39 g, 100%) como un sól¡do amar¡llo que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.95 (d, j = 2.5 Hz, 1 H), 8.43 (dd, j = 9,4, 2.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, j = 9.4 Hz, 1 H), 5.86 (d, j = 11.1 Hz, 1 H), 5.63 (t, j = 5.9 Hz, 1 H), 4.05-3.95 (m, 1 H), 3.89-3.74 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 1.29-1.21 (m, 1 H), 0.68-0.62 (m, 1 H), 0.62-0.51 (m, 2 H), 0.50-0.44 (m, 1 H); LCMS (Método X2) RT 1.31 m¡n; m/z 432.0369 [M+H]+.
Paso 3: (S)-2-cidopropil-3,3-difluoro-7-metil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin-[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Se añad¡ón tert-butóx¡do de l¡t¡o (1 M en THF; 5.14 ml, 5.14 mmol) a una suspens¡ón de (S)-3-bromo-4-((1-c¡cloprop¡l-2.2- d¡fluoro-3-h¡drox¡prop¡l)am¡no)-1-met¡l-6-n¡tro-qu¡nol¡n-2(1H)-ona (del paso 2; 1.39 g, 3.21 mmol) en THF (32 mL) bajo Ar. Se ¡nstalaron un condensador a reflujo y un globo de Ar y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C durante 15 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta. Se añad¡ó agua (40 mL) y la mezcla acuosa se extrajo con CH2O 2 (3 x 40 ml). Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se lavaron con salmuera (2 x 40 mL), se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo proporc¡onando (S)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-10-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona (1.08 g, 96%) como un sól¡do amar¡llo que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 89.12 (d, j = 2.5 Hz, 1 H), 8.35 (dd, j = 9,4, 2.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, j = 9.4 Hz, 1 H), 7.01 (d, j = 4.4 Hz, 1 H), 4.54-4.37 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H, NCH3), 3.29-3.22 (m, 1 H), 1.39-1.31 (m, 1 H), 0.76-0.69 (m, 1 H), 0.58-0.49 (m, 2 H), 0.37-0.30 (m, 1 H); LCMS (Método X2) RT 1.29 m¡n; m/z 352.1105 [M+H]+.
Etapa 4: (S)-10-amino-2-cidopropil-3,3-difluoro-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Se cargó un matraz de 100 ml con (S)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-10-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona (del paso 3; 1.08 g, 3.09 mmol) y 10 % en peso de Pd/C (108 mg). El v¡al de reacc¡ón se purgó con Ar y se añad¡ó etanol (15 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60°C bajo una atmósfera de H2 durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a ta. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te, los sól¡dos se lavaron con EtOH (60 ml). El f¡ltrado se concentró in vacuo proporc¡onando el compuesto del título (1.03 g, 100 %) como un sól¡do naranja que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS (Método X2) RT 0.89 m¡n; m/z 322.1370 [M+H]+.
Esta síntesis alternativa también se ha utilizado para la síntesis a mayor escala del Intermedio A la y el Intermedio A1d.
Intermedio A2a: 10-amino-2,2,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Figure imgf000132_0001
Paso 1: 4-((4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas secado al horno (volumen de 2,0-5.0 ml) con 4-cloro-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (Intermedio F2; 310 mg, 1.0 mmol) y 3-amino-3-metilbutan-1-ol (178 mg, 1.7 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió NMP anhidro (3.5 ml) seguido de DIPEA (0.52 ml, 2.9855 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160°C bajo irradiación de microondas durante 1 h. La reacción se dejó enfriar a ta. Se retiró la tapa y se añadió cloruro de litio (239 mg, 5.6 mmol). El vial de reacción se volvió a sellar con una tapa y se calentó a 160 °C en un bloque de calentamiento durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta. A continuación, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a agua (25 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. El producto crudo se disolvió en DMSO (1.5 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (2 ciclos; columna C-18 de 12 g en fase inversa Biotage; MeOH al 10-100 % en H2O (que contiene 0.1% de ácido fórmico)). Las fracciones que contenían el producto impuro se combinaron y concentraron in vacuo y disolvieron en DMF (1.5 mL). La mezcla de DMF se añadió gota a gota a agua agitada (10 ml). La mezcla acuosa se agitó durante 30 min. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua (50 ml) y se secó proporcionando 4-((4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (29 mg, 10 %) como un sólido crema. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.83 (d, j = 2.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, j = 9,3, 2.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, j = 9.3 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 5.12 (t, j = 4.5 Hz, 1 H), 3.66-3.62 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 1.93 (t, j = 6.3 Hz, 2 H), 1.44 (s, 6 H).
Paso 2: 3-bromo-4-((4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona
Se añadió ácido trifluoroacético (15 uL, 0.20 mmol) a una mezcla agitada de N-bromosuccinimida (22 mg, 0.13 mmol) y 4-((4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)amino)-1-metil- 6-nitroquinolin-2(1H)-ona (del paso 1; 29 mg, 0.10 mmol) en CH2Cl2 anhidro (0.5 mL) a 0°C bajo Ar. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado ac. (2 x 20 ml). Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. La mezcla de reacción cruda se cargó en seco sobre sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea (10 g de KP-sil; 0 % a 10 % de MeOH en CH2Ch) proporcionando 3-bromo-4-((4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (20 mg, 53 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.86 (d, j = 2.7 Hz, 1 H), 8.42 (dd, j = 9,4, 2.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, j = 9.4 Hz, 1 H), 5.05 (br s, 1 H), 3.75-3.73 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.90 (t, j = 6.7 Hz, 2 H), 1.22 (s, 6 H).
Paso 3: 2,2,7-trimetil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Se cargó un vial de microondas (0,5-2.0 ml de volumen) con 3-bromo-4-((4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (del paso 2; 20 mg, 0.05 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió DMSO anhidro (0.68 ml) seguido de tert-butóxido de potasio (1 M en THF; 92 uL, 0.09 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C bajo irradiación de microondas durante 50 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta. Se añadió agua (10 ml) seguido de EtOAc (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y concentraron in vacuo. El producto crudo se disolvió en DMSO (1 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; 45-65 % de MeOH en H2O (que contiene 0.1 % de ácido fórmico)), proporcionando 2,2,7-trimetil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (5 mg, 29 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.99 (d, j = 2.5 Hz, 1 H), 8.31 (dd, j = 9,3, 2.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, j = 9.3 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 4.13 (t, j = 6.1 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 1.92 (t, j = 6.1 Hz, 2 H), 1.41 (s, 6 H).
Etapa 4: 10-amino-2,2,7-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Se cargó un vial de microondas (0,5-2.0 ml de volumen) con 2,2,7-trimetil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (del paso 3; 5 mg, 0.015 mmol), Pd/C (10 % en peso, 0.5 mg) y formiato de amonio (8 mg, 0.13 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió metanol anhidro (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se retiró la tapa y se agregaron formiato de amonio adicional (5 mg, 0.08 mmol) y Pd/C (10 % en peso, 0.5 mg). El vial de reacción se volvió a sellar con una tapa y se calentó a 80 °C durante 10 min más. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se filtró a través de Celite™ y los sólidos se lavaron con MeOH (30 ml). El filtrado se concentró in vacuo, se volvió a disolver en MeOH y se pasó a través de una columna SCX-2 (1 g), eluyendo con MeOH (20 ml) seguido de amoníaco metanólico 2 N (30 ml). La fracción metanólica de amoníaco se concentró in vacuo proporcionando el compuesto del título (4 mg, 99%) como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método T2) RT 0.72 min; m/z 274.1538 [M+H]+.
El siguiente ejemplo tabulado fue preparado por un método análogo al usado para la preparación del Intermedio A2a, a partir del amino-alcohol que se muestra en la tabla.
Figure imgf000133_0001
Intermedio A3: 9-am¡no-2,6-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-[1,4]oxaz¡no[2,3-c]qu¡nol¡n-5(6H)-ona
Figure imgf000134_0001
Paso 1: 4-((1-hidroxipropan-2-il)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona
Una suspens¡ón de 4-cloro-1-met¡l-6-n¡troqu¡nol¡n-2(1H)-ona (Intermed¡o F1; 250 mg, 1.05 mmol), 2-am¡nopropan-1-ol (236 mg, 3.14 mmol) y DIPEA (0.36 ml, 2.10 mmol) en NMP (4.19 ml) se calentó a 160 °C en un bloque de calentam¡ento durante 24 h. La mezcla de reacdón se dejó enfr¡ar a ta. Se añad¡ó agua (3 ml) a la mezcla de reacdón y después de 5 m¡n se formó un prec¡p¡tado amar¡llo. La mezcla acuosa se añad¡ó a agua (20 ml). Después de 15 m¡n, el prec¡p¡tado se f¡ltró, se lavó con agua (100 mL) y se secó propordonando 4-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)-1-met¡l-6-n¡troqu¡nol¡n-2(1H)-ona como un sól¡do amar¡llo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 89.12 (d, j = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, j = 9,4, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, j = 9.4 Hz, 1H), 7.02 (d, j = 7.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.82 (t, j = 5.8 Hz, 1H), 3.66-3.52 (m, 5H), 3.43-3.36 (m, 1H), 1.22 (d, j = 6.4 Hz, 3H).
Paso 2: 4-((1-hidroxipropan-2-il)amino)-3-yodo-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona
Se cargó un v¡al de m¡croondas (0,5-2.0 ml de volumen) con 4-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)-1-met¡l-6-n¡troqu¡nol¡n-2(1H)-ona (del paso 1; 52 mg, 0.19 mmol) y yodo (145 mg, 0.57 mmol). El v¡al de reacc¡ón se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó ad¡c¡onalmente con Ar. Se añad¡ó metanol anh¡dro (1.2 ml) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C con rad¡ac¡ón de m¡croondas durante 30 m¡n. Se añad¡ó agua (0.6 ml) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C con rad¡ac¡ón de m¡croondas durante 90 m¡n más. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a ta, se d¡luyó con MeOH y se cargó d¡rectamente en seco sobre síl¡ce. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ¡nstantánea (10 g KP-s¡l; 0% a 15% MeOH en CH2Ch) produjo 4-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)-3-yodo-1-met¡l-6-n¡troqu¡nol¡n-2(1H)-ona (29 mg, 38 %) como un sól¡do amar¡llo. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88.92 (d, j = 2.6 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 9,3, 2.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, j = 9.3 Hz, 1 H), 4.62 (d, j = 10.6 Hz, 1 H), 3.99-3.90 (m, 1 H), 3.86-3.76 (m, 5 H), 3.71 (dd, j = 11,2, 5.9 Hz, 1 H), 1.37 (d, j = 6.6 Hz, 3 H).
Paso 3: 2,6-dimetil-9-nitro-2,3-dihidro-1H-[1,4]oxazino[2,3-c]quinolin-5(6H)-ona
Se cargó un v¡al de m¡croondas (2,0-5.0 ml de volumen) con 4-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)-3-yodo-1-met¡l-6-n¡troqu¡nol¡n-2(1H)-ona (del paso 2; 29 mg, 0.07 mmol), 1.10-fenantrol¡na (6 mg, 0.03 mmol), yoduro de cobre (I) (3 mg, 0.02 mmol) y carbonato de ces¡o (46 mg, 0.14 mmol). El v¡al de reacc¡ón se evacuó a pres¡ón reduc¡da durante 30 m¡n. El v¡al de reacc¡ón se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó ad¡c¡onalmente con Ar. Se añad¡ó NMP anh¡dro (2.4 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 120°C bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta. Se añad¡ó agua (5 mL) y la mezcla acuosa se extrajo con CH2O 2 (3 x 15 ml). Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. El producto crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea (10 g de KP-s¡l; 0 % a 15 % de MeOH en CH2O 2). Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron, se concentraron in vacuo y se pasó a través de una columna SCX-2 (5 g), eluyendo con MeOH (50 ml) segu¡do de amoníaco metanól¡co 2 N (50 ml). La fracc¡ón de MeOH se recog¡ó y se concentró in vacuo. El producto ¡mpuro se d¡luyó con DMSO (0.8 ml) y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en fase ¡nversa (columna C-18 de 12 g en fase ¡nversa de B¡otage; 10-100 % de MeOH en H2O (que cont¡ene 0.1% de ác¡do fórm¡co) que produce 2,6-d¡met¡l-9-n¡tro-2,3-d¡h¡dro-1H-[1,4]oxaz¡no[2,3-c]qu¡nol¡n-5(6H)-ona (8 mg, 41 %) como un sól¡do amar¡llo. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88.45 (d, j = 2.2 Hz, 1 H), 8.32 (dd, j = 9,3, 2.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, j = 9.3 Hz, 1 H), 4.43 (br s, 1 H), 4.39 (dd, j = 10,5, 2.7 Hz, 1 H), 3.82 (dd, j = 10,5, 7.3 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.76-3.72 (m, 1 H), 1.39 (d, j = 6.4 Hz, 3 H).
Etapa 4: 9-amino-2,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-[1,4]oxazino[2,3-c]quinolin-5(6H)-ona
Se cargó un v¡al de m¡croondas (0,5-2.0 ml de volumen) con 2,6-d¡met¡l-9-n¡tro-2,3-d¡h¡dro-1H-[1,4]oxaz¡no[2,3-c]qu¡nol¡n-5(6H)-ona (del paso 3; 11 mg, 0.0392 mmol), Pd/C (10 % en peso, 2 mg) y form¡ato de amon¡o (13 mg, 0.20 mmol). El v¡al de reacc¡ón se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó ad¡c¡onalmente con Ar. Se añad¡ó metanol anh¡dro (0.4 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 90 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a ta, se f¡ltró a través de Cel¡te™y los sól¡dos se lavaron con MeOH (20 ml). El f¡ltrado se concentró in vacuo, se volv¡ó a d¡solver en MeOH y se pasó a través de una columna SCX-2 (2 g), eluyendo con MeOH (30 ml) segu¡do de amoníaco metanól¡co 2 N (30 ml). La fracc¡ón metanól¡ca de amoníaco se concentró in vacuo propordonando el compuesto del título (8 mg, 81%) como un sól¡do blanquec¡no que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS (Método T2) RT 0.21 m¡n; m/z 246.1253 [M+H]+.
Intermed¡o A4: (R)-2-c¡cloprop¡l-10-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona
Figure imgf000135_0001
Paso 1: (R)-4-((1-ddopropil-3-hidroxipropil)amino)-6-nitroquinolin-2(1H)-ona
Una mezcla de 4-cloro-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (Intermedio F3; 2.0 g, 6.74 mmol), (R)-3-amino-3-ciclopropilpropan-1-ol (intermedio D1a; 1.09 g, 9.44 mmol) y DIPEA (2.94 ml, 16.9 mmol) en acetonitrilo (13.5 ml) se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió hidróxido de sodio 2 M (16.9 ml, 33.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 13 h. Se añadió hidróxido de sodio 2 M adicional (16.9 ml, 33.7 mmol) y se continuó agitando a 80°C durante 16 h más. El disolvente orgánico se eliminó in vacuo y la mezcla acuosa se acidificó a pH 4 usando 2 M ac. HCl. A continuación, la suspensión acuosa se lavó con EtOAc (10 x 200 ml). El disolvente orgánico se eliminó in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (25 g de KP-sil; 0 %-20 % de MeOH en EtOAc) para proporcionar el producto crudo como un sólido amarillo (1.7 g). El producto crudo se suspendió en agua y se filtró, se lavó adicionalmente con 100 ml de agua y se secó durante la noche al aire proporcionando (R)-4-((1-ciclopropil-3-hidroxipropil)amino)-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (1.14 g, 56%) como un sólido amarillo. LCMS (Método T2) RT 1.19 min; m/z 304.13 [M+H]+.
Paso 2: (R)-3-bromo-4-((1-cidopropil-3-hidroxipropil)amino)-6-nitroquinolin-2(1H)-ona
Se añadió ácido trifluoroacético (1.44 ml, 18.74 mmol) a una mezcla agitada de N-bromosuccinimida (1.01 g, 5.67 mmol) y (R)-4-((1-ciclopropil-3-hidroxipropil)amino)-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (del paso 1; 1.14 g, 3.76 mmol) en CH2Cl2 anhidro (38 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min. La mezcla de reacción se sometió a partición entre EtOAc (50 mL) y agua (75 mL). La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc (50 mL) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaHCOa saturado ac. seco (MgSO4) y concentraron in vacuo dando (R)-3-bromo-4-((1-ciclopropil-3-hidroxipropil)amino)-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (1.69 g) como un sólido verde oscuro que contiene 0.5 equiv. de succinimida por RMN que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método T2) RT 1.33 min; m/z 384.04 [M+H]+.
