ES2900482T3 - Combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Abstract

Una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Btk y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de punto de control para uso en el tratamiento del cáncer en un ser humano en necesidad del mismo, en donde el inhibidor de Btk tiene la estructura química: **(Ver fórmula)** y en donde el inhibidor de punto de control es un inhibidor de PD-1; y en donde el humano es refractario a por lo menos una de las terapias anti-cáncer, o se encuentra en la recaída después del tratamiento con al menos una terapia anti- cáncer seleccionado de entre el grupo de: a) fludarabina; b) rituximab; c) rituximab en combinación con fludarabina; d) ciclofosfamida en combinación con fludarabina; e) ciclofosfamida en combinación con rituximab y fludarabina; f) ciclofosfamida en combinación con vincristina y prednisona; g) ciclofosfamida en combinación con vincristina, prednisona y rituximab; h) una combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; i) clorambucilo combinado con prednisona, rituximab, obinutuzumab, o ofatumumab j) pentostatina combinada con ciclofosfamida y rituximab; k) bendamustina combinado con rituximab; l) alemtuzumab; m) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina, o clorambucilo; y n) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina, o clorambucilo, combinados con un anticuerpo antiCD20.

Description

DESCRIPCIÓN

Combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control para el tratamiento del cáncer

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente descripción se refiere en general a agentes terapéuticos y composiciones para el tratamiento de tipos de cáncer, y más específicamente a la utilización de inhibidores de tirosina quinasa de Bruton (Btk) en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control para el tratamiento de cánceres como se especifica en las reivindicaciones.

ANTECEDENTES

[0002] Los inhibidores de Btk útiles en el tratamiento de cánceres incluyen los que se enseñan en la patente de los EE. UU. N° 8,940,725 (Yamamoto et al.) y la patente de EE. UU. N° 7.514.444 (Honigberg et al.). El documento US 2015/0118222 (Levy et al.) describe el uso de un inhibidor de tirosina quinasa de Bruton (Btk) en combinación con inhibidores de puntos de control para su uso en el tratamiento de cánceres. Además, Sagiv-Barfi et al. describe el uso del inhibidor de Btk ibrutinib y un anticuerpo anti-PD-Ll para el tratamiento de cánceres (PNAS 2015; E966-E972).

[0003] Una estrategia prometedora para el tratamiento de las preocupaciones de cáncer inhibiendo los "puntos de control" de proteínas del sistema inmune, incluyendo las proteínas de punto de control CTLA-4, PD-1, PDL1, PDL2, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM -3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK1, CHK2, A2aR y la familia de ligandos B-7.

[0004] Sigue existiendo la necesidad de tratamientos adicionales para cánceres, incluyendo tumores sólidos y cánceres hematológicos.

BREVE RESUMEN

[0005] Aquí se incluye un uso de una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Btk y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de punto de control tal como se especifica en las reivindicaciones.

[0006] El inhibidor de Btk es 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, y tiene la estructura química:

[0007] El inhibidor de punto de control es un inhibidor de PD-1. La combinación se utiliza en el tratamiento del cáncer en un ser humano que lo necesite. El sujeto humano es refractario a al menos una de las terapias anti-cáncer, o está en recaída después del tratamiento con al menos una terapia contra el cáncer seleccionada del grupo de:

a) fludarabina;

b) rituximab;

c) rituximab combinado con fludarabina;

d) ciclofosfamida combinada con fludarabina;

e) ciclofosfamida combinada con rituximab y fludarabina;

f) ciclofosfamida combinada con vincristina y prednisona;

g) ciclofosfamida combinada con vincristina, prednisona y rituximab;

h) una combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona;

i) clorambucilo combinado con prednisona, rituximab, obinutuzumab u ofatumumab;

j) pentostatina combinada con ciclofosfamida y rituximab;

k) bendamustina combinada con rituximab;

l) alemtuzumab;

m) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina o clorambucilo; y

n) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina o clorambucilo, combinados con un anticuerpo anti-CD20.

[0008] La combinación es también para el uso en la sensibilización de un humano que es (i) refractaria a al menos un tratamiento de quimioterapia se ha definido anteriormente, o (ii) en la recaída después del tratamiento con una quimioterapia como se ha definido anteriormente, o ambos (i) y (ii).

[0009] En algunas variaciones, el inhibidor de Btk es una sal de clorhidrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9 -dihidro-8H-purin-8-ona, o un hidrato de la misma farmacéuticamente aceptable.

[0010] En el presente documento se proporcionan también los usos de los artículos de fabricación y kits que comprenden el inhibidor de Btk y el inhibidor de punto de control descritos en este documento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0011] La siguiente descripción expone métodos de ejemplo, parámetros y similares. Sin embargo, debe reconocerse que dicha descripción no pretende ser una limitación del alcance de la presente divulgación, sino que se proporciona como una descripción de realizaciones ejemplares.

[0012] Aquí se incluye una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Btk y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de punto de control para uso en el tratamiento del cáncer en un ser humano en necesidad del mismo, en donde el humano es refractario a por lo menos una de las terapias de cáncer, o está en recaída después del tratamiento con al menos una terapia contra el cáncer seleccionada del grupo de:

a) fludarabina;

b) rituximab;

c) rituximab combinado con fludarabina;

d) ciclofosfamida combinada con fludarabina;

e) ciclofosfamida combinada con rituximab y fludarabina;

f) ciclofosfamida combinada con vincristina y prednisona;

g) ciclofosfamida combinada con vincristina, prednisona y rituximab;

h) una combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona;

i) clorambucilo combinado con prednisona, rituximab, obinutuzumab u ofatumumab;

j) pentostatina combinada con ciclofosfamida y rituximab;

k) bendamustina combinada con rituximab;

l) alemtuzumab;

m) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina o clorambucilo; y

n) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina o clorambucilo, combinados con un anticuerpo anti-CD20.

[0013] También se proporcionan usos de composiciones (incluyendo composiciones farmacéuticas, formulaciones, o dosificaciones unitarias), artículos de fabricación y kits que comprenden un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control.

Compuestos

[0014] El inhibidor de Btk es el Compuesto A1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma. El Compuesto A1 tiene la estructura: 015

[0015] En algunas variaciones, el inhibidor de Btk es una sal de hidrocloruro del Compuesto A1, o un hidrato de la misma. El compuesto A1 se puede sintetizar de acuerdo con los métodos descritos en la patente de EE. UU. n° 8.557.803 (Yamamoto et al.) y US 2014/0330015. El compuesto A1 puede denominarse (R)-6-amino-9-(1-(but-2-inoil) pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxifenil)-7H-purin-8(9H)-ona o 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.

[0016] La combinación comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto A1, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de la proteína de punto de control que es un inhibidor de la muerte programada de 1 (PD-1, CD279), tal como nivolumab (OPDIVO®, BMS-936558, MDX1106 o MK-34775) y pembrolizumab (KEYTRUDA®, MK-3475, SCH-900475, lambrolizumab, número de registro CAS 1374853-91-4), así como los agentes bloqueadores de PD-1 descritos en la patente de EE. UU. N° 7.488,802, patente de EE. UU. N° 7,943,743, patente de EE. UU. N° 8.008.449, patente de EE.

UU. N° 8,168.757, patente de EE. UU. N° 8,217,149, WO 03042402, WO 2008156712, WO 2010089411, WO 2010036959, WO 2011066342, WO 2011159877, WO 2011082400, y WO 2011161699.

[0017] En otra variación, el inhibidor de punto de control es un anticuerpo anti-PD-1. En una variación, el anticuerpo anti-PD-1 se selecciona del grupo de nivolumab, pembrolizumab y lambrolizumab.

[0018] Los nombres de los compuestos proporcionados en este documento se nombran usando ChemBioDraw Ultra

12.0. Un experto en la técnica entenderá que el compuesto se puede nombrar o identificar usando varios sistemas y símbolos de nomenclatura comúnmente reconocidos. A modo de ejemplo, el compuesto se puede nombrar o identificar con nombres comunes, nombres sistemáticos o no sistemáticos. Los sistemas de nomenclatura y símbolos que se reconocen comúnmente en la técnica de la química incluyen, por ejemplo, Chemical Abstract Service (CAS), ChemBioDraw Ultra, e International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC).

[0019] En la presente memoria también se proporcionan formas de compuestos marcadas isotópicamente que se detallan en el presente documento. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en este documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero no limitado a 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125 varios compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o de formación de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco o en el tratamiento radiactivo de sujetos

(por ejemplo, seres humanos). También se proporcionan para los compuestos marcados isotópicamente descritos en el presente documento cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable, según sea el caso.

[0020] En algunas variaciones, los compuestos descritos en el presente documento se pueden variar de tal manera que de 1 a n átomos de hidrógeno unido(s) a un átomo de carbono está/están reemplazado(s) por deuterio, en donde n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos pueden exhibir una mayor resistencia al metabolismo y, por tanto, son útiles para aumentar la vida media del compuesto cuando se administra a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5 (12): 524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.

[0021] El deuterio etiquetado o compuestos terapéuticos sustituidos de la divulgación pueden tener propiedades de

DMPK mejoradas (metabolismo del fármaco y la farmacocinética), relativas a la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media aumentada in vivo, requisitos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta divulgación generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en los compuestos proporcionados en este documento.

[0022] La concentración de un isótopo más pesado tal, específicamente deuterio, puede ser definida por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación se pretende que cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) represente deuterio.

[0023] El término "farmacéuticamente aceptable" con respecto a una sustancia se refiere a la sustancia que se considera generalmente como segura y adecuada para uso sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en este documento, por "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que no es biológicamente o de otra manera indeseable, por ejemplo, el material puede incorporarse en una composición farmacéutica administrada a un paciente sin causar ningún efecto biológico indeseable significativo o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los demás componentes de la composición en donde está contenido. Los vehículos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, vehículos, adyuvantes y/u otros excipientes) han cumplido preferiblemente los estándares requeridos de pruebas toxicológicas y de fabricación y/o están incluidos en la guía de ingredientes inactivos preparada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.

[0024] "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que posee (o se puede convertir en una forma que posee) la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y similares, y sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o coordina con una base orgánica tal como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos y sales con un ácido orgánico. Ejemplos de sales pueden incluir hidroclorato, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato, malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, mesilato, p-toluensulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato y alcanoato (como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4). Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, en particular una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. También se incluyen en esta definición el amonio y las sales de amonio sustituidas o cuaternizadas. Se pueden encontrar listas representativas no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables en S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66 (1), 1-19 (1977), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson., ed., 21a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA, (2005), en pág. 732, Tabla 38-5. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.

[0025] Los términos "cantidad eficaz", "cantidad farmacéuticamente eficaz", y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad que puede ser eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluyendo la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc. del sujeto a tratar. La cantidad eficaz puede incluir una variedad de cantidades. Una cantidad farmacéuticamente eficaz incluye cantidades de un agente que son eficaces cuando se combinan con otros agentes.

[0026] La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo del sujeto, y la enfermedad o afección a tratar, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección, y la manera de administrar, que puede ser fácilmente determinada por una persona o un experto en la técnica.

[0027] El "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes:

(i) disminuir uno más de los síntomas resultantes de la enfermedad;

(ii) ) disminuir la extensión de la enfermedad y/o estabilizar la enfermedad (por ejemplo, retrasar el empeoramiento de la enfermedad);

(iii) retrasar la propagación de la enfermedad;

(iv) retrasar o retrasar la aparición o recurrencia de la enfermedad y/o la progresión de la enfermedad;

(v) mejorar el estado de la enfermedad y/o proporcionar una remisión (ya sea parcial o total) de la enfermedad y/o disminuir la dosis de uno o más medicamentos necesarios para tratar la enfermedad;

(vi) aumentar la calidad de vida;

(vii) prolongar la supervivencia;

(iix) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, prevenir o retrasar el empeoramiento o progresión de la enfermedad o afección y/o prevenir o retrasar la propagación (por ejemplo, metástasis) de la enfermedad o afección); y/o

(ix) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de los síntomas clínicos (por ejemplo, mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar remisión parcial o total de la enfermedad o afección, mejorar el efecto de otro medicamento, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentando la calidad de vida y/o prolongando la supervivencia). Sin estar ligados a ninguna hipótesis o teoría, los métodos descritos en este documento que comprenden uno o más agentes pueden proporcionar beneficios de tratamiento inesperados, que incluyen, entre otros, períodos de tratamiento más cortos, reducción o minimización de la enfermedad residual mínima en los cánceres, reducción o minimización de la resistencia al cáncer, aumento de las tasas de supervivencia, la disminución de los síntomas o la desaceleración del desarrollo del cáncer.

