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ES2498040T3 - Tratamiento de enfermedades amiloidogénicas con anticuerpos anti-beta humanizados - Google Patents

Tratamiento de enfermedades amiloidogénicas con anticuerpos anti-beta humanizados Download PDF

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ES2498040T3
ES2498040T3 ES07755675.1T ES07755675T ES2498040T3 ES 2498040 T3 ES2498040 T3 ES 2498040T3 ES 07755675 T ES07755675 T ES 07755675T ES 2498040 T3 ES2498040 T3 ES 2498040T3
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Ivan Lieberburg
Jim Callaway
Michael Grundman
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Janssen Sciences Ireland UC
Wyeth LLC
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Janssen Alzheimer Immunotherapy
Wyeth LLC
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Abstract

Una versión humanizada del anticuerpo de ratón 3D6 expresado por el hibridoma depositado bajo ATCC nº PTA- 5130, para su uso en un procedimiento para tratar enfermedad de Alzheimer, en la que dicho anticuerpo (a) se administra subcutáneamente a un paciente que padece la enfermedad a una dosificación dentro de un intervalo de 5 0,01-0,6 mg/kg y una frecuencia de entre semanalmente y mensualmente o (b) se administra intravenosamente a un paciente que padece la enfermedad a una dosis de aproximadamente 0,5 mg/kg a 1,5 mg/kg cada 8-16 semanas, en la que el paciente se monitoriza para síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) o edema vascular o (c) se administra a un paciente que padece la enfermedad en una pauta suficiente para mantener una concentración en suero máxima del anticuerpo en el paciente inferior a aproximadamente 28 μg de anticuerpo/ml, en la que la 10 concentración en suero promedio está dentro de un intervalo de aproximadamente 1-15 μg de anticuerpo/ml.

Description

Antecedentes de la invención
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad progresiva que produce demencia senil. Véanse generalmente Selkoe, TINS 16:403 (1993); Hardy y col., documento WO 92/13069; Selkoe, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 53:438 (1994); Duff y col., Nature 373:476 (1995); Games y col., Nature 373:523 (1995). En términos generales, la enfermedad se clasifica en dos categorías: aparición tardía, que se producen en la vejez (+65 años) y aparición temprana, que se desarrolla mucho antes del periodo senil, es decir, entre los 35 y los 60 años. En ambos tipos de enfermedad, la patología es la misma, pero las anomalías tienden a ser más graves y generalizadas en casos que empiezan en una edad más temprana. La enfermedad se caracteriza por al menos dos tipos de lesiones en el cerebro, ovillos neurofibrilares y placas seniles. Los ovillos neurofibrilares son depósitos intracelulares de microtúbulos asociados a la proteína tau que consisten en dos filamentos retorcidos el uno alrededor del otro en pares. Las placas seniles (es decir, placas de amiloide) son áreas de neuropilo desorganizado de hasta 150 µm a través de depósitos de amiloide extracelulares en el centro que son visibles por análisis microscópico de secciones de tejido de cerebro. La acumulación de placas de amiloide dentro del cerebro también está asociada a síndrome de Down y otros trastornos cognitivos.
El principal constituyente de las placas es un péptido llamado péptido Aβ o β-amiloide. El péptido Aβ es un fragmento interno de 4 kDa de 39-43 aminoácidos de una proteína llamada glucoproteína transmembrana mayor denominada proteína precursora del amiloide (APP). Como resultado del procesamiento proteolítico de la APP por diferentes enzimas secretasas, el Aβ se encuentra principalmente en tanto una forma corta, 40 aminoácidos de longitud, como en una forma larga, que oscila de 42-43 aminoácidos de longitud. Parte del dominio transmembrana hidrófobo de la APP se encuentra en el extremo carboxi de Aβ, y puede explicar la capacidad de Aβ para agregarse en placas, particularmente en el caso de la forma larga. La acumulación de placas de amiloide en el cerebro conduce eventualmente a muerte celular neuronal. Los síntomas físicos asociados a este tipo de deterioro neural caracterizan la enfermedad de Alzheimer.
Varias mutaciones dentro de la proteína APP guardan relación con la presencia de enfermedad de Alzheimer. Véanse, por ejemplo, Goate y col., Nature 349:704) (1991) (valina717 a isoleucina); Chartier Harlan y col., Nature
353:844 (1991)) (valina717 a glicina); Murrell y col., Science 254:97 (1991) (valina717 a fenilalanina); Mullan y col., Nature Genet. 1:345 (1992) (una mutación doble que cambia lisina595-metionina596 a asparagina595-leucina596). Se cree que tales mutaciones producen enfermedad de Alzheimer por procesamiento elevado o alterado de APP a Aβ, particularmente procesamiento de APP a cantidades elevadas de la forma larga de Aβ (es decir, Aβ1-42 y Aβ1-43). Se cree que las mutaciones en otros genes, tales como los genes presenilina, PS1 y PS2, afectan indirectamente el procesamiento de APP para generar cantidades elevadas de la forma larga de Aβ (véase Hardy, TINS 20: 154 (1997)).
Se han usado satisfactoriamente modelos de ratón para determinar la significancia de placas de amiloide en Alzheimer (Games y col., arriba, Johnson-Wood y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:1550 (1997)). En particular, cuando ratones transgénicos PDAPP (que expresan una forma mutante de APP humana y desarrollan enfermedad de Alzheimer a una edad joven) se inyectan con la forma larga de Aβ, muestran tanto una disminución en la progresión de Alzheimer como un aumento en los títulos de anticuerpos para el péptido Aβ (Schenk y col., Nature 400, 173 (1999)). Las observaciones tratadas anteriormente indican que Aβ, particularmente en su forma larga, es un elemento causante en enfermedad de Alzheimer.
McMichael, documento EP 526.511, propone la administración de dosificaciones homeopáticas (inferiores a o iguales a 10-2 mg/día) de Aβ a pacientes con EA preestablecida. En un ser humano típico con aproximadamente 5 litros de plasma se esperaría que incluso el límite superior de esta dosificación generara una concentración no superior a 2 pg/ml. La concentración normal de Aβ en plasma humano está normalmente en el intervalo de 50-200 pg/ml (Seubert y col., Nature 359:325 (1992)). Debido a que la dosificación propuesta del documento EP 526.511 apenas alteraría el nivel de Aβ circulante endógeno y debido a que el documento EP 526.511 no recomienda el uso de un adyuvante, como inmunoestimulante, parece inverosímil que resulte algún beneficio terapéutico.
