ES2862103T3 - Asociaciones farmacéuticas de agonistas de receptores de factor de crecimiento e inhibidores de proteínas de adhesión para la conversión de células neoplásicas en células no neoplásicas y usos de las mismas - Google Patents

Abstract

Asociación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento que activa al menos un receptor de factor de crecimiento de una célula neoplásica y al menos un inhibidor de las proteínas de adhesión que inhibe al menos una proteína de adhesión celular transmembrana de dicha célula neoplásica, en donde dicho compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento comprende un péptido con cuatro aminoácidos PEP1 y un péptido con cinco aminoácidos PEP2, en donde PEP1 es SAIS, y en donde PEP2 es LKNYQ.

Description

DESCRIPCIÓN

Asociaciones farmacéuticas de agonistas de receptores de factor de crecimiento e inhibidores de proteínas de adhesión para la conversión de células neoplásicas en células no neoplásicas y usos de las mismas

Campo de la invención

La invención se refiere a asociaciones, combinaciones, composiciones, procedimientos y procesos para el diseño, la preparación, la fabricación y/o la formulación de los mismos, y a procedimientos y usos de los mismos para la conversión o recodificación de células neoplásicas en células no neoplásicas y el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neoplásicas.

Antecedentes

Las células neoplásicas, al igual que las células cancerosas, se caracterizan generalmente por una proliferación anormal y/o incontrolada que, en la mayoría de los casos, conduce al desarrollo de enfermedades neoplásicas, tales como el cáncer. Los procedimientos convencionales para el tratamiento de enfermedades neoplásicas incluyen tratamientos quirúrgicos, radioterapia y quimioterapia.

La cirugía se practica normalmente para extraer células neoplásicas localizadas (no circulantes) del cuerpo de un paciente y, por lo general, se combina con tratamientos de radioterapia. Además de limitarse al tratamiento de tumores no metastásicos en fase muy temprana, la cirugía es un procedimiento médico invasivo que sigue siendo traumático para el paciente tratado, que implica la extirpación permanente de tejidos u órganos (lo que a veces no es posible, ya que algunos órganos o partes de órganos no son accesibles o no se pueden extraer debido a las consecuencias que conlleva para la vida), que en algunos casos se ha demostrado que "desbloquea" tumores latentes, mientras que solo ofrece una selectividad "visual" para distinguir entre células sanas y tumorales. La radioterapia también presenta algunos inconvenientes importantes para los pacientes tratados, incluyendo el elevado coste del equipo de radioterapia, el elevado coste del tratamiento en sí, los efectos secundarios asociados con el daño o la destrucción de células sanas, la efectividad limitada contra las enfermedades neoplásicas metastatizadas, las erupciones cutáneas causadas por la radiación de haz externo, el posible impacto deletéreo en el funcionamiento de tejidos, glándulas u órganos ubicados cerca del sitio de tratamiento y el posible desarrollo de cánceres secundarios como resultado de la exposición a las radiaciones.

Los procedimientos convencionales de quimioterapia generalmente implican la administración de pequeñas moléculas reguladoras sintéticas que inhiben proteínas diana intracelulares específicas que se consideran responsables del fenotipo neoplásico de la célula. Un ejemplo es la inhibición de la transducción de señales de tirosina quinasa mediante inhibidores de moléculas pequeñas para regular la proliferación celular incontrolada. Los procedimientos de quimioterapia habituales también incluyen tratamientos en los que se altera covalentemente el ADN mediante, por ejemplo, la reticulación de las cadenas de ADN, o tratamientos en los que se potencia la polimerización y despolimerización de los microtúbulos, impidiendo así la apoptosis de las células dañadas.

Otro procedimiento para tratar enfermedades neoplásicas incluye la terapia génica, en la que un gen ausente o defectuoso se reemplaza por una copia funcional y sana, que se administra a las células disfuncionales diana usando un "vector". La terapia de transferencia genética puede realizarse fuera del cuerpo (ex vivo) extrayendo médula ósea o sangre del paciente y cultivando las células en un laboratorio. A continuación, se introduce la copia corregida del gen y se deja que penetre en el ADN de las células antes de inyectarla de nuevo en el cuerpo. La transferencia de genes también puede realizarse directamente dentro del cuerpo del paciente (in vivo). La terapia génica se ha aplicado a algunos casos concretos de cánceres de sangre (leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia linfocítica aguda (LLA) y mieloma múltiple) a través de una forma particular de la misma en la que las células modificadas genéticamente no eran las células neoplásicas en sí mismas, sino los linfocitos T inmunes. Los linfocitos T modificados pueden entonces dirigirse a células sanguíneas específicas (tanto neoplásicas como sanas) y destruirlas. El cuerpo del paciente es entonces capaz de producir células sanguíneas sanas y, eventualmente, proporcionar un tratamiento para ciertos tipos de cáncer de sangre. Sin embargo, la terapia génica es generalmente más adecuada para el tratamiento de enfermedades causadas por un solo gen defectuoso, y no de enfermedades neoplásicas, que a menudo se asocian con múltiples genes defectuosos. En general, cuestiones como la correcta integración del ADN terapéutico en el genoma; la respuesta del sistema inmunológico a la introducción de ADN extraño en la célula; la toxicidad y las respuestas inmunes e inflamatorias; el control de los genes y los problemas de focalización de los vectores (generalmente virales) necesarios para transportar el ADN al interior de la célula; las dificultades asociadas con el tratamiento de células neoplásicas asociadas a múltiples genes; las posibilidades de inducir tumores si el ADN se integra en el lugar incorrecto del genoma; y/o los importantes costes que suele conllevar una terapia de este tipo, han socavado en gran medida el desarrollo de la terapia génica.

Se han contemplado otras terapias intracelulares para el tratamiento de enfermedades neoplásicas utilizando, por ejemplo, ácidos microribonucleicos (miARN) o pequeños ácidos ribonucleicos de interferencia (ARNip). En estas condiciones, la célula neoplásica generalmente se ve obligada a regular a la baja o reprimir la expresión de uno o más genes diana específicos (por ejemplo, oncogenes), inhibiendo así la expresión de proteínas defectuosas y/o dañadas (por ejemplo, oncoproteínas). Un ejemplo es la represión de genes que codifican proteínas clave en la proliferación de células cancerosas, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la proteína del huso de quinesina (KSP), controlando así la proliferación del cáncer.

Las enfermedades neoplásicas también pueden tratarse mediante el uso de inmunoterapias, tales como la terapia con anticuerpos, en la que los anticuerpos se unen a un antígeno diana que suele estar en la superficie de la célula neoplásica. Los receptores de la superficie celular son dianas comunes para las terapias con anticuerpos e incluyen el receptor de factor de crecimiento epidérmico, HER2, CD52, el factor de crecimiento endotelial vascular A y CD30. Una vez unidos a un antígeno (por ejemplo, un antígeno de cáncer), los anticuerpos pueden inducir citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, activar el sistema del complemento, impedir que un receptor interactúe con su ligando o administrar una carga útil de quimioterapia o radiación, todo lo cual puede conducir a la inducción de la muerte celular neoplásica. Por ejemplo, Cetuximab (Erbitux) es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico cuya diana es el dominio extracelular del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Una vez que un ligando se une al EGFR en la superficie de la célula, se activan en el interior de la célula vías de señalización que están asociadas con características malignas tales como la proliferación e invasión de células cancerosas. Cetuximab inhibe de forma competitiva la unión del ligando, evitando así la activación del EGFR y la subsiguiente señalización celular. También activa la muerte celular programada (apoptosis).

Otros tratamientos intracelulares, tales como las terapias basadas en ácidos ribonucleicos mensajeros (ARNm), también se han utilizado en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en donde la administración de material de ARNm en una célula neoplásica permite, por ejemplo, que la célula neoplásica exprese antígenos específicamente codificados y hace que la célula neoplásica sea eliminada por el sistema inmunológico del huésped.

La terapia de diferenciación es otra técnica que se desarrolló sobre el concepto de que la adquisición del fenotipo maligno (como las neoplasias) en una célula se considera una desdiferenciación progresiva o una diferenciación defectuosa de esa célula. Así, por ejemplo, a medida que las poblaciones de células tumorales evolucionan hacia mayores grados de malignidad, suelen perder cada vez más marcadores de diferenciación. Esto llevó a sugerir que podría ser posible tratar el cáncer induciendo la diferenciación de las células cancerosas. Sin embargo, algunos informes científicos han demostrado que la terapia de diferenciación no induce, en realidad, la diferenciación de las células cancerosas, sino que frena su crecimiento, lo que permite la aplicación de terapias más convencionales (como la quimioterapia) para erradicar las células malignas. Los ejemplos de terapia de diferenciación implican la (re)expresión forzada de algunos micro-ARN específicos y, por lo tanto, se basan en una acción intracelular que presenta generalmente los mismos inconvenientes que cualquier otra terapia intracelular, como el ARNip y la terapia génica.

Las desventajas de las terapias médicas que se basan en los procedimientos de tratamiento anteriormente descritos son numerosas y residen principalmente en la incapacidad de proporcionar un efecto terapéutico sostenible, es decir, las células tratadas no se curan sino que se destruyen (por ejemplo, mediante apoptosis inducida) o su proliferación se reduce o se detiene temporalmente mediante la administración continuada de moléculas terapéuticas hasta que, en la mayoría de los casos, las células neoplásicas son capaces de adaptarse y hacer que la terapia resulte ineficaz. La interrupción de una terapia conocida generalmente conducirá a la reanudación del estado celular neoplásico.

Existen otros numerosos inconvenientes asociados con las terapias anteriormente descritas. Por ejemplo, pueden ser muy invasivas y traumáticas para el paciente; pueden requerir la extirpación permanente de tejidos u órganos neoplásicos lo que, en algunos casos, puede no ser viable o factible (órganos o partes de órganos no accesibles) o puede no ser posible debido a consecuencias de riesgo para la vida; pueden no ser aplicables o tener una eficacia limitada contra células neoplásicas metastásicas; pueden no poseer la capacidad de eliminar o tratar todos los tipos de células neoplásicas (es decir, células neoplásicas con diferentes niveles de invasión y/o de diferentes orígenes de linaje); pueden potencialmente "desbloquear" tumores latentes; suelen tener un coste elevado; pueden dañar o destruir las células sanas junto con las células neoplásicas, provocando así efectos secundarios adversos del tratamiento; pueden causar erupciones cutáneas y sensibilidad cutánea; es posible que no se dirijan a las células madre cancerosas, ya que estas no proliferan; pueden tener una acción mutagénica incluso hacia células sanas; pueden requerir una administración continuada para mantener los efectos terapéuticos del tratamiento; pueden mostrar una citotoxicidad muy alta; pueden causar resistencia a múltiples fármacos, por la que un fármaco que tiene una acción intracelular ya no se importa dentro de la célula cancerosa o se exporta sistemáticamente fuera de la célula.

Ninguno de estos procedimientos conocidos anteriormente permite la recodificación efectiva de una célula neoplásica, permitiendo así la conversión de una célula neoplásica en una célula no neoplásica.

La presente invención proporciona, por tanto, asociaciones, combinaciones, composiciones, kits, procedimientos y procesos para el diseño, la preparación, la fabricación y/o la formulación de los mismos, y procedimientos y usos de los mismos para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica, incluyendo la conversión o recodificación de la célula neoplásica para inducir, proporcionar y/o reintroducir capacidades de autorrecuperación o autocuración de la misma, y es tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Breve descripción de los dibujos

LA FIGURA 1 es una representación de un análisis de PCR cuantitativa en tiempo real de la expresión de DMP-1, esclerostina y RANK-L en células neoplásicas (células de osteosarcoma) cultivadas en ausencia (control) o en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación que comprenden varios compuestos de unión a GFR e inhibidores de proteínas de adhesión después de 24 horas de cultivo, (P <0,001).

LA FIGURA 2 es una representación del análisis de PCR cuantitativa en tiempo real de la expresión de MLC-1, GATA-4 y a-actina sarcomérica en células neoplásicas (células de rabdomiosarcoma) cultivadas en ausencia (control) o en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación que comprenden diversos compuestos de unión a GFR e inhibidores de proteínas de adhesión después de 24 horas de cultivo, (P <0,005).

LA FIGURA 3 es una representación del análisis de PCR cuantitativa en tiempo real de la expresión de Sox-9, IBSP y colágeno IV en células neoplásicas (células de condrosarcoma) cultivadas en ausencia (control) o en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación que comprenden varios compuestos de unión a GFR e inhibidores de proteínas de adhesión después de 24 horas de cultivo, (P <0,001).

LA FIGURA 4 es una representación del análisis de PCR cuantitativa en tiempo real de la expresión de MMP-9, vimentina y a-SMA en células neoplásicas (células de adenocarcinoma) cultivadas en ausencia (control) o en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación que comprenden varios compuestos de unión a GFR e inhibidores de proteínas de adhesión después de 24 horas de cultivo, (P <0,005).

LA FIGURA 5 es (a) un diagrama que representa una cuantificación relativa a partir de Western blot de la cantidad de proteína p53 presente en células neoplásicas (células de osteosarcoma) cultivadas en ausencia (control) o en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación que comprenden varios compuestos de unión a GFR e inhibidores de proteínas de adhesión después de 24 horas de cultivo, (b) un diagrama que representa una cuantificación relativa a partir de Western blot del grado de fosforilación de la proteína pRB presente en células neoplásicas cultivadas en ausencia (control) y en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación que comprenden varios compuestos de unión a GFR e inhibidores de proteínas de adhesión después de 24 horas de cultivo.

LA FIGURA 6 es un diagrama que representa una cuantificación relativa a partir de Western blot del grado de fosforilación de la proteína ERK (a) y de la Src quinasa (b) presente en células neoplásicas (células de osteosarcoma) en ausencia (control) o en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación que comprenden varios compuestos de unión a GFR e inhibidores de proteínas de adhesión después de 24 horas de cultivo, (c) un diagrama que representa una cuantificación relativa a partir de Western blot de la cantidad de proteína PDK1 presente en células neoplásicas cultivadas en ausencia (control) o en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación que comprenden varios compuestos de unión a GFR e inhibidores de proteínas de adhesión después de 24 horas de cultivo.

LA FIGURA 7 es una representación de un análisis de PCR cuantitativa en tiempo real de la expresión de paxilina (a) y vinculina (b) en células neoplásicas (células de osteosarcoma) cultivadas en ausencia (control) o en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación que comprenden varios compuestos de unión a GFR e inhibidores de proteínas de adhesión después de 24 horas de cultivo, (P <0,001).

LA FIGURA 8 es una representación de un análisis de PCR cuantitativa en tiempo real de la expresión de ciclina D (media aritmética de la expresión génica de las ciclinas D1, D2 y D3) a diferentes intervalos de tiempo durante 24 horas en células neoplásicas (células de osteosarcoma) cultivadas en ausencia (control) o en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación que comprenden varios compuestos de unión a GFR e inhibidores de proteínas de adhesión.

LA FIGURA 9 es (a) una representación de un análisis de PCR cuantitativa en tiempo real de la expresión de DMP-1, SCT y RANK-L en células neoplásicas (células de osteosarcoma) cultivadas en un armazón de polímero nativo (control) y en un armazón de polímero injertado con una mezcla que comprende un compuesto de unión a GFR tal como se define en la presente divulgación y un péptido RGD, después de 24 horas de cultivo, (b) tinción por inmunofluorescencia de una célula neoplásica representativa (células de osteosarcoma) cultivada en un armazón de polímero injertado con una mezcla que comprende un compuesto de unión a GFR tal como se define en la presente divulgación (ID SEQ NO: 2) y un péptido RGD, después de 24 horas de cultivo. Los filamentos de actina se inmunotiñeron utilizando faloidina Alexa 488. Las adhesiones focales fueron representadas por inmunotinción con antivinculina. El núcleo se tiñó con DAPI y está representado por un círculo en el centro de la célula. Barra de escala: 5 pm (c) es un diagrama que representa la densidad de injerto de un compuesto de unión a GFR radiomarcado tal como se define en la presente divulgación injertado covalentemente en un armazón de polímero y de un compuesto de unión a GFR radiomarcado y un péptido RGD no marcado, ambos injertados en un armazón de polímero. Las mediciones se realizaron utilizando cuantificación de radiactividad (no se observaron diferencias significativas). (d) Función de propagación celular relativa como la presencia de diferentes parejas de subunidades de integrina (a y p) (anti-a3p1, anti-avp3 y anti-a5p3 en células neoplásicas cultivadas en un armazón de polímero no modificado, después de 24 horas de cultivo.

LA FIGURA 10 es (a) análisis de Western blot de la expresión de la integrina a3 y p1 antes y después de la transducción con dos ARNhc de integrina a3 y p1 independientes, que redujeron eficazmente los niveles de proteína de integrina a3p1 endógena. (b) Visualización de inmunofluorescencia de una célula neoplásica (células de osteosarcoma) después de silenciar las integrinas a3p1 mediante el uso de ARNhc, después de 24 horas de cultivo en un armazón de polímero injertado covalentemente con péptidos RGD. Se demostró que el silenciamiento de estas proteínas integrinas específicas reduce o suprime significativamente la adhesión de células neoplásicas en los polímeros injertados con RGD. Los filamentos de actina se inmunotiñeron utilizando faloidina Alexa 488. Las adhesiones focales fueron representadas por inmunotinción con antivinculina. El núcleo se tiñó con DAPI y está representado por un círculo en el centro de la célula. Barra de escala: 5 pm. (c) Visualización de inmunofluorescencia de células neoplásicas cultivadas en un armazón de polímero modificado covalentemente con una mezcla que comprende un compuesto de unión a GFR tal como se define en la presente divulgación (SEQ ID NO: 2) y un péptido RGD, después de 24 horas de cultivo. Barra de escala: 500 pm. Un aumento de una región (derecha, barra de escala: 50 pm) indica que las estructuras de tipo esferoide de las células neoplásicas se vuelven predominantes en este caso como resultado del acoplamiento de integrina inducido por RGD. Los filamentos de actina se inmunotiñeron utilizando faloidina Alexa 488. Las adhesiones focales fueron representadas por inmunotinción con antivinculina. El núcleo se tiñó con DAPI y está representado por un círculo en el centro de la célula.

LA FIGURA 11 es una captura de pantalla del software en línea Styard Protein Blast utilizado en el procedimiento de cálculo de RMSD.

Descripción detallada

Las enfermedades neoplásicas se inician cuando una célula (o célula neoplásica) se altera de alguna manera de modo que se multiplica sin control. Los tumores y cánceres son algunos ejemplos de enfermedades neoplásicas. Un tumor es una masa compuesta por un grupo de células anormales. La mayoría de los cánceres forman tumores, pero no todos los tumores son cancerosos. Los tumores benignos o no cancerosos, como las pecas y los lunares, dejan de crecer, no se diseminan a otras partes del cuerpo y no crean nuevos tumores. Los tumores malignos o cancerosos desplazan a las células sanas, interfieren en las funciones corporales y extraen nutrientes de los tejidos corporales. Los cánceres continúan creciendo y diseminándose por extensión directa o mediante un proceso llamado metástasis, por el cual las células malignas viajan a través de los vasos linfáticos o sanguíneos y finalmente forman nuevos tumores en otras partes del cuerpo.

El término "cáncer" generalmente abarca más de cien enfermedades que afectan a casi todas las partes del cuerpo y todas son potencialmente mortales. Los principales tipos de cáncer son el carcinoma, el sarcoma, el melanoma, el linfoma y la leucemia.

El carcinoma es un tipo de cáncer que se desarrolla a partir de células epiteliales. Específicamente, un carcinoma es un cáncer que comienza en un tejido que recubre las superficies internas o externas del cuerpo y que generalmente surge de células que se originan en la capa germinal endodérmica o ectodérmica durante la embriogénesis.

El sarcoma es un cáncer que surge de células transformadas de origen mesenquimal. Así, los tumores malignos formados por tejidos cancerosos óseos, cartilaginosos, grasos, musculares, vasculares o hematopoyéticos se consideran, por definición, sarcomas. Esto contrasta con un tumor maligno originado en células epiteliales, que se denomina carcinoma. Los sarcomas humanos son bastante raros. Las neoplasias malignas comunes, como el cáncer de mama, de colon y de pulmón, son casi siempre carcinomas.

El melanoma es un tipo de cáncer de piel, que se forma a partir de melanocitos (células de la piel que contienen pigmentos).

El linfoma es un grupo de tumores de células sanguíneas que se desarrollan a partir de linfocitos. A veces se utiliza para referirse solo a los cancerosos y no a todos los tumores. Hay dos tipos principales: el linfoma de Hodgkin (LH) y el linfoma no Hodgkin (LNH), con otros dos, el mieloma múltiple y las enfermedades inmunoproliferativas, también incluidos por la Organización Mundial de la Salud dentro de la categoría. El linfoma no Hodgkin representa aproximadamente el 90 % de los casos e incluye una gran cantidad de subtipos. Los linfomas forman parte de un grupo más amplio de neoplasias denominadas tumores de los tejidos hematopoyéticos y linfoides.

La leucemia es un grupo de cánceres que normalmente comienzan en la médula ósea y producen un gran número de glóbulos blancos anormales. Estos glóbulos blancos no están completamente desarrollados y se denominan blastos o células leucémicas. Los síntomas pueden incluir problemas de hemorragias y hematomas, sensación de mucho cansancio y un mayor riesgo de infecciones. Estos síntomas se producen debido a la falta de células sanguíneas normales. El diagnóstico generalmente se realiza mediante análisis de sangre o biopsia de médula ósea.

Los cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer suprarrenal, cáncer de ano, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, tumores cerebrales/del SNC en adultos, tumores cerebrales/del SNC en niños, cáncer de mama, cáncer de mama en hombres, cáncer en adolescentes, cáncer en niños, cáncer en adultos jóvenes, cáncer de origen primario desconocido, enfermedad de Castleman, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon/recto, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, tumores de la familia Ewing, cáncer de ojo, cáncer de vesícula biliar, tumores carcinoides gastrointestinales, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), enfermedad trofoblástica gestacional, enfermedad de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer laríngeo e hipofaríngeo, leucemia, leucemia linfocítica aguda (LLA) en adultos, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), leucemia en niños, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, tumores carcinoides pulmonares, linfoma, linfoma de piel, mesotelioma maligno, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, cáncer de cavidad nasal y de seno paranasal, cáncer de nasofaringe, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, linfoma no Hodgkin en niños, cáncer de la cavidad oral y orofaringe, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de pene, tumores hipofisarios, cáncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma de tejido blando en adultos, cáncer de piel, cáncer de piel de células basales y de células escamosas, cáncer de piel (melanoma), cáncer de piel (células de Merkel), cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de timo, cáncer de tiroides, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Wilms.

La activación de los receptores de factor de crecimiento (GFR) es comúnmente conocida por promover la proliferación de células neoplásicas. Por ejemplo, muchos tratamientos contra el cáncer se basan en la inhibición de los factores de crecimiento, de los receptores de factor de crecimiento y/o de las proteínas de señalización descendente, tales como las proteínas quinasas. Dichos inhibidores incluyen, de forma no exhaustiva, anti-Met (por ejemplo, ARQ-197), anti-VEGF (por ejemplo, Bevacizumab), anti-VEGFR (por ejemplo, Sunitinib o Semaxinib), anti-Her2 (por ejemplo, Trastuzumab), anti-EGFR (por ejemplo, Cetuximab, Gefitinib o Erlotinib), anti-PDGFR (por ejemplo, Imatinib), anti-IGF-1 (por ejemplo, IMC-A12), anti-Ras (por ejemplo, Tipifarnib), anti-Raf (por ejemplo, Sorafenib), anti-src (por ejemplo, Dastinib o Saracatinib), anti-Mek (por ejemplo, C1040 o PD-0325901), anti-PI3K (por ejemplo, LY294002), anti-PDK (por ejemplo, UNC01), anti-HSP90 (por ejemplo, 17-AGG o IPI-504), anti-CDK (por ejemplo, Flavopiridol) y anti-mTOR (por ejemplo, Everolimus).

A diferencia de los tratamientos descritos anteriormente, se ha demostrado, de manera sorprendente, que las asociaciones, combinaciones y composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento pueden usarse para tratar, prevenir y/o diagnosticar neoplasias (por ejemplo, tumores o cánceres) mediante la activación de los receptores de factor de crecimiento de las células de vertebrados (tales como las células de mamíferos, especialmente las células humanas).

La presente invención también tiene como objetivo proporcionar mecanismos para resolver y/o evitar al menos uno de, preferiblemente una pluralidad de, los problemas, inconveniente y/o defectos asociados con las terapias de tratamiento de neoplasias previamente descritas.

Por tanto, la presente divulgación proporciona realizaciones destinadas a:

- convertir o recodificar una célula neoplásica para inducir y/o promover y/o mejorar la autocuración y/o la autorrecuperación de la misma, particularmente en un periodo de tiempo más corto;

- convertir o recodificar una célula neoplásica para inducir y/o promover y/o mejorar la autocuración y/o la autorrecuperación de la misma, particularmente con un mayor rendimiento de conversión;

- restaurar la capacidad de una célula neoplásica para someterse a conversión en una célula fisiológicamente funcional y/o sana, particularmente en un periodo de tiempo más corto;

- restaurar la capacidad de una célula neoplásica para someterse a diferenciación, particularmente en un periodo de tiempo más corto;

- convertir y/o recodificar una célula neoplásica circulante o no circulante, tal como una célula cancerosa, en una célula no neoplásica, particularmente en un periodo de tiempo más corto;

- proteger a un sujeto de una enfermedad, trastorno, afección o patología neoplásica tal como cáncer, o cualquier síntoma del mismo, particularmente en un periodo de tiempo más corto;

- proporcionar y/o producir una célula fisiológicamente funcional y/o sana, incluyendo un osteocito y/o un condrocito y/o un adipocito, particularmente en un periodo de tiempo más corto;

- restablecer, restaurar y/o reactivar un punto de control de adhesión celular de una célula neoplásica;

- inducir y/o promover y/o mejorar la diferenciación celular neoplásica, particularmente en un periodo de tiempo más corto;

- inducir y/o promover y/o mejorar una disminución de la expresión génica y proteica de Ciclina D;

- inducir y/o promover y/o mejorar una transición de fase del ciclo celular G1 a G0;

- inducir y/o promover y/o mejorar la inactivación de un complejo proteico entre una Ciclina D y al menos una de las quinasas dependientes de Ciclina (CDK) 4 o 6;

- impedir o reducir la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb), activando así sus funciones supresoras de tumores;

- aumentar la fosforilación de la proteína p53, reduciendo así su degradación y activando sus funciones supresoras de tumores;

- impedir o reducir la activación de la cascada de señalización de las Ras/MAP quinasas;

- identificar y/o analizar las características y/o los marcadores de una célula neoplásica;

- regular y/o activar los receptores de factor de crecimiento de una célula neoplásica;

- modular y/o regular la adhesión entre una célula (en particular una célula neoplásica) y su microambiente, es decir, la matriz extracelular circundante;

- tratar, recodificar o convertir una célula neoplásica sin dañar o matar temporal o permanentemente dicha célula neoplásica y/o sin inducir permanentemente un estado quiescente de la misma;

- amortiguar y/o reducir o suprimir la división celular y/o la proliferación celular de una célula neoplásica;

- activar y/o promover y/o regular la actividad antimitógena y/o las vías supresoras de tumores en una célula neoplásica;

- inhibir y/o reducir la actividad antioncogénica en una célula neoplásica;

- convertir o recodificar una célula neoplásica para inducir y/o promover y/o mejorar la autocuración y/o la autorrecuperación de la misma, y/o proteger a un sujeto de una enfermedad, trastorno, afección o patología neoplásica como el cáncer utilizando medios extracelulares;

- convertir o recodificar una célula neoplásica para inducir y/o promover y/o mejorar la autocuración y/o la autorrecuperación de la misma, protegiendo a un sujeto de una enfermedad, trastorno, afección o patología neoplásica como el cáncer sin modificar el genoma de dicha célula;

- proporcionar herramientas de diagnóstico para diagnosticar enfermedades neoplásicas en un sujeto.

I. Definiciones

En las reivindicaciones, los artículos tales como "un", "una" y "el", "la”, pueden significar uno o más de uno a menos que se indique lo contrario o resulte de otro modo evidente por el contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, son empleados en, o son relevantes para, un producto o proceso determinado, a menos que se indique lo contrario o resulte de otro modo evidente por el contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente en, es empleado en, o es de otra manera relevante para, un producto o proceso determinado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, son empleados en, o son de otra manera relevantes para, un producto o proceso determinado.

También cabe señalar que la expresión "que comprende" pretende ser abierta y permite, pero no requiere, la inclusión de elementos o pasos adicionales. Cuando se utiliza la expresión "que comprende" en el presente documento, también se abarcan y divulgan las expresiones "que consiste en", "que consiste esencialmente en", "que consiste sustancialmente en" y "que consiste exclusivamente en".

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" o "alrededor de", según se aplica a uno o más valores de interés, se refiere a un valor que es similar a un valor de referencia declarado. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" o "alrededor de" se refiere a un rango de valores que se encuentran dentro del 25 %, 20 %, 19 %, 18 %, 17 %, 16 %, 15 %, 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en cualquier dirección (mayor o menor que) del valor de referencia declarado a menos que se indique lo contrario, o que resulte evidente o contradictorio en el contexto (por ejemplo, excepto cuando dicho número supere el 100 % de un valor posible).

Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "con" seguido de un número específico de aminoácidos, cuando se utiliza para definir un péptido particular, como en "un péptido con tres aminoácidos", significa que tal péptido contiene exclusivamente el número específico de aminoácidos especificado después de este término.

Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "Ci-alquilo" pretende divulgar específica e individualmente cualquier radical, resto o grupo funcional ramificado o no ramificado que tenga "i" átomo(s) de carbono.

El contenido de átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburos del presente documento puede indicarse mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, alquilo Ca-Cb indica un resto alquilo del número entero "a" al número entero "b" de átomos de carbono, inclusive.

En varios lugares de la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de los compuestos de la presente divulgación pueden divulgarse en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que la presente divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos y rangos. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el término "alquilo C1-C5" es una abreviatura de (y, por lo tanto, está específicamente destinado a divulgar individualmente) alquilo C1 (es decir, metilo), alquilo C2 (es decir, etilo), alquilo C3 (es decir 1 -propilo y 2-propilo), alquilo C4 (es decir, 1 -butilo, sec-butilo, iso-butilo y terc-butilo) y alquilo C5 (es decir, 1 -pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo y 1,1 -dimetil-1 -propilo).

Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "alquilo" y "alquilo Ca-Cb" se refieren a radicales hidrocarbonados monovalentes que contienen el número requerido de átomos de carbono tal como se ha descrito anteriormente y que tienen restos lineales o ramificados o combinaciones de los mismos. Tal como se utiliza en el presente documento, los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro sustituyentes. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, etc. Obviamente, otros grupos alquilo serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia, dadas las ventajas de la presente divulgación.

Cuando se indican rangos, se incluyen puntos finales. Además, debe entenderse que, a menos que se indique lo contrario o que resulte evidente por el contexto y en la comprensión de un experto en la materia, los valores que se expresan como rangos pueden asumir cualquier valor específico o subrango dentro de los rangos establecidos en diferentes realizaciones de la invención, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior del rango, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un rango divulgado de 0-10, podría, por ejemplo, en ciertas realizaciones, divulgar también específica e individualmente los siguientes valores y rangos: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10, 0-1, 0-2, 0-3, 0­ 4, 0-5, 0-6, 0-7, 0-8, 0-9, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 7-8, 7-9, 7-10, 8-9, 8-10, 9-10, 0-0,1, 0-0,2, 0-0,3, 0-0,4, 0-0,5, 0-0,6, 0-0,7, 0-0,8, 0-0,9, 0-1,1, 0-1,2, etc.

Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "sustancialmente" se refiere a la condición cualitativa de exhibir una extensión o grado total o casi total de una característica o propiedad de interés. Alguien con conocimientos ordinarios en técnicas biológicas comprenderá que los fenómenos biológicos y químicos rara vez, o nunca, llegan a completarse y/o proceden a la plenitud o logran o evitan un resultado absoluto. Por lo tanto, el término "sustancialmente" se usa en el presente documento para capturar la posible falta de plenitud inherente a muchos fenómenos biológicos y químicos.

Además, debe entenderse que cualquier realización particular de la presente invención que se encuentre dentro del estado de la técnica puede excluirse explícitamente de una cualquiera o más de las reivindicaciones utilizando la(s) exención(es) o disposición(es) apropiada(s). Dado que se considera que tales realizaciones son conocidas por un experto en la materia, pueden quedar excluidas incluso si la excepción no se establece explícitamente en el presente documento. Cualquier realización particular de las composiciones de la invención (por ejemplo, cualquier péptido o peptidomimético; cualquier procedimiento de producción; cualquier procedimiento de uso; etc.) puede excluirse de una o más reivindicaciones, por cualquier motivo, esté el mismo relacionado o no con el existencia del estado de la técnica.

Todas las fuentes citadas, por ejemplo, en ciertas realizaciones, referencias, publicaciones, bases de datos, entradas de bases de datos y el estado de la técnica citado en el presente documento, se incorporan a la presente solicitud por referencia en su totalidad, incluso si no se indica expresamente en la cita. En caso de declaraciones contradictorias de una fuente citada y la presente solicitud, prevalecerá la declaración de la presente solicitud.

Según sea el caso, y a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los pesos moleculares de las macromoléculas deben entenderse en la presente descripción como pesos moleculares promediados en número.

Los péptidos mencionados en la presente descripción pueden no seguir las convenciones de representación habituales.

Por ejemplo, el aminoácido N-terminal de una secuencia peptídica puede ser el primer aminoácido de la secuencia o el último aminoácido. Asimismo, el aminoácido C-terminal de una secuencia peptídica puede ser el primer aminoácido de la secuencia o el último aminoácido. Por ejemplo, en la secuencia de péptidos NAIS, "N" puede ser N-terminal o C-terminal, y "S" puede ser N-terminal o C-terminal. En consecuencia, a los efectos de la presente divulgación, por ejemplo, NAIS también abarca SIAN, SAIS también abarca SIAS, SPIN también abarca NIPS, etc. En la presente solicitud, cuando se hace referencia a un determinado péptido (por ejemplo, un compuesto de unión a GFR tal como se proporciona en el presente documento) que comprende uno o más de otros péptidos, se entiende que dicho uno o más de otros péptidos está(n) unido(s)/enlazado(s) de forma estable (en la mayoría de los casos, covalentemente) a al menos una parte de dicho péptido. La unión/enlace puede estar ubicada en cualquier parte del péptido a menos que se indique lo contrario, que resulte contradictorio en el contexto o contradictorio con respecto a las reglas científicas generales. No se asumirá ninguna ubicación de unión/enlace específica de dicho uno o más péptidos a dicho péptido a menos que se mencione específicamente.

Péptido o polipéptido: tal como se utiliza en el presente documento, el término "péptido" o "polipéptido" se usa indistintamente y se refiere a un polímero de menos o igual a 100 aminoácidos de longitud, por ejemplo, de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 aminoácidos de longitud. Los términos se aplican a polímeros de aminoácidos en los que uno o más residuos de aminoácidos es un mimético químico artificial de un aminoácido natural correspondiente, así como a polímeros de aminoácidos de origen natural, polímeros de aminoácidos de origen no natural y miméticos de péptidos. Las técnicas convencionales para sintetizar péptidos implican la activación de la función del ácido carboxílico de un aminoácido o de un péptido, utilizando un agente de acoplamiento. A continuación, este ácido activado se pone en contacto con un aminoácido o un péptido en el que el aminoácido N-terminal no está protegido, formando así un enlace amida también llamado enlace peptídico. Las condiciones de reacción de acoplamiento junto con los agentes de acoplamiento son muy conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en Greene, "Protective Groups in Oganic Synthesis", Wiley, Nueva Yok, 20074a edición. Además, se describen rutas de síntesis de péptidos adecuadas, por ejemplo, en Hojo H., Recent progress in the Chemical synthesis of proteins, Curr Opin Struct Biol. 2014; 26C:l6-23 y Saranya Chyrudu, y col., Chemical Methods fo Peptide y Protein Production, Molecules, 2013, 18, 4373-4388, cada uno de los cuales se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. Existen dos estrategias principales para la síntesis de péptidos, es decir, la síntesis de péptidos en fase líquida y la síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS), que es la más utilizada actualmente para la síntesis de péptidos. En lugar de proteger el C-terminal con un grupo químico, el C-terminal del primer aminoácido se acopla a un soporte sólido activado, como poliestireno o poliacrilamida. Este tipo de enfoque tiene una doble función: la resina actúa como el grupo protector del C-terminal y proporciona un procedimiento rápido para separar el producto peptídico en crecimiento de las diferentes mezclas de reacción durante la síntesis. Como ocurre con muchos procesos de fabricación biológica diferentes, los sintetizadores de péptidos se han desarrollado para la automatización y la producción de péptidos de alto rendimiento. La SpPS permite la síntesis de péptidos naturales que son difíciles de expresar en bacterias, la incorporación de aminoácidos no naturales, la modificación del esqueleto de péptidos/proteínas y la síntesis de proteínas D, que consisten en aminoácidos D. Se puede acceder a péptidos muy largos mediante el uso de ligadura química nativa para acoplar dos péptidos con rendimientos cuantitativos.

Análogos de péptidos: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "análogos de péptidos" se refiere a variantes de polipéptidos que difieren en una o más alteraciones de aminoácidos, por ejemplo, sustituciones, adiciones o deleciones de residuos de aminoácidos que siguen manteniendo una o más de las propiedades del péptido original o inicial.

Variantes de péptidos: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "variantes de péptidos" se refiere a un péptido que tiene una cierta identidad con una secuencia de compuesto nativa o de referencia. La variante de péptido puede referirse a cualquier péptido modificado tras la administración, aplicación o inyección. Tales modificaciones posteriores a la administración, aplicación e inyección incluyen, pero sin limitarse a, fosforilación, acetilación, glutamilación, tirosinación, palmitoilación, glicosilación, miristoilación, palmitoilación, isoprenilación, glipiación, lipoilación, fosfopanteteinilación, acilación, alquilación, amidación, arginilación, poliglutamilación, poliglicilación, butirilación, gamma-carboxilación, glicosilación, polisialilación, malonilación, hidroxilación, yodación, adición de nucleótidos, oxidación, adenililación, propionilación, formación de piroglutamato, S-glutationilación, S-nitrosilación, succinilación, sulfatación, glicación, biotinilación, pegilación, ISGilación, SUMOilación, ubiquitinación, NEDDilación, PUPilación, citrulinación, desamidación, eliminilación, carbamilación y racemización.

Péptido-mimético: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "péptido-mimético" o "peptidomimético" se refiere a un compuesto químico sintético que comprende aminoácidos, pero no solo, y que es capaz de imitar la acción biológica de un péptido, a menudo porque el mimético tiene una estructura básica que imita la estructura básica del péptido y/o tiene las propiedades biológicas destacadas de ese péptido. En un ejemplo específico, un peptidomimético es una molécula híbrida que contiene al menos un péptido y al menos uno de un polisacárido, un polinucleótido o una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada o insaturada.

Péptido lineal: tal como se utiliza el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "péptido lineal" significa un péptido en el que los residuos de aminoácidos C-terminal y N-terminal no interactúan covalentemente entre sí y ninguno de los residuos de aminoácidos C-terminal o N-terminal interactúa covalentemente con otro residuo de aminoácido de la cadena peptídica.

Péptido cíclico: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "péptido cíclico" significa un péptido en el que los residuos de aminoácidos C-terminal y N-terminal interactúan covalentemente entre sí o los residuos de aminoácidos C-terminal y/o N-terminal interactúan covalentemente con al menos otro residuo de aminoácido de la cadena peptídica para formar una estructura en forma de anillo.

Aminoácido: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "aminoácido" se refiere a aminoácidos de origen natural y no natural que incluyen análogos de aminoácidos. Los aminoácidos de origen natural son los codificados por el código genético, así como los aminoácidos que se modifican posteriormente, por ejemplo, hidroxiprolina, [gamma]-carboxiglutamato y O-fosfoserina. Los aminoácidos codificados naturalmente son los 20 aminoácidos comunes glicina (Gly, G), alanina (Ala, A), valina (Val, V), leucina (Leu, L), isoleucina (Ile, I), serina (Ser, S), treonina (Thr, T), fenilalanina (Phe, F), tirosina (Tyr, Y), triptófano (Trp, W), cisteína (Cys, C), metionina (Met, M), prolina (Pro, P), ácido aspártico (Asp, D), asparagina (Asn, N), glutamina (Gin, Q), ácido glutámico (Glu, E), histidina (His, H), arginina (Arg, R) y lisina (Lys, K ) y pirrolisina y selenocisteína. Los aminoácidos de origen no natural incluyen, pero sin limitarse a, los isómeros dextrógiros (D) de los aminoácidos de origen natural citados anteriormente. Los análogos de aminoácidos se refieren a compuestos que tienen la misma estructura química básica que un aminoácido natural, es decir, un carbono [alfa] que está unido a un hidrógeno, un grupo carboxilo, un grupo amino y un grupo R (es decir, una cadena lateral), y que se puede utilizar en sustitución del mismo sin afectar sustancialmente a la función global del péptido al que pertenece. Los análogos de aminoácidos (o aminoácidos de origen no natural) que pueden ser adecuados para implementar realizaciones de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, aminoácidos que comprenden un reticulante fotoactivable, aminoácidos marcados con espín, aminoácidos fluorescentes, aminoácidos de unión a metal, aminoácidos que contienen metales, aminoácidos radiactivos, aminoácidos con grupos funcionales novedosos, aminoácidos que interactúan de forma covalente o no covalente con otras moléculas, aminoácidos fotoenjaulados y/o fotoisomerizables, aminoácidos que comprenden biotina o un análogo de biotina, aminoácidos glicosilados, tales como una serina sustituida por azúcar, otros aminoácidos modificados con carbohidratos, aminoácidos que contienen un grupo ceto, aminoácidos que comprenden polietilenglicol o poliéter, aminoácidos sustituidos con átomos pesados, aminoácidos químicamente escindibles y/o fotoescindibles, aminoácidos con cadenas laterales alargadas en comparación con los aminoácidos naturales, que incluyen pero sin limitarse a, poliéteres o hidrocarburos de cadena larga, incluyendo, pero sin limitarse a, más de aproximadamente 5 o más de aproximadamente 10 carbonos, aminoácidos que contienen azúcares unidos a carbono, aminoácidos con actividad redox, aminoácidos que contienen tioaminoácidos y aminoácidos que comprenden uno o más restos tóxicos. El término "AA1" (AA número romano uno) puede utilizarse en la descripción y se refiere a un aminoácido que puede ser cualquier aminoácido tal como se ha definido anteriormente, en particular cualquier aminoácido de origen natural y no natural.

Cadena lateral de aminoácidos: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "cadena lateral de aminoácidos" significa el grupo funcional de un aminoácido que lo diferencia de otros aminoácidos. Todas las estructuras de aminoácidos tienen un grupo carboxilo, un grupo amina y una cadena lateral específica.

AA1 (AA número romano dos): tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "aminoácido polar" o "AAN" significan aminoácidos con una cadena lateral polar que contiene un grupo no cargado. Los aminoácidos polares están protonados a pH fisiológico (aproximadamente 7). Ejemplos de aminoácidos polares incluyen, pero sin limitarse a, Cys (C), Asn (N), Gln (Q), Ser (S), Thr (T) o Tyr (Y).

AA11 (AA número romano tres): tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "aminoácido ácido" o "AA..significan aminoácidos con una cadena lateral que contiene un grupo ácido. Las formas desprotonadas de aminoácidos ácidos predominan a pH fisiológico (aproximadamente 7). Ejemplos de aminoácidos ácidos incluyen, pero sin limitarse a, Asn (N) y Glu (E).

AAIV (AA número romano cuatro): tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "aminoácido alifático" o "AAIV" significan aminoácidos con una cadena lateral alifática. Ejemplos de aminoácidos alifáticos incluyen, pero sin limitarse a, Ala (A), Leu (L), Ile (I), Gly (G), Val (V) y cualquier análogo y derivado de los mismos.

AAV (AA número romano cinco): tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "aminoácido apolar" o "AAV” significan aminoácidos con una cadena lateral apolar. Ejemplos de aminoácidos apolares incluyen, pero sin limitarse a, Ala (A), Phe (F), Gly (G), Ile (I), Leu (L), Met (M), Pro (P), Val (V) o Trp (W).

AAVI (AA número romano seis): tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "aminoácido aromático" o "AAVI" significan aminoácidos con una cadena lateral que contiene un grupo aromático. Ejemplos de aminoácidos aromáticos incluyen, pero sin limitarse a, Trp (W), Tyr (Y) o Phe (F).

AAVI1 (AA número romano siete): tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "aminoácido básico" o "AAVN" significan aminoácidos con una cadena lateral que contiene un grupo básico. Las formas protonadas de aminoácidos básicos predominan a pH fisiológico (aproximadamente 7). Ejemplos de aminoácidos básicos incluyen, pero sin limitarse a, Arg (R), His (H) o Lys (K).

AAVm (AA número romano ocho): tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "AA™" significa Leu (L) o Ile (I) y cualquier análogo y derivado de los mismos.

AAIX (AA número romano nueve): tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "aminoácido cargado" o "AAIX" significan aminoácidos con una cadena lateral que contiene un grupo ácido o una cadena lateral que contiene un grupo básico. Las formas cargadas de aminoácidos predominan a pH fisiológico (aproximadamente 7). Ejemplos de aminoácidos cargados incluyen, pero sin limitarse a, Asn (N), Glu (E), His (H), Lys (K) o Arg (R).

AAn: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "AAn", en el que n es un número entero positivo seleccionado arbitrariamente para identificar una posición específica dentro de la secuencia primaria de un péptido. Por ejemplo, AA13 significa el aminoácido de la posición 13. Los términos "aminoácido" y "AA" se usan indistintamente en la presente descripción.

N-terminal: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "N-terminal" significa la función/grupo/resto amina (-NH²) ubicado en un extremo (terminal) de una proteína o polipéptido. Este grupo funcional es el único grupo amina que no participa en el enlace peptídico n amida.

C-terminal: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "C-terminal" significa la función/grupo/resto carboxilato (-CO²H) ubicado en un extremo (terminal) de una proteína o polipéptido. Este grupo funcional es el único grupo de ácido carboxílico que no participa en el enlace peptídico n amida.

Péptido natural: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "péptido de origen natural" o "péptido natural" significan un péptido que se puede encontrar en la naturaleza sin intervención humana directa (excepto por su extracción y/o aislamiento).

Péptido sintético: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, las expresiones "péptido sintético" o "péptido no natural" significan un péptido que no se puede encontrar en la naturaleza sin la intervención directa humana (excepto por su extracción y/o aislamiento). Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un péptido sintético puede tener la secuencia de aminoácidos de un péptido natural excepto por al menos una deleción o sustitución de aminoácidos con respecto a la secuencia natural. En el caso de una sustitución, un aminoácido de la secuencia natural es reemplazado por otro aminoácido diferente, de origen natural o no natural. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un péptido sintético puede no poseer una modificación postraduccional del péptido natural tal como la unión de un grupo acetato, un grupo fosfato, un lípido, un carbohidrato o la formación de un puente disulfuro.

Interacción covalente: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, las expresiones "interactuar de covalentemente", "interacción covalente" o "enlace covalente" se usan indistintamente y significan un enlace o interacción química que implica el intercambio de pares de electrones entre átomos. Ejemplos de tales interacciones son los enlaces a y los enlaces n.

Interacción no covalente: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "interactuar de forma no covalente", "interacción no covalente" o "enlace no covalente" se usan indistintamente y significan un enlace o interacción química que no implica compartir pares de electrones entre átomos, sino que implica variaciones más dispersas de interacciones electromagnéticas entre moléculas o dentro de una molécula. Las interacciones no covalentes pueden clasificar generalmente en cuatro categorías, interacciones electrostáticas, interacciones n, fuerzas de van der Waals e interacciones hidrofóbicas.

Electrófilo: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "electrófilo" significa una molécula orgánica atraída por electrones que participa en una reacción química aceptando un par de electrones para unirse a un nucleófilo. La mayoría de los electrófilos están cargados positivamente, tienen un átomo que lleva una carga positiva parcial o tienen un átomo que no tiene un octeto de electrones.

Nucleófilo: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "nucleófilo" significa una molécula orgánica que dona un par de electrones a un electrófilo para formar un enlace químico en relación con una reacción. Todas las moléculas o iones con un par libre de electrones o al menos un enlace pi pueden actuar como nucleófilos.

Polisacárido: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "polisacárido" significa moléculas de carbohidrato polimérico compuestas por cadenas largas de unidades de monosacáridos unidas entre sí por enlaces glicosídicos y que tras la hidrólisis proporcionan monosacáridos u oligosacáridos. Su estructura varía desde polímeros lineales hasta polímeros altamente ramificados.

Polinucleótido: tal como se utiliza en el presente documento, los términos "polinucleótido" o "ácido nucleico", que se usan indistintamente, se refieren a la forma polimérica de ésteres de fosfato de los ribonucleósidos ("moléculas de ARN") o los desoxirribonucleósidos ("moléculas de ADN") o cualquier análogo fosfoéster de los mismos, tales como fosforotioatos y tioésteres, en forma monocatenaria o en hélice bicatenaria. El término "ácido nucleico" incluye ADN bicatenario que se encuentra, entre otros, en moléculas de ADN lineal (por ejemplo, fragmentos de restricción) o circular. En particular, ácidos nucleicos, tal como se utilizan en el presente documento se refieren a ácidos nucleicos tales como ARN que codifican para agonistas de receptores de factor de crecimiento tal como se definen en el presente documento.

Nucleósido: tal como se utiliza en el presente documento, el término "nucleósido" se refiere a un compuesto que contiene una molécula de azúcar (por ejemplo, una pentosa o ribosa) o un derivado de la misma en combinación con una base orgánica (por ejemplo, una purina o pirimidina) o un derivado de la misma (también denominado en el presente documento "nucleobase").

Nucleótido: tal como se utiliza en el presente documento, el término "nucleótido" se refiere a un nucleósido que incluye un grupo fosfato.

Dendrímero: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "dendrímero" significa cualquier molécula ramificada repetidamente. Ejemplos de dendrímeros son dendrímeros de fósforo, dendrímeros de polilisina, dendrímeros de polipropilenimina y dendrímeros PAMAM, tales como los descritos, por ejemplo, en Scientific World Journal. 2013; 2013:732340; Curr Opin Chem Biol. 1998; 2(6):733-42; J Pept Sci. 1999; 5(5):203-20; y J Pept Sci. 2008; 14(1):2-43, que pueden usarse para implementar realizaciones de la presente divulgación.

Molécula sintética: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "molécula sintética" significa una molécula que no puede encontrarse en la naturaleza sin la intervención directa del ser humano (excepto por su extracción y/o aislamiento).

Polímeros sintéticos: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "polímero sintético" se refiere a una macromolécula o un polímero que no puede encontrarse en la naturaleza sin la intervención directa del ser humano (excepto por su extracción y/o aislamiento).

Anticuerpo: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "anticuerpo" abarca las diversas formas de anticuerpos que incluyen, pero sin limitarse a, anticuerpos completos, anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados y anticuerpos modificados genéticamente como anticuerpos monoclonales, anticuerpos quiméricos o anticuerpos recombinantes así como fragmentos de tales anticuerpos siempre que se mantengan las propiedades características según la presente divulgación.

Anticuerpo monoclonal: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "anticuerpo monoclonal" se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por posibles mutaciones naturales que pueden estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son muy específicos, ya que se dirigen contra un único sitio antigénico. Además, a diferencia de las preparaciones de anticuerpos policlonales que incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal está dirigido contra un único determinante del antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales presentan la ventaja de que pueden sintetizarse sin ser contaminados por otros anticuerpos. El modificador "monoclonal" no debe interpretarse como un requisito para la producción del anticuerpo por ningún procedimiento particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales útiles en la presente divulgación pueden prepararse mediante la metodología de hibridomas descrita por Kohler y col., Nature, 256:495 (1975), o pueden prepararse utilizando procedimientos de ADN recombinante en células bacterianas, animales eucariotas o vegetales (como en la patente de Estados Unidos n.° 4.816.567). Los "anticuerpos monoclonales" también pueden aislarse a partir de bibliotecas de anticuerpos de fagos usando las técnicas descritas en Clackson y col., Nature, 352:624-628 (1991) y Marks y col., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991), por ejemplo.

Anticuerpo quimérico: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "anticuerpo quimérico" se refiere a un anticuerpo monoclonal que comprende una región variable, es decir, una región de unión, de una fuente o especie y al menos una porción de una región constante derivada de una fuente o especie diferente, generalmente preparada mediante técnicas de ADN recombinante. Se prefieren especialmente los anticuerpos quiméricos que comprenden una región variable murina y una región constante humana. Dichos anticuerpos quiméricos murinos/humanos son el producto de genes de inmunoglobulina expresados que comprenden segmentos de ADN que codifican regiones variables de inmunoglobulina murina y segmentos de ADN que codifican regiones constantes de inmunoglobulina humana. Otras formas de "anticuerpos quiméricos" contempladas por la presente divulgación son aquellas en las que la clase o subclase ha sido modificada o cambiada con respecto a la del anticuerpo original. Tales anticuerpos "quiméricos" también se denominan "anticuerpos de clase cambiada". Los procedimientos para producir anticuerpos quiméricos implican técnicas convencionales de ADN recombinante y de transfección de genes ahora bien conocidas en la técnica, como en Morrison, S. L., y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 81 (1984) 6851-6855 y la patente de Estados Unidos n. ° 5.204.244, que se incorporan al presente documento por referencia en su totalidad.

Anticuerpo humanizado: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "anticuerpo humanizado" se refiere a anticuerpos en los que se han modificado las regiones marco o las "regiones determinantes de complementariedad" (CDR) para incluir la CDR de una inmunoglobulina de diferente especificidad en comparación con la inmunoglobulina pariente.

Anticuerpo humano: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "anticuerpo humano" incluye anticuerpos que poseen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. Con base en esta tecnología, se pueden producir anticuerpos humanos contra una gran variedad de dianas. Se describen ejemplos de anticuerpos humanos, por ejemplo, en Kellermann, S. A., y col., Curr Opin Biotechnol. 13 (2002) 593-597, que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.

Anticuerpo humano recombinante: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "anticuerpo humano recombinante" incluye todos los anticuerpos humanos preparados, expresados, creados o aislados mediante técnicas recombinantes tales como los anticuerpos aislados a partir de una célula huésped tal como una célula NS0 o CHO o a partir de un animal (por ejemplo, un ratón) que es transgénico para los genes de la inmunoglobulina humana o anticuerpos expresados mediante la utilización de un vector de expresión recombinante transfectado en una célula huésped. Tales anticuerpos humanos recombinantes presentan regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana en una forma reordenada.

Antígeno: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "antígeno" es un antígeno predeterminado al que un anticuerpo puede unirse de manera selectiva. El antígeno diana puede ser polipéptido, carbohidrato, ácido nucleico, lípido, hapteno u otro compuesto natural o sintético. Preferiblemente, el antígeno diana es un polipéptido de la familia de los receptores transmembrana tales como las integrinas, los sindecanos, las selectinas o los distroglicanos. Un anticuerpo "que se une" a un antígeno de interés, por ejemplo, una integrina expresada en la superficie de una célula neoplásica, es aquel que se une al antígeno con suficiente afinidad como para que el anticuerpo sea útil como agente terapéutico para dirigirse a una célula o tejido que exprese el antígeno y no tenga una reacción cruzada significativa con otras proteínas. En tales realizaciones, el grado de unión del anticuerpo a una proteína "no diana" será inferior a aproximadamente el 10 % de la unión del anticuerpo a su proteína diana particular según se determina mediante análisis de clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) o radioinmunoprecipitación (RIA). Con respecto a la unión de un anticuerpo a una molécula diana, las expresiones "unión específica" o "se une específicamente a" o es "específico para" un polipéptido particular o un epítopo en una diana polipeptídica particular significan una unión que es mensurablemente diferente de una Interacción no específica. La unión específica puede medirse, por ejemplo, determinando la unión de una molécula en comparación con la unión de una molécula de control, que generalmente es una molécula de estructura similar que no tiene actividad de unión. Por ejemplo, la unión específica puede determinarse por competencia con una molécula de control que es similar a la diana, por ejemplo, un exceso de diana no marcada. En este caso, se indica la unión específica si la unión de la diana marcada a una sonda se inhibe competitivamente por un exceso de diana no marcada. Las expresiones "unión específica" o "se une específicamente a" o es "específico para" un polipéptido particular o un epítopo en una diana polipeptídica particular, tal como se utilizan en el presente documento, pueden ser exhibidas, por ejemplo, por una molécula que tiene una Kd para la diana de al menos aproximadamente 10-4 M, de manera alternativa al menos aproximadamente 10-5 M, de manera alternativa al menos aproximadamente 10-6 M, de manera alternativa al menos aproximadamente 10-7 M,, de manera alternativa al menos aproximadamente 10-8 M, de manera alternativa al menos aproximadamente 10-9 M, de manera alternativa al menos aproximadamente 10'1° M, de manera alternativa al menos aproximadamente 10-11 M, de manera alternativa al menos aproximadamente 10-12 M, o más. En una realización, la expresión "unión específica" se refiere a la unión en la que una molécula se une a un polipéptido o epítopo particular en un polipéptido particular sin unirse sustancialmente a ningún otro polipéptido o epítopo polipeptídico.

Dominios constantes: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "dominios constantes" se refiere a dominios que no están involucrados directamente en la unión del anticuerpo a un antígeno pero que participan en las funciones efectoras (ADCC, unión del complemento y CDC).

Región variable: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "región variable" (región variable de una cadena ligera (VL), región variable de una cadena pesada (VH)) se refiere a cada uno de los pares de cadenas ligeras y pesadas que intervienen directamente en la unión del anticuerpo al antígeno. Los dominios de cadenas ligeras y pesadas humanas variables tienen la misma estructura general y cada dominio comprende cuatro regiones marco (FR) cuyas secuencias están ampliamente conservadas, conectadas por tres "regiones hipervariables" (o regiones determinantes de complementariedad, CDR). Las regiones marco adoptan una conformación de hoja b y las CDR pueden formar bucles que conectan la estructura de hoja b. Las CDR en cada cadena se mantienen en su estructura tridimensional por las regiones marco y forman junto con las CDR de la otra cadena el sitio de unión al antígeno. Región hipervariable: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "región hipervariable" o "porción de unión al antígeno de un anticuerpo" se refiere a los residuos de aminoácidos de un anticuerpo que son responsables de la unión al antígeno. La región hipervariable comprende residuos de aminoácidos de las "regiones determinantes de complementariedad" o "CDR". Las regiones "marco" o "FR" son aquellas regiones de dominio variable distintas de los residuos de la región hipervariable tal como se definen en el presente documento. Por consiguiente, las cadenas ligera y pesada de un anticuerpo incluyen, del extremo N-terminal al C-terminal, los dominios FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 y FR4. Especialmente, la CDR3 de la cadena pesada es la región que más contribuye a la unión con el antígeno. Las regiones CDR y FR se determinan de acuerdo con la definición estándar de Kabat, y col., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991), y/o aquellos residuos de un "bucle hipervariable".

Biocompatible: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "biocompatible" significa compatible con células, tejidos, órganos o sistemas vivos que presentan poco o ningún riesgo de lesión, toxicidad o rechazo por parte del sistema inmunológico.

Biológicamente activo: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "biológicamente activo" se refiere a una característica de cualquier sustancia que tenga actividad en un sistema biológico y/u organismo. Por ejemplo, una sustancia que, cuando se administra a un organismo, tiene un efecto biológico sobre ese organismo, se considera biológicamente activa. En ejemplos particulares, un compuesto, una sustancia o una composición farmacéutica de la presente divulgación puede considerarse biológicamente activo incluso si una porción del compuesto, sustancia o composición farmacéutica es biológicamente activa o imita una actividad considerada biológicamente relevante.

Células madre: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "célula madre" se refiere al término tal como se entiende generalmente en la técnica. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las células madre, independientemente de su origen, son células que son capaces de dividirse y renovarse a sí mismas durante largos periodos de tiempo, son al menos hasta cierto punto no especializadas (indiferenciadas) y pueden dar lugar a (diferenciarse en) tipos de células especializadas (es decir, son células progenitoras o precursoras de una variedad de tipos de células especializadas diferentes).

Células madre mesenquimales: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "células madre mesenquimales" generalmente significa células estromales adultas multipotentes que pueden diferenciarse en una variedad de tipos de células, tales como osteoblastos, condrocitos y adipocitos.

Similar a una célula madre: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "similar a una célula madre" se refiere a una célula que no es una célula madre por su origen, pero que funciona como una célula madre y presenta características similares, tales como, por ejemplo, la expresión de marcadores propios de células madre como Stro-1 y/o que es multipotente, por lo que tiene la capacidad de diferenciarse en varios tipos de células.

Células progenitoras: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "células progenitoras" generalmente significa una célula biológica que, como cualquier célula madre, tiene una tendencia a diferenciarse en un tipo específico de célula, pero ya es más específica que una célula madre y se ve empujada a diferenciarse en su célula "diana". Las células madre generalmente se pueden replicar indefinidamente, mientras que las células progenitoras pueden dividirse solo un número limitado de veces.

Células madre adultas: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "células madre adultas" significa células indiferenciadas, que se encuentran en todo el cuerpo después del desarrollo, que se multiplican por división celular para reponer las células moribundas y regenerar los tejidos dañados. También conocidas como células madre somáticas, se pueden encontrar en animales jóvenes y adultos y en cuerpos humanos.

Diferenciación: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "diferenciación" se refiere al proceso por el cual una célula menos especializada se convierte en un tipo de célula más especializada y conlleva un cambio de un patrón de expresión génica a otro.

Células diferenciadas: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "células diferenciadas" generalmente significa cualquier célula de un linaje específico a excepción de las células que contienen marcadores específicos de células madre.

No diferenciada terminalmente: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "no diferenciada terminalmente", cuando se utiliza en relación con una célula, se refiere a una célula diferenciada tal como se define en el presente documento que no ha alcanzado su estado final de diferenciación. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, en el linaje de células de osteoblastos, una célula no diferenciada terminalmente es cualquier célula diferenciada del linaje a excepción de un osteocito.

Terminalmente diferenciada: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "terminalmente diferenciada", cuando se utiliza en relación con una célula, se refiere a una célula diferenciada tal como se define en el presente documento que ha alcanzado su estado final de diferenciación. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, en el linaje de células de osteoblastos, una célula terminalmente diferenciada es un osteocito.

Procedimientos de obtención de células madre: los procedimientos para la obtención de dichas células madre y la provisión de condiciones de cultivo iniciales, tales como un medio de cultivo líquido o de cultivo semisólido, son conocidos en la técnica. Las células se expanden inicialmente in vivo o in vitro, poniendo en contacto la fuente de las células madre con un reactivo adecuado que expande o enriquece dichas células en la fuente de tejido o en cultivo. Preferiblemente, las células madre adultas se aíslan de una fuente de tejido y luego se expanden o enriquecen in vitro mediante exposición a un agente adecuado. Las células se obtienen de un individuo mediante cualquier procedimiento adecuado para obtener una muestra de células de un animal, incluyen, pero sin limitarse a, recolección de médula ósea, recolección de un fluido corporal (por ejemplo, sangre), recolección de sangre del cordón umbilical, punción de tejido y disección de tejido, incluyendo en particular, pero sin limitarse a, cualquier biopsia de piel, intestino, córnea, médula espinal, tejido cerebral, cuero cabelludo, estómago, mama, pulmón (por ejemplo, incluyendo lavado y bronquioscopia), aspiración con aguja fina de médula ósea, líquido amniótico, placenta y saco vitelino.

Linaje celular: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "linaje celular" se refiere a la historia del desarrollo de una célula particular desde su estado primario en el óvulo fecundado o el embrión hasta su estado completamente diferenciado. Las diferentes etapas y fases implicadas en el desarrollo de una célula producen muchas células intermedias que pueden denominarse células progenitoras o precursoras en la presente solicitud y forman parte integral del linaje celular.

Hueso: se sabe convencionalmente que los osteoblastos maduros son las células responsables de la formación de hueso y se derivan de precursores de osteoblastos. La diferenciación de las células madre mesenquimales de la médula ósea humana y de los precursores de osteoblastos es uno de los procesos importantes para la regeneración ósea. Los osteoblastos se diferencian de las células madre mesenquimales. Los osteoblastos maduros se diferencian de los precursores de osteoblastos y se convierten en osteocitos que son células que no se dividen. Las enfermedades neoplásicas relacionadas con los huesos incluyen, pero sin limitarse a, tumores primarios óseos (tumores benignos o cánceres) tales como osteoma, osteoma osteoide, osteocondroma, osteoblastoma, encondroma, tumor óseo de células gigantes, quiste óseo aneurismático, displasia ósea fibrosa, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, fibrosarcoma; y tumores secundarios (es decir, metastásicos) tales como, por ejemplo, en ciertas realizaciones, carcinomas de próstata, mama, pulmón, tiroides y riñón.

Linaje de células de osteoblastos: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "linaje de células de osteoblastos" se refiere a células óseas en cualquier etapa de su desarrollo y, por lo tanto, incluye, pero sin limitarse a, células madre mesenquimales, osteoblastos, osteocitos o cualquier precursor de los mismos.

Cartílago: los condrocitos nativos son responsables de la síntesis y renovación de la matriz extracelular del cartílago (MEC), que proporciona un entorno de difusión de la nutrición para los condrocitos y proporciona a la superficie de la articulación competencia biomecánica. Las células condrogénicas surgen de células madre mesenquimales (CMM) adultas pluripotentes a través de una serie de vías de diferenciación. La diferenciación condrogénica de las CMM es inducida por varios factores intrínsecos y extrínsecos. Los factores de crecimiento juegan un papel importante en este proceso. Por ejemplo, en el cartílago hialino, los factores de crecimiento regulan la homeostasis y la integridad, así como el desarrollo. Las enfermedades neoplásicas relacionadas con el cartílago incluyen, pero sin limitarse a, condroma/econdroma/encondroma (econdromatosis, condroma extraesquelético), condrosarcoma (condrosarcoma mesenquimal, condrosarcoma mixoide), osteocondroma (osteocondromatosis), fibroma condromixoide y condrobalstoma.

Linaje de células condrocíticas: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "linaje de células condrocíticas" se refiere a células de cartílago en cualquier etapa de su desarrollo y, por lo tanto, incluye, pero sin limitarse a, células madre mesenquimales, condroblastos, condrocitos o cualquier precursor de los mismos.

