ES2424214T3 - Medicamentos antivirales para el tratamiento de una infección por Arenavirus - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde B, D, E y G son independientemente N o C-R' con la condición de que al menos uno de ellos es N; R' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo,cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi,arilaciloxi, heteroarilaciloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino,cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilamino, heteroarilamino, acilamino, arilacilamino, heteroarilacilamino,alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo,hidroxisulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, carboxi,alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido, halógeno, ciano,isociano y nitro; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,arilalquilo, arilo, heteroarilo, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo,hidroxisulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido,alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo sustituido y carbamoilo;cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; y Ar1 y Ar2 son arilo o heteroarilo sustituidos independientemente

Description

Medicamentos antivirales para el tratamiento de una infección por Arenavirus.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al uso de derivados y análogos de benzimidazol, así como las composiciones que los contienen, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades virales asociadas con la familia de arenavirus tales como la fiebre de Lassa, la fiebre hemorrágica Argentina, la fiebre hemorrágica Boliviana, y la fiebre hemorrágica Venezolana .

Declaración sobre la investigación o desarrollo patrocinados federalmente

La investigación descrita en la presente memoria fue financiada en parte con fondos del Gobierno de los EE.UU. (Núm. de concesión R43AI056525 y concesión NIH SBIR R44AI056525) y el Gobierno de los EE.UU. puede por lo tanto tener ciertos derechos sobre la invención.

Antecedentes de la invención

La fiebre hemorrágica viral es una enfermedad grave que se caracteriza por grandes daños vasculares y diátesis hemorrágica, fiebre y afectación de múltiples órganos. Muchos virus diferentes pueden causar este síndrome, cada uno con su propio reservorio animal, modo de transmisión, tasa de mortalidad, y resultado clínico en seres humanos. Estos virus están distribuidos en cuatro familias de virus, los Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae, y Flaviviridae. Algunos de estos virus generan morbilidad y mortalidad significativas y pueden ser muy infecciosos por diseminación en aerosol, promoviendo preocupación por su utilización armamentística (para una revisión, véase 3). En 1999, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) identificaron y clasificaron los posibles agentes de terrorismo biológico como parte de una iniciativa del Congreso para mejorar la capacidad de respuesta de bioterrorismo (30). Los Filovirus y los arenavirus fueron designados como Categoría A, definidos como aquellos patógenos con el impacto potencial más alto sobre la salud y la seguridad pública, potencial para la difusión a gran escala, capacidad para disturbios civiles y mayores necesidades insatisfechas en materia de preparación para la salud pública. El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) ha ampliado la lista de la Categoría A mediante la adición de varios bunyavirus y flavivirus hemorrágicos (27). Además, el Grupo de Trabajo sobre Biodefensa Civil describió varios virus de fiebres hemorrágicas, incluyendo Lassa, como los que tienen el mayor riesgo para su uso como armas biológicas y recomendó la búsqueda de nuevas terapias antivirales (3).

Las opciones de prevención y tratamiento para el virus de las fiebres hemorrágicas son limitadas. Con la excepción de una vacuna eficaz contra la fiebre amarilla, no hay disponibles vacunas autorizadas o medicamentos antivirales aprobados por la FDA. La ribavirina intravenosa ha sido utilizada con cierto éxito para tratar arenavirus y bunyavirus, aunque su uso tiene limitaciones significativas (véase más abajo). Además, ha habido informes recientes devacunas prometedoras para Ébola (19) y Lassa (16). Aunque una vacuna satisfactoria podría ser un componente crítico de una biodefensa eficaz, el retraso típico en la aparición de la inmunidad, los posibles efectos secundarios, el coste y la logística asociados con las vacunas civiles a gran escala contra un agente de amenaza de bajo riesgo sugieren que una defensa biológica integral incluye un elemento separado de respuesta rápida. De este modo sigue persistiendo una necesidad urgente de desarrollar productos seguros y eficaces para proteger contra un ataque biológico potencial.

El virus de la fiebre de Lassa es un miembro de la familia Arenaviridae, una familia de virus de ARN con envoltura (4). La infección por arenavirus en roedores, el animal anfitrión natural, suele ser crónica y asintomática. Diversos arenavirus pueden causar fiebre hemorrágica severa en seres humanos, incluyendo virus Lassa, Machupo, Guanarito y Junín. La transmisión al hombre puede resultar del contacto directo con los roedores infectados o su hábitat, a través de las secreciones en aerosol de roedores, o a través del contacto con los fluidos corporales de una persona infectada. Aunque los arenavirus se encuentran en todo el mundo, la mayoría de las especies virales están localizadas geográficamente en una región en particular, lo que refleja el rango del anfitrión roedor específico involucrado. La familia Arenaviridae contiene un solo género (Arenavirus) que se divide en dos linajes principales basándose en el análisis filogenético y serológico. La fiebre de Lassa es un miembro de los arenavirus del Viejo Mundo; los arenavirus del Nuevo Mundo pueden dividirse en tres subtipos (A-C), uno de los cuales (subtipo B) contiene varios virus de la fiebre hemorrágica de la Categoría A, patógenos.

La fiebre de Lassa es endémica en África Occidental, en particular de los países de Guinea, Liberia, Sierra Leona y Nigeria. Las infecciones humanas se estiman en 100.000 a 500.000 por año (25). Los síntomas iniciales de la fiebre de Lassa aparecen alrededor de 10 días después de la exposición, e incluyen fiebre, dolor de garganta, dolor de pecho y espalda, tos, vómitos, diarrea, conjuntivitis, hinchazón de la cara, proteinuria y hemorragia mucosal. El diagnóstico clínico es a menudo difícil debido a la naturaleza inespecífica de los síntomas. En los casos mortales, el progreso continuado de los síntomas conduce a la aparición del choque. Entre los pacientes hospitalizados, la tasa de mortalidad es del 15-20% (23), aunque se ha informado de que la tasa de mortalidad de algunos brotes es mayor de 50% (14). El virus infeccioso puede permanecer en los fluidos corporales de pacientes convalecientes durante varias semanas (34). La sordera transitoria o permanente es común en los supervivientes (10) y parece ser tan frecuente en los casos leves o asintomáticos como lo es en los casos graves (22). La fiebre de Lassa en ocasiones se importa a Europa (17) y los EE.UU., muy recientemente en 2004 (7). El riesgo de que el virus se convierta enendémico fuera de África Occidental parece bajo debido a la naturaleza del anfitrión roedor. Sin embargo, la combinación de aumento de los viajes por todo el planeta y la adaptación viral presenta una posibilidad finita de un "salto" de virus a un nuevo ecosistema. Por ejemplo, el virus del Nilo Occidental se introdujo en el área de New York City en 1999 y ahora es endémico en los EE.UU.

Un pequeño estudio realizado en Sierra Leona en la década de 1980 demostró que la mortalidad de la fiebre de Lassa se puede reducir en los pacientes de alto riesgo mediante el tratamiento intravenoso con ribavirina, un análogo de nucleósido que muestra actividad antiviral no específica (24). Se ha demostrado que la ribavirina inhibe la síntesis de ARN viral de la fiebre de Lassa in vitro (18). A pesar de la limitada disponibilidad, la ribavirina intravenosa está disponible para uso compasivo en virtud de un protocolo de investigación de nuevos medicamentos. También está disponible en forma oral para el tratamiento de la hepatitis C (combinada con interferón), aunque se sabe menos acerca de la eficacia de la ribavirina administrada por vía oral para el tratamiento de la fiebre de Lassa. Como análogo de nucleósido, la ribavirina puede interferir en la replicación del ADN y ARN, y, de hecho se ha observado teratogenicidad y la letalidad embrionaria en varias especies animales. Por lo tanto, está contraindicada en pacientes embarazadas (un fármaco de la categoría X para el embarazo). Además, se asocia con una anemia hemolítica relacionada con la dosis; aunque la anemia es reversible, la anemia asociada a eventos cardíacos y pulmonares se producen en aproximadamente 10% de los pacientes con hepatitis C que recibe la terapia de interferón-ribavirina. La ribavirina intravenosa es costosa, y la administración I.V. diaria a una gran población civil en caso de emergencia sería un enfoque complicado. Es posible que el estudio adicional pueda llegar a apoyar el uso de interferón oral, ya sea solo o combinado con otros antivirales, para el tratamiento de la fiebre de Lassa. La terapia antiviral exitosa a menudo implica la administración de una combinación de productos farmacéuticos, tales como el tratamiento de la hepatitis C crónica con interferón y ribavirina, y el tratamiento del SIDA con la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), un cóctel de tres fármacos diferentes. Debido a la alta tasa de mutación y a la naturaleza de cuasiespecies asociado a los virus, el tratamiento con compuestos que actúan sobre múltiples objetivos distintos puede tener más éxito que el tratamiento con un solo fármaco.

El genoma de los arenavirus consiste en dos segmentos de ARN de cadena sencilla, cada uno de los cuales codifica dos genes en orientaciones opuestas (en adelante, ambisense). El mayor de los dos segmentos, el ARN L (7,2 kb), codifica las proteínas L y Z. La proteína L es la ARN polimerasa dependiente de ARN, y la proteína Z es una pequeña proteína de dedo de tipo RING de unión a cinc que está implicada en la gemación del virus (29). El ARN S (3,4 kb) codifica la nucleoproteína (NP) y el precursor de glicoproteína de la envoltura (GPC).

