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ES2583630T3 - Derivados de ácido tricíclico sustituido como agonistas del receptor S1P1 útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios - Google Patents

Derivados de ácido tricíclico sustituido como agonistas del receptor S1P1 útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios Download PDF

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ES2583630T3
ES2583630T3 ES09789210.3T ES09789210T ES2583630T3 ES 2583630 T3 ES2583630 T3 ES 2583630T3 ES 09789210 T ES09789210 T ES 09789210T ES 2583630 T3 ES2583630 T3 ES 2583630T3
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ES
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indole
pyrrolo
dihydro
acetic acid
trifluoromethyl
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Active
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ES09789210.3T
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English (en)
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Robert M. Jones
Daniel J. Buzard
Andrew M. Kawasaki
Sun Hee Kim
Lars Thoresen
Juerg Lehmann
Xiuwen Zhu
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Arena Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre los compuestos de Formula (I) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:**Fórmula** en la que: m es 1 o 2; n es 1 o 2; Y es N o CR1; Z es N o CR4; W es N o CR5; Ra es H o alquilo C1-C6; cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-C7; y R5 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de acido tric^clico sustituido como agonistas del receptor S1P1 utiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a ciertos derivados de acido tridclico sustituido de Formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, que presentan propiedades farmacologicas utiles, por ejemplo, como agonistas del receptor Si P1.
En el presente documento tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de la invencion, y metodos de uso de los compuestos y composiciones de la invencion en el tratamiento de trastornos asociados a S1P1, por ejemplo, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo a trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, colitis ulcerosa, diabetes de tipo I, acne, lesion por isquemia-reperfusion del miocardio, nefropatia hipertensiva, glomeruloesclerosis, gastritis, polimiositis, tiroiditis, vitiligo, hepatitis, cirrosis biliar, infecciones microbiana si enfermedades asociadas, infecciones viricas y enfermedades asociadas, enfermedades y trastornos mediados por linfocitos, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, y cancer.
Antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que son agonistas del receptor S1P1 que tienen actividades al menos inmunosupresoras, antiinflamatorias, y/o hemostaticas, por ejemplo, debido a la modulation del trafico en leucocitario, aislamiento de linfocitos en tejidos linfoides secundarios y/o aumento de la integridad vascular.
La presente solicitud se centra en parte en abordar una necesidad no satisfecha de agentes inmunosupresores tal como pueden ser algunos oralmente disponibles que tengan eficacia terapeutica al menos para enfermedades y trastornos autoinmunes, enfermedades y trastornos inflamatorios (por ejemplo, afecciones inflamatorias agudas y cronicas), rechazo a trasplante, cancer, y/o afecciones que tengan un defecto subyacente en la integridad vascular o que esten asociadas a la angiogenesis tales como las que pueden ser patologicas (por ejemplo, como puede ocurrir en inflamacion, desarrollo tumoral y aterosclerosis) con efectos secundarios menores tales como la alteration de las respuestas inmunologicas a infection sistemica.
Los receptores 1-5 de la esfingosina-1-fosfato (S1P) constituyen una familia de receptores acoplados a la proteina G con siete dominios transmembrana. Estos receptores, denominados SIP1 a S1p5 (denominados anteriormente receptores 1, 5, 3, 6, y 8, respectivamente, de genes de diferenciacion endotelial (EDG); Chun et al., Pharmacological Reviews, 54: 265-269,2002), se activan a traves de union por la esfingosina-1-fosfato, que se produce por la fosforilacion de esfingosina catalizada por esfingosina quinasa. Los receptores S1P1, S1P4, y S1P5 activan Gi pero no Gq, mientras que los receptores S1P2 y S1P3 activan tanto a Gi como a Gq. El receptor S1P3, pero no el receptor S1P1, responde a un agonista con un aumento del calcio intracelular.
Se ha mostrado que algunos agonistas del receptor S1P que tienen actividad agonista en el receptor S1P1 inducen linfopenia de forma rapida y reversible (tambien denominada reduction de linfocitos perifericos (PLL); Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 3351-3355,2004). Esto se espera por la inmunosupresion clinicamente util debido al aislamiento de linfocitos T y B en tejido linfoide secundario (ganglios linfaticos y parches de Peyer) y de este modo excepto sitios de inflamacion e injertos de organos (Rosen et al., Immunol. Rev., 195: 160-177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8: 1295-1301, 2007). Se cree que este aislamiento de linfocitos, por ejemplo en ganglios linfaticos, es una consecuencia del antagonismo funcional dirigido por agonista simultaneo del receptor S1P1 en linfocitos T (por lo que la capacidad del S1P para movilizar la salida de linfocitos T de los ganglios linfaticos se reduce) y agonismo persistente del receptor S1P1 en el endotelio del ganglio linfatico (de modo que la funcion de barrera en oposicion a la transmigration de linfocitos aumenta) (Matloubian et al., Nature, 427: 355-360, 2004; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16: 283-289, 2007). Se ha informado que el agonismo del receptor S1P1 solo es suficiente para conseguir el aislamiento de linfocitos (Sanna et al., J Biol Chem., 279: 13839-13848, 2004) y que esto se produce sin alteracion de las respuestas inmunologicas a la infeccion sistemica (Brinkmann et al., Transplantation, 72: 764-769,2001; Brinkmann et al., Transplant Proc., 33: 530-531,2001).
Ese agonismo de los receptores S1P1 endoteliales tiene un papel extenso en la estimulacion de la integridad vascular y esta apoyado por trabajos que implican al receptor S1P1 en la integridad de capilares en piel y pulmon de raton (Sanna et al., Nat Chem Biol., 2: 434-441, 2006). La integridad vascular se puede ver comprometida por procesos inflamatorios, por ejemplo, ya que se pueden derivar de sepsis, traumatismo importante y cirugia para de conducir a lesion pulmonar aguda o sindrome de distres respiratorio (Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol., 39: 247-256, 2003).
Un agonista del receptor S1P a modo de ejemplo que tiene actividad agonista en el receptor S1P1 es FTY720 (fingolimod), un agente inmunosupresor que en la actualidad se encuentra en ensayos clinicos (Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16: 505-518, 2007). El FTY720 actua como un profarmaco que se fosforila in vivo; el derivado
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fosforilado es un agonista para los receptores S1P1, S1P3, S1P4, y S1P5 (pero no para el receptor S1P2) (Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108: 308-319, 2005). Se ha mostrado que FTY720 induce linfopenia de forma rapida y reversible (tambien denominada reduccion de linfocitos perifericos (PLL); Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 3351-3355, 2004). Esto se espera por la inmunosupresion clinicamente util debido al aislamiento de linfocitos T y B en tejido linfoide secundario (ganglios linfaticos y parches de Peyer) y de este modo excepto sitios de inflamacion e injertos de organos (Rosen et al., Immunol. Rev., 195: 160-177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8: 1295-1301, 2007).
En ensayos clinicos, FTY720 provocaba un suceso adverso (es decir, bradicardia asintomatica transitoria) debido a su agonismo del receptor S1P3 (Budde et al., J. Am. Soc. Nephrol., 13: 1073-1083, 2002; Sanna et al., J. Biol. Chem., 279: 13839-13848, 2004; Ogawa et al., BBRC, 361: 621-628, 2007).
Se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapeutica al menos en: un modelo de rata para miocarditis autoinmune y un modelo de raton para miocarditis virica aguda (Kiyabayashi et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 35: 410-416, 2000; Miyamoto et al., J. Am. Coll. Cardiol., 37: 713-1718, 2001); modelos de raton para enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo colitis (Mizushima et al., inflamm. Bowel Dis., 10: 182-192, 2004; Deguchi et al., Oncology Reports, 16: 699-703, 2006; Fujii et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 291: G267-G274, 2006; Daniel et al., J. Immunol., 178: 2458-2468, 2007); un modelo de rata para glomerulonefritis mesangioproliferativa progresiva (Martini et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol., 292: F1761-F1770, 2007); un modelo de raton para asma, sugerido principalmente a traves del receptor S1P1 sobre la base de trabajos que usan el agonista SEW2871 del receptor S1P1 (Idzko et al., J. Clin. Invest., 116: 2935-2944, 2006); un modelo de raton para inflamacion de las vias respiratorias e induction de hipersensibilidad bronquial (Sawicka et al., J. Immunol., 171; 6206-6214, 2003); un modelo de raton para dermatitis atopica (Kohno et al., Biol. Pharm. Bull., 27: 1392-1396, 2004); un modelo de raton para lesion por isquemia-reperfusion (Kaudel et al., Transplant. Proc, 39: 499-502, 2007); un modelo de raton para lupus eritematoso sistemico (SLE) (Okazaki et al., J. Rheumatol., 29: 707-716, 2002; Herzinger et al., Am. J. Clin. Dermatol., 8: 329-336, 2007); modelos de rata para artritis reumatoide (Matsuura et al., Int. J. Immunopharmacol., 22: 323-331, 2000; Matsuura et al., Inflamm. Res., 49: 404-410, 2000); un modelo de rata para uveitis autoinmune (Kurose et al., Exp. Eye Res., 70: 7-15, 2000); modelos de raton para diabetes de tipo I (Fu et al., Transplantation, 73: 1425-1430, 2002; Maki et al., Transplantation, 74: 1684-1686, 2002; Yang et al., Clinical Immunology, 107: 3035, 2003; Maki et al., Transplantation, 79: 1051-1055, 2005); modelos de raton para aterosclerosis (Nofer et al., Circulation, 115: 501-508, 2007; Keul et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27: 607-613, 2007); un modelo de rata para reaction inflamatoria cerebral despues de lesion cerebral traumatica (TBI) (Zhang et al., J. Cell. Mol. Med., 11: 307-314, 2007); y modelos de raton para enfermedad arterial coronaria injertado y enfermedad de injerto contra hospedador (GvHd) (Hwang et al., Circulation, 100: 1322-1329, 1999; Taylor et al., Blood, 110: 3480-3488,2007). Algunos resultados in vitro sugieren que FTY720 puede tener eficacia terapeutica para enfermedades inflamatorias relacionadas con ^-amiloides incluyendo enfermedad de Alzheimer (Kaneider et al., FASEB J., 18: 309-311, 2004). Se ha informado que KRP-203, un agonista del receptor S1P que tiene actividad agonista en el receptor S1P1, tiene eficacia terapeutica en un modelo de rata para miocarditis autoinmune (Ogawa et al., BBRC, 361: 621-628, 2007). Usando el agonista SEW2871 del receptor S1P1, se ha mostrado que el agonismo de algunos receptores S1P1 endoteliales evita interacciones de monocitos/endoteliales proinflamatorias en el endotelio vascular diabetico de tipo I (Whetzel et al., Circ. Res., 99: 731-739, 2006) y protege la bascula tu la frente interacciones de monocitos/endoteliales mediadas por TNFa (Bolick et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25: 976-981,2005).
Ademas, se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapeutica en encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) en ratas y ratones, un modelo para esclerosis multiple humana (Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277: 21453-21457, 2002; Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305: 70-77, 2003; Webb et al., J. Neuroimmunol., 153: 108-121, 2004; Rausch et al., J. Magn. Reson. Imaging, 20: 16-24, 2004; Kataoka et al., Cellular & Molecular Immunology, 2: 439448, 2005; Brinkmann et al., Pharmacology & Therapeutics, 115: 84-105, 2007; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16: 283-289, 2007; Balatoni et al., Brain Research Bulletin, 74: 307-316, 2007). Ademas, se ha encontrado que FTY720 tiene eficacia terapeutica para la esclerosis multiple en ensayos clinicos. En ensayos clinicos en Fase II a la recaida/remision de la esclerosis multiple, se encontro que FTY720 reducia el numero de lesiones detectadas por formation de imagenes por resonancia magnetica nuclear (MRI) y la actividad de la enfermedad clinica en pacientes con esclerosis multiple (Kappos et al., N. Engl. J. Med., 355: 1124-1140, 2006; Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16: 505-518, 2007; Zhang et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7: 845-850, 2007; Brinkmann, Pharmacology & Therapeutic, 115: 84-105, 2007). En la actualidad, el FTY720 esta en estudios en Fase III de remision-recaida de la esclerosis multiple (Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115: 84-105, 2007; Baumruker et al., Expert. Opin. Investig. Drugs, 16: 283-289,2007; Dev et al., Pharmacology and Therapeutics, 117: 77-93, 2008).
Recientemente, se ha informado que FTY720 tiene actividad anti viral. Algunos datos especificos se han presentado en el modelo de raton del virus de la coriomeningitis linfocitica (LCMV), en el que los ratones se infectaron con cualquiera de la cepa Armstrong o cepa 13 del clon de LCMV (Premenko-Lanier et al., Nature, 454, 894, 2008).
Se ha informado que FTY720 altera la migration de celulas dendriticas infectadas con Francisella tularensis al ganglio linfatico del mediastino, reduciendo de este modo la colonization bacteriana del mismo. Francisella tularensis se relaciona con tularemia, infection ulceroglandular, infection respiratoria y una enfermedad tifoidea (E.
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Bar-Haim et al., PLoS Pathogens, 4(11): el 000211. doi:10.1371/journal.ppat.1000211,2008).
Recientemente tambien se ha informado que una dosis elevada a corto plazo de FTY720 reduda rapidamente infiltrados oculares en la uveoretinitis autoinmune experimental. Cuando se administra en los estadios iniciales de la inflamacion ocular, FTY720 rapidamente evitaba el dano en la retina. Se informo que no solamente editaba la infiltracion de organos diana, sino que tambien reduda a la infiltracion existente (Raveney et al., Arch. Oftalmol. 126 (10), 1390, 2008).
Se ha informado que el tratamiento con FTY720 aliviaba la osteoporosis inducida por ovariectomia en ratones mediante la reduccion del numero de osteoclastos maduros unidos a la superficie de hueso. Los datos proporcionaron evidencias de que S1P controlaba el comportamiento migratorio de los precursores de osteoclastos, regulando de forma dinamica la homeostasis mineral del hueso (Ishii et al., Nature, publicacion anticipada en linea, 8 de febrero de 2009, doi:10.1038/nature07713).
El agonismo del receptor S1P1 se ha visto implicado en el aumento de la supervivencia de celulas precursoras de oligodendrocitos. La supervivencia de celulas precursoras de oligodendrocitos es un componente necesario del proceso de remielinizacion. Se considera que la remielinizacion de las lesiones por esclerosis multiple estimula la recuperacion de recaidas clinicas. (Miron et al., Ann. Neurol., 63: 61-71, 2008; Coelho et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 323: 626-635, 2007; Dev et al., Pharmacology and Therapeutics, 117: 77-93, 2008). Mayo su inicial tambien se ha mostrado que el receptor S1P1 desempena un papel en la mitogenesis celular de precursores de oligodendrocitos inducida por el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Jung et al., Glia, 55: 16561667, 2007).
Tambien se ha informado que el agonismo del receptor S1P1 media la migracion de las celulas madre neuronales cells hacia zonas con lesion del sistema nervioso central (CNS), incluyendo en un modelo de rata de lesion de la medula espinal (Kimura et al., Stem Cells, 25: 115-124, 2007).
El agonismo del receptor S1P1 se ha relacionado con la inhibicion de la proliferacion de queratinocitos (Sauer et al., J. Biol. Chem., 279: 38471-38479, 2004), coherente con informes de que S1P inhibe la proliferacion de queratinocitos (Kim et al., Cell Signal, 16: 89-95, 2004). La hiperproliferacion de queratinocitos en la entrada al foliculo piloso, que a continuacion se puede llegar a bloquear, una inflamacion asociada son factores patogeneticos significativos del acne (Koreck et al., Dermatology, 206: 96-105, 2003; Webster, Cutis, 76: 4-7, 2005).
Se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapeutica en la inhibicion de la angiogenesis patologica, de modo que se puede producir como tal en el desarrollo tumoral. Se cree que la inhibicion de la angiogenesis por FTY720 esta relacionada con el agonismo del receptor S1P1 (Oo et al., J. Biol. Chem., 282; 9082-9089, 2007; Schmid et al., J. Cell Biochem., 101: 259-270, 2007). Se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapeutica para inhibir el crecimiento de un tumor primario y con metastasis en un modelo de raton de melanoma (LaMontagne et al., Cancer Res., 66: 221-231, 2006). Se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapeutica en un modelo de raton para carcinoma hepatocelular metastasico (Lee et al., Clin. Cancer Res., 11: 84588466, 2005).
Se ha informado que la administracion oral de FTY720 a ratones bloqueaba de forma potente la permeabilidad vascular inducida por VEGF, un proceso importante asociado a angiogenesis, inflamacion y afecciones patologicas tales como sepsis, hipoxia, y crecimiento de tumores solidos (T Sanchez et al., J. Biol. Chem., 278 (47), 4728147290, 2003).
La ciclosporina A y FK506 (inhibidores de calcineurina) son farmacos usados para prevenir el rechazo de organos trasplantados. Aunque son eficaces para retrasar o suprimir el rechazo a trasplante, se sabe que algunos inmunosupresores clasicos tales como ciclosporina A y FK506 causan varios efectos secundarios no deseados incluyendo nefrotoxicidad, neurotoxicidad, toxicidad de linfocitos p y malestar gastrointestinal. Existe una necesidad no satisfecha en el trasplante de organos de un agente inmunosupresor sin estos efectos secundarios que sea eficaz como una monoterapia o en combinacion con un agente inmunosupresor clasico para inhibir la migracion de, por ejemplo, linfocitos T reactivos a aloantigeno con respecto al tejido injertado, prolongando de ese modo la supervivencia del injerto.
Se ha mostrado que FTY720 tiene eficacia terapeutica en el rechazo a trasplante tanto como una monoterapia como en combinacion sinergica con un agente inmunosupresor clasico, incluyendo ciclosporina A, FK506 y RAD (un inhibidor de mTOR). Se ha mostrado que, independientemente de los agentes inmunosupresores clasicos, ciclosporina A, FK506 y RAD, el FTY720 tiene eficacia para prolongar la supervivencia del injerto sin inducir inmunosupresion general, y se cree que esta diferencia en la accion del farmaco es relevante para la sinergia observada para la combinacion (Brinkmann et al., Transplant Proc., 33:530-531, 2001; (Brinkmann et al., Transplanlation, 72: 764-769, 2001).
Se ha informado que el de agonismo del receptor S1P1 tiene eficacia terapeutica para prolongar la supervivencia del aloinjerto en modelos de aloinjerto de piel en raton y rata (Lima et al., Transplant Proc., 36: 1015-1017, 2004; Yan et al., Bioorg. & Med Chem. Lett., 16: 3679-3683, 2006). Se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapeutica para
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prolongar la supervivencia del aloinjerto en un modelo de aloinjerto cardiaco en rata (Suzuki et al., Transpl. Immunol., 4: 252-255, 1996). Se ha informado que FTY720 actua de forma sinergicas con la ciclosporina A para prolongar la supervivencia del aloinjerto en piel de rata (Yanagawa et al., J. Immunol., 160: 5493-5499, 1998), para que actue de forma sinergica con la ciclosporina A y con FK506 para prolongar la supervivencia del aloinjerto cardiaco en rata, y para que actue de forma sinergica con la ciclosporina A para prolongar la supervivencia del aloinjerto renal canino y la supervivencia del aloinjerto renal en mono (Chiba et al., Cell Mol. Biol., 3: 11-19, 2006). Se ha informado que KRP-203, un agonista del receptor S1P tiene eficacia terapeutica para prolongar la supervivencia del aloinjerto en un modelo de aloinjerto de piel en rata y tanto como monoterapia como en combinacion sinergicas con ciclosporina A en un modelo de aloinjerto cardiaco en rata (Shimizu et al., Circulation, 111: 222-229, 2005). Tambien se ha informado que KRP-203 tiene eficacia terapeutica en combinacion con el micofenolato mofetilo (MMF; un profarmaco para el que el metabolito activo es el acido micofenolico, un inhibidor de la biosintesis de purina) para prolongar la supervivencia del aloinjerto tanto en un modelo de aloinjerto renal en trata como en un modelo de aloinjerto cardiaco en rata (Suzuki et al., J. Heart Lung Transplant, 25: 302-209, 2006; Fujishiro et al., J. Heart Lung Transplant, 25: 825-833, 2006). Se ha informado que un agonista del receptor S1P1, AUY954, en combinacion con una dosis subterapeutica de RAD001 (Certican/Everolimus, un inhibidor de mTOR) puede prolongar la supervivencia del aloinjerto cardiaco en rata (Pan et al., Chemistry & Biology, 13: 1227-1234,
2006) . En un modelo de aloinjerto de intestino delgado en rata, se ha informado que FTY720 has actua de forma sinergica con la ciclosporina A para prolongar la supervivencia del aloinjerto de intestino delgado (Sakagawa et al., Transpl. Immunol., 13: 161-168, 2004). Se ha informado que FTY720 tiene eficacia terapeutica en un modelo de injerto de islotes de raton (Fu et al., Transplantation, 73: 1425-1430, 2002; Liu et al., Microsurgery, 27: 300-304;
2007) y en un estudio que usa celulas de islotes humanos para poner en evidencia ningun efecto perjudicial en la funcion de los islotes humanos (Truong et al., American Journal of Transplantation, 7: 2031-2038, 2007).
Se ha informado que FTY720 reduce el comportamiento nociceptivo en el modelo de lesion de nervio preservado para dolor neuropatico que no depende de la sintesis de prostaglandina (O. Costu et al., Journal of Cellular and Molecular Medicine 12 (3), 995-1004, 2008).
Se ha informado que FTY720 altera el inicio de la hipersensibilidad por contacto en murino (CHS). La transferencia adoptiva de celulas de ganglios linfaticos inmunizadas de ratones tratados con FTY720 durante la fase de sensibilizacion fue virtualmente incapaz de inducir respuesta de CHS en receptores (D. Nakashima et al., J. Investigative Dermatology (128 (12). 2833-2841,2008).
Se ha informado que la administracion oral profilactica de FTY720 (1 mg/kg, tres veces a la semana), miastenia gravis autoinmune experimental (EAMG) en ratones C57BL/6 (T. Kohono et al., Biological & Pharmaceutical Bulletin, 28 (4), 736-739, 2005).
En una realizacion, la presente invencion incluye compuestos que son agonistas del receptor S1P1 que tienen selectividad con respecto al receptor S1P3. El receptor S1P3, y no el receptor S1P1, se ha visto directamente implicado en bradicardia (Sanna et al., J. Biol. Chem., 279: 13839-13848, 2004). Un agonista del receptor S1P1 selectivo con respecto al menos el receptor S1P3 presenta ventajas con respecto a terapias actuales debido a una ampliacion de la ventana terapeutica, lo que permite una tolerabilidad mejor con dosificacion mas elevada y de este modo aumento de la eficacia como terapia. La presente invencion incluye compuestos que son agonistas del receptor S1P1 y que no presentan actividad o sustancialmente ninguna actividad para bradicardia.
Algunos agonistas del receptor S1P1 son utiles para tratar de prevenir afecciones en las que la supresion del sistema inmunologico o agonismo del receptor S1P1 esta en orden, tales como enfermedades y trastornos mediados por linfocitos, rechazo a trasplante, enfermedades y trastornos autoinmunes, enfermedades y trastornos inflamatorios, y afecciones que tengan un defecto subyacente en la integridad es claro que se relacionen con la angiogenesis tal como puede ser un defecto patologico.
En una realizacion, la presente invencion incluye compuestos que son agonistas del receptor S1P1 que en general tienen buenas propiedades fisicas y actividades biologicas y que tienen una eficacia que es sustancialmente al menos la de los compuestos mencionados anteriormente con actividad en el receptor S1P1.
La mencion de cualquier referencia a traves de la presente solicitud no se debe interpretar como una admision de que tal referencia es tecnica anterior a la presente solicitud.
Sumario de la invencion
La presente invencion incluye compuestos de Formula (I) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
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en la que:
m es 1 o 2; n es 1 o 2;
Y es N o CR1;
Z es N o CR4;
W es N o CR5;
Ra es H o alquilo C1-C6;
cada uno de R1, R3, R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo, en la que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-C7; y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo.
Un aspecto de la presente invention pertenece a compuestos de Formula (la) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
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en la que:
m es 1 o 2; n es 1 o 2;
Y es N o CR';
Z es N o CR4;
W es N o CR5;
cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo, en la que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-C7; y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, halogeno y heterociclilo.
La presente invencion incluye compuestos que son agonistas del receptor S1P1 que tienen actividades al menos inmunosupresoras, antiinflamatorias y/o hemostaticas, por ejemplo debido a modulation del trafico de leucocitos, aislamiento de linfocitos en tejidos linfoides secundarios, y/o aumento de la integridad vascular.
Algunos agonistas del receptor S1P1 son utiles para tratar o prevenir afecciones en las que la supresion del sistema inmunologico o agonismo del receptor S1P1 esta en orden, tales como enfermedades y trastornos mediados por linfocitos, rechazo a trasplante, enfermedades y trastornos autoinmunes, enfermedades y trastornos inflamatorios (por ejemplo, afecciones inflamatorias agudas y cronicas), cancer, y afecciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular o que estan asociadas a la angiogenesis tales como las que pueden ser patologicas (por ejemplo, como puede ocurrir en inflamacion, desarrollo tumoral y aterosclerosis). Las afecciones de este tipo en las que la supresion del sistema inmunologico o agonismo del receptor S1P1 esta en orden incluyen enfermedades y trastornos mediados por linfocitos, afecciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular, enfermedades y trastornos autoinmunes, enfermedades y trastornos inflamatorios (por ejemplo, afecciones inflamatorias agudas y cronicas), rechazo de celulas agudo o cronico, injertos de tejidos u organos solidos, artritis incluyendo artritis psoriatica y artritis reumatoide, diabetes incluyendo diabetes de tipo I, enfermedad desmielinizante incluyendo esclerosis multiple, lesion por isquemia-reperfusion incluyendo lesion por isquemia-reperfusion renal y cardiaca, enfermedad cutanea inflamatoria incluyendo psoriasis, dermatitis atopica y acne, enfermedad cutanea hiperproliferativa incluyendo acne, enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistemico, asma, uveitis, miocarditis, alergia, aterosclerosis, inflamacion cerebral
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incluyendo enfermedad de Alzheimer y rechazo inflamatorio cerebral despues de lesion cerebral traumatica, enfermedad del sistema nervioso central incluyendo lesion de la medula espinal o infarto cerebral, angiogenesis patologica incluyendo como puede ocurrir en crecimiento del tumor primario y metastasico, artritis reumatoide, retinopatia diabetica y aterosclerosis, cancer, enfermedad pulmonar cronica, lesion pulmonar aguda, sindrome de enfermedad respiratoria aguda, sepsis, y similares.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la presente invencion y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar un trastorno asociado al receptor S1P1 en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar un trastorno asociado al receptor S1P1 en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar una enfermedad o trastorno mediados por linfocitos en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar una enfermedad o trastorno inflamatorio en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar una infeccion o enfermedad microbiana o virica en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar cancer en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar un trastorno asociado al receptor S1P1 en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo, en el que el trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo a trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, colitis ulcerosa, diabetes de tipo I, nefropatia hipertensiva, glomeruloesclerosis, lesion por isquemia-reperfusion del miocardio, y acne.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar un trastorno en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo, en el que el trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo a trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, colitis ulcerosa, diabetes de tipo I, y acne.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar psoriasis en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar artritis reumatoide en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar enfermedad de Crohn en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar rechazo a trasplante en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
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En el presente documento tambien se describen metodos para tratar esclerosis multiple en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar lupus eritematoso sistemico en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar colitis ulcerosa en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar diabetes de tipo I en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar nefropatia hipertensiva en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar glomeruloesclerosis, en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar lesion por isquemia-reperfusion del miocardio en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
En el presente documento tambien se describen metodos para tratar acne en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor SlPl.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 seleccionado entre el grupo que consiste en psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo a trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, colitis ulcerosa, diabetes de tipo I, nefropatia hipertensiva, glomeruloesclerosis, lesion por isquemia-reperfusion del miocardio, y acne.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediados por linfocitos.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmune.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno inflamatorio.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion o enfermedad microbiana o virica.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de cancer.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 seleccionado entre el grupo que consiste en psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo a trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, colitis ulcerosa, diabetes de tipo I, y acne.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de psoriasis.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide.
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Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Crohn.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de rechazo a trasplante.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de esclerosis multiple.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de lupus eritematoso sistemico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de colitis ulcerosa.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de diabetes de tipo I.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de nefropatia hipertensiva.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de glomeruloesclerosis.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de lesion por isquemia-reperfusion del miocardio.
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la presente invencion en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de acne.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento del puerto humano animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 seleccionado entre el grupo que consiste en psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo a trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, colitis ulcerosa, diabetes de tipo I, nefropatia hipertensiva, glomeruloesclerosis, lesion por isquemia-reperfusion del miocardio, y acne.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediados por linfocitos.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmune.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de una enfermedad o trastorno inflamatorio.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de una infeccion o enfermedad microbiana o virica.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de cancer.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1 seleccionado entre el grupo que consiste en psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo a trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, colitis ulcerosa, diabetes de tipo I, y acne.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de psoriasis.
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Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de artritis reumatoide.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de enfermedad de Crohn.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de rechazo a trasplante.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de esclerosis multiple.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de lupus eritematoso sistemico.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de colitis ulcerosa.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de diabetes de tipo I.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de nefropatia hipertensiva.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de glomeruloesclerosis.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de lesion por isquemia-reperfusion del miocardio.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento de acne.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a metodos para preparar una composicion que comprende una mezcla de un compuesto de la presente invencion y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Estos y otros aspectos de la invencion desvelados en el presente documento se expondran con mayor detalle a medida que se avance en la divulgacion de la patente.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra un esquema de sintesis general para la preparacion de derivados de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato, como intermedios utiles en la preparacion de compuestos de Formula (I), por tratamiento de 5-bromo-1H-indolo-2-carboxilato de etilo con acrilato de butilo y la posterior descarboxilacion, seguido de olefinacion, conversion del grupo bromo en un grupo hidroxilo y reduccion del doble enlace.
La figura 2 muestra un esquema de sintesis general para la preparacion de derivados de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato, como intermedios utiles en la preparacion de compuestos de Formula (I), por tratamiento de 5-(benciloxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo con acrilato de butilo y la posterior descarboxilacion seguido de olefinacion y reduccion/desproteccion.
La figura 3 muestra un esquema de sintesis general para la preparacion de derivados de 2-(6-hidroxi-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)acetato, como intermedios utiles en la preparacion de compuestos de Formula (I), por alquilacion de 2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo, seguido de N-arilacion, reduccion/desproteccion y ciclacion.
La figura 4 muestra un esquema de sintesis general para la preparacion de derivado de acido tridclico, a traves de acoplamiento de los haluros de aril metilo o alcoholes con derivados de 2,3-dihidro-1 H-pirrolo acetato. La posterior desproteccion y/o la halogenacion proporcionan compuestos de Formula (I).
La figura 5 muestra un esquema de sintesis general para la preparacion de derivados de acido tridclico, a traves de yodacion de derivados de ester tridclico. La posterior reaccion de acoplamiento catalizado con metal y la desproteccion proporcionan compuestos de Formula (I).