El documento US 6787637 desvela una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo que se une específicamente a un epítope dentro de los residuos 1-7 de A-beta y un vehículo farmacéutico, en el que el isotipo de dicho anticuerpo es IgG1 humana.
El documento WO 03/077858 desvela agentes y procedimientos mejorados para el tratamiento de enfermedades asociadas a depósitos de amiloide de A-beta en el cerebro de un paciente. Agentes preferidos incluyen anticuerpos humanizados.
El documento WO 00/72880 desvela una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo quimérico o humanizado que se une específicamente a un epítope dentro de los residuos 1-10 de A-beta, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable
El documento WO 06/066171 desvela un procedimiento para efectuar la rápida mejora en la cognición en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis eficaz de un anticuerpo A-beta, en el que el anticuerpo es específico para un epítope dentro de los residuos 1-10 de A-beta y preferencialmente se une a A-beta oligomérico soluble con respecto a A-beta monomérico, de forma que se logre la rápida mejora en la cognición.
El documento WO06/083689 desvela formulaciones diseñadas para proporcionar estabilidad y para mantener la actividad biológica de una proteína biológicamente activa incorporada, en particular proteínas de unión a A-beta o polipéptidos, tales como, por ejemplo, anticuerpos A-beta o fragmentos o porciones de los mismos.
Por consiguiente, existe la necesidad de nuevas terapias y reactivos para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, en particular terapias y reactivos que puedan efectuar un beneficio terapéutico a dosis fisiológicas (por ejemplo, no tóxicas).
Resumen de la invención
La invención proporciona una versión humanizada del anticuerpo de ratón 3D6 expresado por el hibridoma depositado bajo ATCC bajo el nº PTA-5130 para su uso en un procedimiento para tratar enfermedad de Alzheimer, en la que dicho anticuerpo (a) se administra subcutáneamente a un paciente que padece la enfermedad a una dosificación dentro de un intervalo de 0,01-0,6 mg/kg y una frecuencia de entre semanalmente y mensualmente o (b) se administra intravenosamente a un paciente que padece la enfermedad a una dosis de aproximadamente 0,5 mg/kg a 1,5 mg/kg cada 8-16 semanas, en la que el paciente se monitoriza para síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) o edema vascular o (c) se administra a un paciente que padece la enfermedad en una pauta suficiente para mantener una concentración en suero máxima del anticuerpo en el paciente inferior a aproximadamente 28 µg de anticuerpo/ml en el que la concentración en suero promedio está dentro de un intervalo de aproximadamente 1-15 µg de anticuerpo/ml. Opcionalmente, el anticuerpo humanizado comprende (i) una cadena ligera que comprende tres regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la región variable de la cadena ligera inmunológica del anticuerpo de ratón 3D6; y (ii) una cadena pesada que comprende tres regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la región variable de la cadena pesada inmunológica del anticuerpo de ratón 3D6. Opcionalmente, el anticuerpo humanizado comprende (i) una región de la cadena ligera variable que tiene la secuencia como se expone en SEC ID Nº: 1, SEC ID Nº: 3 o SEC ID Nº: 5; y (ii) una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia como se expone en SEC ID Nº: 2, SEC ID Nº: 4 o SEC ID Nº: 6. Opcionalmente, el anticuerpo humanizado comprende (i) una región de la cadena ligera variable que tiene la secuencia como se expone en SEC ID Nº: 1 o SEC ID Nº: 5; y (ii) una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia como se expone en SEC ID Nº: 2 o SEC ID Nº: 6. Opcionalmente, el anticuerpo humanizado es bapineuzumab.
Algunos procedimientos comprenden además monitorizar el paciente por al menos un tipo de evaluación seleccionada del grupo que consiste en Miniexamen del estado mental (MMSE), Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer -cognitiva (ADAS-COG), Impresión basada en entrevista por el profesional clínico (CIBI), Batería de pruebas neurológicas (NTB), Evaluación de la discapacidad en la demencia (DAD), Clasificación clínica de la demencia -suma de cajas (CDR-SOB), Inventario neuropsiquiátrico (NPI), barrido por tomografía de emisión de positrones (obtención de imágenes por TEP), barrido de imágenes de resonancia magnética (IRM) y medición de la tensión arterial. En algunos procedimientos, el tipo de evaluación es un MMSE, y el MMSE se administra en múltiples ocasiones, tales como antes de administrar la dosificación, y en la semana 4, semana 16, 6 meses y 1 año después de administrar la dosificación. En algunos procedimientos, la puntuación de MMSE medida después de la administración es superior a una puntuación de MMSE previamente evaluada.
Opcionalmente, el paciente se monitoriza para síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) o edema vascular. Opcionalmente, la monitorización comprende realizar un barrido de IRM, opcionalmente con una obtención de imágenes de la secuencia FLAIR (recuperación de inversión atenuada por líquido). En algunos procedimientos, la monitorización identifica al menos un síntoma clínico asociado a SEPR, tal como cefalea, náuseas, vómitos, confusión, convulsiones, anomalías visuales, funcionamiento mental alterado, ataxia, síntomas frontales, síntomas parietales, estupor o signos neurológicos focales. En algunos procedimientos, la dosificación se reduce o suspende basándose en un resultado del barrido de IRM que es indicativo de SEPR o edema vascular. En algunos procedimientos, la dosificación se reduce o suspende basándose en un resultado de la obtención de imágenes de la secuencia FLAIR que es indicativa de SEPR o edema vascular. En algunos procedimientos, la dosificación se reduce o suspende basándose en una identificación de al menos un síntoma clínico asociado a SEPR. En algunos procedimientos, el barrido de MRI es cada 3 meses, cada 6 meses, o cada año. En algunos procedimientos, la obtención de imágenes de la secuencia FLAIR es cada 3 meses, cada 6 meses, o cada año.
Algunos de los procedimientos anteriores comprenden además determinar la presencia o ausencia de hipertensión en el paciente, en los que si el paciente tiene hipertensión, el procedimiento comprende además administrar un antihipertensor. Opcionalmente, el antihipertensor está seleccionado del grupo que consiste en hidroclorotiazida, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARB),
bloqueantes beta y bloqueantes de los canales de calcio.