Tejido adiposo: el tejido adiposo es tejido conectivo laxo compuesto principalmente por adipocitos. Además de los adipocitos, el tejido adiposo contiene la fracción vascular estromal (FVE) de células que incluyen preadipocitos, fibroblastos, células endoteliales vasculares y una variedad de células inmunes (es decir, macrófagos del tejido adiposo (MTA)). El tejido adiposo se deriva de los preadipocitos. Su función principal es almacenar energía en forma de lípidos, aunque también amortigua y aísla el organismo. Se cree que los preadipocitos son fibroblastos indiferenciados que pueden estimularse para formar adipocitos. Los preadipocitos se originan a partir de células madre mesenquimales. El tejido conectivo areolar está compuesto por adipocitos. El término "lipoblasto" se usa para describir el precursor de la célula adulta. El término "lipoblastoma" se usa para describir un tumor de este tipo de células. Las enfermedades neoplásicas relacionadas con el tejido adiposo incluyen, entre otras, lipoma, adenolipomas, angiolipoleiomiomas, angiolipomas, lipoma del cuerpo calloso, lipomas del ángulo pontocerebeloso y del canal auditivo interno, lipomas condroides, hibernomas, lipomas de células fusiformes intradérmicas, lipomas neurales, lipomas pleomórficos, lipomas de células fusiformes, lipomas subcutáneos superficiales, lipoblastoma, liposarcoma.

Linaje de adipocitos: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "linaje de células de adipocitos" se refiere a células de adipocitos en cualquier etapa de su desarrollo y, por lo tanto, incluye, pero sin limitarse a, células madre mesenquimales, células conectivas areolares, adipocitos, preadipocitos/lipoblastos y cualquier célula precursora de los mismos.

Cáncer de cabeza y cuello: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "cáncer de cabeza y cuello" se refiere a un grupo de cánceres que generalmente comienza en el labio, la cavidad oral, la cavidad nasal, los senos paranasales, la faringe y la laringe. Aproximadamente el 90 % de los cánceres de cabeza y cuello son carcinomas de células escamosas. Po tanto, las enfermedades neoplásicas tales como cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero sin limitarse a, cáncer oral, cáncer de nasofaringe, cáncer de orofaringe, cáncer de hipofaringe y cáncer de laringe.

El linaje celular implicado en los cánceres de cabeza y cuello incluye todas las células implicadas en la formación de dichos cánceres en cualquier etapa de su desarrollo y, por lo tanto, incluye, pero sin limitarse a, células de la cavidad oral, células de la faringe, células de la laringe, células de los senos paranasales y de la cavidad nasal, células de las glándulas salivales y cualquier célula precursora de las mismas.

Relación: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "relación", cuando se usa en relación con el compuesto de unión a GFR con respecto al inhibidor de proteínas de adhesión en la asociación o composición farmacéutica divulgada en el presente documento, se refiere a la relación (molar, en peso o en parte, según se especifique) entre la cantidad de compuesto de unión a GFR y la cantidad de inhibidor de proteínas de adhesión. La relación puede ser una relación molar, una relación en peso o una relación de partes y se especificará según sea necesario caso por caso. Las unidades de cantidad pueden ser convencionalmente moles, milimoles, gramos, miligramos o partes. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, es conveniente expresar la cantidad relativa entre los compuestos de unión a GFR y los inhibidores de proteínas de adhesión usando densidades. Debe entenderse que esta relación puede variarse según el tipo de célula neoplásica que se va a tratar.

Densidad: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "densidad", cuando se utiliza en relación con el compuesto de unión a GFR con respecto al inhibidor de proteínas de adhesión en la composición farmacéutica divulgada en el presente documento, se refiere a la cantidad de compuestos de unión a GFR, expresados en, por ejemplo, moles, milimoles, gramos o miligramos, con respecto a una unidad de superficie estandarizada, por ejemplo, milímetro cuadrado (mm2), micrómetro cuadrado (|jm2) o nanómetro cuadrado (nm2)). Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la relación entre un compuesto de unión a GFR y un inhibidor de proteínas de adhesión en la asociación o composición farmacéutica divulgada en el presente documento puede expresarse en pmol por mm2 o pmol/mm2.

Ciclo celular: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "ciclo celular" se refiere al proceso a través del cual una célula de vertebrado se autorreplica. En las células eucariotas, el ciclo celular consta de cuatro fases discretas: G1, S, G2 y M. Juntas, las fases G1, S y G2 constituyen el periodo conocido como interfase. Durante la fase S o de "síntesis", la célula replica su ADN creando una copia exacta de todos sus cromosomas. En la fase M o "mitótica", se produce realmente la división celular y se separan los cromosomas en su núcleo celular en dos conjuntos idénticos en dos núcleos. La primera fase dentro de la interfase, desde el final de la fase M anterior hasta el comienzo de la síntesis de ADN, se denomina G1. Durante esta fase, las actividades biosintéticas de la célula, que se ralentizan considerablemente durante la fase M, se reanudan a un ritmo elevado. Esta fase está marcada por la formación de millones de proteínas y, posteriormente, de las enzimas que se requieren en la fase S, principalmente las necesarias para la replicación del ADN. La fase G2, o fase premitótica, es la tercera y última subfase de la interfase en el ciclo celular que precede directamente a la mitosis. Sigue a la finalización con éxito de la fase S y finaliza con el inicio de la profase, la primera fase de la mitosis. Para pasar de una fase del ciclo celular a la siguiente, una célula debe "validar" numerosos puntos de control. En cada punto de control, proteínas especializadas determinan si se dan las condiciones necesarias. Si es así, la célula es libre de entrar en la siguiente fase. De lo contrario, la progresión a través del ciclo celular se detiene. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, durante G1, la célula pasa a través de una ventana de "validación" puntuada por el punto de restricción R. Durante la fase de "validación", diferentes puntos de control aseguran que las condiciones ambientales son favorables para la replicación. Si las condiciones no son favorables, la célula puede entrar en un estado de reposo conocido como G0. La fase G0 o fase de reposo es un periodo del ciclo celular en el que las células existen en un estado quiescente. La fase G0 se considera una fase G1 extendida, en la que las células no se dividen ni se preparan para dividirse, o como una fase quiescente distinta que se produce fuera del ciclo celular. Normalmente, una célula sana de vertebrado se somete a división celular cuando es necesario, por ejemplo, para regenerar tejidos dañados o simplemente reemplazar tejidos viejos por otros nuevos, pasando de un estado de reposo G0 al estado G1 del ciclo celular y reanudando la división celular. Por el contrario, las células neoplásicas (como las células cancerosas) han perdido su capacidad para suspender la división celular y pasan a la fase G0, por lo que experimentan una división celular permanente, que generalmente se denomina división o proliferación celular incontrolada. Otra ventana de "validación" tiene lugar más adelante en el ciclo celular, justo antes de que una célula pase de G2 a la mitosis. Aquí, una serie de proteínas examinan el ADN de la célula para garantizar que se haya producido la replicación adecuada. Por último, durante la mitosis, tiene lugar otra ventana de "validación" del ciclo celular en la que diferentes puntos de control determinan si los cromosomas están correctamente unidos al huso y a la red de microtúbulos que los separarán durante la división celular.

Quiescencia: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "quiescencia", cuando se utiliza en relación con una célula, se refiere a un estado de reposo durante el cual las células no se dividen, duplican ni proliferan. Este estado también se denomina estado G0. Tal como se utiliza en el presente documento, "inducir la quiescencia de una célula neoplásica" significa, por tanto, provocar el paso de G1 a G0 de una célula neoplásica que normalmente ha perdido la capacidad de hacerlo. Un procedimiento para detectar el paso de G1 a G0 es, por ejemplo, controlar el estado de fosforilación de la proteína Rb mediante Western blot. La proteína Rb normalmente no se fosforila durante la fase G0, pero se fosforila o incluso se hiperfosforila durante el resto del ciclo celular. En consecuencia, la observación de ausencia (o reducción sustancial, es decir, reducción de al menos un 90 %, en comparación con la cantidad presente en la fase G1) de proteína Rb fosforilada en el Western blot confirma que una célula neoplásica ha sufrido (en algún momento) un cambio a la fase G0.

División celular o proliferación celular: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "división celular" o "proliferación celular" se refieren al proceso por el cual una célula se autorreplica, se replica o se hace replicar.

Proliferar: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "proliferar" significa crecer, expandirse o aumentar o hacer crecer, expandirse o aumentar. "Proliferativo" significa tener la capacidad de proliferar. "Antiproliferativo" significa que tiene propiedades para contrarrestar, reducir o inhibir la proliferación.

Hiperproliferación: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "hiperproliferación" o "proliferación incontrolada" significa el crecimiento, la expansión o el aumento anormales o que provocan el crecimiento, la expansión o el aumento anormales. El crecimiento anormal suele tener su origen en la regulación anormal del ciclo celular que impide a la célula alcanzar el estado G0 y detener la división y replicación celular. Una consecuencia de la hiperproliferación o la proliferación incontrolada es el desarrollo de enfermedades neoplásicas tales como tumores y cánceres.

Enfermedades hiperproliferativas: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "enfermedades hiperproliferativas" se utiliza indistintamente con el de "enfermedades neoplásicas" y se refiere a enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular incontrolada y/o una alteración de la muerte celular programada. La pérdida de la capacidad de una célula para controlar la proliferación celular a menudo es causada por un daño genético en las vías celulares responsables de regular las funciones celulares, incluyendo, pero sin limitarse a, por ejemplo, en ciertas realizaciones, el metabolismo, la progresión del ciclo celular, la adhesión celular, la función vascular, la apoptosis y la angiogénesis.

Actividad antimitógena: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "actividad antimitógena", se refiere a las vías biológicas que regulan a la baja, inhiben parcialmente o suprimen la mitosis celular, es decir, la división celular. Tal como se utiliza en el presente documento, una sustancia o asociación farmacéutica que promueve, induce o favorece la actividad antimitógena significa, por tanto, una sustancia o asociación farmacéutica que proporciona al menos parte de su acción biológica o terapéutica eficaz mediante la regulación a la baja, la inhibición parcial o la supresión de la mitosis de la célula neoplásica que se va a tratar.

Vías supresoras de tumores: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "vías supresoras de tumores" se refiere a las vías biológicas que regulan a la baja, inhiben parcialmente o suprimen la actividad tumoral, es decir, protegen la célula contra defectos celulares que podrían causar tumores o cánceres. Tal como se utiliza en el presente documento, una sustancia o asociación farmacéutica que promueve, induce o favorece las vías supresoras de tumores significa, por tanto, una sustancia o asociación farmacéutica que proporciona al menos parte de su acción biológica o terapéutica eficaz mediante la regulación al alza, la activación o la promoción de los genes o proteínas supresores de tumores de la célula neoplásica que se va a tratar. Las proteínas supresoras de tumores conocidas que tienen un efecto amortiguador o represivo en la regulación del ciclo celular o que promueven la apoptosis incluyen, pero sin limitarse a, p53, pRb, pVHL, APC, CD95, ST5, YPEL3, ST7 y ST14.

Actividad antioncogénica: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "actividad antioncogénica" se refiere a cualquier molécula que tenga la capacidad de inhibir, reprimir o regular a la baja la expresión génica o proteica de oncogenes. Un oncogén es un gen que tiene el potencial de causar enfermedades neoplásicas tales como el cáncer. Ejemplos de moléculas antioncogénicas incluyen proteínas supresoras de tumores.

Por "sin dañar o matar temporal o permanentemente una célula neoplásica", se entiende, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, que una enfermedad neoplásica, como el cáncer, se trata sin inducir la entrada de las células neoplásicas en apoptosis, como puede evaluarse por la expresión positiva de las proteínas caspasas 3, 6 y 7.

Por "sin inducir permanentemente un estado inactivo en una célula neoplásica", se entiende, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, que una enfermedad neoplásica, como el cáncer, se trata induciendo un estado de quiescencia temporal en las células neoplásicas (las células entran en la fase G0) y luego se diferencian en un estado más especializado.

No mutagénico: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "no mutagénico", cuando se utiliza en relación con una terapia o tratamiento, se refiere a una terapia que no implica la alteración o modificación del genoma de una célula.

Recodificación: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "recodificación" o "conversión", cuando se utiliza en relación con una célula (en particular una célula neoplásica tal como una célula cancerosa), se refiere a la acción de proporcionar, a una célula neoplásica que se va a tratar, un microambiente extracelular adecuado (por ejemplo, en forma de una asociación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento) que proporciona señales extracelulares apropiadas para que la célula pueda experimentar una autorrecuperación o curación y convertirse en una célula no neoplásica parcial o totalmente diferenciada.

Terapia de recodificación: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "terapia de recodificación" se refiere a una terapia que promueve y estimula las capacidades naturales de la célula para redirigir su propio destino mediante la integración de señales precisas de recodificación microambiental.

Microambiente extracelular: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "microambiente extracelular" se refiere al entorno que rodea (en proximidad funcional con) una célula específica que se caracteriza por propiedades biofísicas, mecánicas y bioquímicas específicas para cada tejido y es capaz de regular el comportamiento celular. La modificación del microambiente extracelular de una célula neoplásica utilizando, por ejemplo, asociaciones o composiciones farmacéuticas tal como se definen en el presente documento, permite la conversión o recodificación de dicha célula neoplásica en una célula no neoplásica funcional y sana.

Autorrecuperación o autocuración: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "autorrecuperación" o "autocuración", cuando se utilizan en relación con una célula neoplásica tal como una célula cancerosa, significan que la célula neoplásica opera sus propios cambios biológicos internos una vez que ha sido recodificada o tratada usando una asociación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento, de modo que se convierte en una célula no neoplásica funcional y sana. La célula se cura a sí misma cuando entra en contacto con la composición o asociación farmacéutica tal como se define en el presente documento y, a diferencia de los procedimientos descritos anteriormente, en los que la célula neoplásica es forzada a morir o mantenida en un estado temporalmente reducido o no proliferativo.

Célula fisiológicamente funcional: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "célula fisiológicamente funcional" se refiere a una célula que es capaz de realizar normalmente todas las funciones celulares asociadas con un tipo de célula particular y necesarias para la fisiología normal de una célula. Estas funciones incluyen todos los mecanismos moleculares intracelulares, pero también todas las actividades necesarias para una comunicación normal entre la célula y su microambiente. Un procedimiento que puede usarse para verificar si una célula es fisiológicamente funcional es el injerto de la célula, después de la introducción de marcadores fluorescentes, en otros organismos modelo de mamíferos tales como modelos de ratón. La célula se injerta en el tejido correspondiente a su tipo celular. Las características celulares y las funciones normales se controlan después de un periodo de tiempo con varios procedimientos, como microscopía in vivo o tinción histológica. El término "funcional" cuando se utiliza en relación con una molécula, compuesto o sustancia se refiere a una molécula biológica en una forma en la que exhibe una propiedad y/o actividad por la que se caracteriza.

Célula sana: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "célula sana" se refiere a una célula que presenta una morfología normal, funciones celulares normales y crecimiento celular normal que no está dañada, alterada o inactivada por una enfermedad neoplásica.

Periodo de tiempo más corto: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "periodo de tiempo más coto", cuando se utiliza en relación con la conversión o la duración de la recodificación, significa sustancialmente más corto para proporcionar un beneficio sustancial para el paciente tratado en comparación con los tratamientos existentes. En ciertas realizaciones, un periodo de tiempo más corto incluye al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 2,5 veces, al menos 3 veces, al menos 3,5 veces, al menos 4 veces, al menos 4,5 veces, al menos 5 veces, al menos 6 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 9 veces o al menos 10 veces de reducción con respecto a un tratamiento existente.

Exógeno: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "exógeno" se refiere a una sustancia que proviene de fuera de un sistema vivo, tal como una célula, un órgano o un organismo individual. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los factores exógenos en medicina incluyen patógenos y terapéuticos. El ADN introducido en una célula mediante transfección o infección viral puede considerarse un factor exógeno. Los carcinógenos también se denominan comúnmente factores exógenos.

Endógeno: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "endógeno" se refiere a sustancias que se originan en el interior de un organismo, tejido o célula.

Intracelular: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "intracelular" generalmente significa "dentro de la célula". En vertebrados como los animales, la membrana celular es la barrera entre el interior de la célula y el exterior de la célula (el medio extracelular). Así, los tratamientos y terapias en los que al menos una sustancia, compuesto, asociación farmacéutica, combinación o composición penetra en la pared celular de una célula que se va a tratar para producir/administrar su efecto biológico (efectivo) se consideran tratamientos y terapias intracelulares.

Extracelular: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "extracelular" significa "fuera de la célula". En vertebrados como los animales, la membrana celular es la barrera entre el interior de la célula (el medio intracelular) y el exterior de la célula. Por lo tanto, los tratamientos y terapias en los que se requiera que ninguna sustancia, compuesto, asociación farmacéutica, combinación o composición penetre en la pared celular para producir/administrar su efecto biológico (efectivo) (por ejemplo, al interactuar con receptores transmembrana) se consideran tratamientos y terapias extracelulares. Sin embargo, una terapia que usa una pluralidad de sustancias para proporcionar el efecto biológico deseado en la que una o más de estas sustancias requieren la entrada en el compartimento intracelular para proporcionar (o administrar) su efecto biológico todavía se considera una terapia extracelular en el sentido de la presente divulgación en la medida en que al menos una de estas sustancias proporcione (o administre) su efecto biológico sin entrar en el compartimento intracelular. En un ejemplo, una terapia que implique la acción extracelular de un compuesto de unión a GFR y la acción intracelular de un inhibidor de proteínas de adhesión (por ejemplo, mediante el silenciamiento de genes mediante ARNip o la inhibición de la transcripción mediante micro-ARN) seguiría considerándose una terapia extracelular a los efectos de la presente divulgación.

Citostático: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "citostático" se refiere a la inhibición, reducción o supresión del crecimiento, la división o la multiplicación de una célula (por ejemplo, una célula de mamífero (por ejemplo, una célula humana)), una bacteria, un virus, un hongo, un protozoo, un parásito, un prión o una combinación de los mismos.

Citotóxico: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "citotóxico" se refiere a matar o causar un efecto perjudicial, tóxico o mortal en una célula (por ejemplo, una célula de mamífero (por ejemplo, una célula humana), una bacteria, un virus, un hongo, un protozoo, un parásito, un prión o una combinación de los mismos.

In vitro: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "in vitro" se refiere a eventos que ocurren en un ambiente artificial, por ejemplo, en un tubo de ensayo o recipiente de reacción, en un cultivo celular, en una placa de Petri, etc., en lugar de eventos dentro de un organismo (por ejemplo, animal, planta o microbio).

In vivo, tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "in vivo" se refiere a eventos que ocurren dentro de un organismo (por ejemplo, animal, planta o microbio o célula o tejido del mismo).

Ex vivo, tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "ex vivo" se refiere a eventos que ocurren en un ambiente externo en tejidos procedentes de un organismo (por ejemplo, animal, planta o microbio) en un intento de replicar las condiciones de vida naturales fuera de tal organismo.

Sindecanos, tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "sindecanos" se refiere a proteínas de dominio transmembrana único que se cree que actúan como correceptores, especialmente para receptores acoplados a proteína G. Estas proteínas centrales llevan de tres a cinco cadenas de heparán sulfato y sulfato de condroitina, que permiten la interacción con una gran variedad de ligandos, incluyendo los factores de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento endotelial vascular, el factor de crecimiento transformante beta, la fibronectina y antitrombina-1. Las interacciones entre fibronectina y algunos sindecanos pueden ser moduladas por la proteína de la matriz extracelular tenascina C. La familia de proteínas sindecanos tiene cuatro miembros. Los sindecanos 1 y 3 y los sindecanos 2 y 4, que forman subfamilias separadas, surgieron por duplicación de genes y evolución divergente de un solo gen ancestral. Los números de sindecano reflejan el orden en el que se clonaron los ADNc de cada miembro de la familia. Todos los sindecanos tienen un péptido señal N-terminal, un ectodominio, un dominio transmembrana hidrófobo único y un dominio citoplásmico C-terminal corto. Todos los sindecanos están anclados a la membrana plasmática a través de un dominio transmembrana hidrófobo de 24-25 aminoácidos de largo. En células de mamíferos, los sindecanos se expresan mediante genes únicos ubicados en diferentes cromosomas. Todos los miembros de la familia de los sindecanos tienen 5 exones. La diferencia de tamaño de los sindecanos se atribuye a la longitud variable del exón 3, que codifica un dominio espaciador. En los seres humanos, la longitud de aminoácidos de los sindecanos 1, 2, 3 y 4 es 310, 201, 346 y 198, respectivamente. Las cadenas de glucosaminoglicanos, un miembro del grupo del heparán sulfato, son un componente importante de los sindecanos y son responsables de un conjunto diverso de funciones del sindecano. La adición de glicosaminoglicanos al sindecano está controlada por una serie de eventos postraduccionales.

Quinasas dependientes de ciclina, tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "quinasas dependientes de ciclina" o "CDK" se refiere a una familia de proteínas implicadas en la regulación del ciclo celular. Están presentes en todos los eucariotas conocidos y su función reguladora en el ciclo celular se ha conservado evolutivamente. Por definición, una CDK se une a una proteína reguladora llamada ciclina. Se tiene constancia de que, sin ciclina, las CDK tienen poca actividad quinasa; sólo el complejo ciclina-CDK se considera una quinasa activa. Las CDK fosforilan sus sustratos en serinas y treoninas, por lo que se puede decir que pertenecen a la familia de las serina-treonina quinasas. Por tanto, las CDK y las ciclinas están altamente conservadas en todas las especies y están presentes en todos los tipos de células, incluidas las que tienen un fenotipo neoplásico (por ejemplo, células cancerosas). La mayoría de los complejos ciclina-CDK conocidos regulan la progresión a través del ciclo celular. Las células animales contienen al menos nueve CDK, cuatro de las cuales, CDK 1, 2, 3, 4 y 6, están directamente involucradas en la regulación del ciclo celular, CDK1 regulada por ciclina A, ciclina B; CDK2 regulada por ciclina A, ciclina E; CDK3 regulada por ciclina C; CDK4 regulada por ciclina D1, ciclina D2, ciclina D3; CDK5 regulada por CDK5R1, CDK5R2; CDK6 regulada por ciclina D1, ciclina D2, ciclina D3; CDK7 regulada por ciclina H; CDK8 regulada por ciclina C; CDK9 regulada por ciclina T1, ciclina T2a, ciclina T2b, ciclina K.

Ciclinas, tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "ciclinas" se refiere a una familia de proteínas que controlan la progresión de las células a través del ciclo celular activando enzimas quinasas dependientes de ciclina (CDK). La ciclina D es una de las principales ciclinas producidas en términos de su importancia funcional. Se sabe que interactúa con cuatro CDK, CDK2, 4, 5 y 6. En las células en proliferación, la acumulación del complejo ciclina D-CDK4/6 es de gran importancia para la progresión del ciclo celular. Por ejemplo, los complejos de ciclina D-CDK4/6 fosforilan parcialmente la proteína supresora de tumores retinoblastoma (Rb), cuya inhibición puede inducir la expresión de algunos genes importantes para la progresión de la fase S.

Paciente/sujeto, tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "paciente" o "sujeto", que se utilizan indistintamente, se refieren a cualquier organismo al que se pueda administrar una composición según la invención, por ejemplo, con fines experimentales, de diagnóstico, profilácticos y/o terapéuticos. Los sujetos típicos incluyen animales (por ejemplo, mamíferos tales como ratones, ratas, conejos, primates no humanos y humanos) y/o plantas. Tal como se utiliza en el presente documento, los pacientes/sujetos incluyen aquellos individuos que pueden buscar o necesitar tratamiento, que requieren tratamiento, que están recibiendo tratamiento, que han de recibir tratamiento o sujetos que están bajo el cuidado de un profesional capacitado para una enfermedad o afección particular.

Purificado: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "purificar", "purificado", "purificación" significan hacer sustancialmente puro o libre de componentes no deseados, contaminación material, mezcla o imperfección.

Células diana: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "células diana" se refiere a una o más células de interés. Estas células pueden encontrarse in vitro, in vivo, in situ o en el tejido u órgano de un organismo. El organismo puede ser un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano y, más preferiblemente, un paciente. Longitud de molécula: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "longitud" o "tamaño" de molécula o péptido significa la distancia 2D o 3D más larga que sea posible medir dentro de la molécula. Para moléculas cíclicas, "longitud" o "tamaño" significa la distancia más larga que se puede medir a través de la estructura cíclica. A lo largo de la presente divulgación, cuando se indica el tamaño o la longitud de una molécula (en general, utilizando la unidad nanómetro, nm), se han utilizado los siguientes procedimientos para calcularlos:

- El denominado procedimiento "2D": se dibuja una estructura química 2D, por ejemplo, con el software ChemDraw®. A continuación, la medición del tamaño se lleva a cabo con la ayuda de las herramientas de medición de longitud ChemDraw disponibles. El valor de longitud indicado en el presente documento corresponde a la longitud 2D más larga de la molécula cuando se utiliza la configuración predeterminada de los tamaños y ángulos de enlace 2D del software.

- De manera alternativa, se puede seguir el denominado procedimiento "3D":

(1) Se dibuja la estructura química de la molécula utilizando un software adecuado (tal como ChemDraw). (2) Se crea un modelo de estructura 3D de la molécula que se extrae mediante SCWRL (Protein Sci. 2003; 12(9):2001-14) o MODELLER (Current Protocols in Bioinfomatics. 15:5.6:5.6.1-5.6.30),

(3) Se incuba el modelo de estructura 3D obtenido en una simulación de caja que contiene agua durante unos milisegundos utilizando AMBER (J. Computat. Chem. 2005; 26, 1668-1688), que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.

(4) Se mide el tamaño de la molécula así obtenida utilizando un software tal como Pymol® con la ayuda de herramientas de medición de longitud Pymol disponibles (DeLano Scientific LLC, http://www.pymol.org). Desviación cuadrática media de la raíz: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "desviación cuadrática media de la raíz" o "RMSD" es muy conocido en la técnica y significa la raíz cuadrada de la media aritmética del cuadrado de las distancias entre ciertos átomos coincidentes. Se puede representar una conformación molecular como un vector cuyos componentes son las coordenadas cartesianas de los átomos de la molécula. Por lo tanto, la conformación de una molécula que contiene N átomos se puede representar como un vector de números reales de 3N dimensiones. Para calcular la RMSD de un par de péptidos o peptidomiméticos (por ejemplo, x e y), cada uno de ellos debe representarse como un vector de coordenadas de longitud 3N (suponiendo N átomos). RMSD es, por tanto, la raíz cuadrada de la media aritmética del cuadrado de las distancias entre los átomos correspondientes de x e y. Es una medida del desplazamiento atómico promedio entre las conformaciones de las dos estructuras:

En otras palabras, RMSD es la medida de la distancia media entre los átomos (normalmente los átomos de la cadena principal) de polipéptidos o peptidomiméticos superpuestos. En el estudio de las conformaciones de proteínas globulares, se acostumbra a medir la similitud de la estructura tridimensional mediante RMSD de las coordenadas atómicas Ca después de la superposición óptima de cuerpos rígidos.

El valor RMSD de un péptido o peptidomimético determinado con respecto a una estructura de referencia específicamente seleccionada (en lo sucesivo también puede denominarse "PEPREF") puede calcularse usando varios procedimientos bien conocidos por los expertos. Sin embargo, a los efectos de la presente divulgación y para evitar dudas, la RMSD de un péptido o peptidomimético determinado, tal como se utiliza en la presente divulgación, se obtiene precisamente usando el siguiente procedimiento:

PASO 1: Crear un modelo tridimensional de (es decir, obtener coordenadas de estructura 3D para) un péptido o peptidomimético para el que se calculará la RMSD, mediante:

PASO 1.1: Obtención de un conjunto de coordenadas de la estructura 3D del polipéptido en función del alineamiento con la secuencia de un péptido o peptidomimético para el que se va a calcular el valor de RMSD, utilizando el algoritmo BLAST de acuerdo con el siguiente procedimiento:

1. Abrir el siguiente enlace para acceder a la herramienta "Standard Protein Blast": http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi?PROGRAM=blastp&PAGE_TYPE=BlastSearch&LINK_LO

C=blasthome

2. Introducir la secuencia de aminoácidos del péptido o peptidomimético de interés en la sección "Enter Query Sequence" (“Introducir secuencia de consulta”). El alineamiento se realiza una secuencia tras otra (esta no es una herramienta de alineamiento múltiple).

3. En la sección "Choose Search Set" ("Elegir conjunto de búsqueda"), elegir la siguiente base de datos: Protein Data Bank Proteins (pdb).

4. En la sección "Choose Search Set" ("Elegir conjunto de búsqueda"), no excluir "Models (XM/XP)" ("Modelos (XM/XP)") y no excluir "Uncultured/environmental sample sequences" ("Secuencias de muestras ambientales/sin cultivar").

5. En la sección "Program Selection" ("Selección de programas"), elegir el siguiente algoritmo: blastp (proteinprotein BLAST)

6. Dejar los demás campos tal como se muestra en la captura de pantalla de la Figura 20.

7. Ejecutar BLAST.

8. Los resultados obtenidos de la consulta se presentan en forma de varios archivos pdb.

9. A partir de los resultados de salida, se retienen los primeros diez (10) archivos PDB correspondientes a las mejores alineamientos de secuencia. Este conjunto de 10 archivos o estructuras PDB se utilizará en el siguiente paso (Paso 2: alineamientos estructurales con STAMP).

10. Por último, limpiar las 10 estructuras contenidas en los 10 archivos PDB eliminando, por ejemplo, todas las moléculas pequeñas adicionales, los receptores o porciones de los mismos, los dímeros o porciones de los mismos, para conservar solo la cadena polipeptídica de interés.

El conjunto de archivos pdf contiene las coordenadas de la estructura 3D del polipéptido de las 10 estructuras que tienen la mayor homología de secuencia con el péptido o peptidomimético para el que se va a calcular el valor de RMSD.

PASO 1.2: Realizar el alineamiento estructural del conjunto de coordenadas de las estructuras 3D obtenidas en el PASO 1.1, obteniendo así un conjunto de coordenadas de estructuras 3D de polipéptidos alineadas, mediante el uso de STAMP (Structural Alignment of Multiple Proteins Version 4.2) de acuerdo con el siguiente procedimiento:

1. Abrir el siguiente enlace para acceder a la herramienta "STAMP superposition": http://www.msselNab.og/cgibin/pdc/stamp.pl

2. En la sección titulada "Structure A" ("Estructura A"), introducir el archivo PDB correspondiente a la primera estructura del conjunto de diez coordenadas de estructura 3D obtenidas en el PASO 1.1, que corresponde al mejor alineamiento de secuencias con BLAST.

3. En la sección titulada "Estructura B", introducir el archivo PDB correspondiente a la segunda estructura del conjunto de diez coordenadas de estructura 3D obtenidas en el PASO 1.1, que corresponde al segundo mejor alineamiento de secuencias con BLAST.

4. Ejecutar STAMP.

5. Repetir los pasos 2 a 4 con los otros ocho archivos pdb del conjunto de diez coordenadas de estructuras 3D identificadas en el PASO 1.1 introduciendo sucesivamente los archivos PDB en el campo "Structure B” ("Estructura B").

6. Como resultado, el alineamiento estructural de las 10 estructuras contenidas en el conjunto de archivos PDB obtenidos en el PASO 1.1 se obtiene en forma de 9 archivos PDB distintos, cada uno de los cuales contiene un par de estructuras polipeptídicas 3D alineadas (estructura 1 con estructura 2, estructura 1 con estructura 3, estructura 1 con estructura 4, ..., estructura 1 con estructura 10).

7. A partir de estos 9 "pares" de archivos PDB se crean 10 archivos PDB, cada uno de los cuales contiene una de las estructuras 1 a 10.

8. De este modo, a partir del PASO 1.2., se obtienen 10 archivos PDB que contienen las coordenadas de estructura 3D alineadas para su uso en el siguiente paso.

PASO 1.3: Modelado de la secuencia de péptido o peptidomimético para el cual se va a calcular el valor de RMSD frente al conjunto de coordenadas de estructura 3D del polipéptido alineadas obtenidas en el PASO 1.2, obteniendo así un conjunto de coordenadas de estructura 3D del péptido o peptidomimético para el que se va a calcular el valor RMSD, utilizando SCWRL (referencia: "SCWRL and MolIDE: computer programs fo side-chain conformation prediction y homology modeling", Nature Protocols Vol. 3 n.° 12 2008, Qiang Wang y col.; que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad) de acuerdo con el siguiente procedimiento:

1. Insertar la secuencia de entrada de un péptido o peptidomimético para el que se va a calcular el valor RMSD en formato Fasta.

2. Importar el primer archivo PDB que contiene las coordenadas de la estructura 3D del polipéptido alineadas, obtenidas en el PASO 1.2.

3. Ejecutar SCWRL escribiendo el siguiente comando para sistemas basados en Unix: "scwrl_path/scwrl3 -i inputpdbfile -o outputpdbfile -s sequencefile 4 logfile".

4. Como resultado, se obtiene un primer archivo PBD que contiene las coordenadas de la estructura 3D previstas del péptido o peptidomimético para el que se va a calcular el valor de RMSD.

5. Repetir los pasos 1 a 3 utilizando los 9 archivos PDB restantes obtenidos en el PASO 1.2.

6. Se obtienen 10 archivos PDB a partir del PASO 1.3 para su uso en el siguiente PASO 1.4.

PASO 1.4: Minimizar la energía libre (AG) del conjunto de coordenadas de estructura 3D para el péptido o peptidomimético para el cual se va a calcular el valor de RMSD obtenido en el PASO 1.3 usando GROMACS (Referencia: Hess B, Kutzner C, Van Der Spoel D, Lindahl E (2008). "GROMACS 4: Algorithms for Highly Efficient, Load-Balanced, and Scalable Molecular Simulation". J Chem Theoy Comput 4 (2): 435; que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad) de acuerdo con el siguiente procedimiento:

1. Crear un archivo de topología de Gromacs (gmx) a partir del primer archivo PDB del péptido o peptidomimético modelado para el que se va a calcular el valor RMSD obtenido en el PASO 1.3, utilizando el comando "pdb2gmx -f NOMDUFICHIERPDB.pdb -water spc". "NOMDUFICHIERPDB" es el nombre del archivo PDB de entrada. 2. Crear una caja alrededor del péptido o peptidomimético modelado importado usando el comando "editconf -f conf.gro -bt cubic d 0.7 o box.gro".

3. Añadir moléculas de disolvente (agua) en la caja usando el comando "genbox -cp box.gro -cs spc216.gro -p topol.top - o solvated.gro".

4. Preparar la entrada para la ejecución de dinámica molecular (MD) con el comando "vim em.mdp". La ejecución predeterminada se establece en 1000 n pasos.

5. Crear una entrada para la ejecución de MD utilizando el comando "grompp -f em.mdp -p topol.top -c solvated.gro -o em.tpr".

6. Ejecutar el comando "mdrun -v -deffnm em" para realizar la minimización de energía real.

7. Ejecutar el comando " g energy -f em.edr -s em.tpr -o em.xvg" y luego ejecutar la opción "7".

8. Como resultado, se obtiene un primer archivo XMG. Para ver el archivo XMG ejecutar el comando "xmgrace em.xvg".

9. Repetir los pasos 1 a 8 con las 9 estructuras restantes obtenidas en el PASO 1.3. Se obtienen así 10 archivos XMG.

10. De cada archivo XMG se obtiene la estructura de menor energía en forma de archivo PDB. De este modo, a partir del PASO 1.4, se obtienen 10 archivos PDB, cada uno de los cuales contiene una estructura de menor energía para su uso en el siguiente paso.

PASO 2: Calcular la RMSD del péptido o peptidomimético para el que se va a calcular el valor RMSD comparando las coordenadas de la estructura 3D del péptido o peptidomimético obtenidas en el PASO 1.4 con las coordenadas de la estructura 3D de PEPREF para obtener el valor RMSD más bajo posible usando FATCAT (Flexible structure AlignmenT by Chaining Aligned fragment pairs allowing Twists) de acuerdo con el siguiente procedimiento:

1. Abrir el siguiente enlace para acceder al software "FATCAT": http://fatcat.bumham.og

2. Abrir la herramienta "pairwise alignment’’ (“alineamiento por pares").

3. Importar el archivo PDB que contiene las coordenadas de la estructura de PEPREF en la sección "Get the 1st structure" ("Obtener la primera estructura").

4. Importar el primer archivo PDB del péptido o peptidomimético para el que se va a calcular el valor de RMSD con la energía mínima obtenida en el PASO 1.4.

5. Ejecutar FATCAT.

6. Como resultado, en el informe de salida se obtendrá un primer valor de RMSD de la primera estructura del péptido o peptidomimético para el que se va a calcular el valor de RMSD como se obtuvo en el PASO 1.4.

7. Repetir los pasos 1 a 5 con las 9 estructuras restantes (archivos PDB) obtenidas del PASO 1.4.

8. La estructura del péptido o peptidomimético con el RMSD más bajo (de los diez valores RMSD obtenidos sucesivamente) es el valor que se tiene en cuenta en la presente solicitud.

Coordenadas de la estructura 3D de PEPREF: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, las coordenadas de la estructura 3D de PEPREF son las siguientes:

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

Coordenadas de estructura: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, las "coordenadas de estructura" se refieren a coordenadas cartesianas derivadas de ecuaciones matemáticas relacionadas con los patrones obtenidos en la difracción de un haz monocromático de rayos X por los átomos (centros de dispersión) de una proteína, un complejo proteico o un péptido en forma cristalina. Los datos de difracción se utilizan para calcular un mapa de densidad electrónica de la unidad de repetición del cristal. Los mapas de densidad de electrones se utilizan para establecer las posiciones de los átomos individuales de la molécula o complejo molecular.

STAMP: STAMP (Structural Alignment of Múltiple Proteins) es una herramienta para alinear secuencias de proteínas basándose en una estructura tridimensional. Su algoritmo minimiza la distancia Ca entre los residuos alineados de cada molécula aplicando rotaciones y traslaciones de cuerpos rígidos globalmente óptimas. Este programa proporciona información sobre la equivalencia de los residuos entre los modelos seleccionados.

SCWRL: este programa predice y optimiza las conformaciones de la cadena lateral de la proteína. Utiliza la columna vertebral de la proteína de soporte y una biblioteca de rotámeros dependiente de la columna vertebral. Las posibles conformaciones se exploran minimizando el impedimento estérico entre las cadenas laterales y entre las cadenas laterales y la columna vertebral.

GROMACS: GROMACS es un paquete de dinámica molecular. La herramienta "gmx rms" incluida en GROMACS compara dos estructuras calculando la desviación cuadrática media de la raíz (RMSD).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona terapias extracelulares no mutagénicas que tienen la capacidad de dirigir el destino celular. Por lo tanto, es posible convertir o recodificar una célula neoplásica modificando su microambiente extracelular circundante, in vitro, ex vivo o in vivo, de modo que la célula opere la autorrecuperación 0 autocuración y un sujeto que posea tal célula neoplásica pueda protegerse de una enfermedad neoplásica.

En un ejemplo, una célula neoplásica puede operar la autorrecuperación o la autocuración, por ejemplo, induciendo un estado de quiescencia de modo que la célula neoplásica pueda permanecer inactiva o latente durante segundos, minutos, horas, días, semanas, meses o años, en particular, nunca reanudará la neoplasia; y/o impidiendo, reduciendo o suprimiendo la división celular y/o la proliferación celular, preferiblemente la división celular incontrolada y/o la proliferación celular de dicha célula neoplásica; y/o regulando o promoviendo la actividad antimitógena y/o las vías supresores de tumores y/o la actividad antioncogénica en dicha célula neoplásica; y/o induciendo citotoxicidad y no citotoxicidad en la célula neoplásica; y/o induciendo diferenciación; y/o regulando y/o modulando la adhesión o las interacciones entre la célula y su microambiente (es decir, la MEC circundante) para activar, reactivar o restaurar puntos de control de adhesión celular en dicha célula neoplásica.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica que tiene la capacidad de convertir o recodificar, extracelularmente, una célula neoplásica, in vitro, ex vivo o in vivo, de modo que pueda utilizarse en el tratamiento, la prevención y/o el diagnóstico de una enfermedad neoplásica, comprendiendo dicha asociación al menos un compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento que activa al menos un receptor de factor de crecimiento de una célula (en particular, una célula neoplásica) y al menos un inhibidor o antagonista de proteínas de adhesión que inhibe o antagoniza al menos una proteína de adhesión celular transmembrana de dicha célula.

En ciertas realizaciones, dicha asociación o combinación farmacéutica reduce, regula a la baja, inhibe o suprime (i) la expresión génica y/o proteica de al menos una ciclina-D en la célula (en particular, una célula neoplásica) y/o (ii) la formación de al menos un complejo formado entre dicha al menos una ciclina-D y al menos una quinasa dependiente de ciclina (CDK) 4 o 6 en la célula (en particular, una célula neoplásica).

II. Compuestos de unión a los receptores de factor de crecimiento

En un aspecto, la presente divulgación proporciona asociaciones o combinaciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento tal como se define en el presente documento y al menos un inhibidor o antagonista de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento, teniendo dichas asociaciones o combinaciones la capacidad de convertir o recodificar una célula neoplásica en una célula no neoplásica.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento" o "compuesto de unión a GFR" se refiere a un compuesto, molécula o sustancia (a) exógena o endógena que tiene una afinidad (de unión) por un receptor de factor de crecimiento tal como se define en el presente documento y (b) que comprende la capacidad de activar un receptor de factor de crecimiento tal como se define en el presente documento.

Existen muchas formas de probar, medir y presentar la afinidad de unión de una sustancia determinada por un receptor determinado, pero, a los efectos de la presente divulgación, y para evitar cualquier duda, los valores de afinidad (de unión) de un determinado compuesto de unión a GFR a un ^g F^r determinado se proporcionan usando el procedimiento de anisotropía de fluorescencia. En este procedimiento, un compuesto de unión a GFR se marca de forma fluorescente usando técnicas bien establecidas en la técnica. La unión del compuesto marcado resultante a un receptor de factor de crecimiento da como resultado una fluctuación de la anisotropía de fluorescencia que se utiliza para construir una curva de unión por afinidad de la cual se deriva el valor de afinidad de unión del compuesto de unión a GFR. Usando esta técnica, los valores de afinidad de unión se dan en forma de constantes de disociación Kd. En ciertas realizaciones, los compuestos de unión a GFR de la presente divulgación tienen valores de Kd medidos por anisotropía de fluorescencia de más de 1 (un) picomolar (pM). En ciertas realizaciones, los compuestos de unión a GFR de la presente divulgación tienen valores de Kd medidos por anisotropía de fluorescencia de más de 1 (un) nanomolar (nM). En ciertas realizaciones, los compuestos de unión a GFR de la presente divulgación tienen valores de Kd medidos por anisotropía de fluorescencia de más de 10 (diez) nanomolares (nM). En ciertas realizaciones, los compuestos de unión a GFR de la presente divulgación tienen valores de Kd medidos por anisotropía de fluorescencia de más de 100 (cien) nanomolares (nM). En ciertas realizaciones, los compuestos de unión a GFR de la presente divulgación tienen valores de Kd medidos por anisotropía de fluorescencia de más de 1 (un) micromolar (pM). En ciertas realizaciones, los compuestos de unión a GFR de la presente divulgación tienen valores de Kd medidos por anisotropía de fluorescencia de más de 10 (diez) micromolares (pM). En ciertas realizaciones, los compuestos de unión a GFR de la presente divulgación tienen valores de Kd medidos por anisotropía de fluorescencia de más de 100 (cien) micromolares (pM).

Existen muchas formas de probar y medir la capacidad de una sustancia determinada para activar un receptor determinado, pero, a los efectos de la presente divulgación, y para evitar cualquier duda, un compuesto de unión a GFR determinado activa un receptor de factor de crecimiento si induce la fosforilación del receptor de factor de crecimiento medido por el procedimiento de Western blot. Hay muchos sitios de fosforilación distintos en los receptores de factor de crecimiento y pueden variar ampliamente según el tipo de receptor de factor de crecimiento, tal como se expone en el artículo científico publicado por Mark A. Lemmon y Joseph Schlessinger, "Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases", Cell. 2010; 141(7), 1117-1134, que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.

Receptor de factor de crecimiento: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "receptor de factor de crecimiento" o "GFR" es un receptor que se une a factores de crecimiento que son sustancias naturales capaces de estimular, por ejemplo, el crecimiento celular, la proliferación, la curación y la diferenciación celular. Como receptores de factor de crecimiento adecuados para implementar realizaciones de la presente invención se incluyen receptores de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (FGF^r ), receptores de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF^r ), receptores de factor de crecimiento nervioso (NGFR), familia de receptores de insulina, familia de receptores Trk, familia de receptores Eph, familia de receptores AXL, familia de receptores LTK, familia de receptores TIE, familia de receptores RO, familia de receptores DDR, familia de receptores RET, familia de receptores KLG, familia de receptores RYK, familia de receptores MuSK, receptores de factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR), receptores de factor de crecimiento análogo a la somatomedina o a la insulina (SGFR), receptores de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), proteínas de la superfamilia del factor de crecimiento transfomante beta (TGF-p) como AMH, ARTN, BMP10, BMP15, BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8A, BMP8B, GDF1, GDF10, GDF11, GDF15, GDF2, GDF3, GDF3A, GDF5, GDF6, GDF7, GDF8, GDF9, GDNF, INHA, INHBA, INHBB, INHBC, INHBE, LEFTY1, LEFTY2, MSTN, NODAL, NRTN, PSPN, TGFB1, TGFB2 y TGFB3, y cualquier combinación de los mismos.

Factor de crecimiento: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "factor de crecimiento" se refiere a cualquier sustancia que tenga la capacidad de unirse a un receptor de factor de crecimiento y producir (a) efecto(s) o reacción(es) biológico(s), tales como promover el crecimiento de tejidos, mediante la activación de dicho receptor de factor de crecimiento. Los factores de crecimiento a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitarse a, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor angiogénico derivado de plaquetas (PDAF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento epidérmico derivado de plaquetas (PDEGF), factor de crecimiento transformante beta (TGF-p), factor de crecimiento transformante A (TGF-A), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento de fibroblastos ácido (FGF-A), factor de crecimiento de fibroblastos básico (FGF-B), factores de crecimiento análogos a la insulina 1 y 2 (IGF-I e IGF-2), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de necrosis tumoral (TNF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) e interleucina-1 (iL-I), factor de crecimiento de queratinocitos-2 (KGF-2) y combinaciones de los mismos.

Activación de los receptores de factor de crecimiento: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "activación" o "activación de", cuando se utiliza en relación con un receptor de factor de crecimiento, se refiere a la fosforilación del dominio tirosina quinasa de tal receptor de factor de crecimiento.

La presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR, como parte de una asociación, combinación o composición farmacéutica según se define en el presente documento, como principio activo para su uso en los procedimientos y usos descritos en el presente documento.

En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento involucrado en la interacción con dicho compuesto de unión a GFR es un receptor de factor de crecimiento epidérmico. En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento involucrado en la interacción con dicho compuesto de unión a GFR es un receptor de factor de crecimiento de fibroblastos. En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento involucrado en la interacción con dicho compuesto de unión a GFR es un receptor de factor de crecimiento endotelial vascular. En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento involucrado en la interacción con dicho compuesto de unión a GFR es un receptor de factor de crecimiento nervioso. En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento involucrado en la interacción con dicho compuesto de unión a GFR es un receptor de factor de crecimiento de hepatocitos. En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento involucrado en la interacción con dicho compuesto de unión a GFR es un receptor de factor de crecimiento análogo a la insulina o la somatomedina. En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento involucrado en la interacción con dicho compuesto de unión a GFR es un receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas. En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento involucrado en la interacción con dicho compuesto de unión a GFR es una proteína de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-p).

En un ejemplo específico, el receptor o los receptores de factor de crecimiento involucrados en la interacción con dicho compuesto de unión a GFR se seleccionan preferiblemente de entre receptores de factor de crecimiento epidérmico, receptores de factor de crecimiento de fibroblastos, receptores de factor de crecimiento endotelial vascular, receptores de factor de crecimiento nervioso, receptores de factor de crecimiento de hepatocitos, receptores de factor de crecimiento análogo a la somatomedina o a la insulina, receptores de factor de crecimiento derivados de plaquetas y proteínas de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-p).

En un ejemplo específico, la expresión génica de ciclina-D en una célula neoplásica se reduce, se regula a la baja, se inhibe o se suprime durante la fase G1 del ciclo celular. En un ejemplo específico, la expresión génica de ciclina-D se reduce o se suprime sustancialmente al menos durante toda la duración de la fase Gl de un ciclo celular. En un ejemplo específico, la expresión génica de ciclina-D se reduce en al menos un 20 %. En un ejemplo específico, la expresión génica de ciclina-D se reduce en al menos un 30 %. En un ejemplo específico, la expresión génica de ciclina-D se reduce en al menos un 40 %. En un ejemplo específico, la expresión génica de ciclina-D se reduce en al menos un 50 %. En un ejemplo específico, la expresión génica de ciclina-D se reduce en al menos un 60 %. En un ejemplo específico, la expresión génica de ciclina-D se reduce en al menos un 70 %. En un ejemplo específico, la expresión génica de ciclina-D se reduce en al menos un 80 %. Se prefiere en particular al menos el 40 %. La reducción de la expresión génica de ciclina-D se evalúa con respecto a la expresión génica de tipo salvaje de la ciclina-D y se mide mediante la reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa en tiempo real (Q-PCR o RT-PCR) mediante (i) la extracción de ARN de las células tratadas, (ii) la conversión del ARN extraído en el correspondiente ADNc, (iii) sometiendo el ADNc obtenido a una amplificación por PCR en tiempo real, (iv) analizando los datos obtenidos de la amplificación por PCR en tiempo real y comparándolos con los datos obtenidos por el procedimiento AACt, y (v) comparando los valores obtenidos con el valor de tipo salvaje.

En más detalle, la reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa en tiempo real se lleva a cabo (i) extrayendo ARN de las células tratadas usando el kit de ARN total RNeasy de Qiagen®, (ii) convirtiendo el ARN extraído en el correspondiente ADNc mediante una reacción de transcripción inversa (Gibco Brl®) y cebadores aleatorios de Invitrogen®, (iii) sometiendo el ADNc obtenido a una amplificación por PCR en tiempo real en presencia de reactivos SYBR green de Bio-Rad® en un termociclador (iCycler, Bioad®), (iv) analizando los datos obtenidos de la amplificación por PCR en tiempo real con el software iCycler IQ™ siguiendo el manual de instrucciones del sistema de detección de PCR en tiempo real iCycler iQ™ (número de catálogo 170-8740) y utilizando la media ponderada como filtro digital, el ajuste de la curva sustraída de la línea base de la PCR como modo de análisis, FAM/490 como fluoróforo, el cálculo automático de los ciclos de la línea base y el umbral, y la configuración predeterminada para todos los demás parámetros, y su comparación con los datos obtenidos por el procedimiento AACt, tal como se expone y describe en Livak, K. J. y T. D. Schmittgen. "Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method', Methods (2001) 25(4):402-408, incorporado al presente documento por referencia en su totalidad, y (v) comparando los valores obtenidos con el valor de tipo salvaje.

En un ejemplo específico, la expresión génica de ciclina-D se mantiene a un nivel tan reducido (al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, o al menos 80 %) durante la fase G1 de un ciclo celular de la célula neoplásica tratada. En un ejemplo, la expresión génica de ciclina-D se mantiene a un nivel tan reducido durante sustancialmente toda la duración de la fase G1. En un ejemplo, la expresión génica de ciclina-D se mantiene a un nivel tan reducido durante sustancialmente toda la duración de las fases G1 y S. En un ejemplo, la expresión génica de ciclina-D se mantiene a un nivel tan reducido durante sustancialmente toda la duración de las fases G1, S y G2. En un ejemplo, la expresión génica de ciclina-D se mantiene a un nivel tan reducido durante sustancialmente toda la duración de las fases G1, S, G2 y M, es decir, durante sustancialmente toda la duración de un ciclo celular de una célula neoplásica tratada. Se prefiere la reducción del nivel de expresión génica de ciclina-D durante sustancialmente toda la duración de G1.

Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "expresión de tipo salvaje" de una proteína o un gen, se refiere a la expresión de una proteína o un gen observado en condiciones biológicas estándar normales, es decir, en la presente divulgación, sin la presencia de, o antes de la provisión o administración a una célula neoplásica de una asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento. El nivel de expresión natural in vitro, ex vivo o in vivo de una proteína o un gen en una célula neoplásica puede, por tanto, usarse como dato comparativo (o control) para evaluar y cuantificar el efecto de la presencia o de la administración de una asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento sobre el nivel de expresión de dicha proteína o gen en esa célula.

Los compuestos de unión a GFR adecuados para implementar ciertas realizaciones de la invención incluyen, pero sin limitarse a, compuestos de unión a GFR lineales (es decir, no cíclicos) tales como péptidos o peptidomiméticos, y compuestos cíclicos de unión a GFR tales como péptidos cíclicos o peptidomiméticos cíclicos.

11.1. Compuestos de unión a GFR no cíclicos

En un ejemplo, dicho compuesto de unión a GFR (no cíclico) tiene un peso molecular de menos de 8.000 Dalton. En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR (no cíclico) tiene un peso molecular de menos de 6.000 Dalton. En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR (no cíclico) tiene un peso molecular comprendido entre 2.000 y 8.000 Dalton. En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR (no cíclico) tiene un peso molecular comprendido entre 2.000 y 6.000 Dalton. De manera particularmente preferida se encuentra entre 2.000 y 6.000 Dalton.

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido (no cíclico) tal como se define en el presente documento, con (que consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que tiene una o más capacidades de unión a los receptores de factor de crecimiento.

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un peptidomimético (no cíclico) tal como se define en el presente documento, que tiene una o más capacidades de unión a los receptores de factor de crecimiento, que comprende (consecutiva o no consecutivamente) entre 20-60 aminoácidos, en particular entre 20-50 o 20-45 aminoácidos y, más particularmente, entre 23-60, 23-50 o 23-45 aminoácidos; en donde dicho compuesto de unión a GFR tiene un peso molecular comprendido entre 2.000 y 8.000 Dalton (en particular, entre 2.000 y 6.000 Da).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un peptidomimético tal como se define en el presente documento, que tiene una o más capacidades de unión a los receptores de factor de crecimiento, que comprende (consecutiva o no consecutivamente) entre 20-60 aminoácidos, en particular entre 20-50 o 20-45 aminoácidos y, más particularmente, entre 23-60, 23-50 o 23-45 aminoácidos; y que contiene al menos una porción o fragmento de péptido con entre 5-20 aminoácidos (en particular que contiene dos porciones o fragmentos de péptidos, cada uno de los cuales contiene entre 5-20 aminoácidos); en donde dicho compuesto de unión a GFR tiene un peso molecular comprendido entre 2.000 y 8.000 Dalton (en particular, entre 2.000 y 6.000 Da).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que tiene una o más capacidades de unión a los receptores de factor de crecimiento, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con ocho aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con ocho aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4). En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con ocho aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con ocho aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con ocho aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con ocho aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4). En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con tres aminoácidos (PEP4) y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con tres aminoácidos (PEP4) y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6), y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6) y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con tres aminoácidos (PEP4) y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con tres aminoácidos (PEP4) y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6) y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6) y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9), un péptido con tres aminoácidos (PEP4) y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9), un péptido con tres aminoácidos (PEP4) y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9), un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6) y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9), un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6) y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en este documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que tiene la siguiente fórmula general (Ia) (en lo sucesivo también puede denominarse compuesto (Ia) o péptido (I)):

PEP(A)-CONECTOR-PEP(B) (Ia)

en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(A); en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(B); en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde el CONECTOR es un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da.

En la presente descripción, el peso molecular del CONECTOR se refiere al peso molecular calculado antes de conectarse o reaccionar con cualquiera de los elementos con los que está configurado para conectarse o reaccionar, por ejemplo, PEP(A), PEP(B) o cualesquiera otros grupos definidos en el presente documento.

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que tiene la siguiente fórmula general (Ia) (en lo sucesivo también puede denominarse compuesto (Ia) o péptido (Ia)):

PEP(A)-CONECTOR-PEP(B) (Ia)

en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(A); en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(B); en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde el CONECTOR es un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5; en donde PEP(B) comprende además PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5; en donde PEP(B) comprende además PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3; en donde PEP(B) comprende además PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (la), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3; en donde PEP(B) comprende además PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (la), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP4 y p Ep8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP4 y PEP8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP6 y ^p E^p8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP6 y P^e P8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEp7; en donde PEP(B) comprende además Pe P4 y PEP8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PE^p7; en donde PEP(B) comprende además PEP4 y PEP8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEp7; en donde PEP(B) comprende además Pe P6 y PEP8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP6 y PEP8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP4 y p Ep8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP4 y PEP8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (la), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP6 y p Ep8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (Ia), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP6 y Pe P8.

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que tiene la siguiente fórmula general (IIa) (en lo sucesivo también puede denominarse compuesto (IIa) o péptido (IIa)):

PEP(C)-PEP12-CONECTOR-PEP2-PEP(D) (IIa)

en donde el CONECTOR es un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da; en donde PEP12 es un péptido con 8 aminoácidos de fórmula PEP1-AA17-PEP11 tal como se define en el presente documento; en donde PEP2 es un péptido con cinco aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde un extremo de PEP(C) interactúa covalentemente con PEP12 a través de un extremo de PEP1; en donde un extremo de PEP(D) interactúa covalentemente con un extremo de PEP2; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de un extremo de PEP11; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con otro extremo de PEP2; en donde PEP(C) es un péptido con al menos 5 aminoácidos, en particular un péptido con entre 5 y 12 aminoácidos; en donde PEP(D) es un péptido con al menos 5 aminoácidos, en particular un péptido con entre 5 y 11 aminoácidos.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP3; en donde PEP(D) comprende PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP5; en donde PEP(D) comprende PEP6. En un ejemplo específico, PEP(C) es PEP5;

y PEP(D) es PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP9; en donde PEP(D) comprende PEP10. En un ejemplo específico, PEP(C) es PEP9;

y PEP(D) es PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP3; en donde PEP(D) comprende PEP6. En un ejemplo específico, PEP(C) comprende Pe P3 y PEP(D) es PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP3; en donde PEP(D) comprende PEP10. En un ejemplo específico, PEP(C) comprende P^e P3 y PEP(D) es PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP5; en donde PEP(D) comprende PEP4. En un ejemplo específico, PEP(C) es PEP5 y PEP(D) comprende PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP9; en donde PEP(D) comprende PEP4. En un ejemplo específico, PEP(C) es PEP9 y PEP(D) comprende PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP5; en donde PEP(D) comprende PEP10. En un ejemplo específico, PEP(C) es PEP5 y PEP(D) es PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP9; en donde PEP(D) comprende PEP6. En un ejemplo específico, PEP(C) es PEP9 y PEP(D) es PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP3 y PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP3 y PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP6. En un ejemplo específico, PEP(C) comprende p Ep3 y PEP7, y PEP(D) es PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP3 y PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP10. En un ejemplo específico, PEP(C) comprende ^p E^p3 y PEP7, y PEP(D) es PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP4 y PEP8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP6 y PEP8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP5 y PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP5 y PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP5 y PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP5 y PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP4 y PEP8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP5 y PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP6 y PEP8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP9; en donde PEP(D) comprende PEP4 y PEP8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) comprende PEP9; en donde PEP(D) comprende PEP6 y PEP8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR de fórmula general (IIa), en donde PEP(C) es PEP5 o PEP9 y en donde Pe P(D) es PEP6 o PEP10.

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que tiene la siguiente fórmula general (IIIa) (en lo sucesivo también puede denominarse compuesto (IIIa) o péptido (IIIa)):

PEP7-PEP5-PEP12-CONECTOR-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)

en donde el CONECTOR es un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da; en donde PEP12 es un péptido con 8 aminoácidos de fórmula PEP1-AA17-PEP11 tal como se define en el presente documento; en donde PEP2 es un péptido con cinco aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP5 es un péptido con cinco aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP6 es un péptido con entre cinco y siete aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP7 es un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP8 es un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de AA20; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP2 a través de AA21; en donde un extremo de PEP5 interactúa covalentemente con otro extremo de PEP12 a través de AA12; en donde otro extremo de PEP5 interactúa covalentemente con un extremo de PEP7 a través de AA8; en donde un extremo de PEP6 interactúa covalentemente con otro extremo de PEP2 a través de AA26; en donde otro extremo de PEP6 interactúa covalentemente con un extremo de PEP8 a través de AA32.

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que tiene la siguiente fórmula general (IVa) (en lo sucesivo también puede denominarse compuesto (IVa) o péptido (IVa)): AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-CONECTOR-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38(IVa) en donde el CONECTOR es un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da: en donde AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7es PEP7 tal como se ^{define en e 3- 1 AA15AA16-AA17-AA18-AA19-AA20 es PEP al como se define} _{en e} ^{l presente documento; en dond AA1 12 t}

_{l p} 1 _resen1_{te documento} Q_{; en} q _don A _d n_{e AA} 2^e1 _-AA22^AA

_-AA 2⁴3-

_-AA24-

_-AA25 _{es PEP2 como y} J _{a se ha definido en el} 1 _p o_r n_esen 0_t-1_e documento; en donde AA -AA -AA es PEP3 tal como se define en el presente documento; en donde AA -AA -AA32 es PEP4 tal como se define en el presente documento; en donde AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 es PEP8 tal como se define en el presente documento; en donde AA , AA , AA , AA , AA , y AA son tal como se definen en el presente documento; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con AA20; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con AA21; en donde AA1 y AA21 pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales; en donde AA38 y AA20 pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales.

En ciertas realizaciones, PEP1 es SAIS.

En ciertas realizaciones, PEP2 es LKNYQ.

En ciertas realizaciones, el par PEP1: PEP2 es SAIS:LKNYQ.

En ciertas realizaciones, PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV y TQV.

En ciertas realizaciones, PEP4 se selecciona del grupo que consiste en WE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH y EDH.

En ciertas realizaciones, PEP5 es un péptido de fórmula general PEP3-AA11-AA12; en donde PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV y TQV; en donde AA11 se selecciona del grupo que consiste en E, K, Q, R, A, D, G y H; y en donde AA12 se selecciona del grupo que consiste en L, M, T, E, Q y H. En un ejemplo específico, PEP5 se selecciona del grupo que consiste en VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVHH y TQVQL.

En ciertas realizaciones, PEP6 es un péptido de fórmula general AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4; en donde PEP4 se selecciona del grupo que consiste en VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH y EDH; en donde AA26 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA11, preferiblemente está ausente o es E; en donde AA27 y AA28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoácidos AA11 y AAV; y en donde AA29 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA1, preferiblemente está ausente o es S. En un ejemplo específico, PEP6 se selecciona del grupo que consiste en DMVVE, NMTVE, EMWE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MWKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH y TLEDH.

En ciertas realizaciones, PEP7 es un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos de fórmula general AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7; en donde AA1, AA2, AA3, AA4 y AA5 están independientemente ausentes o son AA1 tal como se define en el presente documento; en donde AA6 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P yJ R; en dond ₁e AA 27 est 3á au 4sent 5e o s 6e seleccio 7na del _w g/rup _io _i que consiste en S, T, C, E, Q, P y _j R, y _j en donde al menos uno de AA, AA, AA, AA, AA, AA o AA no está ausente. En un ejemplo específico, PEP7 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKDX, RVPSTXX, ASPKPX, RVPSTXX, en donde X es C o S a lo largo de la presente descripción.

En ciertas realizaciones, PEP8 es un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos de fórmula general AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38; en donde AA33 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA1III a exce iVpción de los am 3i5noácidos AAVI; AA34está ausente o se selecciona del w g/rup io q iue consiste e |n| aminoácidos AA y AA ; en donde AA está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA , preferiblemente es S o C; en donde AA36 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAIII y AAIV; en donde AA37 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAII, preferiblemente es S o C; en donde AA38 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en AAI; y en donde al menos uno de AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 o AA38 no está ausente. En un ejemplo específico, ^p E^p8 se selecciona del grupo que consiste en GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL, XKXS, KXEXR, QXEXR, LEXAXA y LAXKXE.

En ciertas realizaciones, PEP9 es un péptido de fórmula general PEP7-PEP5; en donde PEP5 es un péptido de fórmula PEP3-AA11-AA12; en donde PEp3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV y TQV; en donde AA11 se selecciona del grupo que consiste en E, K, Q, R, A, D, G y H; y donde AA¹² se selecciona del grupo que consiste en L, M, T, E, Q y H; en donde PEP7 es un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos de fórmula general AA¹-AA²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶-AA7; en donde AA1, AA2, AA3, AA4, y AA⁵ están independientemente ausentes o son AAI tal como se define en el presente documento; en donde AA⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P y R; en donde AA⁷ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P y R. En un ejemplo específico, PEP9 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH y RNVQXRPTQVQL, en donde X es C o S a lo largo de la presente descripción.

En ciertas realizaciones, PEP10 es un péptido de fórmula general PEP⁶ -PEP⁸ ; en donde PEP⁶ es un péptido de fórmula AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-PEP4; en donde PEP4 se selecciona del grupo que consiste en VVE, TVE, Vv R, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH y EDH; en donde AA²⁶ está ausente o se selecciona del grupo ^q1^{ue consiste en aminoácidos AA ,} 1 ^{preferiblemente está ausente mi o es E} V^{; en donde AA} J ^{y 29 AA se seleccionan} _{independientemente del grupo que consiste en aminoácidos AA y AA ; y en donde AA está ausente o se} selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA1, preferiblemente está ausente o es S; en donde PEP⁸ es un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos de fórmula general AA³³-AA³⁴-AA³⁵-AA³⁶-AA³⁷-AA38; AA³³ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA¹ a excepción de los aminoácidos AAVI; AA³⁴ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en los aminoácidos AA¹¹¹ y AAIV; en donde AA³⁵ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA1, preferiblemente es S o C; en donde AA³⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAni y AAIV; en donde AA³⁷ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA1, preferiblemente es S o C; en donde AA³⁸ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en AA1. En un ejemplo específico, PEP10 se selecciona del grupo que consiste en DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMWKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MWKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA y TLEDHLAXKXE.

En ciertas realizaciones, PEP12 es un péptido de fórmula general PEP1-AA¹⁷-PEP11; en donde AA¹⁷ se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T); en donde PEP1 es SAIS.

En ciertas realizaciones, el par PEP12:PEP2 es SAIS-AA¹⁷-LYL:LKNYQ; en donde AA¹⁷ se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T).

