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ES2941937T3 - Compuesto dirigido a PSMA y sus usos - Google Patents

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ES2941937T3
ES2941937T3 ES19163516T ES19163516T ES2941937T3 ES 2941937 T3 ES2941937 T3 ES 2941937T3 ES 19163516 T ES19163516 T ES 19163516T ES 19163516 T ES19163516 T ES 19163516T ES 2941937 T3 ES2941937 T3 ES 2941937T3
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ES
Spain
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psma
compound
compounds
acid
imaging
Prior art date
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ES19163516T
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Gilbert Pomper
Sangeeta Ray
Ronnie C Mease
Hassan Shallal
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johns Hopkins University
Original Assignee
Johns Hopkins University
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Publication date
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto que contiene un resto de urea Lys-Glu que se une a PSMA unido a DOTA en un complejo con In y su uso en la formación de imágenes de células PSMA. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto dirigido a PSMA y sus usos
Antecedentes de la invención
El cáncer de próstata (PCa) matará este año a unos 33.720 hombres solo en los Estados Unidos. La proteína de membrana integral del antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) se está reconociendo cada vez más como un objetivo viable para la obtención de imágenes y la terapia de próstata y otras formas de cáncer. El PSMA está significativamente sobreexpresada en el PCa y metástasis, en particular con respecto a la forma resistente a la castración. Por consiguiente, el PSMA puede proporcionar un indicador negativo de pronóstico para el PCa - lo que permite la distinción entre la enfermedad de escasa malignidad y la agresiva. Las imágenes de PSMA también han proporcionado información sobre la señalización de andrógenos e información sobre la respuesta a la terapia con taxanos.
Recientemente, los presentes inventores y otros han demostrado la obtención de imágenes exitosas de radionúclidos dirigidos a PSMA en modelos experimentales de PCa usando ureas cisteína-glutamato o lisinaglutamato. Con esos agentes el radionúclido (11C, 125I, 18F) está unido al resto cisteína o lisina a través de un grupo prostético pequeño. Para fragmentos moleculares grandes, tales como quelantes de radiometales (99mTc, 68Ga, 111In), moléculas fluorescentes orgánicas y nanopartículas, los inventores han determinado que un resto enlazador de al menos 20 A (enlazador largo) entre la molécula grande y el resto lisina facilita la unión productiva. También han desarrollado una plataforma de obtención de imágenes dual (de radionúclidos y óptica) dirigida a PSMA, que hace posible la obtención de imágenes secuenciales de modalidad dual. Dichos compuestos se divulgan en la solicitud internacional WO2010/108125 A2.
Se ha informado de diferentes enfoques para aprovechar estructuras multivalentes para la construcción de sondas de obtención de imágenes moleculares. Sin embargo, la química usada para producirlos puede resultar complicada, aún más cuando se debe unir un quelante bifuncional a una construcción multimerizada por separado para introducir un radionúclido, por ejemplo, para la obtención de imágenes. Si bien el concepto de multimerización de agentes para la obtención de imágenes del infrarrojo cercano, dirigidos a PSMA, se ha propuesto para estudios de unión celular in vitro, hasta donde sabemos, aún no se ha demostrado que un agente multivalente de unión a PSMA para la obtención de imágenes obtenga imágenes de PSMA con éxito in vivo.
Por lo tanto, aún existe la necesidad de proporcionar métodos mejores y más convenientes para crear estructuras para la presentación multimérica de PSMA y otras especies objetivo que incluyen las formas bivalente y multivalente, sobre el monómero correspondiente, para marcar los antígenos in vivo.
Sumario de la invención
La presente invención se define en la reivindicación adjunta.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa determinados, solo como referencia, compuestos de la presente divulgación.
La figura 2 muestra una representación esquemática de la síntesis del compuesto 3. (a) piperidina al 20 % en DMF; (b) Fmoc-Lis(Fmoc)-OH, PyBOP, DIeA, DMF; (c) piperidina al 20 % en DMF; (d) ácido propiólico, EEDQ, DMF, irradiación por microondas; (e) TFA, H2O, TES; (f) compuesto 1, Cu(OAc)2 , Na-ascorbato, t-BuOH-agua; (g) DOTA-NHS, DIEA, DMF
La figura 3 representa las curvas CI50 para los compuestos 1-3.
La Figura 4 muestra la obtención de imágenes mediante SPECT-CT de [111In]3 usando tumores PSMA+ PIP y PSMA-flu en un ratón SCID macho. Al ratón se le inyectó por vía intravenosa usando una única dosis de 44,4 MBq (1,2 mCi) de [111In]3. Se siguió la captación radioquímica hasta 192 h después de la inyección (corrección para la desintegración).
La figura 5 es la estructura de un compuesto monovalente, [111In]5 de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Las composiciones y métodos descritos en el presente documento pueden generalizarse a otras modalidades y para radioterapia molecular. Dado que DOTA es un agente quelante general, el compuesto de referencia 3 de la presente divulgación también se puede usar con otros radiometales tales como 68Ga, 64Cu u 86Y para tomografía de emisión de positrones (PET) o 90Y y 177Lu para terapia. También se puede incorporar tectenio 99m para reemplazar DOTA con agentes quelantes a base de péptidos habituales que contienen donantes de nitrógeno y azufre (N3S, N2S2), el quelante HYNIC o mediante el uso de agentes quelantes de un solo aminoácido (SAAC). Como prueba adicional de su utilidad, los compuestos tales como el compuesto bivalente 2 se pueden usar también como producto intermedio versátil para no metales de importancia médica, tales como los isótopos de obtención de imágenes radiohalogenados 18F, 123I o 211At/131I para radioterapia. También se pueden imaginar otras combinaciones de fluoróforos/agentes quelantes/radiometales/no metales/agente citotóxico utilizando este enfoque. Otro aspecto significativo de la estructura multivalente es que permite la generación sistemática de compuestos de urea de al menos 4 y 8 valencias, hasta 16 valencias, a partir del producto intermedio de lisina-diamina 4 a partir de la conjugación repetida de 4 con Fmoc-Lis(Fmoc-OH) para producir un dendrón de urea multimérica a base de lisina. De acuerdo con un aspecto de la presente divulgación (pero no reivindicado en el presente documento), se divulga un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
en donde Z es H, CO2H, NH2 , SH y OH;
en donde m es de 2 a 16;
en donde R1 es el mismo resto o uno diferente y es un compuesto de fórmula VI:
Figure imgf000003_0002
en donde W es alquilo C1 a C10, alquilamino, alquilo, alquilamino, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino tioalquilo, tioalquenilo, tioalquinilo, ariloxi, aciloxi, tioacilo, amido y sulfonamido; en donde cada resto alquilo o arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, carboxi, fosforilo, fosfonilo, fosfono alquilo C1-C6, carboxi alquilo C1-C6 , dicarboxi alquilo C1-C6 , dicarboxi haloalquilo C1-C6 , sulfonilo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, acilo, aciloxi, tioacilo, aciltio, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, arilalquilamino, guanidino, aldehído, ureido y aminocarbonilo; W puede estar sustituido con un resto quelante, un colorante fluorescente o H, en donde cuando W es un resto quelante, este puede estar unido a un ion metálico útil para la obtención de imágenes o en forma de un resto citotóxico; y L es un enlazador, en donde el enlazador es un alquilo Cs a C20, alquilamino, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino tioalquilo, tioalquenilo, tioalquinilo, ariloxi, aciloxi, tioacilo, amido, polietilenglicol y sulfonamido, en donde cada resto alquilo o arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, carboxi, fosforilo, fosfonilo, fosfono alquilo C1-C6 , carboxi alquilo C1-C6 , dicarboxi alquilo C1-C6 , dicarboxi haloalquilo C1-C6 , sulfonilo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, acilo, aciloxi, tioacilo, aciltio, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, arilalquilamino, guanidino, aldehído, ureido y aminocarbonilo; y como alternativa, R1 es un ligando peptídico a una enzima o receptor endotelial y en donde R2 es un resto quelante, un colorante fluorescente o H, en donde cuando R2 es un agente quelante, este puede estar unido a un ion metálico útil para la obtención de imágenes o en forma de un resto citotóxico; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero del mismo. En uno o más aspectos, L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0001
Como se usa en el presente documento, los ejemplos del término "alquilo" preferentemente incluyen un alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo).