Algunos procedimientos comprenden además administrar un esteroide al paciente para tratar el SEPR o edema vascular. Opcionalmente, el esteroide es dexametasona o metilprednisolona.
Algunos procedimientos comprenden además reducir o suspender la dosificación basándose en un resultado del barrido de IRM y que es indicativo de SEPR o vascular e identificar al menos un síntoma clínico asociado a SEPR o edema vascular, tal como cefalea, náuseas, vómitos, confusión, convulsiones, anomalías visuales, funcionamiento mental alterado, ataxia, síntomas frontales, síntomas parietales, estupor, o signos neurológicos focales. Algunos procedimientos comprenden además reducir o suspender la dosificación basándose en un resultado de la obtención de imágenes de la secuencia FLAIR que es indicativa de SEPR o edema vascular e identificar al menos un síntoma clínico asociado a SEPR o edema vascular, tal como cefalea, náuseas, vómitos, confusión, convulsiones, anomalías visuales, funcionamiento mental alterado, ataxia, síntomas frontales, síntomas parietales, estupor o signos neurológicos focales.
En algunos procedimientos, la monitorización indica presencia de SEPR o edema vascular en un primer momento de tiempo después de la administración, y ausencia de SEPR o edema vascular en un segundo momento de tiempo después del primer momento, y al paciente se administra una primera dosificación antes de que la monitorización indique la presencia de SEPR o edema vascular, una segunda dosificación o ninguna dosificación después de la monitorización detecta la presencia de SEPR o edema vascular, y una tercera dosificación después de la monitorización detecta la ausencia de SEPR o edema vascular, en el que la primera y tercera dosificación son superiores a la segunda dosificación.
El anticuerpo humanizado es una versión humanizada del anticuerpo de ratón 3D6 expresado por el hibridoma depositado en la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC), Manassas, VA 20108, EE.UU., el 8 de abril de 2003 bajo los términos del Tratado de Budapest y tiene el número de depósito PTA-5130.
Opcionalmente, el anticuerpo humanizado comprende (i) una cadena ligera que comprende tres regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la región variable de la cadena ligera inmunológica del anticuerpo de ratón 3D6; y (ii) una cadena pesada que comprende tres regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de la región variable de la cadena pesada inmunológica del anticuerpo de ratón 3D6. Opcionalmente, el anticuerpo humanizado comprende (i) una región de la cadena ligera variable que tiene la secuencia como se expone en SEC ID Nº: 1, SEC ID Nº: 3 o SEC ID Nº: 5; y (ii) una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia como se expone en SEC ID Nº: 2, SEC ID Nº: 4 o SEC ID Nº: 6. Opcionalmente, el anticuerpo humanizado comprende (i) una región de la cadena ligera variable que tiene la secuencia como se expone en SEC ID Nº: 1 o SEC ID Nº: 5; y (ii) una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia como se expone en SEC ID Nº: 2 o SEC ID Nº: 6. Opcionalmente, el anticuerpo humanizado es bapineuzumab.
En algunos de los procedimientos anteriores, la dosificación es aproximadamente 0,5 mg/kg. En algunos procedimientos, la dosificación es aproximadamente 1,5 mg/kg. En algunos procedimientos, la dosificación es 0,5 a 3 mg/kg. En algunos procedimientos, la dosificación es 0,5 a 1,5 mg/kg. En algunos procedimientos, la dosificación se administra en múltiples ocasiones, tal como cada 13 semanas.
En algunos de los procedimientos anteriores, bapineuzumab se administra en una primera dosificación antes de que SEPR o edema vascular se determinen del barrido de IRM y una segunda dosificación después de que SEPR o edema vascular se determinen del barrido de IRM, y la segunda dosificación es inferior entonces a la primera dosificación. Opcionalmente, la primera dosificación es 3-5 mg/kg y la segunda dosificación es 0,5 a 3 mg/kg. Opcionalmente, la segunda dosificación es la mitad de la primera dosificación. Opcionalmente, bapineuzumab se administra en una primera frecuencia antes de que IRM muestre SEPR o edema vascular y una segunda frecuencia después de que IRM muestre SEPR o edema vascular, y la segunda frecuencia es inferior a la primera frecuencia.
En algunos de los procedimientos anteriores, el tipo de evaluación es tensión arterial, y se determina la presencia o ausencia de hipertensión. Opcionalmente, si el paciente tiene hipertensión, el procedimiento comprende además administrar un antihipertensor. Opcionalmente, el antihipertensor está seleccionado del grupo que consiste en hidroclorotiazida, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARB), bloqueantes beta y bloqueantes de los canales de calcio.
En el presente documento se desvelan productos terapéuticos. Los productos comprenden un vial de vidrio e instrucciones. El vial de vidrio contiene una formulación que comprende aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg de un anticuerpo anti-Aβ humanizado, aproximadamente 4 % de manitol o aproximadamente NaCl 150 mM, histidina aproximadamente 5 mM a aproximadamente 10 mM y metionina aproximadamente 10 mM. Las instrucciones para monitorizar un paciente al que se administra la formulación para SEPR y o edema vascular están incluidas con los productos.
En un aspecto, el anticuerpo definido anteriormente se administra en una pauta suficiente para mantener una concentración en suero máxima del anticuerpo en el paciente inferior a aproximadamente 28 µg de anticuerpo/ml de
suero y así tratar el paciente. Opcionalmente, la concentración en suero máxima está dentro de un intervalo de aproximadamente 4-28 µg de anticuerpo/ml de suero. Opcionalmente, la concentración en suero máxima está dentro de un intervalo de aproximadamente 4-18 µg de anticuerpo/ml de suero. Opcionalmente, la concentración en suero promedio del anticuerpo en el paciente es inferior a aproximadamente 7 µg de anticuerpo/ml de suero. Opcionalmente, la concentración en suero promedio está dentro de un intervalo de aproximadamente 2-7 µg de anticuerpo/ml de suero. Opcionalmente, la concentración en suero promedio es aproximadamente 5 µg de anticuerpo/ml de suero. Opcionalmente, el anticuerpo se administra intravenosamente. Opcionalmente, el anticuerpo se administra subcutáneamente. Opcionalmente, una dosis de 0,1-1,0 mg/kg se administra mensualmente. Opcionalmente, una dosis de 0,5-1,0 mg/kg se administra mensualmente. Opcionalmente, el anticuerpo se administra a una frecuencia entre semanalmente y mensualmente. Opcionalmente, el anticuerpo se administra semanalmente o bisemanalmente. Algunos procedimientos comprenden además medir la concentración de anticuerpo en el suero y ajustar la pauta si la concentración medida queda fuera del intervalo. Opcionalmente, el anticuerpo es un anticuerpo humanizado. El anticuerpo humanizado es una versión humanizada del anticuerpo de ratón 3D6 expresado por el hibridoma depositado bajo ATCC bajo el nº PTA-5130. Opcionalmente, el anticuerpo humanizado es bapineuzumab.