[0028] "Retrasar" el desarrollo de una enfermedad o afección significa aplazar, obstaculizar, retrasar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad o afección. Este retraso puede ser de diferentes períodos de tiempo, dependiendo de la historia de la enfermedad o afección y/o del sujeto que se esté tratando. Un método que "retrasa" el desarrollo de una enfermedad o afección es un método que reduce la probabilidad de que se desarrolle una enfermedad o afección en un período de tiempo determinado y/o reduce la extensión de la enfermedad o afección en un período de tiempo determinado, en comparación con no usar el método. Estas comparaciones se basan típicamente en estudios clínicos, utilizando un número de sujetos estadísticamente significativo. El desarrollo de enfermedades o afecciones puede detectarse mediante métodos estándar, como exámenes físicos de rutina, mamografías, imágenes o biopsias. El desarrollo también puede referirse a la progresión de una enfermedad o afección que puede ser inicialmente indetectable e incluye la aparición, la recurrencia y el inicio.

[0029] La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) realizaciones que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. En determinadas formas de realización, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 10%. En otras formas de realización, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada del ± 5%. En algunas otras formas de realización, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada del ± 1%. Además, el término "aproximadamente X" incluye la descripción de "X". Además, las formas singulares "un" y "el" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia al "compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y la referencia al "ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica.

Procedimientos de tratamiento

[0030] El Btk y los inhibidores de punto de control descritos en este documento pueden usarse en una terapia de combinación. En una realización, el uso para tratar el cáncer comprende administrar a un ser humano que lo necesite el Compuesto A1 y nivolumab. En algunas realizaciones, el uso para el tratar el cáncer comprende administrar a un humano en necesidad del mismo el Compuesto A1 y pembrolizumab. Sin estar ligado a ninguna teoría o hipótesis, la terapia de combinación descrita en este documento puede proporcionar los efectos deseados para el tratamiento del cáncer. Los resultados descritos en la presente solicitud ilustran que la combinación del Compuesto A1 y un anticuerpo anti-PD-1 dio como resultado un volumen tumoral reducido o una remisión tumoral. Se informó anteriormente que el linfoma de células B A20 no sería sensible al inhibidor de Btk ibrutinib (Sagiv-Barfi et al. PNAS 2015; E966-E972). Sagiv-Barfi y col. y la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n° 2015/0118222 describe el uso de un inhibidor de Btk en combinación con inhibidores de puntos de control para su uso en el tratamiento de cánceres; no obstante, ambos informes describieron los resultados de ibrutinib o 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona como inhibidor de Btk.

Cáncer

[0031] En algunas realizaciones, el cáncer es carcinoma, sarcoma, melanoma, linfoma o leucemia. En otras formas de realización, el cáncer es una neoplasia maligna hematológica. En algunas realizaciones, el cáncer es leucemia (p. ej., leucemia linfocítica crónica), linfoma (p. ej., linfoma no Hodgkin) o mieloma múltiple. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de células B o una neoplasia maligna de células B. En otras formas de realización, el cáncer es un tumor sólido.

[0032] En algunas variaciones, el cáncer es linfoma linfocítico pequeño, linfoma no Hodgkin, linfoma no Hodgkin indolente (iNHL), refractario iNHL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de la zona marginal, linfoma de células grandes inmunoblástico, linfoma linfoblástico, linfoma esplénico de células B de la zona marginal (+/- linfocitos vellosos), linfoma nodal de la zona marginal (+/- células B monocitoides), linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal del tipo de tejido linfoide asociado a las mucosas, linfoma cutáneo de células T, linfoma extraganglionar de células T, linfoma anaplásico de células grandes, linfoma angioinmunoblástico de células T, micosis fungoide, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes, linfoma mediastínico de células B grandes, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma primario de efusión, linfoma de células pequeñas no escindidas, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, plasmocitoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia cítica prolinfoblástica de células B, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielomonocítica juvenil, enfermedad residual mínima, leucemia de células pilosas, mielofibrosis primaria, mielofibrosis secundaria, leucemia mieloide crónica, síndrome mielodisplásico, enfermedad mieloproliferativa o macroglobulinemia de Waldestrom. En algunas variaciones, el cáncer es una enfermedad mínima residual (ERM). En ciertas variaciones, la ERM puede estar en linfoma, leucemia, linfoma no Hodgkin o linfoma no Hodgkin indolente (iNHL), linfoma linfocítico pequeño (SLL), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma folicular (FL), macroglobulinemia de Waldestrom (WM) o linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).

[0033] En algunas realizaciones, la enfermedad maligna de células B es un linfoma de células B o una leucemia de células B. En algunas variaciones, la neoplasia maligna de células B es linfoma folicular (FL), linfoma de zona marginal (MZL), linfoma linfocítico pequeño (SLL), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma de células del manto (MCL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma de células B de centro no germinal (GCB) o linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). En algunas variaciones, la neoplasia maligna de células B es el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). En una variación, el DLBCL es linfoma difuso de células B grandes similar a células B activadas (ABC-DLBCL). En otra variación, el DLBCL es el linfoma difuso de células B grandes similar a las células B del centro germinal (GCB-DLBCL). En otras variaciones, la neoplasia maligna de las células B es la leucemia linfocítica crónica (LLC). En otras variaciones, la neoplasia maligna de células B es el linfoma de células del manto (MCL). En otras variaciones, la neoplasia maligna de células B es la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). En otras variaciones, el cáncer es cáncer de páncreas, cáncer urológico, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de tiroides, cáncer de vesícula biliar, cáncer de pulmón (p. ej. cáncer, cáncer de pulmón microcítico), cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer neuroendocrino, cáncer del SNC, tumores cerebrales (p. ej., glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme del adulto, y astrocitoma anaplásico del adulto), cáncer de hueso, sarcoma de tejidos blandos, retinoblastomas, neuroblastomas, derrames peritoneales, derrames pleurales malignos, mesoteliomas, tumores de Wilms, neoplasias trofoblásticas, hemangiopericitomas, sarcomas de Kaposi, carcinoma mixoide, carcinoma de células redondas, carcinoma de células redondas, carcinomas de células escamosas, carcinomas orales, cánceres de la corteza suprarrenal o tumores productores de ACTH.

Sujeto

[0034] El humano en necesidad del mismo puede ser un individuo que tiene o se sospecha que tiene un cáncer. En algunas variaciones, el ser humano está en riesgo de desarrollar un cáncer (p. ej., un ser humano que está predispuesto genéticamente o de otra manera a desarrollar un cáncer) y al que se le ha diagnosticado o no el cáncer. Como se usa en este documento, un sujeto "en riesgo" es un sujeto que está en riesgo de desarrollar cáncer (p. ej., una neoplasia maligna hematológica). El sujeto puede tener o no una enfermedad detectable, y puede o no haber presentado una enfermedad detectable antes de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento. Un sujeto de riesgo puede tener uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de cáncer, como se describe en el presente documento. Un sujeto que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar cáncer que un individuo sin estos factores de riesgo.

[0035] Estos factores de riesgo pueden incluir, por ejemplo, la edad, el sexo, la raza, la dieta, la historia de la enfermedad anterior, la presencia de la enfermedad precursora, condiciones genéticas (p. ej., hereditarias) y exposición ambiental. En algunas realizaciones, un ser humano en riesgo de cáncer incluye, por ejemplo, un ser humano cuyos familiares han experimentado esta enfermedad y aquellos cuyo riesgo se determina mediante análisis de marcadores genéticos o bioquímicos. Los antecedentes de cáncer también pueden ser un factor de riesgo para casos de recurrencia del cáncer.

[0036] En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control tal como se describe en el presente documento es para uso en el tratamiento de un humano que exhibe uno o más síntomas asociados con el cáncer (p. ej., un tumor maligno hematológico). En algunas realizaciones, el ser humano se encuentra en una etapa temprana de cáncer. En otras formas de realización, el ser humano se encuentra en una etapa avanzada de cáncer.

[0037] En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control tal como se describe en el presente documento es para uso en el tratamiento de un ser humano que está experimentando una o más terapias estándares para tratar el cáncer (p. ej., una malignidad hematológica), tales como la quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y/o cirugía. Por tanto, en algunas realizaciones anteriores, la combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control, como se describe en el presente documento, puede administrarse antes, durante o después de la administración de quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y/o cirugía.

[0038] La combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control como se describe en el presente documento es para usar en el tratamiento de un ser humano que es "refractario" a un tratamiento contra el cáncer o que está en "recaída" después del tratamiento del cáncer (p. ej., una neoplasia maligna hematológica). Un sujeto "refractario" a una terapia contra el cáncer significa que no responde al tratamiento particular, también denominado resistente. El cáncer puede ser resistente al tratamiento desde el comienzo del tratamiento, o puede volverse resistente durante el curso del tratamiento, por ejemplo, después de que el tratamiento haya mostrado algún efecto sobre el cáncer, pero no lo suficiente como para ser considerado una remisión o una remisión parcial. Un sujeto en "recaída" significa que el cáncer ha regresado o que los signos y síntomas del cáncer han regresado después de un período de mejoría, por ejemplo, después de que un tratamiento haya mostrado una reducción efectiva del cáncer, como después de que un sujeto esté en remisión o remisión parcial.

[0039] El humano es (i) refractario a al menos una terapia contra el cáncer, o (ii) en la recaída después del tratamiento con al menos una terapia contra el cáncer, o ambos (i) y (ii). En algunas realizaciones, el ser humano es refractario a al menos dos, al menos tres o al menos cuatro terapias anti-cáncer (incluidas, por ejemplo, quimioterapias estándar o experimentales).

[0040] En otro aspecto, se proporciona una combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control tal como se describe en el presente documento para su uso en la sensibilización de un humano que es (i) refractario a al menos un tratamiento de quimioterapia, o (ii) en la recaída después del tratamiento con quimioterapia, o ambos (i) y (ii). Un ser humano sensibilizado es un ser humano que responde al tratamiento que implica la administración de un inhibidor de Btk en combinación con un inhibidor de punto de control, como se describe en el presente documento, o que no ha desarrollado resistencia a dicho tratamiento.

[0041] En una realización, proporcionada en este documento es una combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control tal como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un ser humano para un cáncer, con comorbilidad, en donde el tratamiento es también eficaz en el tratamiento de la comorbilidad. Una "comorbilidad" del cáncer es una enfermedad que se presenta al mismo tiempo que el cáncer.

[0042] Para la leucemia linfocítica crónica, los tratamientos previos que puede haber recibido un ser humano incluyen regímenes de:

a) fludarabina (Fludara®);

b) rituximab (Rituxan®);

c) rituximab (Rituxan®) combinado con fludarabina (a veces abreviada como FR);

d) ciclofosfamida (Cytoxan®) combinada con fludarabina;

ciclofosfamida combinada con rituximab y fludarabina (a veces abreviada como FCR);

e) ciclofosfamida combinada con vincristina y prednisona (a veces abreviada como CVP);

f) ciclofosfamida combinada con vincristina, prednisona y rituximab;

g) combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina (Oncovin) y prednisona (a veces denominada CHOP);

h) Clorambucilo combinado con prednisona, rituximab, obinutuzumab u ofatumumab;

i) pentostatina combinada con ciclofosfamida y rituximab (a veces abreviado como PCR);

j) bendamustina (Treanda®) combinada con rituximab (a veces abreviado como BR);

k) alemtuzumab (Campath®);

l) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina o clorambucilo; y

m) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina o clorambucilo, combinados con un anticuerpo anti-CD20, como rituximab, ofatumumab u obinutuzumab.

Cantidades terapéuticamente eficaces

[0043] En algunas variaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a una cantidad que es suficiente para realizar el tratamiento, como se define a continuación, cuando se administra a un sujeto (p. ej., un ser humano) en necesidad de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará según el sujeto y la enfermedad que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la forma de administración y similares, lo que puede ser determinado fácilmente por un experto en la técnica. Por ejemplo, en una variación, una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, es una cantidad suficiente para modular la expresión de Btk y, por lo tanto, tratar a un ser humano que padece una indicación, o mejorar o aliviar los síntomas existentes de la indicación. En una variación, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de punto de control es una cantidad suficiente para modular la actividad de una o más proteínas de punto de control y, de ese modo, tratar a un ser humano que sufre una indicación, o mejorar o aliviar los síntomas existentes de la indicación.

[0044] En otra variación, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de Btk A1, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, puede ser una cantidad suficiente para disminuir un síntoma de una enfermedad o afección sensible a la inhibición de la actividad Btk.