Como se usa en el presente documento, los ejemplos del término "alquenilo" preferentemente incluyen alquenilo C2-6 (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-1-propenilo).
Como se usa en el presente documento, los ejemplos del término "alquinilo" preferentemente incluyen alquinilo C2-6 (por ejemplo, etinilo, propargilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-hexinilo).
Los ejemplos del término "cicloalquilo" preferentemente incluyen un cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo).
Los ejemplos del término "arilo" preferentemente incluyen un arilo C6-14 (por ejemplo, un fenilo, 1-naftilo, un 2-naftilo, grupo 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, 2-antracenilo).
Los ejemplos del término "arilalquilo" preferentemente incluyen un arilalquilo C6-14 (por ejemplo, bencilo, feniletilo, difenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2,2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo).
El término "hidroxialquilo" incluye grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo.
El término "alquilamino" incluye monoalquilamino. El término "monoalquilamino" significa un amino, que está sustituido con un alquilo como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos de sustituyentes monoalquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, isopropilamino y t-butilamino. El término "dialquilamino" significa un amino, que está sustituido con dos alquilo como se ha definido en el presente documento, pudiendo dichos alquilo ser iguales o diferentes. Los ejemplos de sustituyentes dialquilamino incluyen dimetilamino, dietilamino, etilisopropilamino, diisopropilamino y dibutilamino.
Los términos "alquiltio", "alqueniltio" y "alquiniltio" se refiere a un grupo que consiste en un átomo de azufre unido a un grupo alquil-, alquenil- o alquinil-, el cual está unido a través del átomo de azufre a la entidad a la que está unido el grupo.
Por consiguiente, dentro de los compuestos divulgados se incluyen las formas tautoméricas de los compuestos divulgados, las formas isoméricas, que incluyen enantiómeros, estereoisómeros y diaestereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye las sales usadas habitualmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases libres. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos como ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente divulgación incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la divulgación con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiados con los compuestos correspondientes de la presente divulgación.
Las sales formadas a partir de grupos carboxilo libres también pueden proceder de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férricos y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino-etanol, histidina y procaína.
Para su uso en medicamentos, las sales de los compuestos divulgados deben ser sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos divulgados o de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, los aspectos de la presente divulgación incluyen los hidratos de los compuestos divulgados. El término "hidrato" incluye pero no se limita a hemihidrato, monohidrato, dihidrato y trihidrato. Los hidratos de los compuestos divulgados se pueden preparar poniendo en contacto los compuestos con agua en condiciones adecuadas para producir el hidrato elegido.
Como se define en el presente documento, "poner en contacto" significa que el uno o más compuestos divulgados se introduce en una muestra que tiene al menos una célula cancerosa que expresa PSMA y enzimas o reactivos apropiados, en un tubo de ensayo, matraz, cultivo tisular, chip, matriz, placa, microplaca, capilar o similar e incubar a una temperatura y durante un tiempo suficientes para permitir la unión del al menos un compuesto con el PSMA de la célula cancerosa. Los expertos en la materia conocen los métodos para poner en contacto las muestras con los compuestos y otros componentes de unión específicos y se pueden seleccionar dependiendo del tipo de protocolo de ensayo a realizar. Los métodos de incubación también son convencionales y los conocen los expertos en la materia.
En otro aspecto, la expresión "poner en contacto" significa que el al menos un compuesto de la presente divulgación se introduce en un sujeto, preferentemente un sujeto que está recibiendo tratamiento para un trastorno relacionado con PSMA, tal como cáncer de próstata y se deja que el al menos un compuesto se ponga en contacto con el PSMA in vivo.
También se divulga un proceso para preparar productos farmacéuticos que comprenden los compuestos. La expresión "producto farmacéutico" se refiere a una composición adecuada para uso farmacéutico (composición farmacéutica), como se define en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar", así como las palabras derivadas del mismo, incluye tratamiento preventivo así como de remisión del trastorno. Los términos "reducir", "eliminar", "prevenir", e "inhibir", así como las palabras derivadas de los mismos, tienen su sentido normalmente entendido de disminuir o reducir. Estas palabras no implican necesariamente el 100 % o el tratamiento, reducción, supresión o inhibición completos. Con respecto a las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, el vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquiera de los usados de manera convencional y está limitado únicamente por consideraciones fisicoquímicas, tales como la solubilidad y la falta de reactividad con el compuesto o compuestos activos y por la vía de administración. Los portadores farmacéuticamente aceptables descritos en el presente documento, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, excipientes y diluyentes, son bien conocidos por los expertos en la materia y están fácilmente disponibles para el público. Los ejemplos de los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen vehículos solubles tales como tampones conocidos que pueden ser fisiológicamente aceptables (por ejemplo, tampón fosfato) así como composiciones sólidas tales como vehículos en estado sólido o microesferas de látex. Se prefiere que el vehículo farmacéuticamente aceptable sea uno que sea químicamente inerte al principio o principios activos y uno que tenga pocos o ningún efecto perjudicial o toxicidad en las condiciones de uso.
Los vehículos o diluyentes usados en el presente documento pueden ser vehículos sólidos o diluyentes para formulaciones sólidas, vehículos líquidos o diluyentes para formulaciones líquidas o mezclas de los mismos.
Los vehículos o diluyentes sólidos incluyen, pero no se limitan a, gomas, almidones (por ejemplo, almidón de maíz o almidón pregelatinizado), azúcares (por ejemplo, lactosa, manitol, sacarosa, dextrosa), materiales celulósicos (por ejemplo, celulosa microcristalina), acrilatos (por ejemplo, polimetilacrilato), carbonato de calcio, óxido de magnesio, talco o mezclas de los mismos.
Para formulaciones líquidas, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones o aceites. Los ejemplos de disolventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen, por ejemplo, agua, soluciones alcohólicas/acuosas, ciclodextrinas, emulsiones o suspensiones, que incluyen solución salina y medio tamponado.