En ciertas realizaciones, PEP11 es un péptido con 3 aminoácidos de fórmula general AA -AA -AA ; en donde AA¹⁸ se selecciona del grupo que consiste en L, V, Q, A y R; en donde AA19 se selecciona del grupo que consiste en F, W, H, Y, I y K; en donde AA²⁰ se selecciona del grupo que consiste en L, F, Y, K, I, V y M. En un ejemplo específico, PEP11 se selecciona del grupo que consiste en LYL, LFF, LYF, LYY, LYK, LYI, LFI, LYV, VYY, QIM, AKV y RKI.

En ciertas realizaciones, PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV y TQV; PEP4 se selecciona del grupo que consiste en WE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH y EDH; y en donde el par PEP3: PEP4 se selecciona del grupo que consiste VPT:VVE, VPE:TVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:WD, VPA:VVE, APV:VEE, VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VKS, VPT:QHN, VPT:EHS, SRV:EEH y TQV: EDH.

En ciertas realizaciones, PEP5 se selecciona del grupo que consiste en VPT-AA¹¹-AA12, VPE-AA¹¹-AA¹²-AA¹¹-AA12, APT-AA¹¹-AA¹² TPT-AA¹¹-AA12, VPA-AA¹¹-AA12, VPT-AA¹¹-AA¹² APV-AA¹¹-AA12, VPQ-AA¹¹-AA12, VSQ-AA¹¹-AA12, VPQ-AA¹¹-AA12, SRV-AA¹¹-AA¹ y TQV-AA¹¹-AA12; en donde AA” se selecciona del grupo que consiste en E, K, Q, R, A, D, G y H; y en donde AA¹² se selecciona del grupo que consiste en L, M, T, E, Q y H; PEP⁶ se selecciona del grupo que consiste en AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-VVE, A A - AA ²⁷-AA²⁸-AA²⁹-TVE, AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-VVR, AA²⁶-AA27-AA²⁸-AA²⁹-VVK, AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-VAE, AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-AVS, AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-VVD, AA²⁶-AA²⁷-AA28-AA29-VEE a a ²⁶-a a ²⁷-a a ²⁸-a a ²⁹-v r s , a a ²⁶-a a ²⁷-a a ²⁸-a a ²⁹-v k s , a a ²⁶-a a ²⁷-a a ²⁸-a a ²⁹-q h n , a a ²⁶-a a ²⁷-a a ²⁸-a a 29-EHS, AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA29-EEH y AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-EDH; en donde AA²⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA , preferiblemente está ausente o es E; en donde AA y AA se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoácidos AA y AA ; y donde AA está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA1, preferiblemente está ausente o es S; en donde el par PEP5: PEP⁶ se selecciona del grupo que consiste en VPT-AA¹¹-AA¹²:AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-VVE, VPE-AA¹¹-AA¹²:AA²⁶-AA²⁷-AA28-AA²⁹-TVE, APT-AA¹¹ -AA¹²:AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-VVR, APT-AA¹¹-AA¹²:AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-VVK, VPT-AA¹¹ AA₁₂:AA₂₆-AA₂₇-AA₂₈-AA29-VAE VPT-AA¹¹-AA¹²:AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-AVS, TPT -AA₁₁ - AA₁₂ :AA₂₆-AA₂₇-AA₂₈-AA₂₉ VVD, VPA-AA¹¹ - AA¹²:AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA29-VVE APV-AA¹¹-AA¹²:AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA29-VEE VPQ-AA¹¹-AA¹²:AA26-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-VRS, VSQ-AA¹¹ -AA¹²:AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-VKS, VPQ-AA¹¹ -AA¹²:AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-VKS, VPT-AA¹¹ - AA¹²:AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-QHN, VPT-AA¹¹-AA¹²:AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-EHS, SRV-AA¹¹-AA¹²:AA²⁶-AA²⁷-AA28-AA29-EEH y TQV -AA¹¹ - AA¹² :AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA29- EDH.

En ciertas realizaciones, PEP5 se selecciona del grupo que consiste en VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVQLVHH y TQVQLVHH; PEP6 se selecciona del grupo que consiste en DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMWK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MWKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH y TLEDH; y en donde el par PEP5: PEP6 se selecciona del grupo que consiste en VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS, VPTEE:FLQHN, VPTGQ:LEEHS, SRVHH:RLEEH y TQVQL:TLEDH.

En ciertas realizaciones, PEP7 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP y RNVQXRP; en donde PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL, XKXS, KXEXR, QXEXR, LEXAXA y LAXKXE; y en donde el par PEP7:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXX:GXGXR, GIPEPXX:SXAXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH, RVPSTXX:XGXL, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS, NDEGLEX:KXEXR, NDEGLEX:QXEXR, SSVKXQP:LEXAXA y RNVQXRP:LAXKXE.

En ciertas realizaciones, PEP9 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPT-AA1 -AA1 , GIPEPXXVPE-AA11-AA12, SIPKAXXVPT-AA11 -AA12, HVTKPTXAPT-AA11-AA12, YVPKPXXAPT-AA11 -AA12, TVPKPXXAPT-AA11-AA12, AVPKAXXAPT-AA11-AA12, KVGKAXXVPT-AA11-AA12, KASKAXXVPT-AA11-AA12, GSAGPXXTPT-AA11 -AA12 AAPASXXVPA-AA11 -AA12, STPPTXXVPT-AA11-AA12 HVPKPXXAPT-AA11-AA12, RVPSTXXAPV-AA11-AA12, ASAAPXXVPQ-AA11-AA12, ASASPXXVSQ-AA11 - AA12, ASASPXXVPQ-AA11-AA12, NDEGLEXVPT-AA11-AA12, NDEGLEXVPT-AA11-AA12, SSVKXQPSRV-AA11-AA12 y RNVQXRPTQV-AA11-AA12; en donde AA11 se selecciona del grupo que consiste en E, K, Q, R, A, D, G y H; y en donde AA se selecciona del grupo que consiste en L, M, T, E, Q y H; PEP10 se selecciona del grupo que consiste en AA26-AA27-AA28-AA29-WEGXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH, ^{a a} 26-^{a a} 27-^{a a} 28-^{a a} 29-^{v a e x g x r} , ^{a a} 26-^{a a} 27-^{a a} 28-^{a a} 29 AVSEXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS, AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL, AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS, a a 26-a a 27-a a 28-a a 29-v k s x k x s , a a 26-a a 27-a a 28-a a 29-v k s x k x s , a a 26-a a 27-a a 28-a a 29-q h n k x e x r , a a 26-a a 27-a a 28-a a 29-e h s q x e x r , a a 26-a a 27-AA28-AA29-EEHLEXAXA y AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE; en donde AA26 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA , preferiblemente está ausente o es E; en donde AA y AA se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoácidos AAm y AAV; y en donde AA29 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA", preferiblemente está ausente o es S; y en donde el par PEP9:PEP10 se selecciona del grupo que consiste en

KIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, GIPEPXXVPE-AA11 - AA12 :AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR, SIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, HVTKPTXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, YVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, TVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH, AVPKAXXAPT-AA11 -AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH, ^{k v g k a x x v p t} -^{a a} 11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR, KASKAXXVPT-AA11 -AA12-AA11 -AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR, GSAGPXXTPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS, AAPASXXVPA-AA11 -AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR, STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR, HVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, RVPSTXXAPV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL, ASAAPXXVPQ-AA11 - AA12 :AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS, ASASPXXVSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, ASASPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS NDEGLEXVPT -AA11 -AA12:AA26-AA27-AA28-AA29 QHNKXEXR, NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR, SSVKXQPSRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA y RNVQXRPTQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE.

En ciertas realizaciones, PEP9 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH y RNVQXRPTQVQL; PEP10 se selecciona del grupo que consiste en DMWEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA y TLEDHLAXKXE; y en donde el par PEP9:PEP10 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA y RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE En ciertas realizaciones, PEP5 se selecciona del grupo que consiste en VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVHH y TQVQL; PEP6 se selecciona del grupo que consiste en DMVVE, NMTVE, EMWE, NMVVR, NMWK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MWKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH y TLEDH; en donde el par PEP5:PEP6 se selecciona del grupo que consiste en VPEKM:NMTVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMWK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS, VPTEE:FLQHN, VPTGQ:LEEHS, SRVHH:RLEEH y TQVQL:TLEDH.

En ciertas realizaciones, PEP9 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPT-AA1 -AA1 , GIPEPXXVPE-AA11-AA12, SIPKAXXVPT-AA11 -AA12, HVTKPTXAPT-AA11-AA12, YVPKPXXAPT-AA11 -AA12, TVPKPXXAPT-AA11-AA12, AVPKAXXAPT-AA11-AA12, KVGKAXXVPT-AA11-AA12, KASKAXXVPT-AA11-AA12, GSAGPXXTPT-AA11-AA12, AAPASXXVPA-AA11 -AA12, STPPTXXVPT-AA11-AA12 HVPKPXXAPT-AA11 -AA12, RVPSTXXAPV-AA11-AA12, ASAAPXXVPQ-AA11-AA12, ASASPXXVSQ-AA11 -AA12, ASASPXXVPQ-AA11-AA12, NDEGLEXVPT-AA11-AA12, NDEGLEXVPT-AA11-AA12, SSVKXQPSRV-AA11-AA12 y RNVQXRPTQV-AA11-AA12; en donde AA11 se selecciona del grupo que consiste en E, K, Q, R, A, D, G y H; y en donde AA se selecciona del grupo que consiste en L, M, T, E, Q and H; PEP10 se selecciona del grupo que consiste en AA26-AA27-AA28-AA29-WEGXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR, AA26-AA27-AA28-AA-VVEGXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR, ^{a a} 26-^{a a} 27-^{a a} 28-^{a a} 29-^{v v d r x g x s} , ^{a a} 26-^{a a} 27-^{a a} 28-^{a a} 29-^{v v e a x g x r} , ^{a a} 26-^{a a} 27-^{a a} 28-^{a a} 29-VVESXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL, AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS, a a 26-a a 27-a a 28-a a 29-v k s x k x s , a a 26-a a 27-a a 28-a a 29-v k s x k x s , a a 26-a a 27-a a 28-a a 29-q h n k x e x r , a a 26-a a 27-a a 28-a a 29-e h s q x e x r , a a 26-a a 27-AA28-AA29-EEHLEXAXA y AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE; en donde AA26 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA , preferiblemente está ausente o es E; en donde AA y AA se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoácidos AAm y AAV; y en donde AA29 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA", preferiblemente está ausente o es S; y en donde el par PEP9:PEP10 se selecciona del grupo que consiste en

GIPEPXXVPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR, HVTKPTXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, YVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, TVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH, AVPKAXXAPT-AA11 -AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH, KVGKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR, KASKAXXVPT-AA11 -AA12-AA11 -AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR, GSAGPXXTPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS, AAPASXXVPA-AA11 -AA12:AA26-AA27-AA28-AA29 VVEAXGXR, STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR, HVPKPXXAPT-AA1¹¹ AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, RVPSTXXAPV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL, ASAAPXXVPQ-AA11 - AA12 :AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS, ASASPXXVSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, ASASPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, NDEGLEXVPT -AA11 -AA12:AA26-AA27-AA28-AA29 QHNKXEXR, NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR, SSVKXQPSRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA y RNVQXRPTQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE.

En ciertas realizaciones, PEP9 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH y RNVQXRPTQVQL; PEP10 se selecciona del grupo que consiste en DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA y TLEDHLAXKXE; y en donde el par PEP9:PEP10 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQLNMVVRAXGXH AVPKAXXAPTKLNMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA y RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE.

En ciertas realizaciones, el par PEP1:PEP11 es SAIS:LYL.

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50, y más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) o un péptido con ocho aminoácidos (PEP12), un péptido con cinco aminoácidos (PEP2), y opcionalmente un par de péptidos seleccionados del grupo que consiste en PEP3: PEP4, PEP3: PEP6, PEP3: PEP10, PEP5: PEP4, PEP9: PEP4, PEP5: PEP6, PEP5: PEP10, PEP9: PEP6 y PEP9: PEP10; en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos VPTEL:DMVVE cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ; y en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos VPTEL:EMVVE cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ.

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con (que comprende, o consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) o un péptido con ocho aminoácidos (PEP12), un péptido con cinco aminoácidos (PEP2), y opcionalmente un par de péptidos seleccionados del grupo que consiste en PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 y PEP9:PEP10; en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ; y en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ.

En particular, en ciertas realizaciones, el cuadruplete PEP3:PEP1:PEP2:PEP4 se selecciona del grupo que consiste en VPT:SAIS:LKNYQ:VVE, VPE:SAIS:LKNYQ:TVE, APT:SAIS:LKNYQ:VVR, APT:SAIS:LKNYQ:VVK, VPT:SAIS:LKNYQ:VAE, VPT:SAIS:LKNYQ:AVS, TPT:SAIS:LKNYQ:VVD, VPA:SAIS:LKNYQ:VVE, APV:SAIS:LKNYQ:VEE, VPQ:SAIS:LKNYQ:VRS, VSQ:SAIS:LKNYQ:VKS, VPQ:SAIS:LKNYQ:VKS, VPT:SAIS:LKNYQ:QHN, VPT:SAIS:LKNYQ:EHS, SRV:SAIS:LKNYQ:EEH, y TQV:SAIS:LKNYQ:EDH.

En particular, en ciertas realizaciones, el cuadruplete PEP3:PEP12:PEP2:PEP4 se selecciona del grupo que consiste en VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE, VPE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TVE, APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR, APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVK, VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VAE, VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:AVS, TPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVD, VPA:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE, APV:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VEE, VPQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VRS, VSQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VKS, VPQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VKS, VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:QHN, VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EHS, SRV:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EEH, y TQV:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EDH; y en donde AA17 se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T).

En particular, en ciertas realizaciones, el cuadruplete PEP5:PEP1:PEP2:PEP6 se selecciona del grupo que consiste en VPTKM:SAIS:LKNYQ: NMVVE, VPTEL:SAIS:LKNYQ:EMVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVE, VPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVE, VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE, VPTKT:SAIS:LKNYQ:MIWE, VPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVE, VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLVVE, VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEVVE, VPTHH:SAIS:LKNYQ:RLVVE, VPTQL:SAIS:LKNYQ:TLVVE, VPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVE, APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR, APTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVR, APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVK, VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVS, TPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVD, VPARL:SAIS:LKNYQ:DMVVE, APVKT:SAIS:LKNYQ:MIVEE, VPQAL:SAIS:LKNYQ:MIVRS, VSQDL:SAIS:LKNYQ:MIVKS, VPQDL:SAIS:LKNYQ:MVVKS, VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLQHN, VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEEHS, SRVHH:SAIS:LKNYQ:RLEEH, y TQVQL:SAIS:LKNYQ:TLEDH. Más en particular, el cuadruplete PEP5:PEP1:PEP2:PEP6 se selecciona del grupo que consiste en VPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTQL:SAIS:LKNYQ:NMWE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSWE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVE, VPTKM:SAIS:LKNYQ:GMWE, VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE, VPTKT:SAIS:LKNYQ:MIWE, VPTAL:SAIS:LKNYQ:MIWE, VPTDL:SAIS:LKNYQ:MIWE, VPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVE, VPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVE, APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR, APTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVR, APTKL:SAIS:LKNYQ:NMWK, VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVS, TPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVD, VPARL:SAIS:LKNYQ:DMVVE, APVKT:SAIS:LKNYQ:MIVEE, VPQAL:SAIS:LKNYQ:MIVRS, VSQDL:SAIS:LKNYQ:MIVKS, VPQDL:SAIS:LKNYQ:MVVKS, VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLQHN, VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEEHS, SRVHH:SAIS:LKNYQ:RLEEH, y TQVQL:SAIS:LKNYQ:TLEDH.

En particular, en ciertas realizaciones, el cuadruplete PEP5:PEP12:PEP2:PEP6 se selecciona del grupo que consiste en VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTEL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EMVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTQL:SAIS-AA17-LYLLKNYQ:NMWE VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE, VPTKM:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:GMWE, VPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE, VPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVE, VPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLVVE, VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEVVE, VPTHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLVVE, VPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLVVE, VPEKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMTVE, APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR, APTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR, APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVK, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVAE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMAVS, TPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVD, VPARL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE, APVKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVEE, VPQAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVRS, VSQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVKS, VPQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVKS, VPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLQHN, VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEEHS, SRVHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLEEH y TQVQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLEDH; y en donde AA17 se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T). Más en particular, el cuadruplete PEP5:PEP12:PEP2:PEP6 se selecciona del grupo que consiste en VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE, VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE, VPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE, VPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVE, VPEKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMTVE, APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR, APTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR, APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVK, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVAE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMAVS, TPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVD, VPARL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE, APVKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVEE, VPQAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVRS, VSQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVKS, VPQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVKS, VPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLQHN, VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEEHS, SRVHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLEEH, y TQVQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLEDH; y en donde AA17 se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T).

En particular, en ciertas realizaciones, el cuadruplete PEP9:PEP1:PEP2:PEP10 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXXVPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:SAIS:LKNYQ:EMVVEGXGXR, HVTKPTXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, YVPKPXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, TVPKPXXVPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVEAXGXH, AVPKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVEAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:GMWEEXGXR, GSAGPXXVPTKM:SAIS:LKNYQ:GMWERXGXS, AAPASXXVPTRL:SAIS:LKNYQ:DMWEAXGXR, STPPTXXVPTRL:SAIS:LKNYQ:DMWESXGXR, HVPKPXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, RVPSTXXVPTKT:SAIS:LKNYQ:MIVVEXGXL, ASAAPXXVPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS:LKNYQ:MWVEXKXS, NDEGLEXVPTEE:SAIS:LKNYQ:FLVVEKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEWEQXEXR, SSVKXQPVPTHH:SAIS:LKNYQ:RLVVELEXAXA, RNVQXRPVPTQL:SAIS:LKNYQ:TLVVELAXKXE, GIPEPXXVPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVESXAXR, HVTKPTXAPTKL: SAIS:LKNYQ:NMWRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMWKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:SAIS:LKNYQ:DMWEAXGXR, HVPKPXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:SAIS:LKNYQ:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:SAIS:LKNYQ:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:SAIS:LKNYQ:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:SAIS:LKNYQ:MWKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:SAIS:LKNYQ:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEEHSQXEXR, SSVKXQPSRVHH:SAIS:LKNYQ:RLEEHLEXAXA, y RNVQXRPTQVQL:SAIS:LKNYQ:TLEDHLAXKXE. Más en particular, el cuadruplete PEP9:PEP1:PEP2:PEP10 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXXVPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVESXAXR, HVTKPTXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMWESXGXH, YVPKPXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, TVPKPXXVPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVEAXGXH, AVPKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVEAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSWEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:GMWEEXGXR, GSAGPXXVPTKM:SAIS:LKNYQ:GMWERXGXS, AAPASXXVPTRL:SAIS:LKNYQ:DMWEAXGXR, STPPTXXVPTRL:SAIS:LKNYQ:DMWESXGXR, HVPKPXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, RVPSTXXVPTKT:SAIS:LKNYQ:MIWEXGXL, ASAAPXXVPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVEXKXS, GIPEPXXVPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVESXAXR, HVTKPTXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMWRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:SAIS:LKNYQ:DMWEAXGXR, HVPKPXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:SAIS:LKNYQ:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:SAIS:LKNYQ:MIVRSXKXS, ASASPSSVSQDL:SAIS:LKNYQ:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:SAIS:LKNYQ:MWKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:SAIS:LKNYQ:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEEHSQXEXR, SSVKXQPSRVHH:SAIS:LKNYQ:RLEEHLEXAXA, y RNVQXRPTQVQL:SAIS:LKNYQ:TLEDHLAXKXE.

En particular, en ciertas realizaciones, el cuadruplete PEP9:PEP12:PEP2:PEP10 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXXVPTKM:SAIS-AA-LYLLKNYQ:NMWESXAXR, SIPKAXXVPTELSAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EMVVEGXGXR, HVTKPTXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, YVPKPXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, TVPKPXXVPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVEAXGXH, AVPKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVEAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVEEXGXR, GSAGPXXVPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVERXGXS, AAPASXXVPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVESXGXR HVPKPXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, RVPSTXXVPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXGXL, ASAAPXXVPTALSAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVEXKXS, NDEGLEXVPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLVVEKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEVVEQXEXR, SSVKXQPVPTHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLVVELEXAXA, RNVQXRPVPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLVVELAXKXE, GIPEPXXVPEKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMTVESXAXR, HVTKPTXAPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:SAISAA17-LYL:LKNYQ:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVEAXGXR, HVPKPXXAPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEEHSQXEXR, SSVKXQPSRVHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLEEHLEXAXA, y RNVQXRPTQVQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLEDHLAXKXE; y en donde AA17 se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T). Más en particular, el cuadruplete PEP9:PEP12:PEP2:PEP10 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXXVPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXAXR, HVTKPTXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, YVPKPXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, TVPKPXXVPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVEAXGXH, AVPKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVEAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVEEXGXR, GSAGPXXVPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVERXGXS, AAPASXXVPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVESXGXR, HVPKPXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, RVPSTXXVPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXGXL, ASAAPXXVPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVEXKXS, GIPEPXXVPEKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMTVESXAXR, HVTKPTXAPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVEAXGXR, HVPKPXXAPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEEHSQXEXR, SSVKXQPSRVHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLEEHLEXAXA, y RNVQXRPTQVQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLEDHLAXKXE; y en donde AA17 se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T).

En particular, en ciertas realizaciones, el hexaplete PEP7:PEP3:PEP1:PEP2:PEP4:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:GXGXR, HVTKPTX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS:LKNYQ:WE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:QXEXR, SSVKXQP:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:LAXKXE, GIPEPXX:VPE:SAIS:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS:LKNYQ:WR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS:LKNYQ:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXR, HVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SAIS:LKNYQ:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SAIS:LKNYQ:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SAIS:LKNYQ:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SAIS:LKNYQ:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS:LKNYQ:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS:LKNYQ:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SAIS:LKNYQ:EEH:LEXAXA, y RNVQXRP:TQV:SAIS:LKNYQ:EDH:LAXKXE. Más en particular, el hexaplete PEP7:PEP3:PEP1:PEP2:PEP4:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:WE:SXAXR, HVTKPTX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XKXS, GIPEPXX:VPE:SAIS:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:WR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS:LKNYQ:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXR, HVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SAIS:LKNYQ:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SAIS:LKNYQ:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SAIS:LKNYQ:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SAIS:LKNYQ:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS:LKNYQ:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS:LKNYQ:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SAIS:LKNYQ:EEH:LEXAXA, y RNVQXRP:TQV:SAIS:LKNYQ:EDH:LAXKXE.

En particular, en ciertas realizaciones, el hexaplete PEP7:PEP3:PEP12:PEP2:PEP4:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPT:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:WE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SAIS-AA' LYL:LKNYQ:VVE:GXGXR, HVTKPTX:VPT:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS-AA' LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS-AAr LYL:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:WE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA' LYL:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS-AA' '-LYL: LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS-AA -LYL:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:QXEXR, SSVKXQP:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPT:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:WE:LAXKXE, GIPEPXX:VPE:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS-AA1 '-LYL:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS-AA1 LYL:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS-AAr LYL:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA' LYL:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS-AA''-LYL:LKNYQ:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXR, HVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SAIS-AA" LYL:LKNYQ:EEH:LEXAXA, y RNVQXRP:TQV:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EDH:LAXKXE y en donde AA17 se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M I, L, V y T). Más en particular, el hexaplete PEP7:PEP3:PEP12:PEP2:PEP4:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXAXR, HVTKPTX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS-AA1 LYL:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA''-LYL:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS-AA1 LYL:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS-AA''-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS-AA' LYL:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS-AAr LYL:LKNYQ:VVE:XKXS, GIPEPXX:VPE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS-AA1 LYL:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS-AA17 LYL:LKNYQ:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA''-LYL:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXR, HVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA''-LYL:LKNYQ:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA-LYL:LKNYQ:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EEH:LEXAXA, y RNVQXRP:TQV:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EDH:LAXKXE: y en donde AA se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T).

En particular, En ciertas realizaciones, el hexaplete PEP7:PEP5:PEP1:PEP2:PEP6:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPTKM:SAIS:LKNYQ:NMWE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SAIS:LKNYQ:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVE:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLVVE:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEVVE:QXEXR, SSVKXQP:VPTHH:SAIS:LKNYQ:RLVVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPTQL:SAIS:LKNYQ:TLWE:LAXKXE, GIPEPXX:VPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVE:SXAXR, HVTKPTX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SAIS:LKNYQ:GMWD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, HVPKPXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SAIS:LKNYQ:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SAIS:LKNYQ: MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SAIS:LKNYQ:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SAIS:LKNYQ:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SAIS:LKNYQ:RLEEH:LEXAXA, y ¡P:TQVQL:SAIS:LKNYQ:TLEDH:LAXKXE. Más en particular, el hexaplete PEP7:PEP5:PEP1:PEP2 :PEP6:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXAXR, HVTKPTX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMWE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS:LKNYQ:MIWE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVE:XKXS, GIPEPXX:VPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVE:SXAXR, HVTKPTX:APTKL:SAIS: LKNYQ:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SAIS:LKNYQ:GMWD: RXGXS, AAPASXX:VPARL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, HVPKPXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SAIS:LKNYQ:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SAIS:LKNYQ:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SAIS:LKNYQ:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SAIS:LKNYQ:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SAIS:LKNYQ:RLEEH:LEXAXA, y RNVQXRP:TQVQL:SAIS:LKNYQ:TLEDH:LAXKXE.

En particular, En ciertas realizaciones, el hexaplete PEP7:PEP5:PEP12:PEP2:PEP6:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVE:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLVVE:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEVVE:QXEXR, SSVKXQP:VPTHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLVVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLVVE:LAXKXE, GIPEPXX:VPEKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMTVE:SXAXR, HVTKPTX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, HVPKPXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLEEH:LEXAXA, y RNVQXRP:TQVQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLEDH:LAXKXE; y en donde AA17se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T). Más en particular, el hexaplete PEP7:PEP5:PEP12:PEP2:PEP6:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMWE:SXAXR, HVTKPTX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMWE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIWE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVE:XKXS, GIPEPXX:VPEKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMTVE:SXAXR, HVTKPTX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMWR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMWK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL: SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, HVPKPXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLEEH:LEXAXA, y RNVQXRP:TQVQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLEDH:LAXKXE; y en donde AA17 se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T).

En particular, en ciertas realizaciones, el heptuplete PEP7:PEP3:PEP1:CONECTOR:PEP2:PEP4:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPT:SAIS:DENKNW:LKNYQ:WE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SAIS:DEYDKW:LKNYQ:WE:GXGXR, HVTKPTX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS:DSSNNVI:LKNYQ:WE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:DDMGVPT:LKNYQ:WE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:DKGVVTY:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS:NDKQQII:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS:DAANNVV:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS:DSANNVV:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:WE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS:DNGRVLL:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS:VGRKPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS:IGKTPKI:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS:VGRTPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:WE:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:VVE:QXEXR,

SSVKXQP:VPT:SAIS:EYVRKKPKL:LKNYQ:VVE:LEXAXA,

RNVQXRP:VPT:SAIS:EIVRKKPIF:LKNYQ:VVE:LAXKXE, GIPEPXX:VPE:SAIS:DENKNVV:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:WR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS:DSSNNVI:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:DDMGVPT:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:DKGVVTY:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS:NDKQQII:LKNYQ:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SAIS:DAANNVV:LKNYQ:WE:AXGXR, HVPKPXX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:WR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SAIS:DNGRVLL:LKNYQ:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SAIS:VGRKPKV:LKNYQ:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SAIS:IGKTPKI:LKNYQ:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SAIS:VGRTPKV:LKNYQ:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:EHS:QXEXR,

SSVKXQP:SRV:SAIS:EYVRKKPKL:LKNYQ:EEH:LEXAXA, y RNVQXRP:TQV:SAIS:EIVRKKPIF:LKNYQ:EDH:LAXKXE. Más en particular, en ciertas realizaciones, el heptuplete PEP7:PEP3:PEP1:CONECTOR:PEP2:PEP4:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPT:SAIS:DENKNW:LKNYQ:WE:SXAXR, HVTKPTX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS:DSSNNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:DDMGVPT:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:DKGVVTY:LKNYQ:VVE:EXGXR GSAGPXX:VPT:SAIS:NDKQQII:LKNYQ:VVE: RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS:DAANNVV:LKNYQ:VVE:AXGXR STPPTXX:VPT:SAIS:DSANNVV:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:WE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS:DNGRVLL:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS:VGRKPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS:IGKTPKI:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS:VGRTPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, GIPEPXX:VPE:SAIS:DENKNVV:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS:DSSNNVI:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:DDMGVPT:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:DKGVVTY:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS:NDKQQII:LKNYQ:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SAIS:DAANNVV:LKNYQ:VVE:AXGXR, HVPKPXX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:WR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SAIS:DNGRVLL:LKNYQ:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SAIS:VGRKPKV:LKNYQ:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SAIS:IGKTPKI:LKNYQ:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SAIS:VGRTPKV:LKNYQ:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:EHS:QXEXR,

SSVKXQP:SRV:SAIS:EYVRKKPKL:LKNYQ:EEH:LEXAXA, y RNVQXRP:TQV:SAIS:EIVRKKPIF:LKNYQ:EDH:LAXKXE.

En particular, en ciertas realizaciones, el heptuplete PEP7:PEP3:PEP12:CONECTOR:PEP2:PEP4:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DENKNVV:LKNYQ:VVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DEYDKVV:LKNYQ:VVE:GXGXR, HVTKPTX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DSANNVV:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:VVE:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:VVE:QXEXR, SSVKXQP:VPT:SAIS-AA17-LYL:EYVRKKPKL:LKNYQ:VVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPT:SAIS-AA17-LYL:EIVRKKPIF:LKNYQ:VVE:LAXKXE, GIPEPXX:VPE:SAIS-AA17-LYL:DENKNVV:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:WD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:VVE:AXGXR, HVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SAIS-AA17-LYL:EYVRKKPKL:LKNYQ:EEH:LEXAXA, y RNVQXRP:TQV:SAIS-AA17-LYL:EIVRKKPIF:LKNYQ:EDH:LAXKXE; y en donde AA17 se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T). Más en particular, el heptuplete PEP7:PEP3:PEP12:CONECTOR:PEP2:PEP4:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DENKNVV:LKNYQ:VVE:SXAXR, HVTKPTX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DSANNVV:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, GIPEPXX:VPE:SAIS-AA17-LYL:DENKNVV:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:VVE:AXGXR, HVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SAIS-AA17-LYL:EYVRKKPKL:LKNYQ:EEH:LEXAXAy RNVQXRP:TQV:SAIS-AA17-LYL:EIVRKKPIF:LKNYQ:EDH:LAXKXE; y en donde AA17 se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T).

En particular, En ciertas realizaciones, el heptuplete PEP7:PEP5:PEP1:CONECTOR:PEP2:PEP6:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPTKM:SAIS:DENKNW:LKNYQ:NMVVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SAIS:DEYDKW:LKNYQ:EMVVE:GXGXR,

HVTKPTX:VPTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH,

YVPKPXX:VPTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH,

TVPKPXX:VPTQL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH,

AVPKAXX:VPTKL:SAIS:DSSNNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH,

KVGKAXX:VPTKL:SAIS:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR,

KASKAXX:VPTKL:SAIS:DKGWTY:LKNYQ:GMVVE:EXGXR,

GSAGPXX:VPTKM:SAIS:NDKQQII:LKNYQ:GMWE:RXGXS,

AAPASXX:VPTRL:SAIS:DAANNVV:LKNYQ:DMVVE:AXGXR,

STPPTXX:VPTRL:SAIS:DSANNVV:LKNYQ:DMWE:SXGXR,

HVPKPXX:VPTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMWE:SXGXH,

RVPSTXX:VPTKT:SAIS:DNGRVLL:LKNYQ:MIWE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS:VGRKPKV:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:IGKTPKI:LKNYQ:MIWE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:VGRTPKV:LKNYQ:MVWE:XKXS, NDEGLXS:VPTEE:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:FLVVE:KXEXR,

NDEGLXS:VPTGQ:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:LEVVE:QXEXR,

SSVKXQP:VPTHH:SAIS:EYVRKKPKL:LKNYQ:RLWE:LEXAXA,

RNVQXRP:VPTQL:SAIS:EIVRKKPIF:LKNYQ:TLVVE:LAXKXE,

GIPEPXX:VPEKM:SAIS:DENKNVV:LKNYQ:NMTVE:SXAXR,

HVTKPTX:APTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH,

YVPKPXX:APTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH,

TVPKPXX:APTQL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:AXGXH,

AVPKAXX:APTKL:SAIS:DSSNNVI:LKNYQ:NMVVK:AXGXH,

KVGKAXX:VPTKL:SAIS:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVAE:XGXR,

KASKAXX:VPTKL:SAIS:DKGWTY:LKNYQ:GMAVS:EXGXR,

GSAGPXX:TPTKM:SAIS:NDKQQII:LKNYQ:GMVVD:RXGXS,

AAPASXX:VPARL:SAIS:DAANNW:LKNYQ:DMWE:AXGXR,

HVPKPXX:APTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMWR:SXGXH,

RVPSTXX:APVKT:SAIS:DNGRVLL:LKNYQ:MIVEE:XGXL,

ASAAPXX:VPQAL:SAIS:VGRKPKV:LKNYQ:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SAIS:IGKTPKI:LKNYQ:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SAIS:VGRTPKV:LKNYQ:MVVKS:XKXS,

NDEGLXS:VPTEE:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:FLQHN:KXEXR,

NDEGLXS:VPTGQ:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:LEEHS:QXEXR,

SSVKXQP:SRVHH:SAIS:EYVRKKPKL:LKNYQ:RLEEH:LEXAXA, y RNVQXRP:TQVQL:SAIS:EIVRKKPIF:LKNYQ:TLEDH:LAXKXE. Más en particular, el heptuplete PEP7:PEP5:PEP1:CONECTOR:PEP2:PEP6:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPTKM:SAIS:DENKNVV:LKNYQ:NMVVE:SXAXR,

HVTKPTX:VPTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH,

YVPKPXX:VPTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH,

TVPKPXX:VPTQL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH,

AVPKAXX:VPTKL:SAIS:DSSNNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH,

KVGKAXX:VPTKL:SAIS:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR,

KASKAXX:VPTKL:SAIS:DKGWTY:LKNYQ:GMVVE:EXGXR,

GSAGPXX:VPTKM:SAIS:NDKQQII:LKNYQ:GMWE:RXGXS,

AAPASXX:VPTRL:SAIS:DAANNVV:LKNYQ:DMVVE:AXGXR,

STPPTXX:VPTRL:SAIS:DSANNW:LKNYQ:DMVVE:SXGXR,

HVPKPXX:VPTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMWE:SXGXH,

RVPSTXX:VPTKT:SAIS:DNGRVLL:LKNYQ:MIWE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS:VGRKPKV:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:IGKTPKI:LKNYQ:MIWE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:VGRTPKV:LKNYQ:MVWE:XKXS, GIPEPXX:VPEKM:SAIS:DENKNVV:LKNYQ:NMTVE:SXAXR,

HVTKPTX:APTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH,

YVPKPXX:APTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH,

TVPKPXX:APTQL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:AXGXH,

AVPKAXX:APTKL:SAIS:DSSNNVI:LKNYQ:NMVVK:AXGXH,

KVGKAXX:VPTKL:SAIS:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVAE:XGXR,

KASKAXX:VPTKL:SAIS:DKGWTY:LKNYQ:GMAVS:EXGXR,

GSAGPXX:TPTKM:SAIS:NDKQQII:LKNYQ:GMVVD:RXGXS,

AAPASXX:VPARL:SAIS:DAANNVV:LKNYQ:DMWE:AXGXR,

HVPKPXX:APTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMWR:SXGXH,

RVPSTXX:APVKT:SAIS:DNGRVLL:LKNYQ:MIVEE:XGXL,

ASAAPXX:VPQAL:SAIS:VGRKPKV:LKNYQ:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SAIS:IGKTPKI:LKNYQ:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SAIS:VGRTPKV:LKNYQ:MVVKS:XKXS,

NDEGLEX:VPTEE:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:FLQHN:KXEXR,

NDEGLEX:VPTGQ:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:LEEHS:QXEXR,

SSVKXQP:SRVHH:SAIS:EYVRKKPKL:LKNYQ:RLEEH:LEXAXA, y RNVQXRP:TQVQL:SAIS:EIVRKKPIF:LKNYQ:TLEDH:LAXKXE.

En particular, en ciertas realizaciones, el heptuplete PEP7:PEP5:PEP12:CONECTOR:PEP2:PEP6:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:DENKNVV:LKNYQ:NMVVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SAIS-AA17-LYL:DEYDKVV:LKNYQ:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:DSANNVV:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:MVVVE:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:FLVVE:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:LEVVE:QXEXR, SSVKXQP:VPTHH:SAIS-AA17-LYL:EYVRKKPKL:LKNYQ:RLVVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPTQL:SAIS-AA17-LYL:EIVRKKPIF:LKNYQ:TLVVE:LAXKXE, GIPEPXX:VPEKM:SAIS-AA17-LYL:DENKNVV:LKNYQ:NMTVE:SXAXR, HVTKPTX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, HVPKPXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SAIS-AA17-LYL:EYVRKKPKL:LKNYQ:RLEEH:LEXAXA, y RNVQXRP:TQVQL:SAIS-AA17-LYL:EIVRKKPIF:LKNYQ:TLEDH:LAXKXE; y en donde AA17 se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T). Más en particular, el heptuplete PEP7:PEP5:PEP12:CONECTOR:PEP2:PEP6:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:DENKNVV:LKNYQ:NMVVE:SXAXR, HVTKPTX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:DSANNVV:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:MVVVE:XKXS, GIPEPXX:VPEKM:SAIS-AA17-LYL:DENKNVV:LKNYQ:NMTVE:SXAXR, HVTKPTX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, HVPKPXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SAIS-AA17-LYL:EYVRKKPKL:LKNYQ:RLEEH:LEXAXA, y RNVQXRP:TQVQL:SAIS-AA17-LYL:EIVRKKPIF:LKNYQ:TLEDH:LAXKXE; y en donde AA17 se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T).

En un ejemplo más particular, el valor RMSD de las coordenadas atómicas tridimensionales (3D) de dicho compuesto de unión a GFR tal como se define en el presente documento con respecto a PEPREF es 2,45 A (Angstroms) o menos, en particular es 2 A o menos, y más en particular es 1,79 A o menos, y en donde PEPREF es el conjunto de coordenadas atómicas 3D ya definidas en el presente documento (en lo sucesivo puede citarse como "en donde RMSD es 2,45 A o menos" por motivos de concisión).

En un ejemplo, dicho compuesto de unión a GFR es una molécula sintética tal como se define en el presente documento en la sección de definiciones.

En un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido sintético o un peptidomimético.

En un ejemplo más particular, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido sintético no cíclico.

En un ejemplo, una longitud de dicho compuesto de unión a GFR, en solución, tal como en un disolvente fisiológicamente aceptable como agua o PBS, está comprendida entre aproximadamente 6 y aproximadamente 20 nm, preferiblemente entre aproximadamente 6 y aproximadamente 16 nm, según se determina utilizando el procedimiento estándar "3D" descrito anteriormente.

En un ejemplo específico, dichos compuestos de unión a GFR pueden ser uno cualquiera o una pluralidad de péptidos de SEQ ID NO como se define en las reivindicaciones adjuntas.

CONECTOR adecuado para implementar realizaciones de compuestos de GFR no cíclicos

En un ejemplo específico, dicho CONECTOR tiene un PM comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da. En un ejemplo específico, dicho CONECTOR tiene un PM comprendido entre aproximadamente 75 y aproximadamente 2.000 Da. En un ejemplo específico, dicho CONECTOR tiene un PM comprendido entre aproximadamente 150 y aproximadamente 2.000 Da. En un ejemplo específico, dicho CONECTOR tiene un PM comprendido entre aproximadamente 150 y aproximadamente 1.500 Da. En un ejemplo muy particular, dicho CONECTOR tiene un PM comprendido entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da.

La naturaleza química de dicho CONECTOR no pretende estar particularmente limitada y puede ser cualquier molécula orgánica capaz de conectar covalentemente dos fragmentos peptídicos como PEP(A) y PEP(B) o PEP(C)-PEP12 y PEP2-PEP(D) siempre que el CONECTOR proporcione suficiente espacio entre los dos elementos conectados a través del mismo para que estos dos elementos conectados proporcionen o conserven la actividad de recodificación requerida. Por lo tanto, el CONECTOR puede ser un péptido o peptidomimético del mismo, un polisacárido, un polinucleótido, una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado, o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el CONECTOR es un péptido con 2 a 16 aminoácidos. En un ejemplo específico, el CONECTOR es un péptido con 2 a 10 aminoácidos. En un ejemplo específico, el CONECTOR es un péptido con 2 a 9 aminoácidos. En un ejemplo muy particular, el CONECTOR es un péptido con 5 a 9 aminoácidos.

Así, en un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido tal como se define en el presente documento, con (que consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, de fórmula general (Ia); en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(A); en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(B); en donde PEP(A) comprende PEP1 o PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde el CONECTOR es un péptido que comprende de 2 a 16 aminoácidos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9 o de 5 a 9 aminoácidos); y, opcionalmente, en donde RMSD es 2,45 A o menos.

Así, en un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido tal como se define en el presente documento, con (que consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 25 y 60 (en particular entre 25 y 50 y, más particularmente, entre 25 y 45) aminoácidos, de fórmula general (IIa); en donde el CONECTOR es un péptido que comprende de 2 a 16 aminoácidos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9 o de 5 a 9 aminoácidos); en donde PEP12 es un péptido con 8 aminoácidos de fórmula PEP1-AA17-PEP11 como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) y PEP(D) son como ya se han definido en el presente documento; en donde AA13 y AA21 pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales; en donde AA25 y AA20 pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales, en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de AA2 ; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA21; en donde un extremo de PEP(C) interactúa covalentemente con PEP12 a través de AA13; en donde un extremo de PEP(D) interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA25; y, opcionalmente, en donde RMSD es 2,45 A o menos.

En ciertas realizaciones, dicho compuesto de unión a GFR es un peptidomimético tal como se define en el presente documento, que comprende (consecutivamente o no consecutivamente) entre 25 y 60 (en particular entre 25 y 50 y, más particularmente, entre 25 y 45) aminoácidos, de fórmula general (IIa); en donde el CONECTOR no es un péptido, pero puede comprender aminoácidos o péptidos en asociación covalente o no covalente (preferiblemente covalente) con otros grupos o residuos distintos de aminoácidos o péptidos.

En un ejemplo específico, el CONECTOR comprende (o es) un péptido de fórmula general (XXXV):

*a a 201-a a 202-a a 203-a a 204-a a 205-a a 206-a a 207-a a 208-a a 209* (XXXV)

en donde dicho péptido de fórmula (XXXV) puede seleccionarse del grupo que consiste en *AAm-AAI-AAI-AAN-AAVN-AAXN-AAXILAAXm-AAXm**, *AA"LAALAAVLAAI,-AAVILAAXILAAXILAAXm-AAXm**, *AANLAALAALAAILAAILAAXILAAXN-AAXm-Aa XI1** *AAII-AA-AAI-AAI-AAVI-AAXI-AAXI-AAXm-AAXm** *AAm-AA-AAII-AAIV-AAIV-AAXI-AAXI-AAXm-AAXm** *AAII-AA-AA1 -AA1 -AA1 I-AAXII-AAXII-AAXI1I-AAXI "**, *AAI 1 -AA1 "-^a A1 -AA^vi -AA1 I-AAXII-AAXII-AAXI1I-AAXI "**, *AAI 1 -AA-AA-AA1 -AAII-AAXII-AAXII-AAXI1I-AAXI "**, *AAV-AAV-AAVI I-AAVII-AAXII-AAXII-AAXI1I-AAXI "**, *AAVI 1I-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXI1L AAXm** y **AAV-AAV-AAVN-AAN-AAXN-AAXN-AAXm-AAXm**; en donde AA1 es cualquier aminoácido como tal como se define en el presente documento, AA1 es cualquier aminoácido polar tal como se define en el presente documento, AA11 es cualquier aminoácido acídico tal como se define en el presente documento, AAIV es cualquier aminoácido alifático tal como se define en el presente documento, AAV es cualquier aminoácido apolar tal como se define en el presente documento, AAVI es cualquier aminoácido aromático tal como se define en el presente documento, AAVI1 es cualquier aminoácido básico tal como se define en el presente documento, AAvm es L o I tal como se define en el presente documento, AAX" es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, M, K, R, H, Y y E, en donde AAXm está ausente, AA" o AAV" están preferiblemente ausentes; y en donde uno cualquiera de los fragmentos AA201, AA201-AA202, AA201-AA202-AA203. AA201-AA202-AA203-AA204, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205, AA201-a A202-a a 203-AA204-AA205-AA206 AA201 -AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207 a a 203-a a 204-a a 205-a a 206-a a 207-a a 208-^{a a} 209 ^{a a} 204-^{a a} 205-^{a a} 206-^{a a} 207-^{a a} 208-^{a a} 209 ^{a a} 205-^{a a} 206-^{a a} 207-^{a a} 208-^{a a} 209 ^{a a} 206-^{a a} 207-^{a a} 208-^{a a} 209 ^{a a} 207-^{a a} 208-AA209, AA208-AA209 o AA209, puede estar ausente. En los péptidos de fórmula (XXXV), cualquiera de los aminoácidos marcados con "*" o el aminoácido marcado con "**" es un aminoácido N-terminal y el otro es un aminoácido C-terminal.

Por ejemplo, en el péptido de fórmula *AAI"-AAI-AAI-AAN-AAV"-AAXN-AAXN-AAXm-AAXm** (XXXV-1), AAm ocupa la posición Aa 201, *AAi ocupa la posición AA202, AAI ocupa la posición AA203, AA" ocupa la posición a A204, AAv" ocupa la posición AA205, AAX" ocupa la posición AA206, AAX" ocupa la posición AA207, ^a Axi" ocupa la posición AA208 and AAXm** ocupa la posición AA209.

Asimismo, en el péptido de fórmula *AAV-AAV-AAVN-AAN-AAXN-AAXN-AAxm-AAxm** (XXXV-1), AAV ocupa la posición AA201, AAV ocupa la posición AA202, AAV" ocupa la posición AA203, AA" ocupa la posición AA204, AAX" ocupa la posición AA 92(01Q5, AAX" ocupa la posición AA2 p0 p6 o, AAxm ocupa la posición AA20 , AAXI ocupa la posición AA20 y la posición AA está vacante, por lo que AA sería el aminoácido que interacciona, en ciertas realizaciones, con PEP2 a través de, AA21.

En un ejemplo, el CONECTOR puede ser cualquiera de los siguientes péptidos: *a a 201-a a 202-a a 203-a a 204-a a 205-a a 206-a a 207-a a 2°8** (XXXV-1); *AA201 -AA202-AA203-AA204-AA205-A A -A A 207** (XXXV-2), *AA²⁰¹-AA²⁰²-AA²⁰³-AA²⁰⁴-AA²⁰⁵-AA206** (XXXV-3); *AA²⁰¹-AA²⁰²-AA²⁰³-AA²⁰⁴-AA205** (XXXV-4); *AA201-AA²⁰²-AA²⁰³-AA204** (XXXV-5); *AA²⁰¹-AA²⁰²-AA203** (XXXV-⁶ ); *AA²⁰¹-AA202** (XXXV-7); *AA²⁰²-AA²⁰³-AA²⁰⁴-AA205-AA²⁰⁶-AA²⁰⁷-AA²⁰⁸-AA209** (XXXV-⁸ ); *AA²⁰³-AA²⁰⁴-AA²⁰⁵-AA² -AA²⁰⁷-AA²⁰⁸-AA209** (XXXV-9); *AA²⁰⁴-AA²⁰⁵-AA206-AA²⁰⁷-AA²⁰⁸-AA209** (XXXV-10); *AA²⁰⁵-AA²⁰⁶-AA²⁰⁷-AA²⁰⁸-AA209** (XXXV-11); * A A - A A ²⁰⁷-AA²⁰⁸-AA209** (XXXV-12); *AA²⁰⁷-AA²⁰⁸-AA209** (XXXV-13); *AA²⁰⁸-AA209** (XXXV-14); en donde, por ejemplodicho péptido de fórmula (XXXV-1) puede seleccionarse del grupo que consiste en **AANI-AAI-AAI-AAN-AAVN-AAXN-AAXN-AAXm**, *AAni-AA-AAVI-AAN-AAV"-AAXN-AAXN-AAXm**, *AA'"-AAI-AAI-AAN-AAN-AAXN-AAXN-AAXm**, *AANI-AA-AAN-AAN-AAVN-AAXN-AAXN A^{a xi i}^ *, *AAII I-AAI-AAI -AAIV-AAIV-AAXI -AAXI -AAXI I u*, *AAII-AAI-AAII-AAI I-AAI -AAXI -AAXI -AAXI I ¹** *a a ni-AAni-AAn-AAvn-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII *AAI I I-AAI-AAI-AAI I-AAI I-AAXII-AAXII-AAXI I u *AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXI11** *AAVIIL AAV-AAVI I -AAI I -AAXI I -AAXI I -AAXI I I ** y *AAV-AAV-AAVI I -AAI I -AAXI I -AAXI I -AAXI I I *

En un ejemplo específico, el CONECTOR comprende un péptido de fórmula (XXXV), (XXXV-2) o (XXXV-4).

En un ejemplo, el CONECTOR comprende (o es) un péptido poli-(aminoácido alifático) tal como el péptido de polialanina (A)n, o una poliglicina (G)n, siendo n un número entero comprendido entre ² y 16, preferiblemente entre ² a 9, tales como A-A-A-A-A-A-A-A-A, A-A-A-A-A-A-A, A-A-A-A-A, G-G-G-G-G-G-G-G-G, G-G-G-G-G-G-G o G-G-G-G-G.

En un ejemplo específico, el CONECTOR comprende (o es) un péptido de fórmulas generales (XXXV) a (XXXV-14), más en particular (XXXV), (XXXV-2) o (XXXV-4), o un péptido poli-(aminoácido alifático)n tal como se define en el presente documento.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el CONECTOR es un polisacárido que comprende de 2 a 16 sacáridos. En un ejemplo específico, el CONECTOR es un polisacárido que comprende de 2 a 10 sacáridos. En un ejemplo específico, el CONECTOR es un polisacárido que comprende de 2 a 9 sacáridos. En un ejemplo muy particular, el CONECTOR es un polisacárido que comprende de 5 a 9 sacáridos. Los monosacáridos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, glucosa (dextrosa), fructosa (levulosa) y galactosa. Los monosacáridos son los componentes básicos de los disacáridos (como la sacarosa) y los polisacáridos (como las celulosas, los quitosanos, los ulvanos y los almidones). Además, cada átomo de carbono que soporta un grupo hidroxilo (excepto el primero y último) es quiral, dando lugar a varias formas isoméricas, todas con la misma fórmula química. Existe un gran número de monosacáridos modificados biológicamente importantes, por ejemplo, aminoazúcares como la galactosamina, la glucosamina, el ácido siálico, la N-acetilglucosamina, y sulfosazúcares como el sulfoquinovose. Todos estos derivados de monosacáridos y polisacáridos pueden usarse como CONECTOR en la presente invención.

Por tanto, en un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido hidruro/peptidomimético de polisacárido de entre 2.000 y 8.000 Da y de fórmula general (Ia) definida en el presente documento; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(A); en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(B); en donde PEP(A) comprende PEP1 o PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde el CONECTOR es un polisacárido que comprende de 2 a 16 sacáridos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9 o de 5 a 9 sacáridos); y, opcionalmente, en donde RMSD es 2,45 A o menos.

Así, en un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido hidruro/peptidomimético de polisacárido de entre 2.000 y 8.000 Da y de fórmula general (IIa); en donde el CONECTOR es un polisacárido que comprende de 2 a 16 sacáridos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9 o de 5 a 9 sacáridos); en donde PEP12 es un péptido con ⁸ aminoácidos de fórmula PEP1-AA17-PEP11 como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) y PEP(D) son como ya se han definido en el presente documento; en donde AA13 y AA21 pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales; en donde AA25 y AA20 pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales, en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de AA2 ; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA21; en donde un extremo de PEP(C) interactúa covalentemente con PEP12 a través de AA13; en donde un extremo de PEP(D) interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA25; y, opcionalmente, en donde RMSD es 2,45 A o menos.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el CONECTOR es un polinucleótido que comprende de 2 a 16 nucleótidos. En un ejemplo específico, el CONECTOR es un polinucleótido que comprende de 2 a 10 nucleótidos. En un ejemplo específico, el CONECTOR es un polinucleótido que comprende de 2 a 9 nucleótidos. En un ejemplo muy particular, el CONECTOR es un polinucleótido que comprende de 5 a 9 nucleótidos. Los nucleótidos adecuados incluyen adenina (A), guanina (G), timina (T), citosina (C), derivados de uracilo (U) y, análogos y/o miméticos de los mismos. Por tanto, en un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido hidruro/polinucleótido peptidomimético de entre 2.000 y 8.000 Da y de fórmula general (la) definida en el presente documento; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(A); en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(B); en donde PEP(A) comprende PEP1 o PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde el CONECTOR es un polinucleótido que comprende de 2 a 16 nucleótidos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9 o de 5 a 9 nucleótidos); y, opcionalmente, en donde RMSD es 2,45 A o menos.

Por tanto, en un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido hidruro/poNnudeótido peptidomimético de entre 2.000 y 8.000 Da de fórmula general (IIa); en donde el CONECTOR es un polinucleótido que comprende de 2 a 16 nucleótidos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9 o de 5 a 9 nucleótidos); en donde PEP12 es un péptido con 8 aminoácidos de fórmula PEP1-AA17-PEP11 como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) y PEP(D) son como ya se han definido en el presente documento; en donde AA13 y AA21 pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales; en donde AA25 y AA20 pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales, en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de AA2 ; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA21; en donde un extremo de PEP(C) interactúa covalentemente con PEP12 a través de AA13; en donde un extremo de PEP(D) interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA25; y, opcionalmente, en donde RMSD es 2,45 A o menos.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el CONECTOR es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado que comprende entre 1 y 22, entre 1 y 16, entre 1 y 12, entre 1 y 8 o entre 1 y 6 átomos de carbono, en donde dicha cadena de hidrocarburo está opcionalmente interrumpida por uno o más átomos que no son de carbono, preferiblemente entre 1 y 16, entre 1 y 12 o entre 1 y 8 átomos que no son de carbono según corresponda, en donde dicho átomo que no es de carbono se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -C(=O), -SO²-, -N(Ri)(C=O)- y -N(Ri)-, en donde Ri se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo arilo, y en donde dicha cadena de hidrocarburo no está sustituida o está sustituida por al menos un radical seleccionado del grupo que consiste en un halógeno, un monosacárido, un poli(1-6)sacárido, un nucleótido, un poli(1-6)nucleótido, un grupo alquilo C1-C10 y un grupo arilo.

Por tanto, en un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido hidruro/peptidomimético de cadena hidrocarbonada de entre 2.000 y 8.000 Da y de fórmula general (la) definida en el presente documento; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(A); en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(B); en donde PEP(A) comprende PEP1 o PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde el CONECTOR es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado que comprende entre 1 y 22 tal como se define en el presente documento; y, opcionalmente, en donde RMSD es 2,45 A o menos.

Por tanto, en un ejemplo específico, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido hidruro/peptidomimético de cadena hidrocarbonada de entre 2.000 y 8.000 Da y de fórmula general (IIa); en donde el CONECTOR es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado que comprende entre 1 y 22 tal como se define en el presente documento; en donde PEP12 es un péptido con 8 aminoácidos de fórmula PEP1-AA17-PEP11 como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) y PEP(D) son como ya se han definido en el presente documento; en donde AA13 y AA21 pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales; en donde AA25 y AA20 pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de AA20; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA21; en donde un extremo de PEP(C) interactúa covalentemente con PEP12 a través de AA13; en donde un extremo de PEP(D) interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA25; y, opcionalmente, en donde RMSD es 2,45 A o menos.

En un ejemplo, el CONECTOR es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado de como máximo 10 nanómetros (nm) de longitud, preferiblemente como máximo 8 nm, 6 nm, 4 nm o 2 nm según se determina usando el procedimiento estándar "2D" descrito anteriormente.

En un ejemplo, tales cadenas de hidrocarburos saturados o insaturados incluyen polietilenglicol (PEG) o cualquiera de sus derivados.

Más en particular, el CONECTOR es un pentapéptido (cinco aminoácidos). Más en particular, el CONECTOR es un hexapéptido (seis aminoácidos). Más en particular, el CONECTOR es un heptapéptido (siete aminoácidos). Más en particular, el CONECTOR es un octapéptido (ocho aminoácidos). Más en particular, el CONECTOR es un nonapéptido (nueve aminoácidos).

En un ejemplo específico, el CONECTOR es un péptido seleccionado del grupo que consiste en DENEKVV, DENKNVV, DEYDKVV, DDSSNVI, DSSNNVI, DDMGVPT, DKGVVTY, NDKQQII, DAANNW, DSANNVV, VIKGRDDSSNVI, DNGRTPKPKVQ, VIKGRPHTPKPKIV, VIK EYVRKKPKL, EIVRKKPIF, EYVRKKP, EIVRKKP, polialanina (A^1-9) y poliglicina (G^1-9).

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la interacción covalente entre un extremo (es decir, un extremo o el otro extremo) del CONECTOR o PEP(A) o PEP12 y un aminoácido N-terminal, como AA13 o AA21, se puede crear mediante la reacción química entre el resto amina libre del aminoácido N-terminal (-NH² o -NH³X, siendo X generalmente un anión haluro seleccionado del grupo que consiste en F-, Cl- y Br), actuando normalmente como un nucleófilo, y un resto electrófilo del CONECTOR. Dicho resto electrófilo incluye, entre otros, haluros de alquilo (-CR²-X), alcoholes (-CR²-OH), cloruros de ácido (-C(=O)X), ésteres, (-C(=O)O), fosfato (-OP(O)³), fosfinato (-OP(O)R²), fosfonatos (-OP(O)²R), fosfonito (-P(O)²R) o ésteres sulfónicos (-SO²O). Más en particular, esta interacción covalente es un enlace amida (en particular un enlace peptídico) formado a través de la síntesis de péptidos convencional utilizando reactivos de acoplamiento convencionales como ya se definió en el presente documento.

^{p n ciertas realizaciones, la interacción covalente entre un extremo s de r, un extremo o el otro} _e ^P

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_{CONECTOR o PEP(B) o PEP2 y un aminoácido C-terminal como AA} 25 ^(e

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_{, se puede crear a través} de la reacción química entre el resto de ácido carboxílico libre del aminoácido C-terminal (-CO²H o -CO ²X, siendo X generalmente un catión inorgánico tal como cationes alcalinos (por ejemplo, Li+, Na+ o K+) o un catión orgánico como los cationes de amonio, que actúan normalmente como un electrófilo, y un resto nucleófilo de CONECTOR. Dicho resto nucleófilo incluye, pero no se limita a, alcoholes (-OH), aminas (-NH²), fosfinas (-PR³), tioles (-SH). Más en particular, esta interacción covalente es un enlace peptídico formado a través de la síntesis de péptidos convencional usando reactivos de acoplamiento convencionales como ya se ha definido en el presente documento.

11.2. Compuestos cíclicos de unión a TFG

En un ejemplo, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular de menos de 5.000 Dalton. En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular de menos de 4.000 Dalton. En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular comprendido entre 1.500 y 5.000 Dalton. En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular comprendido entre 1.500 y 4.000 Dalton

En un ejemplo, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular de menos de 7.000 Dalton. En un ejemplo, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular de menos de 6.000 Dalton. En un ejemplo, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular de menos de 5.000 Dalton. En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular comprendido entre 1.500 y 7.000 Dalton. En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular comprendido entre 1.500 y 6.000 Dalton. En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular comprendido entre 2.000 y 7.000 Dalton. En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular comprendido entre 3.000 y 7.000 Dalton. En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular comprendido entre 4.000 y 7.000 Dalton. En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular comprendido entre 2.000 y 6.000 Dalton. En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular comprendido entre 3.000 y 6.000 Dalton. En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular comprendido entre 4.000 y 6.000 Dalton.

En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento implicado en la interacción con dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un receptor de factor de crecimiento epidérmico. En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento implicado en la interacción con dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un receptor de factor de crecimiento de fibroblastos. En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento implicado en la interacción con dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un receptor de factor de crecimiento endotelial vascular. En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento implicado en la interacción con dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un receptor de factor de crecimiento nervioso. En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento implicado en la interacción con dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un receptor de factor de crecimiento de hepatocitos. En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento implicado en la interacción con dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un receptor de factor de crecimiento análogo a la insulina o a la somatomedina. En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento implicado en la interacción con dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas. En un ejemplo específico, el receptor de factor de crecimiento implicado en la interacción con dicho compuesto cíclico de unión a GFR es una proteína de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-P).

En un ejemplo específico, el receptor o los receptores de factor de crecimiento implicados en la interacción con dicho compuesto cíclico de unión a GFR se seleccionan, preferiblemente, de entre receptores de factor de crecimiento epidérmico, receptores de factor de crecimiento de fibroblastos, receptores de factor de crecimiento endotelial vascular, receptores de factor de crecimiento nervioso, receptores de factor de crecimiento de hepatocitos, receptores de factor de crecimiento análogo a la somatomedina o a la insulina, receptores de factor de crecimiento derivado de plaquetas y proteínas de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-p).

En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido que tiene una o más capacidades de unión a los receptores de factor de crecimiento, con (que consiste exclusivamente en, o está constituido por) entre 15-60 aminoácidos, en particular entre 15-55 aminoácidos, más en particular entre 19-60 aminoácidos, e incluso más particularmente entre 19-55 aminoácidos, o entre 15-35 aminoácidos, en particular entre 15-30 aminoácidos, más en particular entre 19-35 aminoácidos ácidos, e incluso más particularmente entre 19-30 aminoácidos.

En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, que tiene una o más capacidades de unión a los receptores de factor de crecimiento, que comprende (consecutivamente o no) entre 15-60 aminoácidos, en particular entre 15-55 aminoácidos, más en particular entre 19-60 aminoácidos, e incluso más particularmente entre 19-55 aminoácidos, o entre 15-60 aminoácidos, en particular entre 15-55 aminoácidos, más en particular entre 19-60 aminoácidos, e incluso más particularmente entre 19-55 aminoácidos, o entre 15-35 aminoácidos, en particular entre 15-30 aminoácidos, más en particular entre 19-35 aminoácidos, e incluso más particularmente entre 19-30 aminoácidos; en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular comprendido entre 1.500 y 7.000 Dalton.

En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, que tiene una o más capacidades de unión a los receptores de factor de crecimiento, que comprende (consecutivamente o no) entre 15-60 aminoácidos, en particular entre 15-55 aminoácidos, más en particular entre 19-60 aminoácidos, e incluso más particularmente entre 19-55 aminoácidos, o entre 15-35 aminoácidos, en particular entre 15-30 aminoácidos, más en particular entre 19-35 aminoácidos, e incluso más particularmente entre 19-30 aminoácidos; y que contiene al menos una porción o fragmento de péptido con entre 5­ 20 aminoácidos (en particular que contiene dos porciones o fragmentos de péptidos, cada uno de los cuales tiene entre 5-20 aminoácidos); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR tiene un peso molecular comprendido entre 1.500 y 7.000 Dalton.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, que tiene una o más capacidades de unión a los receptores de factor de crecimiento, y que tiene un peso molecular de menos de 5.000 Da, en particular entre 1.500 y 7.000 Da.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, que tiene una o más capacidades de unión a los receptores de factor de crecimiento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con ocho aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con ocho aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con ocho aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10). En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con ocho aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10). En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con ocho aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con ocho aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9) y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5) y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6). En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9) y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6). En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con tres aminoácidos (PEP4), y un aminoácido ácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8). En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con tres aminoácidos (PEP4), y un aminoácido ácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8). En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6), y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con tres aminoácidos (PEP3), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6), y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), y un péptido con tres aminoácidos (PEP4).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), y un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), y un péptido con entre seis y once aminoácidos (PEP10).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con tres aminoácidos (PEP4), y un aminoácido ácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con tres aminoácidos (PEP4), y un aminoácido ácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6), y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con cinco aminoácidos (PEP5), un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos (PEP7), un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6), y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9), un péptido con tres aminoácidos (PEP4), y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9), un péptido con tres aminoácidos (PEP4), y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9), un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP6), y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP8).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP12) y un péptido con cinco aminoácidos (PEP2); en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR comprende además un péptido con entre seis y doce aminoácidos (PEP9), un péptido con entre cinco y siete aminoácidos (PEP⁶ ), y un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos (PEP⁸ ).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido o un peptidomimético que tiene la siguiente fórmula general (Ia) (en lo sucesivo también puede denominarse compuesto (Ia) o péptido (Ia)):

PEP(A)-CONECTOR-PEP(B) (Ia)

en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(A); en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(B); en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde el CONECTOR es un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da, más en particular entre aproximadamente 300 y aproximadamente 800 Da.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido o un peptidomimético que tiene la siguiente fórmula general (Ib) (en lo sucesivo también puede denominarse compuesto (Ib) o péptido (Ib)):

PEP(A)-CONECTOR-PEP(B)-CONECTOR (Ib) en donde un extremo de un primer CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(A); en donde otro extremo de un primer CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(B); en donde un extremo de un segundo CONECTOR interactúa covalentemente con otro extremo de PEP(B); en donde otro extremo de un segundo CONECTOR interactúa covalentemente con otro extremo de PEP(A); en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde los CONECTORES son independientemente un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da, Más en particular entre aproximadamente 300 y aproximadamente 800 Da.

En la presente descripción, el peso molecular del CONECTOR se refiere al peso molecular calculado antes de conectarse o reaccionar con cualquiera de los elementos con los que está configurado para conectarse o reaccionar, por ejemplo, PEP(A), PEP(B) o cualquier otro grupo definido en el presente documento.

15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30). En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5; en donde PEP(B) comprende además PEP⁶.

En un aspecto , la p resen te d ivu lg a c ió n p ro p o rc io n a un co m p u e s to c íc lico de un ión a G F R que com p ren de los c o m p u e s to s (Ia ) o (Ib), en do nd e P E P (A ) co m p re n d e P E P 12; en d o n d e P E P (B ) c o m p re n d e PE P 2; en do n d e P E P (A ) c o m p re n d e a d e m á s PE P 5; en dond e P E P (B ) c o m p re n d e a d e m á s PEP6.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3; en donde PEP(B) comprende además PEP⁶.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3; en donde PEP(B) comprende además PEP⁶.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP⁶.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP⁶.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP⁶.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP⁶.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP3 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP4 y PEP⁸.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP4 y PEP⁸.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP⁶ y PEP⁸.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP⁶ y PEP⁸.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP⁶.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP⁶.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP4 y PEP⁸.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP4 y PEP⁸.