[0045] En una variación, la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de Btk es una dosis correspondiente a 1 nmol a 10.000 nmol del inhibidor de Btk utilizado en una ejecución de ensayo de apoptosis con 10% de suero de los cuales aproximadamente se refiere a una concentración en plasma sanguíneo de 500 nmol a 2500 nmol del inhibidor de Btk. En una variación, la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor del punto de control es una dosis correspondiente a 1 nmol a 200 nmol del inhibidor del punto de control usado en un ensayo de apoptosis realizado con suero al 10%. Los ejemplos específicos incluyen concentraciones de 3 nM, 5 nM, 10 nM, 20 nM y 30 nM cuando se combinan con un inhibidor de punto de control.

[0046] La cantidad terapéuticamente eficaz de Btk y los inhibidores de punto de control puede también ser determinada basándose en datos obtenidos de ensayos conocidos en la técnica, incluyendo por ejemplo, los ensayos de apoptosis o estudios de eficacia anti-tumorales. En una variación, la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de Btk en un ser humano es una dosis de 1 mg a 200 mg. En otra forma de realización, la Btk en un ser humano se administra a una dosis de 10 mg a 200 mg. En otra forma de realización, Btk en un ser humano se administra a una dosis de 20 mg a 160 mg. En otras formas de realización separadas, el inhibidor de Btk se administra a un ser humano en una dosis de: a) de 10 mg a 100 mg, b) de 50 mg a 175 mg, c) de 20 mg a 150 mg, d) de 75 mg a 100 mg, y e) de 100 mg a 200 mg. Las dosis individuales del inhibidor de Btk que pueden administrarse a un ser humano que lo necesite incluyen dosis individuales de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 901 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg y 200 mg. Las dosis del inhibidor de Btk pueden administrarse según lo determine un profesional médico y pueden administrarse una vez al día o pueden administrarse dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.

[0047] En otra variación, el inhibidor Btk de Compuesto A1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra al humano en una dosis que resulta en la inhibición de la diana de Btk del 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95% o 99%. En otra variación, el inhibidor del punto de control se administra al ser humano en una dosis que da como resultado una inhibición de objetivo de proteína del punto de control del 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95% o 99%.

[0048] En algunas variaciones, inhibidor de Btk Compuesto A1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra al humano en una dosis entre 40 mg y 1.200 mg, entre 40 mg y 800 mg, entre 40 mg y 600 mg, entre 40 mg y 40 mg, 100 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg u 800 mg. En algunas variaciones, el inhibidor de punto de control se administra al ser humano en una dosis entre 20 y 600 mg, entre 20 y 400 mg, entre 20 y 200 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg., 500 mg, 600 mg, 700 mg u 800 mg.

[0049] La cantidad terapéuticamente eficaz de Btk y los inhibidores de punto de control se puede proporcionar en una sola dosis o múltiples dosis para lograr el punto final de tratamiento deseado. Como se usa en el presente documento, "dosis" se refiere a la cantidad total de un ingrediente activo que debe tomar un ser humano cada vez. La dosis administrada, por ejemplo, para la administración oral descrita anteriormente, puede administrarse una vez a la semana, una vez al día (QD), dos veces al día (BID), tres veces al día, cuatro veces al día o más de cuatro veces al día. En algunas realizaciones, Btk y/o los inhibidores del punto de control se pueden administrar una vez al día. En algunas realizaciones, Btk y/o los inhibidores del punto de control se pueden administrar dos veces al día. En algunas realizaciones, los inhibidores de los puntos de control pueden administrarse una vez a la semana o con una frecuencia que puede variar entre diariamente, día por medio, una vez cada 5 días, diariamente durante 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 días y luego semanalmente o con un régimen que pueda combinar estas diferentes frecuencias y dosis para dar como resultado una dosis final y un régimen que sea tolerado y eficaz. Los regímenes de la presente están destinados a abarcar aquellos en los que el inhibidor de Btk y el inhibidor de la proteína del punto de control se administran al ser humano que lo necesita en el mismo momento o en momentos diferentes.

[0050] En una variación, la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de punto de control es una dosis que proporciona la suficiente ocupación del receptor para elicitar las respuestas de células T específicas de antígeno. Se pueden administrar dosis individuales del inhibidor del punto de control (anticuerpos anti-PD-1) a un ser humano que lo necesite. Las dosis del inhibidor del punto de control pueden administrarse según lo determine un profesional médico y pueden administrarse una vez cada dos, tres o cuatro semanas y pueden continuar administrándose en estos ciclos de períodos de forma continua durante hasta y más de 3 años. En otra forma de realización, la cantidad de anticuerpo administrada varía con cada dosis. Por ejemplo, la dosis de mantenimiento (o de seguimiento) del anticuerpo puede ser mayor o igual que la dosis de carga que se administra primero. En otra forma de realización, la dosis de mantenimiento del anticuerpo puede ser menor o igual que la dosis de carga. En otras formas de realización, el anticuerpo inhibidor del punto de control se administra una vez por semana, una vez cada tres o dos semanas, una vez al mes o mientras se observe un beneficio clínico o hasta que haya una respuesta completa, enfermedad progresiva confirmada o toxicidad incontrolable.

[0051] En otra forma de realización ejemplar, un anticuerpo inhibidor de punto de control se puede administrar preferiblemente a 0,3-10 mg/kg, o la dosis máxima tolerada, administrada cada dos, tres, cuatro semanas o cada seis semanas. En otra forma de realización, la dosis del anticuerpo inhibidor del punto de control es una dosis fija. En algunas formas de realización, 1 mg/kg se administra cada dos semanas. En otras formas de realización, se administran 2 mg/kg cada tres semanas. En otras formas de realización más, se administran 3 mg/kg cada dos semanas. En algunas realizaciones, la dosis se administra como una infusión intravenosa durante un período de 60 minutos. En otras formas de realización, la dosis se administra como una infusión intravenosa durante un período de 30 minutos. En otra forma de realización, la dosis del anticuerpo inhibidor del punto de control se varía a lo largo del tiempo. Por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-1 puede administrarse inicialmente a una dosis alta y puede reducirse con el tiempo. En otra forma de realización, el anticuerpo inhibidor del punto de control se administra inicialmente a una dosis baja y se incrementa con el tiempo. Alternativamente, a través de un régimen de dosificación creciente, el anticuerpo inhibidor del punto de control puede administrarse incluyendo la administración de una primera dosis a 1 mg/kg o 3 mg/kg, una segunda dosis a 5 mg/kg y una tercera dosis a 10 mg/kg. Alternativamente, el régimen de dosificación progresiva incluye administrar una primera dosis de anticuerpo inhibidor del punto de control a 5 mg/kg y una segunda dosis a 10 mg/kg. Otro régimen de dosificación escalonado puede incluir la administración de una primera dosis de 1 mg/kg de anticuerpo inhibidor del punto de control, una segunda dosis de 3 mg/kg, una tercera dosis de 3 mg/kg, una cuarta dosis de 5 mg/kg y una quinta dosis de 10 mg/kg. En otro aspecto, un régimen de dosificación gradual escalonado puede incluir la administración de una primera dosis de 3 mg/kg, una segunda dosis de 5 mg/kg y una tercera dosis de 10 mg/kg (Postow et al., N Engl J Med. 2015; 372 (21): 2006-17) En otra forma de realización, un ciclo de administración es de ocho semanas, que puede repetirse, según sea necesario. En otra forma de realización, el tratamiento consta de hasta 12 ciclos.

Administración

[0052] El inhibidor de Btk Compuesto A1, y los inhibidores de punto de control descritos en este documento pueden administrarse usando cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse por vía bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral (intramuscular, intraperitoneal intraesternal, intravenosa, subcutánea), rectal, tópica, transdérmica o vaginal. En cierta realización, el inhibidor de Btk se administra por vía oral. En otra forma de realización determinada, el inhibidor del punto de control se administra por vía intravenosa. En una realización, el inhibidor de Btk Compuesto A1 o una sal de hidrocloruro del mismo, se administra por vía oral, una vez al día, a un sujeto que lo necesita a una dosis de 20 mg, 40 mg, 80 mg o 150 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor de Btk Compuesto A1 o una sal de hidrocloruro del mismo, se administra por vía oral, dos veces al día, a un sujeto a una dosis de 20 mg, 40 mg o 75 mg. En otras formas de realización, el inhibidor del punto de control es nivolumab, que se administra mediante inyección intravenosa, una vez cada dos semanas, a un sujeto que lo necesite a una dosis de 1 mg/kg, 2 mg/kg o 3 mg/kg. En realizaciones adicionales, el inhibidor del punto de control es pembrolizumab, que se administra mediante inyección intravenosa, una vez cada tres semanas, a un sujeto que lo necesite a una dosis de 2 mg/kg, 100 mg o 200 mg. Además, en ciertas variaciones, el inhibidor de Btk descrito en este documento puede administrarse antes, después o simultáneamente con los inhibidores de puntos de control descritos en este documento.

Composiciones farmacéuticas

[0053] La Btk y los inhibidores de punto de control se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, en algunas variaciones, el inhibidor de Btk descrito en este documento puede estar presente en una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de Btk y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas variaciones, los inhibidores del punto de control descritos en este documento pueden estar presentes en una composición farmacéutica que comprende el inhibidor del punto de control y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden incluir vehículos, adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, y otros ingredientes pueden considerarse farmacéuticamente aceptables en la medida en que sean compatibles con otros ingredientes de la formulación y no sean perjudiciales para el receptor de los mismos.

[0054] Esta divulgación, por tanto, proporciona composiciones farmacéuticas que contienen la Btk y los inhibidores de puntos de control como se describe aquí, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como excipientes, portadores, incluyendo diluyentes sólidos inertes y cargas, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, potenciadores de la permeabilidad, solubilizantes y adyuvantes. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar solas o en combinación con otros agentes terapéuticos. Dichas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing co., Filadelfia, PA 17a Ed. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Bankery C.T. Rhodes, Eds.).

[0055] Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en dosis únicas o múltiples por cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que presentan utilidades similares, incluyendo rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por inyección intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como inhalante, o mediante un dispositivo impregnado o recubierto tal como una endoprótesis, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en la arteria.

[0056] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento se formulan en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. En algunas variaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento están en forma de tableta, cápsula o ampolla.

[0057] En ciertas realizaciones, el inhibidor de Btk descrito en la presente memoria, Compuesto A1, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, se formula como un comprimido. En algunas variaciones, tal tableta puede comprender una sal de hidrocloruro del Compuesto A1. Tal tableta que comprende el Compuesto A1, por ejemplo, puede prepararse mediante métodos adecuados conocidos en la técnica, tales como secado por pulverización y granulación (p. ej., granulación en seco).

Agentes terapéuticos adicionales

[0058] En la presente descripción, en algunos aspectos, la combinación descrita en este documento puede usarse además o en combinación con un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente anti-cáncer, un agente antiproliferación, un agente antifibrótico, un agente antiangiogénico, un anticuerpo terapéutico o cualquier combinación de los mismos.

[0059] Los agentes quimioterapéuticas se pueden clasificar por su mecanismo de acción en, por ejemplo, los siguientes grupos: anti-metabolitos/agentes anti-cáncer, tales como análogos de pirimidina (floxuridina, capecitabina, y citarabina); análogos de purina, antagonistas de folato (como pralatrexato) e inhibidores relacionados, agentes antiproliferativos/antimitóticos, incluidos productos naturales como el alcaloide vinca (vinblastina, vincristina) y microtúbulos como taxano (paclitaxel, docetaxel), vinblastina, nocodazol, epotilonas, vinorelbina y navelina, epidipodofilotoxinas (etopósido, tenipósido); agentes que dañan el ADN (actinomicina, amsacrina, busulfán, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, Cytoxan, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, iposfamida, melfalán, merclorehtamina, mitotorea, procarrea, nitrosanourea, mitrostromicina, taxonotracina trietilentiofosforamida); antibióticos tales como dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina; enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios; estimuladores de asparaginasa, tales como crisantaspasa (Erwinase®) y GRASPA (ERY-001, ERY-ASP); agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucilo) y (hexametilmelamina y tiotepa), alquilnitrosoureas (BCNU) y análogos, estreptozocina), trazenesdacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos del ácido fólico (metotrexato); complejos de coordinación de platino (cisplatino, oxiloplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas, análogos de hormonas (estrógeno, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida, nilutamida) e inhibidores de la aromatasa (letrozol, anastrozol); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de la trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activador de plasminógeno tisular, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel; agentes antimigratorios; agentes antisecretores (breveldina); inmunosupresores tacrolimus sirolimus azatioprina, micofenolato; compuestos (TNP-470, genisteína) e inhibidores del factor de crecimiento (inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular, inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos); bloqueador del receptor de angiotensina, donantes de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido; anticuerpos (trastuzumab, rituximab); inhibidores del ciclo celular e inductores de diferenciación (tretinoína); inhibidores, inhibidores de la topoisomerasa (doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, dactinomicina, enipósido, epirrubicina, etopósido, idarubicina, irinotecán y mitoxantrona, topotecán, irinotecán), corticosteroides (cortisona, dexametasona, metilpednisona, prednisolpedcortisona); inhibidores de la quinasa de transducción de señales del factor de crecimiento; inductores de disfunción, toxinas tales como toxina del cólera, ricina, exotoxina de Pseudomonas, toxina adenilato ciclasa de Bordetella pertussis o toxina diftérica y activadores de caspasa; y cromatina.