Los ejemplos de aceites son los de origen animal, vegetal o sintético o derivados del petróleo, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de hígado de pescado, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, oliva, vaselina y mineral. Los ácidos grasos adecuados para su uso en formulaciones parenterales incluyen, por ejemplo, ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico. El oleato de etilo y el miristato de isopropilo son ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados.
Los vehículos parenterales (para inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial o intramuscular) incluyen, por ejemplo, solución de cloruro sódico, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro sódico, Ringer lactado y aceites no volátiles. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen, por ejemplo, soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes.
Los vehículos intravenosos incluyen, por ejemplo, reponedores de fluidos y nutrientes, reponedores de electrolitos tales como los basados en dextrosa de Ringer. Son ejemplos líquidos estériles tales como agua y aceites, con o sin la adición de un tensioactivo y otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables. En general, agua, solución salina, soluciones acuosas de dextrosa y azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicoles o polietilenglicol son los vehículos líquidos preferidos, en particular para soluciones inyectables.
Además, los compuestos de la presente divulgación también pueden comprender, por ejemplo, aglutinantes (por ejemplo, goma arábiga, almidón de maíz, gelatina, carbómero, etil celulosa, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona), agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, glicolato de almidón de sodio, tampones (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) de varios pH y fuerza iónica, aditivos tales como albúmina o gelatina para evitar la absorción a las superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácidos biliares), inhibidores de proteasas, tensioactivos (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), potenciadores de infiltración, agentes solubilizantes (por ejemplo, Cremophor, glicerol, polietilen glicerol, cloruro de benzalconio, benzoato de bencilo, ciclodextrinas, ésteres de sorbitán, ácido esteáricos), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado), estabilizantes (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa), agentes que aumentan a viscosidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de silicio coloidal, etilcelulosa, goma guar), edulcorantes (por ejemplo, aspartamo, ácido cítrico), conservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, polietilenglicol, lauril sulfato de sodio), ayudas de flujo (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal), plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo), emulsionantes (por ejemplo, carbómero, hidroxipropilcelulosa, lauril sulfato de sodio), recubrimientos poliméricos (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas), agentes de recubrimiento y formadores de película (por ejemplo, etil celulosa, acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes.
La elección del portador se determinará, en parte, según el compuesto particular, así como según el método particular usado para administrar el compuesto. Por consiguiente, existen diferentes formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica. Las siguientes formulaciones para administración parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal e interperitoneal son a modo de ejemplo y de ningún modo limitantes. Para administrar los compuestos se puede usar más de una vía y, en determinados casos, una vía particular puede proporcionar una respuesta más inmediata y más eficaz que otra vía.
Los jabones adecuados para su uso en formulaciones parenterales incluyen, por ejemplo, sales de grasas de metales alcalinos, amonio y trietanolamina y los detergentes adecuados incluyen, por ejemplo, (a) detergentes catiónicos tales como, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio y haluros de alquil piridinio, (b) detergentes aniónicos, tales como, por ejemplo, sulfonatos alquilo, arilo y olefina, alquilo, olefina, éter y sulfatos de monoglicéridos y sulfosuccinatos, (c) detergentes no iónicos tales como, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de polioxietilenpolipropileno, (d) detergentes anfotéricos tales como, por ejemplo, alquil-p-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquil-imidazolina y (e) mezclas de los mismos.
Las formulaciones parenterales habitualmente contendrán de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 25 % en peso de los compuestos en solución. Se pueden usar conservantes y tampones. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el lugar de la inyección, dichas composiciones pueden contener uno o más tensioactivos no iónicos, por ejemplo, teniendo un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en dichas formulaciones habitualmente variará desde aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 15 % en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y sorbitán, tales como monooleato de sorbitán y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados por la condensación del óxido de propileno con propilenglicol.
Las formulaciones parenterales se pueden presentar en recipientes unidosis o multidosis cerrados herméticamente, tales como ampollas y viales y pueden conservarse en estado criodesecado (liofilizado), condición que requiere únicamente la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
Las formulaciones para inyección están de acuerdo con la presente divulgación. Los expertos habituales en la materia conocen bien los requisitos para los vehículos farmacéuticamente eficaces para las composiciones para inyección (véase, por ejemplo, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Filadelfia, Pensilvania, Banker y Chalmers, eds., páginas 238-250 (1982) y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Trissel, 15a ed., páginas 622-630 (2009)).
Para los fines de la presente divulgación, la cantidad o dosis de los compuestos, sales, solvatos o estereoisómeros de uno cualquiera de los compuestos, como se ha expuesto anteriormente, administrada debe ser suficiente para provocar, por ejemplo, una respuesta terapéutica o profiláctica, en el sujeto en un plazo de tiempo razonable. La dosis se determinará según la eficacia del compuesto particular y el estado de un ser humano, así como el peso corporal de un ser humano que se va a tratar.
La dosis de los compuestos, sales, solvatos o estereoisómeros de uno cualquiera de los compuestos, como se ha expuesto anteriormente, también se determinará según la existencia, naturaleza o extensión de cualquier efecto secundario que pueda acompañar a la administración de un compuesto particular. Habitualmente, el médico a cargo decidirá la dosificación del compuesto con el que tratar a cada paciente individual, tomando en consideración diferentes factores, tales como edad, peso corporal, estado de salud general, dieta, sexo, compuesto a administrar, vía de administración y la gravedad de la afección que se está tratando. A modo de ejemplo, la dosis del compuesto puede ser de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del sujeto a tratar/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día.
Los radionúclidos generalmente se clasifican según sean para aplicación diagnóstica o terapéutica. Aunque los agentes para el diagnóstico por imagen han sido históricamente un pilar en la industria de la farmacia nuclear, durante la década anterior ha aumentado el interés en el desarrollo y uso de agentes de obtención de imágenes terapéuticos radioterapéuticos. Este cambio en el foco ha sido provocado principalmente por la investigación que implica la combinación de radionúclidos radiactivos con vehículos moleculares sofisticados. Debido a los efectos perjudiciales de la radiación en los tejidos, es importante dirigir la biodistribución de los radiofármacos de la forma más precisa posible. En términos generales, la PET utiliza agentes de formación de imágenes marcados con emisores de positrones tales como 18F, 11C, 13N y 15O, 75Br, 76Br y 124I, la SPECT utiliza agentes de formación de imágenes marcados con emisores de uno solo fotón tales como 201Tl, 99mTc, 123I, 111In y 131I.
La terapia radiofarmacéutica con emisores de partículas alfa (RPT) usa radionúclidos emisores de partículas alfa para matar la célula o población celular diana. Los ejemplos de dichos emisores de partículas alfa incluyen, por ejemplo, agentes marcados con 213Bi y agentes marcados con 225Ac, por ejemplo.