Opcionalmente, el anticuerpo se administra en una pauta suficiente para mantener una concentración en suero promedio del anticuerpo en el paciente inferior a aproximadamente 7 µg de anticuerpo/ml de suero y así tratar el paciente. Opcionalmente, la concentración en suero promedio está dentro de un intervalo de aproximadamente 2-7 µg de anticuerpo/ml de suero. Opcionalmente, la concentración en suero promedio es aproximadamente 5 µg de anticuerpo/ml de suero. Opcionalmente, el anticuerpo se administra intravenosamente. Opcionalmente, el anticuerpo se administra subcutáneamente. Opcionalmente, una dosis de 0,1-1,0 mg/kg se administra mensualmente. Opcionalmente, una dosis de 0,5-1,0 mg/kg se administra mensualmente. Opcionalmente, el anticuerpo se administra a una frecuencia entre semanalmente y mensualmente. Opcionalmente, el anticuerpo se administra semanalmente o bisemanalmente. Algunos procedimientos comprenden además medir la concentración de anticuerpo en el suero y ajustar la pauta si la concentración medida queda fuera del intervalo. Opcionalmente, el anticuerpo es un anticuerpo humanizado. Opcionalmente, el anticuerpo humanizado es una versión humanizada del anticuerpo de ratón 3D6 expresado por el hibridoma depositado bajo ATCC bajo el nº PTA-5130. Opcionalmente, el anticuerpo humanizado es bapineuzumab.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera y pesada de bapineuzumab predicha a partir de las secuencias de ADN de la construcción de expresión. La Figura 2 muestra el cambio de MMSE promedio desde el nivel inicial. La Figura 3 muestra el cambio de MMSE desde el nivel inicial por cohorte en el mes 4. La Figura 4 muestra la media, la mediana y la desviación estándar del cambio de MMSE desde el nivel inicial en el mes cuatro. La Figura 5 muestra los resultados de la prueba estadística del cambio de MMSE desde el nivel inicial en el mes cuatro. La Figura 6 muestra concentraciones en suero en estado estacionario simuladas de anticuerpo de diversas pautas subcutáneas que suponen biodisponibilidad del 70 %. La Figura 7 muestra concentraciones en estado estacionario de anticuerpo tras la administración subcutánea de AAB-001 a la dosis de 0,05 ó 0,06 mg/kg que supone el 70 % o el 100 % de biodisponibilidad. La Figura 8 muestra niveles de Aβ en plasma tras la administración de AAB-001 a la dosis de 0,15, 0,5 ó 1,0 mg/kg. La Figura 9 muestra parámetros farmacocinéticos tras la administración intravenosa de AAB-001 a la dosis de 0,15, 0,5, 1,0 y 2,0 mg/kg. La Figura 10 muestra los perfiles de concentración media de AAB-001 en suero frente al tiempo tras la administración intravenosa de AAB-001 a la dosis de 0,15, 0,5, 1,0 y 2,0 mg/kg. La Figura 11 muestra niveles de Aβ en plasma tras la administración intravenosa de AAB-001 a la dosis de 0,15, 0,5 y 1,0 mg/kg.
Descripción detallada de la invención
La divulgación proporciona dosificaciones y frecuencias de administración preferidas de anticuerpos para un fragmento del extremo N de Aβ para maximizar el beneficio terapéutico con respecto a la manifestación de efectos secundarios, particularmente edema vasogénico. Una serie de experimentos usando diferentes pautas del anticuerpo 3D6 de ratón en ratón transgénico PDAPP han identificado una concentración en suero promedio en estado estacionario de anticuerpo de aproximadamente 3,7 µg/ml para reducir la acumulación de amiloide. Los presentes datos proporcionan pruebas de que la dosis de 0,5 mg/kg y 1,5 mg/kg administradas intravenosamente cada 13 semanas fueron eficaces en inhibir el empeoramiento cognitivo en pacientes con Alzheimer. Estas pautas dan lugar a concentraciones en suero promedio de anticuerpo que agrupan la dosis eficaz de 3,7 µg/ml en ratones. Por ejemplo, se encontró que una dosis de 0,5 mg/kg administrada cada 13 semanas daba una concentración en suero promedio de aproximadamente 3 µg/ml. Se encontró que una dosis de 1 mg/kg administrada cada 13 semanas daba una concentración en suero promedio de aproximadamente 5,5 µg/ml y se predijo que una dosis de 2
mg/kg administrada cada 13 semanas daba una concentración en suero promedio de 9,4 µg/ml. Así, los presentes datos indican que el mismo orden de magnitud de concentraciones en suero de anticuerpo que son eficaces en ratones son eficaces en seres humanos. Estos datos son adicionalmente respaldados por ensayos clínicos usando inmunoterapia con Aβ1-42 de longitud completa. En estos ensayos se encontró que los pacientes que respondían al tratamiento tenían una inhibición estadísticamente significativa del empeoramiento cognitivo. Los pacientes que responden al tratamiento tuvieron un título de anticuerpo de ELISA de al menos 1 en 2200, que se corresponde con un título del suero de aproximadamente 1 µg/ml.
Los presentes datos también proporcionan pruebas de que mayores dosis de anticuerpo, particularmente 5 mg/kg, no consiguen mayor (y posiblemente menos) beneficio terapéutico que menores dosis en el intervalo de 0,5-1,5 mg/kg, pero también producen efectos secundarios significativos, particularmente edema vasogénico, en algunos pacientes. Aunque la práctica de la presente invención no depende de un entendimiento del mecanismo, se cree que los efectos secundarios resultan de altas concentraciones máximas de anticuerpo tras su administración.