La figura 6 muestra un esquema de sintesis general para la preparacion de derivados de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato, como intermedios utiles en la preparacion de compuestos de Formula (Ia), por tratamiento de 5-bromo-1H-indolo-2-carboxilato de etilo con acrilato de butilo y la posterior descarboxilacion, seguido de olefinacion, conversion del grupo bromo en un grupo hidroxilo y reduccion del doble enlace.
La figura 7 muestra un esquema de sintesis general para la preparacion de derivados de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato, como intermedios utiles en la preparacion de compuestos de Formula (Ia), por tratamiento de 5-(benciloxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo con acrilato de butilo y la posterior descarboxilacion,
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seguido de olefinacion y reduccion/desproteccion.
La figura 8 muestra un esquema de smtesis general para la preparacion de derivados de 2-(6-hidroxi-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)acetato, como intermedios utiles en la preparacion de compuestos de Formula (la), por alquilacion de 2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo seguido de N-arilacion, reduccion/desproteccion y ciclacion.
La figura 9 muestra un esquema de sintesis general para la preparacion de derivados de acido tridclico, a traves de acoplamiento de haluros de aril metilo o alcoholes con derivados de 2,3-dihidro-1 H-pirrolo acetato. La posterior desproteccion y/o halogenacion proporcionan compuestos de Formula (la).
La figura 10 muestra un esquema de sintesis general para la preparacion de derivados de acido tridclico, a traves de yodacion de derivados de ester tridclico. La posterior reaccion de acoplamiento catalizada por metal y la desproteccion proporcionan compuestos de Formula (la).
La figura 11 muestra los resultados de un experimento que midio la capacidad del Compuesto 2 para reducir el recuento absoluto de linfocitos perifericos en ratones en comparacion con el vehiculo.
La figura 12 muestra los resultados de un experimento que midio la capacidad del 1er enantiomero del Compuesto 12 (aislado despues de la resolucion del compuesto 12 por HPLC, con un tiempo de retencion de 15 min por las condiciones indicadas en el Ejemplo 1.3) para reducir el recuento absoluto de linfocitos perifericos en ratas en comparacion con el vehiculo.
La figura 13 muestra los resultados de un experimento que midio la capacidad del 2° enantiomero del Compuesto 12 (aislado despues de la resolucion del compuesto 12 por HPLC, con un tiempo de retencion de 18 min por las condiciones indicadas en el Ejemplo 1.3) para reducir el recuento absoluto de linfocitos perifericos en ratas en comparacion con el vehiculo.
La figura 14 muestra los resultados de un experimento que midio la capacidad de tres dosis diferentes del 2° enantiomero del Compuesto 12 (aislado despues de la resolucion del compuesto 12 por HPLC, con un tiempo de retencion de 18 min por las condiciones indicadas en el Ejemplo 1.3) para reducir el diametro medio del tobillo en ratas en comparacion con el vehiculo.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
Para mayor claridad y coherencia, se usaran las siguientes definiciones a lo largo de todo este documento de patente.
El termino "agonista" pretende indicar un resto que interactua con y activa un receptor acoplado a la proteina G, tal como el receptor S1P1 receptor, a que se puede iniciar de este modo una respuesta fisiologica o farmacologica caracteristica de ese receptor. Por ejemplo, un agonista activa una respuesta intracelular despues de union al receptor, o potencia la union a GTP a una membrana. En ciertas realizaciones, un agonista de la invencion es un agonista del receptor S1P1 que es capaz de facilitar la internalizacion sostenida del receptor S1P1 (vease por ejemplo, Matloubian et al., Nature, 427, 355, 2004).
El termino "antagonista" pretende indicar un resto que se une de forma competitiva al receptor en el mismo sitio que un agonista (por ejemplo, el ligando endogeno), pero que no activa la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor y de ese modo puede inhibir las respuestas intracelulares por un agonista o agonista parcial. Un antagonista no disminuye la respuesta intracelular del valor inicial en ausencia de un agonista o agonista parcial.
El termino "hidrato", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto de la invencion, o una sal del mismo, que incluye adicionalmente una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua unida por fuerzas intermolecular no covalentes.
El termino "solvato", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto de la invencion, o una sal del mismo, que incluye adicionalmente una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de disolvente unido por fuerzas intermolecular no covalentes. Los disolventes preferidos son volatiles, no toxicos y/o aceptables para la administracion a seres humanos en cantidades traza.
La expresion "con necesidad de tratamiento" y la expresion "con necesidad del mismo" cuando se refieren al tratamiento se usan de forma indistinta para hacer referencia a un criterio realizado por un profesional de la salud (por ejemplo, medico, enfermera, practicante de enfermeria, etc., en el caso de seres humanos; veterinario en el caso de animales, incluyendo mamiferos no humanos) que un individuo o animal requiere o se beneficiara del tratamiento. Este criterio se realiza basandose en diversos factores que estan en el ambito de la experiencia de un profesional de la salud, pero que incluye el conocimiento de que el individuo o animal esta enfermo, o llegara a estar enfermo, como resultado de una enfermedad, afeccion o trastorno que se puede tratar con los compuestos de la invencion. Por consiguiente, los compuestos de la invencion se pueden usar de una manera protectora o preventiva, o los compuestos de la invencion se pueden usar para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afeccion o trastorno.
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El termino "individuo" pretende indicar cualquier animal, incluyendo mamiferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacuno, ovejas, caballos, o primates y lo mas preferentemente seres humanos.
El termino "agonista inverso" pretende indicar un resto que se une a la forma endogena del receptor o a la forma del receptor activada de forma constitutiva y que inhibe la respuesta intracelular del valor inicial iniciada por la forma activa del receptor bajo el nivel de base normal de actividad que se observa en ausencia de un agonista o agonista parcial, o disminuye la union de GTP a una membrana. En algunas realizaciones, la respuesta intracelular del valor inicial se inhibe en presencia del agonista inversa en al menos un 30 %. En algunas realizaciones, la respuesta a intracelular del valor inicial se inhibe en presencia del agonista inverso en al menos un 50 %. En algunas realizaciones, la respuesta intracelular del valor inicial se inhibe en presencia del agonista inverso en al menos un 75 %, en comparacion con la respuesta del valor inicial en ausencia del agonista inverso.
La expresion "modular o que modula" pretende indicar un aumento o disminucion de la cantidad, calidad, respuesta o efecto de una actividad, funcion o molecula en particular.
La expresion "composicion farmaceutica" pretende indicar una composicion que comprende al menos un principio activo; que incluye, pero no se limita a, sales, solvatos, e hidratos de compuestos de la presente invencion, por lo que la composicion es susceptible de investigation para un resultado eficaz, especifico en un mamifero (por ejemplo, pero no limitado a, un ser humano). Los expertos habituales en la materia entenderan y observaran las tecnicas apropiadas para determinar si un principio activo tiene un resultado eficaz deseado basandose en las necesidades del experto en la materia.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" pretende indicar la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que se espera por un investigador, veterinario, medico u otro experto en salud, profesional de la salud o por un individuo, que incluye uno o mas de los siguientes:
(1) Prevenir la enfermedad, por ejemplo, prevenir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afeccion o trastorno pero que todavia no experimentan y presenta la patologia o sintomatologia de la enfermedad;
(2) Inhibir la enfermedad, por ejemplo, inhibir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o presentando la patologia o sintomatologia de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patologia y/o sintomatologia); y
(3) Mejorar la enfermedad, por ejemplo, mejorar una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o presentando la patologia o sintomatologia de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, invertir la patologia y/o sintomatologia).
GRUPO QUIMICO, RESTO O RADICAL
El termino "alcoxi Ci-C6" pretende indicar un radical alquilo C1-C6, como se define en el presente documento, unido directamente a un atomo de oxigeno. Algunas realizaciones son de 1 a 5 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 4 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 3 carbonos, y algunas realizaciones son de 1 o 2 carbonos. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, y similares.
El termino "alquilo Ci-C6" pretende indicar un radical carbono lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 carbonos. Algunas realizaciones son de 1 a 5 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 4 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 3 carbonos, y algunas realizaciones son 1 o 2 carbonos. Los ejemplos de un alquilo incluyen, pero sin limitation, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, 1 -metilbutilo [es decir, -Ch(cH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutilo [es decir, -CH2CH(CH)CH2CH3], n-hexilo, y similares.
El termino "alquilamino Ci-C6" pretende indicar un radical alquilo unido a un radical -NH- en el que el radical alquilo tiene el mismo significado que se describe en el presente documento. Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitacion, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, sec-butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, y similares.
El termino "alquilsulfonilo Ci-C6" pretende indicar un radical alquilo C1-C6 radical unido al azufre de un radical sulfona que tiene la formula: -S(O)2-, en la que el radical alquilo tiene la misma definition que se describe en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, y similares.
El termino "alquiltio Ci-C6" pretende indicar un radical alquilo C1-C6 unido a un atomo de azufre (es decir, -S-), en el que el radical alquilo tiene la misma definicion que se describe en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, metilsulfanilo (es decir, CH3S-), etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, isobutilsulfanilo, t-butilsulfanilo, y similares.
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El termino "carboxamida" pretende indicar el grupo -CONH2.
El termino "ciano" pretende indicar el grupo -CN.
El termino "cicloalcoxi C3-C7" pretende indicar un radical anular saturado que contiene de 3 a 7 carbonos directamente unidos a un atomo de ox^geno. Algunos ejemplos incluyen ciclopropil-O-, ciclobutil-O-, ciclopentil-O-, ciclohexil-O-, y similares.
El termino "cicloalquilo C3-C7" pretende indicar un radical anular saturado que contiene de 3 a 7 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 6 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 5 a 7 carbonos. Algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.
El termino "haloalcoxi C1-C6" pretende indicar un haloalquilo C1-C6, como se define en el presente documento, que esta directamente unido a un atomo de oxigeno. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, y similares.
El termino "haloalquilo C1-C6" pretende indicar un grupo alquilo C1-C6, definido en el presente documento, en el que el alquilo esta sustituido con entre un halogeno hasta completamente sustituido, en el que un haloalquilo C1-C6 completamente sustituido puede representarse por la formula CzL2z+i, en la que L es un halogeno y "z" es 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Cuando esta presente mas de un halogeno, los halogenos pueden ser iguales o diferentes y seleccionarse entre el grupo que consiste en fluor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente fluor. Algunas realizaciones son de 1 a 5 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 4 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 3 carbonos, y algunas realizaciones son 1 o 2 carbonos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitacion, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, y similares.
El termino "halogeno" o "halo" pretende indicar un grupo fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino "heteroarilo" pretende indicar un sistema anular aromatico que contiene de 5 a 14 atomos aromaticos en el anillo que pueden ser un unico anillo, dos anillos condensados o tres anillos condensados, en el que al menos un atomo en el anillo aromatico es un heteroatomo seleccionado, por ejemplo, pero sin limitacion, el grupo que consiste en O, S, y N, en el que el N puede estar opcionalmente sustituido con H, acilo C1-C4 o alquilo C1-C4. Algunas realizaciones contienen de 5 a 6 atomos en el anillo, por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, y similares. Algunas realizaciones contienen de 8 a 14 atomos en el anillo, por ejemplo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1H-bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano, y similares.
El termino "heterocfclico" o "heterociclilo" pretende indicar un anillo no aromatico que contiene de 3 a 8 atomos en el anillo en el que uno, dos o tres atomos en el anillo son heteroatomos seleccionados entre, por ejemplo, el grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)2, y NH, en el que el N esta opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el nitrogeno esta opcionalmente sustituido con acilo C1-C4 o alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, los atomos de carbono en el anillo estan opcionalmente sustituidos con oxo, formando de esta manera un grupo carbonilo. En algunas realizaciones, los atomos de azufre en el anillo estan opcionalmente sustituidos con atomos oxo, formando de esta manera un grupo tiocarbonilo. El grupo heterociclico puede estar fijado/unido a cualquier atomo del anillo disponible, por ejemplo, carbono del anillo, nitrogeno del anillo, y similares. En algunas realizaciones, el grupo heterociclico es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Los ejemplos de un grupo heterociclico incluyen, pero sin limitacion, aziridin-1-ilo, aziridin-2-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3- ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, piperzin-1- ilo, piperzin-2-ilo, piperzin-3-ilo, piperzin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, [1,3]-dioxolan-2-ilo, tiomorfolin-4-ilo, [1,4]oxazepan-4-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin4-ilo, azepan-1-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo, tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, y similares.
COMPUESTOS DE LA INVENCION:
Un aspecto de la presente invencion pertenece a ciertos compuestos de Formula (I) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
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en la que:
m, n, Ra, R2, R3, W, Y y Z tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anteriormente y a continuation.
Un aspecto de la presente invention pertenece a compuestos de Formula (la) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
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en la que:
m es 1 o 2; n es 1 o 2;
Y es N o CR1;
Z es N o CR4;
W es N o CR5;
cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo, en la que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-C7; y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, halogeno y heterociclilo.
Se entiende que la presente invencion incluye compuestos, solvatos y/o hidratos de compuestos, sales farmaceuticamente aceptables de compuestos, y solvatos y/o hidratos de sales farmaceuticamente aceptables de compuestos, donde los compuestos son como se describen en el presente documento.
Se aprecia que ciertas caracteristicas la invencion, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de realizaciones separadas, tambien pueden proporcionarse junto con una Unica realization. Por el contrario, tambien pueden proporcionarse diversas caracteristicas de la invencion, que se describen, para mayor brevedad, en el contexto de una unica realizacion, por separado o en cualquier subcombinacion adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones que pertenecen a los grupos quimicos representados por las variables (por ejemplo, m, n, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, Y, Z, etc.) contenidas dentro de las formulas quimica genericas que se describen en el presente documento, por ejemplo, (por ejemplo, I, la, Ic, le, Ig, li, Ij, Ik, Im, lla, Ilb, IIc, Ild, lie, Ilf, llg, llh, lli, etc.) se incluyen especificamente por la presente invencion como si cada una de tales combinaciones se describiera expliciticamente de forma individual, en cuanto a que dichas combinaciones incluyen compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y ensayarse para comprobar la actividad biologica). Ademas, todas las subcombinaciones de los grupos quimicos que se enumeran en las realizaciones que describen dichas variables, asi como todas las subcombinaciones de usos e indicaciones medicas que se describen en el presente documento, tambien se incluyen especificamente por la presente invencion como si cada una de tales subcombinaciones de grupos quimicos y subcombinaciones de usos e indicaciones medicas se describiera de forma individual y explicita en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "sustituido" indica que al menos un atomo de hidrogeno del grupo quimico se reemplaza por un sustituyente o grupo distinto de hidrogeno. El sustituyente o grupo distinto de hidrogeno puede ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es divalente, entonces se entiende que este grupo esta sustituido adicionalmente con otro sustituyente o grupo. Cuando un grupo quimico en el presente documento esta "sustituido", este puede tener hasta la valencia completa de sustitucion, por ejemplo, un grupo metilo puede estar sustituido por 1,2 o 3 sustituyentes, un grupo metileno puede estar sustituido por 1 o 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede estar sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede estar sustituido por 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 sustituyentes, y similares. De forma analoga, "sustituido con uno o mas sustituyentes" se refiere a la sustitucion de un grupo con un sustituyente hasta el numero total de sustituyentes fisicamente permitido por el grupo. Ademas,
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cuando un grupo esta sustituido con mas de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser identicos o pueden ser diferentes.
Los compuestos de la invencion tambien incluyen formas tautomericas, tales como tautomeros ceto-enol y similares. Las formas tautomericas pueden estar en equilibrio o estericamente bloqueados en una forma por una sustitucion apropiada. Se entiende que las diversas formas tautomericas estan dentro del alcance de los compuestos de la presente invencion.
Los compuestos de la invencion tambien incluyen todos los isotopos de atomos que aparecen en los intermedios y/o compuestos finales. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferente numero masico. Por ejemplo, los isotopos de hidrogeno incluyen deuterio y tritio.
Se entiende y se aprecia que los compuestos de Formula (I) e (la), y las formulas relacionadas con los mismos, pueden tener uno o mas centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en forma de enantiomeros y/o diastereomeros. La invencion se entiende que se extiende a e incluye todos estos enantiomeros, diastereomeros y mezclas de los mismos, incluyendo, pero sin limitacion, racematos. Se entiende que la Formula (I) e (la), y las formulas usadas a lo largo de toda esta divulgacion, pretenden representar todos los enantiomeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se indique o se muestre otra cosa.
La variable "n"
En algunas realizaciones, n es 1.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula (Ic) como se ilustra a continuacion:
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en la que cada variable en la Formula (Ic) tiene el mismo significado que se describe en el presente documento, anteriormente y a continuacion.
En algunas realizaciones, n es 2.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula (le) como se ilustra a continuacion:
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en la que cada variable en la Formula (le) tiene el mismo significado que se describe en el presente documento, anteriormente y a continuacion.
La variable "m"
En algunas realizaciones, m es 1.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula (Ig) como se ilustra a continuacion:
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en la que cada variable en la Formula (Ig) tiene el mismo significado que se describe en el presente documento, anteriormente y a continuacion.
En algunas realizaciones, m es 2.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invencion se representan por la Formula (li) como se ilustra a continuacion:
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en la que cada variable en la Formula (li) tiene el mismo significado que se describe en el presente documento, anteriormente y a continuacion.
Las variables Y, Z y W
En algunas realizaciones, Y es N o CR1, Z es N o CR4, y W es N o CR5.
En algunas realizaciones, Y es N, Z es N, y W es N.
En algunas realizaciones, Y es N, Z es N, y W es CR5.
En algunas realizaciones, Y es N, Z es CR4, y W es N.
En algunas realizaciones, Y es CR1, Z es N, y W es N.
En algunas realizaciones, Y es N, Z es CR4, y W es CR5.
En algunas realizaciones, Y es CR1, Z es N, y W es CR5.
En algunas realizaciones, Y es CR1, Z es CR4, y W es N.
En algunas realizaciones, Y es CR1, Z es CR4, y W es CR5.
En algunas realizaciones, Y es N.
En algunas realizaciones, Y es CR1.
En algunas realizaciones, Z es N.
En algunas realizaciones, Z es CR4.
En algunas realizaciones, W es N.
En algunas realizaciones, W es CR5.
El grupo Ra
En algunas realizaciones, Ra es H o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, Ra es H o metilo.
En algunas realizaciones, Ra es H.
El grupo R1
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi C1- C6, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo, en las que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-C7.
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En algunas realizaciones, R1 es H o haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es H o trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R1 es H.
En algunas realizaciones, R1 es trifluorometilo.
El grupo R2
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi Ci- C6, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo, en las que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, ciano, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y halogeno.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, haloalcoxi C1-C6, y haloalquilo Ci- C6.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, cloro, ciano, etoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R2 es ciano.
En algunas realizaciones, R2 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, R2 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R2 es cloro.
En algunas realizaciones, R2 es etoxi.
El grupo R3
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi Ci- C6, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo, en las que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6,
alquilsulfonilo C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halogeno y heteroarilo, en las que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6,
alquilsulfonilo C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi C1-C6 y halogeno, en las que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, cloro, carboxamida, ciano, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiloxi, ciclopentilo, ciclopropilmetoxi, 1,3-difluoropropan-2-iloxi, etoxi, fluorometoxi, isobutilo, isopropoxi, metoxi, metilsulfonilo, pirazolilo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, cloro, carboxamida, ciano, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiloxi, ciclopentilo, ciclopropilmetoxi, 1,3-difluoropropan-2-iloxi, etoxi, fluorometoxi, isobutilo, isopropoxi, metoxi y metilsulfonilo.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo e isopropoxi.
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En algunas realizaciones, R3 es H.
En algunas realizaciones, R3 es cloro.
En algunas realizaciones, R3 es carboxamida.
En algunas realizaciones, R3 es ciano.
En algunas realizaciones, R3 es ciclohexilo.
En algunas realizaciones, R3 es ciclohexilmetilo.
En algunas realizaciones, R3 es ciclopentiloxi.
En algunas realizaciones, R3 es ciclopentilo.
En algunas realizaciones, R 3 es ciclopropilmetoxi.
En algunas realizaciones, R3 es 1,3-difluoropropan-2-iloxi.
En algunas realizaciones, R3 es etoxi.
En algunas realizaciones, R3 es fluorometoxi.
En algunas realizaciones, R3 es isobutilo.
En algunas realizaciones, R 3 es isopropoxi.
En algunas realizaciones, R3 es metoxi.
En algunas realizaciones, R3 es metilsulfonilo.
En algunas realizaciones, R3 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R3 es pirazolilo.
El grupo R4
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi Ci- C6, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo, en las que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, ciano, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R4 es H o ciano.
En algunas realizaciones, R4 es H.
En algunas realizaciones, R4 es ciano.
El grupo R5
En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogeno y heteroarilo.
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En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y halogeno.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, etilo, fluor, yodo, metilo, metilsulfonilo y piridin-2-ilo.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, fluor, yodo y metilo.
En algunas realizaciones, R5 es H.
En algunas realizaciones, R5 es bromo.
En algunas realizaciones, R5 es cloro.
En algunas realizaciones, R5 es ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R5 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R5 es etilo.
En algunas realizaciones, R5 es fluor.
En algunas realizaciones, R5 es yodo.
En algunas realizaciones, R5 es metilo.
En algunas realizaciones, R5 es metilsulfonilo.
En algunas realizaciones, R5 es piridin-2-ilo.
Ciertas combinaciones
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos seleccionados entre compuestos de Formula (la) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
m es 1 o 2; n es 1 o 2;
Y es N o CR1;
Z es N o CR4;
W es N o CR5;
R1 es H;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, haloalcoxi C1-C6, y haloalquilo C1-C6;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7;
R4 es H o ciano; y
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y halogeno.
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos seleccionados entre compuestos de Formula (la) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
m es 1 o 2; n es 1 o 2;
Y es N o CR1;
Z es N o CR4;
W es N o CR5;
R1 es H;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo e isopropoxi;
R4 es H o ciano; y
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, fluor, yodo y metilo.
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos seleccionados entre compuestos de Formula (Ij) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
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en la que: m es 1 o 2;
R1 es H o haloalquilo C1-C6;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, ciano, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y halogeno;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi C1-C6 y halogeno, en la que el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-C7;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, ciano, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6; y
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7,
halogeno y heteroarilo.
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos seleccionados entre compuestos de Formula (Ij) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
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en la que: m es 1 o 2;
R1 es H o trifluorometilo;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, cloro, ciano, etoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, cloro, carboxamida, ciano, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiloxi, ciclopentilo, ciclopropilmetoxi, 1,3-difluoropropan-2-iloxi, etoxi, fluorometoxi, isobutilo, isopropoxi, metoxi y metilsulfonilo;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo; y
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, etilo, fluor, yodo, metilo,
metilsulfonilo y piridin-2-ilo.
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos seleccionados entre compuestos de Formula (Ik) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
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en la que:
Y es N o CR1;
Z es N o CR4;
R1 es H;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, haloalcoxi C1-C6, y haloalquilo C1-C6;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7; R4 es H o ciano; y
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y halogeno.
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Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos seleccionados entre compuestos de Formula (Ik) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
Y es N o CR1;
Z es N o CR4;
R1 es H;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo e isopropoxi;
R4 es H o ciano; y
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, fluor, yodo y metilo.
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos seleccionados entre compuestos de Formula (Im) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
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en la que:
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, haloalcoxi C1-C6, y haloalquilo C1-C6;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7; y
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y halogeno.
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos seleccionados entre compuestos de Formula (Im) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que:
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo e isopropoxi; y
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, fluor, yodo y metilo.
Esteres y profarmacos
Un aspecto de la presente invencion pertenece a compuestos de Formula (II) como intermedios sinteticos utiles en la preparacion de compuestos de Formula (I) y/o profarmacos utiles para la administracion de compuestos de Formula (I):
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en la que:
m, n, Ra, R2, R3, Y, Z y W tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anteriormente y a continuation, y R6 es alquilo C1-C6.
Un aspecto de la presente invencion pertenece a compuestos de Formula (IIa) como intermedios sinteticos utiles en la preparacion de compuestos de Formula (Ia) y/o profarmacos utiles para la administracion de compuestos de Formula (Ia):
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en la que:
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m, n, R2, R3, Y, Z y W tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anteriormente y a continuacion, y R6 es alquilo C1-C6.
Se aprecia que todas las realizaciones descritas en el presente documento, anteriormente y a continuacion, que se refieren a las variables comunes compartidas entre los Compuestos de Formula (I) y (II) concretamente, m, n, Ra, R2, R3, Y, Z y W, se aplican a Compuestos de Formula (II) como si se desvelasen cada uno individualmente con la presente con referencia especifica a la Formula (II).
Un aspecto de la presente invencion pertenece a compuestos de Formula (II).
Un aspecto de la presente invencion pertenece a compuestos de Formula (IIa).
En algunas realizaciones, R6 es etilo.
En algunas realizaciones, R6 es terc-butilo.
Se aprecia que todas las realizaciones descritas en el presente documento, anteriormente y a continuacion que se refieren a las variables comunes compartidas entre los Compuestos de Formula (Ia) y (IIa) concretamente, m, n, R2, R3, Y, Z y W, se aplican a Compuestos de Formula (IIa) como si se desvelase individualmente cada uno con la presente con referencia especifica a la Formula (IIa).
Un aspecto de la presente invencion pertenece a compuestos de Formula (II) como intermedios sinteticos utiles en la preparacion de compuestos de Formula (I).
Un aspecto de la presente invencion pertenece a compuestos de Formula (IIa) como intermedios sinteticos utiles en la preparacion de compuestos de Formula (Ia).
Un aspecto de la presente invencion pertenece a compuestos de Formula (II) como esteres de compuestos, descritos y mostrados en el presente documento, tales como compuestos en la Tabla A, donde R6 es etilo.
Un aspecto de la presente invencion pertenece a compuestos de Formula (IIa) como esteres de compuestos, descritos y mostrados en el presente documento, tales como compuestos en la Tabla A, donde R6 es etilo.
Un aspecto de la presente invencion pertenece a compuestos de Formula (II) como profarmacos utiles para la administracion de compuestos de Formula (I).
Un aspecto de la presente invencion pertenece a compuestos de Formula (IIa) como profarmacos utiles para la administracion de compuestos de Formula (Ia).
Un aspecto de la presente invencion pertenece a compuestos de Formula (II) utiles como profarmacos de compuestos de Formula (I).
Un aspecto de la presente invencion pertenece a compuestos de Formula (Ha) utiles como profarmacos de compuestos de Formula (Ia).
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen cada combinacion de uno o mas compuestos seleccionados entre el siguiente grupo mostrado en la Tabla A.
Tabla A
Comp. n.°
Estructura quimica Nombre quimica
1
F acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9- metil-2,3-d ihid ro-1 H-pirrolo[1,2-a] indol-1 -il)acetico
2
N 1 . acido 2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a] indol-1 -il)acetico
3
°H F acido 2-(9-cloro-7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico
4
acido 2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
5
°H F acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9- fluoro-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a] indol-1 -il)acetico
6
V oh acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[1,2-a] indol-1 -il)acetico
7
F acido 2-(9-bromo-7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico
8
V a o acido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
9
°H F acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9- ciclopropil-2,3-dihidro-1H-pirrolo [1,2-a]indol-1-il)acetico
10
F ^ acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9- yodo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a] indol-1 -il)acetico
11
F acido 2-(9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico
12
F acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
13
"O~N^^0H N acido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a] indol-1 -il)acetico
14
F acido 2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1,2-a] imidazol-3-il)acetico
15
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acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-etil- 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico
16
imagen16
acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9- (piridin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico
17
acido 2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
18
acido 2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
19
imagen17
acido 2-(7-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
20
imagen18
acido 2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico
21
imagen19
acido 2-(7-(4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benciloxi)- 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico
22
imagen20
acido 2-(7-(4-(metilsulfonil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
imagen21
acido 2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico
24
^"'CQyV" acido 2-(7-(4-(1 H-pirazol-1 -il)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indoM-il)acetico
25
V p>pCX«vv\ •^v XXhr*0" acido 2-(7-(4-(cidopentNoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)- 2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indoM-il)acetico
26
'Y . XXVy^yoh acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metN-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indoM-il)acetico
27
vF jV, - ■''^TOY acido 2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)bencNoxi)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico
28
V . OCX-o^^ acido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
29
V OCX^vvC F " XX/y^0" acido 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico
30
f^CL0^qY^oh acido 2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico
31
FtXXo_ xXhr*0" acido 2-(7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometN)bencNoxi)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[l ,2-a]indol-1-il)acetico
32
FtCLo XX>y^0H acido 2-(9-cloro-7-(4-(fluorometoxi)-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico
33
acido 2-(7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
34
C*X<Vv£ OH acido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
35
i xrvry>H acido 2-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
36
Y F F acido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9- metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
37
acido 2-(7-(3-ciano-4-ciclopentilbenciloxi)-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico
38
-1 .CCu^ acido 2-(7-(3,4-dietoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
39
a 17a-, Xa^y^oh acido 2-(7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2- iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico
40
XX. o F X>Xyy/''Y°h acido 2-(9-cloro-7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2- iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico
41
Y acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
42
Y Yvy. & acido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8- metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico
43
XaXo^0” acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9- (metilsulfonil)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico
44
Y °T\ o OH acido 2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico
45
Y F \ 0 acido 2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)- 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico
46
acido 2-(2-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)- 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico
47
acido 2-(2-(3,4-dietoxibenciloxi)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico
48
F F—1—1F fvCLo^^_^oh acido 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico
Estereoquimica del carbono del anillo C(1)
Los compuestos de la presente invencion contienen un sistema tridclico condensado. Presente en uno de los anillo 5 se encuentra un grupo -CH2CO2H (n = 1) o un grupo -CH2CH2CO2H (n = 2). El carbono del anillo al que el grupo - CH2CO2H o el grupo -CH2CH2C2H esta unido, se refiere en el presente documento al carbono del anillo C(1). Se entiende que la estereoquimica para el carbono del anillo C(1) contenido en el sistema anular triciclico condensado puede ser R o S.
10 A. Estereoquimica "R" del carbono del anillo C(1)
En algunas realizaciones, la estereoquimica para el carbono del anillo C(1) es R.
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos de Formula (IIb) y sales, solvatos e 15 hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
imagen22
en la que cada variable en la Formula (IIb) tiene el mismo significado que se describe en el presente documento, 20 anteriormente y a continuacion.
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos de Formula (IIc) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen23
en la que cada variable en la Formula (IIc) tiene el mismo significado que se describe en el presente documento, anteriormente y a continuacion.
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos de Formula (IId) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
imagen24
en la que cada variable en la Formula (IId) tiene el mismo significado que se describe en el presente documento, anteriormente y a continuacion.
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos de Formula (IIe) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
imagen25
en la que cada variable en la Formula (IIe) tiene el mismo significado que se describe en el presente documento, anteriormente y a continuacion.