Como se usa en el presente documento, el término "antígeno" se define como un polipéptido o un fragmento del mismo que se une selectivamente a un tipo de célula particular en un hospedador mediante el reconocimiento de un marcador específico de un tipo de célula (por ejemplo, una célula tumoral u otra célula o población celular hospedadoras) (por ejemplo, antígeno o receptor). En otros aspectos, el término "antígeno" se puede referir a un receptor de proteína en una membrana celular. El PSMA es un ejemplo de dicho antígeno receptor de proteína. El resto de direccionamiento celular puede ser un anticuerpo o un péptido. Otras proteínas, enzimas y factores de crecimiento también pueden ser restos de direccionamiento. Los restos de direccionamiento también se pueden definir como un anticuerpo o fragmento del mismo que se une selectivamente a un tipo particular de célula en un hospedador a través del reconocimiento de un antígeno de superficie celular. Los anticuerpos de direccionamiento celular preferidos son específicos para tumores sólidos y células cancerosas. El más preferido es el PSMA para su uso en los cánceres de próstata.
En un aspecto de la divulgación, el término "administrar" significa que los compuestos de la presente divulgación se introducen en un sujeto, preferentemente un sujeto que está recibiendo tratamiento para una enfermedad, y se deja que los compuestos se pongan en contacto con la una o más células o población celular relacionadas con la enfermedad in vivo. En algunos aspectos la célula o población celular hospedadora puede ser cualquier célula o población celular que puede estar unida de forma selectiva por los antígenos unidos a los compuestos. Un experto habitual en la técnica entenderá que las células hospedadoras pueden ser células cancerosas. En otros aspectos, la célula o población celular hospedadora podrían ser células inmunológicas, tales como linfocitos B y linfocitos T o, por ejemplo, otras células para las cuales es apropiada la terapia citotóxica o la formación de imágenes.
Como se usa en el presente documento, la expresión "detección", "formación de imágenes" o "radiodetección" significa el uso de algunas propiedades de los isótopos y las partículas de energía emitidas por el material radiactivo para obtener información farmacocinética. Además, el término "gammagrafía" significa una prueba diagnóstica en la que se obtiene una imagen bidimensional de un cuerpo que tiene una fuente de radiación mediante el uso de radioisótopos. Se inyecta un producto químico radiactivo en el paciente, que después se concentra en las células diana u el órgano de interés. Colocando una cámara que detecta la radiactividad en el cuerpo, se puede crear una imagen de las células diana o el órgano de interés. Las partículas se pueden detectar mediante dispositivos adecuados tales como cámaras gamma, máquinas de tomografía de emisión de positrones (PET) y máquinas de tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).
En algunos aspectos de la divulgación general, el metal quelante es Tc, In, Ga. Y, Lu, Re, Cu, Ac, Bi, Pb, Sm, Sc, Co, Ho, Gd, Eu, Tb o Dy. En algunos aspectos el metal es un isótopo, por ejemplo un isótopo radiactivo. En algunos aspectos, el isótopo es Tc-94m, Tc-99m, ln-111, G-67, Ga-6 8 , Y-8 6 , Y-90, Lu-177, Re-186, Re-188, Cu-64, Cu-67, Co-55, Co-57, Sc-47, Ac-225, Bi-213, Bi-212, Pb-212, Sm-153, Ho-166 o Dy-166. El compuesto [111In]5 de la presente invención comrpende ln-1 1 1.
En algunos aspectos de la divulgación, R2 es un resto colorante fluorescente (FG) que emite luz en el espectro visible o infrarrojo cercano. El FG incluye cualesquiera átomos o enlazadores adicionales necesarios para unir el resto colorante fluorescente al resto del compuesto. Por ejemplo en el resto quelante pueden estar presentes grupos enlazadores que tienen grupos alquilo, arilo, una combinación de alquilo y arilo, o alquilo y arilo, que tienen heteroátomos, siempre que el enlazador no interfiera con la fluorescencia del colorante.
En algunos aspectos de la divulgación, el resto colorante fluorescente incluye un enlazador poli(etilenglicol). En la materia se conocen numerosos restos de colorante fluorescente y serán evidentes para un experto habitual. En el mercado existen numerosos colorantes fluorescentes con grupos activados usados para reaccionar con cadenas laterales de proteínas u otros compuestos.
Los ejemplos de compuestos fluorescentes que pueden formar parte o toda la estructura del FG de la presente divulgación incluyen carbocianina, indocarbocianina, oxacarbocianina, tiacarbocianina, merocianina, polimetina, coumarina, rodamina, xanteno, fluoresceína y compuestos de boro-dipirrometano (BODIPY), por nombrar algunos. Los ejemplos de restos colorantes fluorescentes incluyen los descritos en el documento WO 20089/109832.
Los colorantes específicos que pueden usarse con los compuestos de la presente divulgación, que emiten en el espectro infrarrojo cercano, incluyen los compuestos disponibles en el mercado Cy5, Cy5.5 y Cy7, disponibles en GE Healthcare; VivoTag-680, VivoTag-S680 y VivoTag-S750, disponibles en VisEn Medical; AlexaFluor660, AlexaFluor680, AlexaFluor700, AlexaFluor750 y AlexaFluor790, disponibles en Invitrogen; Dy677, Dy676, Dy682, Dy752 y Dy780, disponibles en Dyonics; DyLight547 y Dylight647, disponibles en Pierce; Hilyte Fluor 647, Hilyte Fluor 6 8 0 y Hilyte Fluor 750, disponibles en AnaSpec; RDye 800CW, IRDye BOORS e IRDye 700DX, disponibles en Li-Cor; y ADS780WS, ADS830Ws y ADS832WS, disponibles en American Dye Source.
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación (pero no reivindicados en el presente documento), se divulga un compuesto de fórmula II:
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en donde Z es H, CO2H, NH2, SH y OH;
en donde Ri es el mismo resto o uno diferente y se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0002
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y como alternativa, Ri es un ligando peptídico a una enzima o un receptor endotelial; y en donde R2 es un resto quelante, un colorante fluorescente o H, en donde cuando R2 es un agente quelante, este puede estar unido a un ion metálico útil para la obtención de imágenes o en forma de un resto citotóxico; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término "ligando peptídico" pretende significar un resto de unión a antígeno que es específico para un receptor de antígeno, polipéptido o proteína conocido y que se puede usar indistintamente.
Los expertos habituales en la materia entenderán que los compuestos de la presente divulgación pueden ser homomultivalentes, que significa que los restos de unión a antígeno unidos a la estructura molecular son todos iguales, por ejemplo, dirigidos a PSMA. Sin embargo, en la presente divulgación se contempla que los compuestos también pueden ser heteromultivalentes. Es decir, que los restos de unión a antígeno unidos a la estructura molecular no son todos iguales. Por ejemplo, un compuesto de la presente divulgación puede comprender restos de unión a antígeno de dos o más antígenos diferentes, tales como, por ejemplo, PSMA y RGD.
De acuerdo con uno o más aspectos de la presente divulgación, los restos de unión a antígeno usados en los compuestos de la presente divulgación pueden incluir, por ejemplo, hepsina, HER-2, ACPP, ADAM10, ADAM15, FN1, FOLH1, GNA12, HRAS, KLK3, MMP3, MMP13, OCLN, SILV, integrinas, VEGF, que incluye VEGF1 y VEGF4, Robo-4, MMP2, MMP9, PDGF, TGF-a y otros.
