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ES2672880T3 - Péptidos de la superfamilia de glucagón que muestran actividad de receptor de glucocorticoides - Google Patents

Péptidos de la superfamilia de glucagón que muestran actividad de receptor de glucocorticoides Download PDF

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ES2672880T3
ES2672880T3 ES12849285.7T ES12849285T ES2672880T3 ES 2672880 T3 ES2672880 T3 ES 2672880T3 ES 12849285 T ES12849285 T ES 12849285T ES 2672880 T3 ES2672880 T3 ES 2672880T3
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Richard D. Dimarchi
Bin Yang
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Indiana University Research and Technology Corp
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Abstract

Compuesto que comprende la estructura Q-L-Y; en el que Q es un péptido de la superfamilia del glucagón; y en el que L-Y comprende la estructura (I):**Fórmula** en la que 20 L está unido a una cadena lateral que contiene amino o tiol de un aminoácido de Q correspondiente a la posición 40 de un análogo de glucagón natural modificado para comprender una extensión C-terminal de GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1610), en el que dicha extensión C-terminal representa las posiciones de aminoácidos 30-39; o**Fórmula** en la que L está unido a una cadena lateral que contiene tiol de un aminoácido de Q correspondiente a la posición 40 de un análogo de glucagón natural modificado para comprender una extensión C-terminal de GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1610), en el que dicha extensión C-terminal representa las posiciones de aminoácidos 30-39, e y es alquileno C1- C10, y dicho compuesto comprende la estructura**Fórmula**

Description

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en la que Q es osteocalcina, calcitonina, amilina, o un análogo, derivado o conjugado de los mismos, en lugar de un péptido de la superfamilia de glucagón; Y es un ligando de GR; y L es un grupo de unión o un enlace. En algunas realizaciones, Q comprende osteocalcina (SEQ ID NO: 1644), o una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80 %, 85%, 90% o 95% idéntica a la osteocalcina natural sobre la longitud del péptido natural. Q puede comprender un análogo de la osteocalcina con hasta 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 modificaciones de aminoácidos en relación con la osteocalcina natural, o un análogo truncado de osteocalcina (por ejemplo, aminoácidos 70-84) con hasta 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 modificaciones de aminoácidos en relación con la osteocalcina truncada natural. En algunas realizaciones, Q comprende calcitonina (SEQ ID NO: 1645), o una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80 %, 85%, 90% o 95% idéntica a calcitonina natural sobre la longitud del péptido natural. Q puede comprender un análogo de calcitonina con hasta 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 modificaciones de aminoácidos con respecto a la calcitonina natural. En algunas realizaciones, Q comprende amilina (SEQ ID NO: 1646), o una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80 %, 85%, 90% o 95% idéntica a la amilina natural sobre la longitud del péptido natural. Q puede comprender un análogo de amilina con hasta 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 modificaciones de aminoácidos con respecto a la amilina natural.
El ligando de GR (Y)
[0082] En la presente divulgación con respecto a los conjugados Q-L-Y, Y es un ligando que actúa en un receptor de glucocorticoides. Los receptores nucleares de hormonas, tales como GR, incluyen al menos uno de dominio de unión a ADN (DBD) de dedo de zinc de tipo C4 y/o un dominio de unión a ligando (LBD). El DBD funciona para unirse al ADN en la vecindad de los genes diana, y el LBD se une y responde a su hormona afín. "Receptores de hormonas nucleares clásicos" poseen un DBD y un LBD (por ejemplo, receptor de estrógenos alfa), mientras que otros receptores nucleares de hormonas poseen solamente un DBD (por ejemplo Knirps, ORD) o sólo un LBD (por ejemplo, short heterodimer partner (SHP)).