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen cada combination de uno o mas compuestos seleccionados entre el siguiente grupo: acido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetico; acido (R)-2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetico; acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-
2- (7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-
(trifluorometil)benciloxi)-9-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(3-ciano-4-
isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo(1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(9-bromo-7-(4-ciclopentil-3-
(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (R)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-
isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-
(trifluorometil)benciloxi)-9-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-
(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-
3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-
(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (R)-2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenciloxi)-
2.3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; y acido (R)-2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)acetico.
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen cada combinacion de uno o mas compuestos seleccionados entre el siguiente grupo: acido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-etil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[l ,2- a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(4- carbamoil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-
(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-
(ciclohexilmetil)-3-(trifjuorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-
(metilsulfonil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benciloxi)-
2.3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-(1H-pirazol-1-il)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
il)acetico; acido (R)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(9-cloro-7- (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(9-cloro-7-(4- (ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-
(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(9-cloro-7-(4- (fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[l ,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(3-ciano-4- metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-
pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-
pirrolo[l ,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(3-ciano-4-ciclopentilbenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico; acido (R)-2-(7-(3,4-dietoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(3-cloro-4- (1,3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(9-cloro-7-(3-cloro-4- (1,3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[l ,2-a]indol-1-il)acetico; acido (R)-2-(7-(3-ciano-4-
isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (R)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-
isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[l ,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (R)-2-(7-(3-ciano-4-
isopropoxibenciloxi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (R)-2-(2-(3-ciano-4-
isopropoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico; acido (R)-2-(2-(4-isopropoxi-3-
(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico; acido (R)-2-(2-(4-ciclopentil-3-
(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l ,2-a]indol-9-il)acetico; acido (R)-2-(2-(3,4-dietoxibenciloxi)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico; acido (R)-2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2- a]indol-9-il)acetico; y acido (R)-2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9- il)acetico.
B. Estereoquimica "S" de carbono del anillo C(1)
En algunas realizaciones, la estereoquimica para el carbono del anillo C(1) es S.
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos de Formula (Ilf) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
imagen26
en la que cada variable en la Formula (IIf) tiene el mismo significado que se describe en el presente documento, anteriormente y a continuacion.
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos de Formula (IIg) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
imagen27
en la que cada variable en la Formula (IIg) tiene el mismo significado que se describe en el presente documento, anteriormente y a continuacion.
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos de Formula (IIb) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
imagen28
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
en la que cada variable en la Formula (IIh) tiene el mismo significado que se describe en el presente documento, anteriormente y a continuacion.
Algunas realizaciones de la presente invencion pertenecen a compuestos de Formula (IIi) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
imagen29
en la que cada variable en la Formula (IIi) tiene el mismo significado que se describe en el presente documento, anteriormente y a continuacion.
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen cada combination de uno o mas compuestos seleccionados entre el siguiente grupo: acido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(9-cloro-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-
2- (7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-
(trifluorometil)benciloxi)-9-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(3-ciano-4-
isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (S)-2-(9-bromo-7-(4-ciclopentil-3-
(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (S)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-
isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-
(trifluorometil)benciloxi)-9-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-
(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-
3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-
(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (S)-2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenciloxi)-
2.3- dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico, y acido (S)-2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-lH- benzo[d]pirrolo[l ,2-a]imidazol-3-il)acetico.
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen cada combinacion de uno o mas compuestos seleccionados entre el siguiente grupo: acido (S)-2-(2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-etil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[l ,2-
a]indol-1 -il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico;
acido (S)-2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(4- carbamoil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-
(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-
(ciclohexilmetil)-3-(trifjuorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-
(metilsulfonil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benciloxi)-
2.3- dihidro-1Hpirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-(1H-pirazol-1-il)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 - il)acetico; acido (S)-2-(7-(3-ciano4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (S)-2-(9-cloro-7- (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(9-cloro-7-(4- (ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-
(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(9-cloro-7-(4- (fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[l ,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(3-ciano-4- metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-7-metoxibenciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-
pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-
pirrolo[l ,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(3-ciano-4-ciclopentilbenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico; acido (S)-2-(7-(3,4-dietoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(3-cloro-4- (1,3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(9-cloro-7-(3-cloro-4- (1,3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[l ,2-a]indol-1-il)acetico; acido (S)-2-(7-(3-ciano-4-
isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (S)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-
isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[l ,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (S)-2-(7-(3-ciano-4-
isopropoxibenciloxi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido (S)-2-(2-(3-ciano-4-
isopropoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico; acido (S)-2-(2-(4-isopropoxi-3-
(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico; acido (S)-2-(2-(4-ciclopentil-3-
(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-9-il)acetico; acido (S)-2-(2-(-3,4-dietoxibenciloxi)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico; acido (S)-2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2- a]indol-9-il)acetico; acido y acido (S)-2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9- il)acetico.
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Ademas, los compuestos individuales y generos qmmicos de la presente invencion, por ejemplo, aquellos compuestos que se observan en la Tabla A, incluyendo diastereomeros y enantiomeros de los mismos, incluyen todas las sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Se entiende que la presente invencion incluye cada diastereoisomero, cada enantiomero y las mezclas de los mismos de cada compuesto y cada formula generica desvelados en el presente documento como si se desvelara cada uno individualmente con la designation estereoquimica especifica para cada carbono quiral. La separation de los isomeros individuales (tales como, mediante HPLC quiral, recristalizacion de las mezclas diastereoisomericas y similares) o la sintesis selectiva (tal como, mediante sintesis selectiva de enantiomeros y similares) de los isomeros individuales se consigue mediante la aplicacion de diversos metodos que se conocen bien por los profesionales en la tecnica.
Los compuestos de la Formula (la) de la presente invencion pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de la bibliografia publicada pertinentes que se usan por un experto en la tecnica. Los reactivos y procedimientos a modo de ejemplo para estas reacciones aparecen en lo sucesivo en el presente documento en los ejemplos de trabajo. La protection y desproteccion puede realizarse mediante procedimientos conocidos generalmente en la tecnica (vease, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Edition, 1999 [Wiley]).
COMPOSICION FARMACEUTICA
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos como se describe en el presente documento y uno o mas vehiculos farmaceuticamente aceptables. Algunas realizaciones se refieren a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la presente invencion y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen un metodo para producir una composition farmaceutica que comprende una mezcla de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones del compuesto desveladas en el presente documento y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Las formulaciones se pueden preparar con cualquier metodo adecuado, por lo general mediante una mezcla uniforme del compuesto o compuestos activos con vehiculos liquidos o solidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y a continuation, si fuera necesario, dar forma a la mezcla resultante en una forma deseada.
Algunos excipientes convencionales, tales como agentes de union, cargas, agentes de humectacion aceptables, agentes lubricantes y disgregantes para formation de comprimidos se pueden usar en comprimidos y capsulas para administration oral. Algunas preparaciones liquidas para administration oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Como alternativa, las preparaciones orales pueden estar en forma de polvo seco que se puede reconstituir con agua otro vehiculo liquido adecuado antes de su uso. Algunos aditivos adicionales tales como agentes de suspension o emulgentes, vehiculos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes y saborizantes y colorantes se pueden anadir a las preparaciones liquidas. Algunas formas de dosificacion parenteral se pueden preparar por disolucion del compuesto de la invencion en un vehiculo liquido adecuado y esterilizacion con filtro de la solution antes de su carga y cierre hermetico en un vial o ampolla apropiados. Estos son simplemente unos pocos ejemplos de los muchos metodos apropiados bien conocidos en la tecnica para preparar formas de dosificacion.
Un compuesto de la presente invencion se puede formular en composiciones farmaceuticas usando tecnicas bien conocidas para los expertos en la materia. En la tecnica se conocen algunos vehiculos farmaceuticamente aceptables, fuera de los mencionados en el presente documento; por ejemplo, vease Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a Y tincion, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)
Aunque es posible que, para su uso en la profilaxis o tratamiento, un compuesto de la invencion se pueda, en un uso alternativo, administrar como un agente quimico sin procesar o puro, es preferente sin embargo presentar el compuesto o principio activo como una formulation o composicion farmaceutica que comprende adicionalmente un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Por lo tanto, la invencion tambien proporciona formulaciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion o una sal, solvato, hidrato o privado del mismo farmaceuticamente aceptable junto con uno o mas vehiculos del mismo y/o ingredientes profilacticos farmaceuticamente aceptables. El vehiculo o vehiculos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no excesivamente perjudiciales para el receptor de los mismos.
Algunas formulaciones farmaceuticas incluyen las adecuadas para administracion oral, rectal, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutanea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administracion por inhalation, insuflacion o mediante un parche transdermico. Los parches
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transdermicos dispensan un farmaco a una tasa controlada presentando el farmaco para absorcion de una manera eficaz con un minimo de degradation del farmaco. Por lo general, los parches transdermicos comprenden una capa de soporte impermeable, un adhesivo sensible a la presion individual y una capa protectora extraible con un revestimiento de liberation. Un experto habitual en la materia entendera y observara las tecnicas apropiadas para fabricar un parche transdermico eficaz deseado basandose en las necesidades del experto en la materia.
Los compuestos de la invention, junto con una adyuvante, vehiculo o diluyente convencional se puede colocar de este modo en forma de formulaciones farmaceuticas y dosificaciones unitarias de los mismos y en una forma tal que se pueden usar como solidos, tales como comprimidos o capsulas rellenas, o liquidos tales o como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o capsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral; en forma de supositorios para administration rectal; o en forma de soluciones inyectables esteriles para uso parenteral (incluyendo subcutanea) . Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion unitaria de las mismas de este tipo pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y tales formas de dosificacion unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo adecuadas para el intervalo de dosificacion diario pretendido a usar.
Para administracion oral, la composition farmaceutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, capsula, suspension o liquido. La composicion farmaceutica se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosificacion que contiene una cantidad en particular del principio activo. Algunos ejemplos de tales unidades de dosificacion son capsulas, comprimidos, polvos, granulos o suspensiones, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidon de maiz o almidon de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arabiga, almidon de maiz o gelatinas; con agentes disgregantes tales como almidon de maiz, almidon de patata o carboximetil-celulosa sodica; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El principio activo tambien se administra por inyeccion como una composicion en la que, por ejemplo, se puede usar solution salina, dextrosa o agua como un vehiculo farmaceuticamente aceptable adecuado.
Los compuestos de la presente invencion o una sal, solvato, hidrato o derivado fisiologicamente funcional de los mismos se pueden usar como principios activos en composiciones farmaceuticas, de forma especifica como murmuradores del receptor S1P1. La expresion "principio activo" se define en el contexto de una "composicion farmaceutica" y pretende indicar un componente de una composicion farmaceutica que proporciona el efecto farmacologico principal, en oposicion a un "principio inactivo" que por lo general se podria reconocer que no proporciona un beneficio farmaceutico.
La dosis, cuando se usan los compuestos de la presente invencion, puede variar dentro de amplios limites y es habitual y conocida para el medico, se va a preparar a medida para las condiciones individuales de cada caso individual. Por ejemplo, depende de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad a tratar, de la afeccion del paciente, del compuesto usado o de si se trata de una patologia aguda o cronica se trata o si la prophylaxis se realiza o de si los compuestos activos adicionales se administran ademas de los compuestos de la presente invencion. Algunas dosis representativas de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg y de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg. Las dosis multiples y pueden administrar durante el dia, especialmente cuando se considera que son necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 o 4 dosis. Descendiendo del individuo y si lo considera apropiado el medico o cuidador del paciente, puede ser necesario desviar las dosis descritas en el presente documento hacia arriba o hacia abajo.
La cantidad de principio activo o de una sal activa, solvato o hidrato derivado del mismo, requerida para su uso en tratamiento variara no solamente con la sal seleccionada en particular, sino tambien con la via de administracion, la naturaleza de la afeccion a tratar y la edad y estado del paciente y en ultima instancia se realizara de acuerdo con el criterio del medico o clinico. En general, un experto en la tecnica entiende como extrapolar los datos obtenidos in vivo en un sistema de modelo, por lo general un modelo animal, a otro, tal como un ser humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones simplemente se pueden pasar en el peso del modelo animal en comparacion con otro, tal como un mamifero, preferentemente un ser humano, sin embargo, mas a menudo, estas extrapolaciones no simplemente se basan en los pesos, sino que mas bien incorporan diversos factores. Algunos factores representativos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado medico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la via de administracion, consideraciones farmacologicas tales como los perfiles de actividad, eficacia, farmacocineticos y toxicologicos del compuesto usado en particular, si se usa un sistema de administracion de farmacos, si se esta tratando una patologia aguda o cronica o si se realiza profilaxis o si los compuestos activos se administran ademas de los compuestos de la presente invencion y como parte de una combination de farmacos. El regimen de dosificacion para tratar una patologia con los compuestos y/o composiciones de la presente invencion se selecciona de acuerdo con diversos factores, incluyendo los mencionados anteriormente. Por lo tanto, el regimen de dosificacion real usado puede variar ampliamente y, por lo tanto, se puede desviar de un regimen de dosificacion preferente y un experto en la materia reconocera que la dosificacion y regimenes de dosificacion fuera de estos intervalos habituales se pueden someter a ensayo, y cuando sea apropiado, se pueden usar en los metodos que se
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describen en el presente documento.
La dosis deseada se puede presentar de forma conveniente en una dosis unica o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como 2, 3, 4 de mas subdosis al dia. La subdosis en si misma se puede dividir, por ejemplo, en una serie de administraciones separadas espaciadas libremente. La dosis diaria se puede dividir, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes si se considera apropiado, en varias administraciones, por ejemplo 2, 3 o 4 partes. Si fuera apropiado, dependiendo de la conducta del individuo, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada.
Para preparar composiciones farmaceuticas a partir de los compuestos de la presente invencion, el vehiculo adecuado farmaceuticamente aceptable puede ser solido, liquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, capsulas, obleas, supositorios y granulos dispersables. Un vehiculo solido puede ser una o mas sustancias que tambien pueden actuar como diluyentes, agentes salobre saborizantes, agentes solubiliza ante, lubricantes, agentes de suspension, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregacion de comprimidos, o materiales de encapsulacion.
En los polvos, el vehiculo es un solido finamente dividido que esta en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehiculo que tiene la capacidad de union necesaria en proporciones adecuadas y se compacta a la forma y tamano deseados.
Los polvos y comprimidos pueden contener cantidades variables de porcentaje del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede ser de un 0,5 a aproximadamente un 90 por ciento del compuesto activo. Sin embargo, un experto en la materia podria saber cuando son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Algunos vehiculos adecuados para polvos y comprimidos incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa, pectina, dextrina, almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, una cera de bajo punto de fusion, manteca de cacao y similares. El termino "preparacion" pretende incluir la formulacion del compuesto activo con material de encapsulacion como vehiculo que proporciona una capsula en la que el componente activo, con o sin vehiculos, esta rodeado por un vehiculo, que de este modo esta en asociacion con el mismo. De forma analoga, se incluyen obleas y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, capsulas, pildoras, obleas y pastillas para chupar se pueden usar como formas solidas adecuadas para administration oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusion, tal como una mezcla de gliceridos de acidos grasos o manteca de cacao, se funde primero y el componente activo se dispersa de forma homogenea en la misma (por ejemplo, mediante agitation). La mezcla homogenea fundida se vierte a continuation en moldes de tamano conveniente, se deja enfriar y por lo tanto solidificar.
Las formulaciones adecuadas para administracion vaginal se pueden presentar como supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen, ademas del principio activo, vehiculos que en la tecnica se sabe que son apropiados.
Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por Ejemplo, las preparaciones liquidas para inyeccion parenteral se pueden formular como soluciones en solution acuosa de polietilenglicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles se pueden formular de acuerdo con agentes de dispersion o humectacion y agentes de suspension adecuados usados conocidos en la tecnica. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehiculos y disolventes aceptables que se pueden usar se encuentran agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, opcionalmente como medio disolvente o de suspension se usan algunos aceites no volatiles esteriles. Para esta finalidad, se puede usar cualquier aceite no volatil insipido incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, algunos acidos grasos tales como acido oleico encuentran uso en la preparacion de agentes inyectables.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion se pueden formular de este modo para admnistracion parenteral (por ejemplo, por inyeccion, por ejemplo inyeccion de bolo o infusion continua) y se pueden presentar en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusion de volumen pequeno o en recipientes de multiples dosis con un conservante anadido. Las composiciones farmaceuticas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehiculos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aseptico de solido esteril o mediante liofilizacion de la solucion, para constitution en un vehiculo adecuado, por ejemplo, agua sin pirogenos, esteril, antes de su uso.
Las formulaciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar por disolucion o suspension del componente activo en agua y anadiendo agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes, segun se desee.
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Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar por dispersion del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sinteticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica u otros agentes de suspension bien conocidos.
Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que se pretenden convertir, poco antes de su uso, en preparaciones en forma liquida para administracion oral. Tales formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, ademas del componente activo, agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubiliza es y similares.
Para administracion topica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden formular como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdermico.
Las pomadas y cremas se pueden formular, por ejemplo con una base acuosa u oleosa con la adicion de agentes espesantes y/o gelificantes. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general tambien contendran uno o mas agentes emulgentes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes, o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para la administracion topica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el agente activo en una base de sabor, normalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arabiga; las enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehiculo liquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en forma individual o de multiples dosis. En el ultimo caso de un cuentagotas o pipeta, esto lo puede conseguir el paciente administrando un volumen apropiado, determinado previamente de la solucion o suspension. En el caso de una pulverizacion, esto se puede conseguir por ejemplo por medio de una bomba de pulverizacion de atomizacion de dosis medida.
La administracion al tracto respiratorio tambien se puede conseguir por medio de una formulacion de aerosol en la que el principio activo se proporciona en un envase presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos de la presente invencion o composiciones farmaceuticas que los comprenden se administran en forma de aerosoles (por ejemplo, aerosoles nasales, por inhalacion), esto se puede realizar, por ejemplo, usando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato de inhalacion, un inhalador de dosis medida o un inhalador de polvo seco. Las formas farmaceuticas para la administracion de los compuestos de la presente invencion en forma de aerosol se pueden preparar mediante metodos bien conocidos para el experto en la materia. Las soluciones o dispersiones de los compuestos de la presente invencion o una sal, solvato, hidrato o derivado del mismo farmaceuticamente aceptable en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas, por ejemplo, se pueden emplear usando aditivos habituales (por ejemplo, alcohol bencilico u otros conservantes adecuados), potenciadores de la absorcion para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros y, si fuera apropiado, propulsores habituales (por ejemplo, dioxido de carbono, los CFC, tales como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y similares). El aerosol tambien puede contener de forma conveniente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de farmaco se puede controlar mediante la provision de una valvula de dosificacion.
En las formulaciones destinadas para administracion al tracto respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto tendra por lo general un tamano de particula pequeno por ejemplo del orden de 10 micrometros o inferior. Un tamano de particula de este tipo se puede obtener por medios conocidos en la tecnica, por ejemplo por micronizacion. Cuando se desee, se pueden usar formulaciones adaptadas para proporcionar liberacion sostenida del principio activo.
Como alternativa, los principios activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco (por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidon, derivados de almidon tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP)). De forma conveniente, el vehiculo en polvo formara un gel en la cavidad nasal. La composicion en polvo se puede presentar en forma de dosis unitaria (por ejemplo, capsulas, cartuchos) en cuanto a gelatina o packs de tipo blister desde los que el polvo se puede administrar por medio de un inhalador.
Las preparaciones farmaceuticas estan preferentemente en formas de dosificacion unitaria. En una forma de este tipo, la preparacion se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificacion unitaria puede ser una preparacion envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparacion, tales como comprimidos envasados, capsulas y polvos ES viales o ampollas. Tambien, la forma de dosificacion unitaria puede ser una capsula, comprimido, sello o pastilla, o puede ser el numero apropiado de cualquiera de estos en forma envasada.
En algunas realizaciones, las composiciones son comprimidos o capsulas para administracion oral.
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En algunas realizaciones, las composiciones son liquidos para administracion intravenosa.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden existir opcionalmente como sales farmaceuticamente aceptables, incluyendo sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables preparadas a partir de acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables, incluyendo acidos inorganicos y organicos. Algunos acidos representativos incluyen, pero no se limitan a, acetico, bencenosulfonico, benzoico, canforsulfonico, dtrico, etenosulfonico, dicloroacetico, formico, fumarico, gluconico, glutamico, hipurico, bromhudrico, clorhidrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, mtrico, oxalico, pamoico, pantotenico, fosforico, succrnico, sulfurico, tartarico, oxalico, p-toluenosulfonico y similares, tales como las sales farmaceuticamente aceptables enumerados en Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977).
Las sales de adicion de acido se pueden obtener como los productos directos de sintesis de compuestos. Como alternativa, la base de libre se puede disolver en un disolvente adecuado que contenga el acido apropiado y la sal aislada por evaporacion del disolvente o de otro modo se puede separar la sal y el disolvente. Los compuestos de la presente invencion pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular convencionales usando metodos conocidos por el experto en la materia.
Los compuestos de la presente invencion se puede convertir en "profarmacos". El termino "profarmacos" se refiere a compuestos que se han modificado con grupos quimicos especificos conocidos en la tecnica y que cuando se administran en un individuo experimentan biotransformacion para dar el compuesto precursor. De este modo, algunos profarmacos se pueden considerar compuestos de la invencion que contienen uno o mas grupos protectores no toxicos especializados usados de una manera transitoria para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, el enfoque de "profarmaco" se usa para facilitar la absorcion oral. Una discusion detallada se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1997.
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen un metodo para producir una composicion farmaceutica para "terapia de combination" que comprende una mezcla de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones que se desvelan en el presente documento, junto con al menos un agente farmaceutico conocido tal como se describe en el presente documento y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Se ha de senalar que cuando se usan agonistas del receptor de S1P1 como principios activos en una composition farmaceutica, estos no estan destinados solamente para su uso en seres humanos, ni tampoco en otros mamiferos no humanos. De hecho, los recientes avances en el area de asistencia sanitaria de animales ordena que esa consideration se tenga en cuenta para el uso de agentes activos, tales como agonistas del receptor S1P1, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociados al receptor S1P1 en animales de compania (por ejemplo, gatos, perros, etc.) y en los animales de granja (por ejemplo, vacas, pollos, pescado, etc.). A los expertos habituales en la materia se les proporciona rapidamente la comprension de la utilidad de tales compuestos en dichos entornos.
HIDRATOS Y SOLVATOS
Se entiende que cuando se utiliza la frase "sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables" al referirse a una formula particular en el presente documento, pretende incluir solvatos y/o hidratos de compuestos de la formula particular, sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de la formula particular, asi como solvatos y/o hidratos de sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de la formula particular.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificacion orales y parenterales. Sera evidente para los expertos en la tecnica que las siguientes formas de dosificacion pueden comprender, como el componente activo, un compuesto de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable o como un solvato o hidrato del mismo. Ademas, diversos hidratos y solvatos de los compuestos de la invencion y sus sales encontraran uso como intermedios en la fabrication de composiciones farmaceuticas. Los procedimientos tipicos para preparar e identificar hidratos y solvatos adecuados, aparte de los mencionados en el presente documento, se conocen bien por los expertos en la tecnica; vease, por ejemplo, paginas 202-209 de K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hidrates, Solvates, and Amorfous Solids", en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999. Por consiguiente, un aspecto de la presente invencion pertenece a hidratos y solvatos de compuestos de Formula (I) e (la), o Formula (II) e (IIa) y/o sus sales farmaceuticamente aceptables, como se describe en el presente documento, que pueden aislarse y caracterizarse por metodos conocidos en la tecnica, tales como, analisis termogravimetrico (TGA), TGA- espectroscopia de masas, TGA-espectroscopia por infrarrojos, difraccion de polvo de rayos X (XRPD), valoracion de Karl Fisher, difraccion de rayos X de alta resolution, y similares. Existen varias entidades comerciales que proporcionan servicios rapidos y eficientes para identificar solvatos e hidratos de forma rutinaria. Las companias de ejemplo que ofrece en estos servicios incluyen Wilmington Pharma Tech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Amsterdam) y Aptuit (Greenwich, CT).
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OTRAS UTILIDADES
Otro objetivo de la presente invencion se refiere a los compuestos radiomarcados de la presente invencion que podrian ser utiles no solo en la formacion de radio-imagenes sino tambien en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor S1P1 en muestras de tejido, incluyendo el humano, y para identificar ligandos del receptor SlP1 mediante la union inhibitoria de un compuesto radiomarcado. Es un objetivo adicional de la presente invencion desarrollar nuevos ensayos del receptor S1P1 que comprenden dichos compuestos radiomarcados.
La presente invencion incluye los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion. Los compuestos isotopicamente o radiomarcados son aquellos que son identicos a los compuestos desvelados en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o mas atomos estan reemplazados o sustituidos por un atomo que tiene una masa atomica o un numero masico diferente de la masa atomica o el numero masico que se encuentra mas habitualmente en naturaleza. Los radionuclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invencion incluyen, pero sin limitation, 2H (tambien escrito como D para deuterio), 3H (tambien escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 14O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionuclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependera de la aplicacion especifica del compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para los ensayos de marcado y competition del receptor S1P1 in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I o 35S seran generalmente los mas utiles. Para las aplicaciones de formacion de radioimagen 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 7SBr, 76Br o 77Br seran generalmente los mas utiles.
Se entiende que un compuesto "radiomarcado" o "marcado" es un compuesto como se describe en el presente documento, por ejemplo, un compuesto encontrado en la Formula (I), (la), (Ic), (le), (Ig), (li), (Ij), (Ik), (Im), (IIa), (IIb), (llc), (IId). (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), o (IIi), o el compuesto de la Tabla A, que contiene al menos un radionuclido. En algunas realizaciones, el radionuclido se selecciona entre el grupo que consiste en 3H, 14C, 125l, 35S y 82Br.
Ciertos compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion son utiles en los ensayos de distribution tisular del compuesto y/o del sustrato. En algunas realizaciones, el radionuclido 3H y/o los isotopos 14C son utiles en estos estudios. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como el (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que son resultado de una mayor estabilidad metabolica (por ejemplo, el aumento de la semivida in vivo o la disminucion de las necesidades de dosificacion) y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion pueden prepararse generalmente siguiendo los procedimientos analogos a los desvelados en las figuras 1 a 10 y los ejemplos a continuation, sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente por un reactivo sin marcar isotopicamente. Otros metodos de sintesis que son utiles se analizan a continuacion. Ademas, debe entenderse que todos los atomos representados en los compuestos de la invencion pueden ser el isotopo mas habitual de dichos atomos o el radioisotopo o el isotopo no radiactivo mas raro.
Los metodos de sintesis para incorporar radioisotopos en compuestos organicos son aplicables a los compuestos de la invencion y se conocen bien en la tecnica. Ciertos metodos de sintesis, por ejemplo, para la incorporation de niveles de actividad de tritio en las moleculas diana, son como se indican a continuacion:
A. Reduction catalitica con gas tritio: Este procedimiento normalmente produce productos de alta actividad especifica y requiere precursores halogenados o insaturados.
B. Reduccion con borohidruro de sodio [3H]: Este procedimiento es bastante barato y requiere precursores que contengan grupos funcionales reducibles tales como aldehidos, cetonas, lactonas, esteres y similares.
C. Reduccion con hidruro de litio y aluminio [3H]: Este procedimiento ofrece productos de actividades especificas casi teoricas. Tambien requiere precursores que contengan grupos funcionales reducibles, tales como aldehidos, cetonas, lactonas, esteres y similares.
D. Marcado por exposition a gas tritio: Este procedimiento implica exponer los precursores que contienen protones intercambiables al gas tritio en presencia de un catalizador adecuado.
E. N-Metilacion usando yoduro de metilo [3H]: Este procedimiento se emplea normalmente para preparar productos de O-metilo o N-metil [3H] tratando los precursores apropiados con yoduro de metilo de alta actividad especifica [3H]. Este metodo permite, en general, una mayor actividad especifica, tal como, por ejemplo, aproximadamente 70-90 Ci/mmol.
Los metodos de sintesis para incorporar los niveles de actividad de 125l en moleculas diana incluyen:
A. Reacciones de Sandmeyer y similares: Este procedimiento transforma una arilamina o una heteroarilamina en una sal de diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato de diazonio y posteriormente en un compuesto marcado con 125l usando Na 12SI. Un procedimiento representativo se indico por Zhu, G-D. y col. en J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948.
B. Orto 125Yodacion de fenoles: Este procedimiento permite la incorporacion de 125l en la position orto de un fenol como se indica por Collier, T. L. y col. en J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266.
C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo por 125l: Este metodo es generalmente un proceso de dos etapas. La primera etapa es la conversion del bromuro de arilo o heteroarilo en el correspondiente intermedio de
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tri-alquilestano usando, por ejemplo, una reaccion catalizada por Pd [es dedr, Pd(Ph3P)4] o a traves de un arilo o heteroarilo de litio, en presencia de un haluro de tri-alquilestano o de hexaalquildiestano [por ejemplo, (CH3)3SnSn(CH3)3]. Un procedimiento representativo se indico por Le Bas, M.-D. y col. en J. Labelled Compd. Radiopharm. 2o0l, 44, S280-S282.
Un compuesto del receptor S1P1 radiomarcado de Formula (I) o (la), puede utilizarse en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. En terminos generales, un compuesto recien sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo) puede evaluarse por su capacidad para reducir la union del "compuesto radiomarcado de Formula (I) o (la), o Formula (Ila) o (lla)" con el receptor SlPl. En consecuencia, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el "compuesto radiomarcado de Formula (l) o (la), o Formula (lla) o (lla)" por la union al receptor S1P1 esta relacionada directamente con su afinidad de union.
Los compuestos marcados de la presente invencion se unen al receptor de S1P1. En una realizacion, el compuesto marcado tiene una Cl50 menor de aproximadamente 500 |jM, en otra realizacion, el compuesto marcado tiene una Cl50 menor de aproximadamente 100 ^M, aun en otras realizaciones, el compuesto marcado tiene una Cl50 menor de aproximadamente 10 jM, en otra realizacion mas, el compuesto marcado tiene una Cl50 menor de aproximadamente 1 jM, y aun en otras realizaciones mas, el inhibidor marcado tiene una Cl50 menor de aproximadamente 0,1 jM.
Otros usos de los receptores y los metodos desvelados seran evidentes para los expertos en la materia basandose en, entre otros, una revision de la presente divulgacion.
Como se reconocera, las etapas de los metodos descritos en el presente documento no necesitan realizarse ningun numero determinado de veces o en ninguna secuencia particular. Los objetivos adicionales, las ventajas y las nuevas caracteristicas de la presente invencion se haran evidentes para los expertos en la tecnica tras el examen de los siguientes ejemplos de la misma, que pretenden ser ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1: Sintesis de compuestos de la presente invencion.
Las sintesis ilustradas para los compuestos de la presente invencion se muestran en las figuras 1 a 10, donde las variables tienen las mismas definiciones que se usan a lo largo de toda la divulgacion.