En un aspecto más, en el presente documento se divulga una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, solvato o estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos como se ha indicado anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, en el presente documento se divulga una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, solvato o estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos como se ha indicado anteriormente y al menos otro principio biológicamente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, en el presente documento se divulga una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal, solvato o estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos como se ha indicado anteriormente y al menos uno o más de otros compuestos contra el cáncer y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, los otros compuestos contra el cáncer pueden ser, por ejemplo, fármacos contra el cáncer procedentes de las siguientes clases de fármacos, que incluyen, pero no se limitan a, antimitóticos, antineoplásicos, antimetabolitos y agentes alquilantes. Dichas clases de fármacos contra el cáncer se conocen bien en la materia. En un aspecto, en el presente documento se divulgan métodos para la obtención de imágenes de PSMA en células o en una población celular en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto un compuesto, sal, solvato o estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos como se ha indicado anteriormente y al menos otro principio biológicamente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto, en el presente documento se divulga el uso de un compuesto, sal, solvato o estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos como se ha indicado anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento.
De acuerdo con otro aspecto, en el presente documento se divulga el uso de un compuesto, sal, solvato o estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos como se han indicado anteriormente y al menos otro principio biológicamente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento.
De acuerdo con otro aspecto, en el presente documento se divulga el uso de un compuesto, sal, solvato o estereoisómero de uno cualquiera de los compuestos como se han indicado anteriormente y al menos uno o más compuestos de otros contra el cáncer y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento.
Ejemplos
Los disolventes y productos químicos obtenidos de proveedores comerciales son de grado analítico o superior y se usaron sin más purificación. Todos los aminoácidos protegidos con 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), incluyendo la resina Fmoc-Lis(Boc)-Wang y el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) se adquirieron en Chem Impex International, Inc. (Wooddale, IL). Boc-Lis(azida)-OH se adquirió en Anaspec. El [111In]InCl3 sin vehículo se adquirió en MDS Nordion (Ottawa, ON, Canadá). El éster DOTANHS (monoéster de N-hidroxisuccinimida del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético) se adquirió en Macrociclics, Inc. (Dallas, TX).
El nitrado de indio (III), la 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), el trietilsilano (Et3SiH), la N,N-diisopropiletilamina (DIEA) y la trietilamina (TEA) se adquirieron en Sigma-Aldrich (Saint Louis, MO). El resto de productos químicos se adquirieron en Thermo Fisher Scientific (Pittsburgh, PA) a menos que se indique de otro modo. La cromatografía analítica de capa fina (TLC) se realizó usando placas de gel de sílice Z19, 329-1 de 0,2 mm con soporte de aluminio de Aldrich y se visualizó con luz ultravioleta (254 nm), I2 y ninhidrina al 1 % en EtOH. Se realizó cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice MP SiliTech 32-63 D 60A adquirido en Bodman (Aston, PA). Todos los experimentos se realizaron por duplicado o triplicado para asegurar la reproducibilidad. Los espectros de RMN 1H se registraron en un espectrómetro Bruker UltrashieldTM 400 MHz. Los desplazamientos químicos (8) se registraron en ppm aguas abajo con referencia a las resonancias de protones resultantes de la deuteración incompleta del disolvente de la RMN. Los espectros de masa ESI de baja resolución se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Daltonics Esquire 3000 Plus. Los espectros de masa de alta resolución se obtuvieron por el University of Notre Dame Mass Spectrometry & Proteomics Facility, Notre Dame, IN usando ESI por infusión directa en un Bruker micrOTOF-II.
La purificación cromatográfica líquida de alta resolución de los compuestos 1-3 se realizó usando una columna Phenomenex CisLuna 10 x 250 mm2 en un sistema Waters 600E Delta LC con un detector de onda variable UV/Vis Waters 486, ambos controlados por el programa informático Empower. Para la purificación por HPLC del [111In]3 radiomarcado, se usó una columna Waters Novapak C18 150 x 3,9 mim La HPLC se realizó usando los métodos siguientes. Método 1: Disolvente A (TFA al 0,1 % en agua) y disolvente B (TFA al 0,1 % en CH3CN), caudal 8 ml/min. El gradiente de elución fue A al 95 % A y B al 5 % durante 5 min y de A al 95 % A a A al 50 % A y de B al 5 % a B al 50 % durante 5-35 min; Método 2: El gradiente de elución fue A al 95 % y B al 5 % B durante 5 min y de A al 95 % a A al 70 % y de B al 5 % a B al 30 % B durante 5-35 min, Método 3: Disolvente A (TFA al 0,1 % en agua) y disolvente B (TFA al 0,1 % en metanol), caudal 8 ml/min. El gradiente de elución fue 0-5 min, A al 77 % y B al 23 % durante 0-5 min, de A al 77 % a A al 70 % y de B al 23 % a B al 30 % durante 5-35 min y de A al 70 % a A al 77 % y de B al 30 % a B al 23 % B durante 35 min. Método 4: Disolvente A (TFA al 0,1 %en agua) y disolvente B (TFA al 0,1 %en CH3CN), caudal 1 ml/min. El gradiente de elución fue A al 83 % y B al 17 % durante 0-5 min y de A al 83 % a A al 70 % y de B al 17 % a B al 30 % durante 5-25 min.
Inhibición de PSMA. Se determinó la actividad inhibidora de PSMA de 1-3 y de [113/115In]3 usando un ensayo basado en fluorescencia de acuerdo con un procedimiento mencionado anteriormente (J Med Chem. 2008; 51: 7933-7943). Brevemente, se incubaron lisados de extractos de células LNCaP (25 pl) con el inhibidor (12,5 pl) en presencia de NAAG 4 pM (12,5 pl) durante 120 min. La cantidad de glutamato liberado después de la hidrólisis del nAa G se midió incubando con una solución de trabajo (50 pl) del kit Amplex Red Glutamic Acid (Life Technologies, Grand Island, NY) durante 60 min. Se midió la fluorescencia con un lector de placas multietiqueta VICTOR3V (Perkin Elmer Inc., Waltham, MA) con excitación a 530 nm y emisión a 560 nm. Se determinaron las curvas de inhibición usando diagramas de semi-logarítmicos y se determinaron los valores CI50 a la concentración a la que la actividad enzimática se inhibió en un 50 %. Los ensayos se realizaron por triplicado. Las constantes de inhibición enzimática (valores Ki) se generaron usando la conversión Cheng-Prusoff. El análisis de los datos se realizó usando GraphPad Prism versión 4.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA).