Paso 3: (R)-2-ddopmpil-10-nitm-1,2,3,4-tetrahidm-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Se cargó un vial de microondas (0,5-2.0 ml de volumen) con (R)-3-bromo-4-((1-ciclopropil-3-hidroxipropil)amino)-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (100 mg, 0.26 mmol) y DMSO (1.0 ml), se evacuó y se rellenó con argón. Luego se añadió tert-butóxido de potasio (1 M en THF; 0.47 ml, 0.47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C bajo irradiación de microondas durante 1 h.
4 lotes repetidos como arriba. Un lote realizado con 67 mg de (R)-3-bromo-4-((1-ciclopropil-3-hidroxipropil)amino)-6-nitroquinolin-2(1H)-ona y 0.32 mL de tert-butóxido de potasio (1 M en THF) y 1.00 ml de DMSO. Todos los lotes combinados para la purificación. La purificación por cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa Biotage; 30-70 % de MeOH en H2O (que contenía 0.1 % de ácido fórmico) proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón (110 mg, 38 % en 2 etapas). LCMS (Método T2) RT 1.28 min; m/z 302.12 [M+H]+.
Intermedio A5a: (R)-10-amino-2-ciclopropil-7-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Figure imgf000135_0002
Paso 1: (R)-2-ddopmpil-7-(ddopropilmetil)-10-nitm-1,2,3,4-tetrahidm-[1,4]oxazepin-[2,3-c]guinolin-6(7H)-ona una suspensión de (R)-2-c¡cloprop¡l-10-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona (Intermedio A4) (46 mg, 0.15 mmol) y carbonato de ces¡o (74 mg, 0.23 mmol) en DMF (1.4 ml) se agitó a ta durante 15 m¡n bajo argón. A esto se le añad¡ó bromometNddopropano (29 uL, 0.30 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡ó agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. La cromatografía ¡nstantánea de pur¡f¡cac¡ón (10 g, KP-S¡l, 30 %-80 % de EtOAc en c¡clohexano) proporc¡onó (R)-4-((1-c¡cloprop¡l-3-h¡drox¡prop¡l)am¡no)-6-n¡troqu¡nol¡n-2(1H)-ona (30 mg, 56%) como un ace¡te amar¡llo. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 9,3, 2.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.49 (ddd, J = 12,0, 8,8, 5.3 Hz, 1 H), 4.38-4.32 (m, 1 H), 4.27 (dd, J = 6,9, 4.5 Hz, 2 H), 3.09-2.99 (m, 1 H), 2.40 (ddt, J = 19,6, 6,8, 3.8 Hz, 1 H), 1.43 (s, 5H), 1.23-1.11 (m, 2 H), 0.80-0.69 (m, 2 H), 0.64-0.48 (m, 4 H), 0.42 -0.34 (m, 2H); LCMS (Método T2) RT 1.50 m¡n; m/z 356 [M+H]+.
Paso 2: (R)-10-amino-2-ddopmpil-7-(ddopmpilmetíl)-1,2,3,4-tetrahidm-[1,4]oxazepin-[2,3-c]guinolin-6(7H)-ona
A una suspens¡ón de (R)-4-((1-c¡cloprop¡l-3-h¡drox¡prop¡l)am¡no)-6-n¡troqu¡nol¡n-2(1 H)-ona (del paso 1; 30 mg, 0.08 mmol) en etanol (8.0 ml) se añad¡ó form¡ato de amon¡o (53 mg, 0.84 mmol) y Pd/C (10% en peso, 9 mg). El matraz se purgó con n¡trógeno y se calentó a 80 °C durante 30 m¡n. El producto se cargó d¡rectamente en una columna SCX-2 (2 g) y se lavó con metanol. El producto se eluyó con amoníaco metanól¡co 2 M y se concentró in vacuo proporc¡onando el compuesto del título (12 mg, 42%) como un sól¡do marrón. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 87.43 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 9,0, 2.5 Hz, 1 H), 4.38 (ddd, J = 11,8, 7,5, 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 6,9, 1.4 Hz, 2 H), 4.13 (dt, J = 11,8, 5.9 Hz, 1 H), 2.86 (td, J = 9,6, 3.6 Hz, 1 H), 2.31 (dddd, J = 13,6, 7,5, 5,9, 3.6 Hz, 1 H), 2.08 (ddt, J = 13,8, 9,6, 5.6 Hz, 1 H), 1.32-1.17 (m, 2 H), 0.70-0.61 (m, 2 H), 0.52-0.45 (m, 4 H), 0.45-0.36 (m, 1 H), 0.36-0.31 (m, 1 H); LCMS (Método T2) RT 1.09 m¡n; m/z 326 [M+H]+.
El s¡gu¡ente ejemplo tabulado fue preparado por un método análogo al usado para la preparac¡ón del Intermed¡o A5a, a part¡r de los ¡ntermed¡os que se muestran en la tabla. Para el Intermed¡o A5b, la cromatografía en fase ¡nversa se llevó a cabo después del paso de reducc¡ón.
Figure imgf000136_0002
Intermed¡o A6a: (R)-10-am¡no-2-c¡cloprop¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona
Figure imgf000136_0001
Una mezcla de (R)-2-c¡cloprop¡l-10-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona (Intermed¡o A4; 12 mg, 0.04 mmol) y cloruro de estaño (II) (30 mg, 0.16 mmol) se suspend¡eron en etanol (0.23 ml) y tr¡fluoroetanol (0.08 ml) y se calentaron a 120 °C con radiación de microondas durante 1 h. La mezcla cruda se llevó adelante sin ninguna purificación. LCMS (Método T2) RT 0.50 min; m/z 272.14 [M+H]+.
Intermedio A7a: (R)-10-amino-2-ciclopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c][1,8]naftiridin-6(7H)-ona
Figure imgf000137_0001
Paso 1: (R)-6-doro-4-(1-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas (volumen de 2,0-5.0 ml) con (R)-3-amino-3-ciclopropilpropan-1-ol (Intermedio D1a; 139 mg, 1.2 mmol), 4,6-dicloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio F4; 201 mg, 0.67 mmol), DIPEA (0.30 mL, 1.7 mmol) y MeCN (2.7 mL). El vial de reacción se lavó con Ar y se selló con una tapa. La mezcla de reacción se calentó a 90°C bajo irradiación de microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz y se añadió hidróxido de sodio 2 M (2.0 ml, 4.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (10 ml) y se secó proporcionando (R)-6-cloro-4-((1-ciclopropil-3-hidroxipropil)amino)-1-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (136 mg, 66%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.75 (d, j = 2.3 Hz, 1 H), 8.62 (d, j = 2.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, j = 8.3 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 4.49 (t, j = 4.9 Hz, 1 H), 3.57-3.50 (m, 4 H), 3.50-3.44 (m, 1 H), 3.27-3.20 (m, 1 H), 1.89-1.82 (m, 1 H), 1.82-1.73 (m, 1 H), 1.08-1.00 (m, 1 H), 0.52-0.47 (m, 1 H), 0.41-0.36 (m, 1 H), 0.28-0.21 (m, 2 H); LCMS (Método T2) RT 1.40 min; m/z 308.116 [M+H]+
Paso 2: (R)-3-bromo-6-cloro-4-(1-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Se añadió ácido trifluoroacético (0.17 ml, 2.2 mmol) a una mezcla agitada de W-bromosuccinimida (117 mg, 0.66 mmol) y (R)-6-cloro-4-((1-ciclopropil-3-hidroxipropil)amino)-1-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (del paso 1; 135 mg, 0.44 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3.0 mL) a 0°C bajo Ar. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 25 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con solución ac. NaHCO3 (2 x 10 ml). Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. Purificación por cromatografía instantánea (10 g KP-sil; 0% a 10% MeOH en CH2Ch) concedido (R)-3-bromo-6-cloro-4-((1-ciclopropil-3-hidroxipropil)amino)-1-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (137 mg, 81%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.72 (d, j = 2.4 Hz, 1 H), 8.69 (d, j = 2.4 Hz, 1 H), 5.57 (d, j = 10.4 Hz, 1 H), 4.62 (dd, j = 5,1, 4.3 Hz, 1 H), 3.69-3.63 (m, 4 H), 3.63-3.57 (m, 1 H), 3.57-3.51 (m, 1 H), 1.98-1.91 (m, 1 H), 1.91-1.82 (m, 1 H), 1.08-1.00 (m, 1 H), 0.44-0.36 (m, 1 H), 0.31-0.24 (m, 1 H), 0.19-0.11 (m, 1 H), -0.01--0.07 (m, 1H); LCMS (Método T2) RT 1.45 min; m/z 386.025 [MH]
Paso 3: (R)-10-dom-2-ddopmpil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidm-[1,4]oxazepin[2,3-c][1,8]-naftirídin-6(7H)-ona
Se cargó un vial de microondas (volumen de 2-5 ml) con (R)-3-bromo-6-cloro-4-((1-ciclopropil-3-hidroxipropil)amino)-1-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (del paso 2; 137 mg, 0.35 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió DMSO anhidro (4.71 ml) seguido de tert-butóxido de potasio (1 M en THF; 0.64 ml, 0.64 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C bajo irradiación de microondas durante 80 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta. Se añadió agua (20 ml) seguido de EtOAc (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mL) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se disolvió en DMSO (1 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; 60-84 % de MeOH en H2O (que contiene 0.1 % de ácido fórmico)) proporcionando (R)-10-cloro-2-ciclopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c][1,8]naftiridin-6(7H)-ona (41 mg, 38%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.69 (d, j = 2.4 Hz, 1 H), 8.55 (d, j = 2.4 Hz, 1 H), 6.22 (d, j = 3.6 Hz, 1 H), 4.27-4.15 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 2.93-2.86 (m, 1 H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 2.03-1.95 (m, 1 H), 1.22-1.14 (m, 1 H), 0.57-0.48 (m, 2 H), 0.38-0.33 (m, 1 H), 0.29-0.23 (m, 1 H); LCMS (Método T2) RT 1.45 min; m/z 306.117 [M+H]+
Etapa 4: (R)-10-amino-2-ddopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c][1,8]-nafíiridin-6(7H)-ona
Un vial de microondas secado al horno (volumen de 0,5-2.0 ml) se cargó con (R)-10-cloro-2-ciclopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c][1,8]naftiridin-6(7H)-ona (del paso 3; 32 mg, 0.10 mmol), benzofenona imina (27 mg, 0.15 mmol), tert-butóxido de sodio (15 mg, 0.15 mmol), acetato de paladio (II) (2.3 mg, 0.010 mmol) y Josiphos (5.7 mg, 0.010 mmol). Se añadió 1,2-dimetoxietano anhidro (0.40 ml) y el vial se selló con una tapa y se burbujeó Ar a través de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 70°C en un bloque de calentamiento durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió HCl 3 M (0.9 ml) para la hidrólisis de la imina. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se pasó directamente a través de una columna SCX-2 (2 g), eluyendo con agua (10 ml), MeOH (20 ml) y amoníaco metanólico 2 N (20 ml). La fracción básica se concentró in vacuo proporcionando el compuesto del título (30 mg, 99 %, 0.12 mmol) como un sólido amarillo oscuro que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método T2) RT 1.10 min; m/z 287.139 [M+H]+.
Intermedio A8a: (R)-10-amino-2-ciclopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro[1,4]tiaze-pin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Figure imgf000138_0001
Paso 1: (R)-3-((3-bromo-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)amino)-3-ddopropilpropil 4-metilbencenosulfonato
El material de partida: (R)-3-bromo-4-((1-ciclopropil-3-hidroxipropil)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona fue preparado usando los pasos 1-2 como se muestra para el Intermedio A1d.
A una solución de (R)-3-bromo-4-((1-ciclopropil-3-hidroxipropil)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (200 mg, 0.50 mmol) en piridina (5.0 ml) enfriada a 0 °C se añadió cloruro de tosilo (289 mg, 1.51 mmol). La mezcla se agitó con calentamiento a ta durante 2 h. Se añadió cloruro de tosilo adicional (289 mg, 1.51 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a ta. La mezcla de reacción se vertió en HCl ac. al 5 %, luego se extrajo con CH2O 2. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con HCl ac. al 5 %, seco (MgSO4) y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (25 g de KP-sil; 20 %-75 % de EtOAc en ciclohexano) proporcionando (R)-3-((3-bromo-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)amino)-3-ciclopropilpropil 4-metilbencenosulfonato (127 mg, 46 %) como sólido amarillo. LCMS (Método T2) RT 1.56 min; m/z 550.06 [M+H]+.
Paso 2: (R)-S-(3-((3-bmmo-1-metil-6-nitm-2-oxo-1,2-dihidmquinolin-4-il)amino)-3-ddopmpilpropil) etanotioato
A una solución de (R)-3-((3-bromo-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)amino)-3-ciclopropilpropil 4-metilbencenosulfonato (del paso 1; 60 mg, 0.11 mmol) en DMF (1.1 ml) se añadió tioacetato de potasio (25 mg, 0.22 mmol) seguido de yoduro de sodio (1.6 mg, 0.01 mmol). La solución se calentó a 50°C y se agitó durante 4 h. La mezcla se enfrió a ta y se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO4) y concentraron in vacuo. El residuo (diluido en DMSO (1 ml)) se purificó mediante cromatografía instantánea en fase inversa (Biotage 12 g SNAP Ultra C-18, 30­ 100 % MeOH en H2O (que contiene 0.1% de ácido fórmico)) dando (R)-S-(3-((3-bromo-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)amino)-3-ciclopropilpropil) etaniotioato (38 mg, 77 %) como un aceite marrón. LCMS (Método T2) RT 1.56 min; m/z 456.04 [M+H]+.
Paso 3: (R)-2-ciclopropil-7-metil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]tiazepin[2,3-c]quinolin 6(7H)-ona
A una suspensión de (R)-S-(3-((3-bromo-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)amino)-3-ciclopropilpropil) etanotioato (del paso 2; 38 mg, 0.084 mmol) en metanol (0.84 ml), enfriado a 0°C en atmósfera de aire, se añadió 15% de NaOH ac. (0.50 ml, 0.084 mmol). Se continuó agitando con calentamiento a ta durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo para eliminar el metanol. Luego se añadieron DMSO (1.5 ml) y un par de gotas de agua. La solución se purificó mediante cromatografía instantánea en fase inversa (Biotage 12 g SNAP Ultra C-18, 30-100 % MeOH en H2O (que contiene 0.1% de ácido fórmico)) dando (R)-2-ciclopropil-7-metil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]tiazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (17 mg, 61 %) como un aceite amarillo. LCMS (Método T2) RT 1.45 min; m/z 332.11 [M+H]+.
Etapa 4: (R)-10-amino-2-ciclopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]tiazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
A una suspensión de (R)-2-ciclopropil-7-metil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]tiazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (del paso 3; 17 mg, 0.051 mmol) en etanol (1.0 ml) se añadió formiato de amonio (32 mg, 0.51 mmol) y Pd/C (10 % en peso, 10) (1.0 ml). El vial se selló y se evacuó, luego se rellenó tres veces con argón. A continuación, el vial se colocó en un bloque drysyn precalentado a 60 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se pasó directamente a través de una columna SCX-2 (2 g) y el producto del compuesto del título se eluyó con amoníaco metanólico. Se obtuvo (R)-10-Amino-2-ciclopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]tiaze-pin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (6 mg, 39%) como un sólido amarillo. LCMS (Método T2) RT 1.07 min; m/z 302.13 [M+H]+.
El siguiente ejemplo tabulado fue preparado por un método análogo al usado para la preparación del Intermedio A8a, a partir del amino-alcohol que se muestra en la tabla.
Figure imgf000139_0002
Intermedio A8c: (R)-N-(2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]t¡azep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)formam¡da
Figure imgf000139_0001
El paso 1 es análogo al ut¡l¡zado para la preparac¡ón del Intermed¡o A8a.