[0083] Los receptores nucleares de hormonas se pueden dividir en cuatro clases mecanísticas: Tipo I, Tipo II, Tipo III y Tipo IV. La unión del ligando a los receptores de Tipo I (grupo NR3) da como resultado la disociación de las proteínas de choque térmico (HSP) del receptor, la homodimerización del receptor, la translocación desde el citoplasma hacia el núcleo de la célula, y la unión a elementos de respuesta hormonal de repetición invertida (HRE) de ADN. El complejo receptor nuclear/ADN recluta a continuación otras proteínas que transcriben el ADN aguas abajo de los HRE en ARN mensajero. Los receptores de tipo II (grupo NR1) son retenidos en el núcleo y se unen como heterodímeros, generalmente con receptores de Retinoide X (RXR), al ADN. Los receptores nucleares de hormonas de tipo II son a menudo complejos con proteínas corepresoras. La unión de ligando al receptor de tipo II provoca la disociación del corepresor y el reclutamiento de las proteínas coactivadoras. Se reclutan proteínas adicionales para el complejo receptor nuclear/ADN que transcriben ADN en ARN mensajero. Los receptores nucleares de hormonas de Tipo III (grupo NR2) son receptores huérfanos que se unen a HRE de repetición directa de ADN como homodímeros. Los receptores nucleares de hormonas de Tipo IV se unen al ADN como monómeros o dímeros. Los receptores de Tipo IV son únicos porque un único dominio de unión al ADN del receptor se une a un único HRE de medio sitio. El ligando de NHR puede ser un ligando que actúa en uno cualquiera o más de receptores nucleares de hormonas de Tipo I, Tipo II, Tipo III o Tipo IV (por ejemplo, como un agonista o antagonista).
Tabla 1. Superfamilia de receptores nucleares de hormonas
Receptor nuclear de hormona
Especie Acceso Ligando endógeno
Grupo NR1
NR1A1
Receptor alfa de hormona tiroides (TRα) Humana M24748 Hormona tiroides
NR1A2
Receptor beta de hormona tiroides (TRβ) Humana X04707
NR1B1
Receptor alfa de ácido retinoico (RARα) Humana X06538 Vitmaina A y compuestos relacionados
NR1B2
Receptor beta de ácido retinoico (RARβ) Humana Y00291
NR1B3
Receptor gamma de ácido retinoico (RARγ) Humana M57707
NR1C1
Receptor alfa activado por proliferadores de proxisoma (PPARα) Humana L02932 Ácidos grasos, prostaglandinas
NR1C2
Receptor beta/delta activado por proliferadores de proxisoma (PPARβ/δ) Humana L07592
NR1C3
Receptor gamma activado por proliferadores de proxisoma (PPARγ) Humana L40904
15
NR1D1
Rev-ErbAα Humana M24898 Hemoglobina
NR1D2
Rev-ErbAβ Humana L31785
NR1F1
Receptor alfa huérfano relacionado con RAR (RORα) Humana U04897 Colesterol, ácido retinoico todo-trans
NR1F2
Receptor beta huérfano relacionado con RAR (RORβ) Humana Y08639
NR1F3
Receptor gamma huérfano relacionado con RAR (RORγ) Humana U16997
NR1H2
Receptor X hepático beta (LXRβ) Humana U07132 Oxisterol
NR1H3
Receptor X hepático alfa (LXRα) Humana U22622
NR1H4
Receptor X farnesoide (FXR) Humana U68233
NR1I1
Receptor de vitamina D (VDR) Humana J03258 Vitamina D
NR1I2
Receptor X de pregnano Humana AF061056 Xenobióticos (dexametasona, rifapicina)
NR1I3
Receptor alfa constitutivo de androstano Humana Z30425 Androstano
Grupo NR2
NR2A1
Factor nuclear 4 alfa de hepatocito (HNF4α) Humana X76930 Ácidos grasos
NR2A3
Factor nuclear 4 gamma de hepatocito (HNF4γ) Humana Z49826 Ácidos grasos
NR2B1
Receptor X retinoide alfa (RXRα) Humana X52773 Retinoides
NR2B2
Receptor X retinoide beta (RXRβ) Humana M84820
NR2B3
Receptor X retinoide gamma (RXRγ) Humana U38480
NR2C1
Receptor 2 testicular (TR2) Humana M29960
