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ES2907626T3 - Método para producir kakeromicina y sus derivados - Google Patents

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ES2907626T3
ES2907626T3 ES16755707T ES16755707T ES2907626T3 ES 2907626 T3 ES2907626 T3 ES 2907626T3 ES 16755707 T ES16755707 T ES 16755707T ES 16755707 T ES16755707 T ES 16755707T ES 2907626 T3 ES2907626 T3 ES 2907626T3
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ES
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optionally substituted
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salts
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ES16755707T
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English (en)
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Teruhiko Ishikawa
Morita Iwami
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Seed Res Institute Co Ltd
Seed Research Institute Co Ltd
Original Assignee
OP BIO FACTORY CO Ltd
Seed Res Institute Co Ltd
Seed Research Institute Co Ltd
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Abstract

Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (1): **(Ver fórmula)** en donde R es un grupo representado por la fórmula (A): **(Ver fórmula)** en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20; y n es 1, o una de sus sales, que comprende una etapa de someter un compuesto representado por la fórmula (2): **(Ver fórmula)** en donde R y n son como se definen anteriormente, o una de sus sales a una reacción de oxidación.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para producir kakeromicina y sus derivados
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método de producción de kakeromicina y uno de sus derivados.
Antecedentes de la técnica
En los últimos años, junto con un aumento de personas mayores, el progreso de la medicina avanzada, la inmunodeficiencia de los pacientes con cáncer en etapas avanzadas y similares, las infecciones con hongos han ido en aumento. Estas infecciones proporcionan efectos graves, a menudo causando la muerte. Dado que no hay muchos tipos de agentes antifúngicos existentes, y su toxicidad es alta, se desea que el núcleo principal de un nuevo agente antifúngico sea diferente al de los medicamentos convencionales. Además, dado que el uso de agentes antifúngicos provoca una mayor aparición de bacterias resistentes, se desea fervientemente el desarrollo de un nuevo medicamento. Aunque los agentes antifúngicos basados en candina muestran baja toxicidad, dado que el peso molecular de los mismos es grande, la reactividad con el suero plantea problemas. Los agentes antifúngicos basados en azol tienen el problema de que la administración a una concentración alta es difícil en vista de la toxicidad de los mismos. Por lo tanto, se desea encarecidamente un compuesto eficaz de bajo peso molecular que muestre baja reactividad con el suero y baja toxicidad.
Convencionalmente, en la búsqueda de un compuesto semilla de productos farmacéuticos a partir de metabolitos microbianos, se han recolectado principalmente fuentes terrestres para la separación y se han sometido a la separación de microorganismos. Los metabolitos microbianos encontrados hasta la fecha incluyen penicilina y adriamicina, y se encontraron y utilizaron una serie de antibióticos y agentes anticancerosos como fármacos terapéuticos para infecciones, cáncer y similares. Sin embargo, debido a la búsqueda continua prolongada, los metabolitos microbianos obtenidos de las zonas terrestres son en su mayoría compuestos conocidos, y es extremadamente difícil obtener un metabolito secundario que sea candidato para un nuevo medicamento. En consecuencia, se redujo rápidamente el desarrollo de un nuevo medicamento por las empresas mediante el descubrimiento de fármacos de sustancias naturales. Para superar la situación, se ha llevado a cabo el cribado usando una biblioteca química (sustancia natural y compuesto sintetizado) a escala mundial. Sin embargo, inesperadamente, no se obtuvo de la biblioteca química un nuevo compuesto prometedor candidato a medicamento. En tales circunstancias, es extremadamente difícil obtener un nuevo compuesto candidato a medicamento.
En vista de la situación actual antes mencionada en la búsqueda de un nuevo compuesto candidato a medicamento, los recursos de microorganismos marinos han llamado la atención. Los recursos de microorganismos marinos se han usado escasamente y tienen una alta posibilidad de proporcionar un metabolito secundario novedoso.
Recientemente, un nuevo compuesto representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000002_0001
que se encontró a partir de un microorganismo recolectado de la arena del lecho marino alrededor de la isla Kakeroma de la prefectura de Kagoshima, islas Amami, se denominó "kakeromicina". La "kakeromicina" muestra una actividad antifúngica, en particular, una fuerte actividad antibacteriana contra los patógenos de la candidiasis, muy posiblemente muestra una nueva acción antibacteriana diferente a la de los agentes antifúngicos existentes, y se espera investigación y desarrollo adicionales en el futuro. Además, dado que la "kakeromicina" muestra citotoxicidad para las células de cáncer de hígado HepG2 y las células de cáncer de páncreas PANC-1, se espera su desarrollo como agente anticanceroso.
Sumario de la invención
Problemas para resolver por la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un método para producir kakeromicina y uno de sus derivados mediante síntesis química.
Medios para resolver los problemas
Los presentes autores de la invención han realizado estudios intensivos en un intento de resolver el problema mencionado anteriormente y han encontrado un método para producir kakeromicina y uno de sus derivados representado por la siguiente fórmula (1) mediante síntesis química, lo que dio como resultado la finalización de la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención proporciona lo siguiente.
[1] Un método para producir un compuesto representado por la fórmula (1):
Figure imgf000003_0001
en donde
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000003_0002
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20; y
n es 1,
o una de sus sales, que comprende una etapa de someter un compuesto representado por la fórmula (2):
Figure imgf000003_0003
en donde R y n son como se definen anteriormente,
o una de sus sales a una reacción de oxidación;
[2] comprendiendo además el método de producción de [1], una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (2) o una de sus sales, sometiendo un compuesto representado por la fórmula (3):
Figure imgf000003_0004
en donde R y n son como se definen en [1],
o una de sus sales, a una reacción de condensación de deshidratación intramolecular;
[3] comprendiendo además el método de producción de [2], una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (3) o una de sus sales, sometiendo un compuesto representado por la fórmula (4):
Figure imgf000003_0005
o una de sus sales, a una reacción de adición intramolecular;
[4] comprendiendo además el método de producción de [3], una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (4) o una de sus sales, sometiendo un grupo protector acilo de un grupo amino de un compuesto representado por la fórmula (5):
Figure imgf000004_0001
en donde R4 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarbon-oxi opcionalmente sustituido, y R y n son como se definen en [1],
o una de sus sales, a una reacción de desprotección;
[5] comprendiendo además el método de producción de [4], una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (5) o una de sus sales, sometiendo un compuesto representado por la fórmula (6):
Figure imgf000004_0002
en donde R y n son como se definen en [1], y R4 es como se define en [4],
o una de sus sales, a una reacción de reducción;
[6] comprendiendo además el método de producción de [5], una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (6) o una de sus sales, sometiendo un compuesto representado por la fórmula (7):
í í ^ ^ N H C O R 4 (7 )
en donde n es como se define en [1 ], y R4 es como se define en [4], o una de sus sales, y un compuesto representado por la fórmula (8):
Figure imgf000004_0003
en donde R es como se define en [1],
o una de sus sales, a una reacción de cicloadición;
[7] comprendiendo además el método de producción de cualquiera de [1] - [6], una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (1-1):
Figure imgf000004_0004
en donde R3 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo acilo opcionalmente sustituido, y R y n son como se definen en [1],
o una de sus sales, sometiendo un grupo hidroxilo de un compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales, a una reacción de protección;
[8] un compuesto representado por la fórmula (1):
Figure imgf000005_0001
en donde
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000005_0002
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20; y
n es 1,
con la condición de que
Figure imgf000005_0003
está excluido;
o una de sus sales;
[9] un compuesto representado por la fórmula (2):
Figure imgf000005_0004
en donde
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000005_0005
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20; y
n es 1,
o una de sus sales;
[10] un compuesto representado por la fórmula (3):
Figure imgf000006_0001
en donde
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000006_0002
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20; y
n es 1,
o una de sus sales;
[11] un compuesto representado por la fórmula (4):
Figure imgf000006_0003
en donde
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000006_0004
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20; y
n es 1,
o una de sus sales;
[12] un compuesto representado por la fórmula (5):
Figure imgf000006_0005
en donde
R es un grupo representado por la fórmula (A)
Figure imgf000007_0001
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20;
R4 es un grupo hidrocarbon-oxi opcionalmente sustituido; y
n es 1,
o una de sus sales;
[13] un compuesto representado por la fórmula (6):
Figure imgf000007_0002
en donde
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000007_0003
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20;
R4 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarbon-oxi opcionalmente sustituido; y n es 1, o una de sus sales.