[0060] Como se usa en el presente documento, otros agentes pueden incluir inhibidores de receptores aplanados (SMO), tales como Odomzo (sonidegib, anteriormente LDE-225), LEQ506, vismodegib (GDC-0449), BMS-833923, glasdegib (PF-04449913), LY2940680 e itraconazol; moduladores del ligando de interferón alfa, como interferón alfa-2b, biosimilar de interferón alfa-2a (Biogenomics), ropeginterferón alfa-2b (AOP-2014, P-1101, PEGIFN alfa-2b), Multiferon (Alfanative, Viragen), interferón alfa 1b, Roferon-A (Canferon, Ro-25-3036), biológico de continuación de interferón alfa-2a (Biosidus) (Inmutag, Inter 2A), biológico de continuación de interferón alfa-2b (Biosidus - Bioferon, Citopheron, Ganapar) (Beijing Kawin Technology - Kaferon) (AXXO - interferón alfa-2b), alfaferona, interferón alfa-2b pegilado, biológico de continuación de peginterferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-lb humano recombinante, interferón alfa-2a humano recombinante, interferón humano recombinante alfa-2b, conjugado de veltuzumab-IFN alfa 2b, Dynavax (SD-101) e interferón alfa-nl (Humoferon, SM-10500, Sumiferon); moduladores de ligando de interferón gamma, tales como interferón gamma (OH-6000, Ogamma 100); complementa los moduladores C3, como Imprime PGG; Moduladores del receptor de IL-6, tales como tocilizumab, siltuximab, AS-101 (CB-06-02, IVX-Q-101); moduladores de telomerasa, tales como tertomotida (GV-1001, HR-2802, Riavax) e imetelstat (GRN-163, JNJ-63935937); inhibidores de ADN metiltransferasas, tales como temozolomida (CCRG-81045), decitabina, guadecitabina (S-110, SGI-110), KRX-0402 y azacitidina; inhibidores de la ADN girasa, como pixantrona y sobuzoxano.

[0061] En la presente memoria el término "agente quimioterapéutico" o "quimioterapéutico" (o "quimioterapia", en el caso de tratamiento con un agente quimioterapéutico) se entiende que abarca cualquier compuesto químico no proteínico (es decir, no peptídico) útil en el tratamiento para el cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN®); alquil sulfonatos tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo alfretamina, triemilenomelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimemilolomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (que incluye un análogo sintético de topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (articularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluidos los análogos sintéticos, KW-2189 y CBI-TMI); eleuterobina; pancratistatin; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, cloofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza uracilo; nitrosoureas como carmustina, clorozotocina, foremustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como los antibióticos enediino (p. ej., caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gammaII y caliqueamicina phiI1, véase, por ejemplo, Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl, 33: 183-186 (1994); dinemicina, que incluye dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos de cromoproteína relacionados (enediino), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carrinomicina, carzinofilina, 6-diatoromicina, datoromicina, 5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (Adramycin.TM.) (incluyendo morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolinodoxorrubicina y desoxidoxorubicina), epirrubicina, esorrubicina, marcinsubicina, mitenomicina nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico como demopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repintador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; hestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformtina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucid; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; leucovorina; lonidamina; maitansinoides como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; phenamet; pirarubicina; losoxantrona; fluoropirimidina; ácido folínico; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK; razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2”-triclorotriemilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiopeta; taxoides, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL®, Bristol Meyers Squibb Oncology, Princeton, NJ) y docetaxel (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); clorambucilo; gemcitabina (GEMZAR®); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitroxantrona; vancristina; vinorelbina (NAVELBINe®); novantrona; tenipósido; edandronatoexato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico; capecitabina;. FOLFIRI (fluorouracilo, leucovorina, e irinotecán) y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores.

[0062] También incluidos en la definición de "agente quimioterapéutico" son agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores tales como antiestrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM), que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (incluido NOLVADEX™), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno (FARESTON®); inhibidores de la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol (MEGACE®), exemestano, formestano, fadrozol, vorozol (RIVISOR®), letrozol (FEMARA®) y anastrozol (ARIM iDeX®); y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

[0063] Los agentes anti-angiogénicos incluyen, pero no se limitan a ácido retinoico y sus derivados, 2-metoxiestradiol, ANGlOSTATIN®, ENDOSTATIN®, suramina, escualamina, inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1, inhibidor tisular de metalloproternase-2, inhibidor del activador del plasminógeno-1, inhibidor del activador del plasminógeno-2, inhibidor derivado del cartílago, paclitaxel (nab-paclitaxel), factor plaquetario 4, sulfato de protamina (clupeína), derivados de quitina sulfatados (preparados a partir de conchas de cangrejo reina), complejo de peptidoglicano polisacárido sulfatado (sppg), estaurosporina, moduladores del metabolismo de la matriz, incluidos, por ejemplo, análogos de prolina (ácido (1-azetidina-2-carboxílico (LACA), cishidroxiprolina, d,I-3,4-deshidroprolina, tiaprolina, adipiridilo, beta-aminopropionitrilo fumarato, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3h)-oxazolona; metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferones, 2 macroglobulina-suero, chimpancé-3, quimostatina, beta-ciclodextrina tetradecasulfato, eponemicina; fumagilina, tiomalato sódico de oro, d-penicilamina (CDPT), beta-1-anticolagenasa-suero, alfa-2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarit disódico, ácido n-2-carboxifenil-4-cloroantronílico disódico o "CCA", talidomida; esteroide angiostático, cargboxinaminolmidazol; inhibidores de metaloproteinasas como BB94. Otros agentes antiangiogénesis incluyen anticuerpos, preferiblemente anticuerpos monoclonales contra estos factores de crecimiento angiogénicos: beta-FGF, alfa-FGF, FGF-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF y Ang-1/Ang-2. Véase Ferrara N. y Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364.

[0064] Los agentes anti-fibróticos incluyen, pero no se limitan a los compuestos tales como beta-aminoproprionitrilo (BAPN), así como los compuestos descritos en la patente de EE. UU. N° 4.965.288 de Palfreyman, et al., expedida el 23 de octubre de 1990, titulada inhibidores de lisil oxidasa, relacionada con inhibidores de lisil oxidasa y su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con la deposición anormal de colágeno; patente de EE. UU. N° 4.997.854 de Kagan, et al., expedida el 5 de marzo de 1991, titulada "Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate", en relación con compuestos que inhiben LOX para el tratamiento de diversos estados fibróticos patológicos. Otros inhibidores ejemplares se describen en la patente de EE. UU. 4.943.593 de Palfreyman, et al., expedida el 24 de julio de 1990, titulada inhibidores de lisil oxidasa, que se refiere a compuestos tales como 2-isobutil-3-fluoro-, cloro- o bromoalilamina; así como, por ejemplo, la patente de EE. UU. N° 5.021.456; patente de EE. UU. N° 5.559.714; patente de EE. UU. N° 5,120.764; patente de EE. UU. N° 5.182.297; patente de EE. UU. N° 5.252.608 (relativa a 2-(1-naftiloximemil)-3-fluoroalilamina); y la solicitud de patente de e E. UU. N° 2004/0248871. Los agentes antifibróticos ejemplares también incluyen las aminas primarias que reaccionan con el grupo carbonilo del sitio activo de las lisil oxidasas, y más particularmente aquellas que producen, después de unirse con el carbonilo, un producto estabilizado por resonancia, como las siguientes aminas primarias: emilemamina, hidracina, fenilhidrazina y sus derivados, semicarbazida y derivados de urea, aminonitrilos, como beta-aminopropionitrilo (BAPN) o 2-nitroetilamina, haloaminas insaturadas o saturadas, como 2-bromoetilamina, 2-cloroetilamina, 2-bromoetilamina, 2-cloroetilamina, 2-trifluilamina 3-bromopropilamina, p-halobencilaminas, selenohomocisteína lactona. Además, los agentes antifibróticos son agentes quelantes de cobre, que penetran o no penetran en las células. Ejemplos de compuestos incluyen inhibidores indirectos tales como compuestos que bloquean los derivados de aldehído que se originan en la desaminación oxidativa de los residuos lisilo e hidroxilisilo por las lisil oxidasas, tales como las tiolaminas, en particular D-penicilamina, o sus análogos tales como ácido 2-amino-5-mercapto-5-metilhexanoico, ácido D-2-amino-3-metil-3-((2-acetamidoetil)ditio)butanoico, ácido p-2-amino-3-metil-3-((2-aminoetil)ditio)butanoico, sodio-4-((p-1-dimetil-2-amino-2-carboxietil)ditio)butano sulfurato, 2-acetamidoetil-2-acetamidoetanotiol sulfanato, sodio-4-mercaptobutanosulfinato trihidrato.

[0065] Los agentes inmunoterapéuticos incluyen y no se limitan a anticuerpos terapéuticos adecuados para tratar pacientes; tales como abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, cetuximab, citatuzumab, cixutumumab, clivatuzumab, conatumumab, daratumumab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, detumomab, dacetuzumab, dalotuzumab, ecromeximab, elotuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farietuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab, iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, moxetumomab, narnatumab, naptumomab, necitumumab, nimotuzumab, nofetumomab, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, rilotumumab, rituximab, robatumumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, simtuzumab, solitomab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tocilizumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, ublituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, CC49 y 3F8. Los anticuerpos terapéuticos ejemplificados pueden además marcarse o combinarse con una partícula de radioisótopo, tal como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1-131.

[0066] En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente alquilante de mostaza nitrogenada. Los ejemplos no limitantes de agentes alquilantes de mostaza nitrogenada incluyen clorambucilo.

[0067] Algunos agentes quimioterapéuticos adecuados para el tratamiento de linfoma o leucemia incluyen aldesleukin, alvocidib, antineoplaston AS2-1, antineoplaston A10, anti-timocitos globulina, amifostina trihidrato, aminocamptotecina, trióxido de arsénico, aletina beta, proteína de la familia BCL-2 inhibidor de ABT-263, ABT-199, ABT-737, BMS-345541, bortezomib (VELCADE®), briostatina 1, busulfán, carboplatino, campath-1H, CC-5103, carmustina, acetato de caspofungina, clofarabina, cisplatino, cladribina (Leustarin), clorambucilo (Leukeran), curcumina, ciclosporina, ciclofosfamida (Cyloxan, Endoxan, Endoxana, Cyclostin), citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, DT PACE, docetaxel, dolastatina 10, doxorrubicina (ADRIAMYCIN®, Adriblastina), hidrocloruro de doxorubicina, enzastaurina, epoetina alfa, etopósido, Everolimus (RAD001), fenretinida, filgrastim, melfalán, mesna, Flavopiridol, Fludarabina (Fludara), Geldanamicina (17-AAG), ifosfamida, hidrocloruro de irinotecán, ixabepilona, Lenalidomida (REVLIMID®, CC-5013), células asesinas activadas de linfocina, melfalán, metotrexato, hidrocloruro de mitoxantrona, motexafina gadolinio, micofenolato de mofetilo, nelarabina, oblimersen (Genasense) Obatoclax (GX15-070), oblimersen, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-3, oxialiplatino, paclitaxel, PD0332991, hidrocloruro de doxorubicina liposomal PEGilado, pegfilgrastim, Pentstatin (Nipent), perifosina, prednisolona, prednisona, R-roscovitina (Selicilib, CYC202), interferón alfa recombinante, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de sildenafil, simvastatina, sirolimus, sulfonas de estirilo, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus (CC1-779), talidomida, linfocitos terapéuticos alogénicos, tiotepa, tipifarnib (Oncovin), sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, Vorinostat (SAHA), vorinostat y FR (fludarabina, rituximab), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab), hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), MCP (mitoxantrona, clorambucilo y prednisolona), R-CHOP (rituximab más CHOP), RCVP (rituximab más CVP), R-FCM (rituximab más FCM), R-ICE (rituximab-ICE) y R-MCP (R-MCP).