Modelos animales y de cultivo celular. Se usaron sublíneas de xenoinjerto de cáncer de próstata humano PC-3 independientes de andrógenos originalmente derivadas de una metástasis ósea avanzada independiente de andrógenos. Esta sublíneas se habían modificado para expresar niveles altos (PC-3 PIP) y bajos (PC-3 flu) de PSMA y fueron proporcionadas generosamente por el Dr. Warren Heston (Cleveland Clinic). Tanto las líneas celulares de cáncer de próstata que expresaban PSMA (PC-3 PIP) como las que no lo expresaban (PC-3 flu) se cultivaron en medio RPMI 1640 (Mediatech Inc., Manassas, VA) que contenía suero fetal bovino al 10 % (FBS) (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) y Pen-Strep al 1 % (Mediatech Inc., Manassas, VA) como se ha descrito anteriormente (Clin. Cancer Res. 2008; 14: 3036-3043). Todos los cultivos celulares se mantuvieron en dióxido de carbono al 5 % (CO2), a 37 °C en una incubadora humidificada. Los estudios animales se llevaron a cabo cumpliendo totalmente con las regulaciones del Johns Hopkins Animal Care and Use Committee. Ratones macho de seis a ocho semanas de edad, diabéticos no obesos (NOD)/inmunodeficiencia combinada grave (SCID) (Johns Hopkins Animal Core, Baltimore, MD) fueron implantados por vía subcutánea (s.c.) con células PC-3 PIP (PSMA+) y PC-3 flu (PSMA-) (2 x 106 en 100 pl de Matrigel) en los flancos delanteros derecho e izquierdo, respectivamente. Se obtuvieron imágenes de los ratones o se usaron en ensayos de biodistribución cuando los xenoinjertos alcanzaron de 5 a 7 mm de diámetro.
Gammagrafía gamma y SPECT/CT. Se obtuvieron imágenes del compuesto [111In]3 usando ratones SCID macho. Se generaron los modelos de xenoinjerto como se ha descrito anteriormente. Los ratones se anestesiaron usando isoflurano al 1 % en corriente de oxígeno a 0,6 l/min antes de y durante la inyección radioquímica. Los ratones se inyectaron a través de la vena de la cola con aproximadamente 1,2 mCi (44,4 MBq) de [111In]3 formulado en 100 j l de suero salino, pH 7. Después de permitir la absorción radioquímica durante 30-60 min, los ratones anestesiados se colocaron en el pórtico del escáner y se aseguraron con cinta médica mientras se aumentaba el flujo anestésico a 0,8 l/min. La temperatura corporal de los ratones se mantuvo cubriéndolos con varias capas de absorbente, almohadillas desechables e iluminación con una lámpara de disección durante el escaneo. Se usaron colimadores de energía media de un solo orificio (PHME) con un tamaño de apertura de 1,0 mm y rotación escalonada para 64 ángulos de proyección en una rotación completa de 360°, con incrementos de 40 s para la obtención de imágenes SPECT. El radio de rotación (ROR) se fijó en 7 cm, lo que proporcionó un campo de visión de 7,5 cm para cubrir el cuerpo del ratón desde la cabeza hasta la vejiga. Se realizó una CT antes de la gammagrafía tanto para el corregistro anatómico como para la corrección de la atenuación. Se adquirieron un total de 512 proyecciones en unos 2 min en modo de rotación continua que cubrió una rotación completa de 360°. Los datos se reconstruyeron y fusionaron usando un programa informático comercial del proveedor (Gamma Medica-Ideas, Northridge, CA), que incluye un algoritmo 2D-OSEM. Los datos se analizaron y se generaron imágenes representadas según volumen usando el programa informático AMIDE (SourceForge, amida.sourceforge.net/).
Biodistribución. Se inyectaron xenoinjertos PSMA+ PC-3 PIP y PSMA-PC-3 flu que portaban ratones SCID a través de la vena de la cola con 0,74 MBq (20 jC i) de [111In]3. Cuatro ratones se sacrificaron por dislocación cervical a las 2 y a las 24 h p.i. El corazón, pulmones, hígado, estómago, páncreas, bazo, grasa, riñón, músculo, intestinos delgado y grueso, vejiga urinaria y los tumores PC-3 PIP y flu se extirparon rápidamente. También se recogió una muestra de 0,1 ml de sangre. Cada órgano se pesó y la radiactividad del tejido se midió con un contador gamma automático (1282 Compugamma CS, Pharmacia/ LKB Nuclear, Inc., Gaithersburg, MD). Se calculó el porcentaje de dosis inyectada por gramo de tejido (% ID/g) por comparación con una dilución estándar de la dosis inicial. Todas las medidas se corrigieron para la desintegración radiactiva.
EJEMPLO 1 (REFERENCIA)
Ácido (3S, 7S)-26-azido-5,13,20-trioxo-4,6,12,21-tetraazahexacosan-1,3,7,22-tetracarboxílico, compuesto 1. Este compuesto se preparó siguiendo nuestro informe anterior (J. Nucl. Med., (SNM Annual Meeting Abstract). 2011; 52 (Suplemento 1): 293). Brevemente, el Boc-Lis(azida)-OH disponible en el mercado se trató con una solución de TFA/CH2Cl2 (1:1) a temperatura ambiente durante 4 h para eliminar el grupo Boc. Después de la eliminación del disolvente, el producto en bruto, H-Lis(azida)-OH, se usó directamente en la etapa siguiente. A una solución de H-Lis(azida)-OH (50 mg, 0,29 mmol en 500 j l de DMSO) se le añadió éster NHS de Lis-Glu urea (24 mg, 0,43 mmol en 500 j l de DMSO) y DIEA (100 jl) y se dejó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en agua y se purificó por HPLC (Método 1). Tiempo de retención (Tr): 17,1 min. 1H RMN (8, ppm, DMSO): 8,06 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 6,34-6,29 (m, 2H), 4,16-4,03 (m, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,33-1,27 (m, 28H). ESI-MS m/Z: 630 [M+H]+.
EJEMPLO 2 (REFERENCIA)
Ácido 6-amino-2-(2,6-dipropiolamidohexanamido)hexanoico, compuesto 4.
El compuesto 4 se sintetizó usando síntesis peptídica en fase sólida medida por Fmoc estándar. La formación y el enmascaramiento de aminas libres se evaluó usando la prueba de Kaiser. La resina se lavó con 3 ml de DMF tres veces, 1 minuto cada una, antes y después de realizar cada etapa hasta la liberación del producto final de la resina. Todas las etapas se realizaron a temperatura ambiente a menos que se indique de otro modo. Después de hincharse con 3 ml de DMF, la resina de Fmoc-Lis-(Boc)-Wang (500 mg, 0,18 mM) se desprotegió decantando con 3 ml de piperidina al 20 % en DMF x 2, 5 min cada vez, antes del acoplamiento con Fmoc-Lis-(Fmoc)-OH (318 mg, 0,54 mM) preactivado con DIEA (124 ul, 0,72 mM) y PyBOP (280 mg, 0,54 mM en 3 ml de DMF). El último acoplamiento se realizó dos veces, 30 minutos de duración cada vez. Los grupos Fmoc se eliminaron usando 3 ml de piperidina al 20 % en DMF x 2, 5 min cada vez. El acoplamiento con ácido propiólico (75 mg, 1,08 mM) se consiguió usando una solución de EEDQ (268 mg, 1,08 mM) como reactivo de acoplamiento en 2 ml de DMF y se aceleró mediane exposición a radiación con microondas x 5, 30 sec cada vez. El diez por ciento de la potencia máxima de un horno microondas convencional fue suficiente para conseguir el acoplamiento completo como indicó una prueba Kaiser negativa. La escisión de 4 de la resina se consiguió decantando con 2 ml de una mezcla de TFA/H2O/TES (95/2,5/2,5) durante 30 min, seguido de lavado dos veces con 2 ml de TFA al 100 %. Las fracciones recogidas se evaporaron al vacío después de purificar el producto concentrado usando un Sep-Pak® Vac 35 cc tCistube (Waters, WAT043350). El compuesto 4 se eluyó con acetonitrilo al 5 % en agua (TfA al 0,1 %). HPLC: método 2, Tr: 10 min. 1H RMN (DMSO-cfe) (8, ppm): 8,89 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 4,23 (m, 1H) 4,16-4,10 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,74-1,27 (m, 12H). ESI-MS m/Z: 379 [M+H]+.