Efecto de la invención
De acuerdo con el método de producción de la presente invención, la kakeromicina y uno de sus derivados que muestran actividad antifúngica y citotoxicidad, y se espera que sean nuevos agentes antifúngicos y anticancerosos, se pueden producir mediante síntesis química.
Descripción de las realizaciones
La definición de cada grupo utilizada en las fórmulas estructurales de la presente memoria descriptiva se describe en detalle a continuación.
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000007_0004
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20.
R3 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo acilo opcionalmente sustituido.
R4 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarbon-oxi opcionalmente sustituido.
Los ejemplos del "grupo hidrocarbonado" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" y el "hidrocarbon-" (resto hidrocarbonado) del "grupo hidrocarbon-oxi opcionalmente sustituido" incluyen grupo alquilo C1-20, grupo alquenilo C2-20, grupo alquinilo C2-20, grupo cicloalquilo C3-20, grupo cicloalquenilo C3-20, grupo arilo C6-20 y grupo aralquilo C7-20.
Los ejemplos del "grupo alquilo C1-20" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
Los ejemplos del "grupo alquenilo C2-20" incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo y 5-hexenilo.
Los ejemplos del "grupo alquinilo C2-20" incluyen etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2- pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y 4-metil-2-pentinilo.
Los ejemplos del "grupo cicloalquilo C3-20" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo y adamantilo.
Los ejemplos del "grupo cicloalquenilo C3-20" incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
Los ejemplos del "grupo arilo C6-20" incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 1 -antrilo, 2-antrilo y 9-antrilo.
Los ejemplos del "grupo aralquilo C7-20" incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo y fenilpropilo.
Los ejemplos del "grupo acilo" del "grupo acilo opcionalmente sustituido" incluyen grupo formilo, grupo carboxi, grupo (alquil C1-6)-carbonilo, grupo (alquenil C2-6)-carbonilo, grupo (cicloalquil C3-10)-carbonilo, grupo (cicloalquenil C3-10)-carbonilo, grupo (aril C6-14)-carbonilo, grupo (aralquil C7-16)-carbonilo, grupo (heterociclil aromático)-carbonilo, grupo (heterociclil no aromático)-carbonilo, grupo (alcoxi C1-6)-carbonilo, grupo (ariloxi C6-14)-carbonilo, grupo (aralquiloxi C7-16)-carbonilo y grupo carbamoílo.
Los ejemplos del "grupo (alquil C1-6)-carbonilo" incluyen acetilo, propanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo, 3- metilbutanoílo, 2-metilbutanoílo, 2,2-dimetilpropanoílo, hexanoílo y heptanoílo.
Los ejemplos del "grupo (alquenil C2-6)-carbonilo" incluyen etenilcarbonilo, 1-propenilcarbonilo, 2-propenilcarbonilo, 2-metil-1-propenilcarbonilo, 1-butenilcarbonilo, 2-butenilcarbonilo, 3-butenilcarbonilo, 3-metil-2-butenilcarbonilo, 1-pentenilcarbonilo, 2-pentenilcarbonilo, 3-pentenilcarbonilo, 4-pentenilcarbonilo, 4-metil-3-pentenilcarbonilo, 1-hexenilcarbonilo, 3-hexenilcarbonilo y 5-hexenilcarbonilo.
Los ejemplos del "grupo (cicloalquil C3-20)-carbonilo" incluyen ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptilcarbonilo, ciclooctilcarbonilo, biciclo[2.2.1]heptilcarbonilo, biciclo[2.2.2]octilcarbonilo, biciclo[3.2.1]octilcarbonilo y adamantilcarbonilo.
Los ejemplos del "grupo (cicloalquenil C3-20)-carbonilo" incluyen ciclopropenilcarbonilo, ciclobutenilcarbonilo, ciclopentenilcarbonilo, ciclohexenilcarbonilo, cicloheptenilcarbonilo y ciclooctenilcarbonilo.
Los ejemplos del "grupo (aril C6-14)-carbonilo" incluyen benzoílo, 1-naftoílo y 2-naftoílo.
Los ejemplos del "grupo (aralquil C7-16)-carbonilo" incluyen fenilacetilo y fenilpropionilo.
Los ejemplos del "grupo (heterociclil aromático)-carbonilo" incluyen nicotinoílo, isonicotinoílo, tenoílo y furoílo.
Los ejemplos del "grupo (heterociclil no aromático)-carbonilo" incluyen morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo y pirrolidinilcarbonilo.
Los ejemplos del "grupo (alcoxi C1-6)-carbonilo" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
Los ejemplos del "grupo (ariloxi C6-14)-carbonilo" incluyen feniloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo y 2-naftiloxicarbonilo.
Los ejemplos del "grupo (aralquiloxi C7-16)-carbonilo" incluyen benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo.
Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido", "grupo hidrocarbon-oxi opcionalmente sustituido", "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" y "grupo acilo opcionalmente sustituido" incluyen los siguientes: 1
(1) átomo de halógeno,
(2) grupo nitro,
(3) grupo ciano,
(4) grupo oxo,
(5) grupo hidroxi,
(6) grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido,
(7) grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido,
(8) grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido,
(9) grupo heterociclil-oxi aromático opcionalmente sustituido,
(10) grupo heterociclil-oxi no aromático opcionalmente sustituido,
(11) grupo (alquil C1-6)-carboniloxi opcionalmente sustituido,
(12) grupo (aril C6-14)-carboniloxi opcionalmente sustituido,
(13) grupo (alcoxi C1-6)-carboniloxi opcionalmente sustituido,
(14) grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoiloxi opcionalmente sustituido,
(15) grupo (aril C6-14)-carbamoiloxi opcionalmente sustituido,
(16) grupo (heterociclil aromático de 5 a 14 miembros)-carboniloxi opcionalmente sustituido, (17) grupo (heterociclil no aromático de 3 a 14 miembros)-carboniloxi opcionalmente sustituido, (18) grupo alquilsulfoniloxi C1-6 opcionalmente sustituido,
(19) grupo arilsulfoniloxi C6-14 opcionalmente sustituido,
(20) grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido,
(21) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido,
(22) grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido,
(23) grupo formilo,
(24) grupo carboxi,
(25) grupo (alquil C1-6)-carbonilo opcionalmente sustituido,
(26) grupo (aril C6-14)-carbonilo opcionalmente sustituido,
(27) grupo (heterociclil aromático de 5 a 14 miembros)-carbonilo opcionalmente sustituido, (28) grupo (heterociclil no aromático de 3 a 14 miembros)-carbonilo opcionalmente sustituido, (29) grupo (alcoxi C1-6)-carbonilo opcionalmente sustituido,
(30) grupo (ariloxi C6-14)-carbonilo opcionalmente sustituido,
(31) grupo (aralquiloxi C7-16)-carbonilo opcionalmente sustituido,
(32) grupo carbamoilo,
(33) grupo tiocarbamoilo,
(34) grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoilo opcionalmente sustituido,
(35) grupo (aril C6-14)-carbamoilo opcionalmente sustituido,
(36) grupo (heterociclil aromático de 5 a 14 miembros)-carbamoilo opcionalmente sustituido, (37) grupo (heterociclil no aromático de 3 a 14 miembros)-carbamoilo opcionalmente sustituido, (38) grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido,
(39) grupo arilsulfonilo C6-14 opcionalmente sustituido,
(40) grupo (heterociclil aromático de 5 a 14 miembros)-sulfonilo opcionalmente sustituido,
(41) grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente sustituido,
(42) grupo arilsulfinilo C6-14 opcionalmente sustituido,
(43) grupo (heterociclil aromático de 5 a 14 miembros)-sulfinilo opcionalmente sustituido,
(44) grupo amino,
(45) grupo mono- o di-(alquil C1-6)amino opcionalmente sustituido,
(46) grupo mono- o di-(aril C6-14)amino opcionalmente sustituido,
(47) grupo (heterociclil aromático de 5 a 14 miembros)-amino opcionalmente sustituido,
(48) grupo aralquilamino C7-16 opcionalmente sustituido,
(49) grupo formilamino,
(50) grupo (alquil C1-6)-carbonilamino opcionalmente sustituido,
(51) grupo (alquil C1-6)((alquil C1-6)-carbonil)amino opcionalmente sustituido,
(52) grupo (aril C6-14)-carbonilamino opcionalmente sustituido,
(53) grupo (alcoxi C1-6)-carbonilamino opcionalmente sustituido,
(54) grupo (aralquiloxi C7-16)-carbonilamino opcionalmente sustituido,
(55) grupo alquilsulfonilamino C1-6 opcionalmente sustituido,
(56) grupo arilsulfonilamino C6-14 opcionalmente sustituido,
(57) grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido,
(58) grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido,
(59) grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido,
(60) grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido,
(61) grupo cicloalquenilo C3-10 opcionalmente sustituido, y
(62) grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido.