[0068] En una realización, la combinación descrita en este documento puede ser utilizada o combinada con uno o más agentes terapéuticos adicionales. El uno o más agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a un inhibidor de Abl, CDC quinasa activada (ACK), receptor de adenosina A2B (A2B), quinasa reguladora de la señal de apoptosis (ASK), Auroa quinasa, BET-bromodominio (BRD) como BRD4, c-Kit, c-Met, quinasa activadora de CDK (c Ak ), proteína quinasa dependiente de calmodulina (CaMK), quinasa dependiente de ciclina (CDK), caseína quinasa (CK), receptor de dominio de discoidina (DDR), receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), quinasa de adhesión focal (FAK), Flt-3, FYN, glucógeno sintasa quinasa (GSK), HCK, histona desacetilasa (HDAC), iKk como IKKp£, isocitrato deshidrogenasa (IDH) como IDH1, Janus quinasa (JAK), KDR, proteína tirosina quinasa específica de linfocitos (LCK), proteína lisil oxidasa, proteína similar a lisil oxidasa (LOXL), LYN, metaloproteasa de matriz (MMP), MEK, proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), NEK9, NPM-ALK, quinasa p38, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), quinasa de fosforilasa (PK), quinasa de tipo polio (PLK), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), proteína quinasa (PK) como la proteína quinasa A, B y/o C, PYK, tirosina quinasa de bazo (SYK), serina/treonina quinasa TPL2, serina/treonina quinasa STK, transducción y transcripción de señales (STAT), SRC, serina/treoninaproteína quinasa (TBK) tal como TBK1, TIE, tirosina quinasa (TK), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), YES, o cualquier combinación de los mismos.

Terapia de combinación de linfoma o leucemia

[0069] Algunos agentes quimioterapéuticos son apropiados para el tratamiento de linfoma o leucemia. Estos agentes incluyen aldesleucina, alvocidib, antineoplaston As2-1, antineoplaston A10, globulina de anti-timocitos, amifostina trihidrato, aminocamptotecina, trióxido de arsénico, beta aletina, inhibidor de la proteína de la familia Bcl-2 ABT-263, ABT-199, BMS-345541, bortezom (VELCADE®), carfilzomib (Kyprolis®), vemurafenib (Zelboraf®), Omr-IgG-am (WNIG, Omrix), briostatina 1, busulfano, carboplatino, campath-1H, CC-5103, carmustina, acetato de caspofungina, clofarabina, cisplatino, cladribina, clorambucilo, curcumina, ciclosporina, ciclofosfamida, citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido), docetaxel, dolastatino 10, doxorubicina, hidrocloruro de doxorubicina, enzastaurina, epoetina alfa, etopósido, everolimus (RAD001), fenretinida, filgrastim, melfalán, mesna, flavopiridol, fludarabina, geldanamicina (17-AAG), ifosfamida, clorhidrato de irinotecán, ixabepilona, lenalidomida (REVLIMID®, CC-5013), células asesina activadas por linfoquina, melfalán, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, motexafina gadolinio, micofenolato de mofetilo, nelarabina, oblimersen, obatoclax (GX15-070), oblimersen, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-3, oxaliplatino, paclorato de sodio 991, pegraclorito, pentostatina, perifosina, prednisolona, prednisona, R-roscovitina (seliciclib, CYC202), interferón alfa recombinante, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de sildenaustafilina, sulfonas de estirilo, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus (CCl-779), talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, bortezomib (VELCADE®, PS-341), vincristina, sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, SA-HA (ácido suberanilohidroxámico o suberoilo, anilida y ácido hidroxámico), FR (fludarabina y rituximab), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida y mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab), hiperCVAD (ciclofosfamida, vincrubatina, doxacrubasistina hiperfraccionada), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), MCP (mitoxantrona, clorambucilo y prednisolona), R-CHOP (rituximab y CHOP), R-CVP (rituximab y CVP), R-FCM (rituximab y FCM), R­ ICE (rituximab e ICE) y R-m Cp (rituximab y MCP).

[0070] Un enfoque modificado es la radioinmunoterapia, en donde un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, tal como indio-111, itrio-90, e yodo-131. Los ejemplos de terapias de combinación incluyen, pero no se limitan a yodo-131 tositumomab (BEXXAR®), itrio-90 ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN®) y BEXXAR® con CHOP.

[0071] Las terapias mencionadas anteriormente se pueden complementar o combinar con trasplante o tratamiento de células madre. Los procedimientos terapéuticos incluyen trasplante de células madre de sangre periférica, trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, trasplante autólogo de médula ósea, terapia con anticuerpos, terapia biológica, terapia con inhibidores de enzimas, irradiación corporal total, infusión de células madre, ablación de médula ósea con soporte de células madre, trasplante de células madre de sangre periférica tratadas in vitro, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnica de inmunoenzimas, terapia de rayos gamma de cobalto 60 de baja LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas no mieloablativas.

Terapia de combinación de linfomas no Hodgkin

[0072] El tratamiento de los linfomas no Hodgkin (NHL), especialmente los de origen de células B, incluye el uso de anticuerpos monoclonales, la quimioterapia estándar se acerca (p. ej., CHOP, CVP, FCM, MCP, y similares), radioinmunoterapia y combinaciones de las mismas, especialmente integración de una terapia de anticuerpos con quimioterapia.

[0073] Los ejemplos de anticuerpos monoclonales no conjugados para el tratamiento de cánceres de células B/NHL incluyen rituximab, alemtuzumab, anticuerpos antiCD20 humanos o humanizados, lumiliximab, ligando inductor de apoptosis relacionado con anti-TNF (anti-TRAIL), bevacizumab, galiximab, epratuzumab, SGN-40 y anti-CD74.

[0074] Los ejemplos de agentes de anticuerpos experimentales usados en el tratamiento de cánceres de células B/NHL incluyen ofatumumab, ha20, PRO131921, alemtuzumab, galiximab, SGN-40, CHIR-12.12, epratuzumab, lumiliximab, apolizumab, milatuzumab y bevacizumab.

[0075] Los ejemplos de regímenes estándar de quimioterapia para cánceres de células B/NHL incluyen CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP, R-FCM, R-CVP y R-MCP.

[0076] Los ejemplos de radioinmunoterapia para los cánceres de células B/NHL incluyen itrio-90 ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN®) y yodo-131 tositumomab (BEXXAR®).

Terapia de combinación de linterna de células del manto

[0077] Tratamientos terapéuticos para el linterna de células del manto (MCL) incluyen quimioterapias de combinación tales como CHOP, hiperCVAD, y FCM. Estos regímenes también pueden complementarse con el anticuerpo monoclonal rituximab para formar terapias de combinación R-CHOP, hiperCVAD-R y R-FCM. Cualquiera de las terapias mencionadas anteriormente se puede combinar con el trasplante de células madre o ICE para tratar el MCL.

[0078] Un enfoque alternativo para el tratamiento de MCL es la inmunoterapia. Una inmunoterapia usa anticuerpos monoclonales como rituximab. Otro usa vacunas contra el cáncer, como GTOP-99, que se basan en la composición genética del tumor de un paciente individual.

[0079] Un enfoque modificado para tratar MCL es radioinmunoterapia, en donde un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, tal como yodo-131 tositumomab (Bexxar®) e itrio-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin). En otro ejemplo, BEXXAR® se usa en el tratamiento secuencial con CHOP. Otros enfoques para tratar el MCL incluyen el autotrasplante de células madre junto con quimioterapia de dosis alta, la administración de inhibidores del proteasoma como bortezomib (VELCADE® o p S-341), o la administración de agentes antiangiogénicos como la talidomida, especialmente en combinación con rituximab.

[0080] Otro enfoque de tratamiento es la administración de fármacos que conducen a la degradación de Bcl-2 de proteínas y aumento del cáncer de sensibilidad de las células a la quimioterapia, tales como oblimersen, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Un enfoque de tratamiento adicional incluye la administración de inhibidores de mTOR, que pueden conducir a la inhibición del crecimiento celular e incluso a la muerte celular. Ejemplos no limitantes son sirolimus, temsirolimus (TORISEL®, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309, voxtalisib, GSK-2126458 y temsirolimus en combinación con RITUXAN®, VELCADE®, u otros agentes quimioterapéuticos.

[0081] Se han descrito otras terapias recientes de MCL. Dichos ejemplos incluyen flavopiridol, PD0332991, R-roscovitina (selicicilib, CYC202), sulfonas de estirilo, obatoclax (GX15-070), TRAIL, anticuerpos anti-receptores de muerte TrA iL DR4 y DR5, temsirolimus (TORISEL®, CCI-779), everolimus (RAD001), BMS-345541, curcumina, SAHA, talidomida, lenalidomida (REVLIMID®, CC-5013) y geldanamicina (17-a Ag ).

Terapia de combinación de macroglobulinemia de Waldenstrom

[0082] Los agentes terapéuticos usados para tratar la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) incluyen perifosina, bortezomib (VELCADE®), rituximab, citrato de sildenafil (Viagra®), CC-5103, talidomida, epratuzumab (anticuerpo hLL2-anti-CD22 humanizado), simvastatina, enzastaurina, campath-1H, dexametasona, DT-PACE, oblimersen, antineoplastón A10, antineoplastón AS2-1, alemtuzumab, beta aletina, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina, prednisona, sulfato de vincristina, melfagrabina, interferón recombinante, carmustina, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, etopósido, melfalán, dolastatina 10, anticuerpo monoclonal indio-111 MN-14, epratuzumab humanizado con itrio-90, globulina de antitimocitos, busulfano, ciclosporina, metotrexato, micofenolato mofetilo, linfocitos alogeneicos terapeúticos, itrio-90 ibritumomab tiuxetan, sirolimus, tacrolimus, carboplatino, tiotepa, paclitaxel, aldesleucina, docetaxel, ifosfamida, mesna, interleucina-11 recombinante, interleucina-12 recombinante, inhibidor de la proteína de la familia Bcl-2 ABT-263, denileucina diftitox, tanespimicina, everolimus, pegfilgrastim, vorinostat, alvocidib, ligando de flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, células de linfocina activada por amifosina aminocamptotecina, hidrocloruro de irinotecán, acetato de caspofungina, clofarabina, epoetina alfa, nelarabina, pentostatina, sargramostim, ditartrato de vinorelbina, vacuna peptídica análoga WT-1, vacuna peptídica WT1 126-134, fenretinida, ixabepilona, oxaliplatino T, CART-19, CTL-019), anticuerpo monoclonal CD20, ácidos grasos omega-3, clorhidrato de mitoxantrona, acetato de octreótido, tositumomab, yodo-131 tositumomab, motexafina gadolinio, trióxido de arsénico, tipifarnib, HSPPC-96 derivado de tumor humano autólogo, veltuzumab, briostatina 1, clorhidrato de doxorrubicina liposomal PEGilado, y cualquier combinación de los mismos.

[0083] Los ejemplos de procedimientos terapéuticos usados para tratar la WM incluyen trasplante de células madre de sangre periférica, trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, trasplante autólogo de médula ósea, terapia con anticuerpos, terapia biológica, terapia con inhibidores enzimáticos, irradiación corporal total, infusión de células madre, ablación de médula ósea con soporte de células madre, trasplante de células madre de sangre periférica tratadas in vitro, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnicas de inmunoenzimas, terapia de rayos gamma de cobalto 60 de baja LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no mieloablativas.

Terapia de combinación de linfoma de células B difusas

[0084] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) incluyen ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, anticuerpos monoclonales anti-CD20, etopósido, bleomicina, muchos de los agentes enumerados para WM y cualquier combinación de los mismos, como ICE y R-ICE.

Terapia de combinación de leucemia linfocítica crónica

[0085] Los ejemplos de agentes terapéuticos usados para tratar la leucemia linfocítica crónica (CLL) incluyen clorambucilo, ciclofosfamida, fludarabina, pentostatina, cladribina, doxorrubicina, vincristina, prednisona, prednisolona, alemtuzumab, muchos de los agentes enumerados para WM, y quimioterapia y quimioinmunoterapia de combinación, incluidos los siguientes regímenes de combinación comunes: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR y f R.