La glicoproteína de la envoltura está incrustada en la bicapa lipídica que rodea la nucleocápside viral. Las características de la glicoproteína de arenavirus sugieren que se puede clasificar como una envoltura de Tipo I (15), que se caracteriza por la hemaglutinina de influenza y se encontró también en retrovirus, paramixovirus, coronavirus, filovirus y (8). Las envolturas de Tipo I funcionan tanto para unir el virus a los receptores específicos de células anfitrionas como también para mediar la fusión de la membrana viral con la membrana del anfitrión, depositando así el genoma viral dentro de la célula diana. La translocación co-traduccional de la proteína de la envoltura a través de la membrana del retículo endoplásmico se ve facilitada por un péptido señal N-terminal que se elimina posteriormente por una peptidasa señal. La proteolisis postraduccional procesa adicionalmente la envoltura a una subunidad N-terminal (denotada GP1 para los arenavirus), que contiene los determinantes de unión al receptor, y una subunidad transmembrana C-terminal (GP2), que es susceptible de experimentar los drásticos reordenamientos conformacionales asociados con la fusión de membranas. Las dos subunidades permanecen asociadas unas con otras y se ensamblan para formar complejos triméricos de este heterodímero, aunque se ha informado que las glicoproteínas de la envoltura de arenavirus tienen una estructura tetramérica (5). Las glicoproteínas de la envoltura maduras se acumulan en el sitio de gemación viral, tal como la membrana plasmática, y por lo tanto están incrustadas dentro de la dotación que el virus adquiere como ocurre en la gemación viral.

El péptido señal de la glicoproteína arenavirus es bastante inusual (12); de 58 aminoácidos de longitud, es más grande que la mayoría de los péptidos señal (13). Además, sigue estando asociado con la envoltura y con viriones maduros, y parece ser importante para la posterior procesamiento GP1-GP2 (11). Este procesamiento es esencial para la función de la envoltura y está mediado por la subtilasa celular SKI-1/S1P (1, 20, 21). La glicoproteína de la envoltura interactúa directamente con el receptor celular del anfitrión para facilitar la entrada del virus en la célula diana. El receptor de arenavirus del Viejo Mundo es a-distroglicano (6), un componente importante del complejo de glicoproteína distrofina. Los arenavirus del Nuevo Mundo parecen haber divergido de este receptor, ya que sólo los virus del subtipo C utilizan a-distroglicano como receptor principal (32). El receptor para los subtipos A y B de arenavirus del Nuevo Mundo aún no ha sido identificado. El documento EP 0 111 993 describe benzimidazoles Nsustituidos, que son potentes agentes antivirales, y que inhiben el crecimiento de rinovirus, virus de la polio, virus de Coxsackie, ecovirus y virus Mengo.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

Fórmula I

en donde B, D, E y G son independientemente N o C-R' con la condición de que al menos uno de ellos sea N;

10 R' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, arilaciloxi, heteroarilaciloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilamino, heteroarilamino, acilamino, arilacilamino, heteroarilacilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo,

15 hidroxisulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido, halógeno, ciano, isociano y nitro; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo,

20 hidroxisulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo sustituido y carbamoilo; cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; y Ar1y Ar2 arilo o heteroarilo sustituidos independientemente.

25 Los compuestos y las sales de la presente invención son útiles para el tratamiento o la profilaxis de una infección viral o una enfermedad asociada con la misma. En consecuencia, la invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal de la invención junto con una sal de la invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona adicionalmente un compuesto o sal de la invención para uso en terapia, por ejemplo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una Arenavirus o una enfermedad

30 asociada con el mismo. Otros objetos y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención

35 Los compuestos de la invención tienen la siguiente fórmula general I:

Fórmula I

40 en donde B, D, E y G son independientemente N o C-R' con la condición de que al menos uno de ellos es N; R' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, arilaciloxi, heteroarilaciloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino,

45 cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilamino, heteroarilamino, acilamino, arilacilamino, heteroarilacilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, hidroxisulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido, halógeno, ciano, isociano y nitro;

50 R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, 4

hidroxisulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo sustituido y carbamoilo; cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; y Ar1 y Ar2 son arilo o heteroarilo sustituidos independientemente.

5 Preferiblemente, R' es hidrógeno. También preferiblemente, G es N y cada uno de B, D y E es C-H. De nuevo preferiblemente, cada uno de Ar1 y Ar2 es un heteroarilo sustituido.

Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en [3-(4-Etoxi-fenil)3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-(4-etil-bencil)-amina; [3-(6-Etoxi-piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-(4-etil-bencil)10 amina; [3-(4-Etoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amina; [1-(4-Etoxi-fenil)-1Himidazo[4,5-b]piridin-5-il]-(4-etil-bencil)-amina; [1-(4-Etoxi-fenil)-1H-benzotriazol-5-il]-(4-etil-bencil)-amina, N-[3-(4Etoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-N-(4-etil-bencil)-acetamida, N-[3-(4-Etoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]N-(4-etil-bencil)-benzamida; Hidrocloruro de 2-dimetilamino-N-[3-(4-etoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-N-(4-etilbencil)-acetamida, Ácido N-[3-(4-etoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-N-(4-etil-bencil)-succinámico, N-[3-(4-Etoxi

15 fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-N-(4-etil-bencil)-metanosulfonamida, N-[3-(4-Etoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin6-il]-N-(4-etil-bencil)-bencenosulfonamida, y [3-(4-Etoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il]-(4-etil-bencil)-amina.

Más preferiblemente, el compuesto de fórmula I es compuesto de fórmula I [1-(4-Etoxi-fenil)-1H-benzotriazol-5-il]-(4etil-bencil)-amina o [3-(4-Etoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il]-(4-etil-bencil)-amina. Lo más preferiblemente, 20 el compuesto de Fórmula I es [3-(4-Etoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-(4-etil-bencil)-amina. Los compuestos ilustrativos de acuerdo con la invención se muestran a continuación en la Tabla 1.

Tabla 1- Compuestos ilustrativos de la invención Los compuestos y sales de la presente invención son útiles para el tratamiento o la profilaxis de una infección viral o una enfermedad asociada con la misma, por ejemplo en un mamífero.

Compuesto

Estructura Fórmula molecular Datos analíticos Nombre

1

C23 H24 N4 O RMN H1 en CDCl3: 5 8,11 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,19 (d, 2H) , 7,06 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,12 (ancho, 1H), 4,09 (c, 2H), 2,64 (c, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,23 (t, 3H); Espectrometría de masas: 373,2 (M + H)+ [3-(4-Etoxi-fenil)-3Himidazo[4,5-b]piridin-6-il]-(4etil-bencil)-amina

2

C22 H23 N5 O RMN H1 en CDCl3: 8,41 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 4,42 (c, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,18 (ancho, 1H), 2,65 (c, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,24 (t, 3H); Espectrometría de masas: 374,2 (M + H)+ [3-(6-Etoxi-piridin-3-il)-3Himidazo[4,5-b]piridin-6-il]-(4etil-bencil)-amina

3

C21 H21 N5 O RMN H1 en CDCl3: 5 8,43 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,27 (d, 1H) , 7,04 (d, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,09 (c, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,07 (ancho, 1H), 1,45 (t, 3H); Espectrometría de masas: 360,2 (M + H)+ [3-(4-Etoxi-fenil)-3Himidazo[4,5-b]piridin-6-il]-(5metil-piridin-2-ilmetil)-amina

4

C23 H24 N4 O RMN H1 en CDCl3: 5 8,03 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,05 (t, 1H) , 7,02 (t, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,10 (c, 2H), 2,64 (c, 2H), 1,65 (ancho, 1H), 1,47 (t, 3H), 1,23 (t, 3H); Espectrometría de masas: 373,2 (M + H)+ [1-(4-Etoxi-fenil)-1Himidazo[4,5-b]piridin-5-il]-(4etil-bencil)-amina

5

C23 H24 N4 O RMN H1 en CDCl3: 5 7,64 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,09 (t, 1H) , 7,06 (t, 1H), 6,93 (dd, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,23 (ancho, 1H), 4,12 (c, 2H), 2,65 (c, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,24 (t, 3H); Espectrometría de masas: 373,3 (M + H)+ [1-(4-Etoxi-fenil)-1Hbenzotriazol-5-il]-(4-etilbencil)-amina

Compuesto

Estructura Fórmula molecular Datos analíticos Nombre

6

C25 H26 N4 O2 RMN H1 en CDCl3: 5 8,33 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7.67.13 (m, 6H), 4,93 (s, 2H), 4,10 (c, 2H), 2,61 (c, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,21 (t, 3H) N-[3-(4-Etoxi-fenil)-3Himidazo[4,5-b]piridin-6-il]-N(4-etil-bencil)-acetamida

7

C30 H28 N4 O2 RMN H1 en CDCl3: 5 8,26 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,11-7,23 (m, 7H), 7,02 (d, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,07 (c, 2H), 2,61 (c, 2H), 1,44 (t, 3H), 1,21 (t, 3H) N-[3-(4-Etoxi-fenil)-3Himidazo[4,5-b]piridin-6-il]-N(4-etil-bencil)-benzamida

8

C27 H31 N5 O2 · HCl RMN H1 en DMSO-d6: 5 10,08 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,15 (d, 6H), 4,98 (s, 2H), 4,11 (c, 2H), 4,00 (d, 2H), 2,78 (d, 6H), 2,57 (c, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,15 (t, 3H) Hidrocloruro de 2dimetilamino-N-[3-(4-etoxifenil)-3H-imidazo[4,5b]piridin-6-il]-N-(4-etil-bencil)acetamida

9

C27 H28 N4 O4 RMN H1 en CDCl3: 5 8,39 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7.57,11 (m, 6H), 4,94 (s, 2H), 4,10 (c, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,59 (c, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,19 (t, 3H) Ácido N-[3-(4-etoxi-fenil)-3H6-il]-N-(4-etil-bencil)succinámico

10

C24 H26 N4 O3 S RMN H1 en CDCl3: 5 8,31 (s, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 4,88 (s, 2H) , 4,09 (c, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,58 (c, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,18 (t, 3H) N-[3-(4-Etoxi-fenil)-3Himidazo[4,5-b]piridin-6-il]-N(4-etil-bencil)metanosulfonamida

11

C29 H28 N4 O3 S RMN H1 en DMSO-d6: 5 8,88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,63-7,73 (m, 6H), 7,20 (d, 2H ), 7,11 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,09 (c, 2H), 2,49 (c, 2H), 1,35 (t, 3H), 1,08 (t, 3H) N-[3-(4-Etoxi-fenil)-3Himidazo[4,5-b]piridin-6-il]-N(4-etil-bencil)bencenosulfonamida

12

C22 H23 N5 O RMN H1 en DMSO-d6: 5 8,42 (d, 1H), 8,02 (dd, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,18 (m, 4H), 6,93 (t, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,12 (c, 2H), 2,58 (c, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,16 (t, 3H) [3-(4-Etoxi-fenil)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]piridin-6-il]-(4etil-bencil)-amina

5 Preferiblemente, el mamífero es un ser humano y la infección viral es una infección por arenavirus. Más preferiblemente, el virus arenavirus se selecciona del grupo que consiste en virus de Lassa, Junín, Machupo, Guanarito, Sabiá, Whitewater Arroyo, Chapare, LCMV, de tipo LCMV tales como Dandenong, Tacaribe, y Pichinde.