El número de los "sustituyentes" mencionados anteriormente del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido", "grupo hidrocarbon-oxi opcionalmente sustituido", "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" y "grupo acilo opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000010_0001
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20 (p. ej., metilo), un grupo arilo C6-20 (p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno (p. ej., átomo de cloro) o grupo aralquilo C7-20 (p. ej., bencilo, feniletilo), un grupo alquilo C1-20 (p. ej., heptilo), un grupo arilo C6-20 (p. ej., fenilo, naftilo) o un grupo aralquilo C7-20 (p. ej., feniletilo).
R3 es preferiblemente un grupo alquilo C1-20 opcionalmente sustituido (p. ej., metilo) o un grupo (alquil C1-6)-carbonilo opcionalmente sustituido (p. ej., acetilo), más preferiblemente, un grupo alquilo C1-20 (p. ej., metilo) o un grupo (alquil C1-6)-carbonilo (p. ej., acetilo), más preferiblemente, metilo o acetilo.
R4 es preferiblemente un grupo alquilo C1-20 opcionalmente sustituido (p. ej., metilo), un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido (p. ej., fenilo), un grupo alquiloxi C1-20 opcionalmente sustituido (p. ej., terc-butiloxi) o un grupo aralquiloxi C7-20 opcionalmente sustituido (p. ej., benciloxi), más preferiblemente un grupo alquilo C1-20 (p. ej., metilo), un grupo arilo C6-20 (p. ej., fenilo), un grupo alquiloxi C1-20 (p. ej., terc-butiloxi) o un grupo aralquiloxi C7-20 (p. ej., benciloxi), además preferiblemente, metilo, fenilo, terc-butiloxi o benciloxi, en particular preferiblemente terc-butiloxi.
n es 1
El método de producción de la presente invención se explica a continuación.
El esquema completo del método de producción de la presente invención se muestra a continuación. La invención es tal como se define en las reivindicaciones. En el esquema y la descripción del mismo a continuación, los compuestos y métodos en los que n=0 se proporcionan solo como referencia.
Figure imgf000011_0001
Etapa 1: Producción de la oxima 8
La oxima (8) se puede sintetizar mediante una reacción de condensación de deshidratación ^ 20 del aldehído (9) y la hidroxilamina preparada a partir de hidrocloruro de hidroxilamina y una base. Como base, pueden usarse hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, aminas terciarias tales como trietilamina y similares, y similares generalmente en 1 - 5 equivalentes molares, preferiblemente 1 - 1,5 equivalentes molares, con respecto al hidrocloruro de hidroxilamina, y es particularmente preferido el hidrogenocarbonato de sodio. El hidrocloruro de hidroxilamina se puede usar generalmente en 1 - 5 equivalentes molares, preferiblemente 1 - 1,5 equivalentes molares, con respecto al aldehído (9). La temperatura de reacción es generalmente de 0 - 50°C, preferiblemente 20 - 30°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivos, la temperatura de reacción y similares, generalmente es de 1 - 48 horas, preferiblemente de 2 - 10 horas. Como disolvente de reacción, se puede utilizar THF, agua, acetonitrilo, acetato de etilo, diclorometano o una mezcla de disolventes de los mismos y similares, y es particularmente preferida una mezcla de disolventes de THF-agua.
El aldehído (9) puede ser un producto comercialmente disponible y también puede producirse según un método conocido per se o un método análogo al mismo.
Etapa 2: Producción del dihidroisoxazol 6A, 6B
El dihidroisoxazol (6A, 6B) se puede sintetizar por reacción de cicloadición (3+2) del óxido de nitrilo preparado a partir de la oxima (8) y solución acuosa de hipoclorito de sodio, o la oxima (8) y cloramina-T y N-acilaminobuteno (7A) o N-acilaminopropeno (7B). La solución acuosa de hipoclorito de sodio, o cloramina-T, se puede usar generalmente en 1 - 5 equivalentes molares, preferiblemente 1 - 2 equivalentes molares, con respecto a la oxima 8. La oxima (8) se puede usar generalmente en 0,5 - 3 equivalentes molares, preferiblemente 0,8 - 1,2 equivalentes molares, con respecto al N-acilaminobuteno (7A) o N-acilaminopropeno (7B). La temperatura de reacción es generalmente de 0 - 80°C, preferiblemente de 20 - 30°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivos, la temperatura de reacción y similares, generalmente es de 1 - 48 horas, preferiblemente 2 - 10 horas. Como disolvente de reacción, se pueden utilizar THF, acetato de etilo, diclorometano, etanol, metanol, acetonitrilo o un disolvente mezcla de los mismos y similares.
El N-acilaminobuteno (7A) o el N-acilaminopropeno (7B) puede ser un producto comercialmente disponible y también puede producirse según un método conocido per se o un método análogo al mismo.
Etapa 3: Producción de N-acilaminohidroxicetona 5A, 5B
La N-acilaminohidroxicetona (5A, 5B) se puede sintetizar reduciendo el enlace N-O del dihidroisoxazol (6A, 6B). Como agente de reducción, se pueden usar hexacarbonilo de molibdeno, octacarbonilo de cobalto, hierro, zinc, magnesio y similares generalmente en 1 - 5 equivalentes molares, preferiblemente 1 - 2 equivalentes molares, con respecto al dihidroisoxazol (6A, 6B), aunque sujeto a cambio dependiendo del tipo de reactivos, la temperatura de reacción y similares, y es particularmente preferido el hexacarbonilo de molibdeno. La temperatura de reacción es generalmente de 0 - 100°C, preferiblemente 70 - 90°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivos, la temperatura de reacción y similares, generalmente es de 1 - 24 horas, preferiblemente 1 - 3 horas. Como disolvente de reacción, se puede utilizar acetonitrilo, propionitrilo, agua, THF, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano o un disolvente mezcla de los mismos y similares, y es particularmente preferido un disolvente mezcla de acetonitrilo-agua.