En un aspecto , la p resen te d ivu lg a c ió n p ro p o rc io n a un co m p u e s to c íc lico de un ión a G F R que com p ren de los c o m p u e s to s (Ia ) o (Ib), en dond e P E P (A ) co m p re n d e P E P 1; en dond e P E P (B ) co m p re n d e P E P 2; en donde P E P (A ) c o m p re n d e a d e m á s P E P 5 y PE P 7; en dond e P E P (B ) c o m p re n d e ad em á s P E P 6 y PEP8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP5 y PEP7; en donde PEP(B) comprende además PEP⁶ y PEP⁸.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP4 y PEP⁸.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP4 y PEP⁸.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP⁶ y PEP⁸.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (Ia) o (Ib), en donde PEP(A) comprende PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde PEP(A) comprende además PEP9; en donde PEP(B) comprende además PEP⁶ y PEP⁸.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido o un peptidomimético que tiene la siguiente fórmula general (IIa) (en lo sucesivo también puede denominarse compuesto (IIa) o péptido (IIa)):

PEP(C)-PEP12-CONECTOR-PEP2-PEP(D) (IIa) en donde el CONECTOR es un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente ^{1 .00 0} Da, Más en particular entre aproximadamente 300 y aproximadamente 800 Da; en donde PEP12 es un péptido con ⁸ aminoácidos de fórmula PEP1-AA¹⁷-PEP11 tal como se define en el presente documento; en donde PEP2 es un péptido con cinco aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde un extremo de PEP(C) interactúa covalentemente con PEP12 a través de un extremo de PEP1; en donde un extremo de PEP(D) interactúa covalentemente con un extremo de PEP2; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de un extremo de PEP11; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con otro extremo de PEP2; en donde PEP(C) es un péptido con al menos 5 aminoácidos, en particular un péptido con entre 5 y 12 aminoácidos; en donde PEP(D) es un péptido con al menos 5 aminoácidos, en particular un péptido con entre 5 y 11 aminoácidos

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido o un peptidomimético que tiene la siguiente fórmula general (IIb) (en lo sucesivo también puede denominarse compuesto (IIb) o péptido (IIb)):

PEP(C)-PEP12-CONECTOR-PEP2-PEP(D)-CONECTOR (IIb) en donde los CONECTORES son independientemente un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da, más en particular entre aproximadamente 300 y aproximadamente 800 Da; en donde PEP12 es un péptido con ⁸ aminoácidos de fórmula PEP1-AA¹⁷-PEP11 tal como se define en el presente documento; en donde PEP2 es un péptido con cinco aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde un extremo de PEP(C) interactúa covalentemente con PEP12 a través de un extremo de PEP1; en donde un extremo de PEP(D) interactúa covalentemente con un extremo de PEP2; en donde un extremo de un primer CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de un extremo de PEP11; en donde otro extremo de un primer CONECTOR interactúa covalentemente con otro extremo de PEP2; en donde un extremo de un segundo CONECTOR interactúa covalentemente con otro extremo de PEP(D); en donde otro extremo de un segundo CONECTOR interactúa covalentemente con otro extremo de PEP(C); en donde PEP(C) es un péptido con al menos 5 aminoácidos, en particular un péptido con entre 5 y 12 aminoácidos; en donde PEP(D) es un péptido con al menos 5 aminoácidos, en particular un péptido con entre 5 y 11 aminoácidos.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP3; en donde PEP(D) comprende PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP5; en donde PEP(D) comprende PEP⁶. En un ejemplo específico, PEP(C) es Pe P5; y PEP(D) es PEP⁶.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP9; en donde PEP(D) comprende PEP10. En un ejemplo específico, PEP(C) es Pe P9; y PEP(D) es PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP3; en donde PEP(D) comprende PEP⁶. En un ejemplo específico, PEP(C) comprende PEP3 y P^e P(D) es PEP⁶.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP3; en donde PEP(D) comprende PEP10. En un ejemplo específico, PEP(C) comprende PEP3 y P^e P(D) es PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP5; en donde PEP(D) comprende PEP4. En un ejemplo específico, PEP(C) es Pe P5 y PEP(D) comprende PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP9; en donde PEP(D) comprende PEP4. En un ejemplo específico, PEP(C) es Pe P9 y PEP(D) comprende PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP5; en donde PEP(D) comprende PEP10. En un ejemplo específico, PEP(C) es Pe P5 y PEP(D) es PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP9; en donde PEP(D) comprende PEP⁶. En un ejemplo específico, PEP(C) es Pe P9 y PEP(D) es PEP⁶.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP3 y PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP3 y PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP⁶. En un ejemplo específico, Pe P(C) comprende Pe P3 y Pe P7, y PEP(D) es PEP⁶.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP3 y PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP10. En un ejemplo específico, PEP(C) comprende PEP3 y PEP7, y PEP(D) es PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP4 y PEP⁸.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP⁶ y PEP⁸.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP5 y PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP4.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP5 y PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP⁶.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP5 y PEP7; en donde PEP(D) comprende PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP5 y Pe P7; en donde PEP(D) comprende PEP4 y PEP⁸.

En un aspecto , la p resen te d ivu lg a c ió n p ro p o rc io n a un co m p u e s to c íc lico de un ión a G F R que com p ren de los co m p u e s to s (IIa ) o (IIb ), en do nd e P E P (C ) c o m p re n d e P E P 5 y P ^e P 7; en do nde P E P (D ) co m p re n d e P E P 6 y PEP8.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP9; en donde PEP(D) comprende PEP4 y PEP⁸.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende los compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) comprende PEP9; en donde PEP(D) comprende PEP⁶ y PEP⁸.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR que comprende compuestos (IIa) o (IIb), en donde PEP(C) es PEP5 o PEP9 y en donde PEP(D) es PEP⁶ o PEP10.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido o un peptidomimético que tiene la siguiente fórmula general (IIIa) (en lo sucesivo también puede denominarse compuesto (IIIa) o péptido (IIIa)):

PEP7-PEP5-PEP12-CONECTOR-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)

en donde el CONECTOR es un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente ^{1 .00 0} Da, Más en particular entre aproximadamente 300 y aproximadamente 800 Da; en donde PEP12 es un péptido con ⁸ aminoácidos de fórmula PEP1-AA¹⁷-PEP11 tal como se define en el presente documento; en donde PEP2 es un péptido con cinco aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP5 es un péptido con cinco aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP⁶ es un péptido con entre cinco y siete aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP7 es un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP⁸ es un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de AA20; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP2 a través de AA21; en donde un extremo de PEP5 interactúa covalentemente con otro extremo de PEP12 a través de AA12; en donde otro extremo de PEP5 interactúa covalentemente con un extremo de PEP7 a través de AA8; en donde un extremo de PEP⁶ interactúa covalentemente con otro extremo de PEP2 a través de AA26; en donde otro extremo de PEP⁶ interactúa covalentemente con un extremo de PEP⁸ a través de AA32.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido o un peptidomimético que tiene la siguiente fórmula general (IIIb) (en lo sucesivo también puede denominarse compuesto (IIIb) o péptido (IIIb):

PEP7-PEP5-PEP12-CONECTOR-PEP2-PEP6-PEP8-CONECTOR (IIIb)

en donde los CONECTORES son independientemente un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da, más en particular entre aproximadamente 300 y aproximadamente 800 Da; en donde PEP12 es un péptido con ⁸ aminoácidos de fórmula PEP1-AA¹⁷-PEP11 tal como se define en el presente documento; en donde PEP2 es un péptido con cinco aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP5 es un péptido con cinco aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP⁶ es un péptido con entre cinco y siete aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP7 es un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP⁸ es un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde un extremo de un primer CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de AA20; en donde otro extremo de un primer CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP2 a través de AA21; en donde un extremo de un segundo CONECTOR interactúa covalentemente con otro extremo de PEP⁸ ; en donde otro extremo de un segundo CONECTOR interactúa covalentemente con otro extremo de PEP7; en donde un extremo de PEP5 interactúa covalentemente con otro extremo de PEP12 a través de AA12; en donde otro extremo de PEP5 interactúa covalentemente con un extremo de PEP7 a través de AA8; en donde un extremo de PEP⁶ interactúa covalentemente con otro extremo de PEP2 a través de AA26; en donde otro extremo de PEP⁶ interactúa covalentemente con un extremo de PEP⁸ a través de AA32.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido o un peptidomimético que tiene la siguiente fórmula general (IVa) (en lo sucesivo también puede denominarse compuesto (IVa) o péptido (IVa)):

AA¹ -AA²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶-AA⁷-AA⁸-AA⁹-AA¹⁰-AA¹¹-AA¹²-AA¹³-AA¹⁴-AA¹⁵-AA¹⁶-AA¹⁷-AA¹⁸-AA¹⁹-AA²⁰-CONECTOR-AA²¹-AA²²-AA²³-AA²⁴-AA²⁵-AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-AA³⁰-AA³¹-AA³²-AA³³-AA³⁴-AA³⁵-AA³⁶-AA³⁷-AA³⁸ (IVa) en donde el CONECTOR es un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da, más en particular entre aproximadamente 300 y aproximadamente 800 Da; en donde AA¹-AA²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶-AA⁷ es PEP7 tal como se define en el presente documento; en donde AA¹³-AA¹⁴-AA¹⁵-AA¹⁶-AA¹⁷-AA¹⁸-AA¹⁹-AA²⁰ es PEP12 tal como se define en el presente documento; en donde AA -AA -AA -AA -AA es PEP2 como ya se ha definido en el presente documento; en donde AA⁸-AA⁹-AA¹⁰ es PEP3 tal como se define en el presente documento; en donde AA³⁰-AA³¹-AA³² es PEP4 tal como se define en el presente documento; en donde AA³³-AA³⁴-AA³⁵-AA³⁶-AA³⁷-AA³⁸ es PEP⁸ tal como se define en el presente documento; en donde A A , A A , A A , A A , A A , y AA son tal como se define en el presente documento; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con AA20; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con AA21; en donde AA¹ y AA²¹ pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales; en donde AA³⁸ y AA²⁰ pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido o un peptidomimético que tiene la siguiente fórmula general (IVb) (en lo sucesivo también puede denominarse compuesto (IVb) o péptido (IVb)):

AA¹-AA²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶-AA⁷-AA⁸-AA⁹-AA¹⁰-AA¹¹-AA¹²-AA¹³-AA¹⁴-AA¹⁵-AA¹⁶-AA¹⁷-AA¹⁸-AA¹⁹-AA²⁰-CONECTOR-AA²¹-AA²²-AA²³-AA²⁴-AA²⁵-AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-AA³⁰-AA³¹-AA³²-AA³³-AA³⁴-AA³⁵-AA³⁶-AA³⁷-AA38-CONECTOR (IVb) en donde los CONECTORES son independientemente un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da, más en particular entre aproximadamente 300 y aproximadamente 800 Da; en donde AA¹-AA²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶-AA⁷ es PEP7 tal como se define en el presente documento; en donde AA¹³-AA¹⁴-AA¹⁵-AA¹⁶-AA¹⁷-AA¹⁸-AA¹⁹-AA²⁰ es PEP12 tal como se define en el p 1resente documento; en q don qde A ¹ nA -AA -AA -AA -AA es PEP2 como J ya se ha definido en el 1 p '5r nesen 9t1e documento; en donde AA -AA -AA es PEP3 tal como se define en el presente documento; en donde AA -AA -AA³² es PEP4 tal como se define en el presente documento; en donde AA³³-AA³⁴-AA³⁵-AA³⁶-AA³⁷-AA³⁸ es PEP⁸ tal como se define en el presente documento; en donde AA , AA , AA , AA , AA y AA son tal como se define en el presente documento; en donde un extremo de un primer CONECTOR interactúa covalentemente con AA20; en donde otro extremo de un primer CONECTOR interactúa covalentemente con AA21; en donde un extremo de un segundo CONECTOR interactúa covalentemente con AA38; en donde otro extremo de un segundo CONECTOR interactúa covalentemente con AA1; en donde AA¹ puede ser un aminoácido N-terminal o un aminoácido C-terminal. En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15 y 60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende dos CONECTORES.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso

más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que tienen cualquiera de las siguientes fórmulas generales esquemáticas (V) a (XXVIII) (en lo sucesivo también pueden denominarse compuestos (V) a (XXVIII) o péptidos (V) a (XXVIII)):

en donde el CONECTOR es un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da, más en particular entre aproximadamente 300 y aproximadamente 800 Da; en donde PEP12 es un péptido con ⁸ aminoácidos de fórmula PEP1-AA¹⁷-PEP11 tal como se define en el presente documento; en donde PEP2 es un péptido con cinco aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP5 es un péptido con cinco aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP⁶ es un péptido con entre cinco y siete aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP7 es un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP⁸ es un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP9 es un péptido con entre seis y doce aminoácidos; en donde PEP10 es un péptido con entre seis y once aminoácidos; en donde las líneas curvas representan enlaces covalentes entre los CONECTORES y las “cajas” de PEP1 a PEP12 . Las longitudes de las líneas curvas pueden no ser representativas de la distancia relativa real entre los CONECTORES y PEP1 a PEP12.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto cíclico de unión a GFR, en donde dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, Más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que tienen cualquiera de las siguientes fórmulas generales esquemáticas (XXIX) a (XXXIV) (en lo sucesivo también pueden denominarse compuestos (XXIX) a (XXXIV) o péptidos (XXIX) a ( XXXIV)):

(XXXII) (XXXIII) (XXXIV)

en donde el CONECTOR es un radical, resto o compuesto orgánico divalente lineal o ramificado que tiene un peso molecular (PM) comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da, en particular, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da, Más en particular entre aproximadamente 300 y aproximadamente 800 Da; en donde AA¹³-AA¹⁴-AA¹⁵-AA¹⁶-AA¹⁷-AA¹⁸-AA¹⁹-AA²⁰ es PEP12 tal como se define en el presente documento; en donde AA²¹-AA²²-AA²³-AA²⁴-AA²⁵ es PEP2 como ya se ha definido en el presente documento; en donde AA⁸-AA⁹-AA¹⁰ es PEP3 tal como se define en el presente documento; en donde AA³⁰-AA31-AA³² es PEP4 tal como se define en el presente documento; en donde AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, y AA²⁹ son tal como se define en el presente documento; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con AA o AA ; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con AA ; y en donde las líneas curvas representan enlaces covalentes entre CONECTORES y las “cajas” de AA. Las longitudes de las líneas curvas pueden no ser representativas de la distancia relativa real entre los CONECTORES y los AA.

Cada una de las definiciones de PEP1, PEP2, PEP3, PEP4, PEP5, PEP⁶ , PEP7, PEP⁸ , PEP9, PEP10, PEP11, PEP12, AA17, pares, cuadrupletes, hexapletes y heptapletes de "PEP", por ejemplo, PEP1:PEP2, PEP12:PEP2 o PEP7:PEP5:PEP12:CONECTOR:PEP2:PEP6:PEP8, como ya se ha definido en el presente documento con respecto a los compuestos de unión a GFR no cíclicos también se aplican, sin restricciones específicas a menos que se especifique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, a los compuestos cíclicos de unión a GFR tal como se definen en el presente documento.

En un ejemplo, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es una molécula sintética tal como se define en el presente documento en la sección de definiciones.

En un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido sintético o un peptidomimético cíclico.

En un ejemplo muy particular, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido cíclico sintético.

En un ejemplo, una longitud de dicho compuesto cíclico de unión a GFR, en solución, tal como en un disolvente fisiológicamente aceptable como agua o PBS, está comprendida entre aproximadamente ⁶ y aproximadamente 20 nm, preferiblemente entre aproximadamente ⁶ y aproximadamente 16 nm, según se determina utilizando el procedimiento estándar “3D” descrito anteriormente.

En un ejemplo específico, dichos compuestos cíclicos de unión a GFR pueden ser uno cualquiera de los péptidos de SEQ ID NO según se definen en las reivindicaciones adjuntas.

CONECTOR adecuado para implementar realizaciones de compuestos cíclicos de GFR

En un ejemplo específico, dicho CONECTOR tiene un PM comprendido entre aproximadamente 28 y aproximadamente 2.000 Da. En un ejemplo específico, dicho CONECTOR tiene un P^m comprendido entre aproximadamente 75 y aproximadamente 2.000 Da. En un ejemplo específico, dicho CONECTOR tiene un PM comprendido entre aproximadamente 150 y aproximadamente 2.000 Da. En un ejemplo específico, dicho CONECTOR tiene un PM comprendido entre aproximadamente 150 y aproximadamente 1.500 Da. En un ejemplo muy particular, dicho CONECTOR tiene un PM comprendido entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.000 Da. En un ejemplo aún más particular, dicho CONECTOR tiene un PM comprendido entre aproximadamente 300 y aproximadamente 800 Da.

La naturaleza química de dicho CONECTOR no pretende estar particularmente limitada y puede ser cualquier molécula orgánica capaz de conectar covalentemente dos extremos de un péptido o un peptidomimético tal como PEP(A)-CONECTOR-PEP(B) o PEP(C)-PEP12-CONECTOR-PEP2-PEP(D) para formar un compuesto cíclico, siempre que el CONECTOR proporcione suficiente espacio entre los dos elementos conectados a través del mismo y una estabilidad de ciclo adecuada para que estos dos elementos conectados proporcionen o conserven la actividad de recodificación requerida. Por lo tanto, el CONECTOR puede ser, por ejemplo, en ciertas realizaciones, un péptido o peptidomimético del mismo, un polisacárido, un polinucleótido, una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado, o una mezcla de los mismos.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el CONECTOR es un péptido con 2 a 16 aminoácidos. En un ejemplo específico, el CONECTOR es un péptido con 2 a 10 aminoácidos. En un ejemplo específico, el CONECTOR es un péptido con 2 a 9 aminoácidos. En un ejemplo muy particular, el CONECTOR es un péptido con 3 a 9 aminoácidos. Así, en un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido de fórmula general (I); en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(A); en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(B); en donde PEP(A) comprende PEP1 o PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde el CONECTOR es un péptido que comprende de 2 a 16 aminoácidos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9 o de 3 a 9 aminoácidos).

Así, en un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que comprende un péptido de fórmula general (II); en donde el CONECTOR es un péptido que comprende de 2 a 16 aminoácidos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9 o de 3 a 9 aminoácidos); en donde PEP12 es un péptido con ⁸ aminoácidos de fórmula PEP1-AA¹⁷-PEP11 como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) y PEP(D) son como ya se han definido en el presente documento; en donde AA¹³ y AA²¹ pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales; en donde AA²⁵ y AA²⁰ pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de AA20; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA21; en donde un extremo de PEP(C) interactúa covalentemente con PEP12 a través de AA13; en donde un extremo de PEP(D) interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA25.

Así, en un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, que tiene una cualquiera de las fórmulas generales (V) a (XXXIV); en donde el CONECTOR es un péptido que comprende de 2 a 16 aminoácidos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9 o de 3 a 9 aminoácidos).

En ciertas realizaciones, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un peptidomimético cíclico tal como se define en el presente documento, con entre 15-60 (en particular entre 15-55, más en particular entre 19-60, e incluso más particularmente entre 19-55) aminoácidos, o entre 15-35 (en particular entre 15-30, más en particular entre 19-35, e incluso más particularmente entre 19-30) aminoácidos, de fórmula general (II) ; en donde el CONECTOR no es un péptido pero puede comprender aminoácidos o péptidos en asociación covalente o no covalente (preferiblemente covalente) con otros grupos o residuos distintos de aminoácidos o péptidos.

En un ejemplo específico, el CONECTOR comprende (o es) un péptido de fórmula general (XXXV):

*AA²⁰¹-AA²⁰²-AA²⁰³-AA²⁰⁴-AA²⁰⁵-AA²⁰⁶-AA²⁰⁷-AA²⁰⁸-AA209** (XXXV)

en donde dicho péptido de fórmula (XXXV) puede seleccionarse del grupo que consiste en AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVI1-AAXN-AAXII-AAXm-AAXm**, *AAIN-AALAAVLAAN-AAVN-AAXN-AAXN-AAXm-AAXm**, *AAIN-AALAALAAN-AAN-AAXN-AAXN-AAXm-AAXm** *AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXI1'** *AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXI11** *AAII-AA'-Aa ' i-AAi i-AAi i-AAxi i-AAxi i-AAxi i i-AAxi "**, *AAI II-AAI ii-a A i '-AAvi i-AAi '-AAxi '-AAxi '-AAxi i '-AAxi "**, *AAI I '-AA'-AA'-AA¹ '-AAI'-AAXI'-AAXI'-AAXI''-AAXI''** *AAV-AAV-AAVI'-AAVI'-AAXI'-AAXI'-AAXI''-AAXI''**, *AAVI'i-AAv-AAvn-AA"-AAxi'-AAxi'-AAxi'L AAxm** y *AAV-AAV-AAVII-AAI'-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXI11**; en donde AA' es cualquier aminoácido tal como se define en el presente documento, AA1' es cualquier aminoácido polar tal como se define en el presente documento, AA1'' es cualquier aminoácido ácido tal como se define en el presente documento, AAIV es cualquier aminoácido alifático tal como se define en el presente documento, AAV es cualquier aminoácido apolar tal como se define en el presente documento, AAVI es cualquier aminoácido aromático tal como se define en el presente documento, AAVI' es cualquier aminoácido básico tal como se define en el presente documento, AAvm es L o I tal como se define en el presente documentoXI,II AAXI' es un amino IIácido VI sIeleccionado del w g/rup io q iue consiste en G, A, V, L, I, P, M, K, R, H, Y y _j E, en donde AA está ausente, AA o AA están preferiblemente ausentes; y en donde uno cualquiera de los fragmentos AA²⁰¹ AA²⁰¹-AA²⁰² AA²⁰¹-AA²⁰²-AA²⁰³ a a ²⁰¹-a a ²⁰²-a a ²⁰³-a a ²⁰⁴ a a ²⁰¹-a a ²⁰²-a a ²⁰³-a a ²⁰⁴-a a ²⁰⁵ a a ²⁰¹-a a ² -a a 203-^{a a 204}-^{a a 205}-^{a a 206 a a 201}-^{a a 202}-^{a a 203}-^{a a 204}-^{a a 205}-^{a a 206}-^{a a 207 a a 203}-^{a a 204}-^{a a 205}-^{a a 206}-^{a a 207}-^{a a 208}-^{a a 209 a a} 204-a a ²⁰⁵-a a ²⁰⁶-a a ²⁰⁷-a a ²⁰⁸-a a ²⁰⁹ a a ²⁰⁵-a a ²⁰⁶-a a ²⁰⁷-a a ²⁰⁸-a a ²⁰⁹ a a ²⁰⁶-a a ²⁰⁷-a a ²⁰⁸-a a ²⁰⁹ a a ²⁰⁷-a a ²⁰⁸-a a ²⁰⁹ a a 208-AA²⁰⁹ o AA209, puede estar ausentes. En los péptidos de fórmula (XXXV), cualquiera de los aminoácidos marcados con "*" o el aminoácido marcado con "**" es un aminoácido N-terminal y el otro es un aminoácido C-terminal.

Por ejemplo, en el péptido de fórmula *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAxm-AAxm** (XXXV-1), AA¹¹¹ ocupa la posición AA201, *AA' ocupa la posición AA202, AA¹ ocupa la posición AA203, AA¹¹ ocupa la posición a A204, AAvi' ocupa la posición AA205, AA^XI1 ocupa la posición AA206, AA^XI1 ocupa la posición AA207, AA^XI11 ocupa la posición AA²⁰ y AAX|11** ocupa la posición AA209.

Asimismo, en el péptido de fórmula *AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXI11** (XXXV-1) AAV ocupa la posición AA201, AAV ocupa la posición AA202, AAVI' ocupa la posición AA203, AA¹¹ ocupa la posición AA204, AA^XI1 ocupa la posición AA205, AA^XI1 ocupa la posición AA206, AA^XI11 ocupa la posición AA207, AAXI1' ocupa la posición AA²⁰ y la posición AA²⁰⁹ está vacante, por lo que AA²⁰⁸ sería el aminoácido que interacciona, en ciertas realizaciones, con PEP2 a través de AA21.

En un ejemplo, el CONECTOR puede ser cualquiera de los siguientes péptidos:

*AA₂₀₁-AA₂₀₂-AA₂₀₃-AA₂₀₄-AA₂₀₅-AA₂₀₆-AA₂₀₇-AA'208 (XXXV-1) *AA²⁰¹-AA²⁰²-AA²⁰³-AA²⁰⁴-AA²⁰⁵-AA²⁰⁶-AA²207 (XXXV-2) *AA -AA' A A 203- A A 2 AA² AA² (XXXV-3); *AA²⁰¹-AA²⁰²-AA²⁰³-AA²⁰⁴-AA205** (XXXV-4); *AA201-A A 202- A A 203- A A 204 (XXXV-5); *AA² AA² AA203** (XXXV-⁶ ); *AA²⁰¹-AA202** (XXXV-7); *AA²⁰²-AA²⁰³-AA²⁰⁴-AA205-AA²⁰⁶-AA²⁰⁷-AA²⁰⁸-AA209** (^x X^x V-⁸ ); *AA²⁰³-AA²⁰⁴-AA²⁰⁵-AA² -AA²⁰⁷-AA²⁰⁸-AA209** (XXXV-9); *AA²⁰⁴-AA²⁰⁵-AA206-AA²⁰⁷-AA²⁰⁸-AA209** (XXXV-10); *a a ²⁰⁵-AA²⁰⁶-AA²⁰⁷-AA²⁰⁸-AA209** (XXXV-11); * A A - A A ²⁰⁷-AA²⁰⁸-AA209** (XXXV-12); *AA²⁰⁷-AA²⁰⁸-AA209** (XXXV-13); *^{a a 208}-AA209** (XXXV-14); en donde, por ejemplo, dicho péptido de fórmula (XXXV-1) puede seleccionarse del grupo que consiste en *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXI'1**, *AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAV|I-AAXII-AAXII-AAXI11** *AAiii-AAi-AAi-AAii-AAii-AAxii-AAxii-AAxi ''** *AAIII-AAI-AAII-AAI I-AAVII-AAXII-AAXII-AAXI11** *AA' ¹ '-AA-AA' '-AA'v-AA'v-AAx' '-AAx' '-AAx' ¹ '**, *AA' '-AA'-AA' '-AA' '-AA' '-AAx' '-AAx' '-AAx' ¹ '** *AA' 1 '-AA' ¹ '-AA' '-AAV' '-AA' '-AAX' -AAX' -AAX' ' '** *AA' '' -AAI -AA ' -AAI ' -AA ' ' -AAXI ' -AAXI ' -AAXI' '** *AAV-AAV-AAV''-AAV''-AAX''-AAX''-AAX'''** *AAVI''-AAV-AAVI' -AA '' -AAX '' -a Ax '' -AAX '' '** y *AAV-AAV-AAV' ' -AA'' -AAX '' -AAX '' -AAX '' '**.

En un ejemplo específico, el CONECTOR comprende un péptido de fórmula (XXXV), (XXXV-2) o (XXXV-4).

En un ejemplo, el CONECTOR comprende (o es) un péptido poli-(aminoácido alifático) tal como el péptido de polialanina (A)n, o una poliglicina (G)n, siendo n un número entero comprendido entre ² y 16, preferiblemente entre ² a 9, tales como A-A-A-A-A-A-A-A-A, A-A-A-A-A-A-A, A-A-A-A-A, G-G-G-G-G-G-G-G-G, G-G-G-G-G-G-G o G-G-G-G-G.

En un ejemplo específico, el CONECTOR comprende (o es) un péptido de fórmulas generales (XXXV) a (XXXV-14), más en particular (XXXV), (XXXV-2) o (XXXV-4), o un péptido poli-(aminoácido alifático)n tal como se define en el presente documento.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el CONECTOR es un polisacárido que comprende de 2 a 16 sacáridos. En un ejemplo específico, el CONECTOR es un polisacárido que comprende de 2 a 10 sacáridos. En un ejemplo específico, el CONECTOR es un polisacárido que comprende de 2 a 9 sacáridos. En un ejemplo muy particular, el CONECTOR es un polisacárido que comprende de 3 a 9 sacáridos. Los monosacáridos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, glucosa (dextrosa), fructosa (levulosa) y galactosa. Los monosacáridos son los componentes básicos de los disacáridos (como la sacarosa) y los polisacáridos (como las celulosas, los quitosanos, los ulvanos y los almidones). Además, cada átomo de carbono que soporta un grupo hidroxilo (excepto el primero y último) es quiral, dando lugar a varias formas isoméricas, todas con la misma fórmula química. Existe un gran número de monosacáridos modificados biológicamente importantes, por ejemplo, aminoazúcares como la galactosamina, la glucosamina, el ácido siálico, la N-acetilglucosamina, y sulfosazúcares como el sulfoquinovose. Todos estos derivados de monosacáridos y polisacáridos pueden usarse como CONECTOR en la presente invención.

Por tanto, en un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido hidruro/ peptidomimético de polisacárido de entre 1.500 y 7.000 o entre 1.500 y 5.000 Da y que comprende el compuesto (Ia) tal como se define en el presente documento; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(A); en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(B); en donde PEP(A) comprende PEP1 o PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; y en donde el CONeCt OR es un polisacárido que comprende de 2 a 16 sacáridos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9 o de 3 a 9 sacáridos).

Por tanto, en un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido hidruro/ peptidomimético de polisacárido de entre 1.500 y 7.000 o entre 1.500 y 5.000 Da y que comprende el compuesto (Ib) tal como se define en el presente documento; en donde un extremo de un primer CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(A); en donde otro extremo de un primer CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(B); en donde un extremo de un segundo CONECTOR interactúa covalentemente con otro extremo de PEP(B); en donde otro extremo de un segundo CONECTOR interactúa covalentemente con otro extremo de PEP(A); en donde PEP(A) comprende PEP1; en donde PEP(B) comprende PEP2; y en donde el CONECTOR son independientemente un polisacárido que comprende de 2 a 16 sacáridos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9, o de 3 a 9 sacáridos).

Por tanto, en un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido hidruro/peptidomimético de polisacárido de entre 1.500 y 7.000 o entre 1.500 y 5.000 Da y que comprende el compuesto (I'a) tal como se define en el presente documento; en donde el CONECTOR es un polisacárido que comprende de 2 a 16 sacáridos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9, o de 3 a 9 sacáridos); en donde PEP12 es un péptido con ⁸ aminoácidos de fórmula PEP1-AA¹⁷-PEP11 como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) y PEP(D) son como ya se han definido en el presente documento; en donde AA¹³ y AA²¹ pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales; en donde AA²⁵ y Aa ²⁰ pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de AA²⁰; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA²¹; en donde un extremo de PEP(C) interactúa covalentemente con PEP12 a través de AA ; y en donde un extremo de PEP(D) interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA .

Por tanto, en un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido hidruro/peptidomimético de polisacárido de entre 1.500 y 7.000 o entre 1.500 y 5.000 Da y que comprende el compuesto (''b) tal como se define en el presente documento; en donde PEP12 es un péptido con ⁸ aminoácidos de fórmula PEP1-AA¹⁷-PEP11 tal como se define en el presente documento; en donde PEP2 es un péptido con cinco aminoácidos como ya se ha definido en el presente documento; en donde un extremo de PEP(C) interactúa covalentemente con PEP12 a través de un extremo de PEP1; en donde un extremo de PEP(D) interactúa covalentemente con un extremo de PEP2; en donde un extremo de un primer CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de un extremo de PEP11; en donde otro extremo de un primer CONECTOR interactúa covalentemente con otro extremo de PEP2; en donde un extremo de un segundo CONECTOR interactúa covalentemente con otro extremo de PEP(D); en donde otro extremo de un segundo CONECTOR interactúa covalentemente con otro extremo de PEP(C); en donde PEP(C) es un péptido con al menos 5 aminoácidos, en particular un péptido con entre 5 y 12 aminoácidos; en donde PEP(D) es un péptido con al menos 5 aminoácidos, en particular un péptido con entre 5 y 11 aminoácidos; y en donde los CONECTORES son independientemente un polisacárido que comprende de 2 a 16 sacáridos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9, o de 3 a 9 sacáridos).

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el CONECTOR es un polinucleótido que comprende de 2 a 16 nucleótidos. En un ejemplo específico, el CONECTOR es un polinucleótido que comprende de 2 a 10 nucleótidos. En un ejemplo específico, el CONECTOR es un polinucleótido que comprende de 2 a 9 nucleótidos. En un ejemplo muy particular, el CONECTOR es un polinucleótido que comprende de 3 a 9 nucleótidos. Los nucleótidos adecuados incluyen adenina (A), guanina (G), timina (T), citosina (C), derivados de uracilo (U) y, análogos y/o miméticos de los mismos.

Por tanto, en un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido hidruro/ peptidomimético de polinucleótido de entre 1.500 y 7.000 o entre 1.500 y 5.000 Da y que comprende el compuesto (Ia) tal como se define en el presente documento; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(A); en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(B); en donde PEP(A) comprende PEP1 o PEP12; y en donde PEP(B) comprende PEP2; en donde el CON^eC^t OR es un polinucleótido que comprende de 2 a 16 nucleótidos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9 o de 3 a 9 nucleótidos).

Por tanto, en un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido hidruro/ peptidomimético de polinucleótido de entre 1.500 y 7.000 o entre 1.500 y 5.000 Da que comprende el compuesto (IIa) tal como se define en el presente documento; en donde el CONECTOR es un polinucleótido que comprende de 2 a 16 nucleótidos (en particular de 2 a 10, de 2 a 9 o de 3 a 9 nucleótidos); en donde PEP12 es un péptido con ⁸ aminoácidos de fórmula PEP1-AA¹⁷-PEP11 como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) y PEP(D) son como ya se han definido en el presente documento; en donde AA¹³ y AA² pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales; en donde AA²⁵ y AA²⁰ pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de AA ; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA²¹; en donde un extremo de PEP(C) interactúa covalentemente con PEP12 a través de AA¹³; y en donde un extremo de PEP(D) interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA²⁵.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el CONECTOR es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado que comprende entre ¹ y ^{2 2} , entre ¹ y 16, entre ¹ y ^{1 2} , entre ¹ y ⁸ o entre ¹ y ⁶ átomos de carbono, en donde dicha cadena de hidrocarburo está opcionalmente interrumpida por uno o más átomos que no son de carbono, preferiblemente entre ¹ y 16, entre ¹ y ¹² o entre ¹ y ⁸ átomos que no son de carbono según corresponda, en donde dicho átomo que no es de carbono se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -C(=O), -SO²-, -N(Ri)(C=O)- y -N(Ri)-, en donde Ri se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo arilo, y en donde dicha cadena de hidrocarburo no está sustituida o está sustituida por al menos un radical seleccionado del grupo que consiste en un halógeno, un monosacárido, un poli(¹ -⁶ )sacárido, un nucleótido, un poli(1-6)nucleótido, un grupo alquilo C1-C10 y un grupo arilo.

Por tanto, en un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido hidruro/peptidomimético de cadena hidrocarbonada de entre 1.500 y 7.000 o entre 1.500 y 5.000 Da y que comprende el compuesto (la) tal como se define en el presente documento; en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(A); en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP(B); en donde PEP(A) comprende PEP1 o PEP12; en donde PEP(B) comprende PEP2; y en donde el CONECTOR es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado que comprende entre ¹ y ^{2 2} tal como se define en el presente documento.

Por tanto, en un ejemplo específico, dicho compuesto cíclico de unión a GFR es un péptido hidruro/peptidomimético de cadena hidrocarbonada de entre 1.500 y 7.000 o entre 1.500 y 5.000 Da y que comprende el compuesto (IIa) tal como se define en el presente documento; en donde el CONECTOR es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado que comprende entre 1 y 22 tal como se define en el presente documento; en donde PEP12 es un péptido con ⁸ aminoácidos de fórmula PEP1-AA¹⁷-PEP11 como ya se ha definido en el presente documento; en donde PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) y PEP(D) son como ya se han definido en el presente documento; en donde AA¹³ y AA²¹ pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales; en donde AA²⁵ y AA²⁰ pueden ser ambos aminoácidos N-terminales o ambos aminoácidos C-terminales, en donde un extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con un extremo de PEP12 a través de AA² ; en donde otro extremo del CONECTOR interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA²¹; en donde un extremo de PEP(C) interactúa covalentemente con PEP12 a través de AA¹³; y en donde un extremo de PEP(D) interactúa covalentemente con PEP2 a través de AA²⁵.

En un ejemplo, el CONECTOR es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado de como máximo 10 nanómetros (nm) de longitud, preferiblemente como máximo ⁸ nm, ⁶ nm, 4 nm o 2 nm según se determina usando el procedimiento estándar “2D” descrito anteriormente.

En un ejemplo, tales cadenas de hidrocarburos saturados o insaturados incluyen polietilenglicol (PEG) o cualquiera de sus derivados.

Más en particular, el CONECTOR es un tripéptido (tres aminoácidos). Más en particular, el CONECTOR es un tetrapéptido (cuatro aminoácidos). Más en particular, el CONECTOR es un pentapéptido (cinco aminoácidos). Más en particular, el CONECTOR es un hexapéptido (seis aminoácidos). Más en particular, el CONECTOR es un heptapéptido (siete aminoácidos). Más en particular, el CONECTOR es un octapéptido (ocho aminoácidos). Más en particular, el CONECTOR es un nonapéptido (nueve aminoácidos).

En un ejemplo específico, el CONECTOR es un péptido seleccionado del grupo que consiste en DENEKVV, DEYDKVV, DDSSNVI, DSSNNVI, DDMGVPT, DKGVVTY, NDKQQII, DAANNVV, DSANNVV, DDSSNVI, DNGRVLL, VGRKPKV, IGKTPKI, VGRTPKV, RIKPHQGQH, EYVRKKPKL, EIVRKKPIF, EYVRKKP, EIVRKKP, polialanina (Ai-⁹)) (preferiblemente A^2-5) y poliglicina (G^1-9) (preferiblemente G^2-5).

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, para sintetizar compuestos cíclicos de unión a GFR de la presente divulgación, los enlaces covalentes entre, por ejemplo, CONECTOR, PEP(A) a (D) o PEP1 a PEP12, se puede crear mediante la reacción química entre un resto amina libre, por ejemplo, de un aminoácido N-terminal (-NH² o -NH³X, siendo X generalmente un anión haluro seleccionado del grupo que consiste en F", Cl" y Br"), actuando normalmente como un nucleófilo, y un resto electrófilo de, por ejemplo, un aminoácido C-terminal. Dicho resto electrófilo incluye, entre otros, haluros de alquilo (-CR²-X), alcoholes (-CR²-OH), cloruros de ácido (-C(=O)X), ésteres, (-C(=O)O), fosfato (-OP(O)³), fosfinato (-OP(O)R²), fosfonatos (-Op(O)²R), fosfonito (-P(O)²R) o ésteres sulfónicos (-SO²O). Más en particular, este enlace covalente es un enlace amida (en particular un enlace peptídico) formado a través de la síntesis de péptidos convencional utilizando reactivos de acoplamiento convencionales como ya se ha definido en el presente documento.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, para sintetizar compuestos cíclicos de unión a GFR de la presente divulgación, los enlaces covalentes entre, por ejemplo, el CONECTOR, PEP(A) a (D) o PEP1 a PEP12, pueden crearse mediante la reacción química entre un resto de ácido carboxílico libre, por ejemplo, de un aminoácido C-terminal (-CO²H o-CO²X, siendo X generalmente un catión inorgánico como los cationes alcalinos (por ejemplo, Li+, Na+ o K+) o un catión orgánico como los cationes de amonio), actuando normalmente como un electrófilo, un resto nucleófilo de, por ejemplo, un aminoácido N-terminal. Tal resto nucleófilo incluye, pero sin limitarse a, alcoholes (-OH), aminas (-NH²), fosfinas (-PR³), tioles (-SH). Más en particular, esta interacción covalente es un enlace peptídico formado a través de la síntesis de péptidos convencional usando reactivos de acoplamiento convencionales como ya se ha definido en el presente documento.

La ciclación de un compuesto cíclico de unión a GFR de la presente divulgación se puede llevar a cabo como se describe anteriormente usando procedimientos de formación de enlaces peptídicos convencionales, química de clic, formación de enlaces disulfuro, etc.

La presente divulgación proporciona asociaciones farmacéuticas, combinaciones y composiciones, procedimientos y usos para convertir o recodificar cualquier célula neoplásica en una célula no neoplásica (en particular, una célula funcional y sana) de cualquier tipo. En algunos casos, el tipo de célula de la célula no neoplásica convertida o recodificada puede ser seleccionado/elegido, por ejemplo, por la persona que proporciona el tratamiento al sujeto. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica induce la conversión de una célula neoplásica en una célula sana y/o fisiológicamente funcional de cualquier linaje celular que incluye, entre otros, linaje de células óseas, linaje de células condrocíticas y linaje de adipocitos. Dichas células incluyen cualquier célula progenitora o precursora o cualquier célula parcial o totalmente diferenciada de estos linajes. De forma más general, la presente divulgación incluye el tratamiento de cualquier célula neoplásica de cualquier tipo y linaje celular usando las asociaciones, combinaciones, composiciones, procedimientos y usos tal como se definen en el presente documento.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, una célula neoplásica de un tejido óseo (es decir, una célula neoplásica del linaje de células óseas) ha sido, puede ser o será la causa del desarrollo de una enfermedad ósea neoplásica (por ejemplo, cáncer de hueso). Inducir la conversión de esta célula ósea neoplásica en una célula fisiológicamente funcional y/o sana (cualquier célula fisiológicamente funcional y/o sana) del linaje de células óseas puede proteger a un sujeto/paciente portador de esta célula del cáncer de hueso. En algunos casos, puede ser preferible y/o satisfactorio y/o más práctico inducir la conversión de una célula ósea neoplásica en una célula funcional y/o sana de un linaje celular diferente, es decir, una célula no derivada de un linaje óseo, como, por ejemplo, en ciertas realizaciones, una célula de un linaje de células condrocíticas.

En un ejemplo, puede ser preferible y/o satisfactorio y/o más práctico inducir la conversión de, por ejemplo, una célula muscular, vascular, cutánea o renal neoplásica en una célula funcional y/o sana de un linaje celular diferente, es decir, no una célula de un linaje muscular, vascular, cutáneo o renal, como, por ejemplo, en ciertas realizaciones, una célula de un linaje celular óseo para que un médico, tal como un cirujano, pueda extirpar quirúrgicamente las células óseas recién convertidas de manera más conveniente. La cirugía puede llevarse a cabo puramente por razones estéticas y/o por molestias y/o para evitar la posibilidad, por ejemplo, de infecciones, complicaciones, etc. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, una célula neoplásica de un tejido adiposo (es decir, una célula neoplásica del linaje de adipocitos) ha sido, puede ser o será la causa del desarrollo de una enfermedad neoplásica del tejido adiposo (por ejemplo, cáncer de tejido adiposo o lipoma). Pueden preverse varias rutas de tratamiento para inducir la conversión de este adipocito neoplásico en una célula fisiológicamente funcional y/o sana y proteger así a un sujeto/paciente potador de esta célula de un lipoma. En algunos casos, puede ser preferible y/o satisfactorio y/o más práctico inducir la conversión del adipocito neoplásico en una célula funcional y/o sana de un linaje de células óseas. Una vez finalizado el tratamiento, es decir, después de que haya tenido lugar la conversión del adipocito neoplásico en una célula ósea no neoplásica (por ejemplo, un osteocito), puede llevarse a cabo la extirpación quirúrgica de las células óseas recién convertidas, por ejemplo, por razones estéticas y/o por molestias y/o para evitar la posibilidad, por ejemplo, de infecciones, complicaciones, etc. La necesidad de realizar una cirugía después del tratamiento de recodificación tal como se define en la presente invención se dejará normalmente a la evaluación del paciente bajo la supervisión de un médico.

Por tanto, la presente divulgación proporciona procedimientos para convertir o recodificar una célula neoplásica de un tipo de tejido/célula específico (por ejemplo, hueso, cartílago, neurona, próstata, ovario, músculo, piel, vascular, ligamento, tendón, retina ocular, riñón, cabeza, cuello, sangre, gastrointestinal, pulmón y tejidos adiposos) en una célula no neoplásica de otro tipo de tejido/célula (por ejemplo, hueso, cartílago).

11.3. Inducción en una célula de un linaje celular específico

Linaje de células óseas

Ciertas realizaciones de la invención son particularmente útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP1 es SAIS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP2 es LKNYQ.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, APT, VPQ, VSQ y TQV.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP4 se selecciona del grupo que consiste en WE, WR, VVK, VAE, VRS, VKS y EDH. En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP5 es un péptido de fórmula general PEP3-AA¹¹-AA12; en donde PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, APT, VPQ, VSQ y TQV; en donde AA¹¹ se selecciona del grupo que consiste en E, K, Q, R, A, D, G y H, en particular E, K, Q, A y D; en donde AA¹² se selecciona del grupo que consiste en L, M, T, E, Q y H, en particular L. En un ejemplo específico, PEP5 se selecciona del grupo que consiste en VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPQAL, VSQDL, VPQDL y TQVQL.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP⁶ es un péptido de fórmula general AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-PEP4, en donde PEP4 se selecciona del grupo que consiste en ^v V^e , VVR, VVK, VAE, VRS, VKS y EDH; en donde AA²⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAm, preferiblemente está ausente o es E; en donde AA²⁷ y AA²⁸ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoácidos AAm y AAV, preferiblemente a A²⁷ se selecciona del grupo que consiste en D, E, N, G, M y T, preferiblemente AA²⁸ se selecciona del grupo que consiste en M, I, V y L; en donde AA²⁹ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA", preferiblemente está ausente o es S. En un ejemplo específico, PEP⁶ se selecciona del grupo que consiste en DMVVE, EMWE, NMVVR, NMWK, EGMSVAE, MIVRS, MIVKS, MWKS y TLEDH.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP7 es un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos de fórmula general AA¹-AA²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶-AA7; en donde AA1, AA2, AA³ AA4, y AA⁵ están independientemente ausentes o son AA¹ tal como se define en el presente documento; en donde AA⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P y R, preferiblemente C, S, T o R; en donde AA⁷ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P y R, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en C, S y P; y en donde al menos uno de AA¹, AA² , AA³ , a A⁴ , AA⁵, AA⁶ o AA⁷ no está ausente. En un ejemplo específico, PEP7 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, ASAAPXX, ASASPXX y RNVQXRP.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP⁸ es un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos de fórmula general AA³³-AA³⁴-AA³⁵-AA³⁶-AA³⁷-AA38; en donde AA³³ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAI a excepción de aminoácidos AAVI; AA³⁴ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAm y AAIV; en donde AA³⁵ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA", preferiblemente es S o C; en donde AA³⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAm y AAIV; en donde AA³⁷ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA", preferiblemente es S o C; en donde AA³⁸ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en AAI; y en donde al menos uno de AA33, AA34, AA35, AA36, AA³⁷ o AA³⁸ no está ausente. En un ejemplo específico, ^p E^{p 8} se selecciona del grupo que consiste en GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, XKXS y LAXKXE.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP9 es un péptido de fórmula general AA¹-a A²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶-Aa ⁷-p Ep5; en donde PEP5 es un péptido de fórmula PEP3-AA¹¹-AA12; en donde PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, APT, VPQ, VSQ y TQV; en donde AA¹¹ se selecciona del grupo que consiste en E, K, Q, R, A, D, G y H, en particular E, K, Q, A y D; en donde AA¹² se selecciona del grupo que consiste en L, M, T, E, Q y H, en particular L; en donde A1, AA2, ^a A3, AA4, y AA⁵ están independientemente ausentes o son AAI tal como se define en el presente documento; en donde AA⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P y R, preferiblemente C, S, T o R; en donde AA⁷ se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P y R, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en C, S y P. En un ejemplo específico, PEP9 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL y RNVQXRPTQVQL. En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP10 es un péptido de fórmula general Pe P⁶ -AA³³-AA³⁴-AA³⁵-AA³⁶-AA³⁷-AA38; en donde PEP⁶ es un péptido de fórmula AA² -A^{a 27}-AA²⁸-AA²⁹-PEP4; en donde PEP4 se selecciona del grupo que consiste en WE, VVR, WK, VAE, VRS, VKS y EDH; en donde AA²⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAm, preferiblemente E; en donde AA²⁷ y AA²⁸ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoácidos AA¹¹¹ y AAV, preferiblemente AA²⁷ se selecciona del grupo que consiste en D, E, N, G, M y T, preferiblemente AA²⁸ se selecciona del grupo que consiste en M, I, V y L; en donde AA²⁹ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA1, preferiblemente está ausente o es S; en donde AA33está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA¹ a excepción de aminoácidos AAVI; AA³⁴ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA¹¹¹ y AAIV; en donde AA³⁵ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA1, preferiblemente es S o C; en donde AA³⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA¹¹¹ y AAIV; en donde AA³⁷ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA1, preferiblemente es S o C; en donde AA³⁸ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en AA1. En un ejemplo específico, PEP10 se selecciona del grupo que consiste en DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS y TLEDHLAXKXE.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP12 es un péptido de fórmula general PEP1-AA¹⁷-PEP11; en donde AA¹⁷ se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T); en donde PEP1 es SAIS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP11 es un péptido con 3 aminoácidos de fórmula general AA¹⁸-AA¹⁹-AA20; en donde AA¹⁸ se selecciona del grupo que consiste en L, V, Q, A y R, en particular es L; en donde AA¹⁹ se selecciona del grupo que consiste en F, W, H e Y (en particular es un aminoácido polar aromático como Y); en donde AA²⁰ se selecciona del grupo que consiste en L, F, Y, K, I, V y M, en particular se selecciona del grupo que consiste en L, F, Y, y K. En un ejemplo específico, PEP11 se selecciona del grupo que consiste en LYL, LYF, LYY y LYK.

Las definiciones de pares, cuadrupletes, hexapletes y heptapletes "PEP", por ejemplo, PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, o PEP7:PEP5:PEP12:CONECTOR:PEP2:PEP6:PEP8, muy particularmente útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, son como ya se ha definido en el presente documento en la medida en que PEP1 a PEP12 son particularmente útiles para estas aplicaciones como se define en el apartado de huesos. Por ejemplo: en ciertas realizaciones, útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, el par PEP1: PEP2 es SAIS:LKNYQ. En ciertas realizaciones, útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, el par PEP12:PEP2 es SAIS-AA¹⁷-LYL:LKNYQ, NAIS-AA¹⁷-LYF:LKKYR; en donde AA¹⁷ se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, V y T).

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, APT, VPQ, VSQ y TQV; PEP4 se selecciona del grupo que consiste en VVE, WR, VVK, VAE, VRS, VKS y EDH; y en donde el par PEP3:PEP4 se selecciona del grupo que consiste en VPT:VVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VKS y TQV:EDH.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP5 se selecciona del grupo que consiste en VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPQAL, VSQDL, VPQDL y TQVQL; PEP⁶ se selecciona del grupo que consiste en DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, MIVRS, MIVKS, MWKS y TLEDH; y en donde el par PEP5:PEP6 se selecciona del grupo que consiste en VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS y TQVQL:TLEDH.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP7 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, ASAAPXX, ASASPXX y RNVQXRP; en donde PEP⁸ se selecciona del grupo que consiste en GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, XKXS y LAXKXE; y en donde el par PEP7:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, KVGKAXX:XGXR, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS y RNVQXRP:LAXKXE.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP9 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL y RNVQXRPTQVQL; PEP10 se selecciona del grupo que consiste en DMVVEGXGXR, EMWEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MWKSXKXS y TLEDHLAXKXE; y en donde el par PEP9:PEP10 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS y RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP5 se selecciona del grupo que consiste en APTKL, APTQL, VPTKL, VPQAL, VSQDL, VPQDL y TQVQL; PEP⁶ se selecciona del grupo que consiste en NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, MIVRS, MIVKS, MVVKS y TLEDH; y en donde el par PEP5:PEP6 se selecciona del grupo que consiste en APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS y TQVQL:TLEDH.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, PEP9 se selecciona del grupo que consiste en HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL y RNVQXRPTQVQL; PEP10 se selecciona del grupo que consiste en NMVVRSXGXH, NMWRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MWKSXKXS y TLEDHLAXKXE; y en donde el par PEP9:PEP10 se selecciona del grupo que consiste en HVTKPTXAPTKL:N MWRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS y RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, el par PEP1:PEP11 es SAIS:LYL.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR, en donde dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) o un péptido con ocho aminoácidos (PEP12), un péptido con cinco aminoácidos (PEP2) y opcionalmente un par de péptidos seleccionados del grupo que consiste en PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 y PEP9:PEP10; en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos VPTEL:DMVVE cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ; y en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos VPTEL:EMVVE cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ; y, opcionalmente, en donde r Ms D es 2,45 A o menos.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR, en donde dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o un peptidomimético tal como se define en el presente documento, con entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) o un péptido con ocho aminoácidos (PEP12), un péptido con cinco aminoácidos (PEP2) y, opcionalmente, un par de péptidos seleccionados del grupo que consiste en PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 y PEP9:PEP10; en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos KIPKAXXVPTEL: DMVVEGXGXR cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ; y en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos SIPKAXXVPTEL: EMVVEGXGXR cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ; y, opcionalmente, en donde RMSD es 2,45 A o menos.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, dicho compuesto de unión a GFR es una molécula sintética tal como se define en el presente documento en la sección de definiciones.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células óseas, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido sintético o un peptidomimético. Linaje de células condrocíticas

Ciertas realizaciones de la invención son particularmente útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP1 es SAIS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP2 es LKNYQ.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, APT, VPQ y VSQ. En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP4 se selecciona del grupo que consiste en VVE, VVR, VRS y VKS. En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP5 es un péptido de fórmula general PEP3-AA¹¹-AA¹²; en donde PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, APT, VPQ y VSQ; en donde AA¹¹ se selecciona del grupo que consiste en E, K, Q, R, A, D, G y H, en particular E, K, Q, R, A y D; en donde AA¹² se selecciona del grupo que consiste en L, M, T, E, Q y H, en particular es L. En un ejemplo específico, PEP5 se selecciona del grupo que consiste en VPTEL, APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL y VPQDL.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de ^{1 1 0 7 o q ' OQ 1 '} un linaje de células condrocíticas, PEP⁶ es un péptido de fórmula general AA -AA -AA -AA -PEP4; en donde PEP4 se selecciona del grupo que consiste en VVE, VVR, VRS y VKS; en donde AA²⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA¹¹¹, preferiblemente está ausente; en donde AA²⁷ y AA²⁸ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoácidos AA¹¹¹ y AAV, preferiblemente A^{a 27} se selecciona del grupo que consiste en D, E, N y M, preferiblemente AA²⁸ se selecciona del grupo que consiste en M, I y V; en donde AA²⁹ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA¹¹, preferiblemente está ausente. En un ejemplo específico, PEP⁶ se selecciona del grupo que consiste en DMVVE, EMVVE, NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS y MWKS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP7 es un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos de fórmula general AA¹-AA²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶-AA⁷; en donde AA¹, a A², AA³ , AA⁴ y AA⁵ están independientemente ausentes o son AA¹ tal como se define en el presente documento; en donde AA⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P y R, preferiblemente es S, C o T; en donde AA⁷ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P y R, preferiblemente es S o C; y en donde al menos uno de AA¹, AA², AA³ , AA⁴, AA⁵, AA⁶ o AA⁷ no está ausente. En un ejemplo específico, PEP7 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, STPPTXX, ASAAPXX y ASASPXX.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP⁸ es un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos de fórmula general AA³³-AA³⁴-AA³⁵-AA³⁶-AA³⁷-AA³⁸;en donde AA³³ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA¹ a excepción de los aminoácidos AAVI, preferiblemente está ausente, es G, S o A; AA³⁴ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA¹¹¹ y AAIV, preferiblemente está ausente; en donde AA³⁵ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA¹¹, preferiblemente es S o C; en donde AA³⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA¹¹¹ y AAIV, preferiblemente es G o K; en donde AA³⁷ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA¹¹, preferiblemente es S o C; en don OdCe AA est 0á7 ausen OQte o se selecciona del ^ grup 1o q 1ue consiste en AA; y J en donde al menos uno de AA , AA , AA , AA , AA o AA no está ausente. En un ejemplo específico, PEP⁸ se selecciona del grupo que consiste en GXGXR, SXGXH, AXGXH, SXGXR y XKXS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP9 es un péptido de fórmula general AA¹-AA²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶-AA⁷-PEP5; en donde PEP5 es un péptido de fórmula PEP3-A^{a 11}-AA12; en donde PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, APT, VPQ y VSQ; en donde AA¹¹ se selecciona del grupo que consiste en E, K, Q, R, A, D, G y H, en particular E, K, Q, R, A y D; en donde AA¹² se selecciona del grupo que consiste en L, M, T, E, Q y H, en particular es L; en donde A1, AA2, AA3, AA4, y AA⁵ están independientemente ausentes o AAI tal como se define en el presente documento; en donde AA⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P y R, preferiblemente es S, C o T; en donde AA⁷ se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P y R, preferiblemente es S o C. En un ejemplo específico, PEP9 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL y ASASPXXVPQDL.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP¹⁰ es un péptido de fórmula general PEP⁶ -AA³³-AA³⁴-aA³⁵-a A³⁶-AA³⁷-aA38; en donde PEP⁶ es un péptido de fórmula AA²⁶-a A² -AA²⁸-AA²⁹-PEP4; en donde PEP4 se selecciona del grupo que consiste en VVE, VVR, VRS y VKS; en donde AA²⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA", preferiblemente está ausente; en donde AA²⁷ y AA²⁸ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoácidos AAm y AAV, preferiblemente AA²⁷ se selecciona del grupo que consiste en D, E, N y M, preferiblemente AA²⁸ se selecciona del grupo que consiste en M, I y V; en donde AA²⁹ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA", preferiblemente está ausente; en donde AA³³ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAI a excepción de los aminoácidos AAVI, preferiblemente está ausente, es G, S o A; AA³⁴ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAm y AAIV, preferiblemente está ausente; en donde AA³⁵ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA", preferiblemente es S o C; en donde AA³⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA" y AAIV, preferiblemente es G o K; en donde AA³⁷ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA", preferiblemente es S o C; en donde AA³⁸ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en AAI. En un ejemplo específico, PEP10 se selecciona del grupo que consiste en DMVVEGXGXR, EmWEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMVVESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS y MVVKSXKXS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP12 es un péptido de fórmula general PEP1-AA¹⁷-PEP11; en donde AA¹⁷ se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, L, V y T); en donde PEP1 se selecciona del grupo que consiste en SAIS, NAIS, SPIS, EPLP y EPLT.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP11 es un péptido con 3 aminoácidos de fórmula general AA¹⁸-AA¹⁹-AA20, en donde AA¹⁸ se selecciona del grupo que consiste en L, V, Q, A y R, en particular es L o V; en donde AA¹⁹ se selecciona del grupo que consiste en F, W, H e Y, en particular es Y o F; en donde AA²⁰ se selecciona del grupo que consiste en L, F, Y e I. En un ejemplo específico, PEP11 se selecciona del grupo que consiste en LYL, LYF, LFI, VYY y LYY.

Las definiciones de pares, cuadrupletes, hexapletes y heptapletes "PEP", por ejemplo, PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, o PEP7:PEP5:PEP12:CONECTOR:PEP2:PEP6:PEP8,, muy particularmente útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, son como ya se ha definido en el presente documento en la medida en que PEP1 a PEP12 son particularmente útiles para estas aplicaciones. Por ejemplo:

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, el par PEP1:PEP2 es SAIS:LKNYQ.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, el par PEP12:PEP2 es SAIS-AA¹⁷-LYL:LKNYQ; en donde AA¹⁷ se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, I, V y T).

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, APT, VPQ y VSQ; PEP4 se selecciona del grupo que consiste en WE, WR, VRS y VKS; y en donde el par PEP3:PEP4 se selecciona del grupo que consiste en VPT:VVE, APT:VVR, VPQ:VRS, VSQ:VKS y VPQ:VKS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP5 se selecciona del grupo que consiste en VPTEL, APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL y VPQDL; PEP⁶ se selecciona del grupo que consiste en DMVVE, EMVVE, NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS y MVVKS; y en donde el par PEP5:PEP6 se selecciona del grupo que consiste en VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, VPTRL:DMVVE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS y VPQDL:MVVKS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP7 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, STPPTXX, ASAAPXX y ASASPXX; en donde PEP⁸ se selecciona del grupo que consiste en GXGXR, SXGXH, AXGXH, SXGXR y XKXS; y en donde el par PEP7:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXX: GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, STPPTXX:SXGSR, ASAAPXX:XKXS y ASASPXX:XKXS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP9 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL y ASASPXXVPQDL; PEP10 se selecciona del grupo que consiste en DMVVEGXGXR, EMWEGXGXR, NMWRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMWESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS y MVVKSXKXS; y en donde el par PEP9:PEP10 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL: NMVVRAXGXH, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGSR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS y ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP5 se selecciona del grupo que consiste en APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL y VPQDL; PEP⁶ se selecciona del grupo que consiste en NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS y MVVKS; y en donde el par PEP5:PEP6 se selecciona del grupo que consiste en VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, VPTRL:DMVVE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS y VPQDL:MVVKS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, PEP9 se selecciona del grupo que consiste en HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL y ASASPXXVPQDL; PEP10 se selecciona del grupo que consiste en NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMVVESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS y MWKSXKXS; y en donde el par PEP9:PEP10 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL: NMVVRAXGXH, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGSR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS y ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, el par PEP1:PEP11 es SAIS:LYL.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR, en donde dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o peptidomimético tal como se define en el presente documento, con entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45 aminoácidos), que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) o un péptido con ocho aminoácidos (PEP12), un péptido con cinco aminoácidos (PEP2) y, opcionalmente, un par de péptidos seleccionados del grupo compuesto por PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 y PEP9:PEP10; en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos VPTEL:DMVVE cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ; en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos VPTEL:EMVVE cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ; y, opcionalmente, en donde RMSD es 2,45 A o menos.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR, en donde dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o peptidomimético tal como se define en el presente documento, con entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) o un péptido con ocho aminoácidos (PEP12), un péptido con cinco aminoácidos (PEP2) y, opcionalmente, un par de péptidos seleccionados del grupo que consiste en PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 y PEP9:PEP10; en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos KIPKAXXVPTEL: DMVVEGXGXR cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ; en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos SIPKAXXVPTEL: EMVVEGXGXR cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ; y, opcionalmente, en donde RMSD sea 2,45 A o menos.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, dicho compuesto de unión a GFR es una molécula sintética tal como se define en el presente documento en la sección de definiciones.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) de un linaje de células condrocíticas, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido sintético o un peptidomimético. Linaje de células de adipocitos

Ciertas realizaciones de la invención son particularmente útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP1 es SAIS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP2 es Lk NYQ.

En ciertas realizaciones tiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, VPE, APT, TPT, VPA, ApV, VpQ y VSQ. En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP4 se selecciona del grupo que consiste en VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, a Vs , VVD, VEE, VRS y VKS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP5 es un péptido de fórmula general PEP3-AA¹¹-AA12; en donde PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, VPE, a Pt , TPT, VPA, APV, VPQ y VSQ; en donde AA¹¹ se selecciona del grupo que consiste en E, K, Q, R, A, D, G y H, en particular se selecciona del grupo que consiste en E, K, Q, R, A y D; en donde AA¹² se selecciona del grupo que consiste en L, M, T, E, Q y H, en particular se selecciona del grupo que consiste en L, M y T. En un ejemplo específico, PEP5 se selecciona del grupo que consiste en VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL y VPQDL.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP⁶ es un péptido de fórmula general AA²⁶-AA²⁷-AA²⁸-AA²⁹-PEP4; en donde PEP4 se selecciona del grupo que consiste en VVE, TVE, WR, WK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS y VKS; en donde AA²⁶ está aus 0e ~lnte o o s qe selecciona del * g->rup i o q iue consiste en aminoácidos AAm, i preferiblemente está III ausen Vte o E; en donde AA y AA se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoácidos AA y AA , preferiblemente AA²⁷ se selecciona del grupo que consiste en D, E, N, G y M, preferiblemente AA²⁸ se selecciona del grupo que consiste en M, I y V; en donde AA²⁹ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA", preferiblemente está ausente o S. En un ejemplo específico, PEP⁶ se selecciona del grupo que consiste en DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMWR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS y MVVKS. En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP7 es un aminoácido o un péptido con entre dos y siete aminoácidos de fórmula general AA1-AA²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶-AA7; en donde AA1, AA2, AA3, AA4, y AA⁵ están independientemente ausentes o AAI tal como se define en el presente documento; en donde AA⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P y R, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en C, S y T; en donde AA⁷ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P y R, preferiblemente es C o S; y en donde al menos uno de AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA⁶ o AA⁷ no está ausente. En un ejemplo específico, PEP7 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX y ASASPXX.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP⁸ es un aminoácido o un péptido con entre dos y seis aminoácidos de fórmula general AA33-AA³⁴-AA³⁵-Aa ³⁶-AA³⁷-AA38; en donde AA³³ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAI a excepción de aminoácidos AAVI; AA³⁴ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAm y AAIV; en donde AA³⁵ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA", preferiblemente es S o C; en donde AA³⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAm y AAIV; en donde AA³⁷ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA", preferiblemente es S o C; en donde AA³⁸ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en AAI; y en donde al menos uno de AA33, AA34, AA35, AA36, AA³⁷ o AA³⁸ no está ausente. En un ejemplo específico, PEP⁸ se selecciona del grupo que consiste en GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL y XKXS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP9 es un péptido de fórmula general AA¹-AA²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶-AA⁷-PEP5; en donde PEP5 es un péptido de fórmula PEP3-AA¹¹-AA¹²; en donde PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ y VSQ; en donde AA¹¹ se selecciona del grupo que consiste en E, K, Q, R, A, D, G y H, en particular E, K, Q, R, A y D; en donde AA¹² se selecciona del grupo que consiste en L, M, T, E, Q y H, en particular se selecciona del grupo que consiste en L, M y T; en donde AA¹, ^a A2, AA³ , AA⁴, y AA⁵ están independientemente ausentes o AAI tal como se define en el presente documento; en donde AA⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P y R, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en C, S y T; en donde AA⁷ se selecciona del grupo que consiste en S, T, C, E, Q, P y R, preferiblemente es C o S. En un ejemplo específico, PEP9 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL y ASASPXXVPQDL.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP10 es un péptido de fórmula general PEP⁶ -AA³³-Aa ³⁴-AA³⁵-AA³⁶-AA³⁷-Aa 38; en donde PEP⁶ es un péptido de fórmula AA -AA -AA -AA -PEP4; en donde PEP4 se selecciona del grupo que consiste en WE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS y VKS; en donde AA²⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA11, preferiblemente está ausente o E; en donde AA²⁷ y AA²⁸ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en aminoácidos AAm y AAV, preferiblemente AA²⁷ se selecciona del grupo que consiste en D, E, N, G y M, preferiblemente AA²⁸ se selecciona del grupo que consiste en M, I y V; en donde AA²⁹ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA1, preferiblemente está ausente o S; en donde AA³³ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAI a excepción de los aminoácidos AAvi; AA³⁴ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAm y AAiv; en donde AA³⁵ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA", preferiblemente es So C; en donde AA³⁶ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AAnI y AAiv; en donde AA³⁷ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en aminoácidos AA1, preferiblemente es S o C; en donde AA³⁸ está ausente o se selecciona del grupo que consiste en AA1. En un ejemplo específico, PEP10 se selecciona del grupo que consiste en DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMWRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS y MVVKSXKXS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP12 es un péptido de fórmula general PEP1-AA¹⁷-PEP11; en donde AA¹⁷ se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, V y T); en donde PEP1 es SAIS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del ^{' ' 1 1Q Oí) ' 1R}linaje de adipocitos, PEP11 es un péptido con 3 aminoácidos de fórmula general AA -AA -AA ; en donde AA se selecciona del grupo que consiste en L, V, Q, A y R, en particular es L; en donde AA¹⁹ se selecciona del grupo que consiste en F, W, H e Y (en particular es un aminoácido aromático polar tal como Y); en donde AA²⁰ se selecciona del grupo que consiste en L, F, Y, K, I, V y M, en particular es L o F. En un ejemplo específico, PEP11 es LYL o LYF. Las definiciones de pares, cuadrupletes, hexapletes y heptapletes "PEP", por ejemplo, PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, o PEP7:PEP5:PEP12:CONECTOR:PEP2:PEP6:PEP8, útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, son como ya se han definido en el presente documento en la medida en que PEP1 a PEP12 son particularmente útiles para estas aplicaciones. Por ejemplo:

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, el par Pe P1:PEP2 es SAIS:LKNYQ.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, el par p Ep 12:PEP2 es SAIS-AA¹⁷-LYL:LKNYQ; en donde AA¹⁷ se selecciona del grupo que consiste en G, A, V, L, I, P, F, M, W, T y S (en particular se selecciona del grupo que consiste en M, V y T).