Preferiblemente, la infección viral está asociada con una afección seleccionada del grupo que consiste en la fiebre

10 de Lassa, fiebre hemorrágica Argentina, la fiebre hemorrágica Boliviana, y la fiebre hemorrágica Venezolana. Lo más preferiblemente, la infección viral está asociada con la fiebre de Lassa.

Los compuestos y sales de la presente invención se pueden administrar simultáneamente con: a) otros antivirales tales como ribavirina o cidofovir; b) vacunas, y/o c) interferones o interferones pegilados.

Definiciones

De acuerdo con esta descripción detallada, se aplican las siguientes abreviaturas y definiciones. Debe tenerse en cuenta que, según se utiliza en la presente memoria, las formas singulares "un", "uno", "una" y "el" y "la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Las publicaciones comentadas en la presente memoria se proporcionan únicamente para su descripción. Nada en la presente memoria debe interpretarse como una admisión con respecto al prefechado de las publicaciones. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, que pueden necesitar ser confirmadas de forma independiente.

Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que está incluido cada valor intermedio. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden ser incluidos de forma independiente en el más pequeño, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo establecido. Cuando el intervalo establecido incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen cualquiera de ambos de esos límites incluidos también están incluidos en la invención. También se contemplan cualquiera de los valores que se encuentran dentro de los intervalos citados.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto normal en la técnica. Cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria también se puede utilizar en la práctica o el ensayo. Todas las publicaciones mencionadas en la presente memoria se incorporan a la presente memoria como referencia para revelar y describir los métodos y/o materiales en relación con los que se citan en las publicaciones.

Por "paciente" o "sujeto" se entiende que incluye cualquier mamífero. Un "mamífero", para los propósitos de tratamiento, se refiere a cualquier animal clasificado como un mamífero, incluyendo, pero no limitado a, seres humanos, animales de experimentación, incluyendo ratas, ratones, y conejillos de indias, animales domésticos y de granja, y de zoo, deportes o mascotas animales, tales como perros, caballos, gatos, vacas, y similares.

El término "eficacia" según se utiliza en la presente memoria se refiere a la eficacia de un régimen de tratamiento particular. La eficacia se puede medir basándose en el cambio del curso de la enfermedad en respuesta a un agente.

El término "éxito" según se utiliza en la presente memoria en el contexto de un régimen de tratamiento crónico se refiere a la eficacia de un régimen de tratamiento concreto. Esto incluye un equilibrio de eficacia, toxicidad (por ejemplo, los efectos secundarios y la tolerancia del paciente de una formulación o unidad de dosificación), el cumplimiento del paciente, y similares. Para un régimen de administración crónico que vaya a ser considerado "satisfactorio" debe equilibrar los diferentes aspectos de la atención al paciente y la eficacia para producir un resultado favorable al paciente.

Los términos "tratar", "tratamiento", y similares se utiliza en la presente memoria para referirse a la obtención de un efecto farmacológico y fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir o prevenir parcialmente una enfermedad, síntoma o condición de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa de una enfermedad, condición, síntoma o efecto adverso atribuido a la enfermedad. El término "tratamiento", según se utiliza en la presente memoria, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, tal como un ser humano, e incluye: (a) prevenir que ocurra la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero aún no se ha diagnosticado que la tiene, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, y (c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad y/o sus síntomas o condiciones. Se contempla el tratamiento de un paciente que sufre la enfermedad relacionada con la inflamación patológica. También se contemplan la prevención, la inhibición, o el alivio de los efectos adversos atribuidos a la inflamación patológica durante largos períodos de tiempo y/o que son los causados por las respuestas fisiológicas a la inflamación inapropiada presente en un sistema biológico durante largos periodos de tiempo.

Según se utiliza en la presente memoria, "acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquilo sustituido-C(O)-, alquenilo-C(O)-, alquenilo sustituido-C(O)-, alquinilo-C(O)-, alquinilo sustituido-C(O)-, -cicloalquil(O)-, cicloalquilo sustituido-C(O)-, aril-C(O)-, arilo sustituido-C(O)-, heteroarilo-C(O)-, heteroarilo sustituido-C(O), heterocíclico-C(O)-, y heterocíclico sustituido-C(O)- en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son los definidos en la presente memoria.

"Alquilamino" se refiere al grupo-NRR en el que cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, sustituido heteroarilo, heterocíclico, heterocíclico sustituido y donde cada R se une para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son los definidos en la presente memoria.

"Alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo que tiene preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y preferiblemente 1-2 sitios de insaturación de alquenilo.

"Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-" que incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares.

"Alquilo" se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, alternativamente de 1 a 6 átomos de carbono. Este término es ilustrado por grupos tales como metilo, t-butilo, n-heptilo, octilo y similares.

"Amino" se refiere al grupo-NH2.

"Arilo" o "Ar" se refieren a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., naftilo o antrilo) cuyos anillos condensados pueden ser o pueden no ser aromáticos (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona, y similares) siempre que el punto de anclaje sea a través de un átomo del anillo aromático.

"Arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, amino, aminoacilo, aminocarboniloxi, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquilo sustituido, carboxilcicloalquilo, carboxicicloalquilo sustituido, carboxilarilo, carboxiarilo sustituido, carboxilheteroarilo, carboxiheteroarilo sustituido, carboxilheterocíclico, carboxiheterocíclico sustituido, carboxilamido, ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-alquilo sustituido, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-cicloalquilo sustituido, -S(O)2-alquenilo, -S(O)2-alquenilo sustituido, -S(O)2-arilo, -S(O)2-arilo sustituido, -S(O)2-heteroarilo, -S(O)2-heteroarilo sustituido, -S(O)2-heterocíclico, -S(O)2heterocíclico sustituido, -OS(O)2-alquilo, -OS(O)2-alquilo sustituido, -OS(O)2-arilo, -OS(O)2-arilo sustituido, -OS(O)2heteroarilo, -OS(O)2-heteroarilo sustituido, -OS(O)2-heterocíclico, -OS(O)2-heterocíclico sustituido, -OS(O)2-NRR en donde R es hidrógeno o alquilo, -NRS(O)2-alquilo, -NRS(O)2-alquilo sustituido, -NRS(O)2-arilo, -NRS(O)2-arilo sustituido, -NRS(O)2-heteroarilo, -NRS(O)2-heteroarilo sustituido, -NRS(O)2-heterociclo, -NRS(O)2-heterocíclico sustituido, -NRS(O)2-NR-alquilo, -NRS(O)2-NR-alquilo sustituido, -NRS(O)2-NR-arilo, -NRS(O)2-NR-arilo sustituido, -NRS(O)2-NR-heteroarilo, -NRS(O)2-NR-heteroarilo sustituido, -NRS(O)2-NR-heterocíclico, -NRS(O)2-NRheterocíclico sustituido en donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono-y di-(alquil sustituido)amino, mono- y di-arilamino, mono- y di-arilamino sustituido, mono- y di-heteroarilamino, mono- y diheteroarilamino sustituido, mono- y di-heterocíclico amino, mono- y di-heterocíclico amino sustituido, aminas asimétricas disustituidas que tienen diferentes sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y grupos amino en el arilo sustituido bloqueados con grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo, y similares o sustituido con-SO2NRR en donde R es hidrógeno o alquilo. "Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico incluyendo, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo y similares. Se excluyen de esta definición los grupos alquilo de múltiples anillos tales como adamantilo, etc.

"Halo" o "halógeno" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 2 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo u óxidos de los mismos.

Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) en donde uno o más de los anillos condensados pueden ser o no aromáticos con la condición de que el punto de unión sea a través de un átomo del anillo aromático. Adicionalmente, los heteroátomos del grupo heteroarilo pueden estar oxidados, es decir, para formar N-óxidos de piridina o 1,1-dioxo1,2,5-tiadiazoles y similares. Adicionalmente, los átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos con un grupo oxo (=O). El término "heteroarilo que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo de heteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo que tiene dos, y sólo dos, átomos de nitrógeno en el anillo de heteroarilo y que contiene opcionalmente 1

o 2 heteroátomos diferentes en el anillo de heteroarilo, tales como oxígeno o azufre .

"Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, acilo, acilamino, tiocarbonilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amidino, alquilamidino, tioamidino, amino, aminoacilo, aminocarboniloxi, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, carboxilo, carboxilalquilo, carboxilalquilo sustituido, carboxicicloalquilo, carboxicicloalquilo sustituido, carboxilarilo, carboxilarilo sustituido, carboxilheteroarilo, carboxilheteroarilo sustituido, carboxilheterocíclico, carboxilheterocíclico sustituido, carboxilamido, ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, guanidino, guanidinosulfona, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -S(O)2-alquilo, -S(O)2alquilo sustituido, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-cicloalquilo sustituido, -S(O)2-alquenilo, -S(O)2-alquenilo sustituido, S(O)2-arilo, -S(O)2-arilo sustituido, -S(O)2-heteroarilo, -S(O)2-heteroarilo sustituido, -S(O)2-heterocíclico, -S(O)2-Heterocíclico sustituido, -OS(O)2-alquilo, -OS(O)2-alquilo sustituido, -OS(O)2-arilo, -OS(O)2-arilo sustituido, -OS(O)2-heteroarilo, -OS(O)2-heteroarilo sustituido, -OS(O)2-heterocíclico, -OS(O)2-heterocíclico sustituido, -OSO2-NRR en el que R es hidrógeno o alquilo, -NRS(O)2-alquilo, -NRS(O)2-alquilo sustituido, -NRS(O)2-arilo, -NRS(O)2arilo sustituido, -NRS(O)2-heteroarilo, -NRS(O)2-heteroarilo sustituido, -NRS(O)2-heterociclo, -NRS(O)2-heterocíclico sustituido, -NRS(O)2-NR-alquilo, -NRS(O)2-NR-alquilo sustituido, -NRS(O)2-NR-arilo, -NRS(O)2-NR-arilo sustituido, -NRS(O)2-NR-heteroarilo, -NRS(O)2-NR-heteroarilo sustituido, -NRS(O)2-NR-heterocíclico, -NRS(O)2-NRheterocíclico sustituido donde R es hidrógeno o alquilo, mono- y di-alquilamino, mono- y di-(alquil sustituido)amino, mono-y di-arilamino, mono-y di-arilamino sustituido, mono-y di-heteroarilamino, mono-y di-heteroarilamino sustituido, mono- y diheterocíclicoamino, mono- y di-heterocíclicoamino sustituido, aminas asimétricas disustituidas que tienen diferentes sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y grupos amino en el arilo sustituido bloqueados con grupos de bloqueo convencionales tales como Boc, Cbz, formilo, y similares, o sustituido con -SO2NRR donde R es hidrógeno o alquilo.

"Sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2R donde R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido en donde alquilo, sustituido alquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son los definidos en la presente memoria.

"Opcionalmente sustituido" significa que el grupo enumerado puede estar no sustituido o el grupo recitado puede estar sustituido.

"Vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición o formulación farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, y ni biológicamente ni de otro modo no deseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano.

"Catión farmacéuticamente aceptable" se refiere al catión de una sal farmacéuticamente aceptable.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos que no son biológicamente o de otra manera no deseables. Las sales farmacéuticamente aceptables se refieren a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sales que se derivan de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio , tetraalquilamonio, y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad alcalina, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares.

Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, a modo de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, magnesio y calcio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquil sustituido)aminas, tri(alquil sustituido)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenil sustituido)aminas, tri(alquenil sustituido)aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- y tri-aminas en donde al menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y similares. Se incluyen también aminas en las que dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amínico, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo.

Los ejemplos de las aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo solamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares. También debe entenderse que serían útiles otros derivados de ácido carboxílico, por ejemplo, amidas de ácidos carboxílicos, incluyendo carboxamidas, alquil(inferior)carboxamidas, dialquilcarboxamidas, y similares.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares.

Un compuesto puede actuar como un profármaco. Profármaco significa cualquier compuesto que libera un fármaco parental activo in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos se preparan modificando grupos funcionales presentes de tal forma que las modificaciones pueden ser escindidas in vivo para liberar el compuesto parental. Los profármacos incluyen compuestos en donde que un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que pueda ser escindido in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero no se limitan a ésteres (p. ej., derivados acetato, formiato, y benzoato), carbamatos (por ejemplo, N, N-dimetilamino-carbonilo) de grupos funcionales hidroxi, y similares.

"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye:

(1)

prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad,

(2)

inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, o

(3)

aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, etc., del mamífero que se vaya a tratar.

Síntesis de los compuestos

Los compuestos se preparan fácilmente a través de varias rutas sintéticas divergentes seleccionándose la ruta concreta en relación con la facilidad de la preparación del compuesto, la disponibilidad comercial de los materiales de partida, y similares.

Los compuestos se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que, cuando se proporcionan las condiciones del proceso (es decir, las temperaturas de reacción, los tiempos, las razones molares de reactivos, los disolventes, las presiones, etc.), también se pueden utilizar otras condiciones del proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.

Además, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T.W. Greene y G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley, Nueva York, 1991, y referencias allí citadas.

Además, los compuestos pueden contener uno o más centros quirales. En consecuencia, si se desea, dichos compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereoisómeros individuales, o como mezclas enriquecidas con estereoisómeros. Se incluyen todos los estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) a menos que se indique lo contrario. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) se pueden preparar utilizando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos se pueden separar utilizando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales, y similares.

A menos que se indique lo contrario, si los productos contienen centros quirales, estos son una mezcla de enantiómeros R, S. Sin embargo, cuando se desea un producto quiral, el producto quiral se puede obtener a través de mecanismos de purificación que separan los enantiómeros de una mezcla R, S para proporcionar uno u otro estereoisómero. Tales mecanismos son conocidos en la técnica.

Pueden existir profármacos que se convierten (p. ej., hidrolizan, metabolizan, etc) in vivo en un compuesto anterior.

Formulaciones farmacéuticas de los compuestos

En general, los compuestos se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por medio de cualquiera de los modos de administración aceptados para estos compuestos. Los compuestos se pueden administrar por una variedad de rutas, incluyendo, pero no limitadas a, oral, parenteral (p. ej., rutas de administración subcutánea, subdural, intravenosa, intramuscular, intratecal, intraperitoneal, intracerebral, intraarterial, o intralesional), tópica, intranasal, localizada (p. ej., aplicación quirúrgica o supositorio quirúrgico), rectal, y pulmonar (p. ej., aerosoles, inhalación, o en polvo). Por consiguiente, estos compuestos son eficaces como composiciones tanto inyectables como orales. Los compuestos se pueden administrar continuamente por infusión o por inyección en bolo.

La cantidad real del compuesto, esto es, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad, es decir, la afección o enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y forma de administración, y otros factores.

La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos compuestos se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la DL50 (dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La razón para cada dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la razón DL50/DE50.

Los datos obtenidos de los ensayos de cultivos celulares y los estudios con animales pueden usarse para formular un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos se encuentra dentro de un intervalo de concentraciones que incluye una DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la vía de administración utilizada. Para cualquier compuesto utilizado, la dosis terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Una dosis puede formularse en modelos animales para conseguir un intervalo de concentración plasmática circulante que incluye la CI50 (es decir, la concentración del compuesto de ensayo que logra una inhibición semi-máxima de los síntomas) según se determina en cultivo celular. Dicha información se puede utilizar para determinar con mayor precisión las dosis útiles en seres humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, por cromatografía líquida de alto rendimiento.

La cantidad de composición farmacéutica administrada al paciente variará dependiendo de lo que se está administrando, del propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, del estado del paciente, de la forma de administración, y similares. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como una "dosis terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para este uso dependerán del estado de enfermedad que se está tratando, así como del juicio del médico a cargo dependiendo de factores tales como la gravedad de la inflamación, la edad, el peso y el estado general del paciente, y similares.

Las composiciones administradas a un paciente se encuentran en forma de las 24 composiciones farmacéuticas descritas más arriba. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse de forma estéril. Las soluciones acuosas resultantes pueden envasarse para su uso tal cual o liofilizadas, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizantes anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.

El compuesto activo es eficaz en un amplio intervalo de dosificación y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente o terapéuticamente eficaz. La dosis terapéutica de los compuestos variará, por ejemplo, de acuerdo con el uso concreto para el cual se realiza el tratamiento, el modo de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio del médico que prescribe. Por ejemplo, para la administración intravenosa, la dosis estará típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal. Las dosis eficaces se pueden extrapolar a partir de curvas dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo in vitro o en modelos animales. Típicamente, el médico clínico administrará el compuesto hasta que se alcance una dosis que consiga el efecto deseado.

Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos se administran normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas contienen como ingrediente activo uno o más de los compuestos anteriores, asociados con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. El excipiente empleado es normalmente uno adecuado para administración a sujetos humanos u otros mamíferos. Al preparar las composiciones, el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente, o se encierra dentro de un vehículo que puede estar en la forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido, que actúa como un vehículo, soporte, o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles.

En la preparación de una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente se muele a un tamaño de partícula de menos de una malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo, agentes edulcorantes y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular de manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o una liberación retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.

La cantidad de compuesto activo en la composición farmacéutica y la forma de la unidad de dosificación de la misma pueden variar o ajustarse ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la forma de introducción, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, asociada con un excipiente farmacéutico adecuado.

El compuesto se puede formular para la administración parenteral en un vehículo inerte adecuado, tal como una solución salina fisiológica estéril. La dosis administrada se determinará por la vía de administración.

La administración de agentes terapéuticos mediante formulación intravenosa es bien conocida en la industria farmacéutica. Una formulación intravenosa debe poseer ciertas cualidades aparte de ser sólo una composición en la que el agente terapéutico es soluble. Por ejemplo, la formulación debería promover la estabilidad general del ingrediente o de los ingredientes activos, asimismo, la fabricación de la formulación debe ser rentable. Todos estos factores determinan en última instancia el éxito y la utilidad de una formulación intravenosa.