Etapa 4: Producción de la aminohidroxicetona 4A, 4B
La aminohidroxicetona (4A, 4B) se puede sintetizar eliminando un grupo protector acilo del grupo amino de la N-acilaminohidroxicetona (5A, 5B). Como agente de desprotección, se pueden usar ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, generalmente en 1 - 50 equivalentes molares, preferiblemente 1 - 10 equivalentes molares, con respecto a la N-acilaminohidroxicetona (5A, 5B) y el ácido trifluoroacético es particularmente preferido. La temperatura de reacción es generalmente de 0 - 50°C, preferiblemente 20 - 30°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivos, la temperatura de reacción y similares, generalmente es de 1 - 24 horas, preferiblemente 1 - 3 horas. Como disolvente de reacción, se puede utilizar THF, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano o un disolvente mezcla de los mismos y similares, y son particularmente preferidos el diclorometano y dicloroetano.
Etapa 5: Producción del hemiaminal cíclico 3A, 3B
El hemiaminal cíclico (3A, 3B) se puede sintetizar por una reacción de adición intramolecular de la aminohidroxicetona (4A, 4B). Aunque una reacción de adición intramolecular a veces transcurre sin usar un agente de reacción en particular, cuando se necesita un catalizador ácido, se puede usar ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico y similares, generalmente en una cantidad de 0,01 - 5 equivalentes molares, preferiblemente 0,01 - 1 equimolar, con respecto a la aminohidroxicetona (4A, 4B). La temperatura de reacción es generalmente de 0 - 100°C, preferiblemente 30 - 50°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivos, la temperatura de reacción y similares, generalmente es de 1 - 24 horas, preferiblemente 1 - 6 horas. Como disolvente de reacción, se puede utilizar THF, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, tolueno o un disolvente mezcla de los mismos y similares, y son particularmente preferidos el THF o dicloroetano.
Etapa 6: Producción de la imina cíclica 2A, 2B
La imina cíclica (2A, 2B) se puede sintetizar por una reacción de condensación de deshidratación intramolecular del hemiaminal cíclico (3A, 3B). Como agente de deshidratación, se puede usar ácido trifluoroacético, ácido acético, tamiz molecular, sulfato de sodio anhidro y similares generalmente en 0,01 - 100 equivalentes molares, preferiblemente 0,01 - 10 equivalentes molares, con respecto al hemiaminal cíclico (3A, 3B), aunque sujeto a cambio dependiendo del tipo de reactivos, la temperatura de reacción y similares. La temperatura de reacción es generalmente de 0 - 100°C, preferiblemente 20 - 60°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo, la temperatura de reacción y similares, generalmente es de 1 - 24 horas, preferiblemente de 3 - 12 horas. Como disolvente de reacción, se puede utilizar THF, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, tolueno o un disolvente mezcla de los mismos y similares, y es particularmente preferido el THF.
Etapa 7: Producción de la oxaziridina bicíclica 1A, 1B
La oxaziridina bicíclica (1A, 1B) se puede sintetizar por una reacción de oxidación de la imina cíclica (2A, 2B). Como oxidante, se pueden usar ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético y similares generalmente en 1 - 5 equivalentes molares, preferiblemente 1 - 2 equivalentes molares, con respecto a la imina cíclica (2A, 2B), y es particularmente preferido el ácido m-cloroperbenzoico. La temperatura de reacción es generalmente de 0 - 50°C, preferiblemente 10 -30°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivos, la temperatura de reacción y similares, generalmente es de 0,5 - 12 h, preferiblemente 1 - 2 h. Como disolvente de reacción, se pueden utilizar t Hf , acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano, tolueno, etanol, metanol, acetonitrilo o un disolvente mezcla de los mismos y similares, y son particularmente preferidos el THF y diclorometano.
Etapa 8: Producción del derivado de oxaziridina bicíclica 1-1A, 1-1B
El derivado de oxaziridina bicíclica (1-1A, 1-1B) se puede sintetizar protegiendo el grupo hidroxilo de la oxaziridina bicíclica (1A, 1B).
Cuando R3 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, la reacción de protección se puede llevar a cabo usando el haluro correspondiente como protector y una base, cada uno generalmente en 1 - 10 equivalentes molares, preferiblemente 1 - 3 equivalentes molares, con respecto al derivado de oxaziridina bicíclica (1-1A, 1-1B). Como haluro, es particularmente preferido el yoduro de metilo. Como base se pueden utilizar carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, n-butil-litio y similares, y es particularmente preferido el hidruro de sodio. La temperatura de reacción es generalmente de 0 - 50°C, preferiblemente 20 - 30°C. Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivos, la temperatura de reacción y similares, generalmente es de 0,5 - 24 h, preferiblemente 1 - 12 horas. Como disolvente de reacción, se pueden utilizar THF, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano o un disolvente mezcla de los mismos y similares, y es particularmente preferido el sulfóxido de dimetilo o el acetonitrilo.
Cuando R3 es un grupo acilo opcionalmente sustituido, la reacción de protección se puede llevar a cabo usando el correspondiente compuesto de acilo halogenado o anhídrido de ácido como protector generalmente en 1 - 10 equivalentes molares, preferiblemente 1 - 3 equivalentes molares, con respecto al derivado de oxaziridina bicíclica (1-1A, 1-1B) en presencia de una base de amina. Como compuesto de acilo halogenado o anhídrido de ácido, es particularmente preferido el anhídrido acético. Como base de amina, se puede usar una amina terciaria tal como trietilamina, diisopropiletilamina y similares, o un derivado de piridina tal como piridina, dimetilaminopiridina y similares generalmente en 1 - 10 equivalentes molares, preferiblemente 1 - 3 equivalentes molares, con respecto al derivado de oxaziridina bicíclica (1-1A, 1-1B), y son particularmente preferidas la trietilamina o dimetilaminopiridina. La temperatura de reacción es generalmente de 0 - 50°C, preferiblemente de 20 - 30°C. Aunque el tiempo de reacción varía según el tipo de reactivo, la temperatura de reacción y similares, generalmente es de 0,5 - 24 horas, preferiblemente 1 - 12 horas. Como disolvente de reacción, se puede utilizar THF, acetato de etilo, acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano o un disolvente mezcla de los mismos y similares, y es particularmente preferido el THF o diclorometano.
Los derivados de kakeromicina representados por las fórmulas (1) y (1-1) (excluyendo la kakeromicina) obtenidos mediante el método de producción de la presente invención, así como los intermedios sintéticos de los mismos representados por las fórmulas (2), (3), (4), (5) y (6) son compuestos nuevos.
La kakeromicina y uno de sus derivados (oxaziridina bicíclica y uno de sus derivados) y uno de sus intermedios sintéticos obtenidos por el método de producción de la presente invención pueden ser sales. Ejemplos de tales sales incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. De estas sales, se prefiere una sal farmacéuticamente aceptable.
La kakeromicina y uno de sus derivados (oxaziridina bicíclica y uno de sus derivados) obtenidos por el método de producción de la presente invención tienen una fuerte actividad antifúngica frente a una amplia variedad de hongos, y se espera que sean nuevos agentes antifúngicos. Además, la kakeromicina y uno de sus derivados muestran citotoxicidad contra células cancerosas. Por lo tanto, un compuesto que contiene kakeromicina o uno de sus derivados como ingrediente activo puede usarse como medicamento, plaguicida y similares.