Los compuestos de la invencion y sus sintesis se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se proporcionan para definir adicionalmente la invencion sin limitar, sin embargo, la invencion a las particularidades de estos ejemplos. Los compuestos descritos en el presente documento, citados anteriormente y a continuacion, se nombran de acuerdo con AutoNom version 2.2, CS ChemDraw Ultra Version 9.0.7. En ciertos casos se utilizan nombres comunes y se entiende que estos nombres comunes seran reconocidos por los expertos en la tecnica.
Quimica: Los espectros de resonancia magnetica nuclear de proton (1H RMN) se registraron en un Bruker Avance- 400 equipado con una QNP (sonda de cuatro nucleos) o una BBl (inversa de banda ancha) y gradiente z. Los espectros de resonancia magnetica nuclear de proton (1H RMN) se registraron tambien en un Bruker Avance-500 equipado con una BBl (inversa de banda ancha) y gradiente z. Los desplazamientos quimicos se dan en partes por millon (ppm) con la senal de disolvente residual usada como referencia. Las abreviaturas de la RMN se usan como se indica a continuacion: s = singlete, d = doblete, dd = doblete de dobletes, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, s a = singlete ancho. Se realizaron irradiaciones por microondas usando un Smith Synthesizer™ o un Emrys Optimizer™ (Biotage). El analisis por cromatografia de capa fina (TLC) se realizo sobre gel de silice 60 F254 (Merck), la cromatografia preparativa de capa fina (TLC prep.) se formo previamente sobre placas de 1 mm de gel de silice PK6F 60 A (Whatman) y la cromatografia en columna se realizo sobre una columna de gel de silice usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). La evaporacion se hizo a presion reducida en un evaporador rotatorio Buchi. Se uso Celite® 545 para la filtracion de paladio.
Especificaciones de la LCMS: Bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu lnc.; controlador del sistema HPLC: SCL- 10A VP, Shimadzu lnc; Detector UV: SPD-10A VP, Shimadzu lnc; Automuestreador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrometro de masas: APl 150EX con fuente de turbo nebulizacion ionica, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2. Resolucion del compuesto 6 por separation quiral de fluidos supercriticos (Ejemplo 1.2): Chiral Technologies, lnc (Estados Unidos).
Ejemplo 1.1: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-S-(trifluorometoxi)bencNoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico (Compuesto 2).
Etapa A: Preparacion de 7-Bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-ona.
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A una solucion de 5-bromo-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (30 g, 112 mmol) en tolueno (500 ml) se le anadio en porciones hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite mineral, 9,40 g, 235 mmol). Se observo un desprendimiento de gas vigoroso. La suspension de color blanco resultante se calento a 110 °C. Se anadio gota a gota (usando una bomba de jeringa) acrilato de butilo (35,1 ml, 246 mmol) durante 24 h mientras se agitaba vigorosamente a una temperatura interna de 110 °C. Se anadio en una pocion mas cantidad de acrilato de butilo (10 ml) y la agitacion continuo a 110 °C durante 4 h seguido de mas cantidad de hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite mineral, 5 g) y acrilato de butilo (10 ml). 4 h mas tarde, se anadio acrilato de butilo (6 ml). La agitacion se continuo a 110 °C durante un total de 48 h. La reaccion se enfrio en un bano de hielo y se anadio cuidadosamente HCl 2 M (400 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo de color naranja resultante se disolvio en acido acetico (900 ml) y agua (100 ml). La solucion de color naranja se calento a reflujo durante 16 h antes de retirar los disolventes al vacio. Al residuo se le anadio diclorometano (300 ml). El precipitado resultante se recogio por filtracion y se aclaro dos veces con diclorometano para proporcionar el compuesto del titulo. LCMS m/z = 250,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa B: Preparacion de 2-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM-iMdeno)acetato de terc-butilo.
A una solucion de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-ona (0,50 g, 1,999 mmol) en THF (10 ml) se anadio (ferc-butoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (1,881 g, 5,00 mmol). La mezcla se agito a 65 °C durante 16 h y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice para proporcionar el compuesto del titulo (0,50 g). LCMS m/z = 348 [M+H]+.
Etapa C: Preparacion de 2-(7-(4,4,5,5-TetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM- ilideno)acetato de terc-butilo.
A una solucion de 2-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-ilideno)acetato de terc-butilo (300 mg, 0,86 mmol) y acetato potasico (296 mg, 3,02 mmol) en dioxano (10 ml) se le anadio 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (241 mg, 0,95 mmol). Se burbujeo nitrogeno a traves de la mezcla durante 10 min. Se anadio PdCh(dppf) (31,5 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se agito en una atmosfera de nitrogeno a 90 °C durante 1,5 h. La mezcla se concentro. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo (340 mg). LCMS m/z = 396,3 [M+H]+.
Etapa D: Preparacion de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM-iNdeno)acetato de terc-butilo.
A una solucion de 2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-ilideno)acetato de terc-butilo (330 mg, 0,835 mmol) en THF (10 ml) se le anadio una solucion acuosa 2,0 M de hidroxido sodico (4,17 ml, 8,35 mmol). Despues, se anadio gota a gota peroxido de hidrogeno (solucion acuosa al 30 % en peso, 0,853 ml, 8,35 mmol). La mezcla se agito a 23 °C durante 25 min antes de anadir HCl 0,5 M (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 x 35 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido (186 mg). LCMS m/z = 286,3 [M+H]+.
Etapa E: Preparacion de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetato de terc-butilo.
Se disolvio 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-ilideno)acetato de terc-butilo (230 mg, 0,806 mmol) en acetato de etilo (5 ml). Se anadio Pd humedo Degussa (50 % en peso agua) al 10 %/C (223 mg, 0,105 mmol) y la mezcla se agito en un reactor de hidrogenacion en una atmosfera 95 psi (655 kPa) de hidrogeno durante 3 h. La mezcla se filtro a traves de Celite®. El filtrado se concentro y se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (131 mg). LCMS m/z = 288,3 [M+H]+.
Etapa F: Preparacion de 2-(7-(3-Ciano-5-(trifluorometoxi)bencNoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM- il)acetato de terc-butilo.
A una solucion enfriada con hielo de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (131 mg, 0,456 mmol), 3-(hidroximetil)-5-(trifluorometoxi)benzonitrilo (114 mg, 0,524 mmol) y trifenilfosfina (179 mg, 0,684 mmol) en THF (3 ml) se le anadio gota a gota diacen-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (0,135 ml, 0,684 nmol). Despues de agitar a 0 °C durante 15 min, el bano de refrigeracion se retiro y la mezcla se agito a 23 °C durante 3 h y despues se concentro. El residuo se purifico por TLC preparativa para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo (50 mg). LCMS m/z = 487,4 [M+H].
Etapa G: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)bencNoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM- il)acetico.
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A una solucion de 2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc- butilo (50 mg, 0,103 mmol) y tioanisol (0,121 ml, 1,028 mmol) en diclorometano (1 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (0,305 ml, 4,11 mmol). La solucion se agito a 23 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro. El residuo se trituro con hexanos y se purifico por HPLC para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco (19 mg). LCMS m/z = 431,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 2,27-2,36 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 16,6, 8,2 Hz, 1H), 2,87-2,96 (m, 2H), 3,76 (quintuplete, J = 7,5 Hz, 1H), 3 .99-4,05 (m, 1H), 4,11-4,17 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo 1.2: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico (Compuesto 6).
Etapa A: Preparacion de 7-(Benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[12-a]indol-1-ona.
Se disolvio 5-(benciloxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (25 g, 85 mmol) en tolueno (125 ml) y se anadio en porciones hidruro sodico al 60 % en aceite mineral (7,79 g, 195 mmol). La reaccion se agito durante 50 min y se anadio acrilato de butilo (26,6 ml, 186 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h y se anadio mas cantidad de acrilato de butilo (20 ml). Despues de agitar durante 30 min, la solucion se calento a 70 °C y se agito durante 1 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio hidruro sodico (4,0 g). La reaccion se calento a 70 °C causando la reaccion a reflujo. La fuente de calor se retiro y se anadio acrilato de butilo (15 ml), y el calentamiento a 70 °C se reanudo. Despues de 30 min, la fuente de calor se retiro y la reaccion se dejo en agitacion durante 16 h. Se anadio agua (25 ml) seguido de HCl 1,0 M (250 ml) y HCl 12 M (50 ml). La capa acuosa se retiro y el tolueno se lavo dos veces con agua (100 ml). La capa de tolueno se concentro a presion reducida y el concentrado se recogio en acido acetico (120 ml) y agua (12 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo y se agito durante 24 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio agua (200 ml). La mezcla acuosa se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y salmuera. La capa de acetato de etilo se filtro a traves de una capa de Celite® y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cristalizacion en metanol para proporcionar el compuesto del tltulo (8,0 g). LCMS m/z = 278,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) 5 ppm 3,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30-7,42 (m, 4H), 7,44-7,49 (m, 2H).
Etapa B: Preparacion de 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a)indol-1-ilideno)acetato de ferc-butilo.
Se disolvieron 7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-ona (3,6 g, 12,98 mmol) y (terc-
butoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (5,86 g, 15,58 mmol) en tolueno (40 ml) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo y se agito durante 24 h. La solucion se enfrio a temperatura ambiente. El precipitado se recogio por filtracion. El filtrado se concentro a presion reducida para producir un solido de color blanco adicional. El proceso se repitio para proporcionar el compuesto del tltulo (1,391 g). LCMS m/z = 376,4 [M+H]+.
Etapa C: Preparacion de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de ferc-butilo.
Se disolvio 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-ilideno)acetato de terc-butilo (1,391 g, 3,70 mmol) en THF (25 ml) y se anadio paladio al 10 % sobre carbono (50 % en agua, 217 mg). La mezcla de reaccion se puso en una atmosfera de 225 psi (1,55 MPa) de hidrogeno en un reactor de hidrogenacion durante 24 h. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar 2-(7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetato de terc-butilo. El material anterior se recogio en una mezcla de THF (20 ml) y EtOH (20 ml) y se anadio Pd(OH)2/C (250 mg). La mezcla de reaccion se puso en una atmosfera de 200 psi (1,38 MPa) de hidrogeno en un reactor de hidrogenacion durante 2 dlas. Se anadio mas cantidad de Pd(OH)2/C (250 mg) y la mezcla de reaccion se puso en una atmosfera de 300 psi (2,07 MPa) de hidrogeno en un reactor de hidrogenacion durante 24 h. Se anadio de nuevo Pd(OH)2/C (250 mg) y el recipiente se puso en una atmosfera de 500 psi (3,45 MPa) de hidrogeno en un reactor de hidrogenacion durante 24 h. El reactor de hidrogenacion se calento a 50 °C durante 8 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio AcOH (5 ml). La mezcla de reaccion se puso en una atmosfera de 500 psi (3,45 MPa) de hidrogeno durante 16 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite® y el filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar una mezcla del compuesto del tltulo y 2-(7-hidroxi- 2,3,9,9a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo. El compuesto del tltulo (150 mg) se aislo por cromatografla en columna sobre gel de sllice. Se disolvio 2-(7-hidroxi-2,3,9,9a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetato de terc-butilo (600 mg) en tolueno (100 ml) y se anadio Pd/C (1,0 g). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C y se agito durante 2 dlas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite® y el compuesto del tltulo (250 mg) se aislo en forma de un solido de color blanco dando como resultado la precipitacion durante la concentracion del filtrado. LCMS m/z = 288,3 [M+H]+
Etapa D: Preparacion de 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de ferc-butilo.
Se disolvio 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (461 mg, 1,60 mmol) en DMF (3,0 ml) y se anadieron 5-(clorometil)-2-isopropoxibenzonitrilo (337 mg, 1,60 mmol) y carbonato de cesio (533 mg,
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1,60 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 dias y se repartio entre acetato de etilo y agua. Los extractos organicos se retiraron y la mezcla acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El aceite residual se disolvio en metanol (10 ml) y se enfrio a 0 °C. El precipitado se recogio por filtracion y se trituro con acetato de etilo al 10 %/hexanos para proporcionar el compuesto del titulo (462 mg). LCMS m/z = 461,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,51-2,68 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 3,53-3,61 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,04-4,13 (m, 1H), 4,78 (septuplete, J = 6,1 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1h), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Etapa E: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibencMoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdoM- il)acetico.
Se anadio 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (452 mg, 0,981 mmol) a una solucion de acido 2-amino-3-mercaptopropanoico (214 mg, 1,767 mmol) en TFA (5 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reaccion se vertio en hielo-agua. El precipitado de color blanco se recogio por filtracion para proporcionar el compuesto del titulo (342 mg). LCMS m/z = 405,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 16,4, 8,5 Hz, 1H), 2,85-2,97 (m, 2H), 3,72-3,80 (m, 1H), 3,98-4,06 (m, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H), 4,65 (septuplete, J = 6,1 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 h), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Resolucion del compuesto 6 por HPLC quiral.
Columna: columna ChiralPak AD-H preparativa de fase normal, 5 x 25 cm DI Eluyente: CO2 al 65 %/IPA al 35 %
Presion: 270 bar (entrada) y 100 bar (escape)
Gradiente: Isocratico Flujo: 400 ml/min Temperatura: 25 °C Detector: 230 nm
Tiempos de retencion: 1er enantiomero: 6,7 min; 2° enantiomero: 9,2 min.
Ejemplo 1.3: Preparacion de acido 2-(7-(4-CiclopentN-3-(trifluorometM)bencMoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[,2- a]indoM-M)acetico (Compuesto 12).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(4-ciclopentN-3-(trifluorometN)bencMoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdoM- il)acetato de terc-butilo.
Se calentaron 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (0,563 g, 1,960 mmol), 4- (clorometil)-1-ciclopentil-2-(trifluorometil)benceno (0,515 g, 1,960 mmol) y carbonato de cesio (0,703 g, 2,156 mmol) en DMF (4 ml) a 50 °C durante 16 h en un vial de centelleo cerrado hermeticamente de 20 ml. La mezcla de reaccion se filtro por filtracion al vacio a traves de Celite® y se lavo con EtOAc (3 x 10 ml). El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se recogio en EtOAc (25 ml), se lavo con agua (2 x 25 ml), NaCl saturado (20 ml), se seco sobre MgSO4 y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar un aceite espeso de color amarillo. Un precipitado, formado mediante la adicion de hexanos al aceite, se recogio por filtracion, se lavo con hexanos (3 x 20 ml) y se seco (estufa de vacio) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (0,6273 g). LCMS m/z =514,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,44 (s, 9H), 1,57-1,72 (m, 4H), 1,81-1,87 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,53-2,67 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,57 (quintuplete, J = 7,75 Hz, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,06-4,13 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 8,65, 2,08 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,72 Hz, 1H) 7,68-7,70 (m, 2H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetico.
Se anadio 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (0,800 g, 1,558 mmol) a una solucion de acido 2-amino-3-mercaptopropanoico (0,189 g, 1,558 mmol) en TFA (10 ml). La mezcla de reaccion se agito a 23 °C durante 15 min en un vial de centelleo cerrado hermeticamente de 20 ml. Despues de 15 min, la mezcla de reaccion se vertio en hielo-agua y se formo un precipitado. El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con hexanos (3 x 20 ml) y se seco (estufa de vacio) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (0,595 g). LCMS m/z = 458,4 [M+H]+; 1H rMn (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,53-1,74 (m, 4H), 1,79-1,89 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,51-2,69 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,58 (quintuplete, J = 7,20 Hz, 1H), 3,91-4,00 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,01 (s, 1 h), 6,77 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,68-7,71 (m, 2H), 12,27 (s, 1H).
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Resolucion del compuesto 12 por HPLC quiral.
Columna: columna ChiralPak AD-H preparativa de fase normal, 20 x 250 mm DI, 5 ^m de tamano de parficulas Eluyente: Acetonitrilo al 100 %
Gradiente: Isocratico Flujo: 7 ml/min Detector: 280 nm
Tiempos de retencion: 1er enantiomero: 15 min; 2° enantiomero: 18 min.
Ejemplo 1.4: Preparacion de acido 2-(9-cloro-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometM)bencMoxi)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 3).
A una solucion de acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (34 mg, 0,074 mmol) disuelto en DCM (0,500 ml) y enfriado a 0 °C se le anadio NCS (9,92 mg, 0,074 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 15 min en un vial de centelleo cerrado hermeticamente de 20 ml. Despues de 15 min, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con agua (2 x 10 ml), se lavo con tiolsulfato sodico pentahidrato (ac.) (2 x 10 ml), se seco sobre MgSO4 y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo claro (32 mg). LCMS m/z = 492,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,54-1,73 (m, 4H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 16,36,4,11 Hz, 1H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3,64-3,72 (m, 1h), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,11-4,19 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,87 (dd, J = 8,78, 2,46 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,84 Hz,
1 h), 7,63 (d, J = 7,96 Hz 1H), 7,69-7,76 (m, 2H), 12,35 (s a, 1H).
Ejemplo 1.5: Preparacion de acido 2-(9-Bromo-7-(4-ciclopentM-3-(trifluorometN)benciloxi)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 7).
A partir de acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico y NBS, de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 1.4, el compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo claro. LCMS m/z = 536,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,55-1,71 (m, 4H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,25-2,36 (m, 1H), 2,51-2,57 (m, 1H), 2,78-2,88 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 16,42, 3,66 Hz, 1H), 3,22-3,28 (m, 1H), 3,58-3,67 (m, 1H), 3,98-4,06 (m, 1H), 4,13-4,20 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,88 (dd, J = 8,84, 2,40 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 12,33 (s a, 1 h).
Ejemplo 1.6: Preparacion de acido 2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometN)bencNoxi)-2,3-dihidro-1H-
benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)acetico (Compuesto 14).
Etapa A: Preparacion de 2-(2-Oxopirrolidin-3-il) acetato de etilo.
Se disolvio 2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (10 g, 54,0 mmol) en THF (75 ml) y se enfrio a -78 °C. Se anadio LDA (1,8 M en THF/heptano, 30,0 ml, 54,0 mmol) y la solucion se agito durante 1 h. Se anadio 2- bromoacetato de etilo (9,02 g, 54,0 mmol) y la mezcla se agito durante 1 h, se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 16 h. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y los extractos combinados se secaron (sulfato sodico), se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna para proporcionar 3-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-oxopirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo parcialmente purificado. Se disolvio 3-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,72 g, 17,40 mmol) en EtOH (30 ml) y TFA (10 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante
2 h y se anadieron 20 ml de tFa. Despues de agitar durante 2 h mas, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se purifico por cromatografia en columna para proporcionar el compuesto del titulo (1,77 g). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,81-1,93 (m, 1H), 2,35-2,49 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 16,4, 3,9 Hz, 1H), 3,31-3,40 (m, 2H), 4,09-4,21 (m, 2h), 5,96 (s a, 1H).
Etapa B: Preparacion de 2-(1-(4-(Benciloxi)-2-nitrofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo.
Se disolvio 2-(2-oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo (1,77 g, 10,34 mmol) en DMF (20 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio hidruro sodico (al 60 % en aceite mineral, 0,414 g, 10,34 mmol). Despues de agitar durante varios min, la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 10 min. Se anadio 4-(benciloxi)-1-fluoro-2-nitrobenceno (2,56 g, 10,34 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 21 h. La reaccion se vertio en agua y se acidifico a pH 5 con HCl 1,0 M. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna para proporcionar el compuesto del titulo (1,09 g). LCMS m/z = 399,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,97-2,01 (m, 1H), 2,46-2,59 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 12,9, 3,8 Hz, 1H), 2,96-3,06 (m, 1H), 3,69-3,76 (m, 1H), 3,79-3,88 (m, 1 H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 5 H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H).
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65
Etapa C: Preparacion de 2-(1-(2-Amino-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo.
Se recogio 2-(1-(4-(benciloxi)-2-nitrofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo (1,09 g, 2,73 mmol) en EtOH y THF (mezcla 1:1, 40 ml) y se anadio Pd/C (500 mg). La reaccion se presurizo con hidrogeno (500 psi (3,45 MPa)) en un reactor de bomba y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de Celite® y el filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del trtulo (752 mg). LCMS m/z = 279,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,96-2-08 (m, 1H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 16,9, 7,7 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 17,0, 4,0 Hz, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,63-3,79 (m, 2H), 4,18 (c, J = 7,2 Hz, 2h), 6,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
Etapa D: Preparacion de 2-(6-Hidroxi-2,3-dihidro-1H-benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)acetato de etilo.
Se disolvio 2-(1-(2-amino-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo (0,740 g, 2,66 mmol) en AcOH (50 ml), se calento a 75 °C y se agito durante 8 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se recogio en tolueno y se concentro de nuevo. El concentrado de color negro se filtro a traves de un lecho de silice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. El filtrado se concentro para proporcionar el compuesto del titulo (666 mg). LCMS m/z = 261,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,25-2,36 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 16,4, 8,8 Hz, 1H), 2,79-2,89 (m, 2H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 4,02-4,14 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 8,6,
2.3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,11 (s a, 1H).
Etapa E: Preparacion de 2-(6-(4-CiclopentN-3-(trifluorometM)bencNoxi)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]pirrolo[1,2- a]imidazol-3-il)acetato de etilo.
Se disolvio 2-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)acetato de etilo (0,1 g, 0,384 mmol) en DMF (1,0 ml) y se anadieron carbonato de cesio (0,150 g, 0,461 mmol) y 4-(clorometil)-1-ciclopentil-2- (trifluorometil)benceno (0,111 g, 0,423 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h y despues se calento a 40 °C. Despues de agitar durante 1 h, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna para proporcionar el compuesto del titulo (126 mg). LCMS m/z = 487,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,67-1,78 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 16,4, 9,7 Hz, 1H), 2,97-3,07 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 16,8, 3,8 Hz, 1H), 3,33-3,43 (m, 1h), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,97-4,05 (m, 1H), 4,09-4,21 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 h), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,68 (s, 1H).
Etapa F: Preparacion de acido 2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-
benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-3-M)acetico.
Se disolvio 2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)acetato de etilo (0,109 g, 0,224 mmol) en dioxano (2,5 ml) y se anadio hidroxido de litio acuoso 1,0 M (0,672 ml, 0,672 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h y despues se acidifico (pH 2) con HCl 1,0 M. La mezcla de reaccion se extrajo tres veces con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del titulo (103 mg). LCMS m/z =
459.3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,54-1,65 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,052,14 (m, 2H), 2,42-2,53 (m, 1H), 2,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 2,95-3,22 (m, 2H), 3,33-3,43 (m, 1H), 3,78-3,87 (m, 1H),
4,03-4,12 (m, 1H), 4,14-4,23 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H).
Ejemplo 1.7: Preparacion de acido 2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-fluoro-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (Compuesto 5).
Se disolvio acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (0,051 g, 0,111 mmol) en DCM anhidro (2,0 ml). La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio triflato de N-fluoropiridinio (0,029 g, 0,105 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 1 h y despues se dejo calentar a 25 °C. Despues de 5 h a 25 °C, la reaccion se enfrio a 0 °C, se anadio mas cantidad triflato de N-fluoropiridinio (4 mg, 0,01 mmol) y la reaccion se dejo calentar a 25 °C. Despues de 5 h, la reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (10 ml x 2) y salmuera (10 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacio. El residuo oleoso se purifico por gel de silice cromatografia en columna ultrarrapida para dar un aceite (0,015 g). El aceite se disolvio en DCM y se co-evaporo con un exceso de hexanos para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco. LCMS m/z = 476,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,66 (d, J = 6,69 Hz, 4H), 1,84 (d, J = 2,53 Hz, 2H), 1,94-2,06 (m, 3H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 2H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,91-4,01 (m, 1H), 4,06-4,15 (m, 1H). 5,16 (s, 2H), 6,83 (dd, J = 8,84, 2,40 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,97, 2,27 Hz, 1H), 7,60-7,66 (m, 1H), 7,68-7,74 (m, 2H), 12,31 (s a, 1H).
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Resolucion a traves de HPLC quiral
Columna: Chiralcel IC preparativa de fase normal, 20 x 250 mm DI, 5 |jm de tamano de particula
Eluyente: 50:50 de MTBE:Hexano sin acido trifluoroacetico
Gradiente: Isocratico
Flujo: 12 ml/minuto
Detector: 280 nm
Tiempos de retencion: 1er enantiomero: 12 min; 2° enantiomero: 16 min
Ejemplo 1.8: Preparacion de acido 2-(7-(4-CiclopentM-3-(trifluorometM)bencNoxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 10).
A partir de acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico y 1- yodopirrolidina-2,5-diona, de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 1.4, el compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color pardo. LCMS m/z =584,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,551,73 (m, 4H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,94-2,06 (m, 2H), 2,25-2,37 (m, 1H), 2,45-2,58 (m, 1H), 2,77-2,90 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 16,36, 3,35 Hz, 1H), 3,20-3,29 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,13-4,23 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,80 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,78, 2,34 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,72 Hz, 1 h), 7,63 (d, J = 8,08 Hz, 1 h), 7,707,78 (m, 2H), 12,30 (s a, 1H).
Ejemplo 1.9: Preparacion de acido 2-(7-(4-CiclopentM-3-(trifluorometN)bencNoxi)-9-metN-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 1).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(4-ciclopentN-3-(trifluorometN)bencMoxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetato de terc-butilo.
A una solucion de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc- butilo (100 mg, 0,195 mmol) en DCM (2 ml) se le anadio 1-yodopirrolidina-2,5-diona (43,8 mg, 0,195 mmol) a 0 °C y la reaccion se dejo continuar a 0 °C durante 30 min en un vial de centelleo cerrado hermeticamente de 20 ml. Despues de 30 min, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM, se lavo con agua (3 x 10 ml), tiolsulfato sodico pentahidrato (ac.) (2 x 10 ml), se seco sobre MgSO4 y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanquecino (118 mg). LCMS m/z = 640,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,38 (s, 9H), 1,55-1,73 (m, 4H), 1,79-1,89 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,26-2,38 (m, 1H), 2,51-2,56 (m, 1H), 2,77-2,88 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 15,92, 3,41 Hz, 1h), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,99
4,08 (m, 1H), 4,12-4,21 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,79 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,78, 2,46 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H).
Etapa B: Preparacion de 2-(7-(4-ciclopentN-3-(trifluorometN)bencMoxi)-9-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetato de terc-butilo.
A una solucion de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (50,0 mg, 0,078 mmol) en THF (1 ml) en un tubo para microondas cerrado hermeticamente de paredes gruesas (0,5-2,0 ml) en una atmosfera de N2 se le anadieron cloruro de metilcinc (II) (2,0 M en THF, 0,055 ml, 0,109 mmol) y b/s(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (3,60 mg, 7,04 jmol). Despues, la mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante 2 h, se inactivo con NaHCO3 saturado y se filtro por filtracion al vacio a traves de una capa de Celite®. El lecho de Celite® se lavo con EtOAc (2 x 5 ml). El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x S ml). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con NaCl saturado (1 x 10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron por filtracion al vacio. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por TLC preparativa para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (21,1 mg). LCMS m/z = 528,3 [M+H]+;1H RMN (400 Mhz, CDCfe) 5 ppm 1,45 (s, 9H), 1,56-1,66 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,81-1,92 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,26-2,36 (m, 1h), 2,41 (dd, J = 15,66, 10,11 Hz, 1H), 2,78-2,90 (m, 2H), 3,31-3,44 (m, 1H), 3,65-3,74 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 3,99-4,12 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,85 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,39 Hz, 1H).
Etapa C: Preparacion de acido 2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Se anadio 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc- butilo (17,5 mg, 0,033 mmol) a una solucion de acido 2-amino-3-mercaptopropanoico (4,02 mg, 0,033 mmol) en TFA (1 ml) y se agitaron a 23 °C durante 15 min en un vial de centelleo cerrado hermeticamente de 20 ml. Despues de 15 min, la mezcla de reaccion se vertio en aproximadamente 4 ml de hielo-agua. Se formo un precipitado y se recogio por filtracion al vacio. El solido se lavo con n-hexano (3 x 5 ml) y se seco (estufa de vacio) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color castano (13 mg). LCMS m/z = 472,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,54-1,73 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,42-2,48 (m, 1H), 2,69-2,83 (m, 2H), 3,20-3,31 (m, 1H), 3,56-3,66 (m, 1H), 3,87-3,96 (m, 1H), 3,98-4,08 (m, 1H), 5,14 (s, 2H),
6,76 (dd, J = 8,72,2,40 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,96 Hz, 1 h), 7,68-
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7,77 (m, 2H), 12,33 (s a, 1H).
Ejemplo 1.10: Preparacion de acido 2-(7-(4-CidopentM-3-(trifluorometN)bencNoxi)-9-cidopropM-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 9).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(4-cidopentM-3-(trifluorometN)bencNoxi)-9-ddopropN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetato de terc-butilo.
A una solucion de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (50,0 mg, 0,078 mmol) en THF (1 ml) en un tubo para microondas cerrado hermeticamente de paredes gruesas de 2,0 ml en una atmosfera de N2 se le anadio bromuro de ciclopropilcinc (II) (solucion 0,5 M en THF, 0,219 ml, 0,109 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (3,60 mg, 7,04 |jmol). La mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante 2 h, se inactivo con NaHCO3 saturado y se filtro por filtracion al vado a traves de Celite®. El Celite® se lavo con EtOAc (2 x 5 ml). El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con NaCl saturado (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron por filtracion al vado. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por TLC preparativa para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color ambar (9,2 mg). LCMS m/z = 554,6 [M+H]+.
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(4-CidopentM-3-(trifluorometN)bencNoxi)-9-cidopropM-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Se anadio 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-ciclopropil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (9,2 mg, 0,017 mmol) a una solucion de acido 2-amino-3-mercaptopropanoico (2,013 mg, 0,017 mmol) en TFA (1 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 15 min en un vial de centelleo cerrado hermeticamente de 20 ml. Despues de 15 min, la mezcla de reaccion se vertio en aproximadamente 4 ml de hielo- agua. Se formo un precipitado y se recogio por filtracion al vado. El solido se lavo con n-hexano (3 x 5 ml) y se seco (estufa de vado) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanquecino (5,5 mg). LCMS m/z =
498,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0,35-0,43 (m, 1H), 0,55-0,64 (m, 1H), 0,74-0,88 (m, 2H), 1,551,78 (m, 5H), 1,79-1,89 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,42-2,48 (m, 1H), 2,69-2,81 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 15,92, 3,79 Hz, 1H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,54-3,65 (m, 1H), 3,84-3,94 (m, 1H), 3,97-4,07 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,76 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,59 Hz, 1h), 7,62 (d, J = 8,33 Hz, 1h), 7,67
7,77 (m, 2H), 12,28 (s a, 1H).
Ejemplo 1.11: Preparacion de un enantiomero de acido 2-(9-Cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibencMoxi)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 8).