EJEMPLO 3 (REFERENCIA)
Ácido (7S)-26-(4-((1-((5-amino-1-carboxipentil)amino)-1-oxo-6-(1-((7S)-1,3,7,22-tetracarboxi-5,13,20-trioxo-4,6,12,21-tetraazahexacosan-26-il)1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)hexan-2-il)carbamoil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5,13,20-trioxo-4,6,12,21-tetraazahexacosan-1,3,7,22-tetracarboxílico, compuesto homobivalente dirigido a PSMA 2. Los compuestos 1 (49 mg, 76,7 pM) y 4 (0,5 equiv., 14,5 mg, 38,3 pM) se disolvieron en 1 ml de H2O/t-BuOH (1/1). A esa solución, se le añadió ascorbato sódico (6 mg, 30 pM) y Cu(OAc)2 (3 mg, 15 pM) de forma consecutiva, la mezcla se purgó con N2 gaseoso y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El compuesto 2 se purificó usando una columna C18 SepPak® Vac de 2 g a través de la cual el producto se eluyó con éxito usando 70/30 de agua/acetonitrilo (TFA al 0,1 %). El compuesto 2 se volvió a purificar mediante HPLC (Método 1). Tr: 13,9 min. ESI-MS m/Z: 1638 [M+H]+.
EJEMPLO 4 (REFERENCIA)
Ácido (7S)-26-(4-((1-((1-carboxi-5-(2-(4,7,10-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamido)pentil)amino)-1-oxo-6-(1-((7s)-1,3,7,22-tetracarboxi-5,13,20-trioxo-4,6,12,21-tetraazahexacosan-26-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)hexan-2-il)carbamoil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5,13,20-trioxo-4,6,12,21-tetraazahexacosan-1,3,7,22-tetracarboxílico, compuesto homobivalente dirigido a PSMA 3 conjugado con DOTA. A una solución de 2 (4 mg, 2,44 pM en 500 pl DMF) se le añadió éster de DOTA-NHS (1,5 mg, 3,66 pM en 500 pl de DML) y DIEA (50 pl) y se dejó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en 2 ml de agua y se purificó usando el método 3 de HPLC. Tr: 26,2 min ESI-MS m/Z: 2024 [M+H]+, HRESI-MS (m/z): HRESI-MS m/Z: Calc. para C86H135N22O34, 2023,9824; observado 2023,9820.
EJEMPLO 5 (REFERENCIA)
Compuesto [113/115In]3
A una solución de In(NO3)3 (1 mg, 20 pmol en 100 pl) en agua desionizada se le añadió 3 (1 mg, 0,48 pmol) en 500 pl de NaOAc 0,3 M. La solución resultante se calentó a 95 °C durante 1 h. La solución se purificó por el método 3 de HPLC. El tiempo de retención del producto fue de 25,8 min. Rendimiento: ~ 50 %. ESI-MS m/Z: 1067 [M+H]2+.
EJEMPLO 6 (REFERENCIA)
Compuesto [113In]3
Para la reacción de radiomarcado, se incubaron aproximadamente 50-70 pg de 3 en NaOAc 300 mM (purgado en atmósfera de N2 durante 2-3 min) con 111-148 MBq (3-4 mCi) de 111 InCl3 a pH 5,5-6 durante 20 h a 95 °C. La solución de reacción se diluyó con 1 ml de agua. La complejación se controló inyectando alícuotas de 20-40 pl de la solución sobre la HPLC. El producto radiomarcado [111In]3 se obtuvo con un rendimiento radioquímico ~ 70-90 % y la pureza radioquímica fue > 98 % según se midió mediante ITLC (tiras Gelman para ITLC, EDTa 10 mM). Se usó el método 4 de HPLC para purificar el producto radiomarcado [111In]3. Tr: 13,5 min para el producto deseado y Tr: 15,4 min para el ligando libre. La radiactividad específica del agente fue ~ 8,4-204,4 GB/pmol. El eluido ácido se neutralizó con 100 pl de solución de PBS y el volumen del eluido se redujo al vacío a sequedad. El residuo sólido se diluyó con solución salina hasta la concentración de radiactividad deseada para biodistribución y estudios de obtención de imágenes.
EJEMPLO 7 (REFERENCIA)
Para evaluar el efecto multivalente anticipado, se preparó una azida a base de Lis-Glu-urea versátil (1) para servir como compuesto de control monovalente (Fig. 1) frente al compuesto bivalente 2 y el análogo de urea bivalente quelado con DOTA, 3 para examinar el efecto de la adición de un agente quelante a la urea bivalente 2. Los compuestos 2 y 3 se prepararon de manera conveniente empleando un acoplamiento peptídico simple y química clic (Angew Chem Int Ed. 1963; 2: 565-598.; Angewandte Chemie (Ed. internacional) 2002; 41: 2596-2599.) como se muestra en el esquema 1 (Fig. 2).
Comenzando con resina de Fmoc-Lis(Boc)-Wang disponible en el mercado y usando química de péptidos en fase sólida basada en Fmoc convencional, se prepararon 1-4 con rendimientos adecuados. En resumen, Fmoc-Lis(Boc)-Wang se trató con piperidina al 20 %/DMF para eliminar el grupo Fmoc seguido de acoplamiento con le Fmoc-Lis(Fmoc)-OH disponible en el mercado, en presencia de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) y N,N-diisopropiletilamina (DIEA). En la etapa siguiente, se realizó una reacción de acoplamiento asistida por microondas usando ácido propiólico en presencia de 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ) en DMF para mejorar el rendimiento y la pureza del producto deseado. Finalmente, 4 se aisló con un ~ 40 % de rendimiento después de tratar la resina con una mezcla de TFA/H2O/TES (95/2,5/2,5) a temperatura ambiente durante 0,5 h. El compuesto 4, un péptido dialquino basado en Lis (a-, £-), sirvió como el producto intermedio principal para introducir la multimerización. Se empleó química clic catalizada con cobre usando la azida intermedia 1 y el péptido dialquino 4 para producir el compuesto multivalente 2 con un rendimiento moderado después de purificación mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Se preparó el compuesto 3 acoplando la amina libre del resto lisina de 2 con el éster de N-hidroxisuccinimida del DOTA tris-ácido usando DIEA como base en DMSO a temperatura ambiente durante 4 h. El compuesto 3 se purificó por HPLC y se obtuvo con un rendimiento total del ~15 %. El compuesto 3 se marcó con 111In a 95 °C en tampón de NaOAc 0,3 M durante 20 min con un rendimiento de ~70-90 % y una radiactividad específica de ~ 8,4-204,4 GB/pmol.