NR2C2
Receptor 4 testicular (TR4) Humana L27586
NR2E1
Homólogo humano del gen tailess de Drosophila (TLX) Humana Y13276
NR2E3
Receptor nuclear específico de fotoreceptor (PNR) Humana AF121129
NR2F1
Factor de transcripción I del promotor en dirección 5’ de la ovoalbúmina de pollo (COUP-TFI) Humana X12795
NR2F2
Factor de transcripción II del promotor en dirección 5’ de la ovoalbúmina de pollo (COUP-TFII) Humana M64497
NR2F6
Gen relacionado con V-erAA Humana X12794
Grupo NR3
NR3A1
Receptor alfa de estrógeno (ERα) Humana P03372 Estrógeno
NR3A2
Receptor beta de estrógeno (ERβ) Humana AB006590
NR3B1
Receptor alfa relacionado de estrógeno (ERRα) Humana X51416
NR3B2
Receptor beta relacionado de estrógeno (ERRβ) Humana AF094517
NR3B3
Receptor gamma relacionado de estrógeno (ERRγ) Humana AF058291
NR3C1
Receptor glucocorticoide (GR) Humana X03225 Cortisol
NR3C2
Receptor mineralocorticoide (MR) Humana M16801 Aldosterona
NR3C3
Receptor de progesterona (PR) Humana M15716 Progesterona
NR3C4
Receptor de andrógeno (AR) Humana M20132 Testosterona
Grupo NR4
NR4A1
Factor IB alfa del factor de crecimiento nervioso (NGFI-Bα) Humana L13740
NR4A2
Factor IB beta del factor de crecimiento nervioso (NGFI-Bβ) Humana X75918
NR4A3
Factor IB gamma del factor de crecimiento nervioso (NGFI-Bγ) Humana D78579
Grupo NR5
NR5A1
Factor 1 esteroidogénico (SF1) Humana U76388
NR5A2
Homólogo 1 de receptor hepático Humana U93553
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5
[E9, E16K20 (lactama), D28] G(4 ~ 29) GTFTSEYSKYLDERRAKDFVQWLMDT 151 10 ~ 30
6
[E9, E16K20 (lactama), D28] G(2 ~ 29) SQGTFTSEYSKYLDERRAKDFVQWLMDT 203 49 (PA)
7
[A2E3, E16K20 (lactama), D28 ] G(2 ~ 29) AEGTFTSEYSKYLDERRAKDFVQWLMDT 175 63
8
[A2E3, E16K20 (lactama), D28] G (1 ~ 29) HAEGTFTSEYSKYLDERRAKDFVQWLMDT 0,2 130 (PA)
9
ANK2 (péptido Bayer) HSQGTFTSDY ARYLDARRAREFIKWL VRGRG 0,28 agonista
*EC50 en el receptor de glucagón

Tabla 15: Perfil de agonista/antagonista mixto
Análogos de glucagón (6-CEX)
1
E9, K12, E16 FTSEYSKYLDERRAQDFVQWLMNTGPSSGAPPPS 1451 762
2
E9, K12E16 (lactama) FTSEYSKYLDERRAQDFVQWLMNTGPSSGAPPPS 63 2008
3
E9, E16K20 (lactama) FTSEYSKYLDERRAKDFVQWLMNTGPSSGAPPPS 36 42
4
D9, K12E20 (lactama) FTSDYSKYLDERRAQDFVQWL1MNTGPSSGAPPPS 18 828
5
[PLA6, E9, K12E20 (lactama) PLA TSEYSKYLDERRAQDFVQWLMNTGPSSGAPPPS 6 72
6
[PLA6, E9, E16K20 (lactama)] PLA-TSEYSKYLDERRAKDFVQWLMNTGPSSGAPPPS 20 20
Análogos de glucagón D9(6-29)
GLP-1 EC50 (nM)
Glucagón IC50 (nM)
7
PLA 6, D9, D28 PLA-TSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMDT -700 tbd
8
PLA6, D9, K12E20 (lactama) PLA-TSDYSKYLDERRAQDFVQWLMDT 21 13
9
PLA6, D9, E16K20 (lactama) PLA-TSDYSKYLDERRAKDFVQWLMDT 4 6
5 [0675] En algunas realizaciones, el péptido que comprende la estructura general A-B-C es un péptido de Clase 5. En una realización específica, el péptido muestra al menos aproximadamente 50% del agonismo máximo conseguido por GLP-1 natural en el receptor de GLP-1 y al menos una inhibición de aproximadamente 50% de la respuesta máxima conseguida por glucagón natural en el receptor de glucagón. En otra realización específica, el péptido
10 muestra al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, o aproximadamente 100% del agonismo máximo conseguido por GLP-1 natural en el receptor de GLP-1. Alternativa o adicionalmente, el péptido puede mostrar al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos
15 aproximadamente 95%, o aproximadamente el 100% de inhibición de la respuesta máxima conseguida por glucagón natural en el receptor de glucagón.