Una solucion del 1er enantiomero obtenido durante la resolucion del Compuesto 6 por HPLC quiral (descrito como el enantiomero aislado y que tiene el tiempo de retencion de 6,7 min por las condiciones indicadas en el Ejemplo 1.2) (20 mg, 0,049 mmol) en DCM (0,500 ml) se enfrio a 0 °C. Se anadio NCS (6,60 mg, 0,049 mmol) y la reaccion se dejo continuar a 0 °C durante 15 min en un vial de centelleo cerrado hermeticamente de 20 ml. Despues de 15 min, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM, se lavo con agua (2 x 10 ml), despues se lavo con tiosulfato sodico pentahidrato (ac.) (2 x 10 ml), se seco sobre MgSO4 y se filtro por filtracion al vado. El filtrado se concentro a presion reducida para dar un enantiomero del Compuesto 8 en forma de un solido de color amarillo (16,7 mg). LCMS m/z =
439,8 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,32 (d, J = 5,94 Hz, 6H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 16,29,4,17 Hz, 1H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,96-4,04 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 1H), 4,764,83 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,86 (dd, J = 8,84, 2,40 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,66 Hz, 1 h), 7,30 (d, J = 3,66 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,72, 2,27 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 12,32 (s a, 1h).
Ejemplo 1.12: Preparacion de un enantiomero de acido 2-(9-doro-7-(3-ciano-4-isopropoxibendloxi)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 8).
A partir del 2° enantiomero obtenido durante la resolucion del Compuesto 6 por HPLC quiral (descrito como el enantiomero aislado y que tiene el tiempo de retencion de 9,2 min por las condiciones indicadas en el Ejemplo 1.2) (20 mg, 0,049 mmol) de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 1.11, un enantiomero del Compuesto 8 se obtuvo en forma de un solido de color amarillo. LCMS m/z = 439,4 [M+H+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,32 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 2,24-2,36 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 16,36,4,11 Hz, 1H). 3,64-3,73 (m, 1H), 3,95-4,06 (m, 1H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,75-4,83 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,86 (dd, J = 8,84, 2,40 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,79 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,78, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 12,32 (s a, 1H).
Ejemplo 1.13: Preparacion de acido 2-(9-Ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (Compuesto 11).
Etapa A: Preparacion de 2-(9-Ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetato de terc-butilo.
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Se disolvio 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc- butilo (50 mg, 0,078 mmol) en THF (1,0 ml) en un tubo para microondas cerrado hermeticamente de paredes gruesas (0,5-2,0 ml) en una atmosfera de N2. Se anadieron bromuro de ciclobutilcinc (II) (0,156 ml, 0,078 mmol) y b/s(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (3,60 mg, 7,04 |jmol). La mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante 2 h, se inactivo con NaHCO3 saturado y se filtro a traves de Celite®. Despues, el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con NaCl saturado (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por TLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un aceite de color ambar (17,3 mg). LCMS m/z = 568,8 [M+H]+.
Etapa B: Preparacion de acido 2-(9-Ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-7H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Se anadio 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxil)-9-ciclobutit-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (17,2 mg, 0,031 mmol) a una solucion de acido 2-amino-3-mercaptopropanoico (3,76 mg, 0,031 mmol) en TFA (1 ml) y se agitaron a 23 °C durante 15 min en un vial de centelleo cerrado hermeticamente de 20 ml. Despues de 15 min, la mezcla de reaccion se vertio en aproximadamente 4 ml de hielo-agua. El producto precipito y se recogio por filtracion al vado. El solido se lavo con n-hexano (3 x 5 ml) y se seco (estufa de vado) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanquecino (6,7 mg). LCMS m/z = 512,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,53-1,72 (m, 4H), 1,80-1,91 (m, 3H), 1,93-2,04 (m, 3H), 2,17-2,36 (m, 5H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 15,98,3,98 Hz, 1H), 2,69-2,78 (m, 1H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,57-3,69 (m, 2h), 3,90-4,02 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,76 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,09 Hz, 1 h), 7,67-7,76 (m, 2H), 12,26 (s a, 1H).
Ejemplo 1.14: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdol-1- il)acetico (Compuesto 13).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(3-Ciano-4-ciclohexilbenciloxi)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[1,2-a]mdol-1-il)acetato de terc-butilo.
A una solucion de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (40 mg, 0,139 mmol) y 5- (clorometil)-2-ciclohexilbenzonitrilo (35,8 mg, 0,153 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le anadio carbonato de cesio (54,4 mg, 0,167 mmol). La mezcla se agito a 50 °C durante 16 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo y se filtro a traves de Celite®. El filtrado se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de una espuma de color blanquecino (57,4 mg). LCMS m/z = 485,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,24-1,34 (m, 1H), 1,431,53 (m,4H), 1,50 (s, 9H), 1,80 (dd, J = 12,88, 1,26 Hz, 1H), 1,89 (t, J = 10,86 Hz, 4H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 15,73,8,40 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 15,79,6,44 Hz, 1H), 2,82-2,92 (m, 1h), 2,99 (t, J = 3,09 Hz, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,95-4,04 (m, 1H), 4,07-4,16 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 8,72,2,40 Hz, 1H), 7,08 (d, J =
2,27 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,15, 1,71 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdol-1- il)acetico.
A 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (51,4 mg,
0,106 mmol) se le anadio una solucion de DL-cisteina (19,87 mg, 0,159 mmol) en acido trifluoroacetico (1 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reaccion se vertio en hielo-agua para formar un solido. El solido se filtro y se lavo con agua para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanquecino (41,8 mg). LCMS m/z = 429,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,19-1,31 (m, 1H), 1,32-1,55 (m, 4H), 1,69-1,75 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 4H), 2,14-2,25 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 12,00, 8,00 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 12,00, 8,00 Hz, 1H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,79-2,90 (m, 1H), 3,57 (t, J = 7,39 Hz, 1H), 3,87-3,99 (m, 1H), 4,024,16 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,21, 1,64 Hz, 1h), 7,81 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 12,26 (s a, 1H).
Ejemplo 1.15: Preparacion de acido 2-(7-(4-Isobutil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]mdol-1-il)acetico (Compuesto 4).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(4-Isobutil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdol-1- il)acetato de terc-butilo.
Se disolvio 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (0,04 g, 0,139 mmol) en DMF (1,0 ml) y se anadieron carbonato de cesio (0,045 g, 0,139 mmol) y 4-(clorometil)-1-isobutil-2-(trifluorometil)benceno (0,035 g, 0,139 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 48 h y despues se filtro a traves de Celite®. El filtrado se repartio entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces mas con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para proporcionar el compuesto del trtulo
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(58 mg). LCMS m/z = 502,6 [M+H]+.
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(4-Isobutil-3-(trifluorometM)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdoM- iljacetico.
Se anadio una solucion de acido 2-amino-3-mercaptopropanoico (0,042 g, 0,347 mmol) en TFA (600 ^l, 7,79 mmol) a 2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo puro (0,058 g, 0,116 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente y despues se diluyo con hielo y agua causando un solido de color castano precipitase. La mezcla acuosa se retiro por decantacion del solido de color castano y el solido se aclaro con agua. El solido se seco al vacio para dar el compuesto del titulo (37 mg). LCMS m/z = 446,7 [M+H]+;1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,53-2,82 (m, 5H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,92-4,00 (m, 1H), 4,06-4,14 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,1 Hz, 1H).
Ejemplo 1.16: Preparacion de acido 2-(7-(4-Cloro-3-(trifluorometil)benciloxi)2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdol- 1-il)acetico (Compuesto 17).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(4-Cloro-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdoM- il)acetato de terc-butilo.
A una solucion de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (0,053 g, 0,183 mmol) en DMF (1 ml) se le anadio Cs2CO3 (0,0,071 g, 0,219 mmol) seguido de 4-(bromometil)-1-cloro-2-(trifluorometil)benceno (0,050 g, 0,183 mmol). La reaccion se agito a 60 °C durante 16 h. La mezcla se filtro. El filtrado se concentro al vacio y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (0,048 g). LCMS m/z = 480,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,49 (s, 9H), 2,21-2,34 (m, 1H), 2,50 (dd, J = .15,73, 8,40 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 15,79, 6,32 Hz, 1H), 2,81-2,93 (m, 1H), 3,64-3,77 (m, 1H). 3,944,05 (m, 1H), 4,06-4,17 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,84 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,72 Hz, 1 h), 7,47-7,53 (m, 1h), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,79 (s, 1H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(4-Cloro-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdoM- iljacetico.
A una solucion de D,L-cisteina (0,056 g, 0,460 mmol) en TFA (0,9 ml) se le anadio 2-(7-(4-cloro-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (0,079 g, 0,153 mmol). La reaccion se agito durante 2 h y se vertio en hielo-agua. El precipitado resultante se recogio por filtracion al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un solido. LCMS m/z = 424,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2,14-2,27 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 16,29, 7,96 Hz, 1H). 2,64-2,72 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 3,51-3,64 (m, 1H), 3,90-4,01 (m, 1H), 4,05-4,17 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,69-7,81 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 12,24 (s a, 1H).
Ejemplo 1.17: Preparacion de acido 2-(7-(4-Ciano-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indoM-il)acetico (Compuesto 18).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometM)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdoM- il)acetato de terc-butilo.
A partir de 4-(clorometil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.16, Etapa A. LCMS m/z = 471,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,49 (s, 9H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 15,73, 8,27 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 15,79, 6,44 Hz, 1H), 2,80-2,93 (m, 1H), 3,65-3,77 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,07-4,17 (m, 1H), 5,20 (s, 2h), 6,85 (dd, J = 8,59, 2,40 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,84 Hz, 1h), 7,74-7,81 (m, 1H), 7,82-7,87 (m, 1H), 7,91 (s, 1H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(4-Ciano-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- iljacetico.
A partir de 2-(7-(4-Ciano-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.16, Etapa B. LCMS m/z = 415,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,15-2,27 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 16,17, 7,96 Hz, 1H), 2,64-2,72 (m, 1H), 2,72-2,83 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 1H), 3,91-4,01 (m, 1H), 4,06-4,15 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,06 (s, 1h), 8,19 (d, J = 8,08 Hz, 1h), 12,27 (s a, 1H).
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Ejemplo 1.18: Preparacion de acido 2-(7-(4-carbamoM-3-(trifluorometM)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]mdoM-M)acetico (Compuesto 19).
A una solucion de acido 2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (15,0 mg, 0,036 mmol) en dioxano (l ml) se le anadio LiOH 1 M (ac.) (3,0 ml). La reaccion se agito a 50 °C durante 48 h. Se anadio HCl 1 M (ac.) hasta un pH = 3. La mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto organico se seco sobre MgSO4 y se purifico por HPLC preparativa/MS para dar el compuesto del titulo en forma de un solido (3,1 mg). LCMS m/z = 433,4 [M+H]+;1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,14-2,27 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 16,23, 8,02 Hz, 1h), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,72-2,83 (m, 1H), 3,52-3,63 (m, 1H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,04-4,15 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,49-7,60 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 12,28 (s a, 1H).
Ejemplo 1.19: Preparacion de acido 2-(7-(4-(CiclopropMmetoxi)-3-(trifluorometN)bencNoxi)2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]mdoM-M)acetico (Compuesto 20).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(4-(ciclopropNmetoxi)-3-(trifluorometM)bencNoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetato de terc-butilo.
A partir de 4-(clorometil)-1-(ciclopropilmetoxi)-2-(trifluorometil)benceno, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.16, Etapa A. LCMS m/z = 516,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,31-0,38 (m, 2H), 0,52-0,60 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 2,13-2,26 (m, 1H), 2,53-2,59 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 1H), 2,69-2,82 (m, 1H), 3,51-3,63 (m, 1H), 3,90-4,02 (m, 3H), 4,04-4,14 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,72, 2,27 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometM)bencMoxi)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
A una solucion de 2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de ferc-butilo (48,4 mg, 0,094 mmol) en DCM (1 ml) se le anadieron anisol (0,110 ml, 0,939 mmol) y TFA (0,209 ml,
2,82 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora. El disolvente se retiro al vacio. El residuo se purifico por HPLC preparativa/MS para dar el compuesto del titulo en forma de un solido (3,8 mg). LCMS m/z = 460,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,29-0,38 (m, 2H), 0,50-0,61 (m, 2H), 1,14-1,28 (m, 1H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,53
2,61 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 1h), 2,72-2,83 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,894,03 (m, 3H), 4,04-4,16 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,59 Hz, 1h), 7,24 (d, J =
8,08 Hz, I H), 7,61-7,72 (m, 2H), 12,27 (s a, 1H).
Resolucion a traves de HPLC quiral.
Columna: columna ChiralPak IA de fase normal, 20 mm DI x 250 mm L, 5 |jm de tamano de particula Eluyente: IPA al 20 %/hexanos con TFA al 0,1 %
Gradiente: Isocratico Flujo: 10 ml/min Detector: 280 nm
Tiempos de retencion: 1er enantiomero: 17,1 min; 2° enantiomero: 18,8 min
Ejemplo 1.20: Preparacion de acido 2-(7-(4-(Ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (Compuesto 21).
Etapa A: Preparacion de 4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo.
A una solucion agitada de 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (238 mg, 1,0 mmol) y bis(tri-t- butilfosfina)paladio (0) (51 mg, 0,10 mmol) en THF (2 ml) se le anadio bromuro de (ciclohexilmetil)cinc (II) (6 ml, 3,00 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h, se inactivo con una solucion saturada de NaHCO3 y se filtro a traves de Celite®. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del trtulo (280 mg) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z = 301,4, 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 0,96-1,06 (m, 2H), 1,14-1,22 (m, 3H), 1,62-1,72 (m, 6H), 2,71 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
Etapa B: Preparacion de (4-(Ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)fenil)metanol.
A una solucion agitada de 4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (280 mg, 0,93 mmol) en dioxano (8 ml) se le anadio borohidruro de litio 2 M en una solucion de THF (0,93 ml, 1,86 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 2 h, se enfrio, se vertio en agua, se acidifico con una solucion acuosa 1 M de HCI a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con una solucion saturada de
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NaHCO3 y agua, se secaron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (190 mg) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 0,96-1,06 (m, 2H), 1,14-1,22 (m, 3H), 1,62-1,72 (m, 6H), 2,67 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,71 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0 y 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Etapa C: Preparacion de 4-(Clorometil)-1-(ciclohexilmetil)-2-(trifluorometil)benceno.
A una solucion de (4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)fenil)metanol (0,060 g, 0,220 mmol) en tolueno (2 ml) se le anadio cloruro de tionilo (1,32 mmol). La reaccion se calento a 75 °C durante 3 h y se interrumpio con agua a 0 °C. La mezcla se extrajo con hexanos (dos veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (ac.), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite (0,220 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 0,91-1,06 (m, 2H), 1,12-1,23 (m, 3H), 1,61-1,74 (m, 6H), 2,66 (d, J = 6,95 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,30 (d, J = 7,96 Hz, 1H). 7,47 (d, J = 7,96 Hz, 1H). 7,63 (s, 1H).
Etapa D: Preparacion de 2-(7-(4-(CidohexMmetM)-3-(trifluorometM)bencMoxi)2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdol- 1 -il)acetato de terc-butilo.
A una solucion de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (0,045 g, 0,157 mmol) en DMA (1 ml) se le anadio Cs2CO3 (0,0,077 g, 0,235 mmol) seguido de 4-(clorometil)-1-(ciclohexilmetil)-2- (trifluorometil)benceno (0,050 g, 0,172 mmol). La reaccion se agito a 60 °C durante 16 h. La mezcla se filtro. El filtrado se concentro al vacio y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color blanco (0,053 g). LCMS m/z = 542,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,90-1,03 (m, 2H), 1,09-1,19 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,53-1,69 (m, 6H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,59-2,67 (m, 3H), 2,71-2,81 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H).
Etapa E: Preparacion de acido 2-(7-(4-(CidohexMmetM)-3-(trifluorometM)bencMoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetico.
A una solucion de 2-(7-(4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (50 mg, 0,092 mmol) en DCM (1 ml) se le anadieron tioanisol (0,738 mmol) y TFA (1,85 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h. El disolvente se retiro al vacio. El residuo se purifico por HPLC preparativa/MS para dar el compuesto del fitulo en forma de un solido (26,1 mg). LCMS m/z = 486,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0,90-1,04 (m, 2H), 1,08-1,20 (m, 3H), 1,54-1,70 (m, 6H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 16,29,
8,08 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 2,65-2,72 (m, 1H), 2,72-2:83 (m, 1H), 3,52-3,63 (m, 1H), 3,91-4,01 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,40 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,71 Hz, 1H), 7,74 (s, 1 h), 12,27 (s a, 1H).
Ejemplo 1.21: Preparacion de acido 2-(7-(4-(MetNsulfonN)bencNoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM- il)acetico (Compuesto 22).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(4-(Metilsulfonil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc- butilo.
A partir de 1-(bromometil)-4-(metilsulfonil)benceno, el compuesto del fitulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.20, Etapa B. LCMS m/z = 456,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,44 (s, 9H), 2,14-2,25 (m, 1H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,59-2,67 (m, 1H), 2,71-2,81 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,52-3,63 (m, 1H), 3,91-4,00 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,99(s, 1H), 6,79 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,21 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,34 Hz, 2H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(4-(MetMsulfonN)bencNoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM-N)acetico.
A partir de 2-(7-(4-(Metilsulfonil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo, el compuesto del fitulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.20, Etapa C. LCMS m/z = 400,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,15-2,27 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 16,23, 8,02 Hz, 1H), 2,64-2,71 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,52-3,63 (m, 1H), 3,91-4,00 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,40 Hz, 1 H), 7-20 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 12,28 (s a, 1 h).
Ejemplo 1.22: Preparacion de acido 2-(7-(2,4-Bis(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetico (Compuesto 23).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(2,4-Bis(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A partir de 1-(bromometil)-2,4-bis(trifluorometil)benceno, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.20, Etapa B. LCMS m/z = 514,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,44 (s, 9H), 2,17-2,25 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,60-2,67 (m, 1H), 2,71-2,81 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 1H), 4,06-.15(m, 1H), 5,32(s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 8,78, 2,34 Hz, 1h), 7,07 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 8,02-8,09 (m, 2H), 8,12 (d, 1H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(2,4-Bis(trifluorometM)bencMoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM- iljacetico.
A partir de 2-(7-(2,4-Bis(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo
1.20, Etapa C. LCMS m/z = 458,3 [M+H]+;1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,16-2,27 (m, 1H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,64-2,72 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 1h), 4,07-4,15 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 8,72,2,40 Hz, 1h), 7,06 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 8,02-8,09 (m, 2H), 8,10
8,14 (m, 1H), 12,28 (s a, 1H).
Ejemplo 1.23: Preparacion de acido 2-(7-(4-(1H-PirazoM-il)bencMoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM- M)acetico (Compuesto 24).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(4-(1H-Pirazol-1-il)benciloxi)2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo.
A partir de 1-(4-(bromometil)fenil)-1H-pirazol, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.20, Etapa B. LCMS m/z = 444,4 [M+H]; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,49 (s, 9H), 2,21-2,33 (m, 1H), 2,49 (dd, J = 15,73, 8,40 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 15,79,6,32 Hz, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 3,65-3,76 (m, 1H), 3,95-4,04 (m, 1H), 4,06-4,15 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,46-6,48 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,68-7,75 (m, 3H), 7,92 (d, J = 2,40 Hz, 1H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(4-(1H-PirazoM-M)bencNoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico.
A partir de 2-(7-(4-(1H-Pirazol-1-il)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo
1.20, Etapa C. LCMS m/z = 388,4 [M+H]+;1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,14-2,28 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 16,23, 8,02 Hz, 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,72-2,83 (m, 1H), 3,52-3,63 (m, 1H), 3,89-4,01 (m, 1H), 4,04-4,14 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,51-6,57 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 8,65, 2,34 Hz, 1h), 7,08 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 1,77 Hz, 1 h), 7,84 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 2,53 Hz, 1H),
12,27 (s a, 1H).
Ejemplo 1.24: Preparacion de acido 2-(7-(4-(Ciclopentiloxi)3-(trifluorometM)bencMoxi)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 25).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(4-(CiclopentMoxi)-3-(trifluorometN)bencNoxi)2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM- il)acetato de terc-butilo.
A partir de 4-(clorometil)-1-(ciclopentiloxi)-2-(trifluorometil)benceno, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.20, Etapa B. LCMS m/z = 530,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,49 (s, 9H), 1,53 (s a, 2H), 1,63 (s a, 2H), 1,77-1,97 (m, 4H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,49 (dd, J = 15,79, 8,46 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 15,79, 6,44 Hz, 1H), 2,79-2,94 (m, 1H), 3,65-3,76 (m, 1H), 3,93-4,04 (m, 1H), 4,06-4,1 (m, 1H), 4,84-4,91 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,84 (dd, J = 8,72,2,27 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,46 Hz, 1H),
7,08-7,15 (m, 2h), 7,54 (dd, J = 8,46, 1,89 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,64 Hz, 1H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(4-(Ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetico.
A partir de 2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc- butilo, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.20, Etapa C. LCMS m/z = 474,6 [M+H]+;1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,54-1,78 (m, 6H), 1,84-1,96 (m, 2H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,64-2,72 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 3,52-3,63 (m, 1H), 3,90-4,01 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 1H), 4,98-5,03 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,72,2,40 Hz, 1H), 7,06 (d, J =
2,40 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,59 Hz, 1 h), 7,25 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7,64-7,70 (m, 2H), 12,27 (s a, 1 h).
Ejemplo 1.25: Preparacion de acido 2-(7-(4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico (Compuesto 28).
Etapa A: Preparacion de 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoato de isopropilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una mezcla de acido 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzoico (14,55 mmol) y carbonato de cesio (43,7 mmol) en DMA (60 ml) se le anadio 2-bromopropano (36,4 mmol). La reaccion se agito a 80 °C durante 16 h. La mezcla se filtro a traves de celite y se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con agua, despues con salmuera, despues se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se retiro al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo claro (13,1 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,36 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,39 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 4,72 (septuplete, J = 6,06 Hz, 1H), 5,24 (septuplete, J = 6,25 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,26 (s, 0H), 8,15 (dd, J = 8,72, 2,15 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,15 Hz, 1H).
Etapa B: Preparacion de (4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)metanol.
A una solucion enfriada (-78 °C) de 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoato (13,1 mmol) en DCM (85 ml) en una atmosfera de nitrogeno se le anadio mediante una jeringa una solucion 2,0 M de LAH (19,0 mmol). La reaccion se dejo regresar a la temperatura ambiente y se agito durante 16 h. La reaccion se enfrio a 0 °C y se interrumpio con agua (0,95 ml) y NaOH al 10 % (ac.) (1,90 ml). La mezcla se filtro a traves de celite®. El filtrado se concentro al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite (11,27 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm
1,27 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 4,46 (d, J = 5,81 Hz, 2H), 4,75 (septuplete, J = 6,02 Hz, 1H), 5,20 (t, J = 5,75 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,47-7,56 (m, 2H).
Etapa C: Preparacion de 4-(Clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno.
A una solucion de (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)metanol (11,27 mmol) en tolueno (20 ml) se le anadio cloruro de tionilo (67,7 mmol). La reaccion se agito a 75 °C durante 3 h. La mezcla se diluyo con hexanos, se lavo con agua (dos veces), NaHCO3 saturado, se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se retiro al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite (10,4 mmol). 1RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,29 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 4,75-4,85 (m, 3H), 7,30 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H).
Etapa D: Preparacion de 2-(7-(4-Isopropoxi-3-(trifluorometN)bencNoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM- il)acetato de terc-butilo.
A una mezcla de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (1,86 mmol) y carbonato de cesio (2,8 mmol) en DMA (7,45 ml) se le anadio 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno (1,96 mmol). La reaccion se agito a 80 °C durante 16 h. La mezcla se filtro a traves de Celite®. El disolvente se retiro al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo en forma de un solido. LCMS m/z = 504,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,28 (d, J = 5,94 Hz, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,142,25 (m, 1H), 2,51-2,5 8 (m, 1H), 2,59-2,67 (m, 1H), 2,71-2,81 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,06-4,13 (m, 1H), 4,72-4,83 (m, 1h), 5,05 (s, 2H), 5,99 (s, 1h), 6,75 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H).
Etapa E: Preparacion de acido 2-(7-(4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)bencMoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetico.
A una solucion de 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc- butilo (0,418 g, 0,830 mmol) en dioxanos (10 ml) se le anadio una solucion 1,0 M de LiOH (ac., 2,5 ml). La reaccion se agito a 70 °C durante 4 h y se acidifico con HCl 1 M (ac.) a pH 3,0. La mezcla se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo (137 mg). LCMS m/z = 448,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,28 (d, J = 5,94 Hz, 6H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,64-2,72 (m, 1H), 2,72
2,82 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 1H), 3,91-4,00 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 1H), 4,74-4,82 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 12,28 (s a, 1H).
Resolucion a traves de HPLC quiral.
Columna: columna ChiralPak IA de fase normal, 20 mm DI x 250 mm L, 5 |jm de tamano de particula Eluyente: IPA al 10 %/hexanos con TFA al 0,1 %
Gradiente: Isocratico Flujo: 12 ml/min Detector: 280 nm
Tiempos de retencion: 1er enantiomero: 29,8 min; 2° enantiomero: 33,1 min
Ejemplo 1.26: Preparacion del 1er enantiomero de acido 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometN)bencNoxi)- 23-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoH-M)acetico (Compuesto 29).
A una solucion del 1er enantiomero (descrito como el enantiomero aislado y que tiene el tiempo de retencion de
29,8 min por las condiciones indicadas en el Ejemplo 1.25) de acido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (0,049 mmol) en DCM (0,5 ml) a 0 °C se le anadio NCS (0,049 mmol). La
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reaccion se agito durante 15 minutos. La mezcla se diluyo con DCM y se lavo con agua (dos veces) y tiolsulfato sodico saturado (ac.). Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo. LCMS m/z = 482,3 [M+H]+; 1H RMN (400 mHz, DMSO- ds) 5 ppm 1,29 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 16,36,4,11 Hz, 1H), 3,62-3,74 (m, 1H), 3,96-4,05 (m, 1H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,74-4,83 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,86 (dd, J = 8,78, 2,34 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 12,35 (s a, 1H).
Ejemplo 1.27: Preparacion del 2° enantiomero de acido 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-
2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM-il)acetico (Compuesto 29).
A partir del 2° enantiomero (descrito como el enantiomero aislado y que tiene el tiempo de retencion de 33,1 min por las condiciones indicadas en el Ejemplo 1.25) de acido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.26. LCMS m/z = 482,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 5 ppm 1,32 (d, J =
6,06 Hz, 6H), 2,29-2,40 (m, 1 H), 2,58 (dd, J = 16,48, 9,66 Hz, 1H), 2,81-2,93 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 16,48, 4,23 Hz, 1H), 3,68-3,78 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,09-4,19 (m, 1H), 4,69-4,80 (m, 1h), 5,08 (s, 2H), 6,86 (dd, J = 8,84, 2,40 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,59-7,65 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 9,05 (s a, 1H).
Ejemplo 1.28: Preparacion de acido 2-(7-(4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indoM-il)acetico (Compuesto 36).
Etapa A: Preparacion de 2-(9-yodo-7-(4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetato de terc-butilo.
A una solucion de 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc- butilo (0,722 g, 1,434 mmol) en DCM (24 ml) a 0 °C se le anadio NIS (1,434 mmol). Despues de 5 minutos, la reaccion se diluyo con DCM y se lavo con agua (dos veces) y tiolsulfato sodico saturado (ac.). Los extractos organicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color pardo claro. LCMS m/z = 630,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,29 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 1,38 (s, 9H), 2,27-2,38 (m, 1H), 2,51-2,56 (m, 1H), 2,77-2,89 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 15,92, 3,41 Hz, 1H), 3,51
3,61 (m, 1 h), 3,99-4,09 (m, 1H), 4,12-4,21 (m, 1H), 4,74-4,83 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,78 (d, J = 2,27 Hz, 1h), 6,85 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,84 Hz, 1 h), 7,30 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,66-7,73 (m, 2H).
Etapa B: Preparacion de 2-(7-(4-Isopropoxi-3-(triflurometM)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetato de terc-butilo.
A una solucion de 2-(9-yodo-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (0,778 g, 1,236 mmol) en tHf (12,3 ml) en una atmosfera de nitrogeno se le anadio una solucion 2 M de dimetilcinc (1,854 ml, 3,71 mmol) seguido de bis(tri-t-butilfosfina)Pd(0) (0,057 g, 0,111 mmol). La reaccion se agito durante una noche, se interrumpio lentamente con NaHCO3 saturado, se diluyo con EtOAc y se filtro a traves de celite®. Los extractos organicos se lavaron con agua (dos veces) y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se retiro al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo en forma de un solido (0,366 g). LCMS m/z = 518,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 ppm 1,28 (d, J = 5,94 Hz, 6H), 1,38 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,43-2,48 (m, 1H), 2,69-2,81 (m, 2H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,86-3,96 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,73-4,84 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,74 (dd, J = 8,65, 2,34 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,27 Hz, 1h), 7,13 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,35 Hz, 1h), 7,64-7,71 (m, 2H).
Etapa C: Preparacion de acido 2-(7-(4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
A una solucion de 2-(7-(4-isopropoxi-3-(triflurometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (0,366 g, 0,707 mmol) en dioxanos se le anadio LiOH ac. (3,0 mmol). La reaccion se agito a 75 °C durante 16 h, se diluyo con EtOAc, se lavo con HCl 1 M (ac.), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se trituro con hexanos para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,313 g). LCMS m/z = 462,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,28 (d, J = 5,94 Hz, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,19-2,29 (m, 1H), 2,42-2,48 (m, 1H), 2,69
2,82 (m, 2H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,86-3,97 (m, 1H), 3,97-4,08 (m, 1H), 4,73-4,84 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,74 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,59 Hz, 1h), 7,29 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7,64-7,72 (m, 2H), 12,26 (s a, 1H).
Resolucion a traves de HPLC quiral.
Columna: columna ChiralPak IA de fase normal, 20 mm DI x 250 mm L, 5 |jm de tamano de particula Eluyente: IPA al 10 %/hexanos con TFA al 0,1 %
Gradiente: Isocratico
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Flujo: 10 ml/min Detector: 280 nm
Tiempos de retencion: 1er enantiomero: 17,6 min; 2° enantiomero: 20,7 min
Ejemplo 1.29: Preparacion del 1er enantiomero de acido 2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico (Compuesto 30).
A partir del 1er enantiomero (descrito como el enantiomero aislado y que tiene el tiempo de retencion de 17,1 minutos por las condiciones indicadas en el Ejemplo 1.19) de acido 2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1,26. LCMS m/z = 494,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 5 ppm 0,320,39 (m, 2H), 0,55-0,63 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 1H), 2,28-2,40 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 16,48,4,23 Hz, 1H), 3,68-3,78 (m, 1H), 3,97 (d, J = 6,69 Hz, 2H), 3,98-4,04 (m, 1H), 4,09-4,18 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,86 (dd, J = 8,78, 2,46 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,89 Hz, 1H).
Ejemplo 1.30: Preparacion del 2° enantiomero de acido 2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3- (trifluorometil)bencMoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 30).