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP3 se selecciona del grupo que consiste en VPT, VPE, APT, TPT, VPA, ApV, VPQ y VSQ; PEP4 se selecciona del grupo que consiste en VVE, TVE, VVR, WK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS y VKS; y en donde el par PEP3:PEP4 se selecciona del grupo que consiste en VPT:WE, VPE:TVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:WD, VPA:VVE, APV:VEE, VPQ:VRS, VSQ:VKS y VPQ:VKS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP5 se selecciona del grupo que consiste en v Pt EL, VPEKM, APt Kl , APTQL, VpTk L, TpTk M, VpAr L, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSq Dl y VPQDL; PEP⁶ se selecciona del grupo que consiste en DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMWK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS y MVVKS; y en donde el par PEP5:PEP6 se selecciona del grupo que consiste en VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS y VPQDL:MVVKS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP7 se selecciona del grupo que consiste en KlPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTk PtX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX y ASASPXX; en donde PEP⁸ se selecciona del grupo que consiste en GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL y XKXS; y en donde el par PEP7:PEP8 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXX:GXGXR, GIPEPXX:SXAXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX: EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH, RVPSTXX:XGXL, ASAAPXX:XKXS y ASASPXX:XKXS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP9 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTEL, G iPe PXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL y ASASPXXVPQDL; PEP10 se selecciona del grupo que consiste en d m w e g x g x r , n m t v e s x a x r , e m v v e g x g x r , n m v v r s x g x h , n m v v r s x g x h , n m v v r a x g x h , n m v v k a x g x h , e g m s v a e x g x r , g m a v s e x g x r , g m v v d r x g x s , d m w e a x g x r , d m v v e s x g x r , NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS y MVVKSXKXS; y en donde el par PEP9:PEP10 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTELDMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTELEMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKLNMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMWDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMWEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS y ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP5 se selecciona del grupo que consiste en v Pe KM, APTKL, APTQL, v Pt KL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL y VPQDL; PEP⁶ se selecciona del grupo que consiste en EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS y MVVKS; y en donde el par PEP5:PEP6 se selecciona del grupo que consiste en VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS y VPQDL:MVVKS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, PEP9 se selecciona del grupo que consiste en GIPEPXXVPEKM, HVTKPTXA^pT^k L, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL y ASASPXXVPQDL; PEP10 se selecciona del grupo que consiste en NMTVESXAXR, NMVVRSXGXH, ^{n m v v r s x g x h} , ^{n m v v r a x g x h} , ^{n m v v k a x g x h} , ^{e g m s v a e x g x r} , ^{g m a v s e x g x r} , ^{g m v v d r x g x s} , d m w e a x g x r , DMWESXGXR, NMWRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS y MVVKSXKXS; y en donde el par PEP9:PEP10 se selecciona del grupo que consiste en KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTELEMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKLNMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMWEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMWESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS y ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, el par Pe P1:PEP11 es SAIS:LYL.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR, en donde dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o peptidomimético tal como se define en el presente documento, con entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) o un péptido con ocho aminoácidos (PEP12), un péptido con cinco aminoácidos (PEP2) y, opcionalmente, un par de péptidos seleccionados del grupo que consiste de PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 y PEP9:PEP10; en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos VPTEL:DMVVE cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ; en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos VPTEL:EMVVE cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ; y, opcionalmente, en donde RMSD es 2,45 A o menos.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR, en donde dicho compuesto de unión a GFR es un péptido o peptidomimético tal como se define en el presente documento, con entre 20 y 60 (en particular entre 20 y 50 y, más particularmente, entre 20 y 45) aminoácidos, que comprende un péptido con cuatro aminoácidos (PEP1) o un péptido con ocho aminoácidos (PEP12), un péptido con cinco aminoácidos (PEP2) y, opcionalmente, un par de péptidos seleccionados del grupo que consiste en PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 y PEP9:PEP10; en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ; en donde dicho compuesto de unión a GFR no comprende el par de péptidos SIPKAXXVPTELEMVVEGXGXR cuando PEP1 es SAIS y PEP2 es LKNYQ; y, opcionalmente, en donde RMSD es 2,45 A o menos.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, dicho compuesto de unión a GFR es una molécula sintética tal como se define en el presente documento en la sección de definiciones.

En ciertas realizaciones útiles para inducir la conversión de una célula neoplásica en una célula (cualquier célula) del linaje de adipocitos, dicho compuesto de unión a GFR es un péptido sintético o un peptidomimético.

II. 4. Interacciones

Los compuestos de unión a GFR pueden formar al menos una interacción intramolecular no covalente. Dichas interacciones pueden ser una de interacciones electrostáticas, interacciones n, fuerzas de van der Waals, interacciones hidrofóbicas o cualquier combinación de las mismas. Dichas interacciones pueden formarse entre 2 o más cadenas laterales de aminoácidos, entre ² o más cadenas principales de aminoácidos o entre cadenas laterales y cadenas principales de aminoácidos. Tales interacciones pueden aumentar la estabilidad de los compuestos de unión a GFR in vitro y/o in vivo, reduciendo o previniendo la degradación fisiológica. En un ejemplo, los compuestos de unión a GFR pueden formar al menos una, preferiblemente más de una, de las siguientes interacciones intramoleculares no covalentes: AA²⁰ /// AA206, AA¹⁹ /// AA207, AA¹⁸ /// AA21, AA¹⁷ /// AA22, AA16/// AA23, AA¹⁵ /// AA24,

AA¹⁵ /// AA25, en donde /// representa una interacción no covalente.

III. Inhibidor de proteínas de adhesión

La presente invención logra la(s) acción(es) terapéutica(s) prevista(s), es decir, el tratamiento de una enfermedad neoplásica mediante la recodificación o conversión extracelular, no mutagénica de células neoplásicas, proporcionando una asociación (o combinación) de al menos dos sustancias bioactivas, a saber, al menos un compuesto de unión a GFR tal como se describe en el presente documento y al menos un inhibidor de proteínas de adhesión o inhibidor de la molécula de adhesión. En un aspecto, la presente divulgación proporciona así al menos un inhibidor de proteínas de adhesión, como parte de una asociación farmacéutica o combinación tal como se define en el presente documento, como principio activo para su uso en los procedimientos y usos descritos en el presente documento.

En un ejemplo, dicho compuesto de unión a GFR y dicho inhibidor de proteínas de adhesión pueden asociarse, combinarse, enlazarse o conectarse de forma operativa, covalente o no covalentemente, tal como se define en el presente documento.

Pueden utilizarse varios procedimientos conocidos en la técnica para evaluar la actividad o potencia de desactivación o inhibidora de un determinado inhibidor de proteínas de adhesión sobre una determinada proteína de adhesión, tal como una integrina o un sindecano. Sin embargo, para evitar dudas y a efectos de la presente divulgación, la evaluación de la inhibición o desactivación de la(s) proteína(s) de adhesión por parte de un determinado inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento (solo o dentro de una asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento) se realiza usando transferencia de energía por resonancia fluorescente (FRET). Este procedimiento es capaz de medir con gran precisión el grado de cambios conformacionales de la proteína que se asocian con la acción de un inhibidor de proteínas de adhesión específica sobre una proteína de adhesión determinada y así cuantificar el efecto inhibidor del inhibidor de proteínas de adhesión. FRET es un procedimiento analítico muy conocido y reconocido, pero, con el fin de evitar dudas y a efectos de la presente divulgación, los procedimientos experimentales, los parámetros y la configuración son los descritos en Chigaev, A., Burya, T., Dwyer, D. C., Prossnitz, E. R. y Sklar, L. A. (2003), "FRET detection of cellular a4-integrin confomational activation", Biophys., J. 85, 3951-3962.

Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "inhibición", "regulación a baja", "desactivación" o "inactivación", cuando se usan en el contexto de la adhesión celular, se refieren a una disminución o reducción de la actividad, función, expresión génica y/o expresión proteica de una molécula, proteína o gen, observada cuando se proporciona o administra una asociación farmacéutica, combinación o composición de la presente divulgación a una célula o a un sujeto portador de esta célula, utilizando uno de los procedimientos definidos en el presente documento, en comparación con la actividad, función, expresión génica y/o expresión proteica de una molécula, proteína o gen en una célula neoplásica en ausencia de dicha provisión o administración, de más del 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18

% 19 % 20 % 21 % 22 % 23 % 24 % 25 % 26 % 27 % 28 % 29 % 30 % 31 % 32 % 33 % 34

3 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 , 81 , 8 , 83 , 84 , 85 , ⁸⁶ , 87 , ⁸⁸ , 89 , 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o 99 %, en particular más del 20 %. En un ejemplo específico, dicha inhibición es superior al 30 %. En un ejemplo específico, dicha inhibición es superior al 40 %. En un ejemplo específico, dicha inhibición es superior al 50 %. En un ejemplo específico, dicha inhibición es superior al 60 %. En un ejemplo específico, dicha inhibición es superior al 70 %. En un ejemplo específico, dicha inhibición es superior al 80

%.

En ciertas realizaciones, la inhibición de la adhesión celular comprende (o está constituida exclusivamente por, o consiste exclusivamente en) la inhibición, desactivación o regulación a la baja del gen o expresión proteica de una o más integrinas, sindecanos, selectinas, distroglicanos o cualquier combinación de los mismos.

En un aspecto, la presente divulgación también proporciona un uso de una proteína de adhesión inhibitoria tal como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento que comprende un compuesto de unión a GFR tal como se define en el presente documento, para su uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad neoplásica.

Un punto de control biológico particular que la presente invención puede restablecer, reparar o restaurar es el punto de control de la adhesión celular. Se sabe que el punto de control de la adhesión celular se encarga de supervisar las uniones de las células a la matriz extracelular (MEC). En condiciones normales, cuando una célula no detecta una unión "correcta", debe detener su avance a través del ciclo celular y entrar en la fase G0.

La adhesión celular es la unión de una célula a una superficie o sustrato, tal como la matriz extracelular (MEC). La adhesión ocurre por la acción (o compromiso) de proteínas, llamadas proteínas de adhesión celular o moléculas. Ejemplos de tales proteínas de adhesión celular son proteínas de adhesión transmembrana celular, tales como las integrinas, sindecanos, selectinas y distroglicanos. Las más importantes entre estas proteínas son las integrinas, que se ensamblan como heterodímeros alfa-beta.

III.I. Integrinas

Las integrinas pertenecen a una superfamilia de receptores de adhesión celular que se unen a ligandos de la matriz extracelular, ligandos de la superficie celular y ligandos solubles. Son heterodímeros ap transmembrana y se conocen al menos 18 subunidades a y ⁸ p en humanos, generando 24 heterodímeros tal como a1p1, a2p1, a3p1, a4p1, a5p1, a6p1, a7p1, aLp2, aMp2, aIIbp3, aVpl, aVp5, aVp⁶ , aVp⁸ , y a6p4. Se han encontrado miembros de esta familia en mamíferos, pollos y peces cebra, así como en eucariotas inferiores. Las subunidades a y p tienen estructuras de dominio distintas, con dominios extracelulares de cada subunidad que contribuyen al sitio de unión al ligando del heterodímero. La secuencia arginina-glicina-ácido aspártico (RGD) se identificó como un motivo general de unión a integrinas, pero las integrinas individuales también son específicas para ligandos proteicos particulares. Además de unir físicamente la célula a la matriz extracelular, la unión de los dominios de integrina extracelular a componentes específicos de la MEC activa las integrinas y permite la unión de diferentes moléculas de señalización a su dominio intracelular. Esto activa varias vías de señalización que median las señales hacia el punto de control de la adhesión.

La activación de una integrina está asociada con cambios estructurales de conformación de la proteína. Se sabe que las integrinas adoptan tres estados conformacionales principales: "inactivo" (baja afinidad), "cebado" o "activo" (alta afinidad) y ocupado por ligando (que puede activarse o no dependiendo de la naturaleza del ligando). Se considera que la forma activa de la proteína tiene una conformación "extendida", mientras que la forma inactiva se considera "doblada", con la parte superior de unión al ligando de su dominio extracelular doblada. Tras la activación, la integrina procede a desdoblar este dominio para adquirir la conformación extendida, que es capaz de unirse a los componentes de la MEC. Este proceso inicia otros cambios conformacionales, que activan, a través del dominio intracelular, varias cascadas de vías de señalización.

En la presente divulgación, la asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento resulta adecuada para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica (i) activando uno o más receptores de factor de crecimiento y (ii) modulando o regulando, simultáneamente o no, la adhesión de esa célula a su microambiente MEC mediante la desactivación o inhibición (parcial o completa) de al menos una integrina expresada en la membrana celular de dicha célula neoplásica. En ciertas realizaciones, y sin pretender quedar ligado a ninguna teoría específica, la desactivación o inhibición de una integrina puede ser el resultado de, por ejemplo, la inactivación de la integrina, la inhibición de la dimerización de la integrina y/o la inhibición de la expresión génica de la integrina.

En ciertas realizaciones, el inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento comprende (o es) un inhibidor o desactivador de la integrina que se une a/interactúa con al menos una integrina y/o al menos un dímero de integrina. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de la integrina es un antagonista competitivo del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de la integrina es un antagonista no competitivo del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de la integrina es un antagonista no competitivo del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de integrina es un antagonista silencioso del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de integrina es un agonista parcial del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de integrina es un agonista inverso del receptor.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica o composición (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) tal como se define en el presente documento que comprende al menos un compuesto de unión a GFR como se define en el presente documento y al menos un inhibidor del compromiso de la integrina con la MEC.

En ciertas realizaciones, dicho al menos un inhibidor de la interacción de integrinas con la MEC es un anticuerpo antiintegrina. Por tanto, un aspecto de la presente divulgación también proporciona una asociación o combinación farmacéutica o composición (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) tal como se define en el presente documento que comprende al menos un compuesto de unión a GFR como se define en el presente documento y al menos un anticuerpo de integrina.

En un ejemplo, dicho anticuerpo de integrina se selecciona del grupo que consiste en Integrina a l (A-9), Integrina al (F-19), Integrina a l (HM alfa 1), Integrina a l (R-164), Integrina a l (R-19), Integrina a l (TS2/7.1.1), Integrina a2 (H-293), Integrina a2 (N-19), Integrina a2 (C-9), Integrina a2 (P1H5), Integrina a2 (P1E6), Integrina a2 (HAS-4), Integrina a2 (P4B4), Integrina a2 (HAS-3), Integrina a2 (2), Integrina a3 (A-3), Integrina a3 (a -⁶ ), Integrina a3 (I-19), Integrina a3 (C-18), Integrina a3 (E-⁸ ), Integrina a3 (P1B5), Integrina a3 (H-43), Integrina a3 (Ralph 3.2), Integrina a3 (N-19), Integrina a3 (VM-2), Integrina a3 (IA3), Integrina a3 (F35 177-1), Integrina a4 (A-7), Integrina a4 (C-2), Integrina a4 (H-210), Integrina a4 (B-2), Integrina a4 (C-20), Integrina a4 (N-19), Integrina a4 (9F10), Integrina a4 (Y-18), Integrina a4 (PS/2), Integrina a5 (^h-104), Integrina a5 (P-19), Integrina a5 (C-9), Integrina a5 (A-11), Integrina a5 (B-4), Integrina a5 (^d-9), Integrina a5 (HMa5-1), Integrina a5 (P1D6), Integrina a5 (MFR5/5H10), Integrina a5 (J^b S5), Integrina a5 (SAM-1), Integrina a5 (1), Integrina a⁶ (F-⁶ ), Integrina a⁶ (H-87), Integrina a⁶ (N-19), Integrina a⁶ (BQ16), Integrina a⁶ (GOH3), Integrina a⁶ (C-18), Integrina a⁶ (4F10), Integrina a⁶ (541A11), Integrina a⁶ (mAB-5A), Integrina a⁶ (450-30A), Integrina a⁶ (NKI-GOH3), Integrina a⁶ (3H1512), Integrina a⁶ (2^q 959), Integrina a⁶ (1.BB.460), Integrina a7 (L-17), Integrina a7 (H-40), Integrina a7 (C-15), Integrina a7 (012-Z), Integrina a⁸ (F-11), Integrina a⁸ (F-19), Integrina a⁸ (T-20), Integrina a⁸ (H-180), Integrina a⁸ (S-16), Integrina a9 (N-19), Integrina a9 (H-198), Integrina a10 (E-15), Integrina a10 (S-14), Integrina a11 (H-242), Integrina a11 (Y-16), Integrina a11 (F-5), Integrina a11 (E-20), Integrina aIIb (B-10), Integrina aIIb (B-9), Integrina aIIb (H-160), Integrina aIIb (C-20), Integrina aIIb (A-7), Integrina aIIb (K-18), Integrina aIIb (96-2C1), Integrina aIIb (MWReg30), Integrina aIIb (Sz .22), Integrina aIIb (m -148), Integrina aIIIa (158A3), Integrina aIIIa (29A3), Integrina aIIIb (54B3), Integrina aVIa (1A10), Integrina aVIb (6B4), Integrina aIIIb/VIb (PB36), Integrina aD (^t -17), Integrina aE (H-260), Integrina aE (N-19), Integrina aE (Ber-AcT⁸ ), Integrina aE (R-15), Integrina aE (OX62), Integrina aE (BP⁶ ), Integrina aL (E-1), Integrina aL (C-11), Integrina aL (N-18), Integrina aL (Y-17), Integrina aL (H-300), Integrina aL (C-17), Integrina aL (F-11), Integrina aL (38), Integrina aL (16B8), Integrina aL (HI111), Integrina aL (121/7), Integrina aL (CRIS-3), Integrina aL (27), Integrina aM (M-19), Integrina aM (H-61), Integrina aM (2LPM19c), Integrina aM (44), Integrina aM (1B6e), Integrina aM (C-19), Integrina aM (OX42), Integrina aM (VIM12), Integrina aM (LM2/1), Integrina aM (ICRF44), Integrina aM (M1/70), Integrina aM (CBRM1/5), Integrina aM (M1/70.15.11.5.HL), Integrina aM (LM2/1.6.11), Integrina aM (2B2.38), Integrina aM (CC125), Integrina aM (CC104), Integrina aM (Bear-1), Integrina aM (6A248), Integrina aM (2Q913), Integrina aM (3A33), Integrina aM (M^e M-174), Integrina aV (H-2), Integrina aV (Q-20)-R, Integrina aV (P2W7), Integrina aV (H-75), Integrina aV (T-20), Integrina aV (N-19), Integrina aV (2Q888), Integrina aV (13C2), Integrina aV (NKI-M9), Integrina aX (B-⁶ ), Integrina aX (BU15), Integrina aX (D-⁸ ), Integrina aX (G-3), Integrina aX (KB90), Integrina aX (3.9), Integrina aX (B-ly⁶ ), Integrina aX (HC1/1), Integrina aX (2Q862), Integrina aX (2B2.36), Integrina aX (2Q865), Integrina aX (F-20), Integrina aX (H-^{6 8} ), Integrina aX (N-19), Integrina aX (M-50), Integrina aX (C-20), Integrina aX (M-20), Integrina aX (N418), Integrina aX (R-113), Integrina aX (3H986), Integrina p1 (A-4), Integrina p1 (E-11), Integrina p1 (N-20), Integrina p1 (K-20), Integrina p1 (M-106), Integrina p1 (P5D2), Integrina p1 (L-16), Integrina p1 (HMp1-1), Integrina p1 (4B7R), Integrina p1 (P4G11), Integrina p1 (JB1B), Integrina p1 (12G10), Integrina p1 (102DF5), Integrina p1 (TS2/16), Integrina a9/p1 (Y9A2), Integrina p1 (MEM-101A), Integrina p1 (2Q837), Integrina p1 (3H1192), Integrina a2/p1 (16B4), Integrina a9/p1 (2Q954), Integrina a2/p1 (2B2.29), Integrina a2/p1 (3H1472), Integrina p2 (CTB104), Integrina p2 (F-3), Integrina p2 (N-19), Integrina p2 (M18/2), Integrina p2 (H-120), Integrina p2 (H-7), Integrina p2 (C-20), Integrina p2 (K-19), Integrina p2 (C-4), Integrina p2 (GAME-46), Integrina p2 (P4H9), Integrina p2 (C71/16), Integrina p2 (M18/2.a.12.7), Integrina p2 (1.BB.246), Integrina p2 (IB4), Integrina aL/M/X/p2 (24), Integrina p2 (3H1041), Integrina p2 (2B2.45), Integrina p2 (YTS 213.1), Integrina p2 (6G2), Integrina p2 (2Q822), Integrina p2 (L-13), Integrina p2 (6A21), Integrina p2 (MEM-48), Integrina p2 (MEM-148), Integrina p2 (IVA35), Integrina p3 (D-11), Integrina p3 (H-96), Integrina p3 (C-20), Integrina p3 (N-20), Integrina p3 (B-7), Integrina aIIb/p3 (A2A9/6), Integrina aV/p3 (23C6), Integrina p3 (Y2/51), Integrina p3 (F-11), Integrina p3 (SAP), Integrina p3 (2C9.G2), Integrina aIIb/p3 (P256), Integrina p3 (BV4), Integrina p3 (NaM28-7D6), Integrina p3 (MHF4), Integrina p3 (5K291), Integrina p3 (PM6/13), Integrina aIIb/p3 (474), Integrina aV/p3 (BV3), Integrina aIIb/p3 (IVA30), Integrina p4 (H-101), Integrina p4 (^c-20), Integrina p4 (B-4), Integrina p4 (G-7), Integrina p4 (F-7), Integrina p4 (N-^{2 0} ), Integrina p4 (H-¹ ), Integrina p4 (A9), Integrina p4 (7), Integrina p5 (B-^{1 0} ), Integrina p5 (H-^{9 6} ), Integrina p5 (B-1), Integrina p5 (E-18), Integrina p5 (E-19), Integrina p5 (F-5), Integrina aV/p5 (P1F76), Integrina aV/p5 (P1F6), Integrina p5 (4AK), Integrina p⁶ (H-110), Integrina p⁶ (C-19), Integrina p⁶ (N-20), Integrina p7 (C-2), Integrina p7 (C-20), Integrina p7 (N-18), Integrina p7 (FIB504), Integrina p7 (H-120), Integrina p7 (E-19), Integrina a4/p7 (DATK32), Integrina p⁸ (E-⁶ ), Integrina p7 (LS722), Integrina p⁸ (G-17), Integrina p⁸ (H-160), Integrina p⁸ (C-19), Integrina (pId (2B1), Integrina pId (1G2), Integrina pL1 (F-21), e Integrina pL1 (N-15). Convenientemente, el anticuerpo o anticuerpos de integrina es/son el anticuerpo o anticuerpos que se expresan predominantemente en la superficie de una célula neoplásica determinada y, por lo tanto, variarán según la naturaleza y el tipo de la célula neoplásica que se va a tratar utilizando la terapia de recodificación tal como se define en el presente documento.

En ciertas realizaciones, dicho al menos un inhibidor de la interacción de integrinas con la MEC es un péptido del ácido arginilglicilaspártico (RGD). Por tanto, un aspecto de la presente divulgación también proporciona una asociación o combinación farmacéutica o composición (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) tal como se define en el presente documento que comprende al menos un compuesto de unión a GFR como se define en el presente documento y al menos un péptido RGD.

En ciertas realizaciones, el inhibidor de proteínas de adhesión como se define en el presente documento comprende (o es) un inhibidor o desactivador de integrina que inhibe o regula a la baja la expresión de genes o proteínas de al menos una integrina, por ejemplo, la alteración de la estructura de la cromatina (por ejemplo, mediante modificaciones de histonas), la regulación transcripcional de genes (por ejemplo, actuando sobre factores de especificidad, represores, factores de transcripción generales, activadores, potenciadores y/o silenciadores), la regulación postranscripcional y/o la regulación traduccional.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica o composición (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, diagnóstica, etc.) definida en el presente documento que comprende al menos un compuesto de unión a GFR tal como se define en el presente documento y al menos un ARN pequeño de interferencia (ARNip) que interfiere con o inhibe la expresión de genes o proteínas de al menos una integrina.

Las integrinas expresadas en la membrana celular de las células neoplásicas pueden identificarse utilizando varios procedimientos. Sin embargo, para evitar dudas y a efectos de la presente divulgación, la identificación de dicha(s) integrina(s) se realiza utilizando, por ejemplo, RT-PCR o Western blot. Debido a que el tipo de integrinas expresadas en la membrana celular de una célula determinada (por ejemplo, una célula neoplásica) puede diferir de las integrinas expresadas en la membrana celular de otra célula (neoplásica), previa identificación de las integrinas expresadas en la membrana celular de una célula que se va a tratar mediante un procedimiento como RT-PCR, permite proporcionar un tratamiento más adaptado, personalizado y/o eficiente.

En ciertas realizaciones, la modulación o regulación de una adhesión celular neoplásica comprende (o está constituida exclusivamente por, o consiste exclusivamente en) la inhibición, desactivación o regulación negativa de la expresión génica o proteica de una o más integrinas identificadas o dímeros de integrinas expresados por la célula neoplásica que se va a tratar utilizando, por ejemplo, técnicas convencionales conocidas en la técnica tales como silenciamiento de genes utilizando ARN pequeño de interferencia, micro-ARN o ARNhc, anticuerpos extracelulares de integrina y/o antagonistas de integrina. La identificación de dichas una o más integrinas o dímeros de integrinas específicas puede llevarse a cabo para cada célula neoplásica específica usando procedimientos convencionales en la técnica tales como el descrito en el presente documento.

Pueden utilizarse varios procedimientos conocidos en la técnica para calificar y/o cuantificar el grado de desactivación o la actividad inhibidora de un inhibidor de proteínas de adhesión determinado sobre la expresión génica de las integrinas. Sin embargo, para evitar dudas y a efectos de la presente divulgación, la evaluación de la expresión génica de las integrinas de una célula determinada por un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento se realiza utilizando RT-PCR como ya se ha definido en el presente documento. Pueden utilizarse varios procedimientos conocidos en la técnica para calificar y/o cuantificar el grado de desactivación o la actividad inhibidora de un inhibidor de proteínas de adhesión determinado sobre la expresión proteica de las integrinas. Sin embargo, para evitar dudas y a efectos de la presente divulgación, la evaluación de la expresión proteica de las integrinas de una célula determinada por un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento se realiza utilizando el procedimiento de Western blot como ya se ha definido en el presente documento.

Pueden utilizarse varios procedimientos conocidos en la técnica para calificar y/o cuantificar el grado de activación o estado de inactivación/inhibición de las integrinas. Sin embargo, para evitar dudas y a efectos de la presente divulgación, la evaluación del estado de activación o inactivación de las integrinas de una célula determinada por un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento se realiza utilizando FRET como ya se ha definido en el presente documento.

También se proporciona un procedimiento para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica mediante la desactivación o inhibición (parcial o completa) de al menos una integrina o dímero de integrinas expresado en la membrana celular de dicha célula neoplásica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

También se proporciona un procedimiento para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica que comprende identificar al menos una integrina o dímero de integrina expresado en la membrana de dicha célula neoplásica y desactivar o inhibir (parcial o completamente) dicha al menos una integrina o dímero de integrina administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

111.2. Sindecanos

Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "sindecanos" se refiere a proteínas de dominio transmembrana único que se cree que actúan como correceptores, especialmente para receptores acoplados a proteína G. Estas proteínas centrales llevan de tres a cinco cadenas de sulfato de heparán y sulfato de condroitina, que permiten la interacción con una gran variedad de ligandos, incluidos factores de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento transformante beta, fibronectina y antitrombina-1. Las interacciones entre la fibronectina y algunos sindecanos pueden ser moduladas por la proteína de matriz extracelular tenascina C. La familia de proteínas sindecanos tiene cuatro miembros. Los sindecanos 1 y 3 y los sindecanos 2 y 4, que forman subfamilias separadas, surgieron por duplicación de genes y evolución divergente de un solo gen ancestral.

Los números de sindecano reflejan el orden en el que se clonaron los ADNc de cada miembro de la familia. Todos los sindecanos tienen un péptido señal N-terminal, un ectodominio, un dominio transmembrana hidrófobo único y un dominio citoplásmico C-terminal corto. Todos los sindecanos están anclados a la membrana plasmática a través de un dominio transmembrana hidrófobo de 24-25 aminoácidos de largo. En las células de mamíferos, los sindecanos se expresan mediante genes únicos ubicados en diferentes cromosomas. Todos los miembros de la familia de los sindecanos tienen 5 exones. La diferencia de tamaño de los sindecanos se atribuye a la longitud variable del exón 3, que codifica un dominio espaciador. En los seres humanos, la longitud de aminoácidos de los sindecanos 1, 2, 3 y 4 es 310, 201, 346 y 198, respectivamente. Las cadenas de glucosaminoglicanos, un miembro del grupo del heparán sulfato, son un componente importante de los sindecanos y son responsables de un conjunto diverso de funciones del sindecano. La adición de glicosaminoglicanos al sindecano está controlada por una serie de eventos postraduccionales.

En la presente divulgación, la asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento es adecuada para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica (i) activando uno o más receptores de factor de crecimiento y (ii) modulando o regulando, simultáneamente o no, la adhesión de esa célula a su microambiente MEC mediante la desactivación o inhibición (parcial o completa) de al menos un sindecano expresado en la membrana celular de dicha célula neoplásica. En ciertas realizaciones, y sin pretender quedar ligado a ninguna teoría específica, la desactivación o inhibición de un sindecano puede ser el resultado de, por ejemplo, la inactivación del sindecano, la inhibición de la dimerización del sindecano y/o la inhibición de la expresión génica del sindecano.

En ciertas realizaciones, el inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento comprende (o es) un inhibidor o desactivador de sindecano que se une a/interactúa con al menos un sindecano y/o al menos un dímero de sindecano. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de sindecano es un antagonista competitivo del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de sindecano es un antagonista no competitivo del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de sindecano es un antagonista no competitivo del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de sindecano es un antagonista silencioso del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de sindecano es un agonista parcial del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de sindecano es un agonista inverso del receptor.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica o composición (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) como se define en el presente documento que comprende al menos un compuesto de unión a GFR como se define en el presente documento y al menos un inhibidor del compromiso del sindecano.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica o composición (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) definida en el presente documento que comprende al menos un compuesto de unión a GFR como se define en el presente documento y al menos un anticuerpo de sindecano.

En ciertas realizaciones, el inhibidor de proteínas de adhesión como se define en el presente documento comprende (o es) un inhibidor o desactivador de sindecano que inhibe o regula a la baja la expresión de genes o proteínas de al menos un sindecano, por ejemplo, la alteración de la estructura de la cromatina (por ejemplo, mediante modificaciones de histonas), la regulación transcripcional de genes (por ejemplo, actuando sobre factores de especificidad, represores, factores de transcripción generales, activadores, potenciadores y/o silenciadores), la regulación postranscripcional y/o la regulación traduccional.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica o composición (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) definida en el presente documento que comprende al menos un compuesto de unión a GFR tal como se define en el presente documento y al menos un ARN pequeño de interferencia (ARNip) que interfiere con o inhibe la expresión génica o proteica de al menos un sindecano. Los sindecanos expresados en la membrana celular de células neoplásicas pueden identificarse usando varios procedimientos. Sin embargo, para evitar dudas y para el propósito de la presente divulgación, la identificación de tal sindecano se realiza usando p. RT-PCR o Western blot. Debido a que el tipo de sindecanos expresados en la membrana celular de una célula determinada (por ejemplo, una célula neoplásica) puede diferir de los sindecanos expresados en la membrana celular de otra célula (neoplásica), previa identificación de los sindecanos expresados en la membrana celular de una célula que se va a tratar mediante un procedimiento como RT-PCR, permite proporcionar un tratamiento más adaptado, personalizado y/o eficiente.

En ciertas realizaciones, la modulación o regulación de una adhesión celular neoplásica comprende (o está constituida exclusivamente por, o consiste exclusivamente en) la inhibición, desactivación o regulación negativa de la expresión génica o proteica de uno o más sindecanos identificados. o dímeros de sindecanos expresados por la célula neoplásica a tratar usando, por ejemplo, técnicas convencionales conocidas en la técnica tales como silenciamiento génico usando ARN pequeño de interferencia, microARN o ARNhc, anticuerpos extracelulares de sindecano y/o antagonistas de sindecano. La identificación de dichos uno o más sindecanos o dímeros de sindecanos específicos puede realizarse para cada célula neoplásica específica usando procedimientos convencionales en la técnica tales como el que se describe en el presente documento.

Se pueden usar varios procedimientos conocidos en la técnica para calificar y/o cuantificar el grado de desactivación o actividad inhibidora de un inhibidor de proteínas de adhesión determinado sobre la expresión génica de sindecanos. Sin embargo, para evitar dudas y para el propósito de la presente divulgación, la evaluación de la expresión del gen sindecano de una célula determinada por un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento se realiza usando RT-PCR como ya se ha definido en el presente documento.

Pueden utilizarse varios procedimientos conocidos en la técnica para calificar y/o cuantificar el grado de desactivación o actividad inhibidora de un inhibidor de proteínas de adhesión determinado sobre la expresión de proteica de los sindecanos. Sin embargo, para evitar dudas y a los efectos de la presente divulgación, la evaluación de la expresión proteica de los sindecanos de una célula determinada por un inhibidor de proteínas de adhesión como se define en el presente documento se realiza utilizando el procedimiento de Western blot como ya se ha definido en el presente documento.

Pueden utilizarse varios procedimientos conocidos en la técnica para calificar y/o cuantificar el grado de activación o estado de inactivación/inhibición de los sindecanos. Sin embargo, para evitar dudas y a los efectos de la presente divulgación, la evaluación del estado de activación o inactivación de sindecanos de una célula determinada por un inhibidor de proteínas de adhesión como se define en el presente documento se realiza usando FRET como ya se ha definido en el presente documento.

También se proporciona un procedimiento para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica desactivando (parcial o completamente) o inhibiendo al menos un sindecano o dímero de sindecanos expresado en la membrana celular de dicha célula neoplásica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición como se define en el presente documento.

También se proporciona un procedimiento para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica que comprende identificar al menos un sindecano o dímero de sindecano expresado en la membrana de dicha célula neoplásica y desactivar o inhibir (parcial o completamente) dicho al menos un sindecano. o dímero de sindecano administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición como se define en el presente documento.

111.3. Selectinas

Las selectinas son una familia de moléculas de adhesión celular. Todas las selectinas son glicoproteínas transmembrana monocatenarias. Las selectinas se unen a restos de azúcar y, por lo tanto, se consideran un tipo de lectina, proteínas de adhesión celular que se unen a polímeros de azúcar. Los tres miembros conocidos de la familia de la selectina (L-, E- y P- selectina) comparten una estructura de casete similar: un dominio de lectina dependiente de calcio N-terminal, un dominio similar al factor de crecimiento epidérmico (EGF), una variable número de unidades de repetición consenso (2, ⁶ y 9 para L-, E- y P-selectina, respectivamente), un dominio transmembrana (TM) y una cola citoplasmática intracelular (cito). Las selectinas tienen dominios de bisagra, lo que les permite experimentar cambios conformacionales rápidos en el rango de nanosegundos entre conformaciones "abiertas" y "cerradas". El esfuerzo cortante en la molécula de selectina hace que favorezca la conformación "abierta".

En la presente divulgación, la asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento es adecuada para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica (i) activando uno o más receptores de factor de crecimiento y (ii) modulando o regulando, simultáneamente o no, la adhesión de esa célula a su microambiente MEC mediante la desactivación o inhibición (parcial o completa) de al menos una selectina expresada en la membrana celular de dicha célula neoplásica. En ciertas realizaciones, y sin pretender quedar ligado a ninguna teoría específica, la desactivación o inhibición de una selectina puede ser el resultado de, por ejemplo, la inactivación de la selectina, la inhibición de la dimerización de la selectina y/o la inhibición de la expresión génica de la selectina.

En ciertas realizaciones, el inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento comprende (o es) un inhibidor o desactivador de la selectina que se une a/interactúa con al menos una selectina y/o al menos un dímero de selectina. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de la selectina es un antagonista competitivo del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de la selectina es un antagonista no competitivo del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de la selectina es un antagonista no competitivo del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de la selectina es un antagonista silencioso del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de selectina es un agonista parcial del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de selectina es un agonista inverso del receptor.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica o composición (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) tal como se define en el presente documento que comprende al menos un compuesto de unión a GFR como se define en el presente documento y al menos un inhibidor del compromiso de la selectina.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica o composición (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) definida en el presente documento que comprende al menos un compuesto de unión a GFR como se define en el presente documento y al menos un anticuerpo de selectina.

En un ejemplo, dicho anticuerpo de selectina se selecciona del grupo que consiste en E-Selectina (H-300), E-Selectina (D-7), E-Selectina (CTB202), E-Selectina (A-10), E-Selectina (C-20), E-Selectina (P2H3), E-Selectina (M-20), E-Selectina (HAE-If), E-Selectina (1.2B6), E-Selectina (UZ5), E-Selectina (UZ⁶ ), E-Selectina (2Q780), E-Selectina (UZ4), L-Selectina (lam1-116), L-Selectina (N-18), L-Selectina (H-149), L-Selectina (FMC46), L-Selectina (DREG56), L-Selectina (B-⁸ ), L-Selectina (DREG55), L-Selectina (OX85), L-Selectina (3H1611), P-Selectina (CTB201), P-Selectina (H-150), P-Selectina (C-20), P-Selectina (M-20), P-Selectina (AK4), P-Selectina (1 E 3), P-Selectina (H-2), P-Selectina (P⁸ G⁶ ), P-Selectina (Psel.KO.2.9), P-Selectina (Psel.KO.2.7) y P-Selectina (CLB/thromb/⁶ ). Convenientemente, el anticuerpo o los anticuerpos de selectina es/son el anticuerpo o los anticuerpos que se expresan predominantemente en la superficie de una célula neoplásica determinada y, por lo tanto, variarán según la naturaleza y el tipo de la célula neoplásica que se va a tratar utilizando la terapia de recodificación tal como se define en el presente documento.

En ciertas realizaciones, el inhibidor de proteínas de adhesión como se define en el presente documento comprende (o es) un inhibidor o desactivador de selectina que inhibe o regula a la baja la expresión de genes o proteínas de al menos una selectina, por ejemplo, la alteración de la estructura de la cromatina (por ejemplo, mediante modificaciones de histonas), la regulación transcripcional de genes (por ejemplo, actuando sobre factores de especificidad, represores, factores de transcripción generales, activadores, potenciadores y/o silenciadores), la regulación postranscripcional y/o la regulación de la traduccional.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica o composición (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, diagnóstica, etc.) definida en el presente documento que comprende al menos un compuesto de unión a GFR tal como se define en el presente documento y al menos un ARN pequeño de interferencia (ARNip) que interfiere con o inhibe la expresión de genes o proteínas de al menos una selectina.

Las selectinas expresadas en la membrana celular de las células neoplásicas pueden identificarse utilizando varios procedimientos. Sin embargo, para evitar dudas y a efectos de la presente divulgación, la identificación de dicha(s) selectina(s) se realiza utilizando, por ejemplo, RT-PCR o Western blot. Debido a que el tipo de selectinas expresadas en la membrana celular de una célula determinada (por ejemplo, una célula neoplásica) puede diferir de las selectinas expresadas en la membrana celular de otra célula (neoplásica), previa identificación de las selectinas expresadas en la membrana celular de una célula que se va a tratar mediante un procedimiento como RT-PCR, permite proporcionar un tratamiento más adaptado, personalizado y/o eficiente.

En ciertas realizaciones, la modulación o regulación de una adhesión celular neoplásica comprende (o está constituida exclusivamente por, o consiste exclusivamente en) la inhibición, desactivación o regulación negativa de la expresión génica o proteica de una o más selectinas identificadas o dímeros de selectinas expresados por la célula neoplásica que se va a tratar utilizando, por ejemplo, técnicas convencionales conocidas en la técnica tales como silenciamiento de genes utilizando ARN pequeño de interferencia, microARN o ARNhc, anticuerpos extracelulares de selectina y/o antagonistas de selectina. La identificación de dichas una o más selectinas o dímeros de selectinas específicas puede llevarse a cabo para cada célula neoplásica específica usando procedimientos convencionales en la técnica tal como se describen en el presente documento.

Pueden utilizarse varios procedimientos conocidos en la técnica para calificar y/o cuantificar el grado de desactivación o la actividad inhibidora de un inhibidor de proteínas de adhesión determinado sobre la expresión génica de las selectinas. Sin embargo, para evitar dudas y a efectos de la presente divulgación, la evaluación de la expresión génica de las selectinas de una célula determinada por un inhibidor de proteínas de adhesión como se define en el presente documento se realiza utilizando RT-PCR como ya se ha definido en el presente documento. Pueden utilizarse varios procedimientos conocidos en la técnica para calificar y/o cuantificar el grado de desactivación o actividad inhibidora de un inhibidor de proteínas de adhesión determinado sobre la expresión proteica de las selectinas. Sin embargo, para evitar dudas y a efectos de la presente divulgación, la evaluación de la expresión proteica de las selectinas de una célula determinada por un inhibidor de proteínas de adhesión como se define en el presente documento se realiza utilizando el procedimiento de Western blot como ya se ha definido en el presente documento.

Pueden utilizarse varios procedimientos conocidos en la técnica para calificar y/o cuantificar el grado de activación o estado de inactivación/inhibición de las selectinas. Sin embargo, para evitar dudas y a efectos de la presente divulgación, la evaluación del estado de activación o inactivación de las selectinas de una célula determinada por un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento se realiza utilizando FRET como ya se ha definido en el presente documento.

También se proporciona un procedimiento para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica mediante la desactivación o inhibición (parcial o completa) de al menos una selectina o dímero de selectinas expresadas en la membrana celular de dicha célula neoplásica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

También se proporciona un procedimiento para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica que comprende identificar al menos una selectina o dímero de selectina expresado en la membrana de dicha célula neoplásica y desactivar o inhibir (parcial o completamente) dicha al menos una selectina. o dímero de selectina administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

111.4. Distroglicanos

El distroglicano es una proteína que en humanos está codificada por el gen DAG1. El distroglicano es una de las glicoproteínas asociadas a la distrofina, que está codificada por un tránscrito de 5,5 kb en Homo sapiens en el cromosoma 3. Hay dos exones que están separados por un intrón grande. Los exones empalmados codifican un producto proteico que finalmente se escinde en dos subunidades asociadas no covalentemente, [alfa] (N-terminal) y [beta] (C-terminal). El complejo de distroglicano funciona como un enlace transmembrana entre la matriz extracelular y el citoesqueleto. El [alfa]-distroglicano es extracelular y se une a la merosina [alfa]-2 laminina en la membrana basal, mientras que el [beta]-distroglicano es una proteína transmembrana y se une a la distrofina, que es una proteína citoesquelética en forma de varilla grande. La distrofina se une a las fibras de actina intracelulares. De esta forma, se cree que el complejo de distroglicano, que une la matriz extracelular a las fibras de actina intracelular, proporciona integridad estructural en los tejidos musculares.

En la presente divulgación, la asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento es adecuada para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica (i) activando uno o más crecimientos receptores de factor y (ii) modulando o regulando, simultánea o no simultáneamente, la adhesión de esa célula a su microambiente MEC desactivando (parcial o completamente) o inhibiendo al menos un distroglicano expresado en la membrana celular de dicha célula neoplásica. En ciertas realizaciones, y sin desear estar ligado a ninguna teoría específica, la desactivación o inhibición de un distroglicano puede ser el resultado de, por ejemplo, la inactivación del distroglicano y/o la inhibición de la expresión génica del distroglicano.

En ciertas realizaciones, el inhibidor de proteínas de adhesión como se define en este documento comprende (o es) un inhibidor o desactivador de distroglicano que se une/interactúa con al menos un distroglicano y/o al menos un dímero de distroglicano. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de distroglicano es un antagonista competitivo del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de distroglicano es un antagonista no competitivo del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de distroglicano es un antagonista no competitivo del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de distroglicanos es un antagonista silencioso del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de distroglicano es un agonista parcial del receptor. En un ejemplo, dicho inhibidor o desactivador de distroglicano es un agonista inverso del receptor.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica o composición (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) como se define en el presente documento que comprende al menos un compuesto de unión a GFR como se define en este documento y al menos un inhibidor. del compromiso de los distroglicanos.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica o composición (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, diagnóstica, etc.) definida en el presente documento que comprende al menos un compuesto de unión a GFR como se define en este documento y al menos un anticuerpo distroglicano. En ciertas realizaciones, el inhibidor de proteínas de adhesión como se define en el presente documento comprende (o es) un inhibidor o desactivador de distroglicano que inhibe o regula a la baja la expresión génica o proteica de al menos un distroglicano por ejemplo, la alteración de la estructura de la cromatina (por ejemplo, mediante modificaciones de histonas), la regulación transcripcional de genes (por ejemplo, actuando sobre factores de especificidad, represores, factores de transcripción generales, activadores, potenciadores y/o silenciadores), la regulación postranscripcional y/o regulación traduccional.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica o composición (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, diagnóstica, etc.) definida en el presente documento que comprende al menos un compuesto de unión a GFR tal como se define en el presente documento y al menos un ARN pequeño de interferencia (ARNip) que interfiere con o inhibe la expresión de genes o proteínas de al menos un distroglicano. Los distroglicanos expresados en la membrana celular de las células neoplásicas pueden identificarse usando varios procedimientos. Sin embargo, para evitar dudas y a efectos de la presente divulgación, la identificación de dicho(s) distroglicano(s) se realiza utilizando, por ejemplo, RT-PCR o Western blot. Debido a que el tipo de distroglicanos expresados en la membrana celular de una célula determinada (por ejemplo, una célula neoplásica) puede diferir de los distroglicanos expresados en la membrana celular de otra célula (neoplásica), previa identificación de los distroglicanos expresados en la membrana celular de una célula que se va a tratar mediante un procedimiento como RT-PCR, permite proporcionar un tratamiento más adaptado, personalizado y/o eficiente.

En ciertas realizaciones, la modulación o regulación de una adhesión celular neoplásica comprende (o está constituida exclusivamente por, o consiste exclusivamente en) la inhibición, desactivación o regulación negativa de la expresión génica o proteica de uno o más distroglicanos identificados expresados por la célula neoplásica que se va a tratar utilizando, por ejemplo, técnicas convencionales conocidas en la técnica tales como silenciamiento de genes utilizando ARN pequeño de interferencia, microARN o ARNhc, anticuerpos extracelulares de distroglicano y/o antagonistas de distroglicano. La identificación de dicho uno o más distroglicanos específicos puede llevarse a cabo para cada célula neoplásica específica usando procedimientos convencionales en la técnica tal como se describen en el presente documento.

Pueden utilizarse varios procedimientos conocidos en la técnica para calificar y/o cuantificar el grado de desactivación o la actividad inhibidora de un inhibidor de proteínas de adhesión determinado sobre la expresión génica de los distroglicanos. Sin embargo, para evitar dudas y a efectos de la presente divulgación, la evaluación de la expresión génica de los distroglicanos de una célula determinada por un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento se realiza utilizando RT-PCR como ya se ha definido en el presente documento.

Pueden utilizarse varios procedimientos conocidos en la técnica para calificar y/o cuantificar el grado de desactivación o la actividad inhibidora de un inhibidor de proteínas de adhesión determinado sobre la expresión proteica de los distroglicanos. Sin embargo, para evitar dudas y a efectos de la presente divulgación, la evaluación de la expresión proteica de los distroglicanos de una célula determinada por un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento se realiza utilizando el procedimiento de Western blot como ya se ha definido en el presente documento.

Pueden utilizarse varios procedimientos conocidos en la técnica para calificar y/o cuantificar el grado de activación o estado de inactivación/inhibición de los distroglicanos. Sin embargo, para evitar dudas y a efectos de la presente divulgación, la evaluación del estado de activación o inactivación de los distroglicanos de una célula determinada por un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento se realiza utilizando FRET como ya se ha definido en el presente documento.

También se proporciona un procedimiento para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica mediante la desactivación o inhibición (parcial o completa) de al menos un distroglicano expresado en la membrana celular de dicha célula neoplásica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

También se proporciona un procedimiento para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica que comprende identificar al menos un distroglicano expresado en la membrana de dicha célula neoplásica y desactivar o inhibir (parcial o completamente) dicho al menos un distroglicano administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

IV. Asociaciones o combinaciones farmacéuticas

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica que puede usarse para convertir o recodificar, in vitro, ex vivo o in vivo, una célula neoplásica en una célula no neoplásica que comprende al menos un compuesto de unión a GFR y al menos un inhibidor de proteínas de adhesión, ambos tal como se definen en el presente documento. En un ejemplo, dicho inhibidor de proteínas de adhesión es un inhibidor de la integrina que inhibe o impide la activación de al menos una integrina expresada en la superficie de dicha célula neoplásica. En un ejemplo, dicho inhibidor de proteínas de adhesión comprende un inhibidor de sindecano que inhibe o impide la activación de al menos un sindecano expresado en la superficie de dicha célula neoplásica. En un ejemplo, dicho inhibidor de proteínas de adhesión comprende un inhibidor de integrina y un inhibidor de sindecano que inhibe o impide la activación de al menos una integrina y al menos un sindecano expresados en la superficie de dicha célula neoplásica.

Por tanto, las presentes asociaciones o combinaciones farmacéuticas también pueden usarse para proteger a un sujeto portador de una célula neoplásica de una enfermedad neoplásica.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica para los usos descritos en el presente documento, sustancialmente libre de cualquier promotor de adhesión celular. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "sustancialmente libre", tal como se aplica a un componente determinado, tal como un promotor de adhesión celular, significa que la cantidad de dicho componente es inferior al 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 1 %, 0,5 %, 0,1 % o menos en moles con respecto al contenido en moles del compuesto de unión a GFR, a menos que se indique lo contrario o que resulte evidente o contradictorio en el contexto.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación farmacéutica tal como se define en el presente documento que comprende además (otro) agente anticanceroso formando así una composición farmacéutica de la invención. En un ejemplo, dicha composición farmacéutica comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un ejemplo, dicho agente anticanceroso adicional está asociado funcionalmente con dicho compuesto de unión a GFR y/o dicho inhibidor de proteínas de adhesión. Otros agentes anticancerígenos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, agentes que inhiben la síntesis de bloques de construcción de moléculas de ADN, agentes que dañan directamente el ADN en el núcleo celular, agentes que afectan a la síntesis o descomposición de los husos mitóticos y agentes que inhiben las proteínas quinasas al interactuar con el sitio activo de la quinasa. Los ejemplos preferidos de agentes que inhiben la síntesis de bloques de construcción de moléculas de ADN incluyen, pero sin limitarse a, metotrexato (Abitrexate®), fluorouracilo (Adrucil®), gemcitabina (Gemzar®), arabinosilcitosina (araC), hidroxiurea (Hydrea®), y mercaptopurina (Purinethol®). Los ejemplos preferidos de agentes que dañan directamente el ADN en el núcleo celular incluyen, pero sin limitarse a, carboplatino (Paraplatin® y paraplatin-AQ®), cisplatino (Platinol®) y antibióticos como daunorrubicina (Cerubidine®), doxorrubicina (Adriamycin®) y etopósido (VePesid®). Los ejemplos preferidos de agentes que afectan a la síntesis o descomposición de los husos mitóticos incluyen, pero sin limitarse a, disruptores mióticos tales como vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®) y pacitaxel (Taxol®). Los ejemplos preferidos de agentes que inhiben las proteínas quinasas incluyen, pero sin limitarse a, Afatinib®, Axitinib®, Bosulif®, Bosutinib®, Cabozantinib®, Caprelsa®, Cometriq®, Crizotinib®, Dasatinib®, Erlotinib®, Gilotrif®, Gleevec ®, Ibrutinib®, Iclusig®, Imatinib®, Imbruvica®, Inlyta®, Lapatinib®, Nexavar®, Nilotinib®, Pazopanib®, Ponatinib®, Regorafenib®, Sorafenib®, Sprycel®, Stivarga®, Sunitinib®, Sutent®, Tarceva®, Tasigna®, Tivopath®, Tivozanib®, Tykerb®, Vandetanib®, Votrient®, Xalkori®, Zaltrap® y ziv-aflibercept®.

En un ejemplo, la enzima L-asparaginasa también puede usarse como agente adicional en combinación con la asociación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento. Se ha informado, por ejemplo, en L-Asparaginase: A Promising Enzyme for Treatment of Acute Lymphoblastic Leukiemia, People's Journal of Scientific Research, Vol. 5(1), enero de 2012, que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad, de que la enzima L-asparaginasa priva a las células cancerosas (tales como las células de leucemia) de asparagina, induciendo así su muerte.

También pueden utlizarse otros agentes anticancerígenos tales como mostazas nitrogenadas, etilenimas, alquilsulfonatos, triazenos, piperazinas, nitrosoureas y antibióticos tales como antraciclinas, dactinomicina, bleomicina, adriamicina o mitramicina.

En un ejemplo, dicha asociación o combinación farmacéutica comprende un compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación o combinación farmacéutica comprende dos o más compuestos de unión a GFR distintos. En un ejemplo, dicha asociación o combinación farmacéutica comprende tres o más compuestos de unión a GFR distintos. En un ejemplo, dicha asociación o combinación farmacéutica comprende cuatro o más compuestos de unión a GFR distintos.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un proceso o procedimiento para fabricar un precursor de un medicamento para enfermedades neoplásicas, comprendiendo dicho proceso o procedimiento proporcionar un compuesto de unión a GFR y/o un inhibidor de proteínas de adhesión, ambos tal como se definen aquí, el inhibidor de proteínas y/o dicho compuesto de unión a GFR fabrica dicho medicamento para enfermedades neoplásicas. En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento o procedimiento de fabricación de un medicamento para enfermedades neoplásicas, comprendiendo dicho procedimiento o procedimiento asociar o combinar un inhibidor de proteínas de adhesión con un compuesto de unión a GFR, ambos tal como se definen en el presente documento. Dicha etapa de asociación o combinación puede llevarse a cabo utilizando cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica.

En ciertos aspectos, dicha asociación o composición farmacéutica regula a la baja, reduce, inhibe o suprime sustancialmente la expresión génica y/o proteica de al menos una de entre ciclina-DI, ciclina-D2 o ciclina-D3. Debido a que las ciclinas D1, D2 y D3 regulan la actividad de las quinasas dependientes de ciclina (CDK) 4 y 6 mediante la formación de complejos de proteínas ciclina-CDK que incluyen el complejo Ciclina D1-CDK4, el complejo Ciclina D1-CDK6, el complejo Ciclina D2-CDK4, el complejo Ciclina D2- CDK6, el complejo Ciclina D3-CDK4 y complejo Ciclina D3-CDK6, también se observó que dicha asociación o composición farmacéutica reduce, inhibe, suprime o desestabiliza sustancialmente la formación de cualquiera de dichos complejos.

Hay muchas formas de probar, medir y representar el efecto inhibidor de una sustancia determinada sobre la expresión génica o proteica de las ciclinas D, pero a los efectos de la presente divulgación, y para evitar cualquier duda, los valores de inhibición de una asociación o composición farmacéutica determinada, tal como se define en el presente documento, es una medida de la expresión génica de ciclinas D tal como se determina por RT-PCR. Debe entenderse que los valores de la expresión génica de las ciclinas D descritas en el presente documento corresponden a la expresión génica total de todas las ciclinas D presentes en la célula analizada, es decir, D1, D2 y D3, como se conoce en la fecha de la presente divulgación.

Como ya se ha indicado anteriormente, las asociaciones o composiciones farmacéuticas adecuadas para implementar las realizaciones de la presente invención reducen la expresión génica de las ciclinas D en al menos un 20 % durante al menos una parte de la fase G1 del ciclo celular en comparación con la expresión de tipo salvaje. La duración absoluta y relativa de cada fase del ciclo celular (en otras palabras, el perfil de duración del ciclo celular) generalmente varía (algunas fases, como las fases Gap, pueden "encogerse") entre células sanas de diferentes tipos (por ejemplo, células óseas, células de la piel, etc.) y entre células sanas y células neoplásicas del mismo tipo (por ejemplo, células óseas sanas y células óseas neoplásicas). Se acepta comúnmente que la duración media típica del ciclo celular es de aproximadamente 24 horas. Las duraciones de fase generalmente aceptadas para una célula sana son de 11 a 14 horas para la fase G1, de 5 a 12 horas para la fase S, de 3 a 12 horas para la fase G2 y aproximadamente 1 hora para la fase M. En las células neoplásicas, como en las células cancerosas, se admite comúnmente que, aunque la duración de las fases S y M generalmente puede conservarse, la longitud de las fases G1 y G2 generalmente se acorta para aumentar la división celular. Por tanto, la duración de la fase del ciclo celular puede variar significativamente de un tipo de célula a otro. En consecuencia, de forma convencional y con el fin de facilitar la representación comparativa de la inhibición de la expresión génica de las ciclinas D para diferentes tipos celulares, la expresión génica se representa en función de la progresión del ciclo celular (comenzando por G1 y terminando por M) y no como una función directa del tiempo.

Principios o ingredientes activos o bioactivos: en la presente descripción y a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "principio (bio)activo" o "ingrediente (bio) activo" generalmente se refieren a una molécula, un compuesto o una sustancia que se encarga de proporcionar el efecto biológico deseado. Sin dicho principio activo, la formulación o composición que lo contiene, no proporcionaría el efecto biológico deseado. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los excipientes de la formulación no se consideran ingredientes activos en la composición farmacéutica tal como se define en el presente documento.

En la presente divulgación, dicho compuesto de unión a GFR y el inhibidor o antagonista de proteínas de adhesión son ambos principios/ingredientes activos.

Medicamento para enfermedades neoplásicas: en la presente descripción y a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "medicamento para enfermedades neoplásicas" significa una sustancia, un compuesto, una asociación farmacéutica, combinación, composición o formulación que es adecuada para tratar o prevenir una enfermedad neoplásica en un sujeto.

Sujeto portador de una célula neoplásica: en la presente descripción y a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "sujeto portador de una célula neoplásica" significa que al menos una célula constitutiva del sujeto es una célula neoplásica tal como se define en el presente documento.

En un ejemplo específico, dicha asociación o combinación farmacéutica comprende al menos un compuesto de unión a GFR seleccionado del grupo que consiste en péptidos de SEQ ID Nos tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

La presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica que comprende un compuesto de unión a GFR, en donde todos los PEP1, PEP2, PEP3, PEP4, PEP5, PEP6, PEP9, PEP10, PEP11, PEP12, AA17, sus pares, cuadrupletes, hexapletes y heptapletes de los mismos, exenciones y salvedades, son como ya se han definido en el presente documento.

En un ejemplo, un inhibidor de proteínas de adhesión y un compuesto de unión a GFR se asocian o combinan covalentemente o no covalentemente usando un procedimiento que comprende, o consiste exclusivamente en, poner en contacto un inhibidor de proteínas de adhesión y un compuesto de unión a GFR bajo condiciones de reacción adecuadas, formando así una asociación covalente o no covalente entre dicho inhibidor de proteínas de adhesión y dicho compuesto de unión a GFR.

En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 1 parte de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 5 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 10 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 15 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 20 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 25 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 30 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 35 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 40 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 45 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 50 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 55 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 60 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 65 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 70 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 75 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 80 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 85 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 90 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 95 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR. En un ejemplo, dicha asociación, combinación o composición farmacéutica comprende al menos 100 partes de dicho inhibidor de proteínas de adhesión por 100 partes de compuesto de unión a GFR.

V. Polinucleótidos

La acción biológica extracelular de la asociación o combinación farmacéutica definida en el presente documento también puede transmitirse a través de la expresión, por parte de una célula, de la secuencia de polinucleótidos apropiada diseñada para codificar un péptido de unión a GFR particular de interés y/o un inhibidor o antagonista de proteínas de adhesión particular de interés. Por tanto, se puede inyectar o administrar, a un sujeto mamífero, al menos un polinucleótido que codifica el péptido de unión a GFR o al menos un polinucleótido que codifica el inhibidor o antagonista de proteínas de adhesión (tal como un ARN mensajero), en donde dicho polinucleótido permitiría la producción intracelular del péptido de unión a GFR o inhibidor o antagonista de proteínas de adhesión codificados, que puede, una vez liberado fuera de la célula huésped, ejercer su acción extracelular sobre la célula huésped y/o sobre células vecinas y/o células distantes en combinación con su socio extracelular biológicamente activo complementario (es decir, un péptido de unión a GFR o un inhibidor o antagonista de proteínas de adhesión, según sea el caso). En otras palabras, los péptidos de unión a GFR o los inhibidores o antagonistas de proteínas de adhesión pueden producirse ex vivo (por ejemplo, utilizando un sintetizador de péptidos o producción recombinante) o in vivo (por ejemplo, mediante la expresión de polinucleótidos codificantes por parte de una célula), y en todos los casos tienen una acción biológica extracelular combinada de (i) activación de los receptores de factor de crecimiento y (ii) acción de inhibición, desactivación o desacoplamiento de al menos una proteína de adhesión, para inducir la conversión celular o recodificación de una célula neoplásica en una célula no neoplásica.

De manera alternativa, también se puede inyectar o administrar, a un sujeto mamífero, al menos un polinucleótido que codifica el péptido de unión a GFR y al menos un polinucleótido que codifica el inhibidor o antagonista de proteínas de adhesión (tal como un ARN mensajero), en donde dichos polinucleótidos permitirían la producción intracelular de ambos, el péptido de unión a GFR codificado y el inhibidor o antagonista de proteínas de adhesión, que, una vez liberados fuera de la célula huésped, pueden ejercer su acción extracelular combinada sobre la célula huésped y/o células vecinas y/o células distantes. En otras palabras, los péptidos de unión a GFR y los inhibidores o antagonistas de proteínas de adhesión pueden producirse ex vivo (por ejemplo, utilizando un sintetizador de péptidos o producción recombinante) o in vivo (por ejemplo, mediante la expresión de polinucleótidos codificantes por parte de una célula), y en todos los casos tienen una acción biológica combinada extracelular de (i) activación de los receptores de factor de crecimiento y (ii) acción de inhibición, desactivación o desacoplamiento de al menos una proteína de adhesión, para inducir la conversión celular o recodificación de una célula neoplásica en una célula no neoplásica.

Por tanto, en un aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un polinucleótido que codifica un péptido de unión a GFR tal como se describe en el presente documento y al menos un polipéptido que codifica un inhibidor o antagonista de proteínas de adhesión.

Por tanto, en un aspecto, la presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un polinucleótido que codifica un péptido de unión a GFR tal como se describe en el presente documento y al menos un polipéptido que codifica un inhibidor o antagonista de proteínas de adhesión que tiene al menos una, más de una o todas las características descritas en el presente documento relativas a la asociación o combinación farmacéutica que comprende al menos un péptido de unión a GFR y al menos un inhibidor o antagonista de proteínas de adhesión.

En un ejemplo específico, dicho polinucleótido es un ARN mensajero o un constructo primario del mismo. Dicho ARN mensajero puede tener adicionalmente una estructura de capa 5' seleccionada del grupo que consiste en m7G(5')ppp(5')A,G (5')ppp(5')A y G(5')ppp(5')G. En un ejemplo, el ARN mensajero tiene además una cola de poli-A de aproximadamente 10 a 200 nucleótidos de adenosina. En un ejemplo, el a Rn mensajero tiene además una cola poli-C de aproximadamente 10 a 200 nucleótidos de citosina. En un ejemplo, el ARN mensajero codifica adicionalmente una etiqueta para purificación seleccionada del grupo que consiste en una etiqueta de hexahistidina (etiqueta HIS, etiqueta de polihistidina), una etiqueta de estreptavidina (etiqueta Strep), una etiqueta SBP (etiqueta de unión a estreptavidina) o una etiqueta GST (glutatión S-transferasa) o codifica una etiqueta para purificación mediante un epítopo de anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en etiquetas de unión a anticuerpos, una etiqueta Myc, un epítopo Swal 1, una etiqueta FLAG o una etiqueta HA. En un ejemplo, el ARN mensajero codifica adicionalmente un péptido señal y/o una secuencia de localización, en particular una secuencia de secreción. En un ejemplo, dicho polinucleótido es un ADN complementario de dicho ARN mensajero o un constructo primario del mismo.

En un aspecto, la presente divulgación también proporciona un vector que comprende un polinucleótido tal como se define en la presente divulgación.

En un aspecto, la presente divulgación también proporciona una célula cultivada (o célula transfectada) que comprende un vector tal como se define en la presente divulgación.