En conjunto, estos datos indican que el beneficio terapéutico puede obtenerse con dosis relativamente modestas de anticuerpo diseñadas para dar concentraciones en suero promedio similares a los 3,7 µg/ml encontrados eficaces en ratones o los valores que agrupan esta cifra que parecen ser eficaces en seres humanos. Los presentes datos también indican que para pautas que dan áreas equivalentes bajo la curva en términos de concentración en suero de anticuerpo en función del tiempo que dosificaciones más pequeñas administradas más frecuentemente tienen una mejor eficacia con respecto al perfil de efectos secundarios que dosificaciones grandes administradas menos frecuentemente debido a que las primeras pautas evitan los picos en la concentración de anticuerpo que acompañan a administrar mayores dosis en las últimas pautas. En el estudio en los presentes ejemplos las dosis se administraron intravenosamente cada 13 semanas. Aunque el intervalo para dosis puede reducirse a aproximadamente mensualmente con reducciones proporcionales en dosis individuales, un aumento adicional en la frecuencia a semanalmente o bisemanalmente (bisemanalmente) tiene un alto riesgo de no cumplimiento debido al inconveniente de administración intravenosa, que normalmente requiere una visita a un centro de infusión. Sin embargo, la dosificación semanal o bisemanal es práctica por administración subcutánea, que puede autoadministrarse fácilmente o administrarse por un cuidador sin formación médica. La administración subcutánea también produce administración más gradual a la sangre evitando picos en la concentración. La biodisponibilidad medida por el área bajo la curva del anticuerpo en plasma de administración subcutánea con respecto a la administración intravenosa es aproximadamente del 70-100 %.
Así, pautas preferidas para administrar anticuerpos que se unen específicamente a un fragmento del extremo N de Aβ logran una concentración en suero promedio de anticuerpo administrado de 1-15 µg/ml en un paciente. Este intervalo agrupa las concentraciones eficaces demostradas en ratones y seres humanos, permitiendo algún margen de error en la medición y variación de pacientes individuales. La concentración en suero puede determinarse por medición real o predecirse a partir de farmacocinética convencional (por ejemplo, WinNonline Versión 4.0.1 (Pharsight Corporation, Cary, EE.UU.)) basándose en la cantidad de anticuerpo administrado, frecuencia de administración, vía de administración y semivida del anticuerpo. La concentración de anticuerpo promedio en el suero está preferentemente dentro de un intervalo de 1-10, 1-5 ó 2-4 µg/ml.
Los presentes datos también proporcionan pruebas de que administrar un anticuerpo que se une específicamente a un fragmento del extremo N de Aβ en una pauta suficiente para mantener una concentración en suero máxima del anticuerpo en el paciente inferior a aproximadamente 28 µg de anticuerpo/ml de suero maximiza el beneficio terapéutico con respecto a la aparición de posibles efectos secundarios, particularmente edema vascular. Una concentración en suero máxima preferida está dentro de un intervalo de aproximadamente 4-28 µg de anticuerpo/ml de suero. Es particularmente beneficiosa la combinación de suero máximo inferior a aproximadamente 28 µg de anticuerpo/ml de suero y una concentración en suero promedio del anticuerpo en el paciente inferior a aproximadamente 7 µg de anticuerpo/ml de suero. Véanse las Figuras 9 y 10.
Los presentes datos también proporcionan pruebas de que administrar un anticuerpo que se une específicamente a un fragmento del extremo N de Aβ en una pauta suficiente para mantener una concentración en suero promedio del anticuerpo inferior a aproximadamente 7 µg de anticuerpo/ml de suero maximiza el beneficio terapéutico con respecto a la aparición de posibles efectos secundarios, particularmente edema vascular. Una concentración promedio preferida está dentro de un intervalo de aproximadamente 2-7 µg de anticuerpo/ml de suero.
Si el anticuerpo se administra intravenosamente es, como se trata anteriormente, inconveniente tener que administrarlo más frecuentemente de aproximadamente mensualmente. Dosis preferidas de anticuerpo para administración intravenosa mensual se producen en el intervalo de 0,1-1,0 mg/kg de anticuerpo o preferentemente 0,5-1,0 mg/kg de anticuerpo.
Para dosificación más frecuente, por ejemplo, de dosificación semanal a mensual, se prefiere la administración subcutánea. Las dosis usada para dosificación subcutánea están normalmente en el intervalo de 0,1 a 0,6 mg/kg o 0,01-0,35 mg/kg, preferentemente 0,05-0,25 mg/kg. Para dosificación semanal o bisemanal, la dosis está preferentemente en el intervalo de 0,015-0,2 mg/kg, o 0,05-0,15 mg/kg. Para dosificación semanal, la dosis es preferentemente 0,05 a 0,07 mg/kg, por ejemplo, aproximadamente 0,06 mg/kg. Para dosificación bisemanal, la
dosis es preferentemente 0,1 a 0,15 mg/kg. Para dosificación mensual, la dosis es preferentemente 0,1 a 0,3 mg/kg
o aproximadamente 2 mg/kg. La dosificación mensual incluye dosificar por el mes natural o mes lunar (es decir, cada cuatro semanas).
La Fig. 6 muestra concentraciones en suero en estado estacionario simuladas de anticuerpo de diversas pautas subcutáneas que suponen biodisponibilidad del 70 %. Puede verse que una dosis de 0,1 mg/kg da una concentración en suero promedio muy próxima a los 3,7 µg/ml encontrados eficaces en ratones con poca variación de picos a valles. La Fig. 7 muestra concentraciones en estado estacionario de anticuerpo tras la administración subcutánea a la dosis de 0,05 y 0,06 mg/kg que suponen el 70 % o el 100 % de biodisponibilidad. Puede verse que al 70 % de biodisponibilidad, las dosis 0,05 y 0,06 mg/kg se encuentran justo por debajo y por encima de la dosis de 3,7 µg/ml encontrada eficaz en ratones con poca variación de picos a valles.
La pauta de tratamiento normalmente continúa de manera que las concentraciones en suero promedio de anticuerpo descritos anteriormente se mantengan durante al menos seis meses o un año, y algunas veces durante toda la vida. La concentración en suero puede medirse en cualquier momento durante el tratamiento y aumentarse la dosis y/o frecuencia de administración si la concentración promedio cae por debajo de un intervalo diana, o disminuirse la dosis y/o frecuencia si la concentración promedio cae por encima de un intervalo diana.