A partir del 2° enantiomero (descrito como el enantiomero aislado y que tiene el tiempo de retencion de 18,8 minutos por las condiciones indicadas en el Ejemplo 1.19) de acido -(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1,26. LCMS m/z = 494,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-cfe) 5 ppm 0,32-0,39 (m, 2H), 0,55-0,62 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 1H), 2,29-2,39 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,81-2,92 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 16,55, 4,17 Hz, 1H), 3,68-3,77 (m, 1H), 3,97 (d, J = 6,69 Hz, 2H), 3,98-4,04 (m, 1H), 4,10-4,18 (m, 1 h), 5,08 (s, 2H), 6,86 (dd, J = 8,84, 2,40 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,40, 1,96 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,89 Hz, 1H).
Ejemplo 1.31: Preparacion de acido 2-(7-(4-(Fluorometoxi)-3-(trifluorometN)benciloxi)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 31).
Etapa A: Preparacion de 4-(Fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo.
En una mezcla enfriada (-78 °C) de 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (2,45 g, 11,13 mmol) y carbonato de cesio (5,44 g, 16,7 mmol) en DMF en un recipiente a presion se burbujeo clorofluorometano (7,00 g, 102 mmol). El recipiente se cerro hermeticamente y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 120 h. La reaccion se filtro a traves de celite®. El filtrado se diluyo con EtOAc, se lavo con agua (4 veces), se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un solido (2,44 g). LCMS m/z = 253,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 3,88 (s, 3H), 5,98-6,20 (d, J = 52,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,84 Hz, 1h), 8,18 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,84, 2,15 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds) 5 ppm -153,52 (s, IF), -61,08 (s, 3F).
Etapa B: Preparacion de (4-(Fluorometoxi)-3-(trifluorometil)fenil)metanol.
A una solucion enfriada (-78 °C) de 4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (2,44 g, 9,68 mmol) en DCM en una atmosfera de nitrogeno se le anadio mediante una jeringa LAH 2,0 M (4,84 ml, 9,68 mmol). La reaccion se agito durante 15 min. La reaccion se interrumpio con agua (0,484 ml) y NaOH al 10 % (0,968 ml). La mezcla se filtro y se concentro para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite (1,84 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 4,52 (d, J = 5,68 Hz, 2H), 5,32 (t, J = 5,75 Hz, 1H), 5,85-6,08 (d, J = 53,44 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,567,69 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds) 5 ppm -151,41 (s, 1F), -60,26 (s, 3F).
Etapa C: Preparacion de 4-(Clorometil)-1-(fluorometoxi)-2-(trifluorometil)benceno.
Se disolvio (4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)fenil)metanol (1,84 g, 8,21 mmol) en cloruro de tionilo (8,09 ml, 111 mmol) y se agito durante 3 h. La reaccion se recogio en hexanos y se lavo con agua (dos veces), NaHCO3 saturado y agua. Los extractos organicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo en forma de un solido (1,60 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 4,83 (s, 2H), 5,83-6,14 (d, J = 53,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,69-7,87 (m, 2H).
Etapa D: Preparacion de 2-(7-(4-(Fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-23-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetato de terc-butilo.
A partir de 4-(clorometil)-1-(fluorometoxi)-2-(trifluorometil)benceno, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.25, Etapa D. LCMS m/z = 494,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,49 (s, 9H), 2,19-2,34 (m, 1H), 2,49 (dd, J = 15,79, 8,34 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 15,79, 6,44 Hz, 1H), 2,80-2,93 (m, 1H), 3,64-3,76 (m, 1H), 3,99 (s a, 1H), 4,06-4,15 (m, 1h), 5,07 (s, 2H), 5,68-5,81 (d, J =
53,93 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,40 Hz, 1h), 7,13 (d, J = 8,72 Hz, 1h), 7,27
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(d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,77 Hz, 1H).
Etapa E: Preparacion de acido 2-(7-(4-(Fluorometoxi)-3-(trifluorometM)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetico.
A partir de 2-(7-(4-(Fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc- butilo, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1,28, Etapa C. LCMS m/z = 438,4 [M+H]+;1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,15-2,26 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 16,29, 7,96 Hz, 1H), 2,64-2,72 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,91-4,00 (m, 1H), 4,06-4,14 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,92-6,05 (d, J = 53,28, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,40 Hz, 1 h), 7,19 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7,75-7,8 (m, 2H), 12,26 (s a, 1H).
Ejemplo 1.32: Preparacion de acido 2-(9-cloro-7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometM)bencMoxi)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 32).
A partir de acido 2-(7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico, el compuesto del titulo se preparo en forma de un solido usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.26. LCMS m/z = 472,0 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,22-2,35 (m, 1H), 2,75-2,86 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 16,11, 3,98 Hz, 1H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,95-4,04 (m, 1H), 4,09-4,19 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,92-6,06 (d, J =
53,27 Hz, 2H), 6,87 (dd, J = 8,84, 2,40 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H).
Ejemplo 1.33: Preparacion de acido 2-(7-(4-CiclopentM-3-(trifluorometN)bencNoxi)-9-metM-23-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 1).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(4-ciclopentN-3-(trifluorometN)bencMoxi)-9-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetato de metilo.
Se disolvio en su mayor parte 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetato de metilo (0,923 g, 1,54 mmol) en tHf anhidro (15,4 ml) para dar un suspension turbia que se desgasifico con N2 durante aproximadamente 15 min. Se anadieron bis(tri-t-butilfosfina)Pd(0) (0,071 g, 0,139 mmol) y cloruro de metilcinc 2,0 M en THF (2,318 ml, 4,64 mmol) a 25 °C. La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente y se calento a 70 °C para dar una suspension de color oscuro. Despues de 2 h a 70 °C, la mezcla de reaccion se enfrio a 25 °C, se inactivo con NaHCO3 (4 ml), se agito durante 5 min y se filtro a traves de una capa de celite. El filtrado se diluyo con MTBE, se lavo con H2O (dos veces) y salmuera y se seco sobre MgSO4. El disolvente se evaporo al vacio para dar un solido. El solido se disolvio en DCM/hexanos (1:1) y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (0,582 g) en forma de un solido de color blanco. LCMS m/z = 486,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,58-1,66 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,05
2,14 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 15,92, 10,11 Hz, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 15,79, 4,67 Hz, 1H), 3,32-3,43 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 1H), 4,02-4,10 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,86 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,08 Hz, 1H),
7,61 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Se disolvio 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de metilo (0,579 g, 1,192 mmol) en 1,4-dioxano (10,74 ml). Se anadio hidroxido de litio acuoso 1,0 M (3,58 ml, 3,58 mmol) a 25 °C para dar una solucion ligeramente turbia. La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 1 h y se enfrio a 25 °C. El disolvente se evaporo al vacio a 25 °C hasta un volumen de 4 ml y se anadieron acido citrico 0,5 M (14 ml) y MTBE (75 ml). La mezcla se agito. La capa organica se separo, se lavo con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml) y se seco sobre MgSO4. El disolvente se evaporo al vacio para dar el compuesto del titulo (0,540 g) en forma de cristales de color blanco. LCMS m/z = 472,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,55-1,73 (m, 4H), 1,791,90 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19-2,29 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,76 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,40 Hz, 1H),
7,14 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,68-7,76 (m, 2H), 12,26 (s a, 1H).
Resolucion a traves de HPLC quiral.
Columna: columna ChiralPak IA de fase normal, 20 mm DI x 250 mm L, 5 |jm de tamano de particula Eluyente: IPA al 10 %/hexanos con TFA al 0,1 %
Gradiente: Isocratico Flujo: 6 ml/min
Tiempos de retencion: 1er enantiomero: 21,9 min; 2° enantiomero: 25,3 min
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Ejemplo 1.34: Preparacion de acido 2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-(piridm-2-il)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (Compuesto 16).
El 1er enantiomero (descrito como el enantiomero aislado y que tiene el tiempo de retention de 15 min por las condiciones indicadas en el Ejemplo 1.7) de acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (0,100 g, 0,219 mmol) se disolvio en dCm anhidro (2,2 ml) usando un vial de plastico. La reaction se enfrio a 0 °C, y se anadio triflato de N-fluoropiridinio (0,073 g, 0,295 mmol). La reaction se dejo calentar a 25 °C y despues de 4 h hada una solution de color oscuro. La reaccion se diluyo con EtOAc (40 ml), se lavo con agua/salmuera (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml) y se seco sobre MgSO4. El disolvente se evaporo al vacio. El residuo se purifico por HPLC para dar el compuesto del trtulo (0,011 g) en forma de un solido de color amarillo. LCMS m/z = 535,5 [M+H]+;1H RMN (400 MHz, CD3CN) 5 ppm 1,54-1,78 (m, 4H), 1,79-1,92 (m, 2H), 2,05 (dd, J = 9,92,4,48 Hz, 2H), 2,43-2,53 (m, 2H), 2,57-2,73 (m, 2h), 3,29-3,41 (m, 1H), 4,09-4,28 (m, 3H), 5,17 (d, J = 3,54 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 8,84,2,27 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 6,25 Hz, 1H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,64-7,69 (m, 1h), 7,73 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,23 (td, J = 7,86, 1,58 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4,42 Hz, 1H).
Ejemplo 1.35: Preparacion de acido 2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-etil-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]mdol-1-il)acetico (Compuesto 15).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-etil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdol- 1-il)acetato de terc-butilo.
A una solucion de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (17 mg, 0,027 mmol) en THF (0,500 ml) en un tubo cerrado hermeticamente para microondas de paredes gruesas de 0,5-2,0 ml en una atmosfera de N2 se le anadieron dietilcinc (0,074 ml, 0,037 mmol) y bis(tri-f- butilfosfina)paladio (0) (1,223 mg, 2,393 |jmol). Despues, la reaccion se calento a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado, se filtro por filtration al vacio a traves de celite® y se lavo con EtOAc (2 x 5 ml). Despues, el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con NaCl saturado (1 x 10 ml), se secaron (MgSO4) y se filtraron por filtracion al vacio a traves de un papel de fibra de vidrio. El disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se purifico por TLC preparativa para dar el compuesto del titulo (6,6 mg) en forma de un aceite de color ambar. LCMS m/z = 542,6 [M+H]+.
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-etil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,1- a]indol-1 -iljacetico.
Se anadio 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-etil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc- butilo (6,6 mg, 0,012 mmol) a una solucion de acido 2-amino-3-mercaptopropanoico (1,476 mg, 0,012 mmol) en TFA (1 ml). La reaccion se agito a 23 °C durante 15 min en un vial de centelleo cerrado hermeticamente de 20 ml. La mezcla se vertio en aproximadamente 4 ml de hielo-agua. El precipitado se recogio por filtracion al vacio a traves de un papel de fibra de vidrio, se lavo con n-hexano (3 x 5 ml) y se seco (estufa de vacio) para dar el compuesto del titulo (0,8 mg) en forma de un solido de color castano. LCmS m/z = 486,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 5 ppm 1,09 (t, J = 7,52 Hz, 3H), 1,48-1,59 (m, 2H), 1,60-1,69 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,17-2,27 (m, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,66-2,81 (m, 2H), 3,21-3,32 (m, 1H), 3,54-3,63 (m, 1H), 3,82-3,89 (m, 1H), 3,92-4,00 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,27 Hz, 1 h), 7,03 (d, J = 8,72 Hz, 1 h), 7,49 (d, 1H), 7,57 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,14 Hz, 1H), 8,95 (s a, 1H).
Ejemplo 1.36: Preparacion de acido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]mdol-1-il)acetico (Compuesto 8).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(3-Ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo.
Se recogieron 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de ferc-butilo (0,287 g, 1,000 mmol), carbonato de cesio (0,489 g, 1,500 mmol) y 5-(clorometil)-2-isopropoxibenzonitrilo (0,315 g, 1,500 mmol) en DMF (2,0 ml) y se calentaron a 60 °C durante 16 h en un vial de centelleo cerrado hermeticamente de 20 ml. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en agua y se extrajo en eter (2 x 5 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 5 ml), NaCl saturado (1 x 5 ml), se secaron sobre MgSO4, y se filtraron por filtracion al vacio a traves de un papel de fibra de vidrio. El disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (0,301 g) en forma de un solido de color amarillo claro. LCMS m/z = 461,5 [M+H]+.
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- iljacetico.
Se preparo una solucion de acido 2-amino-3-mercaptopropanoico (0,229 g, 1,889 mmol) en TFA (3,15 ml), se anadio a 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de ferc-butilo (0,290 g,
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Etapa C: Preparacion de acido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibencMoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdol- 1-il)acetico.
Se disolvio acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (50 mg, 0,124 mmol) en DCM (1 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio nCs (16,51 mg, 0,124 mmol) y la reaccion se agito a 0 °C durante 15 min en un vial de centelleo cerrado hermeticamente de 20 ml. La mezcla se diluyo con DCM, se lavo con agua (2 x 10 ml), Na2S2O3 (ac.) (2 x 10 ml), se seco sobre MgSO4 y se filtro por filtracion al vado a traves de un papel de fibra de vidrio. El disolvente se retiro a presion reducida para dar el compuesto del titulo (50,1 mg) en forma de un solido de color amarillo. LCMS m/z = 439,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,32 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,52-2,59 (m, 1H). 2,77-2,87 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 16,29, 4,04 Hz, 1H), 3,64-3,73 (m 1H), 3,96-4,07 (m, 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,79 (dt, J = 12,09,6,02 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,86 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1h), 6,96 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,84, 3,79 Hz, 2h), 7,72 (dd, J = 8,78, 2,21 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,15 Hz, 1 h), 12,35 (s, 1H).
Ejemplo 1.37: Preparacion de acido 2-(2-(3,4-dietoxibencMoxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-N)acetico (Compuesto 47).
Etapa A: Preparacion de 2-(2-(3,4-Dietoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo.
Se recogieron 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (0,100 g, 0,366 mmol), carbonato de cesio (0,179 g, 0,549 mmol) y 4-(clorometil)-1,2-dietoxibenceno (0,118 g, 0,549 mmol) en DMA (2 ml) y se calentaron a 60 °C durante 16 h en un vial de centelleo cerrado hermeticamente de 20 ml. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro por filtracion al vado a traves de un papel de fibra de vidrio. El disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (0,103 g) en forma de un solido de color blanquecino. LCMS m/z = 452,3 [M+H]+.
Etapa B: Preparacion de acido 2-(2-(3,4-DietoxibencMoxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]mdol-9-N)acetico.
A una solucion de 2-(2-(3,4-dietoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (0,100 g, 0,221 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se le anadio LiOH 1,0 M (ac.) (1,107 ml, 1,107 mmol). La reaccion se agito a 23 °C durante 16 h en un vial de centelleo cerrado hermeticamente de 20 ml. La mezcla se vertio en HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron por filtracion al vado a traves de un papel de fibra de vidrio. El disolvente se retiro a presion reducida para dar el compuesto del titulo (0,0831 g) en forma de un solido de color castano. LCMS m/z = 424,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,27-1,36 (m, 6H), 1,49 (d, J = 11,37 Hz, 1H), 1,87-1,95 (m, 1H), 1,99-2,07 (m, 1H),
2.07- 2,16 (m, 1H), 2,40-2,49 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), 3,24-3,35 (m, 1H), 3,73-3,84 (m, 1H), 3,96-4,06 (m, 4H),
4.07- 4,16 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 8,78, 2,34 Hz, 1H), 6,88-6,96 (m, 2H), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 12,27 (s, 1H).
Ejemplo 1.38: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibencMoxi)-9-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indoM-M)acetico (Compuesto 26).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(3-Ciano-4-isopropoxibencMoxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM- il)acetato de terc-butilo.
Se disolvio 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (0,576 g, 1,251 mmol) en DCM (12,51 ml). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, y NIS (0,295 g, 1,313 mmol) se anadio mientras se agitaba. Despues de agitar a 0 °C durante 50 min, la mezcla de reaccion se diluyo con MTBE (60 ml), se lavo con agua (2 x 20 ml), tiosulfato sodico 2 M (2 x 12,5 ml) y salmuera (10 ml), y se seco sobre MgSO4. El disolvente se evaporo al vado para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo claro (0,723 g) sin purificacion adicional. LCMS m/z = 587,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 5 ppm 1,36 (d, J =
6,06 Hz, 6H), 1,40 (s, 9H), 2,34-2,45 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 15,92,9,85 Hz, 1H), 2,87 (dt, J = 18,60, 8,45 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 15,92, 3,54 Hz, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,75 (dt, J = 12,13,6,06 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,83-6,85 (m, 1H), 6,85-6,89 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,72,
2,15 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,15 Hz, 1H).
Etapa B: Preparacion de 2-(7-(3-Ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetato de terc-butilo.
Se disolvio 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (0,717 g, 1,223 mmol) en THF anhidro (12,2 ml, 1,223 mmol). La solucion se desgasifico con nitrogeno durante
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aproximadamente 5 min usando una aguja de jeringa. Se anadieron bis(tri-t-butiIfosfina)Pd(0) (0,056 g, 0,110 mmol) y cloruro de metilcinc 2,0 M en THF (1,83 ml, 3,67 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno, se cerro hermeticamente y se calento a 70 °C. Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se enfrio a 25 °C y se anadio lentamente NaHCO3 saturado (5 ml). Despues de agitar durante aproximadamente 5 min, la reaccion se diluyo con EtOAc (20 ml), se filtro a traves de una capa de celite, y la capa de celite se lavo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa organica se lavo con agua (2 x 20 ml) y salmuera (10 ml), y se seco sobre MgSO4. El disolvente se evaporo al vacio y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite (0,470 g). LCMS m/z = 475,4[M+H]+; 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-cfe) 5 ppm 1,36 (d, J = 5,94 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,27-2,37 (m, 1H), 2,46 (dd, J = 15,66,9,22 Hz, 1H), 2,72-2,86 (m, 2h), 3,60-3,69 (m, 1h),
3,93 (m, 1 h), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,75 (dt, J = 12,13, 6,06 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,63-7,68 (m, I H), 7,69 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Etapa C: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibencMoxi)-9-metM-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdol- 1-il)acetico.
En un matraz enfriado previamente que contenia 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (0,308 g, 0,649 mmol) se le anadio una solucion enfriada previamente de acido D/L-2-amino-3-mercaptopropanoico (0,079 g, 0,649 mmol) en TFA (6,49 ml, 0,649 mmol) a 0 °C. Despues de agitar durante 3 h a 0 °C, se anadio agua enfriada con hielo (65 ml). La suspension resultante se diluyo con Et2O (130 ml). La capa organica se separo, se lavo con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml), y se seco sobre MgSO4. El disolvente se co-evaporo con tolueno (25 ml) al vacio a 25 °C. El residuo se co-evaporo de nuevo con tolueno (20 ml) para dar un aceite. El aceite se disolvio en DCM (5 ml) y se co-evaporo con hexanos (25 ml) para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color gris (0,299 g). LCMS m/z = 419,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,32 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,19-2,29 (m, 21H), 2,47 (d, J = 6,69 Hz, 1H), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,54-3,65 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,03 (dt, J = 8,05, 1,91 Hz, 1H), 4,79 (dt, J = 12,13, 6,06 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,74 (dd, J = 8,72,2,40 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,84 Hz, 21H), 7,72 (dd, J = 8,78, 2,21 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 12,27 (s a, 1H).
Resolucion a traves de HPLC quiral
Columna: ChiralPak IA de fase normal, 250 x 20 mm DI, 5 |jm de tamano de particula Eluyente: MeOH al 1 %/DCM con TFA al 0,1 %
Gradiente: Isocratico Flujo: 6 ml/minuto Detector: 280 nM
Tiempos de retencion: 1er enantiomero: 25 min; 2° enantiomero: 28 min
Ejemplo 1.39: Preparacion de acido 2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorometN)bencNoxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2- a]mdol-9-M)acetico (Compuesto 45).
Etapa A: Preparacion de 2-(2-(4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9- il)acetato de etilo.
Se disolvio 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (0,107 g, 0,391 mmol) en DMF anhidra (3,91 ml, 0,391 mmol). Se anadio carbonato de cesio (0,166 g, 0,509 mmol) seguido de 4-(clorometil)-1-isopropoxi-2- (trifluorometil)benceno (0,122 ml, 0,587 mmol) para dar una suspension. La reaccion se calento a 50 °C durante 5 h. El disolvente se evaporo al vacio para dar un residuo que se disolvio en EtOAc (50 ml) y agua (20 ml). La capa organica se lavo con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), y se seco sobre MgSO4. El disolvente se evaporo al vacio para dar un aceite que se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite (0,154 g). LCMS m/z = 490,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-cfe) 5 ppm 1,24 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 1,50-1,64 (m, 1H), 2,1 (m, 3H), 2,55 (dd, J = 15,73, 8,02 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 15,66, 5,94 Hz, 1H), 3,33-3,47 (m, 1H), 3,79-3,88 (m, 1H), 4,06-4,21 (m, 3H), 4,74 (dt, J = 12,09, 6,02 Hz, 1H),
5,04 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 8,78, 2,46 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,89 Hz, 1H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2- a]indol-9-il)acetico.
Se disolvio 2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (0,147 g, 0,3 mmol) en 1,4-dioxano (4,5 ml). Se anadio LiOH (1,0 M, 1,501 ml) a 25 °C para dar una solucion ligeramente turbia. La reaccion se calento a 50 °C durante 2 h, se enfrio a 24 °C y se acidifico con acido citrico 0,5 M (6,01 ml, 3,00 mmol). La mezcla se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml) y se seco sobre MgSO4. El disolvente se evaporo al vacio para dar un aceite que se co-evaporo con DCM y hexanos (exceso) a 25 °C para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanquecino (147 mg). LCMS m/z =
462,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,28 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 1,39-1,57 (m, 1H), 1,83-2,20 (m, 3H), 2,40-2,48 (m, 2H), 2,84 (dd, J = 15,85, 5,62 Hz, 1H), 3,73-3,86 (m, 1H), 4,11 (m., 1H), 4,78 (dt, J = 12,16, 6,11 Hz,
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1H), 5,06 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H), 12,27 (s a, 1H).
Resolucion a traves de HPLC quiral
Columna: ChiralPak IA de fase normal, 250 x 20 mm DI, 5 |jm de tamano de particula
Eluyente: IPA al 30 %/hexanos
Gradiente: Isocratico
Flujo: 6 ml/minuto
Detector: 280 nM
Tiempos de retencion: 1er enantiomero: 35 min; 2° enantiomero: 40 min
Ejemplo 1.40: Preparacion de acido 2-(7-(3,4-DietoxibencNoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 38).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(3,4-Dietoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc- butilo.
Se recogieron 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (0,150 g, 0,522 mmol), carbonato de cesio (0,255 g, 0,783 mmol) y 4-(clorometil)-1,2-dietoxibenceno (0,168 g, 0,783 mmol) en DMA (2 ml) y se calentaron a 60 °C durante 16 h en un vial de centelleo cerrado hermeticamente de 20 ml. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro por filtracion al vacio a traves de un papel de fibra de vidrio. El disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (173,1 mg).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(3,4-DietoxibencMoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM-N)acetico.
Se recogio 2-(7-(3,4-dietoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (173,1 mg) en dioxano (4 ml) y se anadio LiOH acuoso 1,0 M (1,11 ml). La reaccion se agito a 70 °C durante 16 h y se agito a 80 °C durante 5 h mas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en un embudo de decantacion que contenia EtOAc y HCl 1,0 M. La capa de agua se retiro y la capa de EtOAc se lavo con agua. Los extractos organicos se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto del titulo (131,4 mg). LCMS m/z = 410,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,28-1,34 (m, 6H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,54 (dd, J = 16,3, 7,9 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 16,3, 6,7 Hz, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,91-4,93 (m, 6H), 4,95 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 8,7,2,4 Hz, 1H), 6,90-6,96 (m, 2H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,17 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 12,3 (s a, 1H).
Ejemplo 1.41: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico (Compuesto 41).
Etapa A: Preparacion de 4-Bromo-5-metoxi-1H-indolo-2-carboxilato de etilo.
A una suspension de 5-metoxi-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (5 g, 22,81 mmol) en acido acetico (100 ml) se le anadio lentamente bromo (1,169 ml, 22,81 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 dias. El solido se retiro por filtracion, se lavo con acido acetico y hexanos, y se seco para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (6,8 g). LCMS m/z = 298,6 [M+H]+.
Etapa B: Preparacion de 5-metoxi-4-metil-1H-indolo-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de reaccion de 4-bromo-5-metoxi-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (1 g, 3,35 mmol) y bis(tri-t- butilfosfina)paladio (0) (0,171 g, 0,335 mmol) en THF (10 ml) se le anadio una solucion 2 M de cloruro de metilcinc (II) en THF (5,03 ml, 10,06 mmol) a temperatura ambiente. La reaccion se agito a 65 °C durante 2 h, se enfrio y se anadio una solucion acuosa saturada de NaHCO3. El solido se retiro por filtracion a traves de celite y se lavo con acetato de etilo. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (712 mg). LCMS m/z = 234,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,41 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 8,81 (s, 1H).
Etapa C: Preparacion de 7-Metoxi-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-ona.
A una suspension de 5-metoxi-4-metil-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (712 mg, 3,05 mmol) en tolueno (10 ml) se le anadio una solucion 1 M de KOtBu en THF (3,97 ml, 3,97 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 min, y se anadio acrilato de metilo (825 ^l, 9,15 mmol). La reaccion se agito a la temperatura de reflujo durante una noche y se neutralizo con una solucion acuosa 1 N de HCl. El solido se recogio y se dividio en tres viales para microondas. A cada uno se le anadieron AcOH (8 ml) y H2O (1 ml), y se calentaron a 180 °C durante
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15 min en irradiacion por microondas. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de s^lice para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo (500 mg). LCMS m/z =
216.2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 2,45 (s, 3H), 3,21 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,40 (t, J =
6.2 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Etapa D: Preparacion de 2-(7-metoxi-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-ilideno)acetato de etilo
A una solucion de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (1,38 ml, 6,97 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite mineral) (279 mg, 6,97 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 10 min, despues se anadio 7-metoxi-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-ona (500 mg, 2,323 mmol) en DMF (6 ml). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 1 h, despues se calento a 60 °C durante 1 h, se enfrio, se vertio en una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (361 mg). LCMS m/z =
286.2 [M+H]+.
Etapa E: Preparacion de 2-(7-Metoxi-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de etilo.
Se disolvio 2-(7-metoxi-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-ilideno)acetato de etilo (351 mg, 1,23 mmol) en EtOAc (6 ml) y etanol (6 ml) y se anadio paladio al 10 % sobre carbono (120 mg). La reaccion se desgasifico, se cargo con hidrogeno y despues se agito a temperatura ambiente durante una noche. El solido se retiro por filtracion. El filtrado se concentro para dar el compuesto del titulo (320 mg) en forma de un aceite sin purification adicional. LCMS m/z = 288,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,25-2,32 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 16,0 y 8,6 Hz, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,06-4,18 (m, 1H), 4,18-4,26 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
Etapa F: Preparacion de 2-(7-hidroxi-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de etilo
A una solucion agitada de 2-(7-metoxi-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de etilo (320 mg, 1,114 mmol) en DCM anhidro (8 ml) se le anadio una solucion 1 M de tribromuro de boro en DCM (3341 ^l, 3,34 mmol) a 0 °C en protection con nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 1 h y se neutralizo mediante la adicion de una solucion saturada de NaHCO3. La capa organica se separo, se lavo con agua y se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatografia en columna para dar el compuesto del titulo (200 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro. LCMS m/z = 274,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,25-2,32 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 16,0, 8,5 Hz, 1H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,05-4,13 (m, 1H), 4,20-4,27 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Etapa G: Preparacion de 2-(7-(3-Ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetato de etilo.
A una solucion de 2-(7-hidroxi-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de etilo (100 mg, 0,366 mmol) en DMF (3 ml) se le anadio carbonato de cesio (155 mg, 0,476 mmol) seguido de 5-(clorometil)-2-isopropoxibenzonitrilo (100 mg, 0,476 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 65 °C durante 15 h y se enfrio. El solido se filtro y se lavo con acetato de etilo. El disolvente combinado se evaporo, y el residuo se purifico por cromatografia en columna para dar el compuesto del titulo (130 mg) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z = 447,7 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,25-2,32 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 16,0,
8,4 Hz, 1H), 2,82-2,92 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,08-4,15 (m, 1H), 4,20-4,27 (m, 2H), 4,62-4,69 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Etapa H: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibencMoxi)-8-metM-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdol- 1-il)acetico.
A una solucion de 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de etilo (130 mg, 0,291 mmol) en dioxano (2 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 M de LiOH (1,747 ml, 1,747 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 h, se acidifico a pH 3 con una solucion acuosa 0,5 M de acido citrico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color rosa (110 mg). LCMS m/z = 419,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,67 (dd, J = 16,5, 8,5 Hz, 1H), 2,88-2,98 (m, 2H), 3,73-3,81 (m, 1H), 3,97-4,04 (m, 1H), 4,10-4,16 (m, 1H), 4,62-4,68 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
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Resolucion a traves de HPLC quiral
Columna: columna ChiralPak IA de fase normal, 20 mm DI x 250 mm L, 5 |jm de tamano de partfcula Eluyente: IPA al 30 %/hexanos con TFA al 0,1 %
Gradiente: Isocratico Flujo: 6 ml/min Detector: 280 nm
Tiempo de retencion: 1er enantiomero: 22,3 min; 2° enantiomero: 25,0 min
Ejemplo 1.42: Preparacion de acido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metN-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 42).
A una solucion de acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (30 mg, 0,072 mmol) en DCM (2 ml) se le anadio N-clorosuccinimida (10,1 mg, 0,075 mmol) a 0 °C. La reaccion se agito a esa temperatura durante 40 min, se diluyo con DCM, se lavo con una solucion acuosa de Na2S2O3 y agua, y se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporo, y el residuo se paso a traves de una columna sobre gel de silice con MeOH al 5 %/DCM para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color beige (23 mg). LCMS m/z = 453,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,41 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,88-2,98 (m, 1H), 3,33 (dd, J = 16,7, 3,7 Hz, 1H), 3,76-3,84 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 4,05-4,13 (m, 1H), 4,62-4,68 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95-6,98 (m, 2h), 7,56-7,62 (m, 2H).
Ejemplo 1.43: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibencNoxi)-9-(metNsulfonN)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 43).
Etapa A: Preparacion de 2-(7-(3-Ciano-4-isopropoxibencMoxi)-9-(metMsulfonN)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetato de terc-butilo.
A 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (100 mg, 0,171 mmol) en NMP (2 ml) se le anadieron yoduro de cobre (I) (162 mg, 0,853 mmol) y metanosulfinato sodico (102 mg, 0,853 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 125 °C en protection con nitrogeno durante 8 h. El solido se filtro y se lavo con acetato de etilo. El filtrado se lavo con agua y se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatografia en columna para dar el compuesto del titulo (36 mg). LCMS m/z = 539,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,36 (s, 9H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,46-2,55 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 16,0,9,0 Hz, 1H), 2,88-2,98 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,08-3,14 (dd, J = 16,0,3,6 Hz, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,05-4,20 (m, 2H), 4,62-4,69 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,95 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibencNoxi)-9-(metNsulfonN)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico.