Los ejemplos de los hongos que serán el objetivo del agente antifúngico incluyen, pero no se limitan a, hongos tales como el género Candida (p. ej., Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida glabrata, Candida quilliermondii, Candida lusitaniaeetc.), el género Aspergillus (p. ej., Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, etc.), el género Trichophyton (p. ej., Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton verrucosum etc.) y similares. La micosis no está particularmente limitada, y se pueden mencionar micosis cutáneas profundas, micosis profundas, micetoma y fungemia.
Cuando el agente antifúngico se usa como plaguicida, el cultivo objetivo no está particularmente limitado y, por ejemplo, se pueden mencionar plantas como cereales (p. ej., arroz, cebada, trigo, centeno, avena, maíz, kaoliang, etc.), judías (soja, judía azuki, haba, guisante, cacahuete, etc.), árboles frutales, frutas (manzana, cítricos, pera, uva, melocotón, ume (ciruela japonesa), cereza, nuez, almendra, plátano, fresa, etc.), verduras (col, tomate, espinaca, brócoli, lechuga, cebolla, cebolla verde, pimiento, etc.), tubérculos (zanahoria, patata, batata, rábano, raíz de loto, nabo, etc.), cultivos para procesamiento (algodón, cáñamo, kozo (morera de papel), planta mitsumata, colza, remolacha, lúpulo, caña de azúcar, remolacha azucarera, aceituna, caucho, café, tabaco, té, etc.), cucurbitáceas (calabaza, pepino, sandía, melón, etc.), hierbas (hierba de huerto, sorgo, fleo, trébol, alfalfa, etc.), césped (césped coreano, Bentgrass, etc.), cultivos para dar sabor, etc. (lavanda, romero, tomillo, perejil, pimienta, jengibre, etc.), plantas con flores (crisantemo, rosa, orquídea, etc.) y similares. El agente antifúngico se puede usar para controlar las enfermedades relacionadas con los hongos antes mencionados en los cultivos, tratando el cultivo objetivo y/o la semilla del cultivo objetivo con una cantidad eficaz del mismo.
El plaguicida se puede utilizar de la siguiente forma y generalmente se utiliza junto con un adyuvante convencionalmente utilizado en el campo farmacéutico. La kakeromicina y uno de sus derivados obtenidos por el método de producción de la presente invención se formulan mediante un método conocido en, por ejemplo, solución madre en emulsión, pasta pulverizable, solución pulverizable o diluible, emulsión diluible, agente humectante, polvo soluble en agua, polvo, gránulo, plaguicida fluido, plaguicida seco fluido, agente fumígeno, fumigante y, por ejemplo, cápsula hecha de una sustancia polimérica.
Como aditivo y vehículo cuando el objeto es un agente sólido, se pueden usar polvo derivado de plantas tal como harina de soja, harina de trigo y similares, polvo fino mineral tal como tierra de diatomeas, apatita, yeso, talco, bentonita, arcilla y similares, y compuestos orgánicos e inorgánicos tales como benzoato de sodio, urea, torta de sal y similares.
Cuando se desea una forma de dosificación líquida, se utilizan como disolventes aceite vegetal, aceite mineral, queroseno, hidrocarburos aromáticos tales como xileno y tolueno, amidas tales como formamida y dimetilformamida, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, cetonas tales como metilisobutilcetona y acetona, tricloroetileno, agua y similares. Para lograr estas preparaciones en una forma uniforme y estable, también se puede añadir un tensioactivo cuando sea necesario. El agente humectable, emulsión, solución acuosa, plaguicida fluido y plaguicida fluido seco así obtenidos se diluyen con agua a una concentración determinada y se usan como suspensión o emulsión, y el polvo y los gránulos se usan pulverizándolos directamente sobre el suelo o la planta.
El contenido y la dosis del ingrediente activo en un plaguicida que contiene la kakeromicina o uno de sus derivados obtenida por el método de producción de la presente invención se puede cambiar en un amplio intervalo dependiendo de la forma de dosificación, el tipo de hongo al que se va a aplicar, cultivo objetivo y similares.
Por otro lado, cuando el agente antifúngico se usa como medicamento, se puede administrar a un objetivo de tratamiento, por ejemplo, un mamífero (p. ej., ser humano, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, etc.) por una vía de administración oral o parenteral (p. ej., inyección intravenosa, inyección intramuscular, administración subcutánea, administración rectal, administración transdérmica).
Cuando el agente antifúngico se administra por vía transdérmica, puede contener, además del ingrediente activo mencionado anteriormente, base oleosa, emulsionante y estabilizante de emulsión, agentes solubilizantes, componente en polvo, componente polimérico, mejorador de la adhesividad, agente formador de película, ajustador de pH, antioxidante, agente antiséptico, conservante, agente de retención de forma, humectante, protector de la piel, algefaciente, sabor, colorante, agente quelante, lubricante, promotor de la circulación sanguínea, astringente, promotor de reparación de tejidos, adiaforético, componente de extracción vegetal, componente de extracción animal, agente antiinflamatorio, agente antipruriginoso y similares según sea necesario. Como estos aditivos, se pueden utilizar los generalmente utilizados para preparaciones.
El agente antifúngico se puede utilizar formulando los componentes mencionados anteriormente distintos del ingrediente activo y similares en fármacos externos tales como crema, líquido, loción, emulsión, tintura, pomada, gel acuoso, gel aceitoso, aerosol, polvo, champú, jabón, agente de esmalte para aplicar a las uñas y similares, por un método convencionalmente usado en el campo de las preparaciones farmacéuticas.
Cuando el agente antifúngico se administra por vía oral, se puede preparar en una forma farmacéutica adecuada para la administración oral tal como cápsula, comprimido, gránulo, polvo, píldora, gránulos finos, trociscos y similares. Estas preparaciones se pueden producir utilizando aditivos generalmente utilizados para preparaciones orales, tales como excipiente, carga, aglutinante, agente humectante, disgregante, tensioactivo, lubricante, agente dispersante, agente de tamponamiento, conservante, agente solubilizante, agente antiséptico, agente aromatizante, agente calmante, estabilizante y similares por un método convencional.
Los ejemplos de las células que serán el objetivo del agente anticanceroso incluyen, pero no se limitan a, células cancerosas tales como células HepG2 (células de cáncer de hígado), células PANC1 (células de cáncer de páncreas) y similares. El cáncer no está particularmente limitado, y pueden mencionarse tumor cerebral, cáncer de piel, leucemia, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer rectal, osteosarcoma y similares.
Ejemplos
La presente invención se explica con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Estos no limitan la presente invención y pueden cambiarse dentro del alcance de la presente invención.
Los espectros de RMN de 1H y 13C se midieron mediante un aparato de resonancia magnética nuclear (fabricado por Varian, 400 MR y Mercury-300), y todos los valores de 5 se muestran en ppm. El espectro de masas se midió mediante el sistema de HPLC-Chip/espectrometría de masas QTOF (Agilent Technologies), y se muestran los valores de m/z.
Ejemplo 1
Figure imgf000015_0001
Etapa 1
Se disolvió el aldehído 9a-01 (72 mg, 0,45 mmol) en THF (3 ml), se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (47 mg, 0,68 mmol), hidrogenocarbonato de sodio (57 mg, 0,68 mmol) y agua (2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió sulfato de sodio (5 g) para eliminar el agua del sistema de reacción y la mezcla se filtró a través de algodón. El filtrado obtenido se concentró en un evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: hexano y acetato de etilo) para dar la oxima 8a-01 (75 mg, 0,43 mmol) como líquido incoloro (rendimiento 95%).
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 51,85 (d, 3H, J= 7,5 Hz), 3,70 (s, 2H), 6,01 (q, 1H, J= 7,5 Hz), 7,04-7,32 (m, 5H), 7,75 (s, 1H).