Paso 2: (R)-2-cidopropil-7-metil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]tiazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
A una soluc¡ón de (R)-3-((3-bromo-1-met¡l-6-n¡tro-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-4-¡l)am¡no)-3-c¡cloprop¡lprop¡l 4-met¡lbencenosulfonato (del paso 1; 176 mg, 0.32 mmol) en DMF (3.2 ml) se añad¡ó t¡oacetato de potas¡o (73 mg, 0.64 mmol) segu¡do de yoduro de sod¡o (5 mg, 0.032 mmol). La soluc¡ón se calentó a 50°C y se agitó durante 3 h. Una vez enfr¡ado a temperatura amb¡ente, se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o ac. al 15 % (1.00 ml, 0.32 mmol) a través de jer¡ngu¡lla. La mezcla se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡ó agua (5 ml) a la mezcla, formando un prec¡p¡tado que se recog¡ó por f¡ltrac¡ón in vacuo y luego se lavó con agua y se secó in vacuo dando (R)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-10-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]t¡azep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMs (Método X2) RT 1.35 m¡n; m/z 354.09 [M+H]+.
Paso 3: (R)-N-(2-ddopmpil-7-metíl-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidm-[1,4]tiazepin[2.3c]quinolin-10-il)formamida
A una suspens¡ón de (R)-2-c¡doprop¡l-7-met¡l-10-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]t¡azep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona (del paso 2; 106 mg, 0.32 mmol) en etanol (3.2 ml) se añad¡ó form¡ato de amon¡o (202 mg, 3.20 mmol) y Pd/C al 10 % en peso (34 mg). El vial se selló y se evacuó, luego se rellenó tres veces con argón. A cont¡nuac¡ón, el vial se colocó en un bloque drysyn precalentado a 60 °C. Después de ag¡tar durante 1 hora, se añad¡eron más Pd/C y form¡ato de amon¡o (las m¡smas cant¡dades que antes) y se cont¡nuó ag¡tando a 60 °C durante otras 2 horas. La mezcla se f¡ltró a través de una capa de Cel¡te y se concentró in vacuo. El res¡duo se recog¡ó en etanol (4 ml) y se añad¡ó cloruro de estaño (II) (243 mg, 1.28 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C con rad¡ac¡ón de m¡croondas durante un total de 9 h 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se añad¡ó NaOH ac. al 15 % (2 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante la noche. Una vez enfr¡ada, la mezcla se concentró y luego el res¡duo se recog¡ó en CH2Cl2 y se lavó con agua. Los extractos orgán¡cos se secaron (MgSO4) y concentraron in vacuo. Pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ¡nstantánea (B¡otage KP-S¡l 25 g; 0-10% MeOH en CH2O 2). Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron, se concentraron in vacuo y se pur¡f¡caron ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía en fase ¡nversa (columna C-18 de 12 g en fase ¡nversa de B¡otage; 10-100 % de MeOH en H2O (que cont¡ene 0.1 % de ác¡do fórm¡co)) proporc¡onando el compuesto del título (5 mg, 5 % en 2 pasos) como un ace¡te amar¡llo. LCMS (Método T2) RT 1.31 m¡n; m/z 330.12 [M+H]+. N.B. Intermedio A8a: (R)-10-amino-2-cidopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro[1,4]tiaze-pin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (13 mg, 13% en 2 pasos) también se aisló durante esta reacción.
Intermed¡o A9a: 5,5-d¡óx¡do de (R)-10-am¡no-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]t¡azep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona
Figure imgf000140_0001
Los pasos 1-3 son análogos a los usados para la preparación del Intermedio A8a.
Etapa 4: 5,5-dióxido de (R)-2-ddopmpil-7-metíl-10-nitm-1,2,3,4-tetmhidro-[1,4]tiazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Se añadió en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (126 mg, 0.56 mmol) a una solución de (R)-2-ciclopropil-7-metil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]tiazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (62 mg, 0.19 mmol) en una mezcla de C ^ C h (1.87 mL) y acetonitrilo (1.87 mL) enfriado a 0 °C. Después de 15 min, la mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 24 h. La mezcla se inactivó mediante la adición de 10 % de NaHCO3 ac. y Na2S2O3 sat. ac. A continuación, la mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se lavaron con 10 % de Na2CO3ac, salmuera, seca (MgSO4) y concentraron in vacuo dando 5,5-dióxido de (R)-2-ciclopropil-7-metil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]tiazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (45 mg, 66%) como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método T2) RT 1.20 min; m/z 364.0943 [M+H]+.
Paso 5: 5.5 -dióxido de (R)-10-amino-2-cidopmpil-7-metil-1,2,3,4-tetmhidro-[1,4]tiazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Una mezcla de 5,5-dióxido de (R)-2-ciclopropil-7-metil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]tiazepin-[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (del paso 4; 20 mg, 0.055 mmol) y cloruro de estaño (II) (42 mg, 0.22 mmol) en etanol (0.67 ml) y trifluoroetanol (0.22 ml) se calentó a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se cargó en un cartucho SCX-2 en HCl 1 M:MeOH 1:1, se lavó con MeOH y luego se eluyó con NH32 M en MeOH, proporcionando el compuesto del título (16 mg, 87 %) como un vidrio amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método X2); RT 1.54 min; m/z 334.1224 [M+H]+.
Intermedio A10a: (S)-2-ciclopropil-10-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-3,3-difluoro-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Figure imgf000140_0002
Se cargó un vial de microondas (0,5-2.0 ml de volumen) con (S)-10-amino-2-ciclopropil-3,3-difluoro-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (Intermedio A1m; 800 mg, 2.49 mmol) y 2,4,5-tricloropirimidina (531 mg, 2.89 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió NMP (3 ml) seguido de DIPEA (1.7 ml, 9.76 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a ta. La mezcla de reacción se añadió a agua (10 ml) y se formó un precipitado beige. Se añadió agua adicional (10 ml) y la mezcla ac. se agitó durante 5 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua (25 ml) y se secó, proporcionando el compuesto del título (1.16 g, 100 %) como un sólido beige que se usó sin purificación adicional. 1H Rm N (600 MHz, DMSo-d6) 89.74 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.15 (d, j = 2.1 Hz, 1 H), 7.61 (dd, j = 9,0, 2.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, j = 9.0 Hz, 1 H), 6.25 (d, j = 2.7 Hz, 1 H), 4.52-4.44 (m, 1 H), 4.43-4.34 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.28-3.23 (m, 1 H), 1.35-1.27 (m, 1 H), 0.77-0.67 (m, 1 H), 0.56-0.49 (m, 2 H), 0.36-0.30 (m, 1 H); LCMS (Método X2); RT 1.60 min; m/z 468.0796 [M+H]+.
El siguiente ejemplo tabulado fue preparado por un método análogo al usado para la preparación del Intermedio A10a, a partir de los intermedios que se muestran en la tabla. Para el Intermedio A10b e Intermedio A10c; en lugar de precipitación, las mezclas de reacción crudas se purificaron directamente mediante cromatografía en fase inversa usando las condiciones que se muestran en la tabla para producir los compuestos del título. Para el Intermedio A10d; en lugar de precipitación, la mezcla de reacción cruda se purificó directamente mediante HPLC preparativa usando las condiciones que se muestran en la tabla.
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Figure imgf000142_0003
Intermedio A11a: (R)-W-(2-ciclopropil-7-metil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)formamida
Figure imgf000142_0001
Una mezcla de (R)-10-amino-2-ciclopropil-7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (Intermedio A1d; 61 mg, 0.21 mmol) y formiato de fenilo (25 uL, 0.23 mmol) en CH2Cl2 anhidro (0.60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (10 g KP-sil; 0% a 10% MeOH en CH2Ch) proporcionó el compuesto del título (32 mg, 48%) como un sólido amarillo. LCMS (Método X2) RT 1.00 min; m/z 314.1499 [M+H]+
Intermedio A12a: 2-((R)-10-((5-cloro-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)amino)-2-ciclopropil-6-oxo-1,3,4,6-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-7(2H-il)acetaldehído
Figure imgf000142_0002
Paso 1: (R)-2-ddopropil-7-(2,2-dimetoxietil)-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin-[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Se cargó un vial de microondas (2,0-5.0 ml de volumen) con (R)-2-ciclopropil-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (Intermedio A4; 69 mg, 0.23 mmol) y carbonato de cesio (82 mg, 0.25 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió DMF (1.5 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se añadió 2-bromo-1,1-dimetoxietano (82 uL, 0.69 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de este tiempo, se añadió 2-bromo-1,1-dimetoxietano adicional (40 uL, 0.34 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (15 ml) y se añadió agua (10 ml). Las capas se separaron y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (10 g de KP-sil; EtOAc del 60 % al 100 % en ciclohexano (5 CV) seguido de MeOH del 0 % al 3 % en EtOAc (10 CV)) proporcionó (R)-2-ciclopropil-7-(2,2-dimetoxietil)-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (42 mg, 47 %) como un sólido amarillo oscuro. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 88.96 (d, j = 2.5 Hz, 1 H), 8.34 (dd, j = 9,5, 2.5 Hz, 1 H), 7.84 (d, j = 9.5 Hz, 1 H), 4.69 (t, j = 5.3 Hz, 1 H), 4.54-4.45 (m, 2 H), 4.45-4.38 (m, 1 H), 4.33-4.26 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.02 (dt, j = 9,1, 3.9 Hz, 1 H), 2.41-2.33 (m, 1 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 1.34-1.28 (m, 1 H), 0.77-0.63 (m, 2 H), 0.48-0.43 (m, 1 H), 0.36-0.31 (m, 1 H); LCMS (Método X2) RT 1.34 min; m/z 358.1378 [M-MeOH+H]+
Paso 2: (R)-10-amino-2-ddopmpil-7-(2,2-dimetoxietil)-1,2,3,4-tetmhidm [1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona
Se cargó un vial de microondas (volumen de 2,0-5.0 ml) con (R)-2-ciclopropil-7-(2,2-dimetoxietil)-10-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (del paso 1; 42 mg, 0.11 mmol) y Pd/C al 10 % en peso (5 mg). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió etanol (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C en una atmósfera de H2 durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, los sólidos se lavaron con EtOH (25 ml). El filtrado se concentró in vacuo dando (R)-10-amino-2-ciclopropil-7-(2,2-dimetoxietil)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (38 mg, 99 %) como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método X2) RT 0.89 min; m/z 328.1776 [M-MeOH+H]+.
Paso 3: 2-((R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-difluom-3,5-dimetilpiperídin-1-il)pirimidin-4-il)amino)-2-ddopmpil-6-oxo-1,3,4,6-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-7(2H)-il)acetaldehído
Se cargó un vial de microondas (0,5-2.0 ml de volumen) con (R)-10-amino-2-ciclopropil-7-(2,2-dimetoxietil)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-6(7H)-ona (del paso 2; 36 mg, 0.10 mmol) y 5-cloro-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1 -il)-4-(metilsulfonil)pirimidina (Intermedio J3; 70 mg, 0.21 mmol). Se añadió trifluoroetanol (1 ml) seguido de ácido trifluoroacético (8.4 uL, 0.11 mmol). El vial de reacción se lavó con Ar, burbujeando Ar a través de la mezcla de reacción, y se selló con una tapa. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C en un bloque de calentamiento durante 2 h 30 min. Después de este tiempo, se quitó la tapa y se agregó 5-cloro-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1 -il)-4-(metilsulfonil)pirimidina (intermedio J3; 41 mg, 0.12 mmol) y ácido trifluoroacético (8.4 uL, 0.11 mmol). El vial se volvió a sellar y se calentó a 60 °C durante 16 h más. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el precipitado resultante se filtró y se lavó con Et2O. El precipitado se identificó como Intermedio J3 hidrolizado. El filtrado se transfirió utilizando metanol a un vial de microondas (volumen de 0,5-2.0 ml). Se añadieron ácido trifluoroacético (0.3 ml) y agua (0.5 ml) para facilitar la desprotección con acetal. El vial de reacción se volvió a sellar con una tapa y se calentó a 60 °C en un bloque de calentamiento durante 1 h seguido de 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró in vacuo. La mezcla acuosa cruda se diluyó con DMSO (0.8 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; MeOH al 10-30-100 % en H2O (que contiene 0.1 % de ácido fórmico)), proporcionando el compuesto del título (7 mg, 11 %) como un sólido blanquecino. LCMS (Método X2) RT 1.62 min; m/z 605.2466 [M+MeOH+H]+.
Intermedio B1a: (S)-10-amino-2,7-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-5,6(1H,7H)-diona
Figure imgf000143_0001
Paso 1: (S)-2,7-dimetil- 10-nitro-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-5,6(1H,7H)-diona
Una suspensión de 4-cloro-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (Intermedio F2; 132 mg, 0.43 mmol), (S)-2-aminopropan-1-ol (64 mg, 0.85 mmol) y DIPEA (0.15 ml, 0.85 mmol) en NMP (1.5 ml) se agitó con radiación de microondas a 160 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta. Se retiró la tapa y luego se añadió cloruro de litio (108 mg, 2.55 mmol). El vial de reacción se volvió a sellar con una tapa y la mezcla se agitó adicionalmente bajo irradiación de microondas a 160 °C durante 1 h. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por HPLC preparativa (gradiente de 15 min de 60:40 a 0:100 H2O:MeOH (ambos modificados con ácido fórmico al 0.1 %); caudal 20 mLmin'1) proporcionando (S)-2,7-dimetil-10-nitro-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-5,6(1 H,7H)-diona (48 mg, 37 %) como un sólido marrón claro. 1H RMN (500 MHz, DMF-dy) 89.20 (d, j = 2.4 Hz, 1 H), 8.48 (dd, j = 9,4, 2.4 Hz, 1 H), 8.20 (br s, 1 H), 7.72 (d, j = 9.4 Hz, 1 H), 4.72 (dd, j = 13,0, 1.2 Hz, 1 H), 4.49 (dd, j = 13,0, 5.1 Hz, 1H), 4.20 (q, j = 6.4 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 1.42 (d, j = 6.4 Hz, 3 H).
Paso 2: (S)-10-amino-2,7-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-5,6(1H,7H)-diona (S)-2,7-d¡met¡l-10-n¡tro-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona (del paso 1; 48 mg, 0.16 mmol) y Pd/C (10 % en peso, 3 mg) se suspendieron en EtOH (4 ml) en atmósfera de Ar. La mezcla se evacuó y se llenó con H23 veces. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite™ y los sólidos se lavaron con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo proporcionando el compuesto del título (40 mg, 92%) como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método T2) RT 0.19 min; m/z 274.1 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Intermedio B1a, a partir de los amino-alcoholes indicados en la tabla.
Figure imgf000144_0001
Intermedio B2a: (S)-10-am¡no-2,7-d¡met¡l-2,3,5,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-6(1 H)-ona
Figure imgf000145_0001
Se añadió eterato dietílico de trifluoruro de boro (-50% BF3; 0.1 ml, 0.41 mmol) a una suspensión agitada de (S)-10-amino-2,7-dimetil-2,3-dihidro-[1,4]oxazepin[6,5-c]quinolin-5,6(1H,7H)-diona (Intermedio B1a; 12 mg, 0.042 mmol) en THF (4 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min, después de lo cual se añadió borohidruro de sodio (5 mg, 0.127 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h más. La reacción se inactivó con la adición de metanol. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. Se añadió salmuera al residuo y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (10 g de KP-sil; 5 % de MeOH en EtOAc) proporcionó el compuesto del título (4 mg, 32 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 87.34 (dd, j = 9,0, 1.4 Hz, 1 H), 7.23 (dd, j = 2,4, 1.4 Hz, 1 H), 7.10 (dd, j = 9,0, 2.4 Hz, 1 H), 4.96 (d, j = 14.4 Hz, 1H), 4.77 (d, j = 14.4 Hz, 1 H), 3.92 (dt, j = 11,2, 2.9 Hz, 1 H), 3.86 (ddt, j = 12,1, 6,6 , 3.0 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.60 (ddd, j = 11,2, 8,8, 2.0 Hz, 1 H), 1.29 (d, j = 6.6 Hz, 3 H).
Intermedio B3a: 4-((1-((tert-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)amino)-6-((2-cloro-3-cianopiridin-4-il)amino)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000145_0002
Paso 1: 4-((1-((tert-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)amino)-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
4-cloro-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (Intermedio F2; 325 mg, 1.05 mmol), 2-aminopropil)carbamato de tert-butilo (200 mg, 1.15 mmol) y DIPEA (0.2 ml, 1.15 mmol) se combinaron en un vial de microondas y se disolvieron en THF (5.2 ml). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Se añadió exceso de amina en 1 ml de THF seguido de DIPEA (50 uL) y se continuó calentando durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se sometió a partición entre EtOAC (25 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (25 mL) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (MgSO4) y concentraron in vacuo proporcionando 4-((1-((terf-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)amino)-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (606 mg, 129 %) como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método T4); RT 2.87 min; m/z 449.2078 [M+H]+. Nota: La LCMS mostró una mezcla del producto deseado y el material de partida de amina. Esta mezcla se llevó a cabo suponiendo una conversión del 100%.