Se disolvio D/L-cisteina (40,5 mg, 0,334 mmol) en TFA (1 ml) y se enfrio a 0 °C. La solucion se anadio a una solucion de 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc- butilo (36 mg, 0,067 mmol) en DCM (1 ml) a 0 °C. La reaccion se agito a esta temperatura durante 1 h. Se anadio agua, y despues se anadio acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro. El residuo se purifico por HPLC preparativa. Las fracciones combinadas se concentraron parcialmente al vacio y se diluyeron con acetato de etilo. La capa organica se separo, se lavo con agua y se seco sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporo para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco. LCMS m/z = 483,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,41 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,462,55 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 16,7 y 9,5 Hz, 1H), 2,92-3,03 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 16,7, 3,4 Hz, 1H), 3,98
4,08 (m, 1H), 4,10-0,17 (m, 1H), 4,17-4,25 (m, 1H), 4,62-4,69 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,22 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Ejemplo 1.44: Preparacion de acido 2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9- il)acetico (Compuesto 44).
Etapa A: Preparacion de 5-(Benciloxi)-1-(4-etoxi-4-oxobutil)-1H-indolo-2-carboxilato.
Se disolvio 5-(benciloxi)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (10 g, 33,9 mmol) en DMF anhidra (100 ml), la solucion se enfrio a 0 °C y se anadio lentamente hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite mineral) (1,80 g, 45,0 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 30 min. Se anadio yoduro de tetrabutilamonio (8,50 g, 23,02 mmol) a 0 °C seguido de la adicion de 4-bromobutirato de etilo (7,28 ml, 50,8 mmol). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 16 h. Se anadio NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color ambar (13,46 g). LCMS m/z = 410,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,20-2,32 (m, 2H), 4,05 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,28
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,99-7,09 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,21-7,35 (m, 3H), 7,36-7,44 (m, 2H).
Etapa B: Preparacion de 2-(benciloxi)-9-hidroxi-6,7-dihidropirido[1,2-a]indolo-8-carboxilato de etilo.
A una solucion de 5-(benciloxi)-1-(4-etoxi-4-oxobutil)-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (1 g, 2,442 mmol) en THF se le anadio una solucion 1 M de KOtBu en THF (3,17 ml, 3,17 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a esa temperatura durante 2 h, se vertio en una solucion acuosa 1 N de HCl y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del titulo (850 mg) sin purificacion adicional. LCMS m/z = 364,3 [M+H]+.
Etapa C: Preparacion de 2-(Benciloxi)-7,8-dihidropirido[1,2-a]indol-9(6H)-ona.
La mezcla de reaccion de 2-(benciloxi)-9-hidroxi-6,7-dihidropirido[1,2-a]indolo-8-carboxilato de etilo (1,22 g, 3,36 mmol) en acido acetico (36 ml) y H2O (3 ml) se calento a 220 °C durante 10 min en irradiacion por microondas. El disolvente se retiro al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (780 mg) en forma de un solido de color amarillo. LCMS m/z = 292,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 2,38-2,45 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 8,9,2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 2H).
Etapa D: Preparacion de 2-(2-(Benciloxi)-7,8-dihidropirido[1,2-a]indol-9(6H)-ilideno)acetato de etilo.
A una solucion de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (3,11 ml, 15,65 mmol) en DMF (10 ml) se le anadio hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite mineral) (626 mg, 15,65 mmol) a 0 °C. La reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 10 min. Se anadio 2-(benciloxi)-7,8-dihidropirido[1,2-a]indol-9(6H)-ona (570 mg, 1,956 mmol) en DMF. La reaccion se calento a 65 °C durante 2 h, se enfrio, se vertio en una solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (608 mg). LCMS m/z = 362,5 [M+H]+.
Etapa E: Preparacion de 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo.
Se disolvio 2-(2-(benciloxi)-7,8-dihidropirido[1,2-a]indol-9(6H)-ilideno)acetato de etilo (608 mg, 1,682 mmol) en THF/MeOH (1:1) (4 ml). Se anadieron formiato de amonio (648 mg, 10,28 mmol) e hidroxido de paladio (20 % en peso Pd sobre carbono) (60 mg) en protection con nitrogeno. La reaccion se calento a reflujo durante 5 h. El solido se filtro. El filtrado se concentro, se disolvio en acetato de etilo, se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (402 mg) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z = 274,3 [M+H]+; 1H RMN (400 Mhz, CDCb) 5 ppm 1,32 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 1,50-1,61 (m, 1H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,08-2,22 (m, 2H), 2,55 (dd, J = 15,6 y 8,7 Hz, 1h), 2,94 (dd, J = 15,6, 5,5 Hz, 1H), 3,44-3,52 (m, 1H), 3,80-3,88 (m, 1H), 4,07-4,13 (m, 1H), 4,24 (c, J = 7,1 Hz, 2h), 4,95 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
Etapa F: Preparacion de 2-(2-(3-Ciano-4-isopropoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo.
A una mezcla de 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (50 mg, 0,183 mmol) y carbonato de cesio (89 mg, 0,274 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio 5-(clorometil)-2-isopropoxibenzonitrilo (46 mg, 0,22 mmol). La reaccion se calento a 75 °C durante 5 h y se enfrio. El solido se filtro y se lavo con acetato de etilo. El disolvente combinado se evaporo, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (70 mg). LCMS m/z = 447,4 [M+H]+;1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,51-1,61 (m, 1H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,08-2,24 (m, 2H), 2,55 (dd, J = 15,6, 8,6 Hz, 1H),
2,93 (dd, J = 15,6, 5,4 Hz, 1H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2h), 4,61-4,68 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J =
2.4 Hz, 1 h), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Etapa G: Preparacion de acido 2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibencNoxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9- il)acetico.
A una solucion de 2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (70 mg, 0,157 mmol) en dioxano (1 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 M de LiOH (0,627 ml, 0,627 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 8 h, se diluyo con agua, y se acidifico a pH 4 con una solucion acuosa 0,5 M de acido citrico. El solido de color rosa claro se recogio para dar el compuesto del titulo (63 mg). LCMS m/z =
419.4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,98-2,12 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 16,1, 8,6 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,1, 5,3 Hz, 1H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,85-3,92 (m, 1H), 4,124,18 (m, 1H), 4,61-4,68 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, I H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Resolucion a traves de HPLC quiral
Columna: columna ChiralPak IA de fase normal, 20 mm DI x 250 mm L, 5 |jm de tamano de particula
Eluyente: IPA al 30 %/hexanos
Gradiente: Isocratico
Flujo: 12 ml/min
Detector: 280 nm
Tiempo de retencion: 1er enantiomero: 25,1 min; 2° enantiomero: 30,7 min
Ejemplo 1.45: Preparacion de acido 2-(2-(4-cidopentM-3-(trifluorometM)bencMoxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2- a]mdol-9-M)acetico (Compuesto 46).
Etapa A: Preparacion de 2-(2-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9- il)acetato de etilo.
A una mezcla de 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (107 mg, 0,391 mmol) y carbonato de cesio (191 mg, 0,587 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio 4-(clorometil)-1-ciclopentil-2- (trifluorometil)benceno (123 mg, 0,47 mmol). La reaccion se calento a 75 °C durante 5 h y se enfrio. El solido se filtro y se lavo con acetato de etilo. El disolvente combinado se evaporo, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (143 mg). LCMS m/z = 500,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,52-1,67 (m, 3H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,00-2,24 (m, 5H), 2,55 (dd, J = 15,6 y 8,7 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 15,6 y 5,4 Hz, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,833,92 (m, 1H), 4,10-4,18 (m, 1H), 4,23 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 8,8 y 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,1 y 1,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J =
1,4 Hz, 1H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(2-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2- a]indol-9-il)acetico.
A una solucion de 2-(2-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (143 mg, 0,286 mmol) en dioxano (1,5 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 M de LiOH (1,15 ml, 1,145 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 45 °C durante 3 h. Una porcion del disolvente se retiro al vacio. La mezcla restante se diluyo con agua, se acidifico con acido citrico acuoso 0,5 M a pH 4, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar el compuesto del fitulo (105 mg). LCMS m/z = 472,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,54-1,66 (m, 3H), 1,671,80 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,00-2,24 (m, 5H), 2,64 (dd, J = 16,1 y 8,7 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,1 y 5,3 Hz, 1H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,85-3,94 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,90 (dd, J =
8,8 y 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H).
Ejemplo 1.46: Preparacion de acido 2-(2-(3,5-Bis(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol- 9-il)acetico (Compuesto 48).
Etapa A: Preparacion de 2-(2-(3,5-Bis(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo.
A una mezcla de 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (95 mg, 0,348 mmol) y carbonato de cesio (170 mg, 0,521 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio 1-(bromometil)-3,5-bis(trifluorometil)benceno (128 mg, 0,417 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 75 °C durante 15 h y se enfrio. El solido se filtro y se lavo con acetato de etilo. El disolvente combinado se evaporo, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (145 mg). LCMS m/z = 500,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,51-1,61 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,10-2,24 (m, 2H), 2,55 (dd, J = 15,6, 8,6 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 15,6, 5,4 Hz, 1H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,85-3,94 (m, 1h), 4,10-4,17 (m, 1H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 8,8,2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,94 (s, 2H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9- il)acetico
A una solucion de 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (145 mg, 0,29 mmol) en dioxano (1,5 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 M de LiOH (1,16 ml, 1,161 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 8 h, se diluyo con agua, y se acidifico a pH 4 con acido citrico acuoso 0,5 M. El precipitado solido se recogio para dar el compuesto del titulo (125 mg). LCMS m/z = 471,8 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,55-1,65 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 16,1,8,5 Hz,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H), 3,00 (dd, J = 16,1, 5,4 Hz, 1H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,85-3,94 (m, 1H), 4,14-4,22 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 6,23 (s, 1 h), 6,91 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,94 (s, 2H).
Resolucion a traves de HPLC quiral
Columna: Chiralcel OD de fase normal, 500 x 50 mm DI
Eluyente: IPA al 20 %/hexanos
Gradiente: Isocratico
Flujo: 60 ml/min
Detector: 280 nm
Tiempo de retencion: 1er enantiomero: 29,0 min; 2° enantiomero: 40,2 min
Ejemplo 1.47: Preparacion de acido 2-(2-(3-Ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2- a]indol-9-M)acetico (Compuesto 27).
Etapa A: Preparacion de 2-(2-(3-Ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9- il)acetato de etilo.
A una mezcla de 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (75 mg, 0,274 mmol) y carbonato de cesio (134 mg, 0,412 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio 3-(clorometil)-5-(trifluorometoxi)benzonitrilo (78 mg, 0,329 mmol). La reaccion se calento a 75 °C durante 15 h y se enfrio. El solido se filtro y se lavo con acetato de etilo. El disolvente combinado se evaporo, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (108 mg). LCMS m/z = 473,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,30 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 1,51-1,62 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,10-2,24 (m, 2H), 2,55 (dd, J = 15,6, 8,6 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 15,6, 5,5 Hz, 1H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,85-3,93 (m, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2h), 5,14 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,71 (s, 1H).
Etapa B: Preparacion de acido 2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol- 9-il)acetico.
A una solucion de 2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (108 mg, 0,229 mmol) en dioxano (1 ml) se le anadio una solucion acuosa 1 M de LiOH (0,914 ml, 0,914 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 8 h, se diluyo con agua, y se acidifico a pH 4 con acido citrico acuoso 0,5 M. El precipitado solido se recogio para dar el compuesto del trtulo (90 mg). LCMS m/z = 445,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,57-1,68 (m, 1H), 2,00-2,14 (m, 1H), 2,16-2,27 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 16,1,8,5 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,1, 5,4 Hz, 1h), 3,46-3,55 (m, 1H), 3,85-3,93 (m, 1H), 4,13-4,20 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,23 (s, 1 h), 6,89 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,58 (s, 1h), 7,70 (s, 1H).
Resolucion a traves de HPLC quiral
Columna: Chiralcel OD de fase normal, 500 x 50 mm DI
Eluyente: IPA al 45 %/hexanos
Gradiente: Isocratico
Flujo: 60 ml/min
Detector: 280 nm
Tiempo de retencion: 1er enantiomero: 43,1 min; 2° enantiomero: 55,2 min
Ejemplo 1.48: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-4-ciclopentNbencMoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM- il)acetico (Compuesto 37).
Etapa A: Preparacion de 5-(Clorometil)-2-ciclopentilbenzonitrilo.
Se transfirio 2-ciclopentilbenzonitrilo (1,3 g, 7,59 mmol) a un matraz de FR de 2 bocas, equipado con un embudo de adicion y una entrada seca de nitrogeno. El material de partida se agito y se enfrio a -22 °C (bano de hielo seco/IPA). Se anadio en gotas acido sulfurico (3,25 ml, 61,0 mmol). Se anadio en 3 extractos 1,3,5-trioxano (0,877 ml, 11,39 mmol) (Los extractos se anadieron bastante rapido, uno despues de otro). Casi inmediatamente, se anadio en gotas acido clorosulfonico (0,915 ml, 13,67 mmol). Despues, la mezcla de reaccion (de color pardo oscuro) se dejo calentar hasta -7 °C (durante aprox. 15 min). Se agito a entre 6,9 °C y -5 °C durante 1,5 h. La reaccion se interrumpio vertiendose lentamente en hielo-agua. Se anadio MTBE y la mezcla se agito bien y se filtro a traves de celite®. El lecho de celite® se lavo con MTBE y la capa de acido acuosa se separo. La capa de acido se extrajo con MTBE. La capa de MTBE combinada se lavo con agua seguido de una solucion saturada de NaHCO3. La capa organica se lavo con agua hasta que los lavados fueron neutros en papel de pH. La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se filtro. El disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo.
5
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15
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Etapa B: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-4-ciclopentMbencMoxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]mdoM- il)acetico.
Se disolvieron 5-(clorometil)-2-ciclopentilbenzonitrilo (38,2 mg, 0,174 mmol), 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo (50 mg, 0,174 mmol) y K2CO3 (36,1 mg, 0,261 mmol) en DMF y se calentaron a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite® y se purifico por HPLC. El intermedio se aislo, se disolvio en TFA (0,2 M) y se anadio D/L-cistema. Despues de 15 min, la mezcla se vertio en agua y se extrajo con DCM. El extracto organico se concentro para dar el compuesto del titulo. LCMS m/z = 415,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,55-1,67 (m, 2H), 1,70-1,78 (m, 2 H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,11-2,20 (m, 2H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 16,5, 8,6 Hz, 1H), 2,86-2,97 (m, 2H), 3,42 (quintuplete, J = 8,6 Hz, 1H), 3,75 (quintuplete, J = 7,3 Hz, 1H), 3,97-4,05 (m, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H), 5,06 (s, 2h), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H).
Ejemplo 1.49: Preparacion de acido 2-(9-cloro-7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-Noxi)bencMoxi)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 40).
A partir de 2-(7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc- butilo, el compuesto del titulo se preparo usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.28, Etapa A y el Ejemplo 1.25, Etapa E. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 2,32-2,41 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 16,7, 10,3 Hz, 1H), 2,92-3,11 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 16,5, 3,9 Hz, 1H), 3,78-3,86 (m, 1H), 3,97-4,05 (m, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H), 4,58-4,69 (m, 3H), 4,76-4,79 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1 h), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H).
Ejemplo 1.50: Preparacion de acido 2-(7-(3-Cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-Moxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]indoM-M)acetico (Compuesto 39).
Etapa A: Preparacion de 3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benzoato de metilo.
A una solucion de 1,3-difluoropropan-2-ol (2,57 g, 26,8 mmol) en THF (35 ml) se le anadio 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo (2,00 g, 10,72 mmol) seguido de trifenilfosfina (7,03 g, 26,8 mmol) y DIAD (5,21 ml, 26,8 mmol). La reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y se lavo con salmuera. Los extractos organicos se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice para dar el compuesto del titulo (3,743 g) en forma de un aceite transparente. LCMS m/z = 265,1 [M+H]+.
Etapa B: Preparacion de acido 3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benzoico.
A una solucion de 3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benzoato de metilo (2,00 g, 7,56 mmol) en dioxano (15,11 ml) se le anadio LiOH (ac. 1,0 M, 22,67 ml, 22,67 mmol). La reaccion se agito a 30 °C durante 1,5 h en un matraz de fondo redondo de 1 l. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en HCl 1 N. Se formo un precipitado y se filtro por filtracion al vacio para dar el compuesto del titulo (1,5 g) en forma de un solido de color blanco. LCMS m/z = 250,9 [M+H]+.
Etapa C: Preparacion de 2-Cloro-4-(clorometil)-1-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benceno.
A una solucion de acido 3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benzoico (1,5 g, 5,99 mmol) a 0 °C en un matraz de fondo redondo se le anadio lentamente borano-THF (9,88 ml de una sol. 1,0 M en THF, 9,88 mmol) durante 5 min. La mezcla se agito a 0 °C durante 30 min, momento en el que el bano de hielo se retiro y la reaccion se calento hasta la temp. ambiente y se agito durante una noche. La mezcla se vertio lentamente en una solucion saturada de NaHCO3 a 0 °C y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron por filtracion al vacio a traves de un papel de fibra de vidrio. El disolvente se retiro a presion reducida. El solido se disolvio en tolueno (9,13 ml) y se anadio cloruro de tionilo (1,999 ml, 27,4 mmol). Despues de 15 min, la mezcla de reaccion se vertio en agua a 0 °C y se extrajo en MTBE (2 x 100 ml). Las capas organicas se combinaron y se lavaron con una solucion saturada de NaHCO3 (3 x 100 ml) (advertencia: desprendimiento de gas), se secaron sobre MgSO4, se filtraron por filtracion al vacio a traves de un papel de fibra de vidrio y el disolvente se retiro a presion reducida para dar el compuesto del titulo (0,75 g). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 4,51 (s, 2H), 4,60-4,70 (m, 3H), 4,75-4,79 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
Etapa D: Preparacion de acido 2-(7-(3-Cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1 -il)acetico.
A partir de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo y 2-cloro-4-(clorometil)-1-(1,3- difluoropropan-2-iloxi)benceno, el compuesto del titulo se preparo usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.48, Etapa B. LCMS m/z = 450,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 2,27-2,36 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 16,4, 8,4 Hz, 1H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,75 (quintuplete, J = 7,4 Hz, 1H), 3,98-4,05 (m, 1h), 4,15 (ddd, J =
5
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30
35
40
45
50
55
60
65
9,9,8,6,4,1 Hz, 1H), 4,56-4,69 (m, 3H), 4,75-4,78 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Ejemplo 1.51: Preparacion de acido 2-(7-(4-Metoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indoM-il)acetico (Compuesto 35).
A partir de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo y 4-(clorometil)-1-metoxi-2- (trifluorometil)benceno, el compuesto del titulo se preparo usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.48, Etapa B. LCMS m/z = 420,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 2,31-2,39 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 16,3, 9,9 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 16,3, 4,4 Hz, 1H), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,59-3,67 (m, 1h), 3,85 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,06-4,14 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 6,67-6,74 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Ejemplo 1.52: Preparacion de acido 2-(7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indoM- il)acetico (Compuesto 33).
A partir de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de terc-butilo y 5-(clorometil)-2-
metoxibenzonitrilo, el compuesto del titulo se preparo usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.16, Etapa A y B. LCMS m/z = 377,4 [M+H]+;1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 2,28-2,37 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 16,4, 8,3 Hz, 1H), 2,87-2,98 (m, 2H), 3,73-3,81 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,99-4,06 (m, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Resolucion a traves de HPLC quiral
Columna: columna ChiralPak IA de fase normal, 20 mm DI x 250 mm L, 5 |jm de tamano de particula
Eluyente: IPA al 30 %/hexanos
Gradiente: Isocratico
Flujo: 12 ml/min
Detector: 280 nm
Tiempo de retencion: 1er enantiomero: 9,6 min; 2° enantiomero: 18,9 min
Ejemplo 1.53: Preparacion del 1er enantiomero de acido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[1,2-a]indoM-il)acetico (Compuesto 34).
A partir del 1er enantiomero (descrito como el enantiomero aislado y que tiene el tiempo de retencion de 9,6 min por las condiciones indicadas en el Ejemplo 1.52) de acido 2-(7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico, el compuesto del titulo se preparo usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo
1.26. LCMS m/z = 411,3 [M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 2,32-2,41 (m, 1H). 2,61 (dd, J = 16,8, 10,3 Hz, 1H), 2,93-3,01 (m, 1H), 3,31 (dd, J = 16,8, 3,9 Hz, 1H), 3,78-3,86 (m, 1H). 3,94 (s, 3H), 3,99-4,04 (m, 1h), 4,12-4,19 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Ejemplo 1.54: Preparacion del 2° enantiomero de acido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-1,3-dihidro- 1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico (Compuesto 34).
A partir del 2° enantiomero (descrito como el enantiomero aislado y que tiene el tiempo de retencion de 18,9 min por las condiciones indicadas en el Ejemplo 1.52) de acido 2-(7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acetico, el compuesto del titulo se preparo usando un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo
1.26. LCMS m/z = 411,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 2,32-2,41 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 16,8, 10,3 Hz, 1 H), 2,93-3,01 (m, 1H), 3,31 (dd, J = 16,8, 3,9 Hz, 1H), 3,78-3,86 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,99-4,04 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Ejemplo 2: Ensayo de Fluorescencia en Tiempo Resuelto Homogeneo (HTRF®) Para Medicion Directa de cAMP.
Los compuestos se identificaron sistematicamente para agonistas del receptor S1P1 (por ejemplo, el receptor S1P1 humano) usando el ensayo HTRF® para medicion directa de cAMP (Gabriel et al., Assay and Drug Development Technologies, 1: 291-303, 2003) y celulas CHO-K1 recombinantes transfectados de forma estable con S1P1. Las celulas CHO-K1 cells se obtuvieron en la ATCC® (Manassas, VA; n.° de catalogo CCL-61). Un agonista del receptor S1P1 se detecto en el ensayo HTRF® para medicion directa de cAMP como un compuesto que disminuia la concentracion de cAMP. El ensayo HTRF® tambien se uso para determinar los valores de la CE50 para agonistas del receptor S1P1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Principio del ensayo: El kit del ensayo HTRF® se adquirio en Cisbio-US, Inc. (Bedford, MA; n.° de catalogo 62AM4PEC). El ensayo HTRF® apoyado por el kit es un inmunoensayo competitivo entre el cAMP endogeno producido por las celulas CHO-K1 y cAMP indicador etiquetado con el colorante d2. La union del indicador se visualiza con un anticuerpo anticAMP monoclonal etiquetado con Criptato. La senal espedfica (es decir, transferencia de energia por resonancia de fluorescencia, FRET) es inversamente proporcional a la concentracion de cAMP no hay etiquetado en el patron o muestra.
Curva estandar: La proporcion de fluorescencia (665 nm/620 nm) de los patrones (cAMP de 0,17 a 712 nM) incluida en el ensayo se calculo y se uso para generar una curva patron de cAMP - de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit. La proporcion de fluorescencia de las muestras (compuesto de ensayo o tampon del compuesto) se calculo y se uso para reducir las concentraciones respectivas de cAMP por referencia a la curva patron de cAMP.
Preparacion del ensayo: El ensayo HTRF® se realizo usando un protocolo de dos etapas esencialmente de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit, en un volumen total de 20 pl por pocillo en formato de placa de 384 pocillos (ProxiPlates; PerkinElmer, Fremont, CA; n.° de catalogo 6008280). A cada uno de los pocillos experimentales se transfirieron 1500 celulas CHO-K1 recombinantes en 5 pl de solucion salina tamponada con fosfato que contenia cloruro calcico y cloruro de magnesio (PBS+; Invitrogen, Carlsbad, CA; n.° de catalogo 14040) suplementado con IBMX (250 |jM) y rolipram (20 |jM) (inhibidores de fosfodiesterasa; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; n.° de catalogo I5879 y n.° de catalogo R6520, respectivamente), seguido de compuesto de ensayo en 5 pl de tampon de compuesto (PBS+ suplementado con 10 pl de NKH477 (derivado de forskolina soluble en agua; SignaGen Laboratories, Gaithersburg, MD; n.° de catalogo PKI-NKH477-010)) o 5 pl de tampon de compuesto. A continuacion, la placa se incubo a temperatura ambiente durante 1 h. A continuacion, a cada pocillo se le anadieron 5 pl de conjugado de cAMP-d2 en tampon de lisis y 5 pl conjugado de Criptato en tampon de lisis de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit. A continuacion, la placa se incubo adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora, tras lo cual se tomo la lectura de la placa de ensayo.
Lectura de ensayo: La lectura de HTRF® se consiguio usando un lector de microplacas PHERAstar (BMG LABTECH Inc., Durham, NC) o EnVision™ (PerkinElmer, Fremont CA).
Ciertos compuestos de la presente invencion y sus valores de actividad correspondientes se muestran en la Tabla B.
Tabla B
N.° del Compuesto
CE50 de S1P1 (HTRF®)
4
321 pM
6
239 pM
10
11 pM
11
5,2 nM
14
6,3 nM
Otros determinados compuestos de la invencion presentaban valores de actividad que variaban de aproximadamente 11 pM a aproximadamente 6,3 nM en este ensayo.
Ejemplo 3: Ensayo de Ca2+ Celular/Funcional para Actividad Agonista en el Receptor S1P3.
Se puede mostrar que un compuesto de la invencion no tiene o sustancialmente no tiene actividad agonista en el receptor S1P3 mediante el uso de un ensayo de una linea de celulas de neuroblastoma humano que expresa receptores S1P3 (predominantemente), S1P2 y S1P5 de forma endogena, pero no receptores S1P1 o S1P4, basandose en analisis de ARNm (Villullas et al., J. Neurosci. Res., 73: 215-226, 2003). De estos, los receptores S1P3 y S1P2 responden a agonistas, tales como S1P, con un aumento del calcio intracelular. Ningun aumento o sustancialmente ningun aumento del calcio intracelular como respuesta a un compuesto de ensayo es indicativo de que el compuesto de ensayo no presenta o sustancialmente no presenta actividad agonista en el receptor S1P3. Un ensayo de este tipo se puede realizar de forma comercial, por ejemplo en Caliper LifeSciences (Hopkinton, MA).
Ensayo: Las celulas de neuroblastoma humano se lavan y se vuelven a suspender en tampon fisiologico. A continuacion, las celulas se cargan con colorante que mide el calcio intracelular. La S1P se usa como un agonista de referencia. Despues de la adicion de S1P o un compuesto de ensayo, la fluorescencia se mide a excitacion de 485 nm / emision de 525 nm cada 2 s durante al menos 60 s. A continuacion, se anade el ionoforo A23187 de calcio como un control positivo interno.
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Ejemplo 4: Efecto de los Compuestos en el Ensayo de Disminucion de Linfocitos Perifericos (PLL). Se puede mostrar que un compuesto de la invencion induce la disminucion de linfocitos perifericos (PLL).
A. Ensayo de PLL de Raton
Animales: Los ratones BALB/c macho (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se alojaron a razon de cuatro por jaula y se mantuvieron en una instalacion con humedad controlada (de un 40 a un 60 %) y temperatura controlada (de 20 a 22 °C) con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h : 12 h (luces encendidas a las 6:30 am) con acceso libre a alimento (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta para Roedores 8604) y agua. Antes del ensayo se permite que los ratones se aclimataran durante una semana a la instalacion para animales.
Ensayo de PLL: A los ratones se les administro una dosis oral del Compuesto 2 o vehiculo de dosificacion (metilcelulosa al 0,5 %) en un volumen total de 10 ml/kg. Las muestras de sangre periferica se recogieron a las 5 horas despues de la dosis. Los ratones se anestesiaron con isoflurano y la sangre se recogio a traves de puncion cardiaca. Un recuento celular completo (CBC), incluyendo recuento linfocitario, se obtuvo usando un instrumento CELL-DYN® 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Los resultados se presentan en la Figura 11, en la que el recuento de linfocitos en sangre perifericos (PBL) se muestra para el grupo de 5 horas. La reduccion del recuento de PBL con el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativa de que el compuesto de ensayo presenta actividad o induce la disminucion de linfocitos perifericos. A partir de la inspeccion de la Figura 11 es evidente que el Compuesto 2 presentaba actividad para inducir la disminucion de PBL (linfopenia) en el raton.
B. Ensayo de PLL en Ratas
Animales: Las ratas Sprague-Dawley macho (Charles River Laboratories, Hollister, CA) se alojaron y se mantuvieron en una instalacion con humedad (de un 40 a un 60 %) y temperatura (de 20 a 22 °C) controladas con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h : 12 h (luces encendidas a las 6:30 am) con acceso libre a alimento (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta para Roedores 8604) y agua. Antes del ensayo se permite que las ratas se aclimaten durante una semana (aproximadamente) a la instalacion para animales.
Ensayo de PLL: A las ratas se les administro una dosis intravenosa de 1 mg/kg del primer enantiomero aislado despues de resolucion del compuesto 12 por HPLC (tiempo de retencion: 15 min para las condiciones informadas en el Ejemplo 1.3), o vehiculo de dosificacion (hidroxipropil-ciclodextrina al 40 % (HPCD)) en un volumen total de 1 ml/kg. Las muestras de sangre periferica se recogieron a las 5 h despues de la dosis. La sangre se recogio a traves de un cateter permanente. Un recuento de celulas completo (CBC), incluyendo recuento linfocitario, se obtuvo usando un instrumento CELL-DYN® 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, iL). Los resultados se presentan en la Figura 12, en la que el recuento de linfocitos en sangre perifericos (PBL) se muestra para el grupo de 5 horas. La reduccion del recuento de PBL con el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativa de que el compuesto de ensayo presenta actividad o induce la disminucion de linfocitos perifericos. A partir de la inspeccion de la Figura 12 es evidente que el primer enantiomero aislado despues de resolucion del compuesto 12 por HPLC presentaba actividad para inducir la disminucion de PBL (linfopenia) en la rata.
De forma analoga, a las ratas se les administro una dosis intravenosa de 1 mg/kg del segundo enantiomero aislado despues de resolucion del compuesto 12 por HPLC (tiempo de retencion: 18 min para las condiciones informadas en el Ejemplo 1.3), o vehiculo de dosificacion (hidroxipropil-ciclodextrina al 40 % (HPCD)) en un volumen total de 1 ml/kg. Las muestras de sangre periferica se recogieron a las 5 h despues de la dosis. La sangre se recogio a traves de un cateter permanente. Un recuento de celulas completo (CBC), incluyendo recuento linfocitario, se obtuvo usando un instrumento CELL-DYN® 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, iL). Los resultados se presentan en la Figura 13, en la que el recuento de linfocitos en sangre perifericos (PBL) se muestra para el grupo de 5 horas. La reduccion del recuento de PBL con el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativa de que el compuesto de ensayo presenta actividad o induce la disminucion de linfocitos perifericos. A partir de la inspeccion de la Figura 13 es evidente que el segundo enantiomero aislado despues de resolucion del compuesto 12 por HPLC presentaba actividad para inducir la disminucion de PBL (linfopenia) en la rata.