[0676] En algunas realizaciones, se proporciona un péptido de la clase 5 o conjugado del mismo, que comprende:
(1) las modificaciones que confieren actividad agonista de glucagón, incluyendo, pero no limitado a:
20 (a) sustitución de la Phe en la posición 6 con PLA ( según la numeración de los aminoácidos del glucagón de tipo natural), opcionalmente con la supresión de 1 a 5 aminoácidos de la N-terminal de glucagón de tipo natural; o
(b) la supresión de 2 a 5 aminoácidos del extremo N-terminal de glucagón de tipo natural; opcionalmente con sustitución de Asp en la posición 9 de glucagón de tipo natural con ácido glutámico, ácido homoglutámico o un derivado de ácido sulfónico de la cisteína (según la numeración de aminoácidos del glucagón de tipo natural); y
25 (2) las modificaciones que confieren GLP-1 actividad agonista, incluyendo, pero no limitado a:
(a) inserción o sustitución de alfa, alfa aminoácido disustituida dentro de los aminoácidos 12-29 de glucagón de tipo natural, por ejemplo en uno, dos, tres, cuatro o más de las posiciones 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24 o 29 (según la numeración de aminoácidos del glucagón de tipo natural); o
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Ambos nucleófilos
Ambos electrófilos Nucleófilo/electrófilo
A
B A B A B
amino
amino
carboxilo carboxilo amino carboxilo
amino
tiol carboxilo cloruro de acilo amino cloruro de acilo
amino
hidroxilo carboxilo anhídrido amino anhídrido
tiol
amino carboxilo éster amino éster
tiol
tiol
carboxilo NHS amino NHS
tiol
hidroxilo carboxilo halógeno amino halógeno
hidroxilo
amino carboxilo éster sulfonato amino éster sulfonato
hidroxilo
tiol carboxilo maleimido amino maleimido
hidroxilo
hidroxilo
carboxilo haloacetilo amino haloacetilo
carboxilo
isocianato amino isocianato
cloruro de acilo
carboxilo tiol carboxilo
cloruro de acilo
cloruro de acilo
tiol
cloruro de acilo
cloruro de acilo
anhídrido tiol anhídrido
cloruro de acilo
éster tiol éster
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NHS tiol NHS
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halógeno tiol halógeno
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éster sulfonato tiol éster sulfonato
cloruro de acilo
maleimido tiol maleimido
cloruro de acilo
haloacetilo tiol haloacetilo
cloruro de acilo
isocianato tiol isocianato
anhídrido
carboxilo hidroxilo carboxilo
anhídrido
cloruro de acilo hidroxilo cloruro de acilo
anhídrido
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éster hidroxilo éster
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NHS hidroxilo NHS
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halógeno hidroxilo halógeno
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éster sulfonato hidroxilo éster sulfonato
anhídrido
maleimido hidroxilo maleimido
anhídrido
haloacetilo hidroxilo haloacetilo
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isocianato hidroxilo isocianato
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halógeno
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halógeno
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éster sulfonato
cloruro de acilo
éster sulfonato
anhídrido
éster sulfonato
éster
éster sulfonato
NHS
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halógeno
éster sulfonato
éster sulfonato
éster sulfonato
maleimido
éster sulfonato
haloacetilo
éster sulfonato
isocianato
maleimido
carboxilo
maleimido
cloruro de acilo
maleimido
anhídrido
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éster sulfonato
maleimido
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carboxilo
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haloacetilo
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[0723] En algunas realizaciones, L es hidrófobo. Los enlazadores hidrófobos se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Bioconjugate Techniques, GT Hermanson (Academic Press, San Diego, CA, 1996). Los grupos de unión hidrófobos adecuados conocidos en la técnica incluyen, por ejemplo, ácido 8-hidroxioctanoico ácido y 8
5 mercaptooctanoico. Antes de la conjugación con los péptidos de la composición, el grupo de unión hidrófobo comprende al menos dos grupos reactivos (A y B), como se describe en el presente documento y como se muestra a continuación:
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[0724] En algunas realizaciones, el grupo de unión hidrófobo comprende ya sea un maleimido o un grupo yodoacetilo y, o bien un ácido carboxílico o un ácido carboxílico activado (por ejemplo, éster de NHS) como los grupos reactivos. En estas realizaciones, el grupo maleimido o yodoacetilo se puede acoplar a un resto tiol en Q o Y 20 y el ácido carboxílico o ácido carboxílico activado puede acoplarse a una amina en Q o Y con o sin el uso de un reactivo de acoplamiento. Cualquier agente de acoplamiento conocido por un experto en la técnica puede ser utilizado para acoplar el ácido carboxílico con la amina libre tal como, por ejemplo, DCC, DIC, HATU, HBTU, TBTU, y otros agentes de activación descrito en el presente documento. En realizaciones específicas, el grupo de unión hidrófilo comprende una cadena alifática de 2 a 100 grupos metileno en la que A y B son grupos o derivados de 25 carboxilo de los mismos (por ejemplo, ácido succínico). En otras realizaciones específicas el L es el ácido
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