Paso 2: 6-amino-4-((1-((tert-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)amino)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
4-((1-((tert-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)amino)-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (del paso 1; 50 mg, 0.11 mmol), Pd/C (10 % en peso; 1.2 mg) y formiato de amonio (70 mg, 1.11 mmol) se combinaron en un vial de microondas que se selló y se colocó bajo una atmósfera de argón alternando vacío y argón tres veces. Luego se añadió etanol (0.64 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se eliminó in vacuo. El producto crudo se sometió a partición entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua adicional (2 * 20 mL), luego se secó (MgSO4) y filtró sobre frita hidrófoba. Se eliminó el disolvente in vacuo proporcionando 6-amino-4-((1-((terf-butox¡carbon¡l)amino)propan-2-il)amino)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (44 mg, 94%) como un aceite verde que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método T2); RT 1.23 min; m/z 419.2728 [M+H]+.
Paso 3: 4-((1-((tert-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)amino)-6-((2-cloro-3-cianopiridin-4-il)amino)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
6-amino-4-((1-((tert-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)amino)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (del paso 2; 50 mg, 0.12 mmol), 2,4-dicloronicotinonitrilo (21 mg, 0.12 mmol) y D iPEA (62 uL, 0.36 mmol) se combinaron en un vial de microondas y se disolvieron en NMP (1 mL). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C bajo irradiación de microondas durante 90 min, seguido de calentamiento a 110 °C en un bloque calefactor durante 8 h más. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió ácido trifluoroacético (183 uL, 2.39 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió DIPEA (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se sometió a partición entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc (20 mL) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron dos veces con salmuera, se secaron (MgSO4), y concentraron in vacuo proporcionando el compuesto del título (62 mg, 94%) como un aceite marrón que se usó sin purificación adicional. LCMs (Método T4); RT 2.91 min; m/z 555.211 [M+H]+.
Intermedio C1: 9-amino-2,6-dimetil-2,3,4,6-tetrahidrobenzo[h][1,6]naftiridin-5(1 H)-ona
Figure imgf000146_0001
Paso 1: 4-((4-hidroxibutan-2-il)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona
Una mezcla de 4-cloro-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (Intermedio F1; 250 mg, 1.05 mmol) y 3-aminobutan-1-ol (280 mg, 3.14 mmol) y DIPEA (0.36 ml, 2.10 mmol) en NMP (1.9 ml) se agitó a 160 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (50 g Kp-sil; 0% a 10% MeOH en CH2Cl2, proporcionó 4-((4-hidroxibutan-2-il)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (200 mg, 66%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88.48 (d, j = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, j = 9,3, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, j = 9.3 Hz, 1H), 6.05 (d, j = 6.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.08 -1.95 (m, 2H), 1.89 (dtd, j = 14,8, 6,3, 3.5 Hz, 1H), 1.35 (d, j = 6.4 Hz, 3H). LCMS (Método T2) RT 1.21 min, m/z 292.13 [M+H]+.
Paso 2: 3-((1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroauinolin-4-il)amino)butilo 4-metilbencenosulfonato
Se añadió cloruro de tosilo (61 mg, 0.32 mmol) a una solución agitada de 4-((4-hidroxibutan-2-il)amino)-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (del paso 1; 100 mg, 0.34 mmol) y piridina (3 ml, 37.2 mmol) en CH2O 2 (3.43 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó a esa temperatura durante 20 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con solución de ácido cítrico al 10 %, se secaron (MgSO4) y concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (25 g de KP-sil; 60 % a 80 % de EtOAc en ciclohexano) proporcionó 3-((1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)amino)butilo 4-metilbencenosulfonato (68 mg, 44 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88.43 (d, j = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, j = 9,3, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, j = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, j = 9.3 Hz, 1H), 7.28 (d, j = 8.2 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.77 (d, j = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (t, j = 5.9 Hz, 2H), 3.77 (ap. hept, j = 6.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.32 (d, j = 6.5 Hz, 3H). LCMS (Método T2) RT 1.42 min, m/z 446.14 [M+H]+.
Paso 3: 2,6-dimetil-9-nitro-2,3,4,6-tetrahidrobenzo[h][1,6]naftiridin-5(1H)-ona
Una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de 3-[(1-metil-6-nitro-2-oxo-4-quinolil)amino]butilo (del paso 2; 34 mg, 0.076 mmol) y DIPEA (40 uL, 0.23 mmol) en NMP (0.76 ml) se calentó a 160 °C con radiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), y concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (10 g KP-sil; 0% a 10% MeOH en CH2Ch) produjo 2,6-dimetil-9-nitro-2,3,4,6-tetrahidrobenzo[h][1,6]naftiridin-5(1H)-ona (14 mg, 67 %) como un sólido naranja. LCMS (Método T2) RT 1.36 min, m/z 274.12 [M+H]+.
Etapa 4: 9-amino-2,6-dimetil-2,3,4,6-tetrahidrobenzo[h][1,6]naftiridin-5(1H)-ona
A una solución de 2,6-dimetil-9-nitro-2,3,4,6-tetrahidrobenzo[h][1,6]naftiridin-5(1H)-ona (del paso 3; 14 mg, 0.051 mmol) en etanol (1 ml) y NMP (0.2 ml) en un vial para microondas de 0,5-2.0 ml se añadió Pd/C (10 % en peso, 2.7 mg) seguido de formiato de amonio (32 mg, 0.51 mmol). El vial se selló con una tapa y se evacuó y luego se rellenó con Ar tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 60°C en un bloque de calentamiento durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se filtró a través de Celite™ cargado en una columna SCX-2 (2 g), eluyendo con MeOH (20 ml) seguido de amoníaco metanólico 2 N (20 ml). La fracción metanólica de amoníaco se concentró in vacuo proporcionando el compuesto del título (16 mg, 100%) como un aceite amarillo (algo de NMP residual estaba presente). LCMS (Método T2) RT 0.62 min, m/z 244.1443 [M+H]+.
Intermedio D1a: (R)-3-amino-3-ciclopropilpropan-1-ol
Figure imgf000147_0001
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1 M en THF; 18.6 ml, 18.6 mmol) a una suspensión agitada de etilo clorhidrato de (R)-3-amino-3-cidopropNpropanoato de etilo (3.00 g, 15.5 mmol) en éter dietílico (50 ml) a 0°C en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 90 min. La mezcla de reacción se inactivó con la adición de agua (0.7 ml) seguido de 15 % ac. hidróxido de sodio (0.7 ml) y agua (2.1 ml). La mezcla de reacción inactivada se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los precipitados de aluminio resultantes se filtraron a través de Celite™, y el sólido se lavó con Et2O (200 ml). El filtrado se concentró in vacuo proporcionando el compuesto del título (1.78 g, 100%) como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. 1H Rm N (500 MHz, MeOD-d4) 83.75-3.66 (m, 2 H), 2.10-2.04 (m, 1 H), 1.84-1.76 (m, 1 H), 1.73-1.65 (m, 1 H), 0.79-0.71 (m, 1 H), 0.53-0.44 (m, 2 H), 0.25-0.18 (m, 2 H).
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Intermedio D1a, a partir de las aminas que se muestran en la tabla.
Figure imgf000147_0003
Intermedio E1: (2S,4S)-4-aminopentan-2-ol
Figure imgf000147_0002
Paso 1: (S)-(4-(metoxi(metil)amino)-4-oxobutan-2-il)carbamato de tert-butilo
DIPEA (0.76 ml, 4.36 mmol) seguido de T3P (50 % en peso en EtOAc, 1.17 g, 1.845 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (214 mg, 2.20 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de Boc-L-p-homoalanina (296 mg, 1.45 mmol) en DMF bajo Ar. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 68 h. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla acuosa se agitó durante 1 h, luego se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (25 g de KP-sil; del 10 % al 80 % de EtOAc en ciclohexano) proporcionó (S)-(4-(metoxi(metil)amino)-4-oxobutan-2-il)carbamato de tert-butilo (341 mg, 95 %) como un aceite amarillo pálido. Rf = 0.24 (EtOAc al 50 % en ciclohexano); 1H RMN (500 MHz, CDCh) 85.32 (br s, 1 H), 4.10-4.02 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 2.71 (dd, j = 15,6, 4.8 Hz, 1 H), 2.55 (dd, j = 15,6, 4.4 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.25 (d, j = 6.7 Hz, 3 H).
Paso 2: (S)-(4-oxopentan-2-il)carbamato de tert-butilo
Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2O; 0.46 ml, 1.38 mmol) a una solución agitada de (S)-(4-(metoxi(metil)amino)-4-oxobutan-2-il)carbamato de tert-butilo (del paso 1; 341 mg, 1.38 mmol) en THF (4.5 ml) a -15 °C en atmósfera de Ar. Después de agitar a esta temperatura durante 15 min, se añadió bromuro de metilmagnesio adicional (3 M en Et2O; 0.57 ml, 1.71 mmol) a la mezcla de reacción a -15 °C. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó a esa temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió NH4Cl (10 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (10 g de KP-sil; 0 % a 70 % de EtOAc en ciclohexano) proporcionó (S)-(4-oxopentan-2-il)carbamato de tert-butilo (149 mg, 54 %) como un sólido blanco. Rf = 0.58 (70% de EtOAc en ciclohexano); 1H RMN (500 MHz, CDCla) 84.84 (br s, 1 H), 4.07-3.97 (m, 1 H), 2.70 (dd, j = 16,5, 5.3 Hz, 1 H), 2.57 (dd, j = 16,5, 6.3 Hz, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.20 (d, j = 6.7 Hz, 3 H).
Paso 3: ((2S,4S)-4-hidroxipentan-2-il)carbamato de tert-butilo y ((2S,4R)-4-hidroxipentan-2-il)carbamato de tert-butilo Se añadió en porciones borohidruro de sodio (36 mg, 0.96 mmol) a una solución agitada de (S)-(4-oxopentan-2-il)carbamato de butilo (del paso 2; 149 mg, 0.74 mmol) en etanol anhidro (5 ml) a 0 °C en atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 min, luego se calentó a ta y se agitó durante 2 h. Se añadió borohidruro de sodio adicional (40 mg, 1.06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 min adicionales. Se añadió NH4Cl saturado ac. (10 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. La mezcla de reacción cruda se cargó en seco sobre sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea (10 g de KP-sil; 30 % a 80 % de EtOAc en ciclohexano) proporcionando (2s ,4S)-4-hidroxipentan-2-il)carbamato de tert-butilo (82 mg, 55 %) como un sólido cristalino blanco seguido de ((2S,4R)-4-hidroxipentan-2-il)carbamato de tert-butilo (68 mg, 45%) como un sólido cristalino blanco. (2S,4S)-4-hidroxipentan-2-il)carbamato: Rf = 0.66 (EtOAc al 70 % en ciclohexano); 1H RMN (500 MHz, CDCls) 84.51 (br s, 1 H), 3.92 (br s, 1 H), 3.86-3.75 (m, 1 H), 3.74-3.40 (br s, 1 H), 1.57-1.50 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.35-1.28 (m, 1 H), 1.19 (d, j = 6.0 Hz, 3 H), 1.18 (d, j = 6.4 Hz, 3 H); ((2S,4R)-4-hidroxipentan-2-il)carbamato de tert-butilo: Rf = 0.51 (70% EtoAc en ciclohexano) 1H RMN (500 MHz, CDCla) 83.96-3.88 (m, 1 H), 3.82-3.72 (m, 1 H), 1.63-1.57 (m, 1 H), 1.55-1.49 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.22 (d, j = 6.3 Hz, 3 H), 1.18 (d, j = 6.6 Hz, 3 H).
Etapa 4: (2S,4S)-4-aminopentan-2-ol
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1 ml, 13 mmol) a una solución de ((2S,4S)-4-hidroxipentan-2-il)carbamato de tert-butilo (del paso 3; 82 mg, 0.40 mmol) en CH2Cl2 anhidro (4 mL) a 0 °C bajo Ar. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se diluyó con CH2O 2 (10 mL) y concentró in vacuo. El producto crudo se pasó a través de una columna SCX-2 (2 g), eluyendo con MeOH (20 ml) seguido de amoníaco metanólico 2 M (30 ml). Las fracciones de amoníaco se recogieron y concentraron in vacuo proporcionando el compuesto del título (31 mg, 74%) como un aceite de color amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método T4) RT 0.20 min; m/z 104.1080 [M+H]+.
Intermedio F1: 4-cloro-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona
Figure imgf000148_0001
Paso 1: 4-cloroquinolin-2(1H)-ona
A una solución agitada de 2,4-dicloroquinolina (24.9 g, 126 mmol) en 1,4-dioxano (126 ml) se le añadió HCl conc. (83.8 ml, 1.01 mol) gota a gota. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en un exceso de agua helada y se dejó en agitación durante 1 h. El precipitado se filtró y se secó in vacuo para producir 4-cloroquinolin-2(1H)-ona (19.2 g, 85%) como un sólido blanquecino. LCMS (Método T2) RT 1.25 min; m/z 180.03 [M+H]+.
Paso 2: 4-cloro-6-nitroquinolin-2(1H)-ona
Una mezcla de 4-cloro-1H-quinolin-2-ona (del paso 1; 17.8 g, 98.9 mmol) en ácido sulfúrico (52.7 ml, 989 mmol) se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota ácido nítrico (70%) (9.9 ml, 109 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se vertió sobre agua con hielo. El precipitado amarillo que se formó se filtró y se lavó con agua, metanol, acetato de etilo y éter dietílico antes de agitarlo in vacuo a 120 °C durante aprox. 10 min proporcionando 4-cloro-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (21.5 g, 97%) como un sólido amarillo pálido. LCMS (Método T2) r T 1.27 min; m/z 225.01 [M+H]+.
Paso 3: 4-cloro-1-metil-6-nitroquinolin-2(1H)-ona
Se añadió en porciones hidruro de sodio (60 % en aceite mineral; 2.6 g, 63.9 mmol) a una solución agitada de 4-cloro-6-nitroquinolin-2(1H)-ona (del paso 2; 7.1 g, 31.7 mmol) en DMF (60 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min, después de lo cual se añadió gota a gota yodometano (3 ml, 48.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 75 min. Se añadió agua (80 ml) y la mezcla acuosa se agitó durante 20 min. El precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó con agua (2 * 100 mL), Et2O (2 x 50 ml) y se secó proporcionando el compuesto del título (6.1 g, 81 %) como un sólido amarillo. LCMS (Método T2) RT 1.30 min; m/z 239.02 [M+H]+.
Intermedio F2: 4-cloro-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000149_0001
Paso 1: 1-metil-6-nitro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4(1H)-diona
A una solución de anhídrido 5-nitro-isatoico (25.1 g, 120.6 mmol) en DMF (241 ml) a temperatura ambiente se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral; 7.24 g, 180.9 mmol). La solución se dejó en agitación durante 15 min con calentamiento a temperatura ambiente. Se añadió yodometano (18.8 ml, 301.5 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (5 litros). El sólido se recogió y se secó in vacuo durante la noche proporcionando 1-metil-6-nitro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4(1H)-diona (19.7 g, 73 %) como un polvo naranja. LCMS (Método T2) RT 1.35 min, m/z 211.069 [M+MeOH-CO2]+.
Paso 2: 4-hidroxi-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
A una solución de 1-metil-6-nitro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4(1H)-diona (del paso 1; 19.6 g, 88.2 mmol) en DMF (177 ml) se añadió malonato de dietilo (40.4 ml, 264.7 mmol). La solución se enfrió a 0 °C, luego se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) (7.06 g, 176.46 mmol) en 4 porciones durante 30 min. La solución se dejó calentar a ta y se agitó a esa temperatura durante 3 h. Se añadió agua con cuidado a la mezcla de reacción seguido de 10% ac. HCl hasta que el pH de la mezcla fue ~pH5. El precipitado resultante se filtró a través de un embudo sinterizado y se lavó con agua (5 litros). El sólido resultante se transfirió a un matraz de fondo redondo y se secó in vacuo, proporcionando 4-hidroxi-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (24.2 g, 94 %) como un sólido amarillo pálido.