Etapa 2
Se disolvieron la oxima 8a-01 (52 mg, 0,30 mmol) y N-Boc-aminobuteno 7A-01 (62 mg, 0,36 mmol) en THF (5 ml), se añadió solución acuosa de hipoclorito de sodio (5%, 2 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió sulfato de sodio (5 g) para eliminar el agua del sistema de reacción y la mezcla se filtró a través de algodón. El filtrado obtenido se concentró en un evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: hexano y acetato de etilo) para dar el dihidroisoxazol 6Aa-001 (120 mg, 0,35 mmol) como líquido incoloro (rendimiento 86%).
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 5 1,41 (s, 9H), 1,72-1,86 (m, 2H), 1,87 (d, 3H, J= 7,5 Hz), 2,75 (dd, 1H, J= 8,1, 16,2 Hz), 3,18 (dd, 1H, J= 10,2, 16,2 Hz), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,55-4,68 (m, 1H), 4,68-4,98 (ancho, 1H), 5,95 (q, 1H, J= 7,5 Hz), 7,05-7,28 (m, 5H).
RMN 13C (75 MHz, CDCla): 5 14,4, 28,3, 32,6, 35,2, 37,6, 39,8, 79,1, 79,6, 125,8, 128,2, 128,4, 131,5, 131,7, 139,6, 156,0, 158,8.
Etapa 3
Se disolvieron el dihidroisoxazol 6Aa-001 (110 mg, 0,32 mmol) y hexacarbonilo de molibdeno (170 mg, 0,64 mmol) en acetonitrilo (3 ml), se añadió agua (0,5 ml) y la mezcla se agitó a 85°C durante 2 h. Se añadió acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla obtenida se filtró a través de celite utilizando acetato de etilo y el filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: hexano y acetato de etilo) para dar la N-Boc-aminohidroxicetona 5Aa-001 (83 mg, 0,24 mmol) como líquido incoloro (rendimiento 75%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 51,20-1,62 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,96 (d, 3H, J= 7,5 Hz), 2,78-2,83 (m, 2H), 3,10-3,41 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,16-4,28 (m, 1H), 4,75-5,10 (ancho, 1H), 6,94 (q, 1H, J= 7,5 Hz), 7,08-7,24 (m, 5H).
Etapas 4 y 5
Se disolvió la N-Boc-aminohidroxicetona 5Aa-001 (50 mg, 0,14 mmol) en dicloroetano (3 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró mediante un evaporador rotatorio para dar una mezcla (31 mg, 0,13 mol) de la aminohidroxicetona 4Aa-001 y el hemiaminal cíclico 3Aa-001 como líquido amarillo (rendimiento 87%).
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 51,20-1,64 (m, 2H), 1,95 (d, 3H, J= 7,5 Hz), 2,76-2,96 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 4,12-4,28 (m, 1H), 6,92 (q, 1H, J= 7,5 Hz), 7,08-7,24 (m, 5H).
Etapa 6
Una mezcla (30 mg, 0,12 mmol) de la aminohidroxicetona 4Aa-001 y el hemiaminal cíclico 3Aa-001 se disolvió en THF (3 ml), se añadió tamiz molecular 4A (100 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite utilizando acetato de etilo como disolvente y se concentró en un evaporador rotatorio para dar la imina cíclica 2Aa-001 (24 mg, 0,10 mmol) como un líquido amarillo (rendimiento 83%).
Etapa 7
Se disolvió la imina cíclica 2Aa-001 (9 mg, 0,039 mmol) en THF (3 ml), se añadió ácido m-cloroperbenzoico (11 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró en un evaporador rotatorio. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: hexano y acetato de etilo) para dar la oxaziridina bicíclica 1Aa-001 (3 mg, 0,012 mmol) como líquido amarillo (rendimiento 31%).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 51,16-1,36 (m, 1H), 1,69 (d, 3H, J= 7,6 Hz), 1,80-1,98 (m, 1H), 1,99 (dd, 1H, J= 6,9, 15,1 Hz), 2,35 (ddd, 1H, J= 1,3, 6,2, 15,1 Hz), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36-3,60 (m, 3H), 3,75-3,84 (m, 1H), 5,91 (q, 1H, J= 6,9 Hz), 7,05-7,28 (m, 5H).
EM: m/z 246 ([M+1], C15H19NO2)
Ejemplo de referencia 2
Figure imgf000017_0001
Etapa 2
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 2, y usando la oxima del octilaldehído 8A-01 y N-Boc-aminobuteno 7A-01 como sustratos, se obtuvo el dihidroisoxazol 6A-01 como líquido incoloro (rendimiento 75%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 50,82 (t, 3H, J= 7,5 Hz), 1,16-1,80 (m, 12H), 1,39 (s, 9H), 2,20-2,36 (m, 2H), 2,56 (dd, 1H, J= 8,1, 16,2 Hz), 2,98 (dd, 1H, J= 10,2, 16,2 Hz), 3,10-3,24 (m, 2H), 4,48-4,60 (m, 1H), 4,92-5,00 (ancho, 1H).
Etapa 3
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 3, y usando el dihidroisoxazol 6A-01 como sustrato, se obtuvo la N-Boc-aminohidroxicetona 5A-01 como líquido incoloro (rendimiento 69%).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 50,83 (t, 3H, J= 7,5 Hz), 1,16-1,76 (m, 10H), 1,40 (s, 9H), 2,32-2,60 (m, 6H), 3,16-3,44 (m, 2H), 4,00-4,26 (m, 1H), 4,96-5,04 (ancho, 1H).
Etapas 4 y 5
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapas 4 y 5, y utilizando la N-Boc-aminohidroxicetona 5A-01 como sustrato, se obtuvo una mezcla de aminohidroxicetona 4A-01 y hemiaminal cíclico 3A-01 como líquido amarillo (rendimiento 90%). RMN 1H (300 MHz, CDCb): 50,83 (t, 3H, J= 7,5 Hz), 1,16-1,76 (m, 10H), 2,32-2,60 (m, 6H), 2,64-3,02 (m, 2H), 3,98­ 4,16 (m, 1H).
Etapas 6 y 7
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 6, y utilizando como sustrato una mezcla de la aminohidroxicetona 4A-01 y el hemiaminal cíclico 3A-01, se obtuvo la imina cíclica 2A-01. De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 7, se obtuvo la oxaziridina bicíclica 1A-01 como líquido amarillo (rendimiento 23%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 50,83 (t, 3H, J= 7,5 Hz), 1,20-1,74 (m, 10H), 1,92-2,20 (m, 2H), 2,32-2,60 (m, 4H), 3,78­ 4,12 (m, 2H), 4,12-4,22 (m, 1H).
EM: m/z 214 ([M+1], C12H23NO2)
Ejemplo de referencia 3
Figure imgf000019_0001
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 2, y usando la oxima del 3-fenilpropionaldehído 8A-02 y N-Bocaminobuteno 7A-01 como sustratos, se obtuvo el dihidroisoxazol 6A-02 como líquido incoloro (rendimiento 77%). RMN 1H (300 MHz, CDCb): 51,43 (s, 9H), 1,62-1,80 (m, 2H), 2,40-2,66 (m, 2H), 2,82-3,02 (m, 4H), 3,16-3,24 (m, 2H), 4,50-4,62 (m, 1H), 4,85-4,98 (ancho, 1H), 7,14-7,48 (m, 5H).
Etapa 3
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 3, y usando el dihidroisoxazol 6A-02 como sustrato, se obtuvo la N-Boc-aminohidroxicetona 5A-02 como líquido incoloro (rendimiento 69%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 51,41 (s, 9H), 1,60-1,80 (m, 2H), 2,46-2,62 (m, 2H), 2,64-2,94 (m, 4H), 3,04-3,42 (m, 2H), 4,02-4,18 (m, 1H), 4,98-5,04 (ancho, 1H), 7,14-7,32 (m, 5H).