Terapia de combinación de mielofibrosis

[0086] Agentes inhibidores de la mielofibrosis incluyen, pero no se limitan a inhibidores de hedgehog, inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), e inhibidores de tirosina quinasa. Un ejemplo no limitante de inhibidores de hedgehog es saridegib. Ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen, pero no se limitan a pracinostat y panobinostat. Ejemplos no limitantes de inhibidores de tirosina quinasa son lestaurtinib, bosutinib, imatinib, gilteritinib, radotinib y cabozantinib.

[0087] Terapia de combinación de trastorno hiperproliferativo. Se pueden usar gemcitabina, nab-paclitaxel y gemcitabina/nabpaclitaxel con un inhibidor de JAK y/o un inhibidor de PI3K8 para tratar trastornos hiperproliferativos. Inhibidores de quinasas

[0088] En una realización, el compuesto descrito en el presente documento puede usarse o combinarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales. El uno o más agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a un inhibidor de Abl, quinasa CDC activada (ACK) como ACK1, receptor de adenosina A2B (A2B), quinasa reguladora de la señal de apoptosis (ASK), Aurora quinasa, tirosina de Bruton quinasa (BTK), BET-bromodominio (BRD) como BRD4, c-Kit, c-Met, quinasa activadora de CDK (CAK), proteína quinasa dependiente de calmodulina (CaMK), quinasa dependiente de ciclina (CDK), caseína quinasa (CK), receptor de dominio de discoidina (DDR), receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), quinasa de adhesión focal (FAK), Flt-3, receptor farnesoide x (FXR), FYN, glucógeno sintasa quinasa (GSK), HCK, histona desacetilasa (HDAC), indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), I-Kappa-B quinasa (IKK) como IKKp£, isocitrato deshidrogenasa (IDH) como IDH1, Janus quinasa (JAK), KDR, lisina desmetilasa (KDM5), proteína tirosina quinasa específica de linfocitos (LCK), proteína lisil oxidasa (LOX), proteína similar a lisil oxidasa (LOXL), LYN, metaloproteasa de matriz (MMP), proteína quinasa activada por mitógenos (MEK), proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), homólogo mut T (MTH), NEK9, NPM-ALK, p38 quinasa, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), fosforilasa quinasa (PK), quinasa tipo polo (PLK), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), proteína quinasa (PK) como la proteína quinasa A, B y/o C, pYk , tirosina quinasa del bazo (SYK), serina/treonina quinasa TPL2, serina/treonina quinasa (STK), transducción y transcripción de señales (STAT), SRC, serina/treonina-proteína quinasa (TBK) como TBKl, TIE, tirosina quinasa (TK), quinasa de unión al tanque (TBK), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), YES, o cualquier combinación de los mismos.

Inhibidores de quinasa de regulación de apoptosis señal (ASK)

[0089] Los inhibidores de ASK incluyen inhibidores de ASK1. Los ejemplos de inhibidores de ASK1 incluyen, pero no se limitan a los descritos en los documentos WO 2011/008709 (Gilead Sciences) y WO 2013/112741 (Gilead Sciences).

Inhibidores de quinasa de proteína activada por mitógenos (MEK)

[0090] Los inhibidores de MEK incluyen selumetinib, MT-144, sorafenib, trametinib (GSK1120212), binimetinib, antroquinonol, uprosertib trametinib.

Inhibidores de caseína quinasa (CK)

[0091] Los inhibidores de CK incluyen CK1 y/o CK2.

Inhibidores de quinasa dependiente de ciclina (CDK)

[0092] Los inhibidores de CDK incluyen inhibidores de CDK 1,2, 3, 4, y/o 6. Ejemplos de inhibidores de CDK incluyen rigosertib, selinexor, UCN-01, alvocidib (HMR-1275, flavopiridol), FLX-925, AT-7519, abemaciclib, palbociclib y TG-02. Inhibidores de receptor de dominio de discoidina (DDR)

[0093] Los inhibidores de DDR incluyen inhibidores de DDR1 y/o DDR2. Los ejemplos de inhibidores de DDR incluyen, pero no se limitan a los descritos en WO 2014/047624 (Gilead Sciences), US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical), US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals), WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical) y WO 2013/034933 (Imperial Innovations).

Inhibidores de deacetilasa de histona (HDAC)

[0094] Los ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen, pero no se limitan a pracinostat, CS-055 (HBI-8000), resminostat, entinostat, abexinostat, belinostat, vorinostat, riclinostat, CUDC-907, ACY-241, CKD-581, SHP-141, ácido valproico (VAL-001), givinostat, quisinostat (JNJ-26481585), BEBT-908 y panobinostat. Inhibidores de quinasa Janus (JAK)

[0095] Los inhibidores de JAK inhiben JAK1, JAK2, y/o JAK3. Ejemplos de inhibidores de JAK incluyen, pero no se limitan a Compuesto A, momelotinib (CYT0387), ruxolitinib, filgotinib (GLPG0634), peficitinib (ASP015K), fedratinib, tofacitinib, baricitinib, lestaurtinib, pacritinib, LYD14845, XL019 BMS911543 yNS018.

Inhibidores de proteína de tipo lisil oxidasa (LOXL)

[0096] Los inhibidores de LOXL incluyen inhibidores de LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, y/o LOXL5. Los ejemplos de inhibidores de LOXL incluyen, pero no se limitan a los anticuerpos descritos en el documento WO 2009/017833 (Arresto Biosciences). Los ejemplos de inhibidores de LOXL2 incluyen, pero no se limitan a los anticuerpos descritos en los documentos WO 2009/017833 (Arresto Biosciences), Wo 2009/035791 (Arresto Biosciences) y WO 2011/097513 (Gilead Biologics).

Inhibidores de metaloproteasa de matriz (MMP)

[0097] Los inhibidores de MMP incluyen inhibidores de MMP1 a través de 10. Ejemplos de inhibidores MMP9 incluyen, pero no se limitan a marimastat (b B-2516), cipemastat (Ro 32-3555), y los descritos en WO 2012/027721 (Gilead Biologics).

Inhibidores de polo-quinasa (PLK)

[0098] Los inhibidores de PLK incluyen inhibidores de PLK 1,2, y 3.

Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)

[0099] Los inhibidores de PI3K incluyen inhibidores de PI3Ky, PI3K8, PI3Kp, PI3Ka, y/o pan-PI3K. Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen, pero no se limitan a wortmanina, BKM120, CH5132799, x L756, idelalisib (Zydelig®) y GDC-0980. Los ejemplos de inhibidores de PI3Ky incluyen, pero no se limitan a ZSTK474, AS252424, lY294002 y TGI00115. Ejemplos de inhibidores de PI3K8 incluyen, pero no se limitan a Compuesto B, Compuesto C, Compuesto D, Compuesto E, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443 y los compuestos descritos en WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (Gilead Calistoga), WO 2013/116562 (Gilead Calistoga), WO 2014/100765 (Gilead Calistoga), WO 2014/100767 (Gilead Calistoga) y WO 2014/201409 (Gilead Sciences). Los ejemplos de inhibidores de P13Kp incluyen, pero no se limitan a GSK2636771, BAY 10824391 y TGX221. Los ejemplos de inhibidores de PI3Ka incluyen, entre otros, buparlisib, BAY 80-6946, BYL719, PX-866, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZA-129 y PA799. Los ejemplos de inhibidores de pan-PI3K incluyen, pero no se limitan a LY294002, BEZ235, XL147 (SAR245408) y GDC-0941. Inhibidores de tirosina quinasa de bazo (SYK)

[0100] Los ejemplos de inhibidores de SYK incluyen, pero no se limitan a 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1.2-a]pirazin-8-amina, tamatinib (R406), fostamatinib (R788), PRT062607, BAY-61-3606, NVPQAB 205 AA, R112, r 343 y los descritos en el documento US 8450321 (Gilead Connecticut). Los inhibidores tirosina-quinasa (TKIs)

[0101] TKIs se pueden orientar a los receptores de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y receptores para el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los ejemplos de TKI que se dirigen a EGFR incluyen, pero no se limitan a gefitinib, nintedanib y erlotinib. Sunitinib es un ejemplo no limitante de un TKI que se dirige a los receptores de FGF, PDGF y VEGF. Los inhibidores de la tirosina quinasa adicionales incluyen dasatinib, ponatinib

Moduladores de receptor de tipo Toll (TLR)

[0102] Moduladores de TLR incluyen inhibidores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 y/o TLR-13.

Artículos de fabricación y kits

[0103] Las composiciones (incluidas, por ejemplo, formulaciones y dosis unitarias) que comprenden un inhibidor de Btk, como se describe en este documento, y composiciones que comprenden un inhibidor de punto de control, como se describe en este documento, se pueden preparar y colocar en un recipiente apropiado, y etiquetado para el tratamiento de una condición indicada. Por consiguiente, también se proporciona un artículo de fabricación para su uso en el tratamiento del cáncer en un ser humano que lo necesita, en donde el ser humano es refractario a al menos una de las terapias anti-cáncer, o está en recaída después del tratamiento con al menos una terapia anticancerosa seleccionada del grupo de:

a) fludarabina;

b) rituximab;

c) rituximab combinado con fludarabina;

d) ciclofosfamida combinada con fludarabina;

e) ciclofosfamida combinada con rituximab y fludarabina;

f) ciclofosfamida combinada con vincristina y prednisona;

g) ciclofosfamida combinada con vincristina, prednisona y rituximab;

h) una combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona;

i) Clorambucilo combinado con prednisona, rituximab, obinutuzumab u ofatumumab;

j) pentostatina combinada con ciclofosfamida y rituximab;

k) bendamustina combinada con rituximab;

l) alemtuzumab;

m) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina o clorambucilo; y

n) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina o clorambucilo, combinados con un anticuerpo anti-CD20.

[0104] El artículo, tal como un contenedor, comprende (i) una forma de dosificación unitaria de un inhibidor de Btk y una forma de dosificación unitaria de un inhibidor de punto de control, tal como se describe en el presente documento, y una etiqueta que contiene instrucciones de uso de los compuestos. En algunas realizaciones, el artículo de fabricación es un recipiente que comprende (i) una forma de dosificación unitaria de un inhibidor de Btk, como se describe en el presente documento, y uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables; y (ii) una forma de dosificación unitaria de un inhibidor de punto de control, como se describe en el presente documento, y uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización, la forma de dosificación unitaria tanto para el inhibidor de Btk como para el inhibidor del punto de control es una tableta.

[0105] Los kits también se contemplan para su uso de acuerdo con la invención. En consecuencia, también se proporciona un kit para su uso en el tratamiento del cáncer en un ser humano que lo necesita, el kit que comprende (i) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de Btk, como se describe en este documento, y (ii) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de punto de control, como descrito en el presente documento, en donde el ser humano es refractario a al menos una de las terapias anti-cáncer, o está en recaída después del tratamiento con al menos una terapia contra el cáncer seleccionada del grupo de:

a) fludarabina;

b) rituximab;

c) rituximab combinado con fludarabina;

d) ciclofosfamida combinada con fludarabina;

e) ciclofosfamida combinada con rituximab y fludarabina;

f) ciclofosfamida combinada con vincristina y prednisona;

g) ciclofosfamida combinada con vincristina, prednisona y rituximab;

h) una combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona;

i) Clorambucilo combinado con prednisona, rituximab, obinutuzumab u ofatumumab;

j) pentostatina combinada con ciclofosfamida y rituximab;

k) bendamustina combinada con rituximab;

l) alemtuzumab;

m) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina o clorambucilo; y

n) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina o clorambucilo, combinados con un anticuerpo anti-CD20.

[0106] El kit puede incluir un prospecto que contiene las instrucciones para el uso de la composición en el tratamiento de una condición médica. En algunas realizaciones, el kit comprende (i) una forma de dosificación unitaria del inhibidor de Btk, como se describe en el presente documento, y uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables; y (ii) una forma de dosificación unitaria de un inhibidor de punto de control, como se describe en el presente documento, y uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización, la forma de dosificación unitaria tanto para el inhibidor de Btk como para el inhibidor del punto de control es una tableta.

[0107] Las instrucciones de uso en el kit están para el tratamiento de un cáncer, incluyendo, por ejemplo, una malignidad hematológica o un tumor sólido, como se describe adicionalmente en este documento.

[0108] El inhibidor de Btk, Compuesto A1, en sí, así como las combinaciones de Compuesto A1 y un compuesto inhibidor del punto de control de proteínas descrito en este documento, puede ser utilizado o combinado con un agente quimioterapéutico, un agente anti-cáncer, un agente anti-angiogénico, un agente antifibrótico, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente antiproliferación o cualquier combinación de los mismos. Estos agentes terapéuticos pueden estar en forma de compuestos, anticuerpos, polipéptidos o polinucleótidos. En una realización, la solicitud proporciona un producto que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del Compuesto A1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de proteína de punto de control en donde el inhibidor de punto de control es un inhibidor de PD-1, y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional seleccionado de los grupos discutidos a continuación, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un cáncer, como cánceres hematológicos y tumores sólidos, en un ser humano que lo necesite.