LCMS (Método T2) RT 1.45 min; m/z 293.074 [M+H]+.
Paso 3: 4-cloro-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
Se añadió oxicloruro de fósforo (250 ml, 2700 mmol) a un matraz que contenía 4-hidroxi-1-metil-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (24.1 g, 82.5 mmol). El matraz se equipó con un suba-sello y un globo de argón y luego se calentó a 80°C con agitación durante 2.5 h. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (340 g KP-sil; 0% a 10% MeOH en CH2O 2) proporcionó el compuesto del título (14.5 g, 57%) como un sólido de color naranja oscuro. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 8.95 (d, j = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, j = 9,3, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (d, j = 9.3 Hz, 1H), 4.48 (q, j = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.42 (t, j = 7.1 Hz, 3H); LCMS (Método T2) RT1.42 min; m/z 311.043 [M+H]+.
Intermedio F3: 4-cloro-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000149_0002
Paso 1: 4-hidroxi-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
Se añadió hidruro de sodio (60 % en peso en aceite mineral; 1.93 g, 48.2 mmol) en 3 porciones durante 30 min a una solución de malonato de dietilo (11.0 ml, 72.5 mmol) y anhídrido 5-nitro-isatoico (5.03 g, 24.2 mmol) en DMF (80.0 mL) a 0°C bajo Ar. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió agua (150 ml). La mezcla acuosa se neutralizó a pH 7 utilizando HCl al 10 % y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado amarillo resultante se filtró y se lavó con agua (200 ml). El filtrado se acidificó adicionalmente a pH 5 utilizando HCl al 10 % y se formó más precipitado. El precipitado amarillo adicional se filtró y se secó in vacuo proporcionando 4-hidroxi-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (6.29 g, 93%) como un sólido amarillo pálido. LCMS (Método T2) RT 1.42 min; m/z 279.061 [M+H]+.
Paso 2: 2,4-dicloro-6-nitroquinolin-3-carboxilato de etilo
Se añadió oxicloruro de fósforo (50 ml, 534.8 mmol) a un matraz que contenía 4-hidroxi-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (del paso 1; 6.29 g, 22.6 mmol). El matraz se equipó con un condensador a reflujo, un suba-sello y un globo de argón y luego se calentó a 80°C con agitación durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL) y NaHCO3 saturado ac. (50 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y concentraron in vacuo proporcionando 2,4-dicloro-6-nitroquinolin-3-carboxilato de etilo (5.12 g, 72%) como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS (Método T2) RT 1.58 min; m/z 314.995 [M+H]+.
Paso 3: 4-doro-6-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2,4-dicloro-6-nitroquinolin-3-carboxilato de etilo (del paso 2; 5.12 g, 16.3 mmol) y acetato de sodio (1.48 g, 18.0 mmol) en ácido acético (30 ml) se calentó a 120 °C. C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió agua (100 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua (200 ml) y se secó, proporcionando el compuesto del título (4.02 g, 83 %) como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 813.00 (s, 1 H), 8.67 (d, j = 2.5 Hz, 1 H), 8.50 (dd, j = 9,1,2.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, j = 9.1 Hz, 1 H), 4.38 (q, j = 7.1 Hz, 2 H), 1.32 (t, j = 7.1 Hz, 3 H); LCMS (Método T2) RT 1.42 min; m/z 297.027 [M+H]+.
Intermedio F4: 4,6-dicloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000150_0001
Paso 1: 5-cloro-2-(metilamino)nicotinato de metilo
Se cargó un vial de microondas (volumen de 10-20 ml) con 5-cloro-2-fluoronicotinato de metilo (404 mg, 2.1 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió THF anhidro (6 ml) seguido de metilamina (2 M en THF; 5 ml, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (10 g de KP-sil; 0 % a 30 % de EtOAc en ciclohexano) proporcionó 5-cloro-2-(metilamino)nicotinato de metilo (378 mg, 88 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88.25 (d, j = 2.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, j = 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (br s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.05 (d, j = 4.9 Hz, 3 H); LCMS (Método T2) RT 1.40 min; m/z 201.052 [M+H]+.
Paso 2: 6-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo
Se cargó un vial de microondas (volumen de 2,0-5.0 ml) con 5-cloro-2-(metilamino)nicotinato de metilo (del paso 1; 378 mg, 1.9 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió CH2Cl2 anhidro (7 ml) seguido de 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (0.37 ml, 2.9 mmol) y trietilamina (0.53 ml, 3.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C en un bloque de calentamiento durante 2 h. Se añadieron más 3-cloro-3-oxo-propanoato de etilo (0.37 ml, 2.9 mmol) y trietilamina (0.53 ml, 3.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. Se añadió agua (20 ml), seguido de solución acuosa al 10 %. HCl (10 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (10 g KP-sil; 0% a 10% MeOH en CH2Ch) proporcionó 6-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo (378 mg, 71%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.77 (d, j = 2.5 Hz, 1 H), 8.42 (d, j = 2.5 Hz, 1H), 4.30 (q, j = 7.1 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 1.29 (t, j = 7.1 Hz, 3H); LCMS (Método T2) RT 1.53 min; m/z 283.057 [M+H]+
Paso 3: 4,6-dicloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo
Se añadió oxicloruro de fósforo (4 ml, 42.8 mmol) a un matraz que contenía 6-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo (del paso 2; 378 mg, 1.3 mmol). El matraz fue equipado con un condensador a reflujo con un suba-sello y un globo de argón y luego se calentó a 80°C con agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml) y NaCl ac. NaHCO3 Se añadió (10 ml). Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo. Se intentó la purificación mediante cromatografía instantánea (10 g de KP-sil; 20-80 % de EtOAc en ciclohexano) que proporcionó el compuesto del título (207 mg, 51 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.87 (d, j = 2.5 Hz, 1 H), 8.46 (d, j = 2.5 Hz, 1 H), 4.38 (q, j = 7.1 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 1.31 (t, j = 7.1 Hz, 3H); LCMS (Método T2) RT 1.48 min; m/z 302.020 [M+H]+
Intermedio G1: (S)-(4,5-dicloropiridin-2-il)(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-metanona
Figure imgf000151_0001
Una mezcla de HATU (155 mg, 0.41 mmol), ácido 4,5-dicloropicolínico (39 mg, 0.20 mmol) y (S)-2-(metoximetil)pirrolidina (117 mg, 1.02 mmol) se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por HPLC preparativa (gradiente de 15 min de 60:40 a 0:100 H2O:MeOH (ambos modificados con ácido fórmico al 0.1 %); caudal 20 mLmin-1) proporcionando el compuesto del título (39 mg, 66%) como un aceite incoloro que existía como una mezcla de rotámeros. Rotámero A: 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 88.71 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 4.44-4.38 (m, 1 H), 3.82-3.75 (m, 1 H), 3.68-3.64 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.14-1.96 (m, 5 H). Rotámero B: 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 88.69 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 4.85-4.78 (m, 1 H), 3.75-3.69 (m, 1 H), 3.63-3.58 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 2.14-1.96 (m, 4 H), 1.94-1.80 (m, 1 H). LCMS (Método T2) Tr = 1.39 min; m/z 289.1 [M+H]+.
Intermedio H1: 5-cloro-4-yodo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)piridina
Figure imgf000151_0002
Se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral; 103 mg, 2.56 mmol) a una suspensión de tetrahidro-2H-piran-4-ol (262 mg, 2.56 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min, luego a temperatura ambiente durante 15 min, después de lo cual se añadió 5-cloro-2-fluoro-4-yodopiridina (550.0 mg, 2.137 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción cruda se concentró in vacuo y una parte de esto se purificó por HPLC preparativa (gradiente de 15 min de 60:40 a 0:100 H2O:MeOH (ambos modificados con ácido fórmico al 0.1 %); caudal 20 mLmin'1) proporcionando el compuesto del título (63 mg) como un sólido cristalino blanco. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 88.13 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 5.18 (tt, j = 8,5, 4.0 Hz, 1 H), 3.95 (dt, j = 11,8, 4.6 Hz, 2 H), 3.60 (ddd, j = 11,8, 9,0, 3.0 Hz, 2 H), 2.22-1.97 (m, 2 H), 1.74 (dtd, j = 13,0, 8,5, 4.0 Hz, 2 H). LCMS (Método T2) RT 1.60 min; m/z 340.0 [M+H]+.
Intermedio I1: (2S,6R)-2,6-dimetil-4-(4,5,6-tricloropirimidin-2-il)morfolina
Figure imgf000151_0003
Paso 1: (2S, 6R)-4-(5-doro-4,6-dimetoxipirímidin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina
Una mezcla de 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina (1.05 g, 6.0 mmol), (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina (0.78 ml, 6.3 mmol) y trietilamina (0.84 ml, 6.0 mmol) en NMP (12.0 ml) se selló en un vial y luego se calentó a 140 °C bajo irradiación de microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió N-clorosuccinimida (1.60 g, 12.0 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua formando un precipitado marrón que se recogió mediante filtración in vacuo. El filtrado acuoso se extrajo con EtOAc y se combinó con el sólido obtenido anteriormente. La mezcla se cargó sobre sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea (50 g de KP-sil; 10-30 % de EtOAc en ciclohexano) y se obtuvo (2S,6R)-4-(5-cloro-4,6-dimetoxipirimidin-2-il) -2,6-dimetilmorfolina (916 mg, 53 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 84.47-4.43 (m, 2 H), 3.95 (s, 6 H), 3.62 (dqd, j = 10,6, 6,2, 2.5 Hz, 2 H), 2.55 (dd, j = 13,3, 10.6 Hz, 2 H), 1.25 (d, j = 6.2 Hz, 6 H); LCMS (Método T2) RT 1.62 min; m/z 288.32 [M+H]+.
Paso 2: 5-cloro-2-((2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolin)pirimidina-4,6-diol
Una mezcla de (2S,6R)-4-(5-cloro-4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-2,6-dimetil-morfolina (del paso 1; 624 mg, 2.2 mmol) y HCl (solución acuosa al 32 %; 10.0 ml, 2.2 mmol) se agitó a 60 °C durante la noche. La suspensión se diluyó con agua y se filtró. Se formó un precipitado en el filtrado, por lo que se pasó a través de la almohadilla de filtro una vez más, proporcionando 5-cloro-2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin)pirimidina-4,6-diol (475 mg, 84 %) como un sólido blanco. LCMS (Método T2) RT 0.76 min; m/z 260.0848 [M+H]+.
Paso 3: (2S,6R)-2,6-dimetil-4-(4,5,6-trídoropirímidin-2-il)morfolina
Se añadió oxicloruro de fósforo (2.0 ml, 21.4 mmol) a 5-doro-2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin)pirimidin-4,6-diol (del paso 2; 200 mg, 0.77 mmol). El vial se selló y se calentó a 90 °C durante 2 h. El exceso de POCh fue removido in vacuo hasta que un sólido se había estrellado. Se añadió agua, formando un precipitado blanco que se recogió por filtración in vacuo, se lavó con agua y se secó proporcionando el compuesto del título (126 mg, 55%) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, CDCls) 84.47-4.40 (m, 2 H), 3.64-3.56 (m, 2 H), 2.62 (dd, j = 13,3, 10.7 Hz, 2 H), 1.25 (d, j = 6.2 Hz, 6 H); LCMS (Método T2) RT 1.72 min; m/z 296.01 [M+H]+.
Intermedio J1: (1R,5S,7s)-9-(5-cloro-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-3-oxa-9-azabi-ciclo[3.3.1]nonan-7-ol
Figure imgf000152_0001
Paso 1: 2,5-dicloro-4-(metiltio)pirimidina
Se disolvió 2,4,5-tricloropirimidina (3.27 ml, 28.54 mmol) en THF (29 ml) y agua (29 ml) y se enfrió a 0 °C. A esta mezcla se le añadió tiometóxido de sodio (2.00 g, 28.54 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se añadieron EtOAc (50 ml) y agua (50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 50 ml más de EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, secaron y concentraron para dar un aceite transparente que cristalizó rápidamente para dar 2,5-dicloro-4-metilsulfanil-pirimidina (5.5 g, 99 %) como un sólido blanco. LCMS (Método X2); RT 1.35 min; m/z 194.9542 [M+H]+
Paso 2: (1R,5SJs)-9-(5-doro-4-(metiltio)pirimidin-2-il)-3-oxa-9-azabiddo[3.3.1]nonan-7-o/
Se cargó un vial de microondas secado al horno (volumen de 2,0-5.0 ml) con 2,5-dicloro-4-(metiltio)pirimidina (del paso 1; 234 mg, 1.20 mmol), clorhidrato de endo-7-hidroxi-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano (238 mg, 1.32 mmol) y DIPEA (0.84 ml, 4.82 mmol). Se añadió isopropanol (3.4 ml), el vial de reacción se selló con una tapa y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C en un bloque de calentamiento durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (10 g de KP-sil; 0 % a 70 % de EtOAc en ciclohexano) proporcionó (1R,5S,7s)-9-(5-cloro-4-(metiltio)pirimidin-2-il)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol (221 mg, 61 %) como un aceite incoloro que solidificó a un sólido blanquecino cuando se almacena a 4 ° C. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 7.97 (s, 1 H), 5.63 (d, j = 12.6 Hz, 1 H), 4.80-4.65 (m, 2 H), 4.00-3.92 (m, 3 H), 3.87-3.82 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.26­ 2.15 (m, 2 H), 1.89 (d, j = 15.0 Hz, 2H); LCMS (2 min); RT 1.49 min; m/z 284.0726 [MH2O+H]+
Paso 3: (1R,5SJs)-9-(5-doro-4-(meWsulfinil)pirimidin-2-il)-3-oxa-9-azabiddo-[3.3.1]-nonan-7-ol
(1R,5S,7s)-9-(5-cloro-4-(metiltio)pirimidin-2-il)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]-nonan-7-ol (del paso 2; 68 mg, 0.22 mmol) se disolvió en CH2O 2 (1.1 ml) y MeCN (1.1 ml). Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (53 mg, 0.24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió CH2Cl2 (20 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con NaHCO3 ac. (20 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (20 mL) y los orgánicos combinados, lavados con salmuera, secados (MgSO4) y concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (10 g KP-sil; 0% a 10% MeOH en CH2O 2) proporcionó el compuesto del título (48 mg, 67%) como un sólido blanco. LCMS (Método X2); RT 0.98 min; m/z 300.0593 [MH2O+H]+.
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Intermedio J1. La amina utilizada en el paso 2 se muestra en la tabla. Para el Intermedio J2 e Intermedio J3: durante el paso 3, se usaron 2.5 equivalentes de ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) para oxidar completamente el sulfuro a sulfona.
Figure imgf000153_0002
Intermedio K1a e Intermedio K1b representan un par de enantiómeros donde uno es el (R)-y el otro es el (S)-(piperidin-3-il)metanol. No se ha determinado cuál es el (R)- y cual es el (S)-enantiómero. Los compuestos se separaron mediante SFC quiral preparativa durante el Paso 3 utilizando el método descrito a continuación.
Intermedio K1a e Intermedio K1b: (S)-(1 -(5-cloro-4-(metiltio)pirimidin-2-il)-4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol y (R)-(1-(5-cloro-4-(metiltio)pirimidin-2-il)-4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol
Figure imgf000153_0001
El Paso 1 es análogo al utilizado para la preparación del Intermedio J1.
Paso 2: rac-(1-(5-doro-4-(metilsulfonil)pirimidin-2-il)-4,4-difluoropiperídin-3-il)metanol
Una mezcla de rac-(1-bencil-4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol (400 mg, 1.66 mmol) e hidróxido de paladio (10 mg, 0.08 mmol) en EtOH (3.3 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una globo de H2 gas durante 16 h. (Nota: El análisis LCMS y NMR mostró aprox. proporción 3:1 de producto: material de partida). La mezcla de reacción se concentró in vacuo proporcionando 287 mg de material. Se cargó un vial de microondas (2,0-5.0 ml de volumen) con esta mezcla cruda, 2,5-dicloro-4-metilsulfanil-pirimidina (217 mg, 1.11 mmol) y DIPEA (0.58 ml, 3.34 mmol). Se añadió isopropanol (3.4 ml), el vial de reacción se selló con una tapa y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el producto crudo se cargó en sílice y se purificó por cromatografía en fase normal (Biotage 25 g KP-sil; 0% a 50% EtOAc en ciclohexano) para proporcionar rac-(1-(5-cloro-4-(metilsulfonil)pirimidin-2-il)-4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol (316 mg, 78 %) como un aceite transparente, que cristalizó lentamente al reposar. LCMS (Método T2); RT 1.54 min; m/z 310.0594 [M+H]+.