Otros aditivos accesorios que se pueden incluir en las formulaciones y compuestos farmacéuticos son los siguientes: disolventes: etanol, glicerol, propilenglicol; estabilizadores: EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), ácido cítrico; conservantes antimicrobianos: alcohol bencílico, metilparabeno, propilparabeno; agentes tamponadores: ácido cítrico/citrato de sodio, hidrógenotartrato de potasio, hidrogenotartrato de sodio, ácido acético/acetato de sodio, ácido maleico/maleato de sodio, hidrogenoftalato de sodio, ácido fosfórico/dihidrógenofosfato de potasio, ácido fosfórico/hidrógenofosfato disódico; y modificadores de la tonicidad: cloruro de sodio, manitol, dextrosa.

La presencia de un tampón es necesaria para mantener el pH acuoso en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8. El sistema tampón es generalmente una mezcla de un ácido débil y una sal soluble del mismo,

p. ej., citrato de sodio/ácido cítrico; o la sal del monocatión o el dicatión de un ácido dibásico, p. ej., hidrogenotartrato de potasio, hidrogenotartrato de sodio, ácido fosfórico/dihidrógenofosfato de potasio, y ácido fosfórico/hidrogenofosfato de disódico.

La cantidad de sistema tampón utilizado depende de (1) el pH deseado, y (2) la cantidad de fármaco. Generalmente, la cantidad del tampón utilizado es capaz de mantener un pH de la formulación en el intervalo de 4 a 8. Generalmente, se utiliza una razón molar de tampón de 1:1 a 10:1 (donde los moles de tampón se toman como los moles combinados de los ingredientes del tampón, por ejemplo, citrato de sodio y ácido cítrico) con respecto al fármaco.

Un tampón útil es citrato de sodio/ácido cítrico en el intervalo de 5 a 50 mg por ml de citrato de sodio con respecto a 1 a 15 mg por ml de ácido cítrico, suficiente para mantener un pH de la composición acuosa de 4-6.

El agente tampón también puede estar presente para prevenir la precipitación del fármaco a través de la formación de un complejo metálico soluble con iones metálicos disueltos, p,. ej., Ca, Mg, Fe, Al, Ba, que se pueden filtrar de los envases de vidrio o los tapones de caucho o estar presentes en el agua corriente. El agente puede actuar como un agente complejante competitivo con el fármaco y producir un complejo metálico soluble que conduzca a la presencia de partículas indeseables.

Además, puede ser necesaria la presencia de un agente, p. ej., cloruro de sodio en una cantidad de alrededor de 1-8 mg/ml, para ajustar la tonicidad al mismo valor de la sangre humana para evitar la hinchazón o la contracción de los eritrocitos tras la administración de la formulación intravenosa que conduce a efectos secundarios indeseables tales como náuseas o diarrea y posiblemente a trastornos sanguíneos asociados. En general, la tonicidad de la formulación coincide con la de la sangre humana que está en el intervalo de 282 a 288 mOsm/kg, y en general es de 285 mOsm/kg, que es equivalente a la presión osmótica correspondiente a una solución al 0,9% de sodio cloruro.

Una formulación intravenosa se puede administrar mediante inyección intravenosa directa, bolo intravenoso, o se puede administrar por infusión mediante la adición a una solución de infusión apropiada tal como una inyección de cloruro sódico al 0,9% u otra disolución de infusión compatible.

Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, más habitualmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, asociada con un excipiente farmacéutico adecuado.

El compuesto activo es eficaz en un amplio intervalo de dosificación y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.

Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de 0,1 a aproximadamente 2000 mg del ingrediente activo.

Los comprimidos o píldoras pueden estar recubiertos o estar compuestos de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir a la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas a las que se pueden incorporar las nuevas composiciones para la administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes farmacéuticamente aceptables, acuosos u orgánicos, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tales como los descritos más arriba. Las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo de nebulización o se puede unir el dispositivo de nebulización a una máscara de cara de tipo carpa, o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. La solución, la suspensión, o las composiciones en polvo se pueden administrar a partir de dispositivos que suministran la formulación de una manera apropiada.

Los compuestos se pueden administrar en una forma de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen los compuestos, cuyas matrices están en forma de artículos conformados, p. ej., películas, o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (p. ej., poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) como describen Langer et al., en J. Biomed. Mater. Res. 15: 167-277 (1981) y Langer, Chem. Tech. 12: 98-105 (1982) o poli(alcohol vinílico)), polilactidas (Patente de los Estados Unidos Núm. 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-L-glutamato de etilo (Sidman et al, Biopolymers 22: 547-556, 1983), etileno-acetato de vinilo no degradable (Langer et al., más arriba), copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables tales como LUPRON DEPOT™ (esto es, microesferas inyectables compuestas por copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida), y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico (documento EP 133.988).

Los compuestos se pueden administrar en una forma de liberación sostenida, por ejemplo, una inyección de depósito, una preparación de implante, o una bomba osmótica, que se puede formular de una manera tal que permita una liberación sostenida del ingrediente activo. Los implantes para formulaciones de liberación sostenida son bien conocidos en la técnica. Los implantes se pueden formular en forma una forma que incluye, pero no se limita a, microesferas, placas, con polímeros biodegradables o no biodegradables. Por ejemplo, los polímeros de ácido láctico y/o ácido glicólico forman un polímero erosionable que es bien tolerado por el anfitrión.

También se pueden emplear dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la liberación de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véanse, p. ej., la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.023.252, expedida el 11 de Junio de 1991, incorporada a la presente como referencia. Tales parches se pueden construir para la liberación continua, pulsátil, o bajo demanda de agentes farmacéuticos.

Se pueden utilizar técnicas de colocación directa o indirecta cuando sea deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro. Las técnicas directas normalmente implican la colocación de un catéter de liberación de fármaco en el sistema ventricular del anfitrión para sortear la barrera hematoencefálica. Uno de tales sistemas de administración implantables utilizado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.011.472, que se incorpora a la presente como referencia.

Las técnicas indirectas por lo general implican la formulación de las composiciones para proporcionar la latencia del fármaco mediante la conversión de fármacos hidrófilos en fármacos solubles en lípidos. La latencia se consigue generalmente a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco para hacer el fármaco más soluble en lípidos y susceptible de transporte a través de la barrera hemato-encefálica. Alternativamente, la liberación de fármacos hidrófilos se puede potenciar por infusión intraarterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera hemato-encefálica.

Con el fin de mejorar la vida media en suero, los compuestos pueden ser encapsulados, introducidos en el lumen de liposomas, preparados en forma de coloide, o se pueden emplear otras técnicas convencionales que proporcionan una vida media prolongada en suero de los compuestos. Se encuentra disponible una variedad de métodos para preparar liposomas, como describen, por ejemplo, Szoka et al., las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.235.871, 4.501.728 y 4.837.028 cada una de los cuales se incorpora a la presente como referencia.

Las composiciones farmacéuticas son adecuadas para su uso en una variedad de sistemas de liberación de fármacos. Las formulaciones adecuadas para su uso en la presente invención se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17 ª ed. (1985).

Los compuestos y composiciones farmacéuticas proporcionados muestran actividad biológica en el tratamiento y la prevención de las infecciones virales y enfermedades asociadas, y, en consecuencia, tienen utilidad en el tratamiento de infecciones virales y las enfermedades relacionadas, tales como los virus de fiebres hemorrágicas, en mamíferos, incluyendo los seres humanos.

Los virus de fiebres hemorrágicas (HFV) son virus de ARN que causan una variedad de síndromes de enfermedades

5 con características clínicas similares. Los HFV que tienen interés como armas biológicas potenciales incluyen, pero no están limitados a: Arenaviridae (Junín, Machupo, Guanarito, Sabiá y Lassa), Filoviridae (virus Ébola y Marburg), Flaviviridae (virus de la fiebre amarilla, fiebre hemorrágica de Omsk y de la enfermedad del Bosque Kyasanur), y Bunyaviridae (fiebre del Valle del Rift y fiebre hemorrágica de Crimea-Congo). Los arenavirus de origen natural y los diseñados mediante ingeniería genética potenciales se incluyen en la lista de patógenos de Categoría A de acuerdo

10 con los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades por estar entre los agentes que tienen mayor potencial de víctimas en masa.

Los factores de riesgo incluyen: viajar a África o Asia, la manipulación de cadáveres de animales, el contacto con animales infectados o personas, y/o las picaduras de artrópodos. Los Arenavirus son altamente infecciosos después 15 del contacto directo con sangre y/o secreciones corporales infectadas. Los seres humanos pueden infectarse normalmente a través del contacto con roedores infectados, la picadura de un artrópodo infectado, el contacto directo con los cadáveres de animales, la inhalación de excrementos de roedores infecciosos y/o la inyección de alimentos contaminados con excrementos de roedores. El virus Tacaribe se ha asociado con los murciélagos. La transmisión aérea de la fiebre hemorrágica es otro modo. El contacto de persona a persona también puede ocurrir

20 en algunos casos.

Todas las fiebres hemorrágicas presentan síntomas clínicos similares. Sin embargo, en general, las manifestaciones clínicas son inespecíficas y variables. El período de incubación es de aproximadamente 7-14 días. La aparición es gradual con fiebre y malestar, taquipnea, bradicardia relativa, hipotensión, choque circulatorio, infección conjuntival,

25 faringitis, linfadenopatía, encefalitis, mialgia, dolor de espalda, dolor de cabeza y mareos, así como hiperestesia de la piel. Algunos pacientes infectados pueden no desarrollar manifestaciones hemorrágicas.