EJEMPLO 8 (REFERENCIA)
Los valores de la constante de inhibición de PSMA (Ki) para 1-3 se determinaron usando un ensayo de inhibición de PSMA basado en fluorescencia. Los datos se muestran en la tabla 1. Como revelaron los valores Ki, se descubrió que la afinidad de unión aumentó 5 veces de 1 monovalente a 2 bivalente. Curiosamente, hubo un aumento de 11 veces del compuesto 3 bivalente quelado con DOTA en comparación con 1, lo que conduce a una afinidad de unión subnanomolar por 3. En las mismas condiciones experimentales, el valor Ki del inhibidor de PSMA conocido ZJ-43 fue 1,16 nM, lo que indica la elevada potencia inhibidora de 3. Las curvas de inhibición de 13, que se expresan con respecto a la cantidad de glutamato liberado de la hidrólisis del sustrato natural de PSMA, N-acetilaspartilglutamato (NAAG), se muestran en la figura 3. Una versión de triazol estructuralmente similar de 1, compuesto 6 (Fig. 1, Tabla 1) se ensayó también para la actividad inhibidora de PSMA in vitro. El valor Ki de 6 fue 0,92 nM en ese experimento, en el que ZJ-43 demostró un valor Ki de 0,35 (Cl al 95 %, 0,2-0,6 nM), lo que sugiere que la afinidad de 6 es probablemente significativamente menor que la de los compuestos bivalentes 2 o 3. El compuesto 6 se radiomarcó con 99mTc y sus propiedades biológicas se analizaron in vivo. Esta en preparación un artículo que describe esos datos biológicos.
Tabla 1: Actividad inhibidora de PSMA
Figure imgf000014_0002
EJEMPLO 9 (REFERENCIA)
La figura 2 muestra el comportamiento farmacocinético de [111In]3 in vivo en ratones SCID que portan xenoinjertos tanto PSMA+ PC3-PIP como PSMA-PC3-flu. Se prefirió usar la comparación isogénica PSmA+ PiP vs PSMA-flu ya que las dos líneas celulares son fenotípicamente idénticas, que difieren únicamente en la expresión de PSMA. En este experimento se administraron 44,4 MBq (1,2 mCi) de [111In]3 por vía intravenosa y se obtuvieron imágenes del animal de manera repetida durante un periodo de ocho días. Solamente se vio captación intensa del radiomarcador en los tumores PSMA+ PIP y en los riñones. La captación del radiomarcador por los riñones se debe parcialmente a su ruta de excreción así como a la captación específica de la expresión de PSMA en los riñones de ratón. La eliminación de la radiactividad de los riñones y los tejidos no diana fue más rápida que la del tumor diana de modo que a las 48 h después de la inyección (p.i.) se observó una relación tejido/fondo elevada (Figura 4). De manera significativa, fue posible obtener imágenes del tumor PSMA+ durante ocho días p.i. Para validar los datos de la obtención de imágenes in vivo, también se evaluó [111In]3 para sus farmacocinéticas ex vivo. La tabla 2 muestra el porcentaje de dosis inyectada por gramo (% ID/g) de radiomarcador en los órganos seleccionados a las 2 h y las 24 h p.i. El compuesto [111In]3 mostró unión dependiente de PSMA en los xenoinjertos de PSMA+ PC3-PIP con acumulación continua en el sitio del tumor hasta 24 h. Los inventores observaron valores de captación tumoral de 31,93 ± 5,87 y 34,03 ± 7,53 % ID/g (SEM) a las 2 y las 24 h, respectivamente. La sangre, bazo, tracto gastrointestinal, riñón y vejiga mostraron la captación más alta a las 2 h. Se demostró una eliminación constante de los riñones, de 168,67 ± 14,12 a las 2 h a 66,86 ± 14,22 % ID/g a las 24 h. Los valores de captación tumoral de [111In]3 se comparan favorablemente con los agentes de formación de imágenes de PSMA monovalentes de bajo peso molecular [10, 13, 14, 16, 22, 28-31], que incluyen N-[N-[(S)-1,3-dicarboxipropil]carbamoil]-4-[18F]fluorobencil-L-cisteína, N-[N-[(S)-1,3-dicarboxipropil]carbamoil]-4-[18F]fluorobencil-l-cisteína (Dc FbC) (Cancer Biol Ther. 2008; 7: 974-982), que se ha administrado recientemente a sujetos humanos.
T l 2: Bi i ri i n 111In
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
EJEMPLO 10
Las propiedades in vivo del compuesto bivalente [111In]3 (referencia), también se compararon con las de uno de nuestros principales compuestos monovalentes quelados con DOTA, [111In]5 (Figura 5) y tabla 3; compuesto de la presente invención). La captación tumoral de PSMA+ para [111In]5 a las 2 h p.i. fue de 29,72 ± 8,09 % ID/g, en el mismo intervalo que la del compuesto bivalente [111In]3. Sin embargo, a las 24 h p.i. el compuesto monovalente [111In]5 mostró una captación significativamente inferior (23,17 ± 3,53 % ID/g) que el bivalente [111In]3 (34,03 ± 7,53 % ID/g). En todos los puntos temporales la retención renal de [111In]5 fue significativamente inferior que la de [111In]3. La retención tumoral prolongada y la eliminación rápida de los tejidos no diana llevaron a relaciones de diana a no diana muy altas para el producto bivalente [111In]3 a las 24 h: relación tumor PSMA+ PIP a PSMA-flu de 379; relación de tumor a sangre de 2.254; y, relación de tumo a músculo de 1.220. El compuesto monovalente correspondiente [111In]5 demostró valores de 265, 1.027 y 1.136, en las comparaciones respectivas. La mayor captación y la retención significativa de [111In]3 en comparación con [111In]5 en los tumores refleja las ventajas del diseño multimérico del primero, que permite una retención in vivo mejorada además de los efectos multivalentes anticipados sobre la afinidad de unión al objetivo. Una explicación para estos resultados podría ser que la unión de un resto dirigido a PSMA mejoraría de manera significativa la concentración local del otro resto dirigido a PSMA del homodímero en las inmediaciones del sitio activo de PSMA, lo que puede conducir a una velocidad más rápida de unión al receptor o una velocidad más lenta de disociación y se traducen en una captación mayor y un tiempo de retención más prolongado en el tumor. El aumento aparente del tamaño molecular también puede prolongar el tiempo de circulación del dímero y, en consecuencia, reducir la tasa de eliminación del tumor.
T l : Bi i ri i n 111In
Figure imgf000015_0002
El uso de los términos "un" y "una" y "el/la" y referencias similares en el contexto de la descripción de la invención (en especial en el contexto de la reivindicación siguiente) se ha de interpretar que incluyen tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otro modo en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente. Las expresiones "que comprende", "que tiene", "que incluye", y "que contiene" se han de interpretar como expresiones abiertas (es decir, que significan "que incluye, pero no se limita a"), a menos que se indique de otro modo.

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000016_0001
o una sal del mismo.
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