Aunque la determinación de concentraciones en plasma óptimas de anticuerpo es útil en la determinación de una pauta de dosificación u optimización de la dosificación en un paciente individual, en la práctica, una vez se ha determinado una pauta de dosificación eficaz en términos de mg/kg o mg y frecuencia de administración, la misma pauta de dosificación puede usarse en muchos otros pacientes sin la necesidad de cálculo o medición detallada de los títulos del paciente. Así, cualquiera de las dosificaciones y pautas de tratamiento anteriormente mencionadas puede usarse independientemente de si un título se mide o predice en un paciente particular. Por ejemplo, una pauta adecuada es la administración intravenosa a intervalos mensuales con una dosis en el intervalo de 0,1-1,0 mg/kg de anticuerpo o preferentemente 0,5-1,0 mg/kg de anticuerpo. Para dosificación subcutánea, la dosis usada está normalmente en el intervalo de 0,01-0,6 mg/kg o 0,01-0,35 mg/kg, preferentemente 0,05-0,25 mg/kg. Para dosificación semanal o bisemanal, la dosis está preferentemente en el intervalo de 0,015-0,2 mg/kg, o 0,05-0,15 mg/kg. Para dosificación semanal, la dosis es preferentemente 0,05 a 0,07 mg/kg, por ejemplo, 0,06 mg/kg. Para dosificación bisemanal, la dosis es preferentemente 0,1 a 0,15 mg/kg. Para dosificación mensual, la dosis es preferentemente 0,1 a 0,3 mg/kg o 2 mg/kg.
Aquí, como en cualquier parte en la solicitud, dosificaciones expresadas en mg/kg pueden convertirse en dosificaciones en masa absoluta multiplicando por la masa de un paciente típico (por ejemplo, 70 ó 75 kg), normalmente redondeando a un número entero. Expresados en términos de masa absoluta, los anticuerpos se administran normalmente a una dosis de 1-40 mg a una frecuencia de entre semanalmente y mensualmente. Intervalos preferidos son 5-25 mg o 2,5-15 mg a una frecuencia de semanalmente a mensualmente. Para administración semanal a bisemanal, la dosis es frecuentemente 1-12 mg o 2,5 a 10 mg. Para administración semanal, la dosis es frecuentemente 2,5 a 5 mg o 4-5 mg. Para administración bisemanal, la dosis puede ser 7-10 mg. La masa de anticuerpo envasado para administración en dosis unitarias se redondea normalmente al número entero, tal como 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 75 ó 100 mg.
En el presente documento se desvelan intervalos de dosificación preferidos y pautas de monitorización para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer usando anticuerpos para Aβ. Los procedimientos se basan en parte en resultados de un ensayo clínico descrito en los ejemplos. Un intervalo preferido de dosificación para anticuerpos que se unen a un fragmento del extremo N de Aβ es de aproximadamente 0,5 a 5 mg de anticuerpo por kg de peso corporal del paciente. Dosificaciones preferidas son inferiores a 5 mg/kg. Dosificaciones de 0,5 a 3 mg/kg, 0,5 a 1,5 mg/kg y 1,5 mg/kg son particularmente preferidas.
En el presente documento también se desvelan pautas de monitorización que pueden evaluar cambios en síntomas
o signos del paciente tras el tratamiento. Los síntomas o signos pueden referirse a la propia enfermedad de Alzheimer y/o a efectos secundarios del tratamiento. La dosificación del fármaco o su frecuencia de administración pueden ajustarse basándose en el resultado de la monitorización. Alternativamente o adicionalmente, pueden administrarse fármacos adicionales para tratar cualquier efecto secundario. Por ejemplo, puede usarse monitorización por IRM y/u obtención de imágenes de la secuencia FLAIR para detectar SEPR o edema vascular o signos o síntomas de los mismos. La presencia de SEPR o edema vascular es una indicación de que la dosificación debe reducirse o suspenderse, o aumentarse el intervalo entre la administración de dosificaciones. Alternativamente,
o adicionalmente, al paciente puede administrársele un esteroide para tratar el SEPR o edema vascular. Después de reducir o suspender la dosificación o aumentar el intervalo entre dosificaciones, y/o administrar el esteroide, la monitorización continuada puede indicar la desaparición de SEPR o edema vascular, en cuyo caso puede reanudarse la cantidad original y/o intervalo de dosificación. La administración del esteroide puede o puede no continuarse como una medida profiláctica en este momento. Como otro ejemplo, la monitorización de la tensión arterial puede indicar desarrollo de hipertensión. De modo análogo, la dosificación puede reducirse en cantidad o suspenderse, y/o aumentarse los intervalos entre dosificación y/o administrarse un antihipertensor. Si y cuando la monitorización adicional indica que la hipertensión ha desaparecido, la cantidad original y/o intervalo de dosificación puede reanudarse. La administración de antihipertensor puede o puede no continuarse como medida profiláctica en
este momento.
Antes de describir la invención puede ser útil para un entendimiento de la misma exponer definiciones de ciertos términos que van a usarse en lo sucesivo.
El término “inmunoglobulina” o “anticuerpo” (usados indistintamente en el presente documento) se refieren a una proteína de unión a antígeno que tiene una estructura de cuatro cadenas de polipéptidos básica que consiste en dos cadenas pesadas y dos ligeras, estando dichas cadenas estabilizadas, por ejemplo, por enlaces disulfuro entre cadenas, que tiene la capacidad para unirse específicamente a antígeno. Tanto las cadenas pesadas como ligeras están plegadas en dominios. El término “dominio” se refiere a una región globular de un polipéptido de cadena pesada o ligera que comprende bucles de péptidos (por ejemplo, que comprende 3 a 4 bucles de péptidos) estabilizada, por ejemplo, por hoja plegada β y/o enlace disulfuro entre cadenas. Los dominios se denominan adicionalmente en el presente documento “constantes” o “variables” basándose en la ausencia relativa de variación de secuencias dentro de los dominios de diversos miembros de clase en el caso de un dominio “constante”, o la variación significativa dentro de los dominios de diversos miembros de clase en el caso de un dominio “variable”. Dominios “constantes” en la cadena ligera se denominan indistintamente “regiones constantes de la cadena ligera”, “dominios constantes de la cadena ligera”, regiones “CL” o dominios “CL”. Dominios “constantes” en la cadena pesada se denominan indistintamente “regiones constantes de la cadena pesada”, “dominios constantes de la cadena pesada”, regiones “CH” o dominios “CH”. Dominios “variables” en la cadena ligera se denominan indistintamente “regiones variables de cadena ligera”, “dominios variables de la cadena ligera”, regiones “VL” o dominios “VL”. Dominios “variables” en una cadena pesada del anticuerpo se denominan indistintamente “regiones constantes de la cadena pesada”, “dominios constantes de la cadena pesada”, regiones “CH” o dominios “CH”.