En un aspecto, la presente divulgación también proporciona un procedimiento para expresar un péptido de interés en una célula de mamífero, comprendiendo dicho procedimiento: (i) proporcionar un ARNm tal como se define en la presente divulgación; e (ii) introducir dicho ARNm en una célula de mamífero en condiciones que permitan la expresión del péptido de interés por parte de la célula de mamífero.

En un aspecto, la presente divulgación también proporciona un procedimiento para expresar una asociación o combinación farmacéutica de interés, en una célula de mamífero, comprendiendo dicho procedimiento: (i) proporcionar ARNm para cada componente de una asociación o combinación farmacéutica tal como se define en la presente divulgación; e (ii) introducir dichos ARNm en una célula de mamífero en condiciones que permitan la expresión de todos los componentes de la asociación o combinación farmacéutica por parte de la célula de mamífero.

En un aspecto, la presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende moléculas de ARNm tal como se describe en el presente documento para su uso en un tratamiento médico o procedimiento profiláctico. En un ejemplo, dicho procedimiento de tratamiento médico es un procedimiento terapéutico, quirúrgico o de diagnóstico. En un ejemplo específico, dicho procedimiento es un procedimiento para convertir o recodificar una célula neoplásica en una célula no neoplásica tal como se define en la presente divulgación. En un ejemplo específico, dicho procedimiento es un procedimiento para proteger del cáncer tal como se divulga en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación también proporciona un uso de moléculas de ARNm tal como se define en el presente documento, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una enfermedad neoplásica tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación también proporciona una composición médica que comprende uno o más polinucleótidos, uno o más vectores, o una o más células transfectadas, todo tal como se define en la presente divulgación, y un excipiente o portador médicamente aceptable.

Expresión: tal como se utiliza en el presente documento, "expresión" de una secuencia de ácido nucleico se refiere a uno o más de los siguientes eventos: (1) producción de una plantilla de ARN a partir de una secuencia de ADN (por ejemplo, por transcripción); (2) procesamiento de un tránscrito de ARN (por ejemplo, mediante empalme, edición, formación de casquete 5' y/o procesamiento del extremo 3'); (3) traducción de un ARN en un polipéptido o proteína; y (4) modificación postraduccional de un polipéptido o proteína.

ARNm: tal como se utiliza en el presente documento, el término "ARNm" se refiere a ARN mensajero. Tradicionalmente, los componentes básicos de una molécula de ARNm incluyen al menos una región codificante, una 5'UTR, una 3'UTR, una caperuza 5' y una cola de poli-A. Mientras que las regiones 5'UTR, 3'UTR, 5'cap y la cola de poli-A suelen ser necesarias para mejorar, por ejemplo, la estabilidad, la traducción y/o el reconocimiento por parte del ribosoma, es la región codificante la que comprende la secuencia que codifica la(s) proteína(s), polipéptido(s) o péptido(s) de interés (terapéutico). Por lo tanto, cuando la molécula de ARNm tal como se divulga en el presente documento se describe convencionalmente con referencia a su región codificante, cualquier molécula de ARNm que también comprenda al menos una de una 5'UTR, una 3'UTR, una caperuza 5' o una cola de poli-A forma parte integral de la presente divulgación.

Región codificante: tal como se utiliza en el presente documento, las expresiones "región codificante" o "secuencia codificante" se refieren a una porción de un polinucleótido que codifica un péptido o péptidos de interés.

Constructo o tránscrito primario de ARN: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "constructo primario de ARN " o "tránscrito primario de ARN" se refiere a cualquier molécula de ARN precursora a partir de la cual puede obtenerse una molécula de ARN madura y funcional (es decir, traducible). Por ejemplo, un ARN mensajero precursor (pre-ARNm) es un tipo de tránscrito primario que se convierte en ARN mensajero (ARNm) después del procesamiento. Los tránscritos primarios recién sintetizados se modifican de varias maneras para obtener su forma madura antes de que puedan traducirse en una proteína de interés. Tales modificaciones incluyen, pero sin limitarse a, escisión de intrones, corte y empalme de exones, adición de caperuza 5' y cola de poli-A. Por lo tanto, cuando se hace referencia a una molécula de ARN, se entenderá que se pretende abarcar todas las moléculas de ARN, incluyendo, pero sin limitarse a, los constructos o tránscritos primarios de ARN cualquier etapa del proceso de modificación que conduzca a una molécula de ARN madura y funcional, por ejemplo, con o sin intrones, exones, caperuza 5', cola de poli-A y/o cualquier otra modificación convencional, en la medida en que la molécula de ARN contenga una región codificante o un precursor de la misma que permita expresar un péptido de interés codificado por dicha región codificante o precursor de la misma.

Adición de la caperuza 5': tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "adición de la caperuza 5' o "caperuza 5'" se refiere a una estructura de caperuza 5' de un ARNm que está involucrada en la exportación nuclear, aumentando La estabilidad del ARNm y se une a la proteína de unión a la capa de ARNm (CBP), que es responsable de la estabilidad del ARNm en la célula y la capacidad de traducción a través de la asociación de CBP con la proteína de unión poli (A) para formar la especie de ARNm cíclico maduro. La tapa ayuda además a la eliminación de los intrones proximales 5 'durante el corte y empalme del ARNm. Las moléculas de ARNm endógeno pueden estar rematadas en el extremo 5 'generando un enlace 5'-ppp-5'-trifosfato entre un residuo de caperuza de guanosina terminal y el nucleótido sentido transcrito en el extremo 5' de la molécula de ARNm. Este casquete de 5'-guanilato puede entonces metilarse para generar un residuo de N7-metil-guanilato.

Colas de poli-A: durante el procesamiento de ARN, se puede añadir una cadena larga de nucleótidos de adenina (cola de poli-A) a un polinucleótido tal como moléculas de ARNm para aumentar la estabilidad. Inmediatamente después de la transcripción, el extremo 3' del tránscrito se puede escindir para liberar un hidroxilo 3'. Luego, la polimerasa poli-A agrega una cadena de nucleótidos de adenina al ARN. El proceso, llamado poliadenilación, agrega una cola de poli-A que puede tener entre, por ejemplo, aproximadamente 100 y 250 residuos de largo.

Regiones sin traducir: tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "regiones sin traducir" o UTR de un gen se refiere a regiones que se transcriben, pero no se traducen. La 5'UTR comienza en el sitio de inicio de la transcripción y continúa hasta el codón de inicio, pero no incluye el codón de inicio; mientras que la 3'UTR comienza inmediatamente después del codón de terminación y continúa hasta la señal de terminación de la transcripción. Las características reguladoras de una UTR pueden incorporarse en los polinucleótidos, constructos primarios y/o ARNm de la presente divulgación para mejorar la estabilidad de la molécula.

3'UTR: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "3'UTR" o "región no traducida de tres primos" se refiere a la sección de ARN mensajero que sigue inmediatamente al codón de terminación de la traducción. La 3'-UTR a menudo contiene regiones reguladoras que influyen postranscripcionalmente en la expresión génica.

5'UTR: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "5'UTR" o "región no traducida de cinco primos" se refiere a la sección de ARNm que comienza en el sitio de inicio de la transcripción y continúa hasta el codón de inicio, pero no incluye el codón de inicio. Existe una creciente evidencia sobre las funciones reguladoras que desempeñan las UTR en términos de estabilidad de la molécula de ácido nucleico y traducción. Las 5'UTR naturales tienen características que desempeñan un papel en el inicio de la traducción. También se sabe que las 5'UTR forman estructuras secundarias que están implicadas en la unión del factor de elongación.

ADN complementario: tal como se utiliza en el presente documento, el término "ADN complementario" o "ADNc" se refiere a una molécula de ADN que contiene un gen eucariota que se ha adaptado o diseñado para expresarse en una célula huésped procariota. El ADNc también se denomina ADN "libre de intrones", ya que carece de las regiones génicas que codifican intrones, y su transcripción produce una molécula de ARNm libre de intrones.

Vector: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "vector" se emplea en su significado más general y se refiere a cualquier vehículo intermediario para un ácido nucleico que permite que dicho ácido nucleico, por ejemplo, se introduzca en células procariotas y/o eucariotas y, en su caso, se integre en un genoma. Los vectores de este tipo se replican y/o expresan preferiblemente en las células. Los vectores pueden comprender plásmidos, fagémidos, bacteriófagos o genomas virales.

Plásmido: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "plásmido" se refiere a una secuencia de ADN de doble cadena (que puede ser circular) que es capaz de replicarse automáticamente en una célula huésped.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona procedimientos y usos para convertir o recodificar una célula neoplásica en una célula no neoplásica y proteger a un paciente de enfermedades, afecciones, trastornos o patologías neoplásicas, utilizando una combinación médica de (i) un polinucleótido que codifica al menos un péptido que tiene una o más capacidades de unión y activación del receptor de factor de crecimiento, tal como se define en el presente documento, un vector que comprende dicho polinucleótido o una célula transfectada que comprende dicho vector, y (ii) al menos un inhibidor o antagonista de proteínas de adhesión, tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona procedimientos y usos para convertir o recodificar una célula neoplásica en una célula no neoplásica y proteger a un paciente de enfermedades, afecciones, trastornos o patologías neoplásicas, utilizando una combinación médica de (i) un polinucleótido que codifica al menos un péptido que tiene una o más capacidades de unión y activación del receptor de factor de crecimiento, tal como se define en el presente documento, un vector que comprende dicho polinucleótido, o una célula transfectada que comprende dicho vector, y (ii) un polinucleótido que codifica al menos una proteína de adhesión inhibidor o antagonista, tal como se define en el presente documento, un vector que comprende tal polinucleótido o una célula transfectada que comprende tal vector.

VI. Composiciones farmacéuticas

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una composición tal como una composición farmacéutica, profiláctica, quirúrgica, de diagnóstico o de formación de imágenes (en lo sucesivo abreviado como composición farmacéutica o médica) para los usos y procedimientos ya divulgados en el presente documento que comprende al menos una asociación o combinación farmacéutica tal como se define en el presente documento y que comprende además al menos un excipiente, portadores y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido o desarrollado posteriormente en la técnica de la farmacología. Generalmente, tales procedimientos de preparación incluyen la etapa de de asociar el ingrediente activo(s) con un excipiente y/o uno o más de otros ingredientes accesorios, y luego, si es necesario y/o deseable, dar forma y/o envasar el producto en una unidad de dosis única o múltiple deseada.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, una composición farmacéutica tal como se define en el presente documento puede contener entre 0,01 % y 100 % en peso (sobre el peso total de la composición farmacéutica) de un compuesto de unión a GFR o una asociación o combinación farmacéutica, ambos tal como se definen en el presente documento, como una cantidad farmacéuticamente eficaz. La composición farmacéutica comprende particularmente entre 0,01 % y 95 %, entre 0,01 % y 90 %, entre 0,01 % y 85 %, entre 0,01 % y 80 %, entre 0,01 % y 75 %, entre 0,01 % y 70 %, entre 0,01 % y 65 %, entre 0,01 % y 60 %, entre 0,01 % y 55 %, entre 0,01 % y 50 %, entre 0,01 % y 45 %, entre 0,01 % y 40 %, entre 0,01 % y 35 %, entre 0,01 % y 30 %, entre 0,01 % y 25 %, entre 0,01 % y 20 %, entre 0,01 % y 15 %, entre 0,01 % y 10 %, entre 0,01 % y 5 %, entre 0,1 % y 100 %, entre 0,1 % y 95 %, entre 0,1 % y 90 %, entre 0,1 % y 85 %, entre 0,1 % y 80 %, entre 0,1 % y 75 %, entre 0,1 % y 70 %, entre 0,1 % y 65 %, entre 0,1 % y 60 % , entre 0,1% y 55 %, entre 0,1 % y 50 %, entre 0,1 % y 45 %, entre 0,1 % y 40 %, entre 0,1 % y 35 %, entre 0,1 % y 30 %, entre 0,1 % y 25 %, entre 0,1 % y 20 %, entre 0,1 % y 15 %, entre 0,1 % y 10 %, y entre 0,1 % y 5 % en peso (sobre el peso total de la composición farmacéutica) de uno cualquiera de un compuesto de unión a GFR o un inhibidor de proteínas de adhesión o ambos.

Generalmente, los compuestos de unión a GFR o asociaciones o combinaciones farmacéuticas tal como se definen en el presente documento pueden administrarse como tales o como parte de una formulación en asociación con uno o más excipientes, portadores y/o vehículos farmacéuticamente aceptables para formar lo que generalmente se denomina composición farmacéutica o formulación farmacéutica.

Cantidad farmacéuticamente eficaz: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un agente que se va a administrar (por ejemplo, ácido nucleico, proteína, péptido, fármaco, agente terapéutico, agente de diagnóstico, agente profiláctico, etc.) que es suficiente, cuando se administra a un sujeto que padece o es susceptible de padecer a una infección, enfermedad, trastorno, afección y/o patología, para producir/proporcionar un resultado terapéuticamente eficaz. Así pues, una "cantidad farmacéuticamente eficaz" depende del contexto en el que se aplique. Una cantidad farmacéuticamente eficaz se proporciona basándose, al menos en parte, en el tejido diana, el tipo de célula diana, los medios de administración, las características físicas de la asociación o composición farmacéutica (por ejemplo, tamaño, forma 3D, etc.), y otros determinantes. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, en el contexto de la administración de un agente que trata el cáncer, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente es, por ejemplo, en ciertas realizaciones, una cantidad suficiente para lograr el tratamiento, tal como se define en el presente documento, del cáncer, en comparación con la respuesta obtenida sin la administración del agente. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz tal como se utiliza en el presente documento es cualquiera de las cantidades molares o en peso, proporciones o intervalos del compuesto de unión a GFR, el inhibidor de proteínas de adhesión o la asociación/combinación de los mismos.

Resultado terapéuticamente eficaz: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "resultado terapéuticamente eficaz" se refiere a un resultado que es suficiente en un sujeto que padece o es susceptible de padecer a una infección, enfermedad, trastorno, afección y/o patología, para tratar, mejorar los síntomas de, diagnosticar, prevenir y/o retrasar la aparición de la infección, enfermedad, trastorno, afección y/o patología.

Agente terapéutico: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "agente terapéutico" se refiere a cualquier agente que, cuando se administra a un sujeto/paciente/individuo, tiene un efecto terapéutico, de diagnóstico y/o profiláctico y/o provoca un efecto biológico y/o farmacológico deseado.

Farmacéuticamente aceptable: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del ámbito del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Excipientes farmacéuticamente aceptables: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier ingrediente distinto de los compuestos descritos en el presente documento (es decir, compuestos de unión a GFR, inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento o cualquier otro principio activo, como agentes anticancerígenos o agentes antiinflamatorios adicionales) y que satisface la definición de farmacéuticamente aceptable para un paciente establecida en el presente documento. Los excipientes pueden incluir, por ejemplo: diluyentes inertes, agentes dispersantes y/o granulantes, agentes tensioactivos y/o emulsionantes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes tamponadores, agentes lubricantes, aceites, tintas de impresión, edulcorantes y/o aguas de hidratación. La selección del excipiente o excipientes dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente o excipientes sobre la solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación. En una realización, el excipiente farmacéuticamente aceptable no es un excipiente de origen natural.

Diluyentes: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los diluyentes incluyen, pero no sin limitarse a, carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, fosfato de sodio, lactosa, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidón seco, azúcar en polvo y/o cualquier combinación de los mismos.

Agentes tamponadores: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los agentes tamponadores incluyen, pero sin limitarse a, soluciones tampón de citrato, soluciones tampón de acetato, soluciones tampón de fosfato, cloruro de amonio, acetato de potasio, cloruro de potasio, fosfato de potasio monobásico, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio, ácido propanoico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, ácido fosfórico, hidróxido de calcio fosfato, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua sin pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico y cualquier combinación de los mismos.

Agentes de granulación y/o dispersión: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los agentes de granulación y/o dispersión incluyen, pero sin limitarse a, almidón de patata, almidón de maíz, almidón de tapioca, glicolato de almidón de sodio, arcillas, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos, agar, bentonita, celulosa y productos de madera, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, poli(vinilpirrolidona) reticulada, carboximetil almidón de sodio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio, silicato de magnesio y aluminio, laurilsulfato de sodio, compuestos de amonio cuaternario y/o cualquier combinación de los mismo.

Agentes tensioactivos y/o emulsionantes: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los agentes tensioactivos y/o emulsionantes incluyen, pero sin limitarse a, arcillas coloidales (tales como silicatos de aluminio y silicatos de magnesio y aluminio), emulsionantes naturales (tales como goma arábiga, agar, alginato de sodio, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, cera y lecitina), derivados de aminoácidos de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (tales como alcohol esterarílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol y monoestearato de glicerilo), carbómeros (tales como carboxipolimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico y polímero de carboxivinilo), monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, lauril sulfato de sodio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato de sodio, carragenina, derivados celulósicos (tales como carboximetilcelulosa sódica, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa), ésteres de ácidos grasos de sorbitán (tales como monolaurato de polioxietilensorbitán, polioxietilensorbitán, monooleato de polioxietilensorbitán, monopalmitato de sorbitán y monooleato de glicerilo), ésteres de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, éteres de polioxietileno, poli(vinilpirrolidona) y cualquier combinación de los mismos.

Agentes aglutinantes: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los agentes aglutinantes incluyen, pero sin limitarse a, gomas naturales y sintéticas (tales como goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa y poli(vinilpirrolidona), gelatina, almidón, azúcares (tales como sacarosa, dextrosa, glucosa, dextrina, lactosa y manitol), alignatos, silicatos de magnesio y aluminio, polietilenglicol, óxido de polietileno, sales de calcio inorgánicas, agua, alcohol, ácido silícico, ceras y cualquier combinación de los mismos.

Conservantes: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los conservantes incluyen, pero sin limitarse a, antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antifúngicos, conservantes antimicrobianos, conservantes ácidos y conservantes alcohólicos.

Antioxidantes: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los antioxidantes incluyen, pero sin limitarse a, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de acorbilo, hidroxianisol butilado, ácido propiónico, metabisulfito de potasio, galato de propilo, metabisulfito de sodio, ascorbato de sodio y sulfito de sodio

Agentes quelantes: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los agentes quelantes incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, ácido cítrico monohidratado y ácido tartárico.

Conservantes antimicrobianos: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los conservantes antimicrobianos incluyen, pero sin limitarse a, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, alcohol bencílico, bronopol, cloruro de cetilpiridinio, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenoxietanol, nitrato fenilmercúrico, alcohol feniletílico, fenol y propilenglicol.

Conservantes antifúngicos: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los conservantes antifúngicos incluyen, pero sin limitarse a, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, benzoato de potasio, sodio propionato, sorbato de potasio y/o ácido sórbico.

Conservantes de alcohol: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los conservantes de alcohol incluyen, pero sin limitarse a, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, etanol, polietilenglicol, clorobutanol e hidroxibenzoato.

Conservantes ácidos: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los conservantes ácidos incluyen, pero sin limitarse a, vitamina A, vitamina C, vitamina E, betacaroteno, ácido acético, ácido cítrico, ácido dehidroacético, y ácido sórbico.

Agentes lubricantes: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los agentes lubricantes incluyen, pero sin limitarse a, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, sílice, talco, malta, behanato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, lauril sulfato de magnesio y cualquier combinación de los mismos.

Edulcorantes: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los edulcorantes incluyen, pero sin limitarse a, cualquier sustituto del azúcar natural o sintético. Los sustitutos naturales del azúcar incluyen, entre otros, brazzeína, curculina, eritritol, glicirricina, glicerol, hidrolizados de almidón hidrogenado, inulina, isomalt, lactitol, mezcla de mogrósidos, mabinlina, maltitol, maltooligosacárido, manitol, miraculina, monatina, monelina, osladina, pentadina, sorbitol, estevia, tagatosa, taumatina y xilitol. Los sustitutos de azúcar sintéticos incluyen, pero sin limitarse a, acesulfamo de potasio, advantamo, alitamo, aspartamo, sal de aspartamo-acesulfamo, ciclamato de sodio, dulcina, glucina, neohesperidina dihidrocalcona, neotamo, P-4000, sacarina, sucralosa.

Los excipientes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitarse a: hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato de calcio, fosfato de calcio (dibásico), estearato de calcio, croscarmelosa, polivinilpirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hiproxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulosa, metilparabeno, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, povidona, almidón pregelatinizado, propilparabeno, palmitato de retinilo, goma laca, dióxido de silicio, carboximetilcelulosa de sodio, citrato de sodio, almidón glicolato sódico, sorbitol, almidón, ácido esteárico, sacarosa, talco, dióxido de titanio, vitamina A, vitamina E, vitamina C y xilitol. Los excipientes adecuados para su uso en la presente invención también incluyen, pero sin limitarse a, agua, solución salina tamponada con fosfato (PBS), solución de Ringer, solución de dextrosa, soluciones que contienen suero, solución de Hank, otras soluciones acuosas fisiológicamente equilibradas, aceites, ésteres y glicoles. Los excipientes acuosos pueden contener sustancias auxiliares adecuadas necesarias para aproximarse a las condiciones fisiológicas del receptor, por ejemplo, en ciertas realizaciones, mejorando la estabilidad química y la isotonicidad.

Vehículos farmacéuticamente/médicamente aceptables: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, los términos "vehículos farmacéuticamente aceptables", "vehículo médicamente aceptable" o "vehículos" se refieren a excipientes farmacéuticamente aceptables y/o vehículos de administración adecuados para administrar una composición farmacéutica o terapéutica útil en un procedimiento terapéutico y usos de la presente invención en un sitio adecuado in vivo o ex vivo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables preferidos son capaces de mantener una composición que contiene una combinación o asociación activa de un compuesto de unión a GFR y un inhibidor de proteínas de adhesión como se define en el presente documento, en una forma que, tras la llegada de la combinación a una célula, sitio o tejido diana, la combinación activa es capaz de realizar una o más funciones biológicas de la proteína en el sitio de la célula o tejido. Un tipo de vehículo farmacéuticamente aceptable incluye una formulación de liberación controlada que es capaz de liberar lentamente una composición o combinación en un animal. En un ejemplo, una formulación de liberación controlada comprende una combinación o asociación activa tal como se define en el presente documento en un vehículo de liberación controlada. Los vehículos de liberación controlada adecuados incluyen, pero sin limitarse a, micropartículas, polímeros biocompatibles, otras matrices poliméricas, cápsulas, microcápsulas, bombas osmóticas, preparaciones en bolo, dispositivos de difusión, liposomas, lipoesferas y sistemas de administración transdérmica. Dicho vehículo de liberación controlada adecuado puede combinarse con al menos un resto de direccionamiento. En una realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable no es un vehículo de origen natural. Cuando se usan polinucleótidos tales como ARNm, es preferible usar vehículos farmacéuticamente aceptables que también afectarían/ayudarían a la transfección en las células. La transfección con fosfato de calcio, la transfección con lípidos catiónicos, la transfección mediada por DEAE-dextrano, la electroporación o la transfección viral son ejemplos de procedimientos de transfección que usan vehículos farmacéuticamente aceptables que también pueden usarse para implementar ciertas realizaciones de la presente divulgación.

Restos de direccionamiento: en un ejemplo, la asociación o combinación farmacéutica divulgada en el presente documento incluye al menos un socio de unión que funciona para dirigir la célula a un espacio de tejido específico o para interactuar con un resto específico, ya sea in vivo, ex vivo o in vitro. Los socios de unión adecuados incluyen anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos, proteínas de armazón o péptidos.

En un ejemplo, dichos excipientes, portadores o vehículos son compatibles con los compuestos de unión a GFR o la asociación o combinaciones farmacéuticas definidas en el presente documento de modo que no interrumpan, manipulen, modifiquen, desorganicen, descombinen o desasocien dichos compuestos de unión a GFR o asociación o combinaciones farmacéuticas. Por el contrario, dichos excipientes, portadores o vehículos conservan, mantienen o refuerzan la estabilidad de los compuestos de unión a GFR o asociaciones o combinaciones farmacéuticas para preservar su actividad biológica.

En un ejemplo, las presentes composiciones farmacéuticas también incluyen sales y/o solvatos y/o profármacos farmacéuticamente aceptables y/o derivados marcados isotópicamente de las sustancias y compuestos descritos en el presente documento, tales como los compuestos de unión a GFR o cualquier otro principio activo.

Sales farmacéuticamente aceptables: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de las sustancias y compuestos divulgados en los que la sustancia o compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal (por ejemplo, haciendo reaccionar el grupo de base libre con un ácido orgánico adecuado). El grado de ionización de la sal puede variar desde completamente ionizado hasta casi no ionizado. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, incluyendo, pero sin limitarse a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formado, por ejemplo, en ciertas realizaciones, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales.

Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran generalmente en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1985, página 1418 y en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.H. Stahl y C.G. Wermuth (eds.), Wiley-VCH, 2008, cada uno de los cuales se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable no es una sal de origen natural.

Solvato farmacéuticamente aceptable: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "solvato farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto, sustancia, asociación o combinación en la que se incorporan moléculas de un disolvente adecuado en la red cristalina. Un disolvente adecuado es fisiológicamente tolerable a la dosis administrada. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los solvatos se pueden preparar mediante cristalización, recristalización o precipitación a partir de una solución que incluye disolventes orgánicos, agua o una mezcla de los mismos. Ejemplos de disolventes adecuados son etanol, agua (por ejemplo, en ciertas realizaciones, mono-, di- y trihidratos), N-metilpirrolidinona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), [Nu],[Nu]'-dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMEU), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona (Dm PU), acetonitrilo (ACN), propilenglicol, acetato de etilo, alcohol bencílico, 2-pirrolidona, benzoato de bencilo y similares. Cuando el agua es el disolvente, el solvato se denomina "hidrato". En una realización, el solvato farmacéuticamente aceptable no es un solvato de origen natural.

Compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables: en un ejemplo, la presente invención también incluye todos los derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables, que son idénticos a los compuestos, sustancias, combinaciones o asociaciones descritos en el presente documento, pero en los que uno

0 más átomos se reemplazan por átomos que tienen una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en el (los) compuesto(s) de unión a GFR tal como se definen en el presente documento incluyen

1 is Qótop 1 Ao QOs de -.O hidrógeno, A -7 carbo .rf Qno, clor OoC, J flúor, yodô, nitrógen Jo, oxígeno y azufre, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, F, I, N, N, O, O, y S, respectivamente. Debe entenderse que los compuestos, sustancias, combinaciones, asociaciones, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritos en el presente documento que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la invención. Ciertos compuestos, sustancias, combinaciones, asociaciones, profármacos y sales de los mismos marcados isotópicamente tales como, por ejemplo, en ciertas realizaciones, los que incorporan un isótopo radiactivo tal como 3H y 14C, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. El tritio, es decir, 3H, y el carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos debido a su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, en ciertas realizaciones, aumento de la vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Los compuestos, sustancias, combinaciones, asociaciones, profármacos y sales de los mismos marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente fácilmente disponible.

Profármacos: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "profármaco" se refiere a un compuesto, sustancia, combinación o asociación que se transforma in vivo para producir un compuesto, sustancia, combinación o asociación tal como se

define en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La transformación puede producirse por varios mecanismos, como la hidrólisis en sangre. Un profármaco de un compuesto, sustancia, combinación o asociación definida en el presente documento puede formarse de una manera convencional con uno o más grupos funcionales en el compuesto, tal como un grupo amino, hidroxilo o carboxilo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, si un compuesto definido en el presente documento contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender: (1) un éster formado por la sustitución de un hidrógeno del grupo ácido con un grupo como alquilo C1-C6 o arilo C6-C10; (2) un éster activado formado por la sustitución del hidrógeno del grupo ácido con grupos tales como -(CR2)COOR', en donde CR2 es un espaciador y R pueden ser grupos tales como H o metilo y R' pueden ser grupos tales como alquilo C1-C6 o arilo C6-C10; y/o (3) un carbonato formado por la sustitución del hidrógeno del ácido con grupos como CHROCOOR' donde R pueden ser grupos tales como H o metilo y R' pueden ser grupos como alquilo C1-C6 o arilo C6-C10 . De manera similar, si un compuesto definido en el presente documento contiene un grupo funcional de alcohol, se puede formar un profármaco mediante la sustitución del hidrógeno del alcohol con grupos tales como alcanoiloximetilo C1-C6 o alcanoiloxiarilo C1-C6 o formando un éster mediante condensación con, por ejemplo, en ciertas realizaciones, un aminoácido. Cuando un compuesto definido en el presente documento contiene un grupo amino primario o secundario, un profármaco puede comprender, por ejemplo, en ciertas realizaciones, una amida formada por la sustitución de uno o ambos átomos de hidrógeno del grupo amino con alcanoilo C1-C10 o aroílo C6-C10. Los expertos en la materia conocen bien otros profármacos de aminas. De manera alternativa, ciertos compuestos definidos en el presente documento pueden actuar ellos mismos como profármacos de otros compuestos definidos en el presente documento. Las consideraciones relativas a los profármacos y su uso pueden encontrarse, por ejemplo, en ciertas realizaciones, en "Prodrugs as Novel Delivery Systems", T. Higuchi y W. Stella, vol. 14 de ACS Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Se pueden encontrar ejemplos de otros tipos de profármacos en la referencia mencionada anteriormente.

En un ejemplo específico, el alginato puede usarse como vehículo o matriz para los compuestos de unión a GFR cíclicos o no cíclicos en asociación con el inhibidor de proteínas de adhesión, ambos tal como se definen en el presente documento.

VII. Vías y procedimientos de administración

Los compuestos, sustancias, asociaciones o combinaciones farmacéuticas a administrar y/o composiciones farmacéuticas, dermatológicas, profilácticas, de diagnóstico o de formación de imágenes o formulaciones de las mismas según la presente divulgación pueden administrarse por cualquier vía de administración eficaz para prevenir, tratar, diagnosticar o formar imágenes de una enfermedad, trastorno y/o afección y/o tratar o aliviar al menos uno de sus síntomas.

Los protocolos de administración adecuados incluyen cualquier protocolo de administración in vitro, in vivo o ex vivo. Los tipos y vías de administración preferidos serán evidentes para los expertos en la materia, dependiendo del tipo de afección o enfermedad que se vaya a prevenir o tratar; si la composición es a base de ácido nucleico, a base de proteínas, a base de células o combinaciones o mezclas de los mismos; y/o la célula/tejido diana.

Las células, los tejidos o los órganos pueden ponerse en contacto ex vivo o in vitro con una asociación o combinación farmacéutica para los usos y procedimientos de la invención mediante cualquier procedimiento adecuado, incluida la mezcla o el uso de un vehículo de administración. Las condiciones efectivas de cultivo in vitro o ex vivo incluyen, pero sin limitarse a, medios efectivos, biorreactor, temperatura, pH y condiciones de oxígeno que permiten el cultivo celular. Un medio eficaz se refiere a cualquier medio en el que se cultiva normalmente una determinada célula o tejido huésped. Dicho medio comprende normalmente un medio acuoso que tiene fuentes asimilables de carbono, nitrógeno y fosfato, y sales, minerales, metales y otros nutrientes apropiados, tales como vitaminas. Las células se pueden cultivar en biorreactores de fermentación convencionales, matraces de agitación, tubos de ensayo, placas de microtitulación y placas de Petri. El cultivo se puede realizar a una temperatura, pH y contenido de oxígeno apropiados para una célula o tejido. Tales condiciones de cultivo están dentro de la experiencia de un experto en la materia.

En un aspecto, la presente divulgación también proporciona un procedimiento para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica, in vitro o ex vivo tal como se define en el presente documento, comprendiendo dicho procedimiento la administración a una célula neoplásica de una cantidad efectiva de una asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento.

Administración ex vivo: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "administración ex vivo" se refiere a la realización de la etapa reguladora fuera del sujeto/paciente, tal como administrar una asociación farmacéutica, combinación o composición como se define en el presente documento a una población de células (por ejemplo, células neoplásicas) extraídas de un sujeto/paciente para, por ejemplo, fines de diagnóstico, análisis y/o académicos.

Administración in vivo: en un ejemplo, las asociaciones, combinaciones o composiciones farmacéuticas, profilácticas, de diagnóstico o de formación de imágenes se administran mediante una o más de una variedad de vías, que incluyen oral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, rectal, intravaginal, intratecal, subcutánea, intraventricular, transdérmica, intradérmica, intraperitoneal, tópica (por ejemplo, mediante ungüentos, cremas, polvos, lociones, geles y/o gotas), bucal, enteral, mucosa, nasal, vítrea, intratumoral, sublingual, por instilación intratraqueal, instilación bronquial y/o inhalación, como un spray oral, spray nasal y/o aerosol, y/o a través de un catéter en la vena porta. En un ejemplo, las asociaciones, combinaciones o composiciones farmacéuticas, profilácticas, de diagnóstico o de formación de imágenes se administran mediante inyección intravenosa sistémica. En un ejemplo, las asociaciones, combinaciones o composiciones farmacéuticas, profilácticas, de diagnóstico o de formación de imágenes pueden administrarse de una manera que les permita cruzar la barrera hematoencefálica, la barrera vascular u otra barrera epitelial. En un ejemplo más particular, las asociaciones, combinaciones o composiciones farmacéuticas, profilácticas, de diagnóstico o de formación de imágenes pueden administrarse localmente mediante administración intratumoral o cerca de los sitios tumorales. La administración local puede realizarse, por ejemplo, utilizando parches, jeringas o mediante la inserción de vesículas macroscópicas o microscópicas permeables que contengan el principio o los principios activos.

Administración: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "administración" se refiere al acto o manera de administrar un compuesto, sustancia, asociación, combinación, composición, entidad, resto, carga o carga útil.

Agente de administración: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "agente de administración" se refiere a cualquier sustancia que facilite, al menos en parte, la administración in vivo de una asociación, combinación o composición farmacéutica definida en el presente documento a las células diana.

Formas adecuadas para administración oral: una asociación, combinación o composición farmacéutica para usos y procedimientos de la invención, por ejemplo, en ciertas realizaciones, incluye formas adecuadas para administración oral tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión o para inyección parenteral como solución, suspensión o emulsión estéril. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de asociaciones o combinaciones farmacéuticas definidas en el presente documento y los procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Tales composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en ciertas realizaciones, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a edición (Mack Publishing Company, 1995), que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que los compuestos o asociaciones entren en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas, tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos; pastillas para chupar (incluidas las rellenas de líquido), masticables; multipartículas y nanopartículas; geles, soluciones sólidas, liposomas, películas (incluidas las mucoadhesivas), óvulos, aerosoles y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y normalmente comprenden un vehículo, por ejemplo, en ciertas realizaciones, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, en ciertas realizaciones, a partir de un sobre. Las asociaciones farmacéuticas definidas en el presente documento también se pueden usar en formas de dosificación de rápida disolución y desintegración, tales como las descritas en la técnica.

Formas adecuadas para administración parenteral: en un ejemplo, la asociación, combinación o composición farmacéutica para usos y procedimientos de la invención puede administrarse mediante inyección parenteral. Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones estériles de la asociación farmacéutica definida en el presente documento en medios acuosos estériles, por ejemplo, en ciertas realizaciones, propilenglicol o dextrosa acuosa. En otra realización, la forma de administración parenteral es una solución. Dichas formas de dosificación parenteral se pueden tamponar adecuadamente, si se desea. Las soluciones estériles preferidas incluyen la solución de cloruro de sodio al 0,9 %, UPS. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, en ciertas realizaciones, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias y/o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Formas adecuadas para administración rectal y vaginal: las composiciones para administración rectal o vaginal son normalmente supositorios que se pueden preparar mezclando composiciones con excipientes no irritantes adecuados, como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se deshacen en el recto o la cavidad vaginal y liberan el principio activo.

Formas adecuadas para administración tópica y/o transdérmica: las formas de dosificación para la administración tópica y/o transdérmica de una composición pueden incluir ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes y/o parches. Generalmente, un principio activo se mezcla en condiciones estériles con un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o cualquier conservante y/o tampón necesarios según se requiera.

Formas adecuadas para administración pulmonar: las formas de dosificación para la administración pulmonar a través de la cavidad bucal pueden comprender partículas secas que comprenden el principio activo (por ejemplo, la asociación farmacéutica definida en el presente documento) y que tienen un diámetro en el intervalo de aproximadamente 0,5 nm a aproximadamente 7 nm. Tales composiciones se presentan, convenientemente, en forma de polvos secos para su administración usando un dispositivo que comprende un depósito de polvo seco al que puede dirigirse una corriente de propulsor para dispersar el polvo y/o usando un recipiente dispensador de polvo/disolvente autopropulsado, tal como un dispositivo que comprende el principio activo disuelto y/o suspendido en un propulsor con bajo punto de ebullición en un recipiente sellado. Las composiciones farmacéuticas formuladas para administración pulmonar pueden proporcionar un principio activo en forma de gotitas de una solución y/o suspensión. Dichas formulaciones pueden prepararse, envasarse y/o venderse como soluciones y/o suspensiones acuosas y/o alcohólicas diluidas, opcionalmente estériles, que comprenden el principio activo, y pueden administrarse convenientemente utilizando cualquier dispositivo de nebulización y/o atomización. Dichas formulaciones pueden comprender además uno o más ingredientes adicionales que incluyen, pero sin limitarse a, un agente aromatizante como sacarina sódica, un aceite volátil, un agente tamponador, un agente tensioactivo y/o un conservante como metilhidroxibenzoato.

Formas adecuadas para administración nasal: las formulaciones descritas en el presente documento como útiles para la administración pulmonar también son útiles para la administración intranasal de una composición farmacéutica. Las formulaciones adecuadas para la administración nasal pueden, por ejemplo, en ciertas realizaciones, comprender desde aproximadamente un 0,1 % (p/p) hasta un 100 % (p/p) de principio activo (por ejemplo, la asociación farmacéutica definida en el presente documento), y puede comprender uno o más de los ingredientes adicionales descritos en el presente documento. Una composición farmacéutica puede prepararse, envasarse y/o venderse en una formulación adecuada para administración bucal. Tales formulaciones pueden, por ejemplo, en ciertas realizaciones, estar en forma de comprimidos y/o pastillas preparadas usando procedimientos convencionales, y pueden, por ejemplo, en ciertas realizaciones, comprender de 0,1 % a 20 % (p/p) de principio activo, comprendiendo el resto una composición disoluble y/o degradable por vía oral y, opcionalmente, uno o más de los ingredientes adicionales descritos en el presente documento. De manera alternativa, las formulaciones adecuadas para la administración bucal pueden comprender un polvo y/o una solución y/o suspensión aerosolizada y/o atomizada que comprende un principio activo. Tales formulaciones en polvo, aerosolizadas y/o aerosolizadas, cuando se dispersan, pueden tener un tamaño medio de partículas y/o gotas en el intervalo de aproximadamente 0,1 nm a aproximadamente 200 nm, y pueden comprender además uno o más de los ingredientes adicionales descritos en el presente documento.

Formas adecuadas para administración oftálmica: las formas de dosificación para administración oftálmica incluyen, por ejemplo, en ciertas realizaciones, gotas para los ojos que incluyen, por ejemplo, en ciertas realizaciones, una solución y/o suspensión al 0,1/1,0 % (p/p) del principio activo (por ejemplo, la asociación farmacéutica definida en el presente documento) en un excipiente líquido acuoso u oleoso. Dichas gotas pueden comprender además agentes tamponantes, sales y/o uno o más de cualquier ingrediente adicional descrito en el presente documento. Otras formulaciones administrables oftálmicamente que son útiles incluyen aquellas que comprenden el principio activo en forma microcristalina y/o en una preparación liposomal. Se contempla que las gotas para los oídos y/o las gotas para los ojos estén dentro del alcance de la presente divulgación.

Inyección directa: un procedimiento de administración preferido para administrar una asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento es mediante administración local, en particular, mediante inyección directa. Las técnicas de inyección directa son particularmente útiles para administrar una composición a una célula o tejido que sea accesible mediante cirugía y, en particular, sobre o cerca de la superficie del cuerpo. La administración de una composición localmente dentro del área de una célula diana se refiere a la inyección de la composición a centímetros y, preferiblemente, milímetros de la célula o tejido diana.

Regímenes de dosificación: el régimen de dosificación de las asociaciones o combinaciones farmacéuticas y/o composiciones farmacéuticas tal como se definen en el presente documento se puede ajustar para proporcionar la respuesta óptima deseada. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, puede administrarse un único bolo, pueden administrarse varias dosis divididas a lo largo del tiempo o la dosis puede reducirse o aumentarse proporcionalmente según indiquen las exigencias de la situación terapéutica. El régimen de dosificación apropiado, la cantidad de cada dosis administrada y/o los intervalos entre dosis dependerán de la asociación farmacéutica que se utilice, el tipo de composición farmacéutica, las características del sujeto que necesita tratamiento y la gravedad de la afección que se esté tratando. Por tanto, el experto en la materia apreciará, basándose en la descripción proporcionada en el presente documento, que la dosis y el régimen de dosificación se ajustan de acuerdo con procedimientos bien conocidos en las técnicas terapéuticas. Es decir, puede establecerse fácilmente la dosis máxima tolerable y también puede determinarse la cantidad eficaz que proporciona un beneficio terapéutico detectable a un paciente, así como los requisitos temporales para administrar cada agente para proporcionar un beneficio terapéutico detectable al paciente. Por consiguiente, aunque en el presente documento se ejemplifican ciertos regímenes de dosis y administración, estos ejemplos no limitan en modo alguno la dosis y el régimen de administración que puede proporcionarse a un paciente en la práctica de la presente invención. En general, las composiciones farmacéuticas según la presente divulgación pueden administrarse a niveles de dosificación suficientes para administrar desde aproximadamente 0,0001 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 40 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, o desde de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico, diagnóstico, profiláctico o de formación de imágenes deseado. La dosis deseada se puede administrar tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, cada tres día, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la dosis deseada puede administrarse usando múltiples administraciones (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o más administraciones). Debe entenderse además que, para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los rangos de dosificación declarados en el presente documento se proporcionan solo a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la presente invención. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las dosis se pueden ajustar basándose en parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos, que pueden incluir efectos clínicos tales como efectos tóxicos y/o valores de laboratorio. Por tanto, la presente invención abarca un aumento de la dosis intrapaciente según lo determine el experto en la materia. La determinación de las dosis y regímenes apropiados para la administración del agente quimioterapéutico es muy conocida en la técnica pertinente y se entenderá que será incluida por el experto en la materia una vez que se le proporcionen las enseñanzas divulgadas en el presente documento.

Parámetros de dosis eficaces: el régimen de dosificación de las asociaciones o combinaciones farmacéuticas y/o composiciones farmacéuticas tal como se definen en el presente documento puede ajustarse para obtener parámetros de dosis eficaces. Los parámetros de dosis eficaces pueden determinarse usando procedimientos estándar en la técnica para una enfermedad o afección particular. En particular, la eficacia de los parámetros de dosis de una composición terapéutica tal como se define en el presente documento cuando se trata el cáncer se puede determinar evaluando las tasas de respuesta. Dichas tasas de respuesta se refieren al porcentaje de pacientes tratados en una población de pacientes que responden con remisión parcial o completa. La remisión se puede determinar, por ejemplo, en ciertas realizaciones, midiendo el tamaño del tumor o mediante un examen microscópi

Una composición farmacéutica tal como se define en el presente documento puede prepararse, envasarse o venderse a granel, como una sola dosis unitaria o como una pluralidad de dosis unitarias únicas.

Dosis unitaria: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "dosis unitaria" se refiere a una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del principio activo. La cantidad del principio activo es generalmente igual a la dosis del principio activo que se administraría a un sujeto o una fracción conveniente de dicha dosis tal como, por ejemplo, en ciertas realizaciones, la mitad o un tercio de dicha dosis. una dosis.

Dosis unitaria única: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "dosis unitaria única" se refiere a una dosis de cualquier asociación o composición terapéutica administrada en una dosis/en un momento/en una vía única/un único punto de contacto, es decir, en un solo evento de administración.

Dosis dividida: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "dosis dividida" se refiere a la división de la dosis unitaria única o la dosis diaria total en dos o más dosis.

Dosis diaria total: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "dosis diaria total" se refiere a una cantidad administrada o prescrita en un periodo de 24 horas. Puede administrarse como una dosis unitaria única.

Las cantidades relativas del (de los) principio(s) activo(s), los excipientes, portadores o vehículos farmacéuticamente aceptables, y de cualquier ingrediente adicional en una composición farmacéutica definida en el presente documento variarán, dependiendo de la identidad, el tamaño y el estado del sujeto tratado y dependiendo además de la vía por la que se vaya a administrar la composición. Además del principio activo, una composición farmacéutica de la invención puede comprender también uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales.

Terapia de combinación: los compuestos, asociaciones, composiciones o formulaciones definidas en el presente documento pueden usarse en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, profilácticos, de diagnóstico o de obtención de imágenes. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "en combinación con" no pretende implicar que los agentes deban administrarse al mismo tiempo y/o formularse para su administración juntos, aunque estos procedimientos de administración están dentro del alcance de la presente divulgación. Los compuestos, asociaciones, composiciones o formulaciones pueden administrarse al mismo tiempo, antes o después de uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. En algunas realizaciones, se administran dentro de aproximadamente 90, 60, 30, 15, 10, 5 o 1 minuto entre sí. En algunas realizaciones, las administraciones de los agentes se espacian lo suficientemente cerca unas de otras para que se logre un efecto combinatorio (por ejemplo, sinérgico). En general, cada agente se administrará en una dosis y/o en un horario determinado para ese agente. En un ejemplo, la presente divulgación abarca la administración de composiciones farmacéuticas, profilácticas, de diagnóstico o de formación de imágenes en combinación con agentes que mejoran su biodisponibilidad, reducen y/o modifican su metabolismo, inhiben su excreción y/o modifican su distribución dentro del cuerpo. Se apreciará además que los agentes activos terapéuticos, profilácticos, diagnósticos o de formación de imágenes utilizados en combinación pueden administrarse juntos en una sola composición o administrarse por separado en diferentes composiciones. En general, se espera que los agentes usados en combinación se utilicen a niveles que no excedan los niveles a los que se utilizan individualmente. En un ejemplo, los niveles utilizados en combinación serán más bajos que los utilizados individualmente. La combinación particular de terapias que se va a emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de las terapias y/o los procedimientos deseados y el efecto terapéutico que se desea alcanzar. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, en ciertas realizaciones, una composición útil para tratar el cáncer según la presente divulgación puede administrarse simultáneamente con un agente quimioterapéutico), o puede lograr diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualquier efecto adverso). En ciertas realizaciones, dicho inhibidor de proteínas de adhesión puede, por separado de dicho compuesto de unión a GFR, administrarse localmente al tumor o al sitio del cáncer usando medios apropiados como por inyección o por incisión, usando una técnica de administración y dicho compuesto de unión a GFR puede entonces administrarse localmente (inmediatamente o no) usando otra técnica de administración en el mismo tumor o sitio del cáncer.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona al menos un compuesto de unión a GFR tal como se define en el presente documento para su uso en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una enfermedad neoplásica en asociación o combinación con al menos un inhibidor de proteínas de adhesión o moléculas tal como se define en el presente documento.

También se proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad neoplásica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de al menos un compuesto de unión a GFR tal como se define en el presente documento en asociación o combinación con al menos un inhibidor de proteínas de adhesión o moléculas tal como se define en el presente documento.

Aunque las descripciones de asociaciones, combinaciones o composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento están dirigidas principalmente a asociaciones, combinaciones o composiciones farmacéuticas que son adecuadas para su administración a mamíferos, en particular a seres humanos, el experto en la materia entenderá que tales composiciones son generalmente adecuadas para la administración a animales de todo tipo, en particular a cualquier miembro de la clase de los vertebrados. Se conoce bien la modificación de composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a seres humanos con el fin de hacer que las composiciones sean adecuadas para la administración a varios animales, y el farmacólogo veterinario habitualmente experto puede diseñar y/o realizar dicha modificación con experimentación meramente ordinaria, si es que la hay. Los sujetos a los que se contempla la administración de las composiciones farmacéuticas incluyen, pero sin limitarse a, seres humanos y/u otros primates; mamíferos, incluidos los mamíferos comercialmente relevantes como ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, gatos, perros, ratones y/o ratas; y/o aves, incluidas aves comercialmente relevantes como pollos, patos, gansos y/o pavos.

VIII. Aplicaciones dermatológicas

Cuando la enfermedad neoplásica que se ha de prevenir o tratar involucra células neoplásicas que pertenecen al linaje de células de la piel (principalmente al linaje de fibroblastos), la composición farmacéutica definida en el presente documento puede ser una composición dermatológica que comprende una asociación farmacéutica o combinación de un compuesto de unión a GFR y un inhibidor de proteínas de adhesión, como se definen en el presente documento y al menos un excipiente dermatológicamente aceptable.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, una composición dermatológica para los usos de la invención puede contener entre el 0,01 % y el 100 % en peso (sobre el peso total de la composición dermatológica) de un compuesto de unión a GFR y/o un inhibidor de proteínas de adhesión, ambos tal como se definen en el presente documento, como una cantidad dermatológica eficaz. La composición dermatológica comprende, en particular, entre 0,01 % y 95 %, entre 0,01 % y 90 %, entre 0,01 % y 85 %, entre 0,01 % y 80 %, entre 0,01 % y 75 %, entre 0,01 % y 70 %, entre 0,01 % y 65 %, entre 0,01 % y 60 %, entre 0,01 % y 55 %, entre 0,01 % y 50 %, entre 0,01 % y 45 %, entre 0,01 % y 40 %, entre 0,01 % y 35 %, entre 0,01 % y 30 %, entre 0,01 % y 25 %, entre 0,01 % y 20 %, entre 0,01 % y 15 %, entre 0,01 % y 10 %, entre 0,01 % y 5 %, entre 0,1 % y 100 %, entre 0,1 % y 95 %, entre 0,1 % y 90 %, entre 0,1 % y 85 %, entre 0,1 % y 80 %, entre 0,1 % y 75 %, entre 0,1 % y 70 %, entre 0,1 % y 65 %, entre 0,1 % y 60 % , entre 0,1 % y 55 %, entre 0,1 % y 50 %, entre 0,1 % y 45 %, entre 0,1 % y 40 %, entre 0,1 % y 35 %, entre 0,1 % y 30 %, entre 0,1 % y 25 %, entre 0,1 % y 20 %, entre 0,1 % y 15 %, entre 0,1 % y 10 %, y entre 0,1 % y 5 % en peso (sobre el peso total de la composición dermatológica) de cualquiera de un compuesto de unión a GFR o un inhibidor de proteínas de adhesión o ambos.

Dermatológicamente aceptable: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, la expresión "dermatológicamente aceptable" significa que el (los) compuesto(s) o asociación(es) farmacéutica(s) usados están adaptados para su uso en contacto con la piel humana sin toxicidad indebida, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alérgica o sus equivalentes.

Formulaciones dermatológicas: las formulaciones adecuadas para implementar las realizaciones dermatológicas de la invención incluyen una solución acuosa o a base de aceite, una crema o gel a base de agua o un gel aceitoso, generalmente en un frasco o tubo, particularmente un gel de ducha, champú , leche, emulsión, microemulsión o nanoemulsión, particularmente aceite en agua o agua en aceite o múltiples a base de silicona; una loción, particularmente en una botella de vidrio o plástico de un aerosol o botella de aerosol, un blíster, jabón líquido, una pastilla de jabón dermatológico, una pomada, mousse, un producto anhidro, preferiblemente líquido, crema o sólido, por ejemplo en forma de barra, particularmente en forma de barra de labios, cataplasma o parche.

Las vías de administración preferidas incluyen, pero sin limitarse a, tópica, intradérmica e intratumoral como ya se ha definido en el presente documento.

Excipientes dermatológicamente aceptables: los excipientes dermatológicamente aceptables adecuados para implementar realizaciones de la invención incluyen, pero sin limitarse a, conservantes, emolientes, emulsionantes, tensioactivos, humectantes, espesantes, acondicionadores, agentes matificantes, estabilizadores, antioxidantes, agentes texturizantes, agentes de brillo, agentes filmógenos, solubilizantes, pigmentos, colorantes, perfumes y filtros solares. Estos excipientes se seleccionan preferentemente de entre el grupo que consiste en aminoácidos y sus derivados, poligliceroles, ésteres, polímeros y derivados de celulosa, derivados de lanolina, fosfolípidos, lactoferrinas, lactoperoxidasas, estabilizadores a base de sacarosa, vitamina E y sus derivados, ceras naturales y sintéticas, aceites vegetales, triglicéridos, insaponificables, fitoesteroles, ésteres vegetales, siliconas y sus derivados, hidrolizados de proteínas, aceite de jojoba y sus derivados, ésteres liposolubles/hidrosolubles, betaínas, aminóxidos, extractos vegetales de ésteres de sacarosa, dióxidos de titanio, glicinas, parabenos e incluso más preferiblemente del grupo que consiste en butilenglicol, glicol-15 estearil éter, alcohol cetearílico, fenoxietanol, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, butilenglicol, tocoferoles naturales, glicerina, dihidroxicetilfosfato sódico, isopropilhidroxicetiléter, estearato de glicol, triisononanoína, cocoato de octilo, poliacrilamida, isoparafina, laureth-7, carbómero, propilenglicol, glicerol, bisabolol, dimeticona, hidróxido de sodio, PEG 30-dipolihidroxiesterato, triglicéridos cápricos/caprílicos, octanoato de cetearilo, adipato de dibutilo, aceite de semilla de uva, aceite de jojoba, sulfato de magnesio, EDTA, ciclometicona, goma de xantano, ácido cítrico, lauril sulfato de sodio, ceras y aceites minerales, isoestearato de isoestearilo, dipelargonato de propilenglicol, isoestearato de propilenglicol, PEG 8, cera de abejas, glicérido de aceite de palmiste hidrogenado, aceite de lanolina, aceite de sésamo, lactato de cetilo, alcohol de lanolina, dióxido de titanio, lactosa, sacarosa, polietileno de baja densidad y solución salina isotónica.

En un ejemplo, la composición dermatológica tal como se define en el presente documento puede contener al menos otros agentes activos y/o excipientes y/o aditivos de interés farmacéutico, especialmente dermatológico, tales como agentes con las siguientes propiedades:

- propiedades de cicatrización de heridas; tales como pantenol y derivados del mismo, por ejemplo, el etil pantenol, el aloe vera, el ácido pantoténico y derivados de los mismos, la alantoína, el bisabolol y el glicirricinato dipotásico;

- propiedades antiinflamatorias: tales como antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, en particular, los inhibidores de la producción de citocinas y quimiocinas, de ciclooxigenasa, de óxido nítrico (NO) y de óxido nítrico sintasa (NOS). Como ejemplo de productos antiinflamatorios, pueden mencionarse extractos de Ginkgo biloba, terpenos de trilactona como los ginkgólidos, especialmente el ginkgólido B y el bilobaluro conocidos por sus propiedades antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF).

En CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Segunda Edición (1992), que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad, describe diferentes ingredientes cosméticos y farmacéuticos utilizados actualmente en la industria cosmética y farmacéutica que están particularmente adaptados al uso tópico y que pueden ser utilizados en una composición dermatológica de la invención. Ejemplos de estos tipos de ingredientes incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes compuestos: abrasivos, compuestos absorbentes, compuestos con fines estéticos como perfumes, pigmentos, colorantes, aceites esenciales, astringentes, etc. (por ejemplo: aceite de clavo, mentol, alcanfor, aceite de eucalipto, eugenol, lactato de mentilo y destilado de hamelis), agentes antiacné, agentes antifloculantes, agentes antiespumantes, agentes antimicrobianos (por ejemplo, butilcarbamato de yodopropilo), antioxidantes, agentes aglutinantes, aditivos biológicos, agentes de tampón, agentes de hinchamiento, quelantes, aditivos, agentes biocidas, desnaturalizantes, analgésicos externos, materiales filmógenos, polímeros, agentes opacificantes, ajustadores de pH, agentes reductores, agentes despigmentantes o aclarantes (por ejemplo: hidroquinona, ácido kójico, ácido ascórbico, fosfato ascorbílico de magnesio, glucosamina de ascorbilo), agentes acondicionadores (por ejemplo: humectantes), agentes calmantes para la piel y/o agentes cicatrizantes (por ejemplo: pantenol y sus derivados, por ejemplo pantenol etílico), aloe vera, ácido pantoténico y sus derivados, alantoína, bisabolol y glicirricinato dipotásico), espesantes, vitaminas y sus derivados o equivalentes.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica tal como se define en el presente documento o una composición dermatológica tal como se define en el presente documento para su uso en la conversión de una célula cutánea neoplásica (es decir, cualquier célula perteneciente al linaje de fibroblastos tal como se define en el presente documento) en una célula cutánea no neoplásica, en particular en una célula cutánea funcional y/o sana.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o combinación farmacéutica tal como se define en este documento o una composición dermatológica tal como se define en el presente documento para su uso en la protección (es decir, la prevención y/o el tratamiento) de un sujeto o paciente contra una enfermedad, trastorno o afección neoplásica de la piel, en particular, pero sin limitarse a, cánceres de piel de células basales y escamosas, cáncer de piel tipo melanoma, carcinoma de células de Merkel, linfoma de la piel y sarcoma de Kaposi.

Las cantidades adecuadas de la asociación farmacéutica para la implementación de realizaciones de la invención en el campo dermatológico incluyen el grupo que consiste en entre aproximadamente 0,0001 pg/día y aproximadamente 5.000 mg/día, entre aproximadamente 0,0001 pg/día y aproximadamente 1.000 mg/día, entre aproximadamente 0,0001 pg/día y aproximadamente 10 mg/día, entre aproximadamente 0,0001 pg/día y aproximadamente 1 mg/día, o entre aproximadamente 0,0001 pg/día y aproximadamente 100 pg/día, siendo todos preferidos en la implementación de realizaciones de la invención.

De manera ventajosa, el sujeto que lo necesita es un sujeto seleccionado de una población que tiene una edad promedio de más de 30 años o que ha tenido sobreexposición a la luz solar, que tiene antecedentes familiares de cáncer de piel, que tiene o ha tenido ciertas otras afecciones de la piel o radioterapia previa, que ha estado expuesto a ciertos productos químicos y que tiene un sistema inmunológico debilitado.

IX. Aplicaciones oftálmicas

Las formas de dosificación preferidas para la asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento para tratar enfermedades, trastornos o afecciones neoplásicas oftálmicas incluyen, por ejemplo, en ciertas realizaciones, colirios y pomadas oculares. Estos se pueden preparar utilizando técnicas convencionales. Por ejemplo, las gotas oculares pueden prepararse utilizando agentes isotónicos como el cloruro de sodio, tampones como el fosfato de sodio y conservantes como el cloruro de benzalconio. Un pH adecuado está dentro de un rango oftalmológicamente aceptable. El pH preferido está dentro de un pH de 4 a 8.

Las vías de administración particularmente preferidas incluyen vítrea, intraocular e intratumoral.

Se selecciona apropiadamente una dosis adecuada de la asociación, combinación o composición farmacéutica para tratar trastornos oculares, dependiendo de los síntomas, la edad de los pacientes, la forma de dosificación y similares. Para las gotas oculares, la concentración adecuada puede ser de 0,0001 a 10 % p/v, preferiblemente de 0,0001 a 0,01 % p/v para la administración en los ojos una o varias veces al día.

X. Tratamientos quirúrgicos

En un aspecto, la asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento puede usarse en un procedimiento quirúrgico adecuado para tratar o prevenir una enfermedad neoplásica tal como un tumor o un cáncer.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento quirúrgico para el tratamiento quirúrgico de una enfermedad neoplásica que comprende la provisión de una asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento, y el contacto o la administración de dicha asociación, combinación o composición farmacéutica con una parte del cuerpo de un paciente que se va a tratar.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el tratamiento quirúrgico puede incluir la provisión de un dispositivo de colocación, inserción o depósito y el contacto de dicha asociación, combinación o composición farmacéutica con una parte del cuerpo de un paciente usando dicho dispositivo de colocación, inserción o depósito.

En un ejemplo, dicho dispositivo de colocación, inserción o depósito comprende un dispositivo de inyección tal como una jeringa, y comprende el posicionamiento de dicha asociación, combinación o composición farmacéutica dentro de dicho dispositivo de inyección para la inyección en un sujeto/paciente o en una parte del cuerpo de un sujeto/paciente.

XI. Aplicaciones, usos y procedimientos farmacéuticos

La presente divulgación proporciona usos y procedimientos para convertir o inducir la conversión o la recodificación de una célula neoplásica (por ejemplo, una célula cancerosa) en una célula no neoplásica (por ejemplo, una célula no cancerosa) a través de la conversión o recodificación extracelular, no mutagénica, de dicha célula neoplásica. En otras palabras, la presente divulgación proporciona procedimientos para que una célula neoplásica realice una autocuración o autorrecuperación en una célula no neoplásica más funcional, sana.

De forma conveniente, tal proceso de autocuración se logra generalmente en menos de 7 días. En particular, dicho proceso de autocuración se logra generalmente en menos de 6 días. En particular, dicho proceso de autocuración se logra generalmente en menos de 5 días. En particular, dicho proceso de autocuración se logra generalmente en menos de 4 días. En particular, dicho proceso de autocuración se logra generalmente en menos de 3 días. En particular, dicho proceso de autocuración se logra generalmente en menos de 2 días. En particular, dicho proceso de autocuración se logra generalmente en menos de 24 horas. En particular, dicho proceso de autocuración se logra generalmente en menos de 18 horas.

De forma conveniente, dicho proceso de autocuración se logra con un rendimiento de conversión celular superior a aproximadamente el 50 %. En particular, dicho proceso de autocuración se logra con un rendimiento de conversión celular superior a aproximadamente el 60 %. En particular, dicho proceso de autocuración se logra con un rendimiento de conversión celular superior a aproximadamente el 70 %. En particular, dicho proceso de autocuración se logra con un rendimiento de conversión celular superior a aproximadamente el 80 %. En particular, dicho proceso de autocuración se logra con un rendimiento de conversión celular superior a aproximadamente el 90 %. En particular, dicho proceso de autocuración se logra con un rendimiento de conversión celular superior a aproximadamente el 95 %. En particular, dicho proceso de autocuración se logra con un rendimiento de conversión celular de aproximadamente el 100 %.

Rendimiento de conversión celular: tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "rendimiento de conversión celular" significa el porcentaje de células neoplásicas que se transforman en células no neoplásicas. Se considera significativo cuando es superior al 10 %. Hay muchas formas de medir un rendimiento de conversión celular, pero a los efectos de la presente divulgación, y para evitar cualquier duda, el rendimiento de conversión celular se mide en el presente documento mediante un hemocitómetro para un recuento celular preciso usando, por ejemplo, un hemocitómetro. de Baxter Scientific y siguiendo el procedimiento estándar que se indica a continuación: (a) Limpieza de la cámara y el cubreobjetos con alcohol. Se seca y se fija el cubreobjetos en su sitio.

(b) Recolección de células. Se añaden 10 pL de células al hemocitómetro.

(c) Colocación de la cámara en el microscopio invertido bajo un objetivo de 10X. Se utiliza contraste de fase para distinguir las células.

(d) Recuento de las células del cuadrado cuadriculado grande (1 mm2) en el centro. El cuadrado cuadriculado está encerrado en un círculo en el siguiente gráfico. Se multiplica por 104 para estimar el número de células por ml.

(e) Preparación de muestras duplicadas y cálculo del promedio del recuento.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona procedimientos para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica, en los que dicha célula neoplásica obtenida es homogénea y/o tiene sustancialmente el mismo estado de diferenciación. Convenientemente, las células no neoplásicas convertidas obtenidas usando un procedimiento tal como se define en el presente documento, tienen una homogeneidad superior al 20 %. En particular, las células no neoplásicas convertidas obtenidas usando un procedimiento tal como se define en el presente documento, tienen una homogeneidad superior al 50 %. En particular, las células no neoplásicas convertidas obtenidas usando un procedimiento tal como se define en el presente documento, tienen una homogeneidad superior al 70 %. En particular, las células no neoplásicas convertidas obtenidas usando un procedimiento tal como se define en el presente documento, tienen una homogeneidad superior al 90 %. En particular, las células no neoplásicas convertidas obtenidas usando un procedimiento tal como se define en el presente documento, tienen una homogeneidad superior al 99 %.

Homogéneo: tal como se utiliza en el presente documento, "homogéneo", cuando se usa en relación con una población de células no neoplásicas obtenida usando procedimientos como se definen en el presente documento, significa que sustancialmente todas las células no neoplásicas obtenidas dentro de la población están en una fase G0. Hay muchas formas de probar y medir la homogeneidad de una población celular, pero a los efectos de la presente divulgación, y para evitar cualquier duda, la homogeneidad celular se mide en el presente documento utilizando tinción de inmunofluorescencia celular mediante la detección de la fosforilación de la proteína Rb, una ausencia de fosforilación significa que sustancialmente todas las células están en una fase G0.

Convenientemente, las células no neoplásicas convertidas obtenidas usando un procedimiento tal como se define en el presente documento, son más del 20 % idénticas. En particular, las células no neoplásicas convertidas obtenidas usando un procedimiento tal como se define en el presente documento, son más del 50 % idénticas. En particular, las células no neoplásicas convertidas obtenidas usando un procedimiento tal como se define en el presente documento, son más del 70 % idénticas. En particular, las células no neoplásicas convertidas obtenidas usando un procedimiento tal como se define en el presente documento, son más del 90 % idénticas. En particular, las células no neoplásicas convertidas obtenidas usando un procedimiento tal como se define en el presente documento, son más del 99 % idénticas.

Tal como se utilizan en el presente documento, las expresiones "sustancialmente el mismo estado de diferenciación" o "estado de diferenciación sustancialmente idéntico", cuando se usan en relación con células no neoplásicas obtenidas usando procedimientos como se define en el presente documento, significan que exhiben el mismo patrón de expresión génica. Hay muchas formas de probar y medir el estado de diferenciación de una célula y un grupo de células, pero a los efectos de la presente divulgación, y para evitar cualquier duda, el estado de diferenciación de una célula o un grupo de células se mide en el presente documento utilizando RT-PCR para la cuantificación de la expresión de genes marcadores bien definidos para el estado de diferenciación particular.