[0109] El compuesto descrito en el presente documento puede ser utilizado o combinado con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos adicionales: un inhibidor de receptor de adenosina A2B (A2B), un inhibidor de BET-bromodominio 4 (BRD4), un inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1), un inhibidor de IKK, un activador o inhibidor de proteína quinasa C (PKC), un inhibidor de TPL2, un inhibidor de quinasa de proteína de serina/treonina 1 (TBK1), agentes que activan o reactivan el virus humano latente inmunodeficiente (VIH) tales como panobinostat o romidepsin, un anticuerpo anti-CD20 tal como rituximab, ofatuzumab, obinutuzumab, un anticuerpo de proteína de muerte de célula anti-programada 1 (anti-PD-1) tal como nivolumab (BMS-936558, o MDX1106, o m K-34775), y pembrolizumab (MK-3475 (anti-PD-Ll) SCH-900475, lambrolizumab), y anticuerpos de ligando de muerte anti­ programado 1, tales como BMS-936559 (MDX1105), atezolizumab (MPDL3280A), durvalumab (MEDI-4736), y avelumab (MSB0010718C).

[0110] La combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control como se describe aquí, y el uno o más agentes terapéuticos (p. ej., un inhibidor de A2B, un inhibidor de quinasa de regulación de la señal de apoptosis (ASK), un inhibidor de BRD4, un inhibidor del receptor de dominio de discoidina 1 (DDR1), una histona desacetilasa (HDAC), un inhibidor de isocitrato deshidrogenasa (IDH), un inhibidor de quinasa Janus (JAK), lisil oxidasa como el inhibidor de proteína 2 (LOXL2), un inhibidor de matriz metaloproteasa 9 (MMP9), un inhibidor de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), un activador o inhibidor de PKC, un bazo de tirosina quinasa (SYK), un inhibidor de TPL2, o un inhibidor de TBK) se pueden utilizar más o combinados con un agente quimioterapéutico, un agente anti-cáncer, un agente antiangiogénico, un agente antifibrótico, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un inhibidor del receptor aplanado (SMO), o cualquier combinación de los mismos.

EJEMPLOS

[0111] Los siguientes ejemplos de referencia se proporcionan a una nueva ayuda en la comprensión de las realizaciones dadas a conocer en la solicitud, y presuponen una comprensión de los métodos convencionales bien conocidos por aquellas personas que tienen experiencia ordinaria en la técnica a la que pertenecen los ejemplos. Los materiales y condiciones particulares descritos a continuación están destinados a ejemplificar aspectos particulares de formas de realización descritos en este documento. Se entiende que las condiciones (tales como la concentración de reactivo o la temperatura de incubación) del ensayo o estudio puede variarse y los resultados del ensayo o de estudio pueden variar. En algunos casos, el valor puede variar dentro de un intervalo de una a tres veces.

Ejemplo de Referencia 1

[0112] Este ejemplo evaluó la actividad anti-tumoral in vivo de un inhibidor de BTK Compuesto A1 en combinación con un anticuerpo anti-PD-1 (4H2), (Kitayama Labes Co., Ltd) en los tumores singénicos.

[0113] La línea celular A20 (ATCC), linfoma de células B de ratón, se mantuvieron en medio de crecimiento de linfocitos (LGM): RPMI-1640 suplementado con 10% de FBS, 1% penicilina-estreptomicina. Monotioglicerol fresco al 1% (vol) también se añadió al cultivo. La suspensión celular de 2 X 106 a 4 X 106 células por placa se cultivó a 37°C, 5% de CO2. Las células se suspendieron en PBS (5 X 107 células/ml).

[0114] Los ratones BALB/c con A20 se inyectaron por vía subcutánea (5 X 106 células por animal). Día 6 después de la inyección de células (día 0), los ratones que tienen el volumen del tumor de aproximadamente 200 mm3 se distribuyeron aleatoriamente en cuatro grupos (n = 9 por grupo) para el tratamiento con vehículo (CRF-1), el Compuesto A1, 4H2, o el Compuesto A1 y 4H2. Los ratones fueron alimentados con dietas que contienen de Compuesto A1.4H2 se administró por vía intraperitoneal a 20 mg/kg en el día 0 seguido de 10 mg/kg cada 6 días; la dosis media del Compuesto A1 fue de 46 mg/kg/día (CRF-1 en 0,037%) en los estudios primero y segundo o 15 mg/kg/día (CRF-1 en 0,012%) en el segundo estudio. Durante los estudios, el volumen de tumor (eje largo del tumor 3 (eje corto de tumor)2 X 0,5), la tasa de inhibición del crecimiento tumoral (TGI, en comparación con los tumores del grupo de control vehículo), los cambios temporales en el volumen del tumor, el peso corporal, o se determinó la ingesta de alimentos. Los estudios se terminaron cuando los tumores alcanzaron un máximo de 3.000 mm3.

[0115] En el primer estudio, se evaluaron los efectos de Compuesto A1 a 46 mg/kg/día. El primer estudio se terminó en el día 19. Para el grupo tratado sólo con Compuesto A1, en el día 0 TGI fue del 0,8%; en el día 2 TGI fue del 14%; en el día 6 TGI fue del 23%; en el día 9 TGI fue del -12%; en el día 12 TGI fue del 9%; en el día 15 TGI fue del 8%; y en el día 19 TGI fue del 10%. Para el grupo tratado sólo con 4H2, en el día 0 TGI fue de 0,2%; en el día 2 TGI fue del 21%; en el día 6 TGI fue del 24%; en el día 9 TGI fue del 26%; en el día 12 TGI fue del 43%; en el día 15 TGI fue de 51%; y en el día 19 TGI fue del 55%. Para el grupo tratado con 4H2 y Compuesto A1, en el día 0 TGI fue del 0%; en el día 2 TGI fue del 17%; en el día 6 TGI fue del 41%; en el día 9 TGI fue de 47%; en el día 12 TGI fue del 53%; en el día 15 TGI fue del 63%; y en el día 19 TGI fue del 64%.

[0116] El volumen promedio del tumor (mm3) (± error estándar) para el grupo de control en el día 0 fue de 170 (±9); día 2 fue 288 (±21); día 6 era 429 (±55); día 9 fue 564 (±82); día 12 fue de 882 (±153); día 15 fue de 1536 (±247); y día 19 fue de 2822 (±432). El volumen del tumor en mm3 para el grupo tratado con el Compuesto A1 solamente en el día 0 fue de 168 (±11); día 2 fue de 248 (±18); día 6fue de 331 (±32); día 9 fue de 632 (±61); día 12fue de 805 (±104); día 15 fue de 1408 (±157); y día 19 fue de 2553 (±272). El volumen del tumor en mm3 para el grupo tratado con 4H2 solamente en el día 0 fue 169 (±10); día 2 fue 226 (±11); día 6 fue 325 (±22); día 9 fue 417 (±38); día 12 fue 506 (±88); día 15 fue de 751 (±152); y día 19 fue de 1282 (±318). El volumen del tumor en mm3 para el grupo tratado con 4h 2 y Compuesto A1 en el día 0 fue de 170 (±10); día 2 fue 238 (±12); día 6 fue de 254 (±29); día 9 fue 302 (±67); día 12 fue de 418 (±126); día 15 fue de 567 (±211); y día 19 fue de 1007 (±377).

[0117] Además, el peso corporal (g) se midió durante 19 días. Peso corporal medio (g) (± error estándar) para el grupo de control en el día 0 fue 19 (±0,5); día 2 fue de 20 (±0,5); día 6 fue de 20 (±0,5); día 9 fue de 20 (±0,4); día 12 fue de 21 (±0,4); día 15 fue de 22 (±0,4); y día 19 fue de 22 (±0,7). Peso corporal medio (g) (± error estándar) para el grupo tratado con el Compuesto A1 solamente en el día 0 fue 19 (±0,4); día 2 fue de 19 (±0,4); día 6 fue de 20 (±0,3); día 9 fue de 20 (±0,3); día 12 fue de 21 (±0,3); día 15 fue de 21 (±0,3); y día 19 fue de 22 (±0,4). Peso corporal medio (g) (± error estándar) para el grupo tratado con 4H2 solamente en el día 0 fue de 20 (±0,4); día 2 fue de 20 (±0,4); día 6 fue de 20 (±0,4); día 9 fue de 20 (±0,4); día 12 fue de 21 (±0,4); día 15 fue de 21 (±0,4); y día 19 fue de 21 (±0,5). Peso corporal medio (g) (± error estándar) para el grupo tratado con 4H2 y Compuesto A1 en el día 0 fue 19 (±0,2); día 2 fue de 20 (±0,3); día 6 fue de 20 (±0,3); día 9 fue de 20 (±0,3); día 12 fue de 21 (±0,3); día 15 fue de 21 (±0,3); y día 19 fue de 22 (±0,4).

[0118] En el día 19, se observó la remisión del tumor en 3 de 9 ratones tratados con el Compuesto A1 y 4H2. No se observó la remisión del tumor en otros grupos.

[0119] En el segundo estudio, se evaluaron los efectos de Compuesto A1 a 15 mg/kg/día (CRF-1 a 0,012%) y 46 mg/kg/día (CRF-1 en 0,037%). Se utilizaron protocolos similares a los descritos anteriormente. El estudio (n = 12 por grupo) se terminó en el día 17. Los resultados fueron presentados para el grupo tratado con 4H2 sólo al día 17; un ratón en el grupo presentó un volumen del tumor más alto que 3000 mm3 en el día 14.

[0120] Para el grupo tratado sólo con 4H2, en el día 0 TGI fue del 0,4%; en el día 3 TGI fue de 0,2%; en el día 7 TGI fue del 12%; en el día 10 TGI fue del 29%; y en el día 14 TGI fue del 37%. Para el grupo tratado con 4H2 y Compuesto A1 a 0,012%, al día 0 TGI fue del 0,9%; en el día 3 TGI fue del 18%; en el día 7 TGI fue del 20%; en el día 10 TGI fue del 40%; en el día 14 TGI fue del 41%; y en el día 17 a 36%. Para el grupo tratado con 4H2 y Compuesto A1 a 0,037%, al día 0 TGI fue del 0,1%; en el día 3 TGI fue del 3%; en el día 7 TGI fue del 4%; en el día 10 t G i fue del 10%; en el día 14 TGI fue del 16%; y en el día 17 TGI fue del 19%.

[0121] El volumen tumoral promedio (± error estándar) para el grupo de control en el día 0 fue de 200 (±10); día 3 fue 281 (±19); día 7 fue 536 (±53); día 10 fue de 964 (±115); día 14 fue de 1707 (±201); y día 17 fue de 2999 (±335). El volumen del tumor en mm3 para el grupo tratado con 4H2 solamente en el día 0 fue 199 (±11); día 3 fue de 280 (±27); día 7 fue 474 (±104); día 10 fue de 684 (±165); y el día 14 fue 1074 (±300). El volumen del tumor en mm3 para el grupo tratado con 4H2 y Compuesto A1 a 0,012% en el día 0 fue 198 (±9); día 3 fue de 231 (±21); día 7 fue 427 (±89); día 10 fue de 577 (±144); día 14 fue de 1002 (±290); y día 17 fue de 1912 (±610). El volumen del tumor en mm3 para el grupo tratado con 4H2 y Compuesto A1 a 0,037% en el día 0 fue de 200 (±9); día 3 fue 273 (±25); día 7 fue 517 (±82); día 10 fue de 868 (±170); día 14 fue de 1432 (±311); y día 17 fue de 2440 (±526).

[0122] El peso corporal medio (± error estándar) para el grupo de control en el día 0 fue 19 (±0,2); día 3 fue de 19 (±0,3); día 7 fue de 20 (±0,3); día 10 fue de 20 (±0,3); día 14 fue de 21 (±0,3), y el día 17 fue de 22 (±0,4). El peso corporal promedio (± error estándar) para el grupo tratado con 4H2 solamente en el día 0 fue de 20 (±0,2); día 3 fue de 20 (±0,2); día 7 fue de 20 (±0,2); día 10 fue de 21 (±0,2); y el día 14 fue de 21 (±0,4). Peso corporal medio (g) (± error estándar) para el grupo tratado con 4H2 y Compuesto A1 a 0,012% en el día 0 fue 19 (±0,3); día 3 fue de 20 (±0,3); día 7 fue de 20 (±0,3); día 10 fue de 20 (±0,2); día 14 fue de 21 (±0,3); y día 17 fue de 22 (±0,4). Peso corporal medio (g) (± error estándar) para el grupo tratado con 4H2 y Compuesto A1 a 0,037% en el día 0 fue 19 (±0,5); día 3 fue de 19 (±0,5); día 7 fue de 20 (±0,4); día 10 fue de 20 (±0,5); día 14 fue de 21 (±0,5); y día 17 fue de 23 (±0,6).