Ejemplo 5: Efecto de los Compuestos en Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE)
Se pueden mostrar que un compuesto de la invencion tiene eficacia terapeutica en la esclerosis multiple mostrandole que tiene eficacia terapeutica en encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo animal para esclerosis multiple. En ciertos modelos bien establecidos a modo de ejemplo, la EAE se induce en roedores por inyeccion de peptido de glicoprotema oligodendrocitica de mielina (MOG), por inyeccion de proteina basica de mielina (MBP) o por inyeccion de peptido proteico proteolipidico (PLP).
A. EAE inducida por MOG en Ratones
Animales: Los ratones C57BL/6 hembra (8 a 10 semanas de edad al inicio del estudio) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se alojan a razon de cuatro por jaula y se mantienen en una instalacion con humedad (40-60 %) y temperatura (20-22 °C) controladas con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas a las 6:30 am) con
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acceso libre a alimento (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta para Roedores 8604) y agua. Antes del ensayo se permite que los ratones se aclimaten durante una semana a la instalacion para animales.
Induccion de EAE: Los ratones se inmunizan por via subcutanea, 50 jl por costado trasero, con un total de 100 jg de peptido MOG35-55 emulsionado a 1:1 con adyuvante de Freund completo que contenia 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis eliminada con calor. Los ratones tambien reciben 200 ng de toxina de Pertussis por via intraperitoneal el dia de la inmunizacion y 48 h mas tarde.
Puntuacion clinica: La gravedad de los sintomas de la enfermedad se puntua como sigue a continuacion (en orden creciente de gravedad): 0 = normal; 1 = cola debil O debilidad en las extremidades posteriores; 2 = cola debil Y debilidad en las extremidades / debilidad en 2 o mas extremidades; 3 = debilidad grave en las extremidades o paralisis en una sola extremidad; 4 = paralisis en 2 o mas extremidades; 5 = muerte.
Tratamiento con el Farmaco: Los ratones se dosifican por via oral, con vehiculo o un compuesto de ensayo, una vez al dia desde el dia 3 hasta el dia 21. El volumen de dosificacion es de 5 ml/kg. El compuesto de ensayo se dosifica a, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg. Los ratones se pesan diariamente. Los ratones se monitorizan diariamente desde el dia 7 en adelante para sintomas de enfermedad. Despues de la ultima dosis el dia 21, la evolucion de la enfermedad se monitorizar diariamente durante 2 semanas mas. La reduccion de la gravedad de los sintomas de la enfermedad con el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativa de que el compuesto de ensayo esta presentando eficacia terapeutica en EAE.
B. EAE inducida por PLP en Ratones
Animales: Los ratones SJL/J hembra (8 a 10 semanas de edad al inicio del estudio) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se alojan a razon de cuatro por jaula y se mantienen en una instalacion con humedad (40-60 %) y temperatura (20-22 °C) controladas con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas a las 6:30 am) con acceso libre a alimento (Harlan-Teklad Western Res, Orange, CA, Dieta para Roedores 8604) y agua. Antes del ensayo se permite que los ratones se aclimaten durante una semana a la instalacion para animales.
Induccion de EAE: Los ratones se inmunizan por via subcutanea con 100 |jg de peptido PLP139-151 emulsionado a 1:1 con adyuvante de Freund completo que contenia 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis eliminada con calor. Los ratones tambien reciben 200 ng de toxina de Pertussis por via intravenosa el dia de la inmunizacion.
Puntuacion clinica: La gravedad de los sintomas de la enfermedad se puntua como sigue a continuacion (en orden creciente de gravedad): 0 = normal; 1 = cola debil O debilidad en las extremidades posteriores; 2 = cola debil Y debilidad en las extremidades / debilidad en 2 o mas extremidades; 3 = debilidad grave en las extremidades o paralisis en una sola extremidad; 4 = paralisis en 2 o mas extremidades; 5 = muerte.
Tratamiento con el Farmaco: Los ratones se dosifican por via oral, con vehiculo o un compuesto de ensayo, una vez al dia desde el dia 3 hasta el dia 21. El volumen de dosificacion es de 5 ml/kg. El compuesto de ensayo se dosifica a, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg. Los ratones se pesan diariamente. Los ratones se monitorizan diariamente desde el dia 7 en adelante para sintomas de enfermedad. Despues de la ultima dosis el dia 21, la evolucion de la enfermedad se monitoriza diariamente durante dos semanas mas.
C. EAE inducida por MBP en Ratas
Animales: Las ratas Lewis macho (325-375 g al inicio del estudio) (Harlan, San Diego, CA) se alojan a razon de dos por jaula y se mantienen en una instalacion con humedad (30-70 %) y temperatura controlada (20-22 °C) en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas a las 6:30 A.M.) con acceso libre a alimento (Harlan-Teklad Western Res., Orange, CA, Dieta para Roedores 8604) y agua. Antes del ensayo se permite que las ratas se habituen a la instalacion para animales durante una semana. Durante el estudio, las ratas se pesan diariamente antes de la puntuacion clinica a las 11 am.
Induccion de EAE: La proteina basica de mielina (MBP; cobaya) se disuelve en solucion salina esteril a una concentracion de 1 mg/ml, y a continuacion se emulsiona a 1:1 con adyuvante de Freund completo (1 mg/ml). Se administran 50 |jl de esta emulsion mediante inyeccion intraplantar (ipl) en ambas patas traseras de cada rata, hasta un volumen inyectado total de 100 jl por rata una dosis total de 50 jg de MBP por rata.
Puntuacion clinica: La gravedad de los sintomas de la enfermedad se puntua a diariamente despues del peso corporal y antes de la dosificacion del arma. La gravedad de los sintomas de la enfermedad se puntua como sigue a continuacion (en orden creciente de gravedad): 0 = normal; 1 = debilidad de la cola O extremidad; 2 = debilidad de la cola Y extremidad; 3 = debilidad de la extremidad trasera grave o paralisis en una sola extremidad; 4 = perdida del tono de la cola y paralisis en 2 o mas extremidades; 5 = muerte.
Tratamiento con el Farmaco: Las ratas se dosifican por via oral, con vehiculo o un compuesto de ensayo, 1 hora antes de la inyeccion de MBP el dia 0 y diariamente a partir de ese momento, despues de puntuacion clinica, para la
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duracion del estudio. El volumen de dosificacion es de 5 ml/kg. El compuesto de ensayo se dosifica a, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg. La reduccion de la gravedad de los sintomas de la enfermedad con el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativa de que el compuesto de ensayo esta presentando eficacia terapeutica en EAE.
Ejemplo 6: Efecto de los Compuestos en Diabetes de Tipo I
Se puede mostrar que un compuesto de la invencion tiene eficacia terapeutica en diabetes de tipo I usando un modelo animal para diabetes de tipo I, tal como diabetes de tipo I inducida por ciclofosfamida en ratones.
Animales: Se toman mediciones del valor inicial de glucosa en sangre en ratones NOD/Ltj hembra de 9-10 semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) para asegurarse de que son normoglucemicos (la glucosa en sangre es de 80-120 mg/dl). Antes del inicio del experimento, se mide la glucosa en sangre a partir de extracciones de sangre de la cola usando un medidor OneTouch® Ultra® y tiras de ensayo (LifeScan, Milpitas, CA).
Induccion de diabetes de tipo I con ciclofosfamida: El dia 0 y el dia 14, los ratones NOD normoglucemicos se inyecta por via intraperitoneal con 4 mg de monohidrato de ciclofosfamida (200 mg/kg) disueltos en solucion salina al 0,9 %. Si los ratones son diabeticos (la glucosa en sangre es > 250 mg/dl), no se les administra una dosis de refuerzo de ciclofosfamida el dia 14.
Tratamiento con el Farmaco: Los ratones se dosifican por via oral, con vehiculo o compuesto de ensayo, una vez al dia desde el dia 0 hasta el dia 25. Los compuestos se suspenden en vehiculo de metil celulosa al 0,5 % usando un sonicador para asegurar una suspension uniforme. Los ratones se pesan dos veces a la semana y se dosifican de acuerdo con el peso. El volumen de dosificacion es de 5 ml/kg. El compuesto de ensayo se dosifica a, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg. La glucosa en sangre se mide dos veces a la semana. Despues de una dosificacion completa el dia 25, se continua monitorizar a los ratones y se hacen mediciones de glucosa en sangre una vez a la semana durante 3 semanas. La promocion de normoglucemia con el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativa de que el compuesto de ensayo presenta eficacia terapeutica en diabetes de tipo I.
Ejemplo 7: Supervivencia del Aloinjerto
Se puede mostrar que un compuesto de la invencion tiene eficacia terapeutica en la prolongacion de la supervivencia del aloinjerto mostrando que este tiene eficacia terapeutica en la prolongacion, por ejemplo, supervivencia de un aloinjerto de piel en un modelo animal.
Animales: Los ratones Balbc/J hembra (de 6 a 7 semanas de edad al inicio del estudio) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se alojan a razon de cuatro por jaula y se mantienen en una instalacion con humedad (40-60 %) y temperatura (20-22 °C) controladas con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas a las 6:30 am) con acceso libre a alimento (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta para Roedores 8604) y agua. Los ratones C57BL/6 hembra (de 8 a 10 semanas de edad al inicio del estudio) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se alojan y se mantienen del mismo modo. Antes del ensayo se permite que los ratones se aclimaten durante una semana a la instalacion para animales.
Aloinjerto de Piel: Se usan ratones Balbc/J y C57BL/6 como donantes y receptores, respectivamente, en un modelo de trasplante de aloinjerto de piel. Los ratones Balbc/J donantes se anestesian, y se retiran areas de un grosor total de 0,5 cm de diametro de piel abdominal por via quirurgica. Los injertos de piel recogidos de los ratones Balbc/J se suturan en el dorso de los ratones receptores C57BL/6 anestesiados. Los aloinjertos suturados se cubren con gasa con Vaselina y vendaje Bolster durante 7 dias. Los ratones injertados se dividen en 8 grupos de 8 ratones cada uno.
Puntuacion clinica: Los aloinjertos de piel se inspeccionan y se registran imagenes digitales diariamente hasta rechazo, que se define como el primer dia en el que mas de un 80 % del injerto esta necrotico. El analisis histologico del injerto rechazado se realiza en secciones tenidas con hematoxilina y eosina (H&E). En un estudio relacionado opcional, el dia 5 despues del trasplante, se hace recuento de los linfocitos aislados de ganglios linfaticos perifericos y del bazo y se caracterizan para marcadores de activacion (por ejemplo, marcadores de activacion de linfocitos T) mediante citometria de flujo. Tambien el dia 5, los injertos se retiran de los receptores trasplantados, se cortan en fragmentos pequenos, se digieren con colagenasa y se sedimentan sobre Ficoll-Paque (Pharmacia Biotech, Uppsala, Suecia) para aislar linfocitos que se infiltran en el injerto, que se recuentan y se caracterizan para marcadores de activacion (por ejemplo, marcadores de activacion de linfocitos T) mediante citometria de flujo. El analisis histologico del injerto el dia 5 se puede realizar en secciones tenidas con hematoxilina y eosina (H&E).
Tratamiento con el Farmaco: Los ratones se dosifican por via oral, con vehiculo o compuesto de ensayo, una vez al dia desde el dia del trasplante hasta el final del estudio, por ejemplo, hasta el dia 14, 21 o 28. El volumen de dosificacion es de 5 ml/kg. El compuesto de ensayo se dosifica a, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg. El tiempo de retardo del rechazo del aloinjerto de piel con el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativo de que el compuesto de ensayo presenta eficacia terapeutica en la prolongacion de la
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supervivencia del aloinjerto de piel.
Ejemplo 8: Efecto de los Compuestos en Colitis
Se puede mostrar que un compuesto de la invencion tiene eficacia terapeutica en colitis usando un modelo animal para colitis. En la tecnica se conocen algunos modelos animales adecuados (Boismenu et al., J. Leukoc. Biol., 67: 267-278, 2000). Un primer modelo animal para colitis a modo de ejemplo es la colitis inducida por acido trinitrobencenosulfonico (TNBS), que presenta hallazgos clmicos e histopatologicos que se parecen a los de la enfermedad de Crohn (Neurath et al., J. Exp. Med., 182: 1281-1290, 1995; Boismenu et al., J. Leukoc. Biol., 67: 267278, 2000). Un segundo modelo animal para colitis a modo de ejemplo es la colitis inducida por sulfato de dextrano sodico (DSS), que presenta hallazgos clinicos e histopatologicos que se parecen a los de la colitis ulcerosa (Okayasu et al., Gastroenterology, 98: 694.702, 1990; Boismenu et al., J. Leukoc. Biol., 67: 267-278, 2000). Los compuestos se pueden someter a ensayo de forma comercial para edificacion en al menos colitis inducida por DSS y colitis inducida por TNBS, por ejemplo en el Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME).
A. Modelo de Raton para Colitis
Animales: Los ratones BAl.B/c macho (6 semanas de edad al inicio del estudio) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se alojan a razon de cuatro por jaula y se mantienen en una instalacion con humedad (40-60 %) y temperatura (20-22 °C) controladas con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas a las 6:30 am) con acceso libre a alimento (Harlan Teklad, Orange CA, Dieta para Roedores 8604) y agua. Antes del ensayo se permite que los ratones se aclimaten durante una semana a la instalacion para animales.
Induccion de colitis con TNBS: Los ratones se pesan para los valores iniciales de los pesos corporales y se mantienen en ayunas hasta ultima hora de ese dia comenzando a las 6:15 pm justo antes de que las luces se apaguen (dia 0). Los pesos corporales se miden de nuevo a la manana siguiente (dia 1) aproximadamente a las 7:30 am. Los ratones se anestesian con isoflurano antes de la induccion de colitis. La colitis se induce en los ratones mediante inyeccion intracolonica de aproximadamente 150 mg/kg de TNBS en etanol al 50 % (en un volumen de 150 |jl) usando una aguja de intubacion (22 g, 3,8 cm) insertada completamente en el ano con el raton mantenido en posicion vertical por la cola. El raton se mantiene en posicion vertical durante un periodo adicional de 30 segundos para permitir una absorcion minuciosa y minimizar las perdidas, tras lo que el raton se devuelve a su jaula. A continuacion, los ratones se alimentan, despues del periodo de ayunas anterior de aproximadamente 14 horas. Cada manana a partir de ese momento, los ratones expresan. En experimentos de control, los ratones reciben solamente etanol al 50 % usando el mismo protocolo.
Tratamiento con el Farmaco: El tratamiento con el farmaco comienza el dia 2. Los ratones se dosifican por via oral, con vehiculo o un compuesto de ensayo, una vez al dia desde el dia 2 hasta la conclusion del experimento, por ejemplo, el dia 7, 14 o 21. El volumen de dosificacion es de 5 ml/kg. El compuesto de ensayo se dosifica a, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg.
Puntuacion clinica: Despues de la finalizacion del experimento, los colon se extraen y se miden. Los ratones se sacrifican con CO2 y el colon se retira desde el ano hasta el ciego. Se mide la longitud completa del colon extirpado, la longitud desde el ano hasta el extremo de la zona inflamada y la longitud de la zona inflamada (afectada). Despues de las mediciones, el colon se limpia de excrementos con lavado abundante con solucion salina y a continuacion se abre con corte para limpiar de forma mas minuciosa. El colon se pesa a continuacion y se conserva en formalina tamponada neutra (NBF; formalina al 10 %, pH 6,7-7,0). El tejido del colon se embebe en parafina y se procesa para las secciones tenidas con hematoxilina y eosina (H & E). La gravedad de los sintomas de la enfermedad se puntua de forma histologica a partir de las secciones tenidas como sigue a continuacion: 0 = sin evidencia de inflamacion; 1 = nivel bajo de infiltracion de leucocitos con infiltracion observada en < 10 % de campos de alta resolucion Y sin cambios estructurales; 2 = infiltracion de leucocitos moderada con infiltracion observada de un 10 % a un 25 % de campos de alta resolucion Y elongacion de la cripta Y engrosamiento de la pared intestinal que no se extiende mas alla de la capa de mucosa Y sin ulceraciones; 3 = nivel elevado de infiltracion de leucocitos observada de un 25 % a un 50 % de campos de alta resolucion Y elongacion de la cripta E infiltracion mas alla de la capa de mucosa Y engrosamiento de la pared intestinal Y ulceraciones superficiales; 4 = grado marcado de infiltracion de leucocitos transmural observada en > 50 % de campos de alta resolucion Y criptas alargadas y distorsionadas Y engrosamiento de la pared intestinal Y ulceraciones extensas. La reduccion de la gravedad de los sintomas de enfermedad con el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativa de que el compuesto de ensayo esta presentando eficacia terapeutica en colitis.
B. Modelo de Rata para Colitis
Animales: Las ratas Wistar macho (175-200 g al inicio del estudio) (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se alojan a razon de dos por jaula y se mantienen en una instalacion con humedad (40-60 %) y temperatura (20-22 °C) controladas con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas alas 6:30 am) con libre acceso a alimento (Harlan Teklad, Orange CA, Dieta para Roedores 8604) y agua. Antes del ensayo se permite que las ratas se habituen a la instalacion para animales durante una semana.
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Induccion de colitis con TNBS: las ratas se pesan para los valores iniciales de los pesos corporales y se mantienen en ayunas hasta ultima hora de ese dia comenzando a las 6:15 pm justo antes de que las luces se apaguen (dia 0). Los pesos corporales se miden de nuevo a la manana siguiente (dia 1) aproximadamente a las 7:30 am. Los ratones se anestesian con isoflurano antes de la induccion de colitis. La colitis se induce en los ratones mediante inyeccion intracolonica de aproximadamente 60 mg/kg de TNBS en etanol al 50 % (en un volumen de 500 |jl) usando una aguja de intubacion fabricada (cateter umbilical de 7,5 Fr y nucleo de 14 g) insertada 8 cm en el ano con el raton mantenido en posicion vertical por la cola. La pata se mantiene en posicion vertical durante un periodo adicional de 30 segundos para permitir una absorcion minuciosa y minimizar las perdidas, tras lo que la rata se devuelve a su jaula. A continuation, los ratones se alimentan, despues del periodo de ayunas anterior de aproximadamente 14 horas. Cada manana a partir de ese momento, las ratas expresan. En experimentos de control, las ratas reciben solamente etanol al 50 % usando el mismo protocolo.
Tratamiento con el Farmaco: El tratamiento con el farmaco comienza el dia 2. Las ratas se dosifican por via oral, con vehiculo o un compuesto de ensayo, una vez al dia desde el dia 2 hasta la conclusion del experimento, por ejemplo, el dia 7, 14 o 21. El volumen de dosificacion es de 5 ml/kg. El compuesto de ensayo se dosifica a, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg.
Puntuacion clinica: Despues de la finalization del experimento, los colon se extraen y se miden. Las ratas se sacrifican con CO2 y el colon se retira desde el ano hasta el ciego. Se mide la longitud completa del colon extirpado, la longitud desde el ano hasta el extremo de la zona inflamada y la longitud de la zona inflamada (afectada). Despues de las mediciones, el colon se limpia de excrementos con lavado abundante con solution salina y a continuacion se abre con corte para limpiar de forma mas minuciosa. El colon se pesa a continuacion y se conserva en formalina tamponada neutra (NBF; formalina al 10 %, pH 6,7-7,0). El tejido del colon se embebe en parafina y se procesa para las secciones tenidas con hematoxilina y eosina (H & E). La gravedad de los sintomas de la enfermedad se puntua de forma histologica a partir de las secciones tenidas como sigue a continuacion: 0 = sin evidencia de inflamacion; 1 = nivel bajo de infiltracion de leucocitos con infiltration observada en < 10 % de campos de alta resolution Y sin cambios estructurales; 2 = infiltracion de leucocitos moderada con infiltracion observada de un 10 % a un 25 % de campos de alta resolucion Y elongation de la cripta Y engrosamiento de la pared intestinal que no se extiende mas alla de la capa de mucosa Y sin ulceraciones; 3 = nivel elevado de infiltracion de leucocitos observada de un 25 % a un 50 % de campos de alta resolucion Y elongacion de la cripta E infiltracion mas alla de la capa de mucosa Y engrosamiento de la pared intestinal Y ulceraciones superficiales; 4 = grado marcado de infiltracion de leucocitos transmural observada en > 50 % de campos de alta resolucion Y criptas alargadas y distorsionadas Y engrosamiento de la pared intestinal Y ulceraciones extensas. La reduction de la gravedad de los sintomas de enfermedad con el compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativa de que el compuesto de ensayo esta presentando eficacia terapeutica en colitis.
Ejemplo 9: Efectos de los Compuestos en Telemetria Cardiaca en la Rata
Animales: A las ratas Sprague-Dawley macho (250-300 g en el momento de la cirugia) se les implantan en Charles River Laboratories (Wilmington, MA) dispositivos de transmision cardiaca (Data Sciences PhysioTel C50-PXT) en el espacio peritoneal, con un cateter de detection de presion insertado en la aorta descendente. Se permite que las ratas se recuperen durante al menos una semana. Las ratas se alojan en jaulas individuales y se mantienen en una instalacion con humedad controlada (30-70 %) y temperatura controlada (20-22 °C) en un ciclo de luz oscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas a las 7:00 am) con libre acceso a alimento (Harlan-Teklad, Orange, CA, Dieta para Roedores 8604) y agua. Antes del ensayo se permite que las ratas se habituen a la instalacion para animales durante una semana.
Medicion de parametros cardiovasculares: Los dispositivos de transmision implantados transmiten mediciones continuas de presion sanguinea (sistolica, diastolica, arterial media, pulso), ritmo cardiaco, temperatura corporal y actividad motora en animales conscientes que se mueven libremente. Estos datos se transmiten a traves de radiofrecuencia a un ordenador que guarda los datos en promedios de 1 min usando el software ART de DataSciences. El registro de telemetria se produce durante un periodo de 21 h, comenzando al mediodia y continuando hasta las 9:00 am del dia siguiente. Se somete a ensayo un maximo de ocho ratas de una vez, y las mismas ocho ratas se usan para todos los grupos de tratamiento en un diseno intrasujeto.
Tratamiento con el Farmaco: Las ratas se inyectan por via oral con vehiculo o compuesto a la 1:00 pm. Un estudio completo (vehiculo + 3 dosis) requiere cuatro sesiones de ensayos separadas, que se producen los lunes-martes y los jueves-viernes. Durante cada una de las sesiones de ensayo, las ocho ratas se dividen en cuatro grupos de tratamiento de modo que cada grupo comprende N = 2 para cualquier sesion dada. Las ratas se vuelven a someter a ensayo en sesiones de ensayos posteriores en un diseno cruzado de modo que hacia el final de las cuatro sesiones, todos los animales reciben todos los tratamientos en un orden pseudoaleatorio, y cada grupo comprende N = 8.
Ensayo de bradicardia a modo de ejemplo: De forma expresa se contempla que las ratas se pueden usar para mostrar que un compuesto de la invention no tiene o sustancialmente no tiene actividad de bradicardia. A modo de ilustracion y no delimitation, a las ratas se les administra vehiculo o un compuesto de ensayo y a continuacion se mide el ritmo cardiaco durante un periodo de 120 min. Ninguna o sustancialmente ninguna reduccion del ritmo
cardiaco como respuesta al compuesto de ensayo en comparacion con el vehiculo es indicativa de que el compuesto de ensayo no presenta actividad sustancialmente ninguna actividad de bradicardia.
Ejemplo 10: Efecto de los Compuestos en Artritis
5
En este estudio se usaron ratas Lewis hembra. Los animales aclimatados se anestesiaron con isoflurano y se les administro la primera inyeccion de colageno ^a 0). El d^a 6, se anestesiaron de nuevo para la segunda inyeccion de colageno. El colageno se preparo haciendo una solucion de 4 mg/ml en acido acetico 0,01 N. Volumenes iguales de colageno y adyuvante de Freund incompleto se emulsionaron a mano mezclando hasta que una perla de este 10 material mantuviera su forma cuando se colocaba en agua. Cada animal recibio 300 pl de las mezclas cada vez, extendidas sobre 3 sitios subcutaneos en el lomo.
El tratamiento (p.o., q.d., volumen de dosificacion de 5 ml/kg) comenzo el dia 0 y continuo a traves del d^a 16 con vehiculo o compuestos administrados a intervalos de 34 h. Las ratas se pesaron los dias 0, 3, 6 y 9 a traves de 17 y 15 se tomaron mediciones con calibrador de los tobillos los dias 9 a 17.
El segundo enantiomero aislado despues de resolucion del compuesto 12 por HPLC (tiempo de retention: 18 min para las condiciones informadas en el Ejemplo 1.3), se dosifico a 0,3, 1 y 3 mg/kg. A partir de la inspection de la Figura es evidente 14 que el segundo enantiomero aislado despues de resolucion del compuesto 12 por HPLC 20 presentaba actividad para reducir el diametro medio del tobillo en la rata. Una reduction del diametro medio del tobillo en el animal tratado solamente con vehiculo en comparacion con los animales tratados solamente con vehiculo es una indication de que el compuesto 12 presenta eficacia terapeutica en el ensayo de artritis inducida con colageno.
25 Los expertos en la materia reconoceran que se pueden realizar diversas modificaciones, adiciones, sustituciones y variaciones a los ejemplos ilustrativos que se exponen en el presente documento.

Claims (59)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de Formula (I) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
    imagen1
    en la que:
    m es 1 o 2; n es 1 o 2;
    Y es N o CR1;
    Z es N o CR4;
    W es N o CR5;
    Ra es H o alquilo C1-C6;
    cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino
    C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-C7; y
    R5 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que m es 1 y n es 1.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que Ra es H.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es CR1 y R1 es H.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 se selecciona entre H,
    alcoxi C1-C6, ciano, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y halogeno.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 se selecciona entre H, cloro, ciano, etoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 se selecciona entre H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi C1-C6 y halogeno, en donde dichos alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-C7.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 se selecciona entre H, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo e isopropoxi.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Z es CR4 y R4 se selecciona entre H, ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que W es CR5 y R5 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, halogeno, heteroarilo y heterociclilo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que R5 se selecciona entre H, bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, fluor, yodo y metilo.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre compuestos de Formula (Ij) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    imagen2
    en la que: m es 1 o 2;
    R1 es H o haloalquilo C1-C6;
    R2 se selecciona entre H, alcoxi C1-C6, ciano, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y halogeno;
    R3 se selecciona entre H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi C1-C6 y halogeno, en donde dichos alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 estan cada uno opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-C7;
    R4 se selecciona entre H, ciano, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6; y
    R5 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, halogeno y heteroarilo.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre compuestos de Formula (Ij) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
    imagen3
    en la que: m es 1 o 2;
    R1 es H o trifluorometilo;
    R2 se selecciona entre H, cloro, ciano, etoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo;
    R3 se selecciona entre H, cloro, carboxamida, ciano, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiloxi, ciclopentilo, ciclopropilmetoxi, 1,3-difluoropropan-2-iloxi, etoxi, fluorometoxi, isobutilo, isopropoxi, metoxi y metilsulfonilo;
    R4 se selecciona entre H, ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo; y
    R5 se selecciona entre H, bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, etilo, fluor, yodo, metilo, metilsulfonilo y piridin-2- ilo.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre compuestos de Formula (Im) y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
    imagen4
    en la que:
    R2 se selecciona entre ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo;
    R3 se selecciona entre H, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo e isopropoxi; y
    R5 se selecciona entre H, bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, fluor, yodo y metilo.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
    acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; acido 2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido 2-(9-cloro-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il)acetico; acido 2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    5
    10
    15
    20
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    60
    65
    acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-fluoro-2,3-dihidro-1H pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(9-bromo-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-ciclopropil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico; y
    acido 2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)acetico.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
    acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-etil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-(metilsulfonil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-(1 H-pirazol-1-il)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(9-doro-7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(3-ciano-4-ciclopentilbenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(3,4-dietoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(9-cloro-7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico;
    acido 2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico;
    acido 2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico;
    acido 2-(2-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico;
    acido 2-(2-(3,4-dietoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico;
    acido 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico; y
    acido 2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetico.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables del mismo:
    acido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables del mismo:
    acido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[,2-a]indol-1-il)acetico.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables del mismo:
    acido (R)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
  20. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables del mismo:
    5
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    60
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    acido (S)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
  21. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables del mismo:
    acido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
  22. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables del mismo:
    acido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
  23. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables del mismo:
    acido (R)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
  24. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables del mismo:
    acido (S)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
  25. 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables del mismo:
    acido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
  26. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables del mismo:
    acido (S)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
  27. 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables del mismo:
    acido (R)-2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
  28. 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables del mismo:
    acido (S)-2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetico.
  29. 29. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  30. 30. Un proceso para preparar una composicion, que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  31. 31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  32. 32. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 31, en un metodo de tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1.
  33. 33. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en la que dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es: cirrosis biliar, psoriasis, artritis psoriatica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo a trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, diabetes de tipo I, nefropatia hipertensiva, glomeruloesclerosis, lesion por isquemia-reperfusion del miocardio o acne.
  34. 34. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es cirrosis biliar.
  35. 35. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es psoriasis.
  36. 36. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en donde dicho trastorno asociado al receptor
    5
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    S1P1 es artritis psoriatica.
  37. 37. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es artritis reumatoide.
  38. 38. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es enfermedad de Crohn.
  39. 39. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es esclerosis multiple.
  40. 40. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es enfermedad inflamatoria del intestino.
  41. 41. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es colitis ulcerosa.
  42. 42. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 31, en un metodo de tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por linfocitos.
  43. 43. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 31, en un metodo de tratamiento de una enfermedad o un trastorno autoinmunes.
  44. 44. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 31, en un metodo de tratamiento de una enfermedad o un trastorno inflamatorios.
  45. 45. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 31, en un metodo de tratamiento de una infeccion o una enfermedad microbianas o viricas.
  46. 46. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado al receptor S1P1.
  47. 47. Uso de acuerdo con la reivindicacion 46, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es:
    cirrosis biliar, psoriasis, artritis psoriatica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo a trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, diabetes de tipo I, nefropatia hipertensiva, glomeruloesclerosis, lesion por isquemia-reperfusion del miocardio o acne.
  48. 48. Uso de acuerdo con la reivindicacion 46, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es cirrosis biliar.
  49. 49. Uso de acuerdo con la reivindicacion 46, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es psoriasis.
  50. 50. Uso de acuerdo con la reivindicacion 46, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es artritis psoriatica.
  51. 51. Uso de acuerdo con la reivindicacion 46, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es artritis reumatoide.
  52. 52. Uso de acuerdo con la reivindicacion 46, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es enfermedad de Crohn.
  53. 53. Uso de acuerdo con la reivindicacion 46, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es esclerosis multiple.
  54. 54. Uso de acuerdo con la reivindicacion 46, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es enfermedad inflamatoria del intestino.
  55. 55. Uso de acuerdo con la reivindicacion 46, en donde dicho trastorno asociado al receptor S1P1 es colitis ulcerosa.
  56. 56. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediados por linfocitos.
  57. 57. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno autoinmunes.
  58. 58. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 en la preparacion de un 5 medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno inflamatorios.
  59. 59. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion o una enfermedad microbianas o viricas.
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