En ciertos aspectos, una asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento es útil en la protección de un sujeto/paciente (por ejemplo, en el tratamiento y/o la prevención) de una enfermedad, afección, trastorno o patología neoplásica y/o al menos uno de sus síntomas, tales como tumores y cánceres. En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad, afección, trastorno o patología neoplásica y/o al menos un síntoma de la misma, comprendiendo dicha composición un compuesto de unión a GFR y un inhibidor de proteínas de adhesión, todos como ya se han definido en el presente documento. También se proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad neoplásica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una asociación farmacéutica, combinación o composición (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, diagnóstica, etc.) tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento de conversión o recodificación de una célula neoplásica para inducir y/o promover y/o mejorar la autocuración y/o la autorrecuperación de la misma. También se proporciona un procedimiento para convertir o recodificar una célula neoplásica para inducir y/o promover y/o mejorar la autocuración y/o la autorrecuperación de la misma, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

En un ejemplo, la conversión o recodificación de la célula neoplásica en una célula no neoplásica es sustancialmente permanente. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "permanente", cuando se usa en relación con la conversión o recodificación de una célula neoplásica en una célula no neoplásica, significa conversión fisiológicamente permanente a medida que la célula neoplásica tratada por el procedimiento de la presente divulgación se convierte en una célula normal, funcional y sana al igual que cualquier otra célula no neoplásica del cuerpo del sujeto y, por lo tanto, no se le impide desarrollar un nuevo estado neoplásico o cualquier otro estado anormal en el futuro (como podría/haría cualquier célula normal).

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, diagnóstica, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento para restaurar la capacidad de una célula neoplásica para experimentar diferenciación. También se proporciona un procedimiento para restaurar la capacidad de una célula neoplásica para experimentar diferenciación, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento de conversión y/o recodificación de una célula neoplásica circulante o no circulante, tal como una célula cancerosa metastásica o no metastásica, en una célula no neoplásica. También se proporciona un procedimiento para convertir y/o recodificar una célula neoplásica circulante o no circulante, tal como una célula cancerosa metastásica o no metastásica, en una célula no neoplásica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento para proporcionar y/o producir y/o inducir la formación de una célula fisiológicamente funcional y/o sana del linaje celular óseo, cartilaginoso, vascular, sanguíneo, fibroblástico, muscular, neural, epitelial, renal, retiniano a partir de una célula neoplásica. También se proporciona un procedimiento para proporcionar y/o producir y/o inducir la formación de una célula fisiológicamente funcional y/o sana del linaje celular óseo, cartilaginoso, vascular, sanguíneo, fibroblástico, muscular, neural, epitelial, renal, retiniano a partir de una célula neoplásica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento para inducir y/o promover y/o mejorar la diferenciación de células neoplásicas. También se proporciona un procedimiento para inducir y/o promover y/o mejorar la diferenciación de células neoplásicas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en este documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento de protección no mutagénico de un sujeto contra una enfermedad neoplásica, es decir, sin modificar o alterar el genoma de las células neoplásicas tratadas. También se proporciona un procedimiento para proteger de forma no mutagénica a un sujeto de una enfermedad neoplásica, es decir, sin modificar o alterar el genoma de las células neoplásicas tratadas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una asociación farmacéutica, combinación o composición (terapéutica, composición dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento de tratamiento extracelular de una enfermedad, trastorno, afección o patología neoplásica o cualquiera de sus síntomas. También se proporciona un procedimiento de tratamiento extracelular de una enfermedad, trastorno, afección o patología neoplásica o cualquiera de sus síntomas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento. Tal como se utiliza en el presente documento, un tratamiento extracelular implica que al menos una (en particular, toda) acción/efecto biológico se proporcionará o se producirá fuera de la célula que se va a tratar (es decir, una célula neoplásica). En otras palabras, el agente biológicamente activo (por ejemplo, la asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento) administra/proporciona su efecto biológico/farmacéutico en el exterior de la célula (por ejemplo, en la superficie de la célula) sin necesidad de penetrar a través de la membrana celular, en el interior de la célula neoplásica que se va a tratar. Una vez que la acción/efecto extracelular se ha administrado/liberado a la célula neoplásica que se va a tratar, dicho agente activo puede ser, por ejemplo, excretado del organismo huésped con o sin metabolizar, y/o marcado para ser destruido por vías apoptóticas y/o internalizado por células cercanas, etc. Sin quedar vinculado a ninguna teoría específica, se cree que una vez que la acción/efecto/mensaje/señal biológica extracelular ha sido entregado por la asociación o composición farmacéutica definida en el presente documento a una célula neoplásica que se va a tratar, dicha célula experimenta entonces una autocuración en una célula funcional, sana, no neoplásica.

Los datos han mostrado (FIGURA 6) que la administración o la acción de la asociación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento sobre células neoplásicas que van a ser tratadas, implica y regula a la baja (en particular, reduce, reduce sustancialmente o suprime) las vías de señalización Ras/MAP quinasa, FAK/Src quinasa y/o PIP2. Sin desear quedar vinculado a ninguna teoría específica, se sabe convencionalmente que estas vías controlan la expresión de las ciclinas D, que a su vez controla la actividad de las CDK 4 y/o 6 de manera que la regulación a la baja (en particular, la reducción, reducción significativa o supresión) de las vías Ras/MAP quinasa, FAK/Src quinasa y/o PIP2 inhibiría, reduciría, amortiguaría o suprimiría la expresión de las ciclinas D y/o CDK4 y CDK6 y/o la formación de los complejos de ciclinas D-CDK4/6.

Como ya se ha indicado en el presente documento, el ciclo celular comprende cuatro fases principales: la fase S para la duplicación del ADN, seguida de una fase G2 para la preparación de la entrada en la fase M, la fase M o mitótica en la que la célula se divide y finalmente la fase G1 para el crecimiento celular. Durante la fase G1, la célula toma decisiones sobre si continuar el ciclo celular y someterse al crecimiento celular y seguir dividiéndose, o salir del ciclo en la fase G0 y permanecer inactiva, morir o iniciar la diferenciación. La progresión a través del ciclo celular se rige por señales de fosforilación emitidas por diferentes complejos bimoleculares compuestos por CDK y proteínas ciclina, ambas como tal se definen en el presente documento.

Los complejos de ciclina D-CDK4/6 son capaces de conducir una célula a través del punto de restricción (R) que es generalmente conocido por controlar el paso de la célula de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Generalmente se piensa que esta puerta de control está ubicada al final de la fase G1 del ciclo celular, justo antes de la entrada a la fase S, y está involucrada en la decisión de si la célula debe dividirse o proliferar, retrasar la división o entrar en el estado de reposo G0.

Esta puerta de control asegura que una serie de mecanismos de vigilancia o monitorización se completen con éxito antes de pasar a la siguiente fase. Estos mecanismos de monitorización también se denominan comúnmente "puntos de control" o "controles de puntos de control". Si un punto de control no es validado por la puerta de control, la célula debe detener su avance a través del ciclo celular y entrar en la fase G0. Sin embargo, las células neoplásicas, tal como las cancerosas, han desarrollado mecanismos que de alguna manera "desconectan" o "deterioran" uno o más puntos de control de la puerta de control, de modo que se "engaña" a la célula para que crea que todos los puntos de control están validados (o, en otras palabras, las célula es "engañada para ignorar" el estado no validado de los puntos de control relevantes) y, por lo tanto, nunca o rara vez entra en la fase G0.

Sin desear quedar vinculado a ninguna teoría específica, se cree que las asociaciones, combinaciones o composiciones farmacéuticas tal como se definen en el presente documento pueden restaurar o restablecer (la integridad de) uno o más puntos de control del ciclo celular deteriorados a fin de restaurar la pérdida de la capacidad de una célula neoplásica para detectar un mal funcionamiento o un defecto en la regulación del ciclo celular, inducir la detención del ciclo celular y salir del ciclo celular en G0.

Un punto de control particular que la presente invención puede restaurar es el punto de control de la adhesión celular. En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento de tratamiento de una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica restaurando el punto de control de la adhesión celular de dicha célula neoplásica.

Se sabe que el punto de control de la adhesión celular se encarga de monitorizar las uniones de las células a la matriz extracelular (MEC). Cuando una célula no detecta una adhesión "correcta", debe detener su avance a través del ciclo celular y entrar en la fase G0. La adhesión de la MEC se consigue normalmente a través de proteínas transmembrana de la célula, como las integrinas, sindecanos y diferentes proteoglicanos. Las más importantes de ellas son las integrinas, que se ensamblan como heterodímeros alfa-beta. Además de conectar físicamente la célula a la matriz extracelular, la unión de los dominios extracelulares de integrina a componentes específicos de la MEC activa las integrinas y permite la unión de diferentes moléculas de señalización a su dominio intracelular. Esto activa varias vías de señalización que median las señales al punto de control de adhesión, incluyendo las vías Ras/MAP quinasa, FAK/Src quinasa y PIP2. Estas vías están involucradas en la regulación de la expresión de ciclinas D, que a su vez controla la actividad de CDK4/6. Los complejos de ciclinas D-CDK4/6 son capaces de conducir la célula a través de la puerta del punto R.

Los datos también han mostrado (FIGURAS 6 y 7) que la administración o la acción de la asociación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento sobre las células neoplásicas que se van a tratar regulan a la baja (en particular, reducen sustancialmente) la expresión génica y proteica de FAK y/o MAP quinasa y/o reducen (en particular, reducen sustancialmente) la expresión o actividad de GTPasa Ras, Rho (Rho, Rac, Cdc42). Las adhesiones focales son estructuras de múltiples proteínas que contienen integrinas que pueden formar enlaces mecánicos entre los haces de actina intracelulares y el sustrato extracelular en muchos tipos de células. Las adhesiones focales son estructuras altamente dinámicas que crecen o se encogen debido al recambio de las proteínas que las componen en respuesta a tensiones mecánicas cambiantes (por ejemplo, fuerzas generadas por actomiosina, fuerzas externas ejercidas por o a través de la matriz circundante). Las adhesiones focales se encuentran sistemáticamente en el extremo de las fibras de tensión y, por lo tanto, están altamente integradas con la mayor parte del citoesqueleto. En consecuencia, las adhesiones focales sirven para transmitir la fuerza, generada internamente por la red citoesquelética, a la MEC y viceversa a los receptores de adhesión. El ensamblaje y la maduración de las adhesiones dependen en gran medida de la presencia de fuerza, que se cree que instiga reordenamientos estructurales que a su vez fomentan el reclutamiento de proteínas adicionales (crecimiento) e inducen cascadas de señalización que conducen a la polimerización de actina (fortalecimiento). Las adhesiones focales sirven como un centro de señalización bioquímica para concentrar y dirigir numerosas proteínas de señalización como parte de las cascadas de transducción de señales en los sitios de unión y agrupamiento de integrinas.

La quinasa de adhesión focal (FAK) es una tirosina quinasa citoplasmática que desempeña un papel en las transducciones de señales mediadas por integrinas y también participa en la señalización a través de otros receptores de la superficie celular. La FAK se encuentra normalmente en estructuras conocidas como adhesiones focales. Estas son estructuras de múltiples proteínas que conectan la matriz extracelular (MEC) al citoesqueleto citoplasmático. Se sabe que la FAK se fosforila en respuesta al compromiso de la integrina, la estimulación del factor de crecimiento y la acción de neuropéptidos mitógenos. Se ha observado que esta quinasa citosólica participa en diversos mecanismos celulares, incluida la locomoción celular, la respuesta mitógena y la supervivencia celular. La FAK tiene cuatro regiones definidas o dominios de estructura terciaria. Dos de estos dominios, el dominio FERM N-terminal y el dominio quinasa, forman una interacción autoinhibidora. Se cree que esta interacción es el resultado de interacciones hidrofóbicas entre los dos dominios e impide la activación del dominio quinasa, evitando así la función de señalización de FAK. Se ha demostrado que la liberación de esta interacción autoinhibidora ocurre dentro de las adhesiones focales, pero no en el citoplasma y, por lo tanto, se cree que requiere la interacción con las proteínas de adhesión focal.

Las proteínas quinasas activadas por mitógeno, MAP quinasas (o MAPK) incluyen un gran grupo de proteínas quinasas eucarióticas de serina/treonina relacionadas cuyas funciones celulares reguladoras incluyen proliferación, expresión génica, diferenciación, mitosis, supervivencia celular y apoptosis. Se ha observado que todas ellas se activan cuando se fosforilan en aminoácidos tirosina y treonina. Las MAP quinasas son catalíticamente inactivas en su forma básica. Para activarse, es necesario que se produzcan eventos de fosforilación (potencialmente múltiples) en sus bucles de activación. Las MAP quinasas normalmente forman vías de múltiples pasos, recibiendo señales de entrada en varios niveles por encima de la propia MAP quinasa. Estas vías pueden transmitir de forma eficaz estímulos desde la membrana celular al núcleo o a muchas otras dianas subcelulares.

Las GTPasas (GTPasa en singular) son una gran familia de enzimas hidrolasas que pueden unirse e hidrolizar el trifosfato de guanosina (GTP). La unión e hidrólisis de GTP tiene lugar en el dominio G altamente conservado común a todas las GTPasas. La hidrólisis del fosfato ^y de GTP en guanosina difosfato (GDP) y Pi, fosfato inorgánico, se produce por el mecanismo SN2 de sustitución nucleofílica a través de un estado intermedio pentavalente y depende del ion magnesio Mg2+. Las GTPasas reguladoras, también llamadas superfamilia de las GTPasas, son GTPasas que se utilizan para la regulación de otros procesos bioquímicos. Las más destacadas entre las GTPasas reguladoras son las proteínas G. Las GTPasas pequeñas tienen un peso molecular de aproximadamente 21 kDa y generalmente sirven como interruptores moleculares para una variedad de eventos de señalización celular.

Según sus secuencias primarias de aminoácidos y propiedades bioquímicas, la superfamilia Ras se divide en cinco subfamilias: Ras, Rho, Rab, Arf y Ran. La subfamilia Rho se divide además en RHOA, RAC1 y CDC42.

La vía de señalización de la Ras/MAP quinasa (también conocida como vía Ras-Raf-MEK-ERK) es una cadena de proteínas en la célula que comunica una señal de un receptor en la superficie de la célula al ADN en el núcleo de la célula. La señal comienza cuando una molécula de señalización se une al receptor en la superficie celular y termina cuando el ADN del núcleo expresa una proteína y produce algún cambio en la célula, tal como la división celular. La vía incluye muchas proteínas, incluyendo las MAPK (proteínas quinasas activadas por mitógenos, originalmente llamadas ERK, quinasas reguladas por señales extracelulares), que se comunican mediante la adición de grupos fosfato a una proteína vecina.

La vía de señalización de FAK/Src quinasa involucra a la quinasa de adhesión focal (FAK) y al coactivador del receptor de esteroides (Src) que son tirosina quinasas intracelulares (no receptoras) que interactúan física y funcionalmente para promover una variedad de respuestas celulares. Las actividades ligadas de estas dos quinasas son un punto de convergencia intracelular común en la señalización iniciada por la interacción integrina-matriz extracelular (MEC). Las integrinas, una familia de receptores transmembrana, interactúan con la MEC y el citoesqueleto de actina intracelular. Las integrinas se agrupan al unirse a la MEC para formar contactos de adhesión focal (Fa ). En respuesta a este agrupamiento, la FAK se asocia a la cola citoplasmática de las integrinas y sufre fosforilación en su residuo tirosina 397 (Y397). Esta tirosina fosforilada proporciona un sitio de acoplamiento para Src que luego es capaz de fosforilar sitios adicionales en FAK, lo que lleva a un aumento adicional en la actividad de FAK y permite el reclutamiento de proteínas que contienen dominios de homología 2 de Src (SH2), como Grb2 y PI3K. El complejo FAK/Src mutuamente activado luego inicia una cascada de eventos de fosforilación de nuevas interacciones proteína-proteína para desencadenar varias vías de señalización que eventualmente conducen a diferentes respuestas celulares.

El fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato o PIP2 es un componente fosfolípido menor de las membranas celulares. PIP2 se enriquece en la membrana plasmática, donde es un sustrato para varias proteínas de señalización importantes. El PIP2 es fosforilado por las PI 3-quinasas de Clase I. Las PI 3-quinasas de Clase I son un subgrupo de la familia de enzimas fosfoinosítido 3-quinasas que poseen una estructura de dominio proteico, una especificidad de sustrato y un procedimiento de activación común. Las PI 3-quinasas de clase I se dividen a su vez en dos subclases, las PI 3-quinasas de clase IA y las PI 3-quinasas de clase IB. Las PI 3-quinasas de clase IA son activadas por receptores tirosina quinasas (RTK). Las quinasas P13 de clase IB son activadas por receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Tras su activación, estas quinasas fosforilan el PIP2 para formar fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato PIP3. Tanto PIP2 como PIP3 no solo actúan como sustratos para las enzimas, sino que también sirven como fosfolípidos de acoplamiento que se unen a dominios específicos que promueven el reclutamiento de proteínas a la membrana plasmática y la posterior activación de cascadas de señalización. PIP3 funciona para activar los componentes de señalización descendentes, siendo el más notable la proteína quinasa AKT, que activa las vías de señalización anabólicas descendentes necesarias para el crecimiento y la supervivencia celular.

En consecuencia, cualquier asociación, combinación o composición que comprenda un compuesto de unión a GFR y un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en las reivindicaciones adjuntas, que, cuando se usa para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica y tratar/prevenir/diagnosticar una enfermedad neoplásica, regula a la baja (en particular, reduce sustancialmente) la expresión de genes y proteínas FAK y/o MAP quinasa y/o reduce (en particular, reduce sustancialmente) la expresión o actividad de GTPasa Ras, Rho (Rho, Rac , Cdc42) in vitro o in vivo, se considerará comprendida dentro del alcance de la presente invención.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento de tratamiento de una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica regulando a la baja (en particular, reduciendo sustancialmente) la expresión de genes y proteínas FAK y/o MAP quinasa y/o reduciendo (en particular, reduciendo sustancialmente) la expresión o actividad de GTPasa Ras, Rho (Rho, Rac, Cdc42) in vitro o in vivo. También se proporciona un procedimiento para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica regulando a la baja (en particular, reduciendo sustancialmente) la expresión de genes y proteínas FAK y/o MAP quinasa y/o reduciendo (en particular, reduciendo sustancialmente) la expresión o actividad de GTPasa Ras, Rho (Rho, Rac, Cdc42) in vitro o in vivo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

En consecuencia, en ciertas realizaciones, cualquier asociación, combinación o composición que comprenda un compuesto de unión a GFR y un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en las reivindicaciones adjuntas, que, cuando se usa para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica y tratar/prevenir una enfermedad neoplásica, posee al menos uno, preferiblemente más de uno, de los parámetros o efectos biológicos y/o terapéuticos definidos anteriormente (por ejemplo, regulación a la baja de las vías de señalización Ras/MAP quinasa, FAK/Src quinasa y/o PIP2 y/o la inhibición de la expresión génica o la formación de ciclinas D y/o la regulación a la baja de los complejos de ciclina D/CDKs), se considerará que está comprendida dentro del alcance de la presente invención.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento de conversión de una célula neoplásica en una célula no neoplásica o el tratamiento/la prevención de una enfermedad neoplásica inhibiendo sustancialmente, regulando a la baja o amortiguando la expresión génica o la formación de al menos una de, en particular una pluralidad de, las proteínas ciclina D. También se proporciona un procedimiento para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica o tratar/prevenir una enfermedad neoplásica inhibiendo sustancialmente, regulando a la baja o amortiguando la expresión génica o la formación de al menos una de, en particular una pluralidad de, las proteínas ciclina D, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento de conversión de una célula neoplásica en una célula no neoplásica o el tratamiento/la prevención de una enfermedad neoplásica inhibiendo sustancialmente la formación de al menos uno de, en particular una pluralidad de, los complejos proteicos que comprenden al menos una ciclina D y al menos una CDK4 o CDK6. También se proporciona un procedimiento para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica o tratar/prevenir una enfermedad neoplásica inhibiendo sustancialmente la formación de al menos uno de, en particular una pluralidad de, los complejos proteicos que comprenden al menos una ciclina D y al menos una CDK4 o CDK6, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento para su uso en un procedimiento de conversión de una célula neoplásica en una célula no neoplásica o el tratamiento/la prevención de una enfermedad neoplásica sin inducir la muerte de dicha célula neoplásica. También se proporciona un procedimiento para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica o tratar/prevenir una enfermedad neoplásica sin inducir la muerte de dicha célula neoplásica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento para su uso como inductor de fase del ciclo celular G0.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición para su uso en un procedimiento de conversión de una célula neoplásica en una célula no neoplásica o el tratamiento/la prevención de una enfermedad neoplásica amortiguando o deteniendo la división celular y/o la proliferación celular de dicha célula neoplásica. También se proporciona un procedimiento para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica o tratar/prevenir una enfermedad neoplásica amortiguando o deteniendo la división celular y/o la proliferación celular de dicha célula neoplásica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz. de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición para su uso en un procedimiento de conversión de una célula neoplásica en una célula no neoplásica o el tratamiento/la prevención de una enfermedad neoplásica activando y/o promoviendo la actividad antimitógena y/o las vías supresoras de tumores y/o la actividad antioncogénica en dicha célula neoplásica. También se proporciona un procedimiento para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica o para tratar/prevenir una enfermedad neoplásica activando y/o promoviendo la actividad antimitógena y/o las vías supresoras de tumores y/o la actividad antioncogénica en dicha célula neoplásica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

Los datos también han mostrado (FIGURA 7) que la administración o la acción de la asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento sobre las células neoplásicas que van a ser tratadas, regula a la baja (en particular, reduce sustancialmente) la expresión de paxilina y/o regula al alza (en particular, aumenta sustancialmente) la expresión de vinculina.

La paxilina es una proteína adaptadora de transducción de señales. La región C-terminal de la paxilina contiene cuatro dominios LIM que dirigen la paxilina a las adhesiones focales a través de una asociación directa con la cola citoplasmática de la beta-integrina. La región N-terminal de la paxilina es rica en sitios de interacción proteínaproteína. Las proteínas que se unen a la paxilina son diversas e incluyen proteínas tirosina quinasas, como Src y quinasa de adhesión focal (FAK), proteínas estructurales, como vinculina y actopaxina, y reguladores de la organización de actina, como COOL/PIX y PKL/GIT. La paxilina es fosforilada en tirosina por FAK y Src tras la participación de la integrina o la estimulación del factor de crecimiento, creando sitios de unión para la proteína adaptadora Crk.

La vinculina es una proteína de adhesión focal que participa en la unión de moléculas de adhesión de integrina al citoesqueleto de actina. La vinculina es una proteína citoesquelética asociada con las uniones célula-célula y célulamatriz, donde se cree que funciona como una de las varias proteínas que interactúan involucradas en el anclaje de la F-actina a la membrana. La vinculina es una proteína citoesquelética de 117 kDa de 1066 aminoácidos. La proteína contiene un dominio N-terminal ácido y un dominio C-terminal básico separados por un segmento medio rico en prolina. La vinculina consta de un dominio de globular (cabeza) que contiene sitios de unión para talina y aactinina, así como un sitio de fosforilación de tirosina, mientras que la región de la cola contiene sitios de unión para F-actina, paxilina y lípidos.

En consecuencia, cualquier asociación, combinación o composición que comprenda un compuesto de unión a GFR y un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en las reivindicaciones adjuntas, que, cuando se usa para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica y tratar/prevenir/diagnosticar una enfermedad neoplásica, regular a la baja la expresión de paxilina y/o (preferiblemente y) regular al alza la expresión de vinculina in vitro o in vivo, se considerarán comprendidos dentro del alcance de la presente invención.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento de tratamiento de una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica mediante la regulación a la baja de la expresión de paxilina y/o (preferiblemente y) la regulación al alza de la expresión de vinculina in vitro o in vivo. También se proporciona un procedimiento para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica regulando a la baja la expresión de paxilina y/o (preferiblemente y) regulando al alza la expresión de vinculina in vitro o in vivo, que comprende administrar a un sujeto en necesita del mismo una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición como se define en el presente documento.

Los datos también han mostrado (FIGURAS 1 a 4) que la administración o la acción de la asociación, combinación o composición farmacéutica como se define en el presente documento sobre las células neoplásicas que se van a tratar, regula al alza (en particular, aumenta sustancialmente) la expresión de al menos uno de los genes y proteínas de diferenciación tales como ADIPOQ (ACRP30), FABP4 y/o PPARG para adipocitos; ACAN (AGC1), COL10A1, COMP, Sox9, IBSP (sialoproteína II) y/o COL4 para condrocitos; CDH5, Kd R (VEGFR3) y/o PEcAm 1 para el endotelio general; DLL4, EFNB2 y/o ⁿ R^p 1 para el endotelio arterial; LYVE1 y/o PROX1 para el endotelio linfático; NR2F2 y/o NRP2 para el endotelio venoso; KRT1, KRT10 y/o KRT14 para el epitelio de queratinocitos; PMEL (SILV), TYR y/o TYRP1 para el epitelio de melanocitos; MMP-9, a-SMA y/o vimentina para el fibrocito; BGLAP, COL2A1, IBSP, RANK-L, OCN, DMP-1, esclerostina y/o MEPE para osteoblastos/osteocitos; CALCR y/o CTSK para osteoclastos; ITGB4 y/o KRT19 para colangiocitos; ALB, G6PC y/o TAT para hepatocitos; CD79A para el desarrollo temprano de linfocitos B; CD3E y/o PTCRA para el desarrollo temprano de linfocitos T; CCR5, CXCR4 y/o EMR1 para macrófagos; ITGAM para los monocitos; GALC y/o GFAP para células gliales; MAP2, NEFH y/o TUBB3 para neuronas maduras; CHAT para neuronas colinérgicas; TH para neuronas dopaminérgicas; GAD1 y/o SLC32A1 para neuronas GABA; SLC17A6 y/o SLC17A7 para neuronas glutamatérgicas; ISL1 para neuronas motoras; MBP para oligodendrocitos; POU4F2 para células ganglionares; RLBP1 para células de Müller; PDE6B y/o RCVRN para células fotorreceptoras; NPHS2 para podocitos; AQP1, CYP27B1 y/o MIOX para células de túbulos proximales; AQP2 para células de conductos colectores; UMOD para células de túbulos distales; SFTPB, SFTPC y/o SFTPD para células pulmonares; MYH6, MYH7 y/o NPPA para cardiomiocitos; CAV3, MYH1, MYOD1, GATA4 y/o MLC1 para células de músculo esquelético; MYH11, SMTN y/o TAGLN para células de músculo liso; GCG, MAFB y/o POU3F4 para células alfa; INS, MAFA y/o SLC2A2 para células beta; SST para células delta; GHRL (grelina, obestatina) para células épsilon; PPY para células productoras de polipéptidos pancreáticos (PP); y/o CPA1 para células exocrinas.

En consecuencia, cualquier asociación, combinación o composición que comprenda un compuesto de unión a GFR y un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en las reivindicaciones adjuntas, que, cuando se usa para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica y tratar/prevenir/diagnosticar una enfermedad neoplásica, regulan al alza (en particular, aumentan sustancialmente) la expresión de al menos uno de los genes y proteínas de diferenciación como ADIPOQ (ACRP30), FABP4, PPARG, ACAN (AGC1), COL10A1, COMP, Sox9, IBSP (sialoproteína II), COL4, CDH5, KDR (VEGFR3), PECAM1, DLL4, EFNB2, NRP1, LYVE1, PROX1, NR2F2, NRP2, KRT1, KRT10, KRT14, PMEL (SILV), TYR, TYRP1, MMP-9, a-SMA, vimentina, BGLAP, COL2A1, IBSP, RANK-L, OCN, DMP-1, esclerostina, MEPE, CALCR, CTSK, ITGB4, KRT19, ALB, G6PC, TAT, CD79A, CD3E, PTCRA, CCR5, CXCR4, EMR1, ITGAM, GALC, GFAP, MAP2, NEFH, TUBB3, CHAT, TH, GAD1, SLC32A1, SLC17A6, SLC17A7, ISL1, MBP, POU4F2, RLBP1, PDE6B, RCVRN, NPHS2, AQP1, CYP27B1, MIOX, AQP2, UMOD, SFTPB, SFTPC, SFTPD, MYH6, MYH7, NPPA, CAV3, MYH1, MYOD1, GATA4, MLC1, MYH11, SMTN, TAGLN, GCG, MAFB, POU3F4, INS, MAFA, SLC2A2, SST, GHRL (grelina, obestatina), PPY y/o CPA1, in vitro o in vivo, se considerará comprendida dentro del alcance de la presente invención.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento de tratamiento de una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica regulando al alza (en particular, aumentando sustancialmente) la expresión de genes y proteínas de diferenciación como ADIPOQ (ACRP30), FABP4, PPARG, ACAN (AGC1), COL10A1, COMP, Sox9, IBSP (sialoproteína II), COL4, CDH5, KDR (VEGFR3), PECAM1, DLL4, EFNB2, NRP1, LYVE1, PROX1, NR2F2, NRP2, KRT1, KRT10, KRT14, PMEL (SILV), TYR, TYRP1, MMP-9, a-SMA, vimentina, BGLAP, COL2A1, IBSP, RANK-L, OCN, DMP-1, esclerostina, MEPE, CALCR, CTSK, ITGB4, KRT19, ALB, G6PC, TAT, CD79A, CD3E, PTCRA, CCR5, CXCR4, EMR1, ITGAM, GALC, GFAP, MAP2, NEFH, TUBB3, CHAT, TH, GAD1, SLC32A1, SLC17A6, SLC17A7, ISL1, MBP, POU4F2, RLBP1, PDE6B, RCVRN, NPHS2, AQP1, CYP27B1, MIOX, AQP2, UMOD, SFTPB, SFTPC, SFTPD, MYH6, MYH7, NPPA, CAV3, MYH1, MYOD1, GATA4, MLC1, MYH11, SMTN, TAGLN, GCG, MAFB, POU3F4, INS, MAFA, SLC2A2, SST, GHRL (grelina, obestatina), PPY y/o CPA1, in vitro o in vivo. También se proporciona un procedimiento para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica regulando al alza (en particular, aumentando sustancialmente) la expresión de genes y proteínas de diferenciación como ADIPOQ (Ac Rp30), FABP4, PPARG, ACAN (AGC1), COL10A1, COMP, Sox9, IBSP (sialoproteína II), COL4, CDH5, KDR (VEGFR3), PECAM1, DLL4, EFNB2, NRP1, LYVE1, PROX1, NR2F2, NRP2, KRT1, KRT10, KRT14, PMEL (SILV), TYR, TYRP1, MMP-9, a-SMA, vimentina, BGLAP, COL2A1, IBSP, RANK-L, OCN, DMP-1, esclerostina, MEPE, CALCR, CTSK, ITGB4, KRT19, ALB, G6PC, TAT, CD79A, CD3E, PTCRA, CCR5, CXCR4, EMR1, ITGAM, GALC, GFAP, MAP2, NEFH, TUBB3, CHAT, TH, GAD1, SLC32A1, SLC17A6, SLC17A7, ISL1, MBP, POU4F2, RLBP1, PDE6B, RCVRN, NPHS2, AQP1, CYP27B1, MIOX, AQP2, UMOD, SFTPB, SFTPC, SFTPD, MYH6, MYH7, NPPA, CAV3, MYH1, MYOD1, GATA4, MLC1, MYH11, SMTN, TAGLN, GCG, MAFB, POU3F4, INS, MAFA, SLC2A2, SST, GHRL (grelina, obestatina), PPY y/o CPA1, in vitro o in vivo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

Los datos también han mostrado (FIGURA 5) que la administración o la acción de la asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento sobre las células neoplásicas que van a ser tratadas aumenta la fosforilación de la proteína p53.

Los datos también han mostrado (FIGURA 5) que la administración o la acción de la asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento sobre las células neoplásicas que van a ser tratadas regula a la baja (en particular, disminuye o suprime sustancialmente) la fosforilación de la proteína pRb. Los datos también han mostrado (FIGURA 6) que la administración o la acción de la asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento sobe las células neoplásicas que van a ser tratadas regula a la baja la proteína Src.

La proteína tumoral p53, también conocida como p53, antígeno tumoral celular p53, fosfoproteína p53 o supresor tumoral p53, es una proteína que en humanos está codificada por el gen TP53. La proteína p53 está involucrada en organismos multicelulares, donde regula el ciclo celular y, por tanto, funciona como supresor de tumores, previniendo generalmente enfermedades neoplásicas como el cáncer. Como tal, p53 se ha descrito como "el guardián del genoma" debido a su papel en la conservación de la estabilidad al prevenir la mutación del genoma. Por tanto, se dice que TP53 es un gen supresor de tumores.

La Src es una proteína tirosina quinasa no receptora que desempeña una multitud de funciones en la señalización celular. Src participa en el control de muchas funciones, incluida la adhesión, el crecimiento, el movimiento y la diferenciación celular. Src se expresa ampliamente en muchos tipos de células y puede tener diferentes ubicaciones dentro de una célula. Parece que la ubicación subcelular de Src puede afectar a su función. Src puede asociarse con membranas celulares, como la membrana plasmática, la membrana perinuclear y la membrana endosomal. En la membrana plasmática, Src puede transducir señales de una variedad de receptores a vías de señalización internas que transmiten estas señales al núcleo, al citoesqueleto y a otros componentes celulares. Por ejemplo, Src puede actuar a través de los receptores de factor de crecimiento para afectar al crecimiento y la proliferación celular. Dentro del núcleo, se cree que Src ayuda a regular el ciclo celular y la división celular mediante sus interacciones con otras proteínas. Por ejemplo, Src puede interactuar con Sam68 para ayudar a regular la expresión génica. En los osteoclastos óseos, Src actúa para regular la enzima respiratoria citocromo C oxidasa (Cox), donde la fosforilación de Cox inducida por Src es necesaria a fin de mantener altos niveles de ATP para satisfacer las altas necesidades energéticas de las células. Src también puede encontrarse en el citoplasma y entre las células en las uniones adherentes, donde asume diferentes funciones.

La pRb (proteína de retinoblastoma) es una proteína supresora de tumores que es disfuncional en varios cánceres importantes. Una de las funciones de pRb es prevenir el crecimiento celular excesivo inhibiendo la progresión del ciclo celular hasta que una célula esté lista para dividirse. También es un reclutador de varias enzimas remodeladoras de cromatina como metilasas y acetilasas. Rb restringe la capacidad de la célula para replicar el ADN impidiendo su progresión desde la fase G1 (primera fase del intervalo) a la fase S (fase de síntesis) del ciclo celular. Rb se une e inhibe los factores de transcripción de la familia E2F, que están compuestos por dímeros de una proteína E2F y una proteína asociada de dimerización (DP). Cuando Rb se une a E2F, el complejo actúa como un supresor del crecimiento e impide la progresión a través del ciclo celular. Rb se fosforila a pRb por ciertas quinasas dependientes de ciclina (CDK). La pRb se describe como hiperfosforilada y, cuando se encuentra en este estado, es incapaz de formar un complejo con E2F y, por lo tanto, no puede restringir la progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Durante la transición de M a G1, pRb se desfosforila progresivamente por PP1, volviendo a su estado hipofosforilado supresor del crecimiento Rb.

En consecuencia, cualquier asociación, combinación o composición que comprenda un compuesto de unión a GFR y un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en las reivindicaciones adjuntas, que, cuando se usa para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica y tratar/prevenir/diagnosticar una enfermedad neoplásica, regula a la baja (en particular, disminuye o suprime s sustancialmente) la expresión de genes y proteínas p53 y/o Src, in vitro o in vivo, se considerará comprendida dentro del alcance de la presente invención.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento de tratamiento de una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica regulando a la baja (en particular, disminuyendo o suprimiendo sustancialmente) la expresión de genes y proteínas p53 y/o Src. También se proporciona un procedimiento para tratar una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica regulando a la baja (en particular, disminuyendo o suprimiendo sustancialmente) la expresión de genes y proteínas p53 y/o Src, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación, combinación farmacéutica (terapéutica, dermatológica, oftalmológica, de diagnóstico, etc.) o composición definida en el presente documento para su uso en un procedimiento de tratamiento de una célula neoplásica o una enfermedad neoplásica mediante:

- la regulación a la baja (en particular, la reducción sustancial) de la expresión de genes y proteínas FAK y/o MAP quinasa; y/o

- la reducción (en particular, la reducción sustancial) de la expresión o actividad de GTPasa Ras, Rho (Rho, Rac, Cdc42); y/o

- la regulación a la baja (en particular, la reducción, la reducción significativa o la supresión) de las vías de señalización Ras/MAP quinasa, FAK/Src quinasa y/o PIP2; y/o

- inhibir sustancialmente la formación de al menos uno de, en particular una pluralidad de, los complejos de proteínas que comprenden al menos una ciclina D y al menos una CDK4 o CDK6; y/o

- la inhibición sustancial, la regulación a la baja o la amortiguación de la expresión génica o la formación de al menos una de, en particular una pluralidad de, las proteínas ciclina D; y/o

- la regulación a la baja de la expresión de paxilina y/o (preferiblemente y) la regulación al alza de la expresión de vinculina; y/o

- la regulación al alza (en particular, el aumento sustancial) de la expresión de al menos uno de los genes y proteínas de diferenciación como ADIPOQ (ACRP30), FABP4, PPA^rG, ACAN (AGC1), COL10A1, COMP, Sox9, IBSP (sialoproteína II), COL4, CDH5, KDR (VEGFR3), PECAM1, DLL4, EFNB2, NRP1, LYVE1, PROX1, NR2F2, NRP2, KRT1, KRT10, KRT14, PMEL (SILV), TYR, TYRP1, MMP-9, a-SMA, vimentina, BGLAP, COL2A1, IBSP, RANK-L, OCN, DMP-1, esclerostina, MEPE, CALCR, CTSK, ITGB4, KRT19, ALB, G6PC, TAT, CD79A, CD3E, PTCRA, CCR5, CXCR4, EMR1, ITGAM, GALC, GFAP, MAP2, NEFH, TUBB3, CHAT, TH, GAD1, SLC32A1, SLC17A6, SLC17A7, ISL1, MBP, POU4F2, RLBP1, PDE6B, RCVRN, NPHS2, AQP1, CYP27B1, MIOX, AQP2, UMOD, SFTPB, SFTPC, SFTPD, MYH6, MYH7, NPPA, CAV3, MYH1, MYOD1, GATA4, MLC1, MYH11, SMTN, TAGLN, GCG, MAFB, POU3F4, INS, MAFA, SLC2A2, SST, GHRL (grelina, obestatina), PPY y/o CPA1; y/o - el aumento de la fosforilación de la proteína p53; y/o

- la regulación a la baja (en particular, la disminución sustancial o supresión) de la fosforilación de la proteína pRb; y/o

- la regulación a la baja (en particular, la disminución sustancial o supresión) de la expresión génica y proteica de Src; y/o

- la no inducción de la muerte de dicha célula neoplásica; y/o

- la amortiguación o la detención de la división celular o la proliferación celular de dicha célula neoplásica.

En un ejemplo, la asociación farmacéutica tal como se define en el presente documento puede ser, por tanto, un agente antineoplásico para animales o mamíferos (preferiblemente seres humanos) (por ejemplo, un agente anticanceroso) que ha demostrado la capacidad de convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica in vitro, ex vivo y/o in vivo y/o de proteger a un sujeto de una enfermedad, trastorno, afección o patología neoplásica o cualquiera de sus síntomas.

En un aspecto, la presente divulgación también proporciona procedimientos para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica, comprendiendo dicho procedimiento la administración a una célula, in vitro, ex vivo o in vivo, de una cantidad eficaz de una asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento. En un ejemplo, dichos procedimientos inducen la diferenciación de dicha célula neoplásica. En un ejemplo, dicha conversión se efectúa en menos de 7 días, en menos de 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días, 24 horas o 18 horas, en particular en menos de 24 horas. En otros ejemplos:

- dicha célula neoplásica es una célula no diferenciada terminal y dichos procedimientos comprenden la diferenciación de dicha célula no diferenciada terminal; y/o

- dichos procedimientos comprenden la conversión y/o recodificación de una célula neoplásica para inducir y/o promover y/o mejorar su autocuración y/o autorrecuperación; y/o

- dichos procedimientos comprenden restaurar la capacidad de una célula neoplásica para someterse a diferenciación; y/o

- dichos procedimientos comprenden la conversión y/o recodificación de una célula neoplásica circulante o no circulante, tal como una célula cancerosa metastásica o no metastásica, en una célula no neoplásica; y/o - dichos procedimientos comprenden proporcionar y/o producir y/o inducir la formación de una célula fisiológicamente funcional y/o sana del linaje celular óseo, condrocitario, vascular, fibroblástico, renal, retinal, neuronal, de ligamentos, tendones, del sistema de reproducción, pulmonar, sanguíneo, adipocitarioa partir de una célula neoplásica; y/o

- dichos procedimientos comprenden inducir y/o promover y/o potenciar la diferenciación de células neoplásicas; y/o

- dichos procedimientos comprenden proteger de forma no mutagénica a un sujeto de una enfermedad neoplásica, es decir, sin modificar o alterar el genoma de las células neoplásicas tratadas; y/o

- dichos procedimientos comprenden el tratamiento extracelular de una enfermedad, trastorno, afección o patología neoplásica o cualquiera de sus síntomas; y/o

- dichos procedimientos comprenden regular a la baja (en particular, reducir sustancialmente) la expresión de genes y proteínas FAK y/o MAP quinasa y/o reducir (en particular, reducir sustancialmente) la expresión o actividad de GTPasa Ras, Rho (Rho, Rac, Cdc42) in vitro o in vivo; y/o

- dichos procedimientos comprenden restaurar el punto de control de la adhesión celular de dicha célula neoplásica; y/o

- dichos procedimientos comprenden inhibir la unión a la MEC de al menos una integrina o una proteína transmembrana de sindecano de dicha célula neoplásica; y/o

- dichos procedimientos comprenden inhibir sustancialmente, regular a la baja o amortiguar la expresión génica o la formación de al menos una de, en particular una pluralidad de, las proteínas ciclina D; y/o

- dichos procedimientos comprenden inhibir sustancialmente la formación de al menos uno de, en particular una pluralidad de, los complejos de proteínas que comprenden al menos una ciclina D y al menos una CDK4 o CDK6; y/o

- dichos procedimientos comprenden no inducir la muerte de dicha célula neoplásica; y/o

- dichos procedimientos comprenden amortiguar o detener la división celular y/o la proliferación celular de dicha célula neoplásica; y/o

- dichos procedimientos comprenden activar y/o promover la actividad antimitógena y/o las vías supresoras de tumores y/o la actividad antioncogénica en dicha célula neoplásica; y/o

- dichos procedimientos comprenden la regulación negativa de la expresión génica de paxilina y/o (preferiblemente y) la regulación positiva de la expresión génica o el aumento de la tasa de rotación de vinculina in vitro o in vivo; y/o

- dichos procedimientos comprenden la regulación positiva (en particular, el aumento sustancial) de la expresión de genes y proteínas de diferenciación tales como ADIPOQ (ACRP30), FABP4, PPARG, ACAN (Ag C1), COL10A1, COMP, Sox9, IBSP (sialoproteína II), COL4, CDH5, KDR (VEGFR3), PECAM1, DLL4, EFNB2, NRP1, LYVE1, PROX1, NR2F2, NRP2, KRT1, KRT10, KRT14, PMEL (SILV), TYR, TYRP1, MMP-9, a-SMA, vimentina, BGLAP, COL2A1, IBSP, RANK-L, OCN, DMP-1, esclerostina, MEPE, CALCR, CTSK, ITGB4, KRT19, ALB, G6PC, TAT, CD79A, CD3E, PTCRA, CCR5, CXCR4, EMR1, ITGAM, GALC, GFAP, MAP2, NEFH, TUBB3, CHAT, TH, GAD1, SLC32A1, SLC17A6, SLC17A7, ISL1, MBP, POU4F2, RLBP1, PDE6B, RCVRN, NPHS2, AQP1, CYP27B1, MIOX, AQP2, UMOD, SFTPB, SFTPC, SFTPD, MYH6, MYH7, NPPA, CAV3, MYH1, MYOD1, GATA4, MLC1, MYH11, SMTN, TAGLN, GCG, MAFB, POU3F4, INS, MAFA, SLC2A2, SST, GHRL (grelina, obestatina), PPY y/o CPA1, in vitro o in vivo; y/o

- dichos procedimientos comprenden regular a la baja (en particular, disminuir sustancialmente o suprimir) la expresión génica de las proteínas p53, pRb y/o Src.

En un ejemplo, la asociación farmacéutica tal como se define en el presente documento puede ser, por tanto, un agente antineoplásico para animales o mamíferos (preferiblemente seres humanos) (por ejemplo, un agente anticanceroso) que ha demostrado la capacidad de convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica in vitro, ex vivo y/o in vivo y/o de proteger a un sujeto de una enfermedad, trastorno, afección o patología neoplásica o cualquiera de sus síntomas.

En un ejemplo, dicha administración induce la quiescencia de la célula neoplásica. En un ejemplo, dicha administración previene, reduce o suprime la división celular y/o la proliferación celular de dicha célula neoplásica. En un ejemplo, dicha administración regula o promueve la actividad antimitógena y/o la actividad supresora de tumores y/o la actividad antioncogénica en dicha célula neoplásica. En un ejemplo, dicho procedimiento es citostático para la célula tratada. En un ejemplo, dicho procedimiento no es citotóxico para la célula tratada. En un ejemplo, dicho procedimiento es no mutagénico.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para producir una célula fisiológicamente funcional y sana, que comprende la administración in vitro, ex vivo o in vivo a una célula neoplásica de una cantidad eficaz de una asociación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento y en el que dicha célula fisiológicamente funcional y sana se selecciona del grupo que consiste en un osteoblasto, osteocito, condroblasto, condrocito, neuroblasto, neurocito, células de Sertoli, célula de Leydig, célula germinal, mioblasto, miocito, queratinocito, células endoteliales, angioblasto, fibroblasto, fibrocito, podocito.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para convertir una célula "X" en una célula "Y", comprendiendo dicho procedimiento la administración a una célula neoplásica de una cantidad eficaz de una asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento, en el que la célula X es una célula neoplásica seleccionada del grupo que consiste en:

a. una célula neoplásica metastásica o no metastásica;

b. una célula que comprende al menos una alteración, mutación y/o desregulación de al menos un gen supresor de tumores o de al menos uno de sus productos codificados por genes (como, por ejemplo, los genes o productos génicos Rb y/o P53);

c. una célula que comprende al menos una alteración, mutación y/o desregulación de al menos uno de los protooncogenes o de al menos uno de sus productos codificados por genes (como por ejemplo Src-tirosina quinasa- y/o Ras-GTPasa pequeña);

d. una célula con un mecanismo de reparación del ADN deteriorado (como, por ejemplo, BRCA1 y BRCA2); e. una célula que comprende al menos una alteración, mutación y/o desregulación de al menos un gen mitógeno y/o antimitógeno o al menos uno de sus productos codificados por genes (como, por ejemplo, TGF-beta);

f. una célula que tiene un ciclo celular un control del ciclo celular defectuoso, alterado o deteriorado en el que dicho ciclo celular defectuoso se debe al menos a una alteración, mutación y/o desregulación de al menos un gen del ciclo celular o de un producto codificado por un gen (por ejemplo, Ciclina E1, Ciclina D1, CDK 4/6), al menos a una alteración, mutación y/o desregulación de al menos un punto de control del ciclo celular o la disminución o reducción de la sensibilidad y/o capacidad de respuesta de un punto de control;

g. una célula similar a una célula madre que comprende un marcador positivo Stro-1 y que tiene múltiples potencias;

h. una célula que comprende al menos un marcador de diferenciación específico como ADIPOQ (ACRP30), FABP4, PPARG, ACAN (AGC1), COL10A1, COMP, Sox9, IBSP (sialoproteína II), COL4, CDH5, KDR (VEGFR3), PECAM1, DLL4, EFNB2, NRP1, LYVE1, PROX1, NR2F2, NRP2, KRT1, KRT10, KRT14, PMEL (SILV), TYR, TYRP1, MMP-9, a-SMA, vimentina, BGLAP, COL2A1, IBSP, RANK-L, OCN, DMP-1, esclerostina, MEPE, CALCR, CTSK, ITGB4, KRT19, ALB, G6PC, TAT, CD79A, CD3E, PTCRA, CCR5, CXCR4, EMR1, ITGAM, GALC, GFAP, MAP2, NEFH, TUBB3, CHAT, TH, GAD1, SLC32A1, SLC17A6, SLC17A7, ISL1, MBP, POU4F2, RLBP1, PDE6B, RCVRN, NPHS2, AQP1, CYP27B1, MIOX, AQP2, UMOD, SFTPB, SFTPC, SFTPD, MYH6, MYH7, NPPA, CAV3, MYH1, MYOD1, GATA4, MLC1, MYH11, SMTN, TAGLN, GCG, MAFB, POU3F4, INS, MAFA, SLC2A2, SST, GHRL (grelina, obestatina), PPY y/o CPA1;

i. una célula que tiene una mayor rigidez citoplasmática y nuclear;

j. una célula que tiene una alta dinámica del citoesqueleto; y

k. cualquier combinación de los mismos;

y donde la célula Y es una célula no neoplásica seleccionada del grupo que consiste en:

a. una célula en estado de diferenciación terminal;

b. una célula en estado de diferenciación no terminal y más diferenciada que la célula X;

c. una célula con una proliferación fisiológicamente normal;

d. una célula fisiológicamente funcional que tiene expresión de genes y actividad de proteínas normales o sanas.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona procedimientos para activar un receptor de factor de crecimiento presente en la superficie de una célula neoplásica, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicha célula neoplásica una cantidad eficaz de una asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento, donde la administración de dicha asociación, combinación o composición farmacéutica activa el receptor de factor de crecimiento presente en la superficie de la célula neoplásica.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona procedimientos para administrar una composición farmacéutica in vitro, ex vivo o in vivo a una célula neoplásica, que comprenden el contacto de dicha célula neoplásica con dicha composición farmacéutica, y donde dicha composición farmacéutica comprende un compuesto de unión a GFR y un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona procedimientos para administrar una asociación, combinación o composición farmacéutica que comprende un compuesto de unión a GFR y un inhibidor de proteínas de adhesión a un sujeto que comprende el contacto de al menos una parte del cuerpo de dicho sujeto con dicha asociación, combinación o composición farmacéutica.

Proteger de una enfermedad, afección, trastorno o patología se refiere al tratamiento de la causa subyacente de la enfermedad, afección, trastorno o patología, así como a reducir los síntomas de la enfermedad, afección, trastorno o patología; y/o reducir la aparición de la enfermedad, afección, trastorno o patología; y/o reducir la gravedad de la enfermedad, afección, trastorno o patología. La protección de un paciente puede referirse a la capacidad de una composición terapéutica de la presente invención, cuando se administra a un paciente, para evitar que se produzca una enfermedad, afección, trastorno o patología y/o para curar o aliviar los síntomas, signos o causas de una enfermedad, afección, trastorno o patología. Como tal, proteger a un paciente de una enfermedad, afección, trastorno o patología incluye tanto la prevención de la aparición de una enfermedad, afección, trastorno o patología (tratamiento profiláctico) como el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad, afección, trastorno o patología o que está experimentando los síntomas iniciales o los síntomas de una etapa posterior de una enfermedad, afección, trastorno o patología (tratamiento terapéutico).

Tratamiento: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar, mejorar, mitigar, atenuar, retrasar el inicio, inhibir la progresión, reducir la gravedad de y/o reducir la incidencia parcial o completamente de uno o más síntomas o características de una enfermedad, trastorno, patología y/o afección particular. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, "tratar" o "tratamiento" del cáncer puede referirse a inhibir la supervivencia, el crecimiento y/o la propagación de un tumor. El tratamiento puede administrarse a un sujeto que no muestra signos de una enfermedad, trastorno y/o afección y/o a un sujeto que muestra solo los primeros signos de una enfermedad, trastorno, patología y/o afección con el fin de disminuir la riesgo de desarrollar una patología asociada con la enfermedad, trastorno y/o afección.

Tal como se utiliza en el presente documento, "tratar una célula neoplásica" se utiliza indistintamente con la expresión "convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica".

Prevenir: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "prevenir" se refiere a retrasar parcial o completamente la aparición de una infección, enfermedad, trastorno y/o afección; retrasar parcial o completamente la aparición de uno o más síntomas, características o manifestaciones clínicas de una infección, enfermedad, trastorno y/o afección particular; retrasar parcial o completamente la aparición de uno o más síntomas, características o manifestaciones de una infección, enfermedad, trastorno y/o afección particular; retrasar parcial o completamente la progresión de una infección, enfermedad, trastorno y/o afección particular; y/o disminuir el riesgo de desarrollar una patología asociada con la infección, enfermedad, trastorno y/o afección.

Sustancialmente disminuido, reducido o inhibido: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "sustancialmente disminuido" o "sustancialmente inhibido" en lo que se refiere a la actividad y/o función celular, expresión de proteínas o formación de complejos, se refiere a una disminución o reducción de la actividad o función, en comparación con la actividad y/o función de una célula normal o sana (por ejemplo, una célula no neoplásica), del 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 % , 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 % , 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 % , 56 %, 57 %, 58 %, 59%, 60%, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %, en particular de 50 % a 99 %, de 55 % a 99 %, de 60 % a 99 %, de 65 % a 99 %, de 70 % a 99 %, de 75 % a 99 %, de 80 % a 99 %, de 85 % a 99 % o de 90 % a 99 %. Lo mismo se aplica a la inversa al término "sustancialmente aumentado".

Enfermedad: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "enfermedad" se refiere a cualquier desviación de la salud normal de un paciente e incluye un estado en el que los síntomas de la enfermedad están presentes, así como las condiciones en las que se ha producido una desviación, pero los síntomas aún no se han manifestado. Una célula defectuosa, de mal funcionamiento, que funciona mal, disfuncional, y/o deletérea, tal como, por ejemplo, una célula neoplásica, puede ser la causa de una enfermedad. Lo mismo se aplica a "afección", "trastorno" y "patología".

Neoplasma: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "neoplasma" (a veces también denominado tumor o tumores) se refiere a un crecimiento anormal de tejido. Este crecimiento anormal por lo general, pero no siempre, forma una masa. La Organización Mundial de la Salud clasifica las neoplasias en cuatro grupos principales: neoplasias benignas, neoplasias in situ, neoplasias malignas y neoplasias de comportamiento incierto o desconocido. Una neoplasia maligna es un cáncer.

Célula neoplásica: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "célula neoplásica" se refiere a una célula con proliferación anormal, generalmente debido a la presencia de un ciclo celular defectuoso, así como a células que pueden volverse neoplásicas, como las células madre cancerosas para las que se ofrece una definición en "Refining the role for adult stem cells as cáncer cells of origin", White AC, Lowry WE, Trends Cell Biol. 18 de septiembre de 2014 pii: S0962-8924(14) 00145-7, y "review article Stem cells, cáncer, and cáncer stem cells", Tannishtha Reya y col., Nature 414, 105-111 (1 de noviembre de 2001), que se incorporan al presente documento por referencia en su totalidad.

Enfermedad neoplásica: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "enfermedad neoplásica", usado indistintamente con "afecciones neoplásicas", "trastorno neoplásico" y "patología neoplásica", se refiere a una enfermedad asociada con un crecimiento anormal de tejido, generalmente debido a la presencia de una célula neoplásica.

Circulante: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "circulante", cuando se usa en relación con una célula neoplásica, se refiere a una célula neoplásica que se ha desprendido de un sitio de tumor primario y migra a una ubicación diferente en el cuerpo para convertirse en un tumor metastásico.

Cánceres: tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo contrario o que resulte contradictorio en el contexto, el término "cáncer" se refiere a una forma maligna de neoplasia que incluye sarcomas, carcinomas, linfomas, leucemias, teratomas, mesoteliomas, mielomas y germinomas. Los cánceres incluyen, pero sin limitarse a, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con el SIDA, linfoma relacionado con el SIDA, cáncer de ano, cáncer de apéndice, astrocitoma, carcinoma cerebeloso o cerebral infantil, carcinoma de células basales, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, tumor óseo, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno, glioma del tronco encefálico, cáncer de cerebro, cáncer de mama, adenomas/carcinoides bronquiales, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, linfoma del sistema nervioso central, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral/glioma maligno, cáncer de cuello uterino, cánceres infantiles, bronquitis crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cáncer de colon, linfoma cutáneo de células T, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, enfisema, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing de la familia de tumores de Ewing, tumor extracraneal de células germinales, tumor extragonadal de células germinales, cáncer de vías biliares extrahepáticas, cáncer de ojo, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales: extracraneal, extragonadal u ovárico, tumor trofoblástico gestacional, glioma de tronco encefálico, glioma, carcinoide gástrico, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, glioma hipotalámico y de las vías visuales, melanoma intraocular infantil, carcinoma de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón (cáncer de células renales), cáncer de laringe, leucemias, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia de células pilosas, cáncer de labio y cavidad oral, liposarcoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma de Burkitt, linfoma cutáneo de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma primario del sistema nervioso central, macroglobulinemia, cáncer de mama masculino, histiocitoma fibroso maligno de hueso/osteosarcoma, meduloblastoma, melanoma intraocular (ojo), cáncer de células de Merkel, mesotelioma, cáncer escamoso metastásico de cuello con primario oculto, cáncer de boca, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, cáncer de cavidad nasal y seno paranasal, carcinoma nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de orofaringe, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor de células germinales de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, cáncer de células de los islotes, cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, feocromocitoma, astrocitoma pineal, germinoma pineal, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, adenoma hipofisario, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de recto, carcinoma de células renales (cáncer de riñón), pelvis renal y uréter, cáncer de células de transición, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma de la familia de tumores de Ewing, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma uterino, síndrome de Sezary, cáncer de piel (no melanoma), cáncer de piel (melanoma), carcinoma de piel de células de Merkel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, cáncer escamoso metastásico de cuello con primario oculto, cáncer de estómago, tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial, linfoma cutáneo de células T, cáncer de testículo, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de la pelvis renal y del uréter, tumor trofoblástico, cáncer de células de transición, cáncer de uretra, cáncer de útero, sarcoma de útero, cáncer de vagina, glioma de la vía visual y del hipotálamo, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom y tumor de Wilms (cáncer de riñón). En ciertas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse usando la terapia de recodificación divulgada en el presente documento se seleccionan del grupo que consiste en sarcomas tales como osteosarcoma, osteoma, condrosarcoma, condroma, leiomiosarcoma, leiomioma, rabdomiosarcoma, rabdomioma, mesotelioma, fibrosarcoma, fibroma, histiocitoma maligno, hisitocitoma, angiosarcoma, hemangiosarcoma, hemangioma, hemangiopericitoma, liposarcoma, tumor de células lipídicas, lipoma, mixosarcoma, cordoma, cistosarcoma filoide, fibroadenoma, seminoma, disgerminoma, tumor de células de Sertoli-Leydig, arrenoblastoma, tumor de células de la granulosa, tumor de células hiliares, cáncer de próstata, hipertrofia prostática, tumor de Wilms, melanoma, nevo, neurofibrosarcoma, glioma, glioma anaplásico, gliobastoma, neuroblastoma, meduloblastoma ganglioneuroma, meningioma maligno, meningioma, schwannoma maligno, schwannoma, neurilemoma, neurofibroma y tumor mesenquimatoso; carcinomas tales como carcinoma de células escamosas, neoplasia de células de Merkel, carcinoma epidermoide, tumor anexial cutáneo maligno, adenocarcinoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, coriocarcinoma, hipernefroma, colangiocarcinoma, carcinoma de células de transición, seminoma, carcinoma de células embrionarias, papiloma, queratosis seborreica, tumores de anexos de la piel, hepatoma, adenoma, adenoma hepático, adenoma tubular renal, adenoma de conductos biliares, papiloma de células de transición, mola hidatidiforme, carcinoma de paratiroides, adenoma de paratiroides, carcinoma medular de tiroides, hiperplasia de células C, feocromocitoma maligno, feocromocitoma, carcinoma de células de los islotes, adenoma de células de los islotes, insulinoma, gastrinoma, carcinoide maligno, carcinoide, paraganglioma maligno, quimiodectoma y paraganglioma; mielomas; leucemias tales como leucemia mielógena, leucemia linfática, politemia, leucemia aleucémica, preleucemia y trastornos mieloproliferativos; linfomas como mieloma, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, plasmacitoma y plasmacitosis; carcinoma adenoescamoso, tumor mesodérmico, carcinosarcoma y teratocarcinoma.