[0123] En el día 17, se observó la remisión del tumor en cuatro ratones en el grupo tratado con A1 El compuesto (0,012%) y 4H2, dos ratones en el grupo tratado con Compuesto A1 (0,037%) y 4H2. No se observó la remisión del tumor en otros grupos.

Ejemplo de Referencia 2

[0124] Este ejemplo evaluó la actividad anti-tumoral in vivo de un inhibidor de BTK (Compuesto A1) en combinación con un anticuerpo anti-PD-1 (4H2) en los tumores singénicos. Protocolos similares a los descritos anteriormente se utilizaron con la línea L1210 celular (JCRB), leucemia linfocítica de ratón.

[0125] Los ratones DBA-2 con L1210 fueron inyectados por vía subcutánea (5 X 105 células/animal). Los ratones se asignaron al azar en cuatro grupos (n = 8 por grupo) para el tratamiento con vehículo (CRF-1), el compuesto A1, 4H2 (10 mg/kg cada 6 días), o el Compuesto A1 y 4H2. Los ratones fueron alimentados con dietas que contenían el Compuesto A1. 4H2 se administró por vía intraperitoneal a 20 mg/kg en el día 0 seguido de 10 mg/kg cada 6 días. La dosis media de Compuesto A1 fue 54 mg/kg/día (CRF-1 en 0,037%).

[0126] El estudio se terminó en el día 14. Para el grupo tratado sólo con Compuesto A1, en el día 4 TGI fue del 8%; en el día 7 TGI fue del 30%; en el día 10 TGI fue del 7%; en el día 12 TGI fue de -0,7%; y día 14 en el -0,2%. Para el grupo tratado con 4H2 solamente en días 4 TGI fue de -5%; en el día 7 TGI fue del 7%; día 10 TGI fue del 5%; en el día 12 TGI fue del 13%; y día 14 a 19%. Para el grupo tratado con 4H2 y Compuesto A1, en el día 4 TGI fue de -23%; en el día 7 TGI fue del 19%; día 10 TGI fue del 22%; en el día 12 TGI fue del 42%; y día 14 TGI fue del 46%.

[0127] El volumen promedio del tumor (± error estándar) para el grupo de control en el día 0 fue de 0 (±0); día 4 fue de 78 (±12); día 7 fue 354 (±20); día 10 fue 942 (±39); día 12 fue de 1838 (±106); y el día 14 fue 3273 (±224). El volumen del tumor en mm3 para el grupo tratado con el Compuesto A1 solamente en el día 0 fue de 0 (±0); día 4 fue de 71 (±16); día 7 fue 247 (±34); día 10 fue de 874 (±108); día 12 fue de 1851 (±226); y el día 14 fue 3279 (±321). El volumen del tumor en mm3 para el grupo tratado con 4H2 solamente en el día 0 fue de 0 (±0); día 4 fue de 82 (±14); día 7 fue 329 (±41); día 10 fue de 892 (±116); día 12 fue de 1598 (±184); y el día 14 fue de de 2656 (±294). El volumen del tumor en mm3 para el grupo tratado con 4H2 y Compuesto A1 en el día 0 fue de 0 (±0); día 4 fue de 96 (±12); día 7 fue 286 (±26); día 10 fue 734 (±52); día 12 fue de 1068 (±73); y el día 14 fue 1774 (±159).

[0128] Además, el peso corporal promedio (g) (± error estándar) para el grupo de control en el día 0 fue 15 (±0,4); día 4 fue de 15 (±0,4); día 7 fue de 15 (±0,5); día 10 fue de 16 (±0,5); día 12 fue de 17 (±0,4); y el día 14 fue de 18 (±0,5). El peso corporal promedio (g) (± error estándar) para el grupo tratado con el Compuesto A1 solamente en el día 0 fue 15 (±0,4); día 4 fue de 16 (±0,4); día 7 fue de 16 (±0,4); día 10 fue de 17 (±0,5); día 12 fue de 18 (±0,4); y el día 14 fue de 19 (±0,5). El peso corporal promedio (g) (± error estándar) para el grupo tratado con 4H2 solamente en el día 0 fue 15 (±0,4); día 4 fue de 15 (±0,3); día 7 fue de 15 (±0,4); día 10 fue de 17 (±0,5); día 12 fue de 17 (±0,5); y el día 14 fue de 18 (±0,6). El peso corporal promedio (g) (± error estándar) para el grupo tratado con 4H2 y Compuesto A1 en el día 0 fue 15 (±0,4); día 4 fue de 16 (±0,4); día 7 fue de 16 (±0,4); día 10 fue de 17 (±0,4); día 12 fue de 17 (±0,4); y el día 14 fue de 18 (±0,3).

Ejemplo de Referencia 3

[0129] Este ejemplo evalúa los efectos del inhibidor BTK en un modelo ortotópico de neoplasia intraepitelial de páncreas (PanIN) (es decir, ratones inmunocomprometidos que comprenden un xenógrafo de células PanIN humanas). La combinación de inhibidor de BTK, gemcitabina y/o PD-1 o el inhibidor de PDL1 puede resultar en una inhibición del crecimiento tumoral y/o remisión. Las células tumorales se implantan o inyectan en el páncreas de los ratones. Dos semanas después de la implantación o inyección, los ratones se asignaron al azar en cinco grupos (n = 14 por grupo). Durante los estudios, análisis FACS o IHC, tamaño de tumor/peso, el análisis de biomarcadores o similares pueden ser evaluados para efectos potenciales. Cada grupo recibe un tratamiento diferente: un control del vehículo, gemcitabina solamente; gemcitabina en combinación con un PD-1 o el inhibidor de PD-L1; gemcitabina en combinación con un inhibidor de Btk; y gemcitabina en combinación un inhibidor de Btk y un inhibidor de PD-1 o PD-L1. El inhibidor de Btk puede ser Compuesto A1; el PD-1 o el inhibidor de PD-L1 puede ser un anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-Ll. El estudio puede ser terminado en dos, tres, o cuatro semanas después del tratamiento.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de Btk y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de punto de control para uso en el tratamiento del cáncer en un ser humano en necesidad del mismo,

en donde el inhibidor de Btk tiene la estructura química:

y en donde el inhibidor de punto de control es un inhibidor de PD-1; y en donde el humano es refractario a por lo menos una de las terapias anti-cáncer, o se encuentra en la recaída después del tratamiento con al menos una terapia anti­ cáncer seleccionado de entre el grupo de:

a) fludarabina;

b) rituximab;

c) rituximab en combinación con fludarabina;

d) ciclofosfamida en combinación con fludarabina;

e) ciclofosfamida en combinación con rituximab y fludarabina;

f) ciclofosfamida en combinación con vincristina y prednisona;

g) ciclofosfamida en combinación con vincristina, prednisona y rituximab;

h) una combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona;

i) clorambucilo combinado con prednisona, rituximab, obinutuzumab, o ofatumumab

j) pentostatina combinada con ciclofosfamida y rituximab;

k) bendamustina combinado con rituximab;

l) alemtuzumab;

m) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina, o clorambucilo;

y n) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina, o clorambucilo, combinados con un anticuerpo antiCD20.

2. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de Btk y/o el inhibidor de punto de control es para ser administrado por vía intravenosa, intramuscular, parenteral, nasal o por vía oral.

3. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de Btk es para ser administrado antes, después o simultáneamente con el inhibidor de punto de control.

4. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de malignidad hematológica, la leucemia, el linfoma y el mieloma múltiple.

5. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 de anticuerpo seleccionado del grupo de nivolumab, y pembrolizumab.

6. Un artículo de fabricación para su uso en el tratamiento del cáncer en un ser humano en necesidad del mismo, comprendiendo el artículo:

(i) una forma de dosificación unitaria de un inhibidor de Btk, en donde el inhibidor de Btk es 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; y

(ii) una forma de dosificación unitaria de un inhibidor de punto de control, en donde el inhibidor de punto de control es un inhibidor de PD-1; y

(iii) una etiqueta que contiene instrucciones para el uso del inhibidor de Btk y el inhibidor de punto de control en el tratamiento de cáncer; en donde el humano es refractario a por lo menos una de las terapias anti-cáncer, o se encuentra en la recaída después del tratamiento con al menos una terapia anti-cáncer seleccionado de entre el grupo de:

a) fludarabina;

b) rituximab;

c) rituximab en combinación con fludarabina;

d) ciclofosfamida en combinación con fludarabina;

e) ciclofosfamida en combinación con rituximab y fludarabina;

f) ciclofosfamida en combinación con vincristina y prednisona;

g) ciclofosfamida en combinación con vincristina, prednisona y rituximab;

h) una combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona;

i) clorambucilo combinado con prednisona, rituximab, obinutuzumab, o ofatumumab; j) pentostatina combinada con ciclofosfamida y rituximab;

k) bendamustina combinada con rituximab;

l) alemtuzumab;

m) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina, o clorambucilo; y

n) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina, o clorambucilo, combinados con un anticuerpo anti-CD20.

7. El artículo de fabricación para uso de acuerdo con la reivindicación 6 en donde el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 seleccionado del grupo de nivolumab, y pembrolizumab.

8. Un kit para uso en el tratamiento del cáncer en un ser humano en necesidad del mismo, comprendiendo el kit:

(i) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de Btk, en donde el inhibidor de Btk tiene la estructura:

(ii) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de punto de control, en donde el inhibidor de punto de control es un inhibidor de PD-1;

en donde el humano es refractario a por lo menos una de las terapias anti-cáncer, o se encuentra en la recaída después del tratamiento con al menos una terapia anti-cáncer seleccionado de entre el grupo de:

a) fludarabina;

b) rituximab;

c) rituximab en combinación con fludarabina;

d) ciclofosfamida en combinación con fludarabina;

e) ciclofosfamida en combinación con rituximab y fludarabina;

f) ciclofosfamida en combinación con vincristina y prednisona;

g) ciclofosfamida en combinación con vincristina, prednisona y rituximab;

h) una combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona;

i) clorambucilo combinado con prednisona, rituximab, obinutuzumab, o ofatumumab; j) pentostatina combina con ciclofosfamida y rituximab;

k) bendamustina combinado con rituximab;

l) alemtuzumab;

m) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina, o clorambucilo; y

n) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina, o clorambucilo, combinados con un anticuerpo anti-CD20.

9. El kit para su uso según la reivindicación 8 en donde el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1, seleccionado del grupo de nivolumab y pembrolizumab.

10. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, 6 u 8, en donde el humano es (i) refractario a la al menos una terapia anti-cáncer, y (ii) está en recaída después del tratamiento con la al menos una terapia anti-cáncer.

11. Una combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control para uso en la sensibilización de un humano que es (i) refractario a al menos un tratamiento de quimioterapia, o (ii) en recaída después del tratamiento con quimioterapia, o ambos (i) y (ii); en donde el inhibidor de Btk tiene la estructura química:

en donde el inhibidor de punto de control es un inhibidor de la PD-1; y en donde el humano es refractario a por lo menos una de las terapias anti-cáncer, o se encuentra en la recaída después del tratamiento con al menos una terapia anti-cáncer seleccionado de entre el grupo de:

a) fludarabina;

b) rituximab;

c) rituximab en combinación con fludarabina;

d) ciclofosfamida en combinación con fludarabina;

e) ciclofosfamida en combinación con rituximab y fludarabina;

f) ciclofosfamida en combinación con vincristina y prednisona;

g) ciclofosfamida en combinación con vincristina, prednisona y rituximab;

h) una combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona;

i) clorambucilo combinado con prednisona, rituximab, obinutuzumab, o ofatumumab;

j) pentostatina combina con ciclofosfamida y rituximab;

k) bendamustina combinado con rituximab;

l) alemtuzumab;

m) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina, o clorambucilo;

y n) fludarabina más ciclofosfamida, bendamustina, o clorambucilo, combinados con un anticuerpo antiCD20.

12. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, 6, 8 o 11, en donde el anticuerpo anti-CD20 se selecciona del grupo de rituximab, ofatumumab, y obinutuzub.