Los métodos de diagnóstico en los laboratorios especializados incluyen la detección de antígenos mediante análisis de inmunoabsorción con enzima ligada para la captura de antígenos (ELISA), la detección de anticuerpos IgM por el

30 análisis de inmunoabsorción con enzima ligada para la captura de anticuerpos, la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), y el aislamiento viral. La detección de antígenos (mediante análisis inmunoabsorbente con enzima ligada) y reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa son las técnicas de diagnóstico más útiles en la práctica clínica aguda. El aislamiento del virus tiene un valor limitado, ya que requiere un nivel de bioseguridad 4 (BSL-4) de laboratorio.

35 En los ejemplos de más abajo, si una abreviatura no se ha definido anteriormente, tiene su significado generalmente aceptado. Además, todas las temperaturas están en grados Celsius (a menos que se indique lo contrario). Los siguientes métodos se utilizaron para preparar los compuestos expuestos a continuación como se indica.

40 Ejemplo 1 - Procedimiento de síntesis general

Etapa 1: A una solución de dinitrofluoruro (2 mmoles) en THF (2 ml) se la añadieron carbonato de cesio (780 mg, 2,4

45 mmoles) y anilina (H2N-Ar1, 2 mmoles). La mezcla se calentó a 48 ° C durante la noche. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró a través de un cartucho de sílice de 5 g precargado y se hizo eluir con EtOAc (-15 ml). El disolvente se eliminó en vacío y el material bruto se hizo continuar sin purificación.

Etapa 2: A una solución del material de partida bruto de la etapa 1 en EtOAc se le añadió una cucharada de Pd/C al

50 10% (~50 mg). El vial se selló, se purgó con argón, y a continuación se colocó bajo un balón de H2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se hizo eluir con EtOAc. El disolvente se eliminó a vacío y el material bruto se hizo continuar sin purificación.

Etapa 3: El material bruto de la etapa 2 se suspendió en HCl 4N (2 ml) y ácido fórmico (0,5 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante 1,5 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió NaOH 5N para ajustar el pH a ~13. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el disolvente se evaporó a vacío para dar el producto bruto que se hizo continuar sin purificación.

5 Etapa 4: A una solución de material de partida bruto de la etapa 3 en DCM (3 ml) se le añadió aldehído (Ar2-CHO, 2 mmoles) y Na(OAc)3BH (630 mg, 3 mmoles). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas (cuando la reacción estuvo completa por TLC). La mezcla de reacción bruta se filtró y se cargó en un cartucho g de gel de sílice RediSep de 40 g y se hizo eluir con un gradiente de EtOAc en hexanos para dar el producto final. La

10 identidad se confirmó por medio de LC-MS y RMN H1 y la pureza se confirmó por medio de HPLC.

Ejemplo 2 - Formulación 1

Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:

Ingrediente

Cantidad (mg/cápsula)

Ingrediente Activo

30,0

Almidón

305,0

Estearato de magnesio

5,0

Se mezclan los ingredientes anteriores y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg. Ejemplo 3 - Formulación 2

20 Se prepara una fórmula de comprimido utilizando los ingredientes indicados de más abajo:

Ingrediente

Cantidad (mg/cápsula)

Ingrediente activo

25,0

Celulosa, microcristalina

200,0

Dióxido de silicio coloidal

10,0

Ácido esteárico

5,0

Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos, que pesan cada uno 240 mg. Ejemplo 4- Formulación 3 Se prepara una formulación de inhalador en polvo seco que contiene los siguientes componentes:

Ingrediente

Peso%

Ingrediente Activo

5

Lactosa

95

La mezcla activa se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvo seco. 30 Ejemplo 5 - Formulación 4

Se preparan comprimidos, cada uno con 30 mg de principio activo, como sigue: El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla Núm. 20 de EE.UU. y se mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que se hacen pasar a continuación a través de un tamiz de malla 16 de EE.UU. Los gránulos así producidos se secan de 50° a

Ingrediente

Cantidad (mg/cápsula)

Ingrediente Activo

30,0 mg

Almidón

45,0 mg

Celulosa microcristalina

35,0 mg

Polivinilpirrolidona (en forma de una solución en agua al 10%)

4,0 mg

Carboximetilalmidón sódico

4,5 mg

Estearato de magnesio

0,5 mg

Talco

1,0 mg

Ingrediente

Cantidad (mg/cápsula)

Total

120 mg

5 60°C y se hacen pasar a través de un tamiz de malla 16 de EE.UU. El carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio, y el talco, previamente pasados por un tamiz de malla Núm. 30 de EE.UU., se añaden a continuación a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos que pesan cada uno 150 mg.

10 Ejemplo 6 - Formulación 5

Las cápsulas, que contienen cada una 40 mg de medicamento, se elaboran como sigue:

Ingrediente

Cantidad (mg/cápsula)

Ingrediente Activo

40,0 mg

Almidón

109,0 mg

Estearato de magnesio

1,0 mg

Total

150,0 mg

El ingrediente activo, la celulosa, el almidón, un estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un 15 tamiz de malla Núm. 20 de EE.UU. y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.

Ejemplo 7 - Formulación 6

Se elaboran supositorios, que contienen cada uno 25 mg de ingrediente activo, como sigue:

Ingrediente

Cantidad

Ingrediente Activo

25 mg

Glicéridos de ácidos grasos saturados

hasta 2000 mg

El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla Núm. 60 de EE.UU. y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. La mezcla se vierte a continuación en un molde para supositorio de 2,0 g de capacidad nominal y se deja enfriar.

25 Ejemplo 8 - Formulación 7

Se elaboran suspensiones, que contienen cada una 50 mg de medicamento por 5,0 ml de dosis, como sigue:

Ingrediente

Cantidad

Ingrediente Activo

50,0 mg

Goma xantana

4,0 mg

Sal de sodio de carboximetilcelulosa (11%)

Celulosa microcristalina (89%)

500 mg

Sacarosa

1,75 g

Benzoato de sodio

10,0 mg

Aroma y colorante

qv

Agua purificada

hasta 5,0 ml

30 El medicamento, la sacarosa, y la goma xantana se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de malla Núm. 10 de EE.UU. y luego se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica en agua. El benzoato de sodio, el aroma, y el colorante se diluyen con algo de agua y se añaden con agitación. A continuación se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.

Ejemplo 9 - Formulación 8 Se elaboran comprimidos de gelatina dura, que contienen cada uno 15 mg de ingrediente activo, como sigue:

Ingrediente

Cantidad (mg/cápsula)

Ingrediente Activo

15,0 mg

Almidón

407,0 mg

Estearato de magnesio

3,0 mg

Total

425,0 mg

5 El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de malla Núm. 20 de EE.UU. y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 560 mg.

Ejemplo 10 - Formulación 9

10 Se puede preparar una formulación intravenosa de la siguiente manera:

Ingrediente

(mg/cápsula)

Ingrediente Activo

250,0 mg

Solución salina isotónica

1000 ml

Se colocan las composiciones de compuesto terapéutico generalmente en un recipiente que tiene un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable por una aguja 15 de inyección hipodérmica o un instrumento afilado similar.

Se puede preparar una formulación tópica de la siguiente manera:

Ejemplo 11 - 10 Formulación

Ingrediente

Cantidad

Ingrediente Activo

1-10 g

Cera emulsionante

30 g

Parafina Líquida

20 g

Parafina blanda blanca

hasta 100 g

20 La parafina blanda blanca se calienta hasta que se funde. Se incorporan la parafina líquida y la cera emulsionante y se agitan hasta que se disuelven. Se añade el ingrediente activo y se continúa la agitación hasta que se dispersa. La mezcla se enfría a continuación hasta que solidifica.

25 Ejemplo 12 - 11 Formulación

Se puede preparar una formulación de aerosol como sigue: Se prepara una solución del compuesto candidato en bicarbonato de sodio/solución salina al 0,5% (p/v) a una concentración de 30,0 mg/ml mediante el siguiente procedimiento:

30 Preparación de Bicarbonato de sodio/solución salina de partida al 0,5%: 100,0 ml.

Ingrediente

Gramos/100,0 ml Concentración final

Bicarbonato de Sodio

0,5 g 0,5%

Solución salina

c.s. hasta 100,0 ml c.s. hasta 100%

Procedimiento:

1.

Añadir 0,5 g de bicarbonato de sodio en un matraz aforado de 100 ml.

2.

Añadir aproximadamente 90,0 ml de solución salina y someter a ultrasonidos hasta que se disuelva.

3.

C.S. hasta 100,0 ml con solución salina y mezclar bien.

Preparación de 30,0 mg/ml de compuesto candidato: 10,0 ml Procedimiento:

Ingrediente

Gramos/100,0 ml Concentración final

Compuesto Candidato

0,300 g 30,0 mg / ml

Bicarbonato de sodio/Solución salina de partida al 0,05%

c.s. hasta 10,0 ml c.s. hasta 100%

1.

Añadir 0,300 g del compuesto candidato en un matraz aforado de 10,0 ml.

2.

Añadir aproximadamente 9,7 ml de bicarbonato de sodio/solución salina de partida al 0,5%.

3.

Someter a ultrasonidos hasta que el compuesto candidato se haya disuelto completamente.

4.

C.S. hasta 10,0 ml con bicarbonato de sodio/solución salina de partida al 0,5% y mezclar.