El término “región” se refiere a una parte o porción de una cadena de anticuerpo e incluye dominios constantes o variables, como se define en el presente documento, además de partes o porciones más discretas de dichos dominios. Por ejemplo, dominios o regiones variables de la cadena ligera incluyen “regiones determinantes de la complementariedad” o “CDR” intercaladas entre “regiones estructurales” o “FR”, como se define en el presente documento.
Las inmunoglobulinas o anticuerpos pueden existir en forma monomérica o polimérica. El término “fragmento de unión a antígeno” se refiere a un fragmento de polipéptido de una inmunoglobulina o anticuerpo que se une a antígeno o compite con el anticuerpo intacto (es decir, con el anticuerpo intacto del que se derivaron) por la unión a antígeno (es decir, unión específica). El término “conformación” se refiere a la estructura terciaria de una proteína o polipéptido (por ejemplo, un anticuerpo, cadena de anticuerpo, dominio o región del mismo). Por ejemplo, el término “conformación de cadena ligera (o pesada)” se refiere a la estructura terciaria de una región variable de la cadena ligera (o pesada) y el término “conformación de anticuerpo” o “conformación de fragmento de anticuerpo” se refiere a la estructura terciaria de un anticuerpo o fragmento del mismo.
“Unión específica” de un anticuerpo significa que el anticuerpo presenta afinidad apreciable por antígeno o un epítope preferido y, preferentemente, no presenta reactividad cruzada significativa. Unión “apreciable” o preferida
M-1
incluye unión con una afinidad de al menos 106, 107, 108, 109 o 1010 M-1. Son más preferidas afinidades
M-1
superiores a 107 M-1, preferentemente superiores a 108 . Valores intermedios de aquellos expuestos en el presente documento también pretenden estar dentro del alcance de la presente invención y una afinidad de unión preferida puede indicarse como un intervalo de afinidades, por ejemplo, 106 a 1010 M-1, preferentemente 107 a 1010 M-1, más preferentemente 108 a 1010 M-1. Un anticuerpo que “no presenta reactividad cruzada significativa” es uno que no se unirá apreciablemente a una entidad no deseable (por ejemplo, una entidad proteinácea no deseable). Por ejemplo, un anticuerpo que se une específicamente a Aβ se unirá apreciablemente a Aβ, pero no reaccionará significativamente con proteínas o péptidos no Aβ (por ejemplo, proteínas o péptidos no Aβ incluidos en placas). Por ejemplo, un anticuerpo específico para un epítope preferido no reaccionará significativamente de forma cruzada con epítopes remotos en la misma proteína o péptido. La unión específica puede determinarse según cualquier medio reconocido en la materia para determinar tal unión. Preferentemente, la unión específica se determina según análisis de Scatchard y/o ensayos de unión competitiva.
Los fragmentos de unión se producen por técnicas de ADN recombinante, o por escisión enzimática o química de inmunoglobulinas intactas. Los fragmentos de unión incluyen Fab, Fab', F(ab')2, Fabc, Fv, cadenas individuales y anticuerpos monocatenarios. Aparte de inmunoglobulinas o anticuerpos “biespecíficos” o “bifuncionales”, se entiende que una inmunoglobulina o anticuerpo tiene cada uno de sus sitios de unión idénticos. Un “anticuerpo biespecífico” o “bifuncional” es un anticuerpo híbrido artificial que tiene dos pares de cadenas pesadas/ligeras diferentes y dos sitios de unión diferentes. Los anticuerpos biespecíficos pueden producirse mediante una variedad de procedimientos que incluyen fusión de hibridomas o enlace de fragmentos Fab'. Véanse, por ejemplo, Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990); Kostelny y col., J. Immunol. 148, 1547-1553 (1992).
El término “inmunoglobulina humanizada” o “anticuerpo humanizado” se refiere a una inmunoglobulina o anticuerpo que incluye al menos una cadena de inmunoglobulina o anticuerpo humanizada (es decir, al menos un cadena ligera
o pesada humanizada). El término “cadena de inmunoglobulina humanizada” o “cadena de anticuerpo humanizada” (es decir, una “cadena ligera de la inmunoglobulina humanizada” o “cadena pesada de la inmunoglobulina
humanizada”) se refiere a una cadena de inmunoglobulina o anticuerpo (es decir, una cadena ligera o pesada, respectivamente) que tiene una región variable que incluye una región estructural variable sustancialmente de una inmunoglobulina o anticuerpo humano y regiones determinantes de la complementariedad (CDR) (por ejemplo, al menos una CDR, preferentemente dos CDR, más preferentemente tres CDR) sustancialmente de un inmunoglobulina o anticuerpo no humano, y adicionalmente incluye regiones constantes (por ejemplo, al menos una región constante o porción de la misma, en el caso de una cadena ligera, y preferentemente tres regiones constantes en el caso de una cadena pesada). El término “región variable humanizada” (por ejemplo, “región variable de la cadena ligera humanizada” o “región variable de la cadena pesada humanizada”) se refiere a una región variable que incluye una región estructural variable sustancialmente de una inmunoglobulina o anticuerpo humano y regiones determinantes de la complementariedad (CDR) sustancialmente de una inmunoglobulina o anticuerpo no humano.
El término “sustancialmente de una inmunoglobulina o anticuerpo humano” o “sustancialmente humano” significa que, cuando se alinea con una secuencia amino de inmunoglobulina o anticuerpo humano para fines de comparación, la región comparte al menos el 80-90 %, preferentemente el 90-95 %, más preferentemente el 95-99 % de identidad (es decir, identidad de secuencias local) con la secuencia de región estructural o región constante humana, permitiendo, por ejemplo, sustituciones conservativas, sustituciones de la secuencia consenso, sustituciones de la línea germinal, retromutaciones y similares. La introducción de sustituciones conservativas, sustituciones de la secuencia consenso, sustituciones de la línea germinal, retromutaciones y similares se denomina frecuentemente “optimización” de un anticuerpo humanizado o cadena. El término “sustancialmente de una inmunoglobulina o anticuerpo no humano” o “sustancialmente no humano” significa que tiene una secuencia de inmunoglobulina o anticuerpo al menos el 80-95 %, preferentemente el 90-95 %, más preferentemente el 96 %, 97 %, 98 % o el 99 % idéntica a la de un organismo no humano, por ejemplo, un mamífero no humano.