Paso 3: (S)-(1-(5-cloro-4-(metilsulfonil)pirimidin-2-il)-4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol y (R)-(1-(5-cloro-4-(metilsulfonil)pirimidin-2-il)-4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol
rac-(1-(5-doro-4-(metilsulfonil)pirimidin-2-il)-4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol (del Paso 2; 256 mg) se disolvió a 25 mg/mL en 1: 1 isopropanol:CH2Cl2 y luego se purificó por SFC (Lux C4 (21.2 mm * 250 mm, 5 |jm), isopropanol:CO2 10:90; caudal 50 mLmin'1). El enantiómero de elución anterior se identificó como Intermedio K1a y el enantiómero eluido más tarde se identificó como Intermedio K1b. A continuación, las fracciones combinadas de cada uno se concentraron in vacuo antes de ser almacenado en un horno de vacío a 35°C y 5 mbar proporcionando el Intermedio K1a (101 miligramos) y el Intermedio K1b (105 mg) como gomas incoloras.
El análisis de pureza quiral se determinó mediante SFC (Lux C4 (4.6 mm * 250 mm, 5 jm ), isopropanol:CO2 15:85; caudal 4 mLmin'1). Intermedio K1a: ee = 98.4%; RT 2.17 min. Intermedio K1b: ee = 98.4%; RT 2.52 min.
Intermedio K2a: (S)-(1 -(5-cloro-4-(metilsulfonil)pirimidin-2-il)-4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol o (R)-(1-(5-cloro-4-(metilsulfonil)pirimidin-2-il)-4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol
Figure imgf000154_0001
A una solución (S)-(1-(5-cloro-4-(metiltio)pirimidin-2-il)-4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol o (R)-(1-(5-cloro-4-(metiltio)pirimidin-2-il)-4,4-difluoropiperidin-3-il)-metanol (Intermedio K1a; 50 mg, 0.16 mmol) en CH2O 2 (0.85 ml) y MeCN (0.85 ml) a 0 °C se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (73 mg, 0.33 mmol) en porciones. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y la mezcla de reacción se lavó con tiosulfato de sodio sat. ac.y NaHCO3 sat. ac. (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y concentró in vacuo. A una solución (S)-(1-(5-cloro-4-(metiltio)pirimidin-2-il)-4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol o (R)-(1-(5-cloro-4-(metiltio)pirimidin-2-il)-4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol (Intermedio K1a; 50 mg, 0.16 mmol) en CH2O 2 (0.85 ml) y MeCN (0.85 ml) a 0 °C se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (73 mg, 0.33 mmol) en porciones. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y la mezcla de reacción se lavó con tiosulfato de sodio sat. ac. y NaHCO3 sat. ac. (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en fase normal (Biotage 10 g KP-Sil; 0% a 5% MeOH en CH2Ch) proporcionando el compuesto del título (40 mg, 73%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88.48 (s, 1 H), 4.37-4.25 (m, 1 H), 4.22-4.10 (m, 1 H), 3.98 (dd, j = 11,4, 4.5 Hz, 1 H), 3.86-3.79 (m, 1 H), 3.79-3.72 (m, 1 H), 3.60 (dd, j = 11,4, 8.8 Hz, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.34-2.23 (m, 1 H), 2.14-2.04 (m, 1 H), 2.06-1.90 (m, 1 H); OH no observado; LCMS (Método T2); RT 1.20 min; m/z 342.04 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Intermedio K2a, a partir del sulfuro de arilo que se muestra en la tabla.
Figure imgf000155_0002
El Intermedio L1a e Intermedio L1b representan un par de enantiómeros donde uno es el (R)- y el otro es el (S)-metilpiperidina. No se ha determinado cuál es el (R)- y cual es el (S)-enantiómero. Los compuestos se separaron mediante SFC quiral preparativa durante el Paso 3 utilizando el método descrito a continuación.
Intermedio L1a e Intermedio L1b: (S)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-ol y (R)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-ol
Figure imgf000155_0001
Paso 1: 2,5-didoropirímidin-4-ol
Se añadió hidróxido de sodio 2 M (6 ml, 12 mmol) a una solución agitada de 2,4,5-tricloropirimidina (1.29 g, 7.0 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y la mezcla acuosa se neutralizó con HCl 3 M. La mezcla acuosa se extrajo con Et2O (2 * 10 ml) seguido de EtOAc (2 * 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo proporcionando 2,5-dicloropirimidin-4-ol (923 mg, 80%) como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88.26 (s, 1H); LCMS (Método T2) RT 0.19 min; m/z 164.9602 [M+H]+ Paso 2: rac-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-ol
Se cargó un vial de microondas (volumen de 10-20 ml) con 2,5-dicloropirimidin-4-ol (del paso 1; 502 mg, 3.0 mmol) y clorhidrato de rac-4,4-difluoro-3-metilpiperidina (522 mg, 3.0 mmol). El vial de reacción se enjuagó con Ar, se selló con una tapa y luego se enjuagó adicionalmente con Ar. Se añadió etanol (5 ml) seguido de DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C en un bloque de calentamiento durante 10 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DMSO (1 ml) y se purificó directamente mediante cromatografía en fase inversa (columna C-18 de 12 g en fase inversa de Biotage; MeOH al 25-80 % en H2O (que contiene 0.1 % de ácido fórmico)) que proporciona rac-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1 -il)pirimidin-4-ol (264 mg, 33 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 812.18 (br s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 4.49-4.41 (m, 1 H), 4.34-4.27 (m, 1 H), 3.37­ 3.30 (m, 1 H), 3.08 (dd, j = 13,8, 10.9 Hz, 1 H), 2.26-2.17 (m, 1 H), 2.17-2.08 (m, 1 H), 2.02-1.89 (m, 1 H), 1.16 (d, j = 6.8 Hz, 3 H); LCMS (Método T2) RT 1.21 min; m/z 264.0675 [M+H]+
Paso 3: (S)-5-doro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperídin-1-il)pirímidin-4-ol y (R)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-ol
Se disolvió rac-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-ol (250 mg) a 25 mg/mL en MeOH: CH2Cl2 (4:1) (1% v/v NH3) y luego se purificó por SFC (Amy-C (20 mm * 250 mm, 5 pm), 10:90 MeOH:CO2 (0.2 % v/v NH3); caudal 50 mLmin'1). El enantiómero de elución anterior se identificó como Intermedio L1a y el enantiómero eluido más tarde se identificó como Intermedio L1b. Las fracciones combinadas del Intermedio L1a estaban concentradas in vacuo antes de ser almacenadas en un horno de vacío a 35°C y 5mbar proporcionando el Intermedio L1a (85 mg) como un sólido blanco. Las fracciones combinadas del Intermedio L1b se concentraron in vacuo y se volvieron a purificar y aislar como se indicó anteriormente para producir el Intermedio L1b (68 mg) como un sólido blanco.
El análisis de pureza quiral se determinó mediante SFC (Amy-C (4.6 mm * 250 mm, 5 pm), 10:90 MeOH:CO2 (0.2 % v/v NH3); caudal 4 mLmin'1). Intermedio L1a: ee = 99.2 %; r T 3.58 min. Intermedio L1b: ee = 99.0%; RT 3.83 min.
Intermedio L2a: (S)-4,5-dicloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)pirimidina o (R)-4,5-dicloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)pirimidina
Figure imgf000156_0001
A un vial que contiene (S)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-ol o (R)-5-cloro-2-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1 -il)pirimidin-4-ol (Intermedio L1a; 43 mg, 0.16 mmol) se añadió POCh (0.6 ml, 6.4 mmol) y el vial se selló y calentó a 90 °C durante 3 h. El exceso de POCl3 fue removido in vacuo, y el residuo se sometió a partición entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (MgSO4), y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (41 mg, 89%) como un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88.22 (s, 1 H), 4.56-4.50 (m, 1 H), 4.47-4.41 (m, 1 H), 3.40-3.33 (m, 1 H), 3.11-3.04 (m, 1 H), 2.21-2.11 (m, 1 H), 2.11-1.98 (m, 1 H), 1.96-1.82 (m, 1 H), 1.09 (d, j = 6.8 Hz, 3 H); LCMS (Método T2); RT 1.71 min; m/z 282 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Intermedio L2a, a partir del sulfuro de arilo que se muestra en la tabla.
Figure imgf000157_0003
El Intermedio M1a y el Intermedio M1b representan un par de enantiómeros donde uno es el (3R,5S)- y el otro es el (3S,5R)-piperidinol. No se ha determinado cuál es el (3R,5S)- y cual es el (3S,5R)-enantiómero. Los compuestos se separaron por quiral preparativo utilizando el método descrito a continuación.
Intermedio M1a e Intermedio M1b: (3R,5S)-1-bencil-5-metilpiperidin-3-ol y (3S,5R)-1-bencil-5-metilpiperidin-3-ol
Figure imgf000157_0001
El rac-1-bencil-5-metilpiperidin-3-ol comercialmente disponible (1 g) se disolvió a 50 mg/mL en MeOH y luego se purificó por SFC (Lux A1 (21.2 mm * 250 mm, 5 |jm), 15:85 MeOH: CO2 (0.2 % v/v DEA; caudal 50 mlmin-1). El enantiómero de elución anterior se identificó como Intermedio M1a y el enantiómero eluido más tarde se identificó como Intermedio M1b. Las fracciones combinadas del Intermedio M1a estaban concentrados in vacuo antes de ser almacenadas en un horno de vacío a 35 °C y 5 mbar proporcionando el Intermedio M1a (369 mg) como un sólido blanco. Las fracciones combinadas del Intermedio M1b estaban concentradas in vacuo y re-purificadas y aisladas como se indicó anteriormente para producir el Intermedio M1b (315 mg) como un sólido blanco.
El análisis de pureza quiral se determinó mediante SFC (Amy-C (4.6 mm * 250 mm, 5 jm ), 15:85 MeOH:CO2 (0.2% v/v DEA); caudal 4 mLmin-1). Intermedio M1a: ee = 98.4%; RT 1.47 min. Intermedio M1b: ee = 99.4%; RT 1.84 min.
Intermedio M2a: (3R,5S)-5-metilpiperidin-3-ol o (3S,5R)-5-metilpiperidin-3-ol
Figure imgf000157_0002
Un matraz que contiene (3R,5S)-1-bencil-5-metilpiperidin-3-ol o (3S,5R)-1-benc¡l-5-met¡lp¡pend¡n-3-ol (Intermedio M1a; 200 mg, 0.97 mmol) en etanol (10 ml) se desgasificó con argón durante 5 min. Se añadió Pd/C (10 % en peso; 104 mg) y la suspensión se desgasificó con argón durante 10 min más. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con hidrógeno dos veces antes de agitarlo a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 2 h. La reacción se filtró a través de celite (eluyente metanol) y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (110 mg, 98%) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 83.59-3.51 (m, 1 H), 3.11-3.04 (m, 1 H), 2.90-2.81 (m, 1 H), 2.20 (dd, j = 11,8, 10.4 Hz, 1 H), 2.07-1.98 (m, 2 H), 1.67-1.54 (m, 1 H), 1.01-0.86 (m, 4 H).
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Intermedio M2a, a partir de la amina que se muestra en la tabla.
Figure imgf000158_0003
El Intermedio N1a y el Intermedio N1b representan un par de enantiómeros donde uno es el (S)- y el otro es el (R)-(piperidin^-i^metanol. No se ha determinado cuál es el (S)- y cual es el (R)-enantiómero. Los compuestos se separaron por quiral preparativo utilizando el método descrito a continuación.
Intermedio N1a e Intermedio N1b: (R)-(1-benc¡l-4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-3-¡l)metanol y (S)-(1-benc¡l-4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-3-il)metanol
Figure imgf000158_0001
El rac-(1-benc¡l-4,4-d¡fluorop¡pe^d¡n-3-N)metanol comercialmente disponible (254 mg) se disolvió a 50 mg/ml en isopropanol y luego se purificó mediante SFC (Lux iC5 (21.2 mm * 250 mm, 5 pm), 10:90 isopropanol:CO2 (0.2 % v/v NH3; caudal 21 mlmin'1). El enantiómero de elución anterior se identificó como Intermedio N1a y el enantiómero eluido más tarde se identificó como Intermedio N1b. A continuación, las fracciones combinadas de cada uno se concentraron in vacuo antes de ser almacenadas en un horno de vacío a 35 °C y 5 mbar proporcionando el Intermedio N1a (102 miligramos) y el Intermedio N1b (100 mg) como gomas transparentes.
El análisis de pureza quiral se determinó mediante SFC (Lux iC5 (4.6 mm * 250 mm, 5 pm), isopropanol:CO210:90 (0.2% v/v DEA); caudal 4 mLmin-1). Intermedio N1a: ee = 96.6%; Rt 1.70 min. Intermedio N1b: ee = 97.8%; RT 1.91 min.
Intermedio N2a: (R)-(4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol o (S)-(4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol
Figure imgf000158_0002
Un matraz que contiene (R)-(1 -bencil-4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol o (S)-(1 -bencil-4,4-difluoropiperidin-3-il)metanol (Intermedio N1a; 102 mg, 0.42 mmol) en etanol (8.0 ml) se desgasificó con argón durante 2 min. Se añadió Pd/C (10 % en peso; 45 mg) y la suspensión se desgasificó con argón durante 10 min más. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con hidrógeno dos veces antes de agitarlo a ta bajo un globo de hidrógeno durante 3 h. La reacción se filtró a través de celite (eluyente metanol) y el filtrado se filtró adicionalmente a través de algodón. El filtrado se concentró in vacuo proporcionando el compuesto del título (64 mg, 100%) como un aceite incoloro que cristalizó al reposar. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 83.92 (dd, j = 11,2, 4.0 Hz, 1 H), 3.51 (dd, j = 11,2, 8.6 Hz, 1 H), 3.27-3.21 (m, 1 H), 3.07-3.00 (m, 1 H), 2.82-2.74 (m, 1 H), 2.61 (t, j = 12,7, 10,3, 1.7 Hz, 1 H), 2.12-1.96 (m, 2 H), 1.92-1.78 (m, 1 H).
Los siguientes ejemplos tabulados fueron preparados por un método análogo al usado para la preparación del Intermedio N2a, a partir de la amina que se muestra en la tabla.
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Intermedio O1: Clorhidrato de (3R,4r,5S)-4-fluoro-3,5-dimetilpiperidina
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Paso 1: (3R,4r,5S)-1-bencil-3,5-dimetilpiperidin-4-ol y (3R,4s,5S)-1-bencil-3,5-dimetilpiperidin-4-ol
A una solución de (3R,5S)-1-bencil-3,5-dimetilpiperidin-4-ona (100 mg, 0.46 mmol) en metanol (1.0 ml) a 5 °C se le añadió borohidruro de sodio (21 mg, 0.55 mmol) en dos porciones. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se concentró in vacuo, y el residuo se sometió a partición entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), y concentró in vacuo para dar una mezcla 1:1 de (3R,4r,5S)-1-bencil-3,5-dimetilpiperidin-4-ol y (3R,4s,5S)-1-bencil-3,5-dimetilpiperidin-4-ol (98 mg, 97 %) como un aceite incoloro.
1H RMN (500 MHz, CDCls) 87.36-7.31 (m, 8 H), 7.30-7.25 (m, 2 H), 3.60-3.56 (m, 1 H), 3.52 (s, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 2.87-2.79 (m, 2 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.56-2.49 (m, 2 H), 1.98 (t, j = 11.4 Hz, 2 H), 1.94-1.83 (m, 2 H), 1.75-1.65 (m, 4 H), 0.97 (d, j = 6.1 Hz, 6 H), 0.94 (d, j = 6.8 Hz, 6 H); OH no observado.