Etapas 4 y 5
De la misma manera que en las Etapas 4 y 5 del Ejemplo 1, y usando la N-Boc-aminohidroxicetona 5A-02 como sustrato, se obtuvo una mezcla de la aminohidroxicetona 4A-02 y el hemiaminal cíclico 3A-02 como líquido amarillo (rendimiento 92%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 51,42 (s, 9H), 1,60-1,80 (m, 2H), 2,46-2,62 (m, 2H), 2,62-3,20 (m, 6H), 4,00-4,18 (m, 1H), 7,12-7,34 (m, 5H).
Etapas 6 y 7
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 6, y usando una mezcla de la aminohidroxicetona 4A-02 y el hemiaminal cíclico 3A-02 como sustrato, se obtuvo la imina cíclica 2A-02. De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 7, se obtuvo la oxaziridina bicíclica 1A-02 como líquido amarillo (rendimiento 23%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,58-1,98 (m, 6H), 2,46-2,54 (m, 2H), 3,86-4,20 (m, 2H), 4,14-4,24 (m, 1H), 7,22-7,40 (m, 5H).
EM: m/z 220 ([M+1], C13H17NO2)
Ejemplo de referencia 4
Figure imgf000020_0001
Etapa 2
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 2, y usando la oxima del benzaldehído 8A-03 y N-Boc-aminobuteno 7A-01 como sustratos, se obtuvo el dihidroisoxazol 6A-03 como líquido incoloro (rendimiento 72%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 51,18-1,64 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 2,78-2,83 (m, 2H), 3,08-3,42 (m, 2H), 4,14-4,28 (m, 1H), 4,75-5,10 (ancho, 1H), 7,20-7,52 (m, 5H).
Etapa 3
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 3, y usando el dihidroisoxazol 6A-03 como sustrato, se obtuvo la N-Boc-aminohidroxicetona 5A-03 como líquido incoloro (rendimiento 67%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 51,18-1,64 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 2,76-2,84 (m, 2H), 3,08-3,42 (m, 2H), 4,15-4,29 (m, 1H), 4,72-5,12 (ancho, 1H), 7,20-7,52 (m, 5H).
Etapas 4 y 5
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapas 4 y 5, y usando la N-Boc-aminohidroxicetona 5A-03 como sustrato, se obtuvo una mezcla de la aminohidroxicetona 4A-03 y el hemiaminal cíclico 3A-03 como líquido amarillo (rendimiento 90%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,16-1,66 (m, 2H), 2,74-2,84 (m, 2H), 2,62-2,98 (m, 2H), 4,14-4,28 (m, 1H), 7,20-7,52 (m, 5H).
Etapas 6 y 7
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 6, y usando una mezcla de la aminohidroxicetona 4A-03 y el hemiaminal cíclico 3A-03 como sustrato, se obtuvo la imina cíclica 2A-03. De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 7, se obtuvo la oxaziridina bicíclica 1A-03 como líquido amarillo (rendimiento 25%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,40-1,52 (m, 1H), 1,82-1,98 (m, 1H), 2,30-2,48 (m, 1H), 2,78-2,86 (m, 1H), 3,48-3,84 (m, 2H), 4,14 -4,22 (m, 1H), 7,25-7,50 (m, 5H).
Ejemplo de referencia 5
Figure imgf000022_0001
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 2, y usando la oxima del 2-naftilaldehído 8A-04 y N-Boc-aminobuteno 7A-01 como sustratos, se obtuvo el dihidroisoxazol 6A-04 como líquido incoloro (rendimiento 73%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 51,45 (s, 9H), 1,84-2,00 (m, 2H), 3,02-3,20 (m, 1H), 3,28-3,40 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 1H), 4,78-4,88 (m, 1H), 4,90-5,18 (ancho, 1H), 7,42-8,00 (m, 7H).
Etapa 3
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 3, y usando el dihidroisoxazol 6A-04 como sustrato, se obtuvo la N-Boc-aminohidroxicetona 5A-04 como líquido incoloro (rendimiento 62%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 51,43 (s, 9H), 1,62-1,84 (m, 2H), 3,18-3,52 (m, 4H), 4,30-4,42 (m, 1H), 5,02-5,18 (ancho, 1H), 7,42-8,02 (m, 6H), 8,40 (s, 1H).
Etapas 4 y 5
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapas 4 y 5, y usando la N-Boc-aminohidroxicetona 5A-04 como sustrato, se obtuvo una mezcla de la aminohidroxicetona 4A-04 y el hemiaminal cíclico 3A-04 como líquido amarillo (rendimiento 91%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 51,60-1,86 (m, 2H), 2,76-3,50 (m, 4H), 4,28-4,40 (m, 1H), 7,40-8,02 (m, 6H), 8,42 (s, 1H). Etapas 6 y 7
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 6, y usando una mezcla de la aminohidroxicetona 4A-04 y el hemiaminal cíclico 3A-04 como sustrato, se obtuvo la imina cíclica 2A-04. De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 7, se obtuvo la oxaziridina bicíclica 1A-04 como líquido amarillo (rendimiento 24%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 5 1,42-1,82 (m, 2H), 1,96-2,26 (m, 2H), 3,46-3,86 (m, 2H), 4,13-4,21 (m, 1H), 7,10-8,20 (m, 7H).
EM: m/z 242 ([M+1], C15H15NO2)
Ejemplo 6
Figure imgf000023_0001
Etapa 1
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 1, y usando el aldehido 9a-02 e hidrocloruro de hidroxilamina como sustratos, se obtuvo la oxima 8a-02 como un sólido incoloro (rendimiento 90%).
Etapa 2
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 2, y usando la oxima 8a-02 y N-Boc-aminobuteno 7A-01 como sustratos, se obtuvo el dihidroisoxazol 6Aa-02 como líquido incoloro (rendimiento 71%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 51,47 (s, 9H), 2,40-2,84 (m, 7H), 3,12-3,40 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,60-4,74 (m, 1H), 4,76­ 5,00 (ancho, 1H), 5,92 (t, 1H, J= 6,6 Hz), 7,16-7,40 (m, 10H).
Etapa 3
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 3, y usando el dihidroisoxazol 6Aa-02 como sustrato, se obtuvo la N-Boc-aminohidroxicetona 5Aa-002 como líquido incoloro (rendimiento 62%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 51,43 (s, 9H), 2,56-2,82 (m, 7H), 3,02-3,44 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 4,02-4,16 (m, 1H), 4,92­ 5,02 (ancho, 1H), 6,81 (t, 1H, J= 6,6 Hz), 7,10-7,38 (m, 10H).
Etapas 4 y 5
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapas 4 y 5, y usando la N-Boc-aminohidroxicetona 5Aa-002 como sustrato, se obtuvo una mezcla de la aminohidroxicetona 4Aa-002 y el hemiaminal cíclico 3Aa-002 como líquido amarillo (rendimiento 92%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 52,56-2,82 (m, 7H), 2,94-3,40 (m, 3H), 3,81 (s, 2H), 43,98-4,10 (m, 1H), 6,78 (t, 1H, J= 6,6 Hz), 7,10-7,40 (m, 10H).
Etapas 6 y 7
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 6, y usando una mezcla de la aminohidroxicetona 4Aa-002 y el hemiaminal cíclico 3Aa-002 como sustrato, se obtuvo la imina cíclica 2Aa-002. De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 7, se obtuvo la oxaziridina bicíclica 1Aa-002 como líquido amarillo (rendimiento 22%).
EM: m/z 336 ([M+1], C22H25NO2)
Ejemplo 7
Figure imgf000025_0001
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 1, y usando el aldehido 9a-03 e hidrocloruro de hidroxilamina como sustratos, se obtuvo la oxima 8a-03 como un sólido incoloro (rendimiento 85%).