Ejemplo 13 - Determinación de la actividad antiviral de los compuestos de la invención:

Trabajar con el virus de la fiebre de Lassa presenta problemas logísticos y de seguridad significativos debido a la exigencia de máxima contención en los laboratorios (BSL-4). Por lo tanto, se han desarrollado análisis con sucedáneos para determinar la actividad anti-virus de la fiebre de Lassa que serían adecuados para la evaluación de un gran número de compuestos bajo BSL-2-condiciones de laboratorio menos restrictivas. Uno de tales análisis se ha desarrollado para identificar compuestos que pueden bloquear la entrada del virus de Lassa en la célula anfitriona. Este análisis utiliza sólo la glicoproteína de la envuelta del virus de la fiebre de Lassa, no el virus en sí, y por lo tanto se puede realizar de forma segura bajo condiciones normales BSL-2. La etapa de entrada viral es una diana atractiva para el desarrollo de fármacos antivirales, ya que ésta es un componente esencial de cada ciclo de vida viral. Además, las dianas antivirales, la interacción entre la envoltura viral y la célula anfitriona y la posterior reorganización estructural de la envoltura, son específicos para el virus. Por lo tanto, los inhibidores eficaces son menos propensos a interferir en los procesos del anfitrión.

Se utilizan pseudotipos virales, que se generan por cotransfección de la envoltura de Lassa y un provirus VIH de replicación defectuosa con un informador de luciferasa, para evaluar la función de la envoltura de Lassa. El provirus está diseñado de manera que la envoltura del VIH no se exprese, y por lo tanto se obtienen proteínas de la envoltura viral heterólogas ya que las partículas virales de gemación capturan de manera no específica las proteínas de la superficie celular. Los pseudotipos preparados de esta manera infectarán las células a través de la envoltura heteróloga y se utilizan comúnmente para analizar las funciones de la envoltura heteróloga (2,9,26,31,33). La infección se mide por la señal de luciferasa producida a partir del constructo informador de VIH integrado. La cantidad de virus infeccioso utilizada para infectar una línea de cultivo celular es directamente proporcional, en varios órdenes de magnitud, a la luminiscencia mediada por la luciferasa producida en las células infectadas. Este análisis fue la base de un escrutinio de alto rendimiento para los inhibidores de la entrada del virus de Lassa, frente al cual se puso a prueba una biblioteca de unos 400.000 compuestos de molécula pequeña. Los compuestos que inhiberon la actividad de la luciferasa en al menos un 75% se sometieron a un contraescrutinio secundario de la especificidad, en el que se empleó un segundo pseudotipo utilizando la glicoproteína del virus de Ébola no relacionado como control de especificidad. Es probable que los compuestos que inhibieron ambos tipos de pseudotipos fueran tóxicos para las células o se dirigieran a la plataforma de VIH, y por lo tanto fueron rechazados. La reserva restante de compuestos que satisfacían estos criterios (alrededor de 300-400) se investigaron adicionalmente para determinar su trazabilidad química, su potencia y su selectividad.

Inicialmente, las estructuras químicas de los compuestos cabeza de serie se examinaron para determinar la trazabilidad química. Un compuesto químicamente trazable se define como uno que es sintéticamente accesible utilizando la metodología química razonable, y que posee funcionalidades químicamente estables y potenciales cualidades de tipo fármaco. Los cabeza de serie que pasaron este filtro de la química médica fueron evaluados para determinar su potencia. La potencia del compuesto se determinó mediante la evaluación de la actividad inhibidora a través de un amplio intervalo de concentraciones. Se utilizó la regresión no lineal para generar curvas de inhibición de mejor ajuste y para calcular la concentración eficaz del 50% (CE50). La selectividad o la especificidad de un compuesto dado se expresa típicamente como una proporción de su citotoxicidad con respecto a su efecto biológico. Se utiliza un análisis de proliferación celular para calcular una concentración de citotoxicidad del 50% (CC50); la razón de este valor con respecto a la CE50 que se conoce como índice terapéutico (I.T. = CC50/CE50). Se han utilizado dos tipos de análisis para determinar la citotoxicidad, ambos los cuales son métodos convencionales para la cuantificación de la actividad reductasa producida en células metabólicamente activas (28). Uno es un método colorimétrico que mide la reducción de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolio (MTT), y el otro utiliza la fluorimetría para medir la reducción de la resazurina (Azul de Alamar). La selectividad podría caracterizarse adicionalmente mediante la evaluación de la acción inhibidora contra los virus pseudotipados con envolturas virales no relacionadas. Se determinó la CE50 de los compuestos cabeza de serie para pseudotipos de VIH que llevan unade las tres envolturas virales diferentes: Lassa, Ébola y el virus de la estomatitis vesicular (VSV). La razón entre las CE50 se convirtió así en una medida cuantitativa de la especificidad del compuesto, y se rechazaron los compuestos con razones de menos de 80.

Se escrutaron compuestos de benzimidazol para determinar la actividad antiviral y sirvieron como base para un posterior examen de la relación estructura-actividad. A partir de este escrutinio, se identificaron numerosos compuestos antivirales muy potentes. Como clase, estos compuestos son hidrófobos y demuestran una escasa solubilidad acuosa. Con el fin de investigar la dependencia de la actividad biológica del núcleo de benzimidazol, así

5 como para someter a ensayo los métodos para mejorar la solubilidad, se sintetizaron numerosos azabenzimidazoles (Tabla 1). En general, estos azabenzimidazoles fueron bien tolerados en relación con la actividad biológica. Adicionalmente, se encontró que un núcleo de 7-azabencimidazol (Compuesto 1 - véase la Tabla 2) aumentaba significativamente la potencia contra la entrada viral mediada por la glicoproteína de la envoltura de Lassa.

10 Se sintetizaron los compuestos descritos en la presente memoria para mejorar las potencias, la solubilidad y otras propiedades. Como se indicó anteriormente, se demuestra que el Compuesto 1 es muy potente con una CE50 de 0,13 nM en el análisis contra el virus pseudotipado con GP de Lassa en las células 293T (Tabla 2).

Tabla 2 - Actividad anti-viral de los compuestos de la presente invención.

Compuesto

Actividad (CE50 en pM vs. virus pseudotipado) A: CE50 < 0,05 μM; B: 0,05 � CE50 <1 μM; C: 1 � CE50 < 50 μM; D: CE50 � 50 μM; nd: no determinado

Lassa

Machupo Guanarito Junín Sabiá VSVg

1

A A A A A C

2

A n.d. n.d. n.d. n.d. C

3

B n.d. n.d. n.d. n.d. D

4

A B n.d. n.d. B D

5

A B n.d. n.d. B D

6

B C n.d. n.d. n.d. n.d.

7

B B n.d. n.d. n.d. n.d.

8

B B n.d. n.d. n.d. n.d.

9

C C n.d. n.d. n.d. n.d.

10

C C n.d. n.d. n.d. n.d.

11

B B n.d. n.d. n.d. n.d.

12

A B n.d. n.d. B D

Referencias

1.

Beyer, W. R., D. Popplau, W. Garten, D. von Laer, y O. Lenz. 2003. Endoproteolytic processing of the lymphocytic choriomeningitis virus glycoprotein by the subtilase SKI-1/S1P. J ViroI 77: 2866-2872.

2.

Beyer, W. R., M. Westphal, W. Ostertag, y D. von Laer. 2002. Oncoretrovirus and lentivirus vectors pseudotyped with lymphocytic choriomeningitis virus glycoprotein: generation, concentration, and broad host range. J Virol 76: 1488-1495.

3.

Borio, L., T. Inglesby, C. J. Peters, A. L. Schmaljohn, J. M. Hughes, P. B. Jahrling, T. Ksiazek, K. M. Johnson, A. Meyerhoff, T. O'Toole, M. S. Ascher, J. Bartlett, J. G. Breman, E. M. Eitzen, Jr., M. Hamburg, J. Hauer, D. A. Henderson, R. T. Johnson, G. Kwik, M. Layton, S. Lillibridge, G. J. Nabel, M. T. Osterholm, T. M. Perl, P. Russell, y

K. Tonat. 2002. Hemorrhagic fever viruses as biological weapons: medical and public health management. JAMA

287: 2391-2405.

4.

Buchmeier, M. J., M. D. Bowen, y C. J. Peters. 2001. Arenaviridae: the viruses and their replication, págs. 16351668. In D. M. Knipe y P. M. Howley (ed.), Fields virology, 4ª ed. ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia PA.

5.

Burns, J. W., y M. J. Buchmeier. 1991. Protein-protein interactions in lymphocytic choriomeningitis virus. Virology

183: 620-629.

6.

Cao, W., M. D. Henry, P. Borrow, H. Yamada, J. H. Elder, E. V. Ravkov, S. T. Nichol, R. W. Compans, K. P. Campbell, y M. B. A. Oldstone. 1998. Identification of adystroglycan as a receptor for lymphocytic choriomeningitis virus and Lassa fever virus. Science 282: 2079-2081.

7.

Centers for Disease Control and Prevention. 2004. Imported Lassa fever--New Jersey, 2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 53: 894-897.

8.

Colman, P. M., y M. C. Lawrence. 2003. The structural biology of type I viral membrane fusion. Nat Rev Mol Cell Biol 4: 309-319.

9.

Connor, R. I., B. K. Chen, S. Choe, y N. R. Landau. 1995. Vpr is required for efficient replication of human immunodeficiency virus type-1 in mononuclear phagocytes. Virology 206: 935-944.

10.

Cummins, D., J. B. McCormick, D. Bennett, J. A. Samba, B. Farrar, S. J. Machin, y S. P. Fisher-Hoch. 1990. Acute sensorineural deafness in Lassa fever. JAMA 264: 20932096.

11.

Eichler, R., O. Lenz, T. Strecker, M. Eickmann, H.-D. Klenk, y W. Garten. 2003. Identification of Lassa virus glycoprotein signal peptide as a trans-acting maturation factor. EMBO Rep 4: 1084-1088.

12.

Eichler, R., O. Lenz, T. Strecker, M. Eickmann, H.-D. Klenk, y W. Garten, 2004. Lassa virus glycoprotein signal peptide displays a novel topology with an extended endoplasmic reticulum luminal region. J Biol Chem 279: 1229312299.