Paso 2: (3R,4r,5S)-1-bencil-4-fluoro-3,5-dimetilpiperidina
A una solución de (3R,4r,5S)-1-bencil-3,5-dimetilpiperidin-4-ol y (3R,4s,5S)-1-bencil-3,5-dimetilpiperidin-4-ol (del paso 1; 50 mg, 0.23 mmol) en CH2Cl2 (2 mL) a -78°C se añadió DAST (60 uL, 0.46 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. A la mezcla de reacción se añadió NaHcO3 sat. ac. y la capa acuosa se extrajo con CH2O 2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), y concentraron in vacuo para dar (3R,4r,5S)-1-bencil-4-fluoro-3,5-dimetilpiperidina (47 mg, 88%) como un aceite amarillo. El análisis de 1H RMN indicó que se aisló un solo diastereoisómero. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87.39-7.26 (m, 5 H), 3.64 (dt, j = 50,2, 9.9 Hz, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 2.86 (dtd, j = 11,2, 4,5, 3,8, 2.0 Hz, 2 H), 2.04-1.91 (m, 2 H), 1.74 (td, j = 11,7, 1.3 Hz, 2 H), 0.99 (d, j = 6.5 Hz, 6 H).
Paso 3: Clorhidrato de (3R,4r,5S)-4-fluoro-3,5-dimetilpiperidina
Un matraz que contiene (3R,4r,5S)-1-bencil-4-fluoro-3,5-dimetilpiperidina (del paso 2; 47 mg, 0.21 mmol) en etanol (4 ml) se desgasificó con argón durante 5 min. Se añadió Pd/C (10 % en peso; 23 mg) y la suspensión se desgasificó con argón durante 10 min más. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con hidrógeno dos veces antes de agitarlo a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 5 h. Se añadió una muestra adicional de Pd/C (10 % en peso; 23 mg) y el matraz se evacuó y se volvió a llenar con hidrógeno dos veces antes de agitarlo a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 16 h. La reacción se filtró a través de celite (eluyente metanol) y el filtrado se concentró a una presión de 100 mbar. A este residuo se le añadió una solución de HCl 3 M en 1,4-dioxano (0.6 ml) y la solución se agitó durante 10 min, antes de concentrarla a presión reducida para dar el compuesto del título (31 mg, 87 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 83.98 (dtd, j = 48,8, 10,0, 1.6 Hz, 1 H), 3.42-3.30 (m, 2 H), 2.81 (t, j = 12.8 Hz, 2 H), 2.14-2.02 (m, 2 H), 1.11 (d, j = 6.6 Hz, 6 H); LCMS (Método T4); RT 0.16 min; m/z 132 [M+H]+.
Intermedio P1: (1R,5S,7s)-7-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol
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Paso 1: (1R,5S,7s)-9-bendl-7-metil-3-oxa-9-azabiddo[3.3.1]nonan-7-ol
Se añadió bromuro de metilmagnesio (solución 3.0 M en Et2O; 0.72 ml, 2.16 mmol) gota a gota a una solución de 9-bencil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona (100 mg, 0.43 mmol) en THF (4.32 ml) a ta. A continuación, la solución se agitó a 60 °C durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta ta y se añadió bromuro de metilmagnesio adicional (solución 3.0 M en Et2O; 0.72 mL, 2.16 mmol) y se añadió THF (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 días más. La mezcla se inactivó mediante la cuidadosa y lenta adición de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y luego se secaron (MgSO4) y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en fase normal (Biotage 10 g KP-Sil; 20% a 100% EtOAc en ciclohexano proporcionando (1R,5S,7s)-9-bencil-7-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol (77 mg, 72 %) como un aceite marrón. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 87.40-7.33 (m, 2 H), 7.36-7.28 (m, 2 H), 7.29-7.22 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 3.97-3.93 (m, 2 H), 3.81-3.77 (m, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 2.75-2.69 (m, 2 H), 2.18 (dd, j = 14,7, 5.4 Hz, 2 H), 1.60 (d, j = 14.9 Hz, 2 H), 1.32 (d, j = 1.3 Hz, 3H). Se observó un único diastereoisómero. Como tal, se asignó como adición de metilo de cara exo. NOESY NMR muestra picos cruzados entre protones de metilo y CH2 adyacentes (tanto los protones axiales como los ecuatoriales), lo que implica que el metilo se ha agregado desde la cara superior, ya que este resultado no sería posible con los protones metilo trans- al CH2 axial
Paso 2: (1R,5S,7s)-7-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol
Se añadió Pd/C (10 % en peso) (25.00 mg, 0.0235 mmol) a una solución de (1R,5S,7s)-9-bencil-7-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol (del paso 1; 61 mg, 0.23 mmol) en etanol (2.3 ml) y luego se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a 30°C durante la noche. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite en una columna SCX-2 y se lavó con etanol. A continuación, el producto se eluyó con amoníaco metanólico 2 M. El disolvente se concentró in vacuo proporcionando el compuesto del título (35 mg, 87%) como un sólido marrón pálido. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 87.02 (br s, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 4.18 (d, j = 12.4 Hz, 2H), 3.95 (d, j = 12.4 Hz, 2 H), 3.44-3.39 (m, 2 H), 2.37 (dd, j = 15,2, 5.4 Hz, 2 H), 2.00 (d, j = 15.2 Hz, 2 H), 1.33 (s, 3 H).
Intermedio P2: rac-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
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Una mezcla de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral; 33 mg, 0.82 mmol) y 2-oxo-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de rac-tert-butilo (124 mg, 0.55 mmol) a 25 °C en DMF (6 ml) durante 15 min. Luego se añadió yodometano (0.20 ml, 3.29 mmol). La solución resultante se agitó a esta temperatura durante 16 h. Se añadió salmuera y la solución se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo proporcionando el intermedio protegido con Boc (78 mg) como un sólido de color amarillo intenso. El sólido se disolvió en CH2Cl2 (8 ml) y se añadió t Fa (0.60 ml, 0.55 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante una columna SCX-2 (2 g) proporcionando el compuesto del título (40 mg, 52 %) como un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 83.74 (ddt, j = 6,3, 3,3, 1.0 Hz, 1 H), 3.69-3.64 (m, 1 H), 3.52 (ddd, j = 11,6, 4,3, 1.1 Hz, 1 H), 3.04 (dd, j = 11,6, 1.0 Hz, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.13-1.95 (m, 3 H), 1.86-1.72 (m, 1 H).
Intermedio P3: (1R,5S)-N,N-dimetil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-7-carboxamida
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Se añadió dimetilamina (2 M en THF; 0.8 ml, 1.59 mmol) a una solución agitada de ácido (1R,5S)-9-(tertbutoxicarbonil)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano-7-carboxílico -(72 mg, 0.27 mmol--) y HATU (121 mg, 0.32 mmol) en DMF (4 ml). La solución resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. Se añadió salmuera y la solución se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron (Na2SO4) y concentraron in vacuo proporcionando el intermedio protegido con Boc (67 mg) como una cera amarilla. A continuación, el producto crudo se disolvió en CH2Cl2 (8 ml) y se añadió TFA (0.60 ml, 0.67 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se purificó mediante una columna SCX-2 (2 g) proporcionando el compuesto del título (38 mg, 72 % mmol) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (600 MHz, metanol-d4) 84.16-4.08 (m, 1 H), 3.98-3.86 (m, 4 H), 3.16 (s, 3 H), 3.00-2.96 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 2.10-2.02 (m, 2 H), 1.93-1.85 (m, 2 H).
Ensayos biológicos
Ensayo HTRF
Cada reacción de HTRF de 15 pl en una Proxiplaca negra de 384 pocillos (Perkin Elmer) contenía Trx-6xHis-BCL61 nM (dominio BTB BCL6 humano producido internamente que cubre la secuencia de aminoácidos 5-129), péptido BCOR-AF633300 nM (RSEIISTAPSSWVVPGP-Cys-AlexaFluor 633-amide, Cambridge Research Biochemical) y anti-6xHis-Terbium cryptate 0.5 nM (CisBio Bioassays, Francia), en tampón de ensayo (25 mM Hepes pH8, 100 mM NaCl, 0.05 % Tween20, 0.5 mM TCEP, 0.05% de albúmina de suero bovino). Los compuestos de prueba en DMSO o DMSO solo se agregaron a los pocillos usando un dispensador acústico ECHO550 (Labcyte Inc) para dar la concentración de prueba apropiada en DMSO al 0.7% v/v final. Después de 2 horas de incubación a temperatura ambiente, la placa se leyó en un lector de placas Envision (Perkin Elmer) con excitación láser de 337 nm, un primer filtro de emisión APC de 665 nm y un segundo filtro de emisión Europium de 615 nm. El % de inhibición en cada concentración se calculó normalizando la relación de FRET a los controles apropiados alto (DMSO con todos los reactivos) y bajo (DMSO sin BCL6). Los IC50 de compuestos se determinaron utilizando el software GraphPad Prism 6.0 o Dotmatics (Bishops Stortford, Reino Unido) ajustando los datos normalizados a una ecuación de ajuste logístico sigmoidal de cuatro parámetros.
Los resultados de este ensayo se muestran en la Tabla 1 anterior.
Ensayo NanoBRET
Se utilizó un ensayo de transferencia de energía de resonancia de nanobioluminiscencia celular (nanoBRET) (Sistema de detección Nano-Glo de Promega NanoBRET, número de catálogo N1662) para detectar la inhibición de la interacción proteína-proteína del correpresor BCL6-NCOR2(SMRT). El ADN que codifica BCL6 y NCOR2 de longitud completa se insertó en los vectores pFC32K.NanoLuc y pFC14K.HaloTag (Promega) para producir proteínas de fusión marcadas en C-terminal BCL6-nanoLuc y NCOR2-HaloTag, respectivamente. Las células HEK293T (8 * 105) se sembraron en cada pocillo de una placa de 6 pocillos y se cotransfectaron 24 horas más tarde con Fugene 6 (Promega cat.# reactivo E2691) y 2.2 pg de plásmidos de ADN total que codifican BCL6-nanoLuc como donante y
NCOR2-HaloTag como aceptor, en una relación de ADN donante:aceptor de 1:25. A las 20 h después de la transfección, las células se recogieron, se lavaron con PBS y se intercambiaron en medios que contenían FBS al 4 % OptiMEM sin rojo de fenol (Life Technology). La densidad celular se ajustó a 5 * 105 células/ml y 20 pl en cada pocillo de la placa de ensayo blanca NUNC de 384 pocillos (ThermoScientific NUNC cat.#10080681), que contiene compuestos de prueba en DMSO o DMSO solo para dar 0-100 pM en concentraciones finales de DMSO al 0.5 % v/v más 0.5 pg/ml de ligando de fluorescencia NanoBRET 618. Las células se incubaron durante 6 horas a 37°C/5% de CO2 luego se añadió sustrato de furimazina NanoBRET (Promega) para dar una concentración final de 10 pM. Después de una breve centrifugación, las placas se leyeron en un lector de placas Envision (Perkin Elmer) equipado con un espejo doble LUM/D600, filtros de paso de banda Lum 450/40 nm y de paso largo D605 nm, con una lectura de 0.1 s para determinar la relación BRET. El % de inhibición en cada concentración de prueba se calculó normalizando la relación BRET a los controles alto y bajo apropiados. Los IC50 de compuestos determinaron utilizando el software Graphpad Prism 6.0 o Dotmatics ajustando los datos normalizados a una ecuación de ajuste logístico sigmoidal de cuatro parámetros.
Los resultados obtenidos utilizando este ensayo se muestran en la Tabla 2 anterior.
Ensayo de degradación de BCL6 basado en inmunofluorescencia
Los valores DC50 (concentración del compuesto a la que se degrada el 50 % de la proteína BCL6 endógena) se determinaron en células SUDHL-4 (American Type Culture Collection) en un ensayo basado en inmunofluorescencia utilizando un sistema de imágenes de alto contenido InCell2200 (GE Healthcare). En resumen, 40 pL de células en suspensión de linfoma cultivadas en RPMI 1640-10% FBS (Sigma-Aldrich o PAN Biotech UK Ltd) se sembraron en placa Cell Carrier Ultra de 384 pocilios recubierta con fibronectina (catálogo Sigma F1141) (catálogo Perkin Elmer 6057300) a 1.2 104 células/pocillo. Después de 20 horas de cultivo celular a 37 °C/incubadora con CO2, los compuestos se dispensaron en la placa de cultivo celular usando un dispensador acústico ECHO550 (Labcyte, Inc.), como respuesta de concentración de 8 puntos (que va desde 5 nM a 10 j M) en 0.67 %. concentración final de DMSO. Las células se incubaron con el compuesto durante 2 horas a 37 °C/CO2 seguido de fijación en formaldehído al 4.5 % (solución de formaldehído al 37 %, catálogo Sigma F8775) a temperatura ambiente durante 15 min. Después de la fijación, las células se lavaron en 1xTBS (Tris Buffer Saline) usando un Power Washer 384 (Tecan Group Ltd). El bloqueo y la permeabilización celular se realizaron incubando las células fijadas durante 1 hora a temperatura ambiente en TBS 1x, BSA al 5 %, Triton X100 al 1 %, seguido de tres lavados en un lavador de placas PW384. Los anticuerpos primarios y secundarios se prepararon en TBS 1x, BSA al 1 %, Triton X100 al 0.2 %. La expresión de BCL6 se detectó incubando las células durante 1h30 con anticuerpo policlonal de conejo BCL6 (Catálogo Sigma HPA004899) a 1:250, 0.8 jg/ml, seguido de 1 hora en anticuerpo conjugado anti-Conejo Alexa 488 de pollo (Life Technology) a 1: 500. Después de la incubación en cada anticuerpo, las células se lavaron cuatro veces en TBS 1xtween al 0.05 % en un lavador de placas PW384. Finalmente, las células se incubaron durante 60 min con colorante RedDot2 de tinción nuclear (biotium) a 0.5x la concentración de reserva en 1xTBS. La expresión de BCL6 en ausencia o presencia del compuesto se detectó en InCell2200 con objetivo 20x y se cuantificó en la estación de trabajo InCell Analyzer 3.7.2 (GE Healthcare). El % de respuesta en cada concentración se calculó normalizando la expresión de BCL6 en presencia de compuesto a los controles alto (DMSO) y bajo apropiados (DMSO con 7 jM de un compuesto de control (5-((5-cloro-2-((3R, 5S)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)amino)-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil-1,3-dihidro- controles de 2H-benzo[d]imidazol-2-ona)). Los valores DC50 del compuesto se determinaron utilizando el software GraphPad Prism 6.0 o Dotmatics (Bishops Stortford, Reino Unido) ajustando los datos normalizados a una ecuación de ajuste logístico sigmoidal de cuatro parámetros.
Los resultados obtenidos utilizando este ensayo se muestran en la Tabla 3 anterior.
Si bien se han descrito aquí realizaciones específicas de la invención con fines de referencia e ilustración, varias modificaciones serán evidentes para un experto en la técnica sin apartarse del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se muestra a continuación:
Figure imgf000163_0001
en donde:
X1 se selecciona de N o CRa, en donde Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-2C), halógeno, alcoxi (1-2C), haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), ciano o NRbRC,
en donde Rb y RC se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);
X2 se selecciona de N, CH, CF, CCl o C-CH3;
R1 se selecciona de hidrógeno o un grupo de fórmula:
-L-Y-Z
en donde:
L está ausente o alquileno (1-3C);
Y está ausente u O, C(O), C(O)O o C(O)N(Re), en donde Re se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y
Z es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-6C), cicloalquenilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 7 miembros; en donde Z está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), aminoalquilo (1-2C), ciano, NRgRh u ORg; en donde Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);
R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000163_0002
en donde:
denota el punto de unión;
Xa se selecciona de N, CH o CF;
Xb se selecciona de N o CRx1, en donde Rx1 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), ciano, acetilenilo, CH2F, CF2H o CF3;
R6 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), ciano, acetilenilo, CH2F, CF2H o CF3; R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), ciano, nitro, alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C) o un grupo de fórmula:
-Y3-Z3
en donde:
Y3 está ausente u O, S, SO, SO2, N(Rj)(CRjRk)q1 (donde q-, es 0, 1 o 2), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj), N(Rj)C(O), N(Rj)C(O)N(Rk), N(Rj)C(O)O, OC(O)N(Rj), S(O)2N(Rj) o N(Rj)SO2, en donde Rj y Rk se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); y
Z3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-6C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquenilo (3-6C), heteroarilo o heterociclilo de 4 a 12 miembros; en donde Z3 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano, CO2H, SO2NH2, C(O)NR'Rm, NRlRm, OR1 o SR1 en donde R1 y
Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); o Z3 se sustituye además opcionalmente por un grupo de la fórmula:
-Lz-Wz
en donde:
Lz es un alquileno (1-5C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (1-2C) u oxo; y
Wz es halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), ciano, hidroxi, alcoxi (1-4C), C(O)Rxa, COORxa, C(O)NRxaRxb o NRxaRxb, en donde Rxa y Rxb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);
R30 se selecciona de alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), haloalquilo (1-4C) o ciano, en el que cada sustituyente alquilo (1-4C) y/o cicloalquilo (3-6C) está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), hidroxi, alcoxi (1-2C), NRuRv, aminoalquilo (1-2C) o halo, en donde Ru y Rv se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);
R31 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), ciano, haloalquilo (1-4C) o un grupo de fórmula:
Y5-L5-Z5
en donde:
Y5 está ausente o seleccionado de C(O)O o C(O)N(R)w), en donde Rw se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); L5 está ausente o alquileno (1-2C); y
Z5 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 6 miembros; en donde Z5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), NH2, ciano, nitro o hidroxi; o
R30 y R31 están enlazados de manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 4-6 miembros o un anillo heterocíclico; y
El anillo A es un anillo heterocíclico de 6 o 7 miembros que, además de los grupos sustituyentes R30y R31, está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo (1-2C), ciclopropilo, espirociclopropilo, halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), NH2, ciano o hidroxi.