Etapa 2
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 2, y usando la oxima 8a-03 y N-Boc-aminobuteno 7A-01 como sustratos, se obtuvo el dihidroisoxazol 6Aa-03 como líquido incoloro (rendimiento 72%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 51,42 (s, 9H), 1,70-1,84 (m, 2H), 1,76 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,92 (s, 3H), 2,64-2,80 (m, 1H), 3,22- 3,35 (m, 3H), 4,58-4,64 (m, 1H), 4,80-4,98 (ancho, 1H), 5,72-5,82 (m, 1H).
Etapa 3
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 2, y usando el dihidroisoxazol 6Aa-03 como sustrato, se obtuvo la N-Boc-aminohidroxicetona 5Aa-003 como líquido incoloro (rendimiento 66%).
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 51,42 (s, 9H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,84 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 2,72-2,82 (m, 2H), 3,10- 3,42 (m, 2H), 4,12-4,20 (m, 1H), 4,96-5,10 (ancho, 1H), 6,70-6,82 (m, 1H).
Etapas 4 y 5
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapas 4 y 5, y usando la N-Boc-aminohidroxicetona 5Aa-003 como sustrato, se obtuvo una mezcla de la aminohidroxicetona 4Aa-003 y el hemiaminal cíclico 3Aa-003 como líquido amarillo (rendimiento 82%).
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 51,48-1,72 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,84 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 2,72-2,82 (m, 2H), 2,96-3,22 (m, 2H), 4,02-4,12 (m, 1H), 6,68-6,82 (m, 1H).
Etapas 6 y 7
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 6, y usando una mezcla de la aminohidroxicetona 4Aa-003 y el hemiaminal cíclico 3Aa-003 como sustrato, se obtuvo la imina cíclica 2Aa-003. De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 7, se obtuvo la oxaziridina bicíclica 1Aa-003 como líquido amarillo (rendimiento 18%).
EM: m/z 170 ([M+1], C9H15NO2)
Ejemplo 8
Figure imgf000026_0001
Etapa 1
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 1, y usando el aldehido 9a-04 e hidrocloruro de hidroxilamina como sustratos, se obtuvo la oxima 8a-04 como un sólido incoloro (rendimiento 87%).
Etapa 2
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 2, y usando la oxima 8a-04 y N-Boc-aminobuteno 7A-01 como sustratos, se obtuvo el dihidroisoxazol 6Aa-04 como líquido incoloro (rendimiento 62%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 51,43 (s, 9H), 2,44-2,80 (m, 2H), 3,12-3,40 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 4,62-4,76 (m, 1H), 5,10­ 5,18 (ancho, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,12-7,56 (m, 9H).
Etapa 3
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 3, y usando el dihidroisoxazol 6Aa-04 como sustrato, se obtuvo la N-Boc-aminohidroxicetona 5Aa-004 como líquido incoloro (rendimiento 65%).
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 51,43 (s, 9H), 2,46-2,84 (m, 2H), 3,14-3,42 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 4,14-4,22 (m, 1H), 5,12­ 5,20 (ancho, 1H), 7,10-7,60 (m, 10H).
Etapas 4 y 5
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapas 4 y 5, y usando la N-Boc-aminohidroxicetona 5Aa-004 como sustrato, se obtuvo una mezcla de la aminohidroxicetona 4Aa-004 y el hemiaminal cíclico 3Aa-004 como líquido amarillo (rendimiento 80%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 52,46-2,84 (m, 2H), 3,12-3,42 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 4,08-4,20 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,12­ 7,60 (m, 9 H).
Etapas 6 y 7
De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 6, y usando una mezcla de la aminohidroxicetona 4Aa-004 y el hemiaminal cíclico 3Aa-004 como sustrato, se obtuvo la imina cíclica 2Aa-004. De la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa 7, se obtuvo la oxaziridina bicíclica 1Aa-004 como líquido amarillo (rendimiento 15%).
EM: m/z 342 ([M+1], CacHacjClNOa)
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método de producción de kakeromicina y uno de sus derivados que muestran una actividad antifúngica y citotoxicidad y se espera como un nuevo agente antifúngico o agente anticanceroso, mediante síntesis química.
Esta solicitud se basa en la solicitud de patente N° 2015-039363 presentada en Japón.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (1):
Figure imgf000028_0001
en donde
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000028_0002
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20; y
n es 1,
o una de sus sales, que comprende una etapa de someter un compuesto representado por la fórmula (2):
Figure imgf000028_0003
en donde R y n son como se definen anteriormente,
o una de sus sales a una reacción de oxidación.
2. El método de producción según la reivindicación 1, que comprende además una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (2) o una de sus sales, sometiendo un compuesto representado por la fórmula (3):
Figure imgf000028_0004
en donde R y n son como se definen en la reivindicación 1,
o una de sus sales, a una reacción de condensación de deshidratación intramolecular.
3. El método de producción según la reivindicación 2, que comprende además una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (3) o una de sus sales, sometiendo un compuesto representado por la fórmula (4):
Figure imgf000028_0005
en donde R y n son como se definen en la reivindicación 1,
o una de sus sales, a una reacción de adición intramolecular.
4. El método de producción según la reivindicación 3, que comprende además una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (4) o una de sus sales, sometiendo un grupo protector acilo de un grupo amino de un compuesto representado por la fórmula (5):
Figure imgf000029_0001
en donde R4 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarbon-oxi opcionalmente sustituido, y R y n son como se definen en la reivindicación 1,
o una de sus sales, a una reacción de desprotección.
5. El método de producción según la reivindicación 4, que comprende además una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (5) o una de sus sales, sometiendo un compuesto representado por la fórmula (6):
Figure imgf000029_0002
en donde R y n son como se definen en la reivindicación 1, y R4 es como se define en la reivindicación 4,
o una de sus sales, a una reacción de reducción.
6. El método de producción según la reivindicación 5, que comprende además una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (6) o una de sus sales, sometiendo un compuesto representado por la fórmula (7):
Figure imgf000029_0003
en donde n es como se define en la reivindicación 1, y R4 es como se define en la reivindicación 4,
o una de sus sales, y un compuesto representado por la fórmula (8):
Figure imgf000029_0004
en donde R es como se define en la reivindicación 1,
o una de sus sales, a una reacción de cicloadición.
7. El método de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (1-1):
Figure imgf000029_0005
en donde R3 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo acilo opcionalmente sustituido, y R y n son como se definen en la reivindicación 1,
o una de sus sales, sometiendo un grupo hidroxilo de un compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales a una reacción de protección.
8. Un compuesto representado por la fórmula (1):
en donde
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000030_0001
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20; y
n es 1,
con la condición de que
Figure imgf000030_0002
está excluido;
o una de sus sales.
9. Un compuesto representado por la fórmula (2):
Figure imgf000030_0003
en donde
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000030_0004
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20; y
n es 1,
o una de sus sales.
10. Un compuesto representado por la fórmula (3):
en donde
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000031_0001
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20; y
n es 1,
o una de sus sales.
11. Un compuesto representado por la fórmula (4):
Figure imgf000031_0002
en donde
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000031_0003
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20; y
n es 1,
o una de sus sales.
12. Un compuesto representado por la fórmula (5):
Figure imgf000031_0004
en donde
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000031_0005
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20;
R4 es un grupo hidrocarbon-oxi opcionalmente sustituido; y
n es 1,
o una de sus sales.
13. Un compuesto representado por la fórmula (6):
Figure imgf000032_0001
en donde
R es un grupo representado por la fórmula (A):
Figure imgf000032_0002
en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-20, un grupo arilo C6-20 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo aralquilo C7-20;
R4 es un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarbon-oxi opcionalmente sustituido; y n es 1,
o una de sus sales.
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