13.

Eichler, R., O. Lenz, T. Strecker, y W. Garten. 2003. Signal peptide of Lassa virus glycoprotein GP-C exhibits an unusual length. FEBS Lett 538: 203-206.

14.

Fisher-Hoch, S. P., O. Tomori, A. Nasidi, G. I. Perez-Oronoz, Y. Fakile, L. Hutwagner, y J. B. McCormick. 1995. Review of cases of nosocomial Lassa fever in Nigeria: the high price of poor medical practice. BMJ 311: 857-859.

15.

Gallaher, W. R., C. DiSimone, y M. J. Buchmeier. 2001. The viral transmembrane superfamily: possible divergence of Arenavirus and Filovirus glycoproteins from a common RNA virus ancestor. BMC Microbiol 1: 1.

16.

Geisbert, T. W., S. Jones, E. A. Fritz, A. C. Shurtleff, J. B. Geisbert, R.Liebscher, A. Grolla, U. Stroher, L. Fernando, K. M. Daddario, M. C. Guttieri, B. R. Mothe, T. Larsen, L. E. Hensley, P. B. Jahrling, y H. Feldmann. 2005. Development of a new vaccine for the prevention of Lassa fever. PLoS Med 2: e183.

17.

Haas, W. H., T. Breuer, G. Pfaff, H. Schmitz, P. Kohler, M. Asper, P. Emmerich, C. Drosten, U. Golnitz, K. Fleischer, y S. Gunther. 2003. Imported Lassa fever in Germany: surveillance and management of contact persons. Clin Infect Dis 36: 1254-1258.

18.

Hass, M., U. Golnitz, S. MUlier, B. Becker-Ziaja, y S. Gunther. 2004. Replicon system for Lassa virus. J ViroI 78: 13793-13803.

19.

Jones, S. M., H. Feldmann, U. Stroher, J. B. Geisbert, L. Fernando, A. Grolla, H.-D. Klenk, N. J. Sullivan, V. E. Volchkov, E. A. Fritz, K. M. Daddario, L. E. Hensley, P. B. Jahrling, y T. W. Geisbert. 2005. Live attenuated recombinant vaccine protects nonhuman primates against Ebola and Marburg viruses. Nat Med 11: 786-790.

20.

Kunz, S., K. H. Edelmann, J. C. de la Torre, R. Gorney, y M. B. A. Oldstone. 2003. Mechanisms for lymphocytic choriomeningitis virus glycoprotein cleavage, transport, and incorporation into virions. Virology 314: 168-178.

21.

Lenz, 0., J. ter Meulen, H.-D. Klenk, N. G. Seidah, y W. Garten. 2001. The Lassa virus glycoprotein precursor GP-C is proteolytically processed by subtilase SKI-1/S1P. Proc Natl Acad Sci USA 98: 12701-12705.

22.

Liao, B. S., F. M. Byl, y K. K. Adour. 1992. Audiometric comparison of Lassa fever hearing loss and idiopathic sudden hearing loss: evidence for viral cause. Otolaryngol Head Neck Surg 106: 226-229.

23.

McCormick, J. B., I. J. King, P. A. Webb, K. M. Johnson, R. O'Sullivan, E. S. Smith, S. Trippel, y T. C. Tong. 1987. A case-control study of the clinical diagnosis and course of Lassa fever. J Infect Dis 155: 445-455.

24.

McCormick, J. B., I. J. King, P. A. Webb, C. L. Scribner, R. B. Craven, K. M. Johnson, L. H. Elliott, y R. Belmont-Williams. 1986. Lassa fever. Effective therapy with ribavirin. N Engl J Med 314: 20-26.

25.

McCormick, J. B., P. A. Webb, J. W. Krebs, K. M. Johnson, y E. S. Smith. 1987. A prospective study of the epidemiology and ecology of Lassa fever. J Infect Dis 155: 437444.

26.

Naldini, L., U. Blomer, P. Gallay, D. Ory, R. Mulligan, F. H. Gage, I. M. Verma, y D. Trono. 1996. In vivo gene delivery and stable transduction of nondividing cells by a lentiviral vector. Science 272: 263-267.

27.

NIAID. 2002. NIAID biodefense research agenda for CDC category A agents. NIH Publication No. 03-5308.

28.

O'Brien, J., I. Wilson, T. Orton, y F. Pognan. 2000. Investigation of the Alamar Blue (resazurin) fluorescent dye for the assessment of mammalian cell cytotoxicity. Eur J Biochem 267: 5421-5426.

29.

Perez, M., R. C. Craven, y J. C. de la Torre. 2003. The small RING finger protein Z drives arenavirus budding: implications for antiviral strategies. Proc Natl Acad Sci USA 100: 12978-12983.

5 30. Rotz, L. D., A. S. Khan, S. R. Lillibridge, S. M. Ostroff, y J. M. Hughes. 2002. Public health assessment of potential biological terrorism agents. Emerg Infect Dis 8:225-230.

31. Simmons, G., J. D. Reeves, A. J. Rennekamp, S. M. Amberg, A. J. Piefer, and P. Bates. 2004. Characterization of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus (SARS-CoV) spike glycoprotein-mediated viral entry. Proc Natl Acad Sci USA 101:4240-4245.

10 32. Spiropoulou, C. F., S. Kunz, P. E. Rollin, K. P. Campbell, and M. B. A. Oldstone. 2002. New World arenavirus clade C, but not clade A and B viruses, utilizes a-dystroglycan as its major receptor. J Virol 76:5140-5146.

33.

Wool-Lewis, R. J., and P. Bates. 1998. Characterization of Ebola virus entry by using pseudotyped viruses: identification of receptor-deficient cell lines. J ViroI72:3155-3160.

34.

World Health Organization. 2000. WHO Lassa fever fact sheet No. 179.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

   5 Fórmula (I)

   en donde B, D, E y G son independientemente N o C-R' con la condición de que al menos uno de ellos es N; R' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi,

   10 arilaciloxi, heteroarilaciloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilamino, heteroarilamino, acilamino, arilacilamino, heteroarilacilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, hidroxisulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido, halógeno, ciano,

   15 isociano y nitro; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, hidroxisulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo sustituido y carbamoilo;

   20 cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; y Ar1 y Ar2 son arilo o heteroarilo sustituidos independientemente.
2. 2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde Ar1 y/o Ar2 es fenilo mono-sustituido.

   25 3. El compuesto o sal de la reivindicación 2, en donde Ar1 es etoxi-fenilo.
3. 4. El compuesto o sal de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en [3-(4-Etoxi-fenil)-3Himidazo[4,5-b]piridin-6-il]-(4-etil-bencil)-amina; [3-(6-Etoxi-piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-(4-etil-bencil)amina; [3-(4-Etoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-(5-metil-piridin-2-ilmetil)-amina; [1-(4-Etoxi-fenil)-1H30 imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-(4-etil-bencil)-amina; [1-(4-Etoxi-fenil)-1H-benzotriazol-5-il]-(4-etil-bencil)-amina, N-[3-(4Etoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-N-(4-etil-bencil)-acetamida, N-[3-(4-Etoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]N-(4-etil-bencil)-benzamida; Hidrocloruro de 2-dimetilamino-N-[3-(4-etoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-N-(4-etilbencil)-acetamida, Ácido N-[3-(4-etoxi-fenil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-N-(4-etil-bencil)-succinámico, N-[3-(4-Etoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]-N-(4-etil-bencil)-metanosulfonamida, N-[3-(4-Etoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin

   35 6-il]-N-(4-etil-bencil)-bencenosulfonamida, y [3-(4-Etoxi-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il]-(4-etil-bencil)-amina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. 5. El compuesto o sal de la reivindicación 1, seleccionado a partir de [3-(4-Etoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]

   (4-etil-bencil)-amina, [1-(4-etoxi-fenil)-1H-benzotriazol-5-il]-(4-etil-bencil)-amina, o [3-(4-etoxi-fenil)-3H40 [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il]-(4-etil-bencil)-amina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. 6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

   45 7. El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en terapia.

6. 8. El compuesto o sal de la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una infección por arenavirus o una enfermedad asociada con la misma.

   50 9. El compuesto o sal para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Arenavirus o una enfermedad asociada con la misma de la reivindicación 8, en donde el Arenavirus se selecciona del grupo que consiste en virus Lassa, Junín, Machupo, Guanarito, Sabiá, Whitewater Arroyo, Chapare, LCMV, de tipo LCMV.

7. 10. El compuesto o sal para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Arenavirus o una enfermedad

   55 asociada con la misma de la reivindicación 9, en donde dichos virus de tipo LCMV se seleccionan del grupo que consiste en Dandenong, Tacaribe, y Pichinde.
8. 11. El compuesto o sal para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Arenavirus o una enfermedad asociada con la misma de la reivindicación 8, en donde dicha infección por Arenavirus está asociada con una afección seleccionada del grupo que consiste de la fiebre de Lassa, fiebre hemorrágica Argentina, fiebre hemorrágica Boliviana, y fiebre hemorrágica Venezolana.
9. 12. El compuesto o sal para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Arenavirus o una enfermedad asociada con la misma de la reivindicación 8, que comprende adicionalmente la administración conjunta de al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un agente antiviral, vacuna, e interferón.

   10 13. El compuesto o sal para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Arenavirus o una enfermedad asociada con la misma de la reivindicación 12, en donde dicho agente antiviral es Ribavirina o cidofovir.
10. 14. El compuesto o sal para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Arenavirus o una enfermedad

    asociada con la misma de la reivindicación 12, en donde dicho interferón está pegilado. 15
11. 15. Uso del compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una infección por Arenavirus o una enfermedad asociada con la misma tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11.