2. Un compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X2 es CH.
3. Un compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde X1 se selecciona de N o CH; o X1 es CH.
4. Un compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 es un grupo de Fórmula A que se muestra a continuación:
Figure imgf000165_0001
en donde:
denota el punto de unión;
Xa se selecciona de N, CH o CF;
Xb se selecciona de N o CRx1, en donde Rx1 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), ciano, acetilenilo, CH2F, CF2H o CF3;
R6 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo (1-2C), ciano, acetilenilo, CH2F, CF2H o CF3;
R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), ciano o un grupo de fórmula:
-Y3-Z3
en donde:
Y3 está ausente u O, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj) o N(Rj)C(O), en donde Rj se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y
Z3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros; en donde Z3 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano, C(O)NRlRm, NRRm u OR1, en donde R1 y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C).
5. Un compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto tiene la fórmula estructural Ic que se muestra a continuación:
Figure imgf000165_0002
en donde cada uno de R1, R6, R7, Xa, Xb, R30, R31 y el anillo A son como se definen en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde se aplican una o más de las siguientes afirmaciones: (a) Xb se selecciona de CH, CCl, CF, CBr o CCH3;
(b) R6 se selecciona de cloro, fluoro, bromo, metilo o ciano; y/o
(c) R7 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-2C), alcoxi (1-2C), haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), ciano o un grupo de fórmula:
-Y3-Z3
en donde:
Y3 está ausente u O, C(O), C(O)O o C(O)N(Rj), en donde Rj se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y
Z3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 4 a 11 miembros; en donde Z3 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, oxo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxialquilo (1-4C), ciano, C(O)NRlRm, NRRm u OR1, en donde R1 y Rm se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C).
7. Un compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R1 se selecciona de:
(A) hidrógeno o un grupo de la fórmula:
-L-Z
en donde:
L está ausente o alquileno (1-3C); y
Z es alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-6C), cicloalquenilo (3-6C), heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde Z está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), aminoalquilo (1-2C), ciano, NRgRh u ORg; en donde Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); O
(B) hidrógeno, alquilo (1-6C) o un grupo de fórmula:
-L-Z
en donde:
L es alquileno (1-2C); y
Z es cicloalquilo (3-6C) o heterociclilo de 4 a 7 miembros; en donde Z está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), aminoalquilo (1-2C), ciano, NRgRh u ORg; en donde Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o metilo.
8. Un compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde se aplican una o más de las siguientes afirmaciones:
(a) R30 se selecciona de alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-6C), haloalquilo (1-4C) o ciano, en donde cada sustituyente alquilo (1-4C) y/o cicloalquilo (3-6C) está opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), ciclopropilo, hidroxi, alcoxi (1-2C) o halo;
(b) R31 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C), ciano, haloalquilo (1-4C) o un grupo de fórmula:
Y5-L5-Z5
en donde:
Y5 está ausente o C(O)N(Rw), en donde Rw se selecciona de hidrógeno o metilo;
L5 está ausente o alquileno (1-2C); y
Z5 es hidrógeno, alquilo (1-6C), ciclopropilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde está Z5 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), NH2, ciano, nitro o hidroxi; y/o
(c) El anillo A es un anillo heterocíclico de 7 miembros que, además de los grupos sustituyentes R30 y R31, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados de:
(i) oxo, alquilo (1-2C), ciclopropilo, espiro-ciclopropilo, halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), NH2, ciano o hidroxi; o
(ii) oxo, alquilo (1-2C), ciclopropilo, fluoro, fluoroalquilo (1-2C), alcoxi (1-2C) o ciano.
9. Un compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto tiene la fórmula estructural Id que se muestra a continuación:
Figure imgf000167_0001
en donde cada uno de X1, X2, R1, R2, R30 y R31 son como se definen en cualquier reivindicación precedente;
X3 es CH2, O, S, SO2 o NH; y
R40, R41, R50 y R51 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (1-2C), cicloalquilo (3-6C), halo, haloalquilo (1-2C), haloalcoxi (1-2C), alcoxi (1-2C), alcoxialquilo (1-4C), aminoalquilo (1-2C), NH2, ciano, nitro, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1, NRz2C(O)Rz1, en donde Rz1 y Rz2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); o
R40 y R41, y/o R50 y R51, están enlazados de tal manera que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3-6 miembros o un anillo heterocíclico.
10. Un compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R1 es metilo; y/o R30 es ciclopropilo.
11. Un compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde se aplican una o más de las siguientes afirmaciones:
(a) X3 es O;
(b) R50 y R51 son hidrógeno; y/o
(c) R40 y R41 son fluoro.
12. Un compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 9, seleccionado de uno de los siguientes:
(S)-2-cloro-4-((2,7-dimetil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo;
(R)-2-cloro-4-((2,7-dimetil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo;
2-cloro-4-((2-etil-7-metil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo;
(R) -2-cloro-4-((2-ciclopropil-7-metil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo;
(S) -2-cloro-4-((2-ciclopropil-7-metil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo;
2-cloro-4-((2,2,7-trimetil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo;
2-cloro-4-((2-(metoximetil)-2,7-dimetil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo;
2-cloro-4-((2,3,3,7-tetrametil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo; 2-cloro-4-((2',7'-dimetil-6'-oxo-1',2',6',7'-tetrahidro-4'H-esp/ro[ciclopropan-1,3'-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin]-10'-il)amino)nicotinonitrilo;
2-cloro-4-(((2S,4S)-2,4,7-trimetil-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahidro-[1,4]oxazepin[2,3-c]quinolin-10-il)amino)nicotinonitrilo; 2-cloro-4-((2,6-dimetil-5-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[2,3-c]quinolin-9-il)amino)nicotinonitrilo; 2-doro-4-((2-et¡l-6-met¡l-5-oxo-2,3,5,6-tetrah¡dro-1H-[1,4]oxaz¡no[2,3-c]qu¡nol¡n-9-¡l)am¡no)mcotmomtr¡lo;
2-doro-4-((2-ddoprop¡l-6-met¡l-5-oxo-2,3,5,6-tetrah¡dro-1H-[1,4]oxazmo[2,3-c]qu¡nol¡n-9-¡l)am¡no)mcotmomtr¡lo;
2-doro-4-((2-ddobut¡l-6-met¡l-5-oxo-2,3,5,6-tetrah¡dro-1H-[1,4]oxaz¡no[2,3-c]qu¡nol¡n-9-¡l)am¡no)mcotmomtrilo;
2-doro-4-((7'-met¡l-6'-oxo-3',4,4',5,6',7'-hexah¡dro-1'H,2H-esp¡ro[furan-3,2'-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n]-10'-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
2-doro-4-((2-(d¡fluoromet¡l)-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
2-doro-4-((2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(R)-2-ddoprop¡M0-((5,6-d¡doro-2-((2S,6R)-2,6-d¡met¡lmorfol¡n)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R) -2-doro-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]t¡azep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)mcotmomtr¡lo; ác¡do (S)-6-cloro-5-c¡ano-4-((2,7-d¡met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡colín¡co;
ác¡do (R)-6-doro-5-dano-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡colín¡co;
(S) -6-(azet¡d¡n-1-carbon¡l)-2-cloro-4-((2,7-d¡met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(R) -2-doro-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)-6-(3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(S) -10-((2,3-d¡dorop¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((S)-2-(metox¡met¡l)pIrrol¡d¡n-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-2-ddoprop¡M0-((2,3-d¡dorop¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona; (R) -10-((5-doro-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pIrazoM-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
10-((5-doro-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pIrazoM-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-(metox¡met¡l)-2,7-d¡met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S) -10-((5-doro-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pIrazoM-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-1-(5-doro-4-((2,7-d¡met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W,A/-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-carboxam¡da;
(S)-10-((5-doro-2-((3R,5S)-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((2S,6R)-2,6-d¡met¡lmorfol¡n)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-morfol¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona; (R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
10'-((5-doro-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pIrazoM-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7'-met¡l-3',4,4',5-tetrah¡dro-1'H,2H-esp¡ro[furan-3,2'-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n]-6'(7'H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-(2,2,6,6-tetramet¡lmorfolm)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((2-(2-oxa-6-azaadamantan-6-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-((3,3-d¡fluoroddobut¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona
(R)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-(ddoprop¡lmet¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c][1,8]naft¡r¡d¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c][1,8]naft¡r¡d¡n-6(7H)-ona;
(R) -10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-((3,3-d¡fluoroddobut¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S) -2-doro-4-((2,7-d¡met¡l-5,6-d¡oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)mcotmomtr¡lo; (S)-2-doro-4-((2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-5,6-d¡oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
2-doro-4-((2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-5,6-d¡oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
2-doro-4-((2,3,7-tr¡met¡l-5,6-d¡oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(S)-10-((5-doro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1 H,7H)-d¡ona;
(S)-10-((5-doro-2-((2S,6R)-2,6-d¡met¡lmorfol¡n)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(2S)-10-((2-(8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1.4] oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-1-(5-doro-4-((2,7-d¡met¡l-5,6-d¡oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-W,W-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-carboxam¡da;
(S)-10-((5-doro-2-(2-met¡l-1-oxo-2,9-d¡azaesp¡ro[5.5]undecan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1.4] oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(2S)-10-((5-doro-2-(3,3-d¡fluoro-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1.4] oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3R,5S)-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(2S)-10-((2-(3-azab¡c¡do[3.2.1]octan-3-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-10-((5-doro-2-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1 H,7H)-d¡ona;
(2S)-10-((2-(8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-5-doropirimidin-4-il)amino)-2-cidopropil-7-metil-2,3-dihidro-[1.4] oxazepin[6,5-c]quinol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)amino)-2-cidopropil-7-metil-2,3-dihidro-[1.4] oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3R,5S)-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡doprop¡l-7-met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1.4] oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-1-(5-doro-4-((2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-5,6-d¡oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-A/,W-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-carboxam¡da;
(S)-10-((5-doro-2-((2S,6R)-2,6-d¡met¡lmorfol¡n)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
10-((5-doro-2-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-7-met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1w,7H)-d¡ona;
rac-(2R,3S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,3,7-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1.4] oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
rac-(2R,3R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,3,7-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-[1.4] oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-5,6(1H,7H)-d¡ona;
(S)-2-doro-4-((2,7-d¡met¡l-6-oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(S)-2-doro-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
2-doro-4-((2,6-d¡met¡l-5-oxo-1,2,3,4,5,6-hexah¡drobenzo[h][1,6]naft¡r¡d¡n-9-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
2-doro-4-((2,6-d¡met¡l-5-oxo-2,3,5,6-tetrah¡dro-1H-[1,4]t¡az¡no[2,3-c]qu¡nol¡n-9-¡l)am¡no)mcotmomtr¡lo;
(S)-2-doro-4-((2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
10-((5-doro-2-((1R,5S,7s)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7R)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c][1,8]naft¡r¡d¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]t¡azep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]t¡azep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-(2-h¡drox¡et¡l)-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-(2-(met¡lam¡no)et¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((1R,3R,5S)-3-h¡drox¡-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-(3,3-d¡ox¡do-3-t¡a-8-azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-(3-met¡l-3,8-d¡azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H-ona;
(R)-10-((2-(8-oxa-3-azab¡ddo[3.2.1]odan-3-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H-ona;
(R)-10-((5-doro-2-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazepin[2,3-c]quinol¡n-6(7H-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3R,5S)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((3S,4R,5R)-4-fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((S)-4,4-d¡fluoro-3-met¡lp¡pend¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((S)-4,4-d¡fluoro-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((S)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-10-((5-doro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(R)-2-doro-4-((2-ddoprop¡l-7-met¡l-5,5-d¡ox¡do-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]t¡azep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(R) -10-((5-doro-2-((1R,5S,7S)-7-h¡drox¡-7-met¡l-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-7-met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S) -10-((5-doro-2-((3R,5S)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2,7-d¡met¡M,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-4,4-d¡fluoro-3,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((S)-4,4-d¡fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-morfol¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((R)-2-met¡lmorfol¡n)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((S)-2-met¡lmorfol¡n)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1.4] oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((2-(8-oxa-3-azab¡c¡do[3.2.1]octan-3-¡l)-5-dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((2-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-5-doropirimidin-4-il)amino)-2-cidopropil-3,3-difluoro-7-metil-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-(3,3-dioxido-3-tia-8-azabiddo[3.2.1]odan-8-N)piniriidin-4-N)aiTiino)-2-ddopropN-3,3-difluoro-7-iTietN-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((R)-4,4-d¡fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
2-doro-4-((2,7-d¡met¡l-5,6-d¡oxo-2,3,4,5,6,7-hexah¡dro-1H-[1,4]d¡azep¡no[6,5-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo;
(S)-10-((5-doro-2-(4-h¡drox¡-7,8-d¡h¡dropyr¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-6(5H-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3R,5S)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((3S,5R)-3-h¡drox¡-5-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((1S,5R)-3-met¡l-2-oxo-3,8-d¡azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((5-doro-2-((1R,5S)-3-met¡l-2-oxo-3,8-d¡azab¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-ddoprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(1R,5S,7S)-9-(5-doro-4-(((S)-2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-A/,W-d¡met¡l-3-oxa-9-azab¡c¡do[3.3.1]nonano-7-carboxam¡da;
(1R,5S,7R)-9-(5-doro-4-(((S)-2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-2-¡l)-A/,W-d¡met¡l-3-oxa-9-azab¡ddo[3.3.1]nonano-7-carboxam¡da;
(S)-10-((3-dorop¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-3-(4-(5-doro-4-((2-c¡cloprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-6-oxo-1,2,3,4,6,7-hexah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-10-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)propanon¡tr¡lo;
(S)-2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-10-((5-fluoro-2-(4-met¡l-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[l,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(S)-10-((2-(3-oxa-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona;
(2S)-10-((5-doro-2-(3-met¡l-3,6-d¡azab¡c¡do[3.1.1]heptan-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona; y
(S)-10-((5-doro-2-(6-met¡l-2,6-d¡azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-c¡doprop¡l-3,3-d¡fluoro-7-met¡l-1.2.3.4- tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n[2,3-c]qu¡nol¡n-6(7H)-ona.
13. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 12 , o una de sus sales o h¡dratos farmacéut¡camente aceptables y un vehículo o exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 12, o una de sus sales o h¡dratos farmacéut¡camente aceptables, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 13, para uso en terap¡a.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 12, o una de sus sales, h¡dratos o solvatos farmacéut¡camente aceptables, o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 13, para uso en el tratam¡ento del cáncer; y opc¡onalmente en donde d¡cho cáncer es l¡nfoma d¡fuso de células B grandes (DLBCL), l¡nfoma fol¡cular (FL), l¡nfoma de Burk¡tt (BL), l¡nfoma de células T ang¡o¡nmunoblást¡cas (AITL), leucem¡a l¡nfoblást¡ca aguda (ALL), leucem¡a m¡elo¡de crón¡ca (CML), m¡eloma múlt¡ple, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) o carc¡nomas de células escamosas (SCC) de cabeza y cuello, esófago, pulmón u ovar¡o.
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