Síntomas de enfermedades neoplásicas: en un ejemplo, la presente invención trata o alivia al menos un síntoma seleccionado de angina, bradipnea, dificultades respiratorias, cambio gradual de la visión en ambos ojos, cambios graduales de la visión en un ojo, síntomas de la cabeza, acidez estomacal, síntomas musculares, síntomas nerviosos, úlcera gástrica perforada, úlcera perforada, respiraciones superficiales, síntomas sexuales, pérdida de peso, síntomas del esófago, síntomas de peso, anemia, mal aliento, olor de aliento, ardor de pies, ardor de piernas, labio leporino con o sin paladar hendido en niños, síntomas de comunicación, diarrea, dispepsia, fatiga fácil, hígado agrandado, síntomas faciales, dolor de pies, gastritis, reflujo gastroesofágico en el embarazo, glositis, lengua pilosa, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, impotencia, falta de energía, retraso respiratorio, infertilidad masculina, enfermedad de Méniére, síntomas de movimiento, síntomas musculoesqueléticos, sudoración nocturna en niños, causas no respiratorias de respiración superficial, phmetría ambulatoria de 24 horas elevada, ritmo cardiaco rápido, retraso respiratorio, síntomas del sueño, insomnio, síntomas del habla, síntomas del sudor, síntomas relacionados con el trauma, síntomas de la voz, vómitos, lengua blanca, síntomas abdominales, síntomas anormales de análisis de sangre, regurgitación aguda similar al reflujo durante el embarazo, síntomas agudos similares al reflujo durante el embarazo, vómitos agudos similares al reflujo durante el embarazo, síntomas agudos similares a las úlceras estomacales durante el embarazo, síntomas del nacimiento, palidez en los dedos, síntomas hemorrágicos, síntomas sanguíneos, daño en los vasos sanguíneos, dolor crónico en múltiples músculos, síntomas digestivos, Presión arterial elevada durante el embarazo, vasoespasmo arterial episódico, infertilidad femenina, síntomas reproductivos femeninos, síntomas de fertilidad, agrandamiento del corazón, hernia de hiato, hernia de hiato relacionada con trastornos digestivos crónicos, hipertensión arterial, síntomas similares a la hipertensión en el embarazo, deterioro de la contractilidad miocárdica, aumento de la presión sistólica, infección, infertilidad, claudicación intermitente, claudicación intermitente de ambas extremidades inferiores, claudicación intermitente de una extremidad inferior, dolor intermitente de la extremidad inferior, síntomas abdominales inferiores, presión arterial más baja en las piernas que en los brazos, síntomas bucales, isquemia micocárdica, incumplimiento, oclusión de las arterias renales, dolor, traumatismo arterial periférico, falta de apetito, mala cicatrización de heridas, síntomas del embarazo, hinchazón abdominal pulsátil, síntomas de glóbulos rojos, síntomas similares al reflujo, síntomas respiratorios, síntomas sensoriales, dolor crónico severo en múltiples huesos, dolor de garganta, sudoración, síntomas de garganta, incontinencia urinaria, insuficiencia venosa, síntomas de salud de la mujer, defectos congénitos, síntomas alimentarios, 1 litro de sudor por hora, comportamiento aberrante durante el embarazo, movimientos oculares anormales, pruebas de función hepática anormales en el embarazo, pensamiento anormal durante el embarazo, ausentismo, disminución acentuada de la presión sistólica, acidosis, temblor de acción, síntomas agudos de tipo epilepsia, olvido agudo en el embarazo, pancreatitis hemorrágica aguda, olvido agudo intermitente en el embarazo, aparición aguda de somnolencia diurna, aparición aguda de somnolencia diurna en adultos, aparición aguda de somnolencia diurna en ancianos, pancreatitis aguda, síntomas de adicción, agresión, abuso de alcohol, olor a alcohol en el aliento, consumo de alcohol, alteración de los hábitos vesicales durante el embarazo, alteración del estado mental, alteración de los signos vitales, trastorno de ansiedad durante el embarazo, ansiedad durante el embarazo, aprensión durante el embarazo, arritmia, arritmias, fibrilación auricular, síntomas de equilibrio, problemas de conducta en la escuela, problemas de conducta en el trabajo, problemas de conducta en adultos, problemas de conducta en niños, problemas de conducta en adolescentes, síntomas de conducta, cambios de conducta durante el embarazo, desmayos, ataxia cerebelosa, diarrea crónica, hipotensión ortostática crónica, paladar hendido en niños, torpeza, depresión del SNC en niños, deterioro cognitivo, coma, confusión, confusión en niños, problemas de coordinación, despersonalización, disminución del nivel de conciencia, estupor profundo, deshidratación, eyaculación retardada, delirio, delirios, demencia, estado mental deprimido, síntomas depresivos, retinopatía diabética, diaforesis de los pies, diaforesis de la frente, diaforesis de las palmas de las manos, diaforesis de las plantas de los pies, dificultad de concentración en adultos, estado de desorientación, diuresis, caída drástica de la presión arterial, somnolencia, abuso de fármacos, abstinencia de fármacos que provoca nuevas convulsiones, drogas, fármacos que provocan diarrea, fármacos que provocan macrocitosis, fármacos que provocan hipoglucemia persistente, fármacos que provocan hipoglucemia persistente en adolescentes, fármacos que provocan hipoglucemia persistente en niños, fármacos que provocan hipoglucemia persistente en bebés, disfagia debida a esofagitis, síntomas emocionales, síntomas energéticos, síntomas similares a la epilepsia, diaforesis episódica, diaforesis episódica en caso de diabetes mellitus, euforia, diaforesis excesiva, síntomas oculares, desmayos, episodios de desmayos similares a los de la hipertensión pulmonar, caídas, fatiga, sensación de latido del corazón, sofocos, olvido, olvido durante el embarazo, frecuencia de micción durante el embarazo, micción frecuente, micción frecuente durante el embarazo, diaforesis generalizada, diaforesis generalizada con pérdida de calor por evaporación, alucinaciones, dolor de cabeza, arritmia cardíaca, arritmias cardíacas, aleteo cardíaco, ALP elevada, ALT elevada, AST elevada, hiperosmolaridad, estado de hipoperfusión, hipotermia, ataque hipotérmico, desequilibrio, circulación deteriorada, presión intravascular inadecuada, falta de atención, síntomas de falta de atención, aumento de la bilirrubina, aumento de la GGT, aumento del tiempo de protrombina, aumento de la sudoración, síntomas del coito, diaforesis intermitente, síntomas intermitentes similares a la epilepsia, convulsiones intermitentes en la primera infancia, movimientos tónicos involuntarios, ritmo cardíaco irregular, irritabilidad, ictericia durante el embarazo, síntomas del nivel de conciencia, sensibilidad hepática durante el embarazo, albúmina baja, niveles bajos de plaquetas durante el embarazo, presión arterial baja, niveles bajos de azúcar en sangre, temperatura baja, depresión mayor durante el embarazo, impotencia masculina, alteraciones de la memoria, alteraciones de la memoria durante el embarazo, pérdida de la memoria durante el embarazo, síntomas de memoria, síntomas de memoria durante el embarazo, cambios mentales durante el embarazo, depresión mental, depresión mental durante el embarazo, problemas mentales, problemas mentales durante el embarazo, depresión leve durante el embarazo, síntomas leves similares a la depresión en el embarazo, cambios leves de personalidad, depresión moderada durante el embarazo, cambios de humor, dolor muscular, debilidad muscular, mioclonías, daño nervioso, nerviosismo, nerviosismo durante el embarazo, irritabilidad neuromuscular, irritabilidad neuromuscular de las extremidades inferiores, neuropatía, micción nocturna durante el embarazo, nocturia durante el embarazo, adormecimiento en ambos pies, adormecimiento en un pie, nistagmo, mioquimia ocular, hipotensión ortostática, medicamentos ototóxicos, palpitaciones, pancreatitis, parestesias, sensación de ardor en el pene, erección dolorosa persistente, cambio de personalidad, síntomas de personalidad, fobia, deterioro mental progresivo, exposición prolongada al frío, síntomas psiquiátricos, pulso irregular en el embarazo, cara roja, respuesta inmunitaria reducida, presión intravascular reducida, recuento reducido de espermatozoides, retinopatía, problemas escolares, convulsiones, convulsiones en bebés y en la primera infancia, síntomas de autoestima, síntomas severos similares a la epilepsia, disfunción sexual durante el embarazo, pérdida de la memoria a corto plazo, signos de colapso circulatorio, signos de colapso circulatorio como los que se observan en hemorragia intestinal, problemas para dormir, dificultad para hablar, problemas sociales, adormecimiento de la suela del pie, síntomas de bipedestación, estupor, subfertilidad, abuso de sustancias que provocan bajo rendimiento escolar y fracaso académico, abuso de sustancias que provocan delirio, aparición repentina de confusión en niños, episodio sincopal, sensación de ardor en los muslos, trombocitopenia, trombocitopenia en el embarazo, hormigueo en ambos pies, hormigueo en ambas manos, hormigueo en un pie, hormigueo en una mano, convulsión tónico-clónica, toxinas que provocan vómitos, temblor, olor corporal inusual en niños, ardor de orina, urgencia urinaria, retención de orina, colapso vascular, vértigo, comportamiento violento, síntomas de marca, pérdida de peso durante el embarazo, sangrado uterino anormal, aborto, desprendimiento de placenta en el embarazo, abscesos dentales, reflujo ácido en el embarazo, retraso mental adquirido, reflujo ácido agudo en la boca durante el embarazo, ataque agudo de asma, infarto cerebral agudo, síntomas similares al asma estacional agudo, úlcera aftosa, sensación de ardor en el brazo, sensación de frialdad en el brazo, infección del brazo, inflamación del brazo, adormecimiento del brazo, parestesia del brazo, enrojecimiento del brazo, sensibilidad del brazo, espasmo del brazo, hinchazón del brazo, atelectasia, sensación de ardor en el bíceps, bíceps frío, infección del bíceps, inflamación del bíceps, bíceps entumecido, enrojecimiento del bíceps, espasmo del bíceps, hinchazón del bíceps, hormigueo del bíceps, labio leporino y paladar hendido bilaterales, labio leporino completo bilateral, accidente cerebrovascular bilateral, lengua vellosa negra, síntomas de la vejiga, coágulos de sangre, concentración de plomo en la sangre, síntomas de la presión arterial, síntomas de los vasos sanguíneos, labios azules, cambios óseos, síntomas del sonido respiratorio, síntomas respiratorios, cáncer bronquial, bronquitis, uñas marrones, síntomas relacionados con el cáncer, síntomas cardiovasculares, síntomas del cuello uterino, bronquitis crónica, tos crónica, tos crónica en adolescentes, síntomas circulatorios, claudicación, cefalea en racimos, dolor constante de piernas, infección del músculo coracobraquial, enrojecimiento del músculo coracobraquial, hinchazón del músculo coracobraquial, tos, dolor de calambres en las piernas, dolor de calambres en ambas piernas, manchas oscuras en los dientes, lengua oscurecida, muerte, síntomas relacionados con la muerte, disminución de la función salival, sensación de ardor en los dedos, dedos fríos, infección de los dedos, inflamación de los dedos, entumecimiento de los dedos, enrojecimiento de los dedos, sensibilidad en los dedos, espasmo de los dedos, hinchazón de los dedos, hormigueo en los dedos, hernia discal, prolapso discal, dientes decolorados en niños, tos seca, gangrena seca, membrana mucosa seca como en el caso del síndrome de Sjogren, piel seca, cambios en el electrocardiograma, eructos, síntomas de ejercicio, síntomas genitales femeninos, síntomas sexuales femeninos, sensación de ardor en el fémur, entumecimiento del fémur, hormigueo en el fémur, síntomas fetales, sensación de ardor en el peroné, entumecimiento del peroné, hormigueo en el peroné, sensación de ardor en los dedos, sensación de ardor en la pulpa de los dedos, sensación de ardor en las uñas, sensación de quemazón en los dedos, frío en los dedos, infección de los dedos, inflamación de los dedos, entumecimiento de los dedos, enrojecimiento de los dedos, dedos sensibles, espasmo de los dedos, hinchazón en los dedos, hormigueo en los dedos, sensación de ardor en el antebrazo, frío en el antebrazo, infección del antebrazo, inflamación del antebrazo, adormecimiento del antebrazo, enrojecimiento del antebrazo, sensibilidad del antebrazo, espasmo del antebrazo, hinchazón del antebrazo, hormigueo en el antebrazo, mal olor en la boca, síntomas genitales, síntomas de crecimiento, daño cardíaco, enfermedad cardíaca, síntomas del ritmo cardíaco, síntomas cardíacos, acidez estomacal después de comer durante el embarazo, acidez estomacal después de hacer ejercicio durante el embarazo, ardor de estómago en el embarazo, ardor de estómago resistente al tratamiento durante el embarazo, ardor de estómago que empeora si se acuesta después de comer durante el embarazo, ardor de estómago no relacionado con comer durante el embarazo, ardor de estómago con reflujo ácido en el embarazo, ardor de estómago sin reflujo en el embarazo, hernia discal, hipo, nivel alto de lipoproteínas, ronquera, sensación de ardor en el húmero, entumecimiento del húmero, hormigueo en el húmero, hipoxia durante el embarazo, aumento del tiempo de llenado capilar, aumento de las secreciones en el pulmón, indigestión durante el embarazo, síntomas infantiles, síntomas inflamatorios, ritmo irregular, síntomas renales, sensación de ardor en la articulación de la rodilla, frío en la articulación de la rodilla, entumecimiento de articulación de la rodilla, sensibilidad de articulación de la rodilla, hormigueo en la articulación de la rodilla, sensación de ardor en la articulación de la rodilla, frío en la articulación de la rodilla y cualquier combinación de los mismos.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona procedimientos para activar, promover, apoyar, mejorar o aumentar la actividad de un receptor de factor de crecimiento presente en la superficie de una célula neoplásica de tal manera que la célula neoplásica se convierta en una célula no neoplásica y/o un sujeto portador de dicha célula esté protegido de una enfermedad neoplásica, comprendiendo dichos procedimientos opcionalmente la administración de una asociación farmacéutica tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona procedimientos para activar, promover, apoyar, mejorar o aumentar la actividad supresora de tumores de las proteínas p53 y/o pRb (proteína de retinoblastoma) en una célula neoplásica de manera que la célula neoplásica se convierta en una célula no neoplásica y/o un sujeto portador de dicha célula esté protegido de una enfermedad neoplásica, comprendiendo dichos procedimientos la administración de una asociación farmacéutica tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona procedimientos para convertir una célula neoplásica (por ejemplo, una célula cancerosa) en una célula no neoplásica (por ejemplo, una célula no cancerosa) y/o para proteger a un sujeto portador de esta célula de una enfermedad neoplásica, trastorno, afección, patología o al menos de uno de sus síntomas, que implica amortiguar o inhibir la división celular y/o regular, restablecer o restaurar un punto de control de adhesión celular y/o inducir la diferenciación de dicha célula neoplásica.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de unión a GFR tal como se define en el presente documento, para su uso en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una enfermedad neoplásica en combinación con al menos un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento. En un aspecto, la presente divulgación proporciona un inhibidor de proteínas de adhesión, para su uso en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una enfermedad neoplásica en combinación con al menos un compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento tal como se define en el presente documento.

XII. Procedimientos de diagnóstico

En un aspecto, la presente divulgación proporciona procedimientos para identificar, diagnosticar y opcionalmente clasificar sujetos sobre estas bases, que pueden incluir diagnóstico clínico, niveles de biomarcadores y otros procedimientos conocidos en la técnica.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona una asociación o composición farmacéutica tal como se define en el presente documento para su uso en un procedimiento de diagnóstico de una enfermedad neoplásica (por ejemplo, un cáncer). En un ejemplo, tal procedimiento de diagnóstico comprende la detección de un cáncer usando un procedimiento descrito en la solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2002/0159986 A1, que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento de diagnóstico para diagnosticar una enfermedad o afección neoplásica que comprende la provisión de una asociación o composición farmacéutica tal como se define en este documento, y el contacto o administración de dicha asociación o composición farmacéutica con una parte del cuerpo de un sujeto que va a ser diagnosticado.

Un procedimiento para el diagnóstico de cáncer en un paciente, que comprende obtener una muestra biológica de un paciente y aplicar compuestos de unión a GFR fluorescentes y/o radiomarcados, en donde una alta localización de estos compuestos indica cáncer en el paciente.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona procedimientos para determinar la eficacia de una asociación, combinación o composición farmacéutica tal como se define en este documento para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica y/o para tratar una enfermedad neoplásica o al menos un síntoma de la misma, que comprende la administración de dicha asociación farmacéutica a una célula; la medición de la expresión de marcadores de diferenciación específicos y/o cancerosos tal como se define en el presente documento en la célula; la comparación de la expresión de dichos marcadores de diferenciación específicos y/o cancerosos en la célula con la expresión de dichos marcadores de diferenciación específicos y/o cancerosos en una célula tratada con una asociación farmacéutica, compuesto o disolvente de referencia (o control); y la determinación de la eficacia de la asociación o composición farmacéutica en relación con la asociación o compuesto farmacéutico de referencia. XIII. Procedimientos de cribado

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento de cribado para seleccionar un compuesto de unión a GFR que tiene la capacidad, después de ser asociado o combinado con un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento (formando así una asociación o combinación farmacéutica tal como se define en el presente documento), para convertir o recodificar una célula neoplásica en una célula no neoplásica.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento de cribado para seleccionar un péptido o un peptidomimético que tiene la capacidad, después de ser asociado o combinado con un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento (formando así una asociación o combinación farmacéutica tal como se define en el presente documento), para convertir o recodificar una célula neoplásica en una célula no neoplásica.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento de cribado para seleccionar un péptido o peptidomimético que tiene la capacidad, después de ser asociado o combinado con un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento (formando así una asociación o combinación farmacéutica tal como se define en el presente documento), para convertir o recodificar una célula neoplásica en una célula no neoplásica, comprendiendo el procedimiento los pasos de (a) proporcionar un modelo molecular de las coordenadas de la estructura 3D de PEPREF tal como se define en el presente documento y (b) identificar un análogo candidato que tenga un valor RMSD de 2,45 A o menos, en particular de 2 A o menos, y más particularmente de 1,79 A o menos. En un ejemplo específico, el paso (b) se realiza usando el procedimiento de cálculo de RMSD como ya se ha definido en el presente documento.

La presente divulgación también proporciona un procedimiento que se puede realizar utilizando un ordenador (es decir, in silico). El procedimiento puede incluir proporcionar los modelos tridimensionales de una pluralidad de péptidos o peptidomiméticos (es decir, una biblioteca o base de datos de péptidos o peptidomiméticos) y seleccionar cada compuesto individualmente. Por tanto, en un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento de cribado de péptidos o peptidomiméticos que generalmente incluye la evaluación computacional del potencial de un péptido o peptidomiméticos seleccionados para coincidir estructuralmente con el modelo computacional de la estructura tridimensional de PEPREF. Por ejemplo, este procedimiento puede incluir los pasos de (a) emplear un enfoque computacional para realizar una operación de ajuste entre el(los) péptido(s) o peptidomimético(s) seleccionado(s) y la estructura tridimensional de PEPREF; y (b) analizar los resultados de la operación de ajuste para cuantificar las similitudes estructurales tridimensionales entre el(los) péptido(s) o peptidomimético(s) y PEPREF utilizando el procedimiento RMSD tal como se define en el presente documento.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para producir un péptido o peptidomimético que tiene la capacidad, después de ser asociado o combinado con un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento (formando así una asociación o combinación farmacéutica tal como se define en el presente documento), de convertir o recodificar una célula neoplásica en una célula no neoplásica, comprendiendo el procedimiento los pasos de (a) proporcionar un modelo molecular de las siguientes coordenadas de estructura 3D de PEPREF; b) identificar un análogo candidato que tiene una RMSD tal como se define en el presente documento de 2,45 A o menos (en particular 2, más particularmente 1,79); y (c) producir el análogo candidato identificado en el paso (b). En un ejemplo específico, dicho procedimiento comprende además el paso de determinar si el compuesto producido en el paso (c) tiene una actividad de recodificación de células neoplásicas. En un ejemplo específico, los pasos (a) y (b) se realizan por medio de un procesador electrónico. En ciertas realizaciones, el paso (a) comprende almacenar una representación de las coordenadas atómicas de PEPREF en una memoria de ordenador.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para producir un péptido o peptidomimético que tiene la capacidad, después de ser asociado o combinado con un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento (formando así una asociación o combinación farmacéutica tal como se define en el presente documento), de convertir o recodificar una célula neoplásica en una célula no neoplásica, comprendiendo el procedimiento los pasos de: (a) proporcionar a una memoria de ordenador coordenadas cristalográficas atómicas de rayos X de PEPREF; (b) generar con un procesador un modelo molecular que tiene una forma tridimensional de PEPREF; (c) identificar un análogo candidato que tiene una RMSD de 2,45 A o menos (en particular 2, más particularmente 1,79); (d) producir el análogo candidato identificado en el paso (c); y (e) determinar si el análogo candidato producido en el paso (d), una vez asociado o combinado con un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente documento (formando así una asociación o combinación farmacéutica tal como se define en el presente documento), tiene la capacidad de convertir o recodificar una célula neoplásica en una célula no neoplásica. En un ejemplo específico, dicho procedimiento comprende el paso adicional de producir el péptido o peptidomimético en una cantidad comercialmente útil.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un sistema informático que comprende: (a) una memoria que comprende coordenadas cristalográficas atómicas de rayos X de PEPREF; y (b) un procesador en comunicación eléctrica con la memoria; en el que el procesador genera un modelo molecular que tiene una forma tridimensional representativa de PEPREF. En un ejemplo específico, dichas coordenadas se almacenan en un disquete legible por ordenador.

XIV. Kits

La presente divulgación proporciona una variedad de kits para llevar a cabo de forma conveniente y/o eficaz los procedimientos y usos de la presente invención. Normalmente, los kits comprenderán cantidades y/o números suficientes de componentes para permitir a un usuario realizar múltiples tratamientos de un(unos) sujeto(s) y/o realizar múltiples experimentos.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona kits para la producción de asociaciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto de unión a GFR tal como se define en el presente documento, al menos un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente, ambos proporcionados en una cantidad eficaz para producir una asociación farmacéutica para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica y/o tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad neoplásica cuando se administra in vitro, ex vivo o in vivo a una célula neoplásica o un sujeto portador de dicha célula neoplásica, y envasado e instrucciones.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona kits para la producción de composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto de unión a GFR tal como se define en el presente, un inhibidor de proteínas de adhesión tal como se define en el presente, y un excipiente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable, cada uno de ellos proporcionado en una cantidad eficaz para producir una composición farmacéutica para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica y/o tratar o prevenir una enfermedad neoplásica cuando se administra in vitro, ex vivo o in vivo a una célula neoplásica o un sujeto portador de tal célula neoplásica, y envasado e instrucciones.

Como disolventes adecuados para su uso en los kits de la presente divulgación se incluyen disolventes fisiológicamente aceptables, PBS, agua filtrada y desionizada como agua Milli-Q®, alfa-MEM, d Me M y/o IMDM. Todos los disolventes fisiológicamente aceptables adecuados para implementar realizaciones de la presente invención se desoxigenan preferiblemente antes de su uso.

En un ejemplo, dicho kit comprende además un dispositivo de administración. En un ejemplo, dicho dispositivo de administración es un dispositivo dispensador tal como una jeringa.

En un ejemplo, dicho kit comprende un primer recipiente que contiene un compuesto de unión a GFR tal como se define en el presente documento y un segundo recipiente que contiene un inhibidor de proteínas de adhesión.

En un ejemplo específico, dichos kits de la presente divulgación pueden proporcionarse adecuadamente en forma de envase estéril.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, dichos kits tal como se divulgan en el presente documento comprenden más de 2, entre 2 y 25, entre 2 y 15, o entre 2 y 10 de compuesto de unión a GFR tal como se define en el presente documento, y más de 2, entre 2 y 25, entre 2 y 15, o entre 2 y 10 de compuesto de unión a GFR tal como se define en el presente documento.

En un ejemplo, cada compuesto de unión a GFR y cada inhibidor de proteínas de adhesión se acondiciona en compartimentos distintos y separados, en forma liofilizada, en solución o en suspensión en un excipiente, portador o vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, dermatológico, profiláctico, de diagnóstico, de formación de imágenes o cosmético.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un kit de piezas que comprende un inhibidor de proteínas de adhesión y un compuesto de unión a GFR, según se define en el presente documento, para los usos y procedimientos tal como se define en el presente documento.

XV. Listado de secuencias

Los ejemplos de compuestos de unión a GFR no cíclicos (modificados) tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas se enumeran en la lista de secuencias adjunta que forma parte integral de la presente solicitud.

Los ejemplos de compuestos de unión a GFR cíclicos (modificados) tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas se enumeran en la lista de secuencias adjunta que forma parte integral de la presente solicitud. Los compuestos de unión a GFR cíclicos (modificados) de la presente divulgación pueden representarse en forma no cíclica, lineal, únicamente con el propósito de facilitar la representación, pero, no obstante, siguen siendo compuestos cíclicos en los que el primer y el último grupo funcional (por ejemplo, un aminoácido) del compuesto representado linealmente están conectados covalentemente entre sí formando así una estructura cíclica.

Se ha descubierto que las asociaciones, combinaciones y composiciones farmacéuticas, tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas, conducen a múltiples y distintas ventajas en términos de tratamiento de enfermedades neoplásicas.

Tal y como se desprende de los ejemplos de la presente solicitud, las asociaciones, combinaciones y composiciones farmacéuticas definidas en la presente divulgación proporcionan una nueva área de tratamiento de enfermedades neoplásicas mediante la conversión o recodificación extracelular de células neoplásicas en células funcionales y sanas. La terapia de la presente divulgación que contiene asociaciones, combinaciones o composiciones farmacéuticas tal como se define en el presente documento presenta ventajas sobre las terapias que no la contienen, tales como cualquiera de, y preferiblemente una pluralidad de:

- Mejora y/o mayor practicidad y/o mayor eficacia y/o mayor rentabilidad y/o mayor adaptación a las necesidades del usuario final;

- Conversión o recodificación de una célula neoplásica para inducir y/o promover y/o mejorar la autocuración y/o la autorrecuperación de la misma, particularmente en un periodo de tiempo más corto;

- Conversión de una célula neoplásica en una célula no neoplásica y/o protección de un sujeto contra una enfermedad, trastorno, afección, patología neoplásica, tal como cáncer, o sus síntomas, utilizando medios no mutagénicos;

- Conversión de una célula neoplásica en una célula no neoplásica y/o protección de un sujeto contra una enfermedad, trastorno, afección, patología neoplásica, tal como cáncer, o sus síntomas, utilizando medios extracelulares;

- Restauración de la capacidad de una célula neoplásica para experimentar diferenciación, particularmente en un periodo de tiempo más corto;

- Conversión y/o recodificación de una célula neoplásica circulante o no circulante, tal como una célula cancerosa metastásica o no metastásica, en una célula no neoplásica, particularmente en un periodo de tiempo más corto; - Protección de un sujeto contra una enfermedad, trastorno, afección o patología neoplásica, tal como cáncer, y/o cualquiera de sus síntomas, particularmente en un periodo de tiempo más corto;

- Provisión y/o producción de un osteoblasto, osteocito, condroblasto, condrocito, neuroblasto, neurocito, células de Sertoli, célula de Leydig, célula germinal, mioblasto, queratinocito, queratinocito, células endoteliales, angioblastos, fibroblastos, fibrocitos de una célula neoplásica, particularmente en un periodo de tiempo más corto;

- Restablecimiento, reactivación o restauración del punto de control de la adhesión celular de una célula neoplásica;

- Tratamiento de una célula neoplásica sin inducir sustancialmente la muerte celular;

- Inducción de la quiescencia de una célula neoplásica;

- Amortiguación, reducción o supresión de la división/proliferación celular de una célula neoplásica;

- Activación y/o potenciación y/o regulación al alza de la actividad antimitógena y/o de las vías supresoras de tumores y/o de la actividad antioncogénica en una célula neoplásica;

- Adecuación al tratamiento de cualquier célula neoplásica;

- Mayor seguridad para el paciente que está siendo tratado, al producir menos o ningún efecto secundario perjudicial;

- Ofrece la posibilidad de tratamientos locales de enfermedades neoplásicas;

- Se basa principalmente o únicamente en la activación de los mecanismos fisiológicos de las células, lo que aumenta la seguridad general de la terapia definida en el presente documento.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se ha descubierto que las asociaciones o combinaciones farmacéuticas, o composiciones según la presente divulgación en las que PEP1 es SAIS, en las que PEP2 es LKNYQ, conducen a una conversión inesperadamente rápida de una célula cancerosa en una célula sana y funcional del linaje óseo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se ha descubierto que la asociación o combinaciones farmacéuticas, o las composiciones según la presente divulgación en las que PEP1 es SAIS, en las que PEP2 es LKNYQ, conducen a una conversión inesperadamente rápida de una célula cancerosa en una célula sana y funcional del linaje de células condrocíticas.

Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se ha descubierto que la asociación o combinaciones farmacéuticas, o las composiciones según la presente divulgación en las que PEP1 es SAIS, en las que PEP2 es LKNYQ, conducen a una conversión inesperadamente rápida de una célula cancerosa en una célula sana y funcional del linaje de adipocitos.

Por consiguiente, es posible lograr la conversión de una célula neoplásica (por ejemplo, una célula cancerosa) en una célula no neoplásica (por ejemplo, una célula funcional y/o sana de los linajes de células óseas, condrocíticas y adipocitarias) utilizando principios activos extracelulares no mutagénicos y, por tanto, es útil en el tratamiento de enfermedades neoplásicas tales como cánceres.

La presente divulgación proporciona una terapia de recodificación para el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos neoplásicos como el cáncer y tiene como objetivo proporcionar un microambiente adecuado a la célula neoplásica que contiene señales biológicas adecuadas para que la célula neoplásica pueda someterse a la autocuración y convertirse en una célula funcional, sana y no neoplásica.

Además, se ha descubierto que el uso de la terapia de recodificación de la presente divulgación en lugar de las terapias convencionales permite mejorar la selectividad del tratamiento de tal manera que se observa un efecto secundario reducido o sustancialmente nulo. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría específica, esto puede explicarse considerando que la presente terapia se basa en la activación de mecanismos celulares fisiológicos sin imponer o forzar a la célula tratada a sufrir, por ejemplo, apoptosis o detención del ciclo celular (que entonces probablemente se dirigiría de manera no selectiva a cualquier célula, sana o neoplásica) sino que, en cambio, restablece el microambiente celular correcto que rodea a esta célula neoplásica para que la célula pueda operar su autocuración. Como resultado, una célula no neoplásica, es decir, una célula en la que no es necesario reparar el ciclo celular y/o los puntos de control de la adhesión celular, que se ponga en contacto con dicho microambiente, se vería menos afectada o no se vería sustancialmente afectada.

Sorprendentemente, también se ha descubierto que el uso de las asociaciones o composiciones farmacéuticas tal como se definen en el presente documento permite la reducción (en la mayoría de los casos, reducción importante) del tiempo de tratamiento de una célula neoplásica y por extensión de una enfermedad neoplásica en comparación con las tecnologías conocidas.

Otro aspecto de la presente invención es resolver el problema técnico de proporcionar una terapia para tratar enfermedades neoplásicas que carece completa o al menos parcialmente de una o más, preferiblemente de una pluralidad de, las desventajas de los tratamientos conocidos.

El solicitante considera específicamente que todas las combinaciones de cualquiera de las características mencionadas anteriormente descritas en toda la parte anterior de la presente descripción estén dentro del alcance de la presente divulgación a menos que resulten contradictorias en el contexto. Los ejemplos de tales combinaciones se detallan a lo largo de la presente descripción.

Otras realizaciones y ventajas resultarán evidentes para un lector experto a la luz de los ejemplos proporcionados a continuación.

EJEMPLOS

Una vez revelada y descrita, debe entenderse que la presente invención no se limita a los ejemplos particulares, a los pasos de procedimiento y a los materiales divulgados en el presente documento, ya que tales pasos y materiales de procedimiento pueden variar un poco. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento se usa con el propósito de describir realizaciones particulares solamente y no pretende ser limitante ya que el alcance de la presente invención quedará limitado solo por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Se utilizaron los siguientes materiales de partida y reactivos:

- La esponja de colágeno de tipo I se obtuvo de Sigma®.

- PBS 1x se obtuvo de Gibco®.

- Agua MilliQ: agua caracterizada en términos de resistividad (normalmente 18,2 MQcm a 25 °C).

- El medio Eagle modificado de Dulbecco con bajo contenido en glucosa (DMEM) se obtuvo de Invitrogen® - El Medio Esencial Mínimo de Eagle sin ácido ascórbico (aMEM) se obtuvo de Invitrogen®.

- Todos los experimentos de cultivo celular se llevaron a cabo sin ningún tipo de suero en el medio durante las primeras 8 horas de cultivo.

- Células de osteosarcoma: se obtuvieron células MG63 de ATCC®. Estas células se cultivaron en medio DMEM (Medio Esencial Mínimo de Eagle) suplementado con suero fetal de ternero (FCS) al 10 % y penicilina/estreptomicina al 1 %. Todas las células se utilizaron con un número de pases bajo (10 pases), se realizaron cultivos subconfluentes y se sembraron 104 células/cm2 para los fines de los experimentos.

- Células de condrosarcoma: se obtuvieron células Hs819.T de ATCC®. Estas células se cultivaron en medio DMEM (Medio Esencial Mínimo de Eagle) suplementado con suero fetal de ternero (FCS) al 10 % y penicilina/estreptomicina al 1 %. Todas las células se utilizaron con un número de pases bajo (10 pases), se realizaron cultivos subconfluentes y se sembraron 104 células/cm2 para los fines de los experimentos.

- Células de rabdomiosarcoma: las células A-673 se obtuvieron de ATCC®. Estas células se cultivaron en medio DMEM (Medio Esencial Mínimo de Eagle) suplementado con suero fetal de ternero (FCS) al 10 % y penicilina/estreptomicina al 1 %. Todas las células se utilizaron con un número de pases bajo (10 pases), se realizaron cultivos subconfluentes y se sembraron 104 células/cm2 para los fines de los experimentos.

- Células de adenocarcinoma: las células HCC4006 se obtuvieron de ATCC®. Estas células se cultivaron en medio RPMI-1640 (obtenido de ATCC®) suplementado con suero fetal de ternero (FCS) al 10 % y penicilina/estreptomicina al 1 %. Todas las células se utilizaron con un número de pases bajo (10 pases), se realizaron cultivos subconfluentes y se sembraron 104 células/cm2 para los fines de los experimentos.

- CMFDA es Cell Tracker Green obtenido de Invitrogen®.

- DAPI se obtuvo de Sigma®.

- Se obtuvo suero fetal bovino (FBS) de Gibco®.

- Se obtuvo penicilina/estreptomicina de Invitrogen®.

- El ensayo AlamarBlue® se obtuvo de Molecular Probes®.

- El anticuerpo anti fosfo-p53 se obtuvo de Santa Cruz Biotechnology®,

- El anticuerpo anti pRB se obtuvo de Santa Cruz Biotechnology®,

- Los anticuerpos monoclonales antiintegrina (dominio extracelular) av, a5, a3, a4, p1, p3, p5 y p9 se obtuvieron de Santa Cruz Biotechnology®,

- La actina filamentosa del citoesqueleto celular (F-actina) se visualizó mediante el marcaje con faloidina Alexa Fluor® 488 Sigma®.

- El anticuerpo monoclonal antivinculina (clon hVIN-1, producido en ratón) se obtuvo de Sigma®.

- Los cebadores para ciclina D1: 5'-CCGTCCATGCGGAAGATC-3' (directo) y 5'-GAAGACCTCCTCCTCGCACT-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para ciclina D2: 5'-CATCCAACCGTACATGCGCAG-3' (directo) y 5'-CATGGCCAGAGGAAAGACCTC-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para Ciclina D3: 5'-TGATTTCCTGGCCTTCATTC-3' (directo) y 5'-CGGGTACATGGCAAAGGTAT-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para Paxilina: 5'-^a A^tTC^cA^g TGCCTCCAACAC-3' (directo) y 5'-GAGCTCATGACGGTAGGTGA-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para Vinculina: 5'-GCCAAGCAGTGCACAGATAA-3' (directo) y 5'-TTCCTTTCTGGTGTGtGaAGC-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para DMP-1: 5'-AGCATCCTGCTCATGTTCCTTT-3' (directo) y 5'-GAGCCAAATGACCCTTCCATT-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para esclerostina: 5'-CTTAGTTTTCTCAGTCTGTGGTTGAAAT-3' (directo) y 5'-AGAGTACCCCGAGCCTCC-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para RANK-L: 5'-CTCAGCCTTTTGCTCATCTCACT-3' (directo) y 5'-CCAAGAGGACAGACTCACTTTATGG-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para MLC-1: 5'-AgAAGGGCTCCATGTCTGACA-3' (directo) y 5'-AAGATTTCAGGACCCGAGCAG -3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para GATA-4: 5'-AGGCCTCTTGCAATGCGGA-3' (directo) y 5'-CTGGTGGTGGCGTTGCTGG -3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para a-actina sarcomérica: 5'-GACCACAGCTGAACGTGAGA-3' (directo) y 5'-CATAGCACGATGGTCGATTG-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para Sox9: 5'-GACTTCCGCGACGTGGAC-3' (directo) y 5'-GTTGGGCGGCAGGTACTG-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para IBSP: 5'-TGCCTTGAGCCTGCTTCC-3' (directo) y 5'-GCAAAATTAAAGCAGTcTtCATTTTG-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para Colágeno IV: 5'-CCTGGTCTTGAAAGGTGATAAG-3' (directo) y 5'-CCCGCTATCCCTTGATCTC -3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para Vimentina: 5'-TGTCCAAATCGATGTGGATGTTTC-3' (directo) y 5'-TTGTACCATTCTTCTGCCTCCTG-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®

- Los cebadores para MMP-9: 5'-AATCTCTTCTAGAGACTGGGAAGGAG-3' (directo) y 5'-AGCTGATTGACTAAAGTAGCTGGA-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para a-SMA: 5'-CCGACCGAATGCAGAAGGA-3' (directo) y 5'-ACAGAGTATTTGCGCTCCGAA-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Los cebadores para GAPDH: 5'-GCAGTACAGCCCCAAAATGG-3' (directo) y 5'-ACAAAGTCCGGCCTGTATCCAA-3' (inverso) se obtuvieron de Invitrogen®.

- Todos los péptidos se sintetizaron utilizando procedimientos convencionales de síntesis de péptidos en solución y/o en fase sólida.

- Todos los experimentos se realizaron con una concentración de 400 ng/ml de compuesto(s) de unión a GFR tal como se define en el presente documento.

- Todos los experimentos de cultivo celular se realizaron con cultivos sobre plástico recubierto con colágeno tipo I para imitar las condiciones fisiológicas del cuerpo humano.

- Las composiciones de composiciones farmacéuticas utilizadas en los ejemplos a continuación se resumen en la siguiente tabla:

Las composiciones A, B, E, F, J-N no son composiciones según las reivindicaciones adjuntas.

- Las dos secuencias diana de la integrina a3 humana (número de acceso de Genbank NM_002204) se diseñaron para ser únicas en relación con las secuencias de otros miembros de la integrina; número de catálogo sc-35684 de Santa Cruz Biotechnology.

- Las dos secuencias diana de la integrina B1 humana (número de acceso de Genbank NM_002211) se diseñaron para ser únicas en relación con las secuencias de otros miembros de la integrina; número de catálogo sc-44310 de Santa Cruz Biotechnology.

- El anticuerpo de integrina a3 es una IgG policlonal de cabra, epítopo que mapea el dominio extracelular de la integrina a3 de origen humano; número de catálogo sc-28665 de Santa Cruz Biotechnology.

- El anticuerpo de integrina p1 es una IgG policlonal de cabra, un epítopo que mapea el dominio extracelular de la integrina p1 de origen humano; número de catálogo sc-9936 de Santa Cruz Biotechnology.

- Las dos secuencias diana de la integrina a3 humana (número de acceso de Genbank NM_002204) se diseñaron para ser únicas en relación con las secuencias de otros miembros de la integrina; número de catálogo sc-35684 de Santa Cruz Biotechnology.

- Las dos secuencias diana del sindecano 1 humano (número de acceso de Genbank NM_002997) se diseñaron para ser únicas en relación con las secuencias de otros miembros de la integrina; número de catálogo sc-36587 de Santa Cruz Biotechnology.

- Las dos secuencias diana del sindecano 4 humano (número de acceso de Genbank NM_002999) se diseñaron para ser únicas en relación con las secuencias de otros miembros de la integrina; número de catálogo sc-36588 de Santa Cruz Biotechnology.

- El anticuerpo de integrina a3 es una IgG policlonal de cabra, epítopo que mapea el dominio extracelular de la integrina a3 de origen humano; número de catálogo sc-28665 de Santa Cruz Biotechnology.

- El anticuerpo de E-selectina es una IgG policlonal de cabra, epítopo que mapea el dominio extracelular de E-Selectina de origen humano; número de catálogo sc-6937 de Santa Cruz Biotechnology.

- El anticuerpo de E-selectina es una IgG policlonal de cabra, epítopo que mapea el dominio extracelular de E-Selectina de origen humano; número de catálogo sc-6946 de Santa Cruz Biotechnology.

- Las dos secuencias diana de la integrina av humana (número de acceso de Genbank NM_002210) se diseñaron para ser únicas en relación con las secuencias de otros miembros de la integrina; número de catálogo sc-29373 de Santa Cruz Biotechnology.

- Las dos secuencias diana de la integrina p3 humana (número de acceso de Genbank NM_000212) se diseñaron para ser únicas en relación con las secuencias de otros miembros de la integrina; número de catálogo sc-29375 de Santa Cruz Biotechnology.

- Las dos secuencias diana de la integrina a5 humana (número de acceso de Genbank NM_002205) se diseñaron para ser únicas en relación con las secuencias de otros miembros de la integrina; número de catálogo sc-29372 de Santa Cruz Biotechnology.

- El anticuerpo integrina a2 es un epítopo policlonal de cabra que mapea el dominio extracelular de la integrina a2 de origen humano; número de catálogo sc-6586 de Santa Cruz Biotechnology.

- El anticuerpo integrina p3 es un epítopo policlonal de cabra que mapea el dominio extracelular de la integrina p3 de origen humano; número de catálogo sc-9936 de Santa Cruz Biotechnology

Se utilizaron los siguientes procedimientos generales:

- Inmunotinción:

Las células se fijaron primero durante 20 min con paraformaldehído al 4 %/PBS a 4 °C. Después de la fijación, las células se permeabilizaron en PBS que contenía Triton X-100 al 1 % durante 15 min. La visualización inmunofluorescente de proteínas se realizó tratando primero las células con anticuerpos monoclonales específicos al 1 % (v/v) durante 1 hora a 37 °C. Luego, las muestras se incubaron con Alexa fluor® 568 o 647 (fragmento F(ab')2 de IgG (H L)) durante 30 min a temperatura ambiente. Los núcleos celulares se contratiñeron en 20 ng/ml de DAPI durante 10 min a temperatura ambiente.

- Cuantificación del número de contactos positivos y de las áreas:

Para este tipo de cuantificación se utilizó el software gratuito de análisis de imágenes ImageJ®. La imagen sin procesar se convirtió primero en un archivo de 8 bits y luego se utilizó la función de máscara de enfoque (configuración 1:0,2) para eliminar el fondo de la imagen (radio de bola rodante 10). Después de suavizarla, la imagen resultante, que tiene un aspecto similar a la microfotografía original, pero con un fondo mínimo, se convirtió en una imagen binaria estableciendo un umbral. Los valores de umbral se determinaron empíricamente seleccionando un ajuste que dio la imagen binaria más precisa para un subconjunto de fotomicrografías seleccionadas al azar. El área de la célula se determinó mediante delineación manual en imágenes fluorescentes sin procesar. El área de contacto total y el área de contacto media por célula se calcularon mediante "análisis de partículas" en ImageJ®. Se analizaron un mínimo de 50 células por afección.

- Reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR):

Después de 24 horas de cultivo, se extrajo el ARN total usando el kit de ARN total RNeasy (Qiagen®) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se usó ARN total purificado como molde para producir ADNc mediante una reacción de transcripción inversa (Gibco Brl®) con cebadores aleatorios (Invitrogen®). A continuación, se utilizó el ADNc como molde para una amplificación por PCR en tiempo real en presencia de reactivos SYBR green (BioRad®) mediante el uso de un termociclador (iCycler, Biorad®). Los datos se analizaron con el software iCycler IQ™® y se compararon mediante el procedimiento AACt. Brevemente, el valor Ct medio del gen diana se normalizó a sus valores Ct promediados del gen de mantenimiento (GAPDH) para dar un valor ACt, que luego se normalizó a una muestra de control para obtener un valor AACt. Los resultados se obtuvieron de dos series de experimentos realizados por triplicado.

- Western Blot:

Después de 24 horas de cultivo, las células se permeabilizaron (SDS al 10 %, NaCl 25 mM, pepstatina 10 nM y leupeptina 10 nM en agua destilada y tampón de carga), se hirvieron durante 10 minutos y se resolvieron mediante PAGE reductora (Invitrogen). Las proteínas se transfirieron a nitrocelulosa, se bloquearon y se marcaron con anticuerpos conjugados con HRP (Invitrogen). Las integrinas av, a5, a3, a4, p1, p3, p5, p9, ERK fosforilada, Src quinasa fosforilada, PDK1 y pRB y p53 fosforiladas se transfirieron tratando la nitrocelulosa con anticuerpos monoclonales antiintegrina monoclonal (dominio extracelular) av, a5, a3, a4, p1, p3, p5 y p6 (Santa Cruz Biotechnology). Se transfirió fosfo-Smad1/5/8 tratando la nitrocelulosa con anti-p-Smad1/5/8 monoclonal (Santa Cruz Biotechnology). Para todos los experimentos, el Western blot se realizó por triplicado, junto con una transferencia adicional para la tinción de actina y azul de Coomassie para asegurar una carga de proteína constante entre las muestras. Las integrinas a3, av, a5 ARNhc, integrinas p1, p3 ARNhc, Sindecanos 1, 4 se obtuvieron de Santa Cruz Biotechnology.

- Análisis estadístico:

En términos de ensayo de PCR en tiempo real, todos los datos se expresaron como media ± error estándar y se analizaron estadísticamente mediante el procedimiento de prueba t de Student emparejado.

- Asociación covalente con polímeros (como PET o PEEK)

El polímero usado en este estudio es poli(tereftalato de etileno) (PET). Los polímeros se trataron primero para crear funciones -COOH (carboxilo) en las superficies de PET a partir de funciones -OH (hidroxilo). A continuación, las muestras de PET-COOH se sumergieron en una solución de clorhidrato de dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (EDC, 0,2 M) N-hidroxisuccinimida (NHS, 0,1 M) en tampón de ácido 2-(N-morfolino)-etanosulfónico (MES) (0,1 M en agua MilliQ) y las muestras se enjuagaron en agua MilliQ (50 ml durante 30 min). Finalmente, la inmovilización covalente de los compuestos (por ejemplo, péptidos) se logró usando una solución de compuesto/1X PBS (C = 10-3 M) incubada durante 18 horas a temperatura ambiente. Después del injerto, los materiales se enjuagaron en agua MilliQ (100 ml) durante 1 semana.

Ejemplo 1: recodificación del osteosarcoma

Se añadieron asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación a las células tumorales, en lo sucesivo células de osteosarcoma. Las células de osteosarcoma humano se obtuvieron de ATCC®. A continuación, las células tumorales se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, Invitrogen®) complementado con suero bovino fetal (FBS) al 10 % (v/v), penicilina/estreptomicina al 1 % y se incubaron en una atmósfera humidificada que contenía un 5 % (v/v) de CO² a 37 °C. Todos los experimentos de cultivo celular se realizaron sin ningún tipo de suero en el medio durante las primeras 8 horas de cultivo. Todas las células se utilizaron con un número de pases bajo (< 10 pases), se realizaron cultivos subconfluentes y se sembraron 10.000 células/cm2 para los fines de los experimentos.

El fenotipo celular se analizó después de 24 horas de cultivo celular. Las células de sarcoma humano se adhieren, se extienden y se diferencian en células de osteocitos, como se confirma mediante el análisis de DMP-1 (fosfoproteína ácida de matriz de dentina 1), esclerostina y RANK-L (receptor activador del ligando del factor nuclear kappa B) (Figura 1). Durante la recodificación celular, las células de osteosarcoma sufren cambios importantes en su morfología celular, tales como la modificación de la forma celular, la reducción del tamaño del cuerpo celular y el aumento de los procesos celulares para obtener la morfología característica de los osteocitos. Estas células presentaban una morfología característica similar a la dendrítica, una reducción total en el volumen del cuerpo celular de alrededor del 50 % y expresaban un conjunto de marcadores osteocíticos conocidos. Estos resultados demuestran que las asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación inducen la recodificación de células de osteosarcoma humano en osteocitos en un periodo corto de tiempo (24 horas).

Ejemplo 2: recodificación del rabdosarcoma

Se añadieron asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación a las células tumorales, en lo sucesivo células de rabdomiosarcoma. Las células de rabdosarcoma humano se obtuvieron de ATCC®. A continuación, las células tumorales se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, Invitrogen®) complementado con suero bovino fetal (FBS) al 10 % (v/v), penicilina/estreptomicina al 1 % y se incubaron en una atmósfera humidificada que contenía un 5 % (v/v) de CO² a 37 °C. Todos los experimentos de cultivo celular se realizaron sin ningún tipo de suero en el medio durante las primeras 8 horas de cultivo. Todas las células se utilizaron con un número de pases bajo (< 10 pases), se realizaron cultivos subconfluentes y se sembraron 10.000 células/cm2 para los fines de los experimentos.

Se observó que estas células tumorales cultivadas en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación se convirtieron en células musculares (células similares a miocitos) analizando la expresión de los biomarcadores miogénicos MLC-1 (cadena ligera de miocitos 1), GATA-4 y a-actina sarcomérica. Se observó un aumento de la expresión de estos genes después de 24 horas de cultivo (Figura 2) según se caracterizó usando PCR cuantitativa en tiempo real tal como se describe en la sección de Procedimientos.

Ejemplo 3: recodificación del condrosarcoma mesenquimatoso

Se añadieron asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación a las células tumorales, en lo sucesivo células de condrosarsoma. Las células de condrosarcoma humano se obtuvieron de ATCC®. A continuación, las células tumorales se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, Invitrogen®) complementado con suero bovino fetal (FBS) al 10 % (v/v), penicilina/estreptomicina al 1 % y se incubaron en una atmósfera humidificada que contenía un 5 % (v/v) de CO² a 37 °C. Todos los experimentos de cultivo celular se realizaron sin ningún tipo de suero en el medio durante las primeras 8 horas de cultivo. Todas las células se utilizaron con un número de pases bajo (< 10 pases), se realizaron cultivos subconfluentes y se sembraron 10.000 células/cm2 para los fines de los experimentos.

Se observó que estas células tumorales cultivadas en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación se convirtieron en células de cartílago (células similares a condrocitos) analizando la expresión de los biomarcadores condrocíticos Sox9, IBSP (sialoproteína II) y colágeno IV. Se observó un aumento de la expresión de estos genes después de 24 horas de cultivo (Figura 3) según se caracterizó usando PCR cuantitativa en tiempo real tal como se describe en la sección de Procedimientos.

Ejemplo 4: recodificación de adenocarcinoma

Se añadieron asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación a células tumorales, en lo sucesivo células de adenocarcinoma. Las células de adenocarcinoma humano se obtuvieron de ATCC®. Luego, las células tumorales se cultivaron en medio RPMI-1640 complementado con suero bovino fetal (FBS) al 10 % (v/v), penicilina/estreptomicina al 1 % y se incubaron en una atmósfera humidificada que contenía un 5 % (v/v) de CO² a 37 °C. Todos los experimentos de cultivo celular se llevaron a cabo sin ningún tipo de suero en el medio durante las primeras 8 horas de cultivo. Todas las células se utilizaron con un número de pases bajo (< 10 pases), se realizaron cultivos subconfluentes y se sembraron 10.000 células/cm2 para los fines de los experimentos.

Se observó que estas células tumorales cultivadas en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación se convirtieron en células epiteliales (células similares a fibrocitos) analizando la expresión de los biomarcadores fibrocíticos MMP-9, Vimentina y a-SMA. Se observó un aumento de la expresión de estos genes después de 24 horas de cultivo (Figura 4) según se caracterizó usando PCR cuantitativa en tiempo real tal como se describe en la sección de Procedimientos.

Ejemplo 5: recodificación de células neoplásicas indicada por marcadores de proliferación significativamente reducidos

Se cultivaron células neoplásicas (en este ejemplo, células de osteosarcoma) en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación. Se observó una rápida disminución (24 horas) de los marcadores tumorales (Figura 5). El punto de control de la adhesión entonces activa las proteínas supresoras de tumores p53 y pRB. Se observó que, en células tumorales cultivadas en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación, la expresión de p53 disminuye tal como se demuestra mediante la cuantificación del nivel de expresión de proteínas (tinción y cuantificación de inmunofluorescencia usando ImageJ tal como se describe en la sección de procedimientos generales) (Figura 5A) y el pRB se desfosforila tal como se demuestra mediante una cuantificación del nivel de fosforilación de proteínas (tinción de inmunofluorescencia y cuantificación posterior utilizando el software ImageJ tal como se describe en la sección de procedimientos generales) (Figura 5B).

Los péptidos cíclicos de unión a GFR en asociación con ARNip de integrina alfa 3 y ARNip de integrina beta 1 también se probaron contra células MG63 usando el mismo procedimiento y mostraron una actividad de recodificación significativa como se muestra en la Tabla 4 a continuación:

Tabla 4

Las composiciones que contienen péptidos de SEQ ID Nos: 38201, 38203-38217 no son composiciones según las reivindicaciones adjuntas.

Los péptidos cíclicos de unión a GFR en asociación con ARNip de integrina alfa 3 RGDSPC ARNip de integrina beta 1 ARNip de sindecano 1 también se probaron contra células de rabdosarcoma humano usando el mismo procedimiento y mostraron una actividad de recodificación significativa como se muestra en la Tabla 5 a continuación:

Tabla 5

Las composiciones que contienen péptidos de SEQ ID Nos: 38218-38226 no son composiciones según las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 6: activación del punto de control de adherencia

Se cultivaron células neoplásicas (en este ejemplo, células de osteosarcoma) en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación. Las principales vías de señalización incluyen: Ras/MAP quinasa, FAK/Src quinasa y PIP2 que disminuyen después de 24 horas como se muestra mediante cuantificaciones de Western blot (Figura 6). Esto se demostró por la ausencia de fosforilación en Thr202 y Tyr204 en ERK (Figura 6A). Además, no se observó fosforilación en Thr416 pero sí fosforilación de Tyr527 en Src quinasa (Figura 6B). Finalmente, también se observó una disminución de la expresión de la proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinositido (PDK1) (Figura 6C).

Ejemplo 7: disminución de la expresión génica de paxilina y vinculina

Se cultivaron células neoplásicas (en este ejemplo, células de osteosarcoma) en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación. Después de 24 horas, la expresión de los genes de paxilina y vinculina disminuyó como se muestra por RT-PCR (Figura 7).

Ejemplo 8: perfil de ciclina D

Se cultivaron células neoplásicas (en este ejemplo, células de osteosarcoma) en presencia de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación. La expresión del gen de Ciclina D (la media aritmética de Ciclina D1, Ciclina D2 y Ciclina D3) disminuyó después de los primeros 30 minutos de cultivo celular como se muestra por RT-PCR (Figura 8). Estos datos indican la entrada de las células en la fase de quiescencia G0.

Ejemplo 9: activación del receptor de factor de crecimiento

Los datos resumidos en la Tabla 6 a continuación demuestran que la acción de recodificación de células tumorales (en este ejemplo: células de osteosarcoma humano, MG63, mediante cuantificación de pRB) de asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación implica la activación de receptores de factor de crecimiento como se demuestra por la activación de la vía de señalización Smad1/5/8 (a través de las cuantificaciones de Western blots de Phospho-Smad 1/5/8):

Tabla 6

Las composiciones R, V, W, X y Z no son composiciones según las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 10: actividad de recodificación y medición de RMSD

Los datos resumidos en la Tabla 7 a continuación demuestran que las asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación que contienen compuestos de unión a GFR tal como se divulga en el presente documento que tienen un valor de RMSD de 2,45 A o menos, inducen la recodificación particularmente eficiente (como se muestra mediante cuantificación de pRB) de células neoplásicas (en este ejemplo: células de osteosarcoma humano, MG63) en células sanas:

Tabla 7

Asimismo, utilizando el procedimiento detallado en la descripción, los datos resumidos en la Tabla 8 a continuación demuestran que las asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación que contienen péptidos de unión a GFR tal como se divulga en el presente documento en asociación con ARNip de integrina alfa 3, v, 4 y ARNip de integrina beta 1, inducen la recodificación particularmente eficiente (como se muestra mediante la cuantificación de pRB y P53) de células neoplásicas (en este ejemplo: células de rabdosarcoma humano) en células sanas. También debe tenerse en cuenta que los péptidos de unión a GFR que tienen un valor de RMSD de 2,45 A o menos, son particularmente ventajosos y eficientes en la recodificación de células:

Tabla 8

Las composiciones que contienen péptidos de SEQ ID Nos: 124, 126-140 no son composiciones según las reivindicaciones adjuntas.

Asimismo, utilizando el procedimiento detallado en la descripción, los datos resumidos en la Tabla 9 a continuación demuestran que las asociaciones farmacéuticas según ciertas realizaciones de la presente divulgación que contienen péptidos de unión a GFR tal como se divulga en el presente documento en asociación con:

- ARNip de integrina alfa 3 ARNip de integrina beta 1, para SEQ ID NO: 141 a 163, en células MG63; y - ARNip de integrina alfa 3 RGDSPC ARNip de integrina beta 1 ARNip de sindecano 1, para SEQ ID NO: 31, 32 y 164 a 187, en células de rabdosarcoma humano;

inducen la recodificación particularmente eficiente (como se muestra mediante la cuantificación de pRB y P53) de células neoplásicas (en estos ejemplos: células MG63 y células de rabdosarcoma humano como se indicó anteriormente) en células sanas. También debe tenerse en cuenta que los péptidos de unión a GFR que tienen un valor de RMSD de 2,45 A o menos, son particularmente ventajosos y eficientes en la recodificación de células.

Tabla 9

continuación

Las composiciones que contienen péptidos de SEQ ID Nos: 31, 144-148, 150, 151, 153, 156-158, 160, 164, 167-170 y 174-187 no son composiciones según las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 11: la presencia de componentes de adhesión en el microambiente extracelular inhibe la conversión celular

Para demostrar la importancia de la inhibición de las proteínas de adhesión en el proceso de recodificación de una célula neoplásica, se funcionalizó covalentemente un sustrato de PET con péptidos RGD (el sitio de reconocimiento primario de integrina presente en muchas proteínas de la MEC (por ejemplo, la fibronectina)) y un compuesto de unión a GFR a modo de ejemplo según la presente divulgación usando procedimientos ya descritos en el presente documento.

Este sustrato modificado se cultivó luego con células de osteosarcoma humano de ATCC® en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, Invitrogen®) suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10 % (v/v), penicilina/estreptomicina al 1 % y se incubó en una atmósfera humidificada que contenía 5 % (v/v) de CO² a 37 °C. Todos los experimentos de cultivo celular se realizaron sin ningún tipo de suero en el medio durante las primeras 8 horas de cultivo. Todas las células se utilizaron con un número de pases bajo (< 10 pases), se realizaron cultivos subconfluentes y se sembraron 10.000 células/cm2 para los fines de los experimentos. Tal como se muestra en las Figuras 9A y 9B, la presencia de componentes covalentemente inmovilizados que favorecen la adhesión inhibió el proceso de recodificación de las células de osteosarcoma en osteocitos, según caracterizado por RT-PCR y observación de la morfología celular.

También se confirmó que la presencia de péptidos RGD no modificó la densidad de compuestos de unión a GFR injertados de forma covalente. De hecho, se observó que la densidad del compuesto de unión a GFR era estable (alrededor de 1,36 pmol/mm2) con o sin péptidos RGD (Figura 9C).

También se demostró que los péptidos RGD interactuaban específicamente con la integrina a3p1. De hecho, la inhibición de las integrinas a3p1, a5p3 y avp3 (es decir, los tres dímeros de receptores predominantes involucrados en la unión de moléculas de MEC que contienen motivos RGD para las células de osteosarcoma) por anticuerpos específicos, indicó que las células se involucraron predominantemente con integrinas a3p1 para interactuar con el sustrato modificado con RGD sobre la base de la disminución observada de la adhesión de las células de osteosarcoma en respuesta al tratamiento anti-a3p1 (Figura 9D). Esto no se observó cuando se bloquearon avp3 y a5p3 (Figura 9E). Para estos estudios de inhibición de anticuerpos, las células se preincubaron con 5 g/ml de antia3p1 (clon JBS5), anti-avpl (clon LM609) y anti-a5p3.

Ejemplo 12: el compromiso de la integrina inhibe la conversión celular

Usando la misma configuración que en el Ejemplo 11 (célula tumoral y PET funcionalizado con péptidos RGD y un compuesto de unión a GFR a modo de ejemplo), se demostró que el silenciamiento de la expresión de integrina a3 e integrina p1 utilizando ARNhc reduce los niveles de ARNm de integrina a3 y de integrina p1 en un 60-70 % y 50-60 % respectivamente y los niveles de proteínas de integrina a3 e integrina p1 en un 60-70 % después de 24 h. Posteriormente, se demostró que ambos ARNhc de integrinas a3 y p modulaban la adhesión y la propagación del osteosarcoma sobre sustratos modificados con RGD (Figuras 10 A, B).

Sin quedar vinculado a ninguna teoría específica, la integrina a3p1 parece ser un factor importante en la conservación del perfil tumoral de los osteosarcomas y parece desempeñar un papel importante en la recodificación de los osteosarcomas en osteocitos. En el presente documento, la participación de la integrina a3p1 parece estar implicada en la inhibición de la recodificación osteocítica, pero no en la inducción del osteosarcoma. De hecho, se observó, en el marco de este experimento, que las estructuras de osteosarcomas parecidas a esferoides se volvieron progresivamente predominantes (Figura 10C). Estos resultados parecen demostrar que el compromiso de la integrina tiene la capacidad de influir en el comportamiento del osteosarcoma humano hacia estructuras de tipo esferoide o hacia osteocitos.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Asociación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento que activa al menos un receptor de factor de crecimiento de una célula neoplásica y al menos un inhibidor de las proteínas de adhesión que inhibe al menos una proteína de adhesión celular transmembrana de dicha célula neoplásica,

en donde dicho compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento comprende un péptido con cuatro aminoácidos PEP1 y un péptido con cinco aminoácidos PEP2,

en donde PEP1 es SAIS, y

en donde PEP2 es LKNYQ.

2. Asociación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento es un compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento no cíclico y tiene un peso molecular inferior a 8.000 Dalton, o un compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento cíclico y tiene un peso molecular inferior a 7.000 Dalton.

3. Asociación farmacéutica según las reivindicaciones 1 o 2, donde dicho receptor de factor de crecimiento se selecciona del grupo que consiste en receptores de factor de crecimiento epidérmico, receptores de factor de crecimiento de fibroblastos, receptores de factor de crecimiento endotelial vascular, receptores de factor de crecimiento nervioso, familia de receptores de insulina, familia de receptores Trk, familia de receptores Eph, familia de receptores AXL, familia de receptores LTK, familia de receptores TIE, familia de receptores ROR, familia de receptores DDR, familia de receptores RET, familia de receptores KLG, familia de receptores RYK, familia de receptores MuSK, receptores de factor de crecimiento de hepatocitos, receptores de factor de crecimiento análogo a la somatomedina o a la insulina, receptores de factor de crecimiento derivado de plaquetas y proteínas de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta.

4. Asociación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho inhibidor de adhesión se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de integrinas que inhibe al menos una integrina, un inhibidor de sindecanos que inhibe al menos un sindecano, un inhibidor de selectinas que inhibe al menos una selectina, un inhibidor de distroglicanos que inhibe al menos un distroglicano y cualquier combinación de los mismos.

5. Asociación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento es un péptido o un peptidomimético.

6. Asociación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento es un péptido no cíclico con entre 20 y 60 aminoácidos que tiene capacidad de unión a los receptores de factor de crecimiento o es un peptidomimético no cíclico que tiene capacidad de unión a los receptores de factor de crecimiento, en donde dicho peptidomimético tiene un peso molecular comprendido entre 2.000 y 8.000 Dalton.

7. Asociación farmacéutica según la reivindicación 6, en donde dicho peptidomimético comprende entre 20 y 60 aminoácidos.

8. Asociación farmacéutica según la reivindicación 6 o 7, en donde el valor RMSD de las coordenadas de la estructura de dicho péptido o peptidomimético con respecto a PEPREF es 2,45 A (Angstroms) o menos y en donde PEPREFes

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

9. Asociación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho compuesto de unión

a los receptores de factor de crecimiento es un péptido cíclico con entre 15 y 60 aminoácidos, que tiene una

capacidad de unión a los receptores de factor de crecimiento, o un peptidomimético cíclico que comprende entre 15

y 60 aminoácidos, que tienen una capacidad de unión a los receptores de factor de crecimiento.

10. Asociación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 9, en donde dicho compuesto de

unión a los receptores de factor de crecimiento es un péptido cíclico o un peptidomimético cíclico, que tiene un peso

molecular comprendido entre 1.500 y 7.000 Da.

11. Asociación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicho compuesto de

unión a los receptores de factor de crecimiento se selecciona del grupo que consiste en uno cualquiera de los

péptidos de SEQ ID NO: 1 a 4, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 32, SEQ

ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 141 a

143, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 162,

SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 171 a 173, SEQ ID NO: 188 a 220, SEQ ID NO: 708 a 736, SEQ ID NO: 2228, SEQ

ID NO: 2230, SEQ ID NO: 2249, SEQ ID NO: 2251, SEQ ID NO: 5602, SEQ ID NO: 5606, SEQ ID NO: 5610, SEQ

ID NO: 5614, SEQ ID NO: 5623, SEQ ID NO: 5626, SEQ ID NO: 5628, SEQ ID NO: 5630, SEQ ID NO: 5635, SE ID NO: 5640, SEQ ID NO: 5642, SEQ ID NO: 5643, SEQ ID NO: 5654, SEQ ID NO: 5657, SEQ ID NO: 5658, SEQ

ID NO: 5660, SEQ ID NO: 5663, SEQ ID NO: 5664, SEQ ID NO: 5668, SEQ ID NO: 5670, SEQ ID NO: 5677, SE ID NO: 5679, SEQ ID NO: 5682, SEQ ID NO: 5685, SEQ ID NO: 5692, SEQ ID NO: 5698, SEQ ID NO: 5712, SEQ

ID NO: 5716, SEQ ID NO: 5717, SEQ ID NO: 5728, SEQ ID NO: 5730, SEQ ID NO: 5736, SEQ ID NO: 5741, SE ID NO: 5743, SEQ ID NO: 5759, SEQ ID NO: 5764, SEQ ID NO: 5766 a 5768, SEQ ID NO: 5772, SEQ ID NO: 5775,

SEQ ID NO: 5782, SEQ ID NO: 5783, SEQ ID NO: 5786, SEQ ID NO: 5789, SEQ ID NO: 5790, SEQ ID NO: 5794,

SEQ ID NO: 5796, SEQ ID NO: 5806, SEQ ID NO: 5807, SEQ ID NO: 5811, SEQ ID NO: 5816, SEQ ID NO: 5819,

SEQ ID NO: 5820, SEQ ID NO: 5825, SEQ ID NO: 5828, SEQ ID NO: 5829, SEQ ID NO: 5834, SEQ ID NO: 5837,

SEQ ID NO: 5840, SEQ ID NO: 5841, SEQ ID NO: 5847, SEQ ID NO: 5849, SEQ ID NO: 5860, SEQ ID NO: 5869 a

5871, SEQ ID NO: 5875 a 5878, SEQ ID NO: 5882, SEQ ID NO: 5896, SEQ ID NO: 5898 a 5900, SEQ ID NO: 5906,

SEQ ID NO: 5907, SEQ ID NO: 5909 a 5911, SEQ ID NO: 5913, SEQ ID NO: 5914, SEQ ID NO: 5920 a 5922, SEQ

ID NO: 5925, SEQ ID NO: 5930, SEQ ID NO: 5932, SEQ ID NO: 5933, SEQ ID NO: 5939, SEQ ID NO: 5940, SE ID NO: 5946, SEQ ID NO: 5950, SEQ ID NO: 5961, SEQ ID NO: 5975, SEQ ID NO: 5978, SEQ ID NO: 5986, SE ID NO: 5991, SEQ ID NO: 5993, SEQ ID NO: 5994, SEQ ID NO: 5996, SEQ ID NO: 6000, SEQ ID NO: 6006, SEQ

ID NO: 6007, SEQ ID NO: 6018, SEQ ID NO: 6019, SEQ ID NO: 6025, SEQ ID NO: 6034, SEQ ID NO: 6053, SEQ

ID NO: 6056, SEQ ID NO: 6066, SEQ ID NO: 6067, SEQ ID NO: 6070, SEQ ID NO: 6082, SEQ ID NO: 6091, SEQ

ID NO: 6093, SEQ ID NO: 6095, SEQ ID NO: 6106, SEQ ID NO: 6108, SEQ ID NO: 6112, SEQ ID NO: 6116, SEQ

ID NO: 6117, SEQ ID NO: 6126, SEQ ID NO: 6132, SEQ ID NO: 6135, SEQ ID NO: 6138, SEQ ID NO: 6140, SEQ

ID NO: 6144, SEQ ID NO: 6146, SEQ ID NO: 6147, SEQ ID NO: 6148, SEQ ID NO: 6151, SEQ ID NO: 6159, SEQ

ID NO: 6167, SEQ ID NO: 6170, SEQ ID NO: 6177 a 6179, SEQ ID NO: 6187, SEQ ID NO: 6194, SEQ ID NO: 6197,

SEQ ID NO: 6202 a 6204, SEQ ID NO: 6209, SEQ ID NO: 6219, SEQ ID NO: 6221, SEQ ID NO: 6227, SEQ ID NO:

6229, SEQ ID NO: 6230, SEQ ID NO: 6232, SEQ ID NO: 6234, SEQ ID NO: 6240, SEQ ID NO: 6242, SEQ ID NO:

6247, SEQ ID NO: 6249, SEQ ID NO: 6251, SEQ ID NO: 6252, SEQ ID NO: 6257, SEQ ID NO: 6264, SEQ ID NO:

6265, SEQ ID NO: 6278, SEQ ID NO: 6285, SEQ ID NO: 6288, SEQ ID NO: 6289, SEQ ID NO: 6296, SEQ ID NO:

6300, SEQ ID NO: 6306, SEQ ID NO: 6307, SEQ ID NO: 6310, SEQ ID NO: 6312, SEQ ID NO: 6314, SEQ ID NO:

6317, SEQ ID NO: 6321, SEQ ID NO: 6323, SEQ ID NO: 6324, SEQ ID NO: 6326, SEQ ID NO: 6329, SEQ ID NO:

6331, SEQ ID NO: 6334, SEQ ID NO: 6343, SEQ ID NO: 6345, SEQ ID NO: 6347, SEQ ID NO: 6359, SEQ ID NO:

6363, SEQ ID NO: 6367, SEQ ID NO: 6369, SEQ ID NO: 6375, SEQ ID NO: 6382, SEQ ID NO: 6388, SEQ ID NO:

6389, SEQ ID NO: 6396, SEQ ID NO: 6402, SEQ ID NO: 6410, SEQ ID NO: 6413, SEQ ID NO: 6416, SEQ ID NO:

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6437, SEQ ID NO: 6441, SEQ ID NO: 6450, SEQ ID NO: 6457, SEQ ID NO: 6459, SEQ ID NO: 6461 a 6463, SEQ

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12. Composición médica que comprende al menos una asociación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y al menos un excipiente, portador o vehículo médicamente aceptable.

13. Asociación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o composición médica según la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento, la prevención y/o el diagnóstico de una enfermedad neoplásica.

14. Procedimiento de producción de un compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento que tiene la capacidad, después de ser asociado a un inhibidor de proteínas de adhesión, de convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica, comprendiendo el procedimiento (a) proporcionar un modelo molecular de coordenadas de estructura 3D de PEPREF; (b) identificar un análogo candidato que tenga una RMSD de 2,45 A o menos; (c) producir dicho análogo candidato identificado en el paso (b) y, opcionalmente, (d) determinar si el compuesto producido en el paso (c) tiene una actividad de recodificación de células neoplásicas.

15. Procedimiento para convertir una célula neoplásica en una célula no neoplásica, in vitro o ex vivo, comprendiendo dicho procedimiento administrar a una célula neoplásica una cantidad eficaz de una asociación o composición farmacéutica tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

16. Asociación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicho compuesto de unión a los receptores de factor de crecimiento comprende un péptido seleccionado del grupo que consiste en péptidos de SEQ ID NO tal como se definen en la reivindicación 11.