Por consiguiente, todas las regiones o residuos de una inmunoglobulina o anticuerpo humanizado, o de una cadena de inmunoglobulina o de anticuerpo humanizada, excepto posiblemente las CDR, son sustancialmente idénticas a las regiones o residuos correspondientes de una o más secuencias de inmunoglobulina humana nativa. El término “región correspondiente” o “residuo correspondiente” se refiere a una región o residuo sobre una segunda secuencia de aminoácidos o nucleótidos que ocupa la misma posición (es decir, equivalente) que una región o residuo sobre una primera secuencia de aminoácidos o nucleótidos, cuando la primera y segunda secuencias están óptimamente alineadas para los fines de comparación.
Los términos “inmunoglobulina humanizada” o “anticuerpo humanizado” no pretenden englobar inmunoglobulinas o anticuerpos quiméricos, como se define más adelante. Aunque las inmunoglobulinas o anticuerpos humanizados sean quiméricos en su construcción (es decir, comprendan regiones de más de una especie de proteína), incluyen características adicionales (es decir, regiones variables que comprenden residuos de CDR donantes y residuos de la región estructural aceptores) no encontrados en inmunoglobulinas o anticuerpos quiméricos, como se define en el presente documento.
El término “inmunoglobulina quimérica” o anticuerpo se refiere a una inmunoglobulina o anticuerpo cuyas regiones variables se derivan de una primera especie y cuyas regiones constantes se derivan de una segunda especie. Las inmunoglobulinas o anticuerpos quiméricos pueden construirse, por ejemplo, por ingeniería genética, a partir de segmentos de genes de inmunoglobulina que pertenecen a diferentes especies.
Un “antígeno” es una entidad (por ejemplo, una entidad o péptido proteináceo) con el que un anticuerpo se une específicamente.
El término “epítope” o “determinante antigénico” se refiere a un sitio sobre un antígeno con el que una inmunoglobulina o anticuerpo (o fragmento de unión a antígeno del mismo) se une específicamente. Los epítopes pueden formarse tanto a partir de aminoácidos contiguos como aminoácidos no contiguos yuxtapuestos por el plegamiento terciario de una proteína. Los epítopes formados a partir de aminoácidos contiguos son normalmente retenidos en la exposición a disolventes desnaturalizantes, mientras que los epítopes formados por plegamiento terciario se pierden normalmente en el tratamiento con disolventes desnaturalizantes. Un epítope normalmente incluye al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ó 15 aminoácidos en una conformación espacial única. Los procedimientos de determinación de la conformación espacial de epítopes incluyen, por ejemplo, cristalografía de rayos X y resonancia magnética nuclear bidimensional. Véase, por ejemplo, Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996).
Los anticuerpos que reconocen el mismo epítope pueden identificarse en un simple inmunoensayo que muestra la capacidad de un anticuerpo para bloquear la unión de otro anticuerpo a un antígeno diana, es decir, un ensayo de unión competitiva. La unión competitiva se determina en un ensayo en el que la inmunoglobulina en prueba inhibe la unión específica de un anticuerpo de referencia a un antígeno común, tal como Aβ. Se conocen numerosos tipos de ensayos de unión competitiva, por ejemplo: radioinmunoensayo (RIA) directo o indirecto en fase sólida, inmunoensayo enzimático (EIA) directo o indirecto en fase sólida, ensayo de competencia tipo sándwich (véase Stahli y col., Methods in Enzymology 9:242 (1983)); EIA de biotina-avidina directo en fase sólida (véase Kirkland y col., J. Immunol. 137:3614 (1986)); ensayo de marca directa en fase sólida, ensayo de tipo sándwich de marca
directa en fase sólida (véase Harlow y Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988)); RIA de marca directa en fase sólida usando marca de I-125 (véase Morel y col., Mol. Immunol. 25(1):7 (1988)); EIA de biotina-avidina directo en fase sólida (Cheung y col., Virology 176:546 (1990)); y RIA de marca directa (Moldenhauer y col., Scand. J. Immunol. 32:77 (1990)). Normalmente, un ensayo tal implica el uso de antígeno purificado unido a una superficie sólida o células que llevan cualquiera de estos, una inmunoglobulina de prueba sin marcar y una inmunoglobulina de referencia marcada. La inhibición competitiva se mide determinando la cantidad de marca unida a la superficie sólida o células en presencia de la inmunoglobulina de prueba. Normalmente, la inmunoglobulina de prueba está presente en exceso. Normalmente, cuando un anticuerpo de competencia está presente en exceso, inhibirá la unión específica de un anticuerpo de referencia a un antígeno común al menos el 5055 %, 55-60 %, 60-65 %, 65-70 % 70-75 % o más.
Un epítope también es reconocido por células inmunológicas, por ejemplo, linfocitos B y/o linfocitos T. El reconocimiento celular de un epítope puede determinarse por ensayos in vitro que miden la proliferación dependiente de antígeno, como se ha determinado por incorporación de 3H-timidina, por secreción de citocina, por secreción de anticuerpo o por destrucción dependiente de antígeno (ensayo de linfocitos T citotóxicos).
Epítopes o determinantes antigénicos a modo de ejemplo pueden encontrarse dentro de la proteína precursora del amiloide (APP) humana, pero se encuentran preferentemente dentro del péptido Aβ de APP. Existen múltiples isoformas de APP, por ejemplo, APP695 APP751 y APP770. Los aminoácidos dentro de APP son números asignados según la secuencia de la isoforma APP770 (véase, por ejemplo, el nº de acceso de GenBank P05067, también expuesta como SEC ID Nº: 38). El péptido Aβ (también denominado el presente documento péptido beta-amiloide y A-beta) es un fragmento interno de 4 kDa de 39-43 aminoácidos de APP (Aβ39, Aβ40, Aβ41, Aβ42 y Aβ43). Aβ40, por ejemplo, consiste en los residuos 672-711 de APP y Aβ42 consiste en los residuos 673-713 de APP. Como resultado del procesamiento proteolítico de APP por diferentes enzimas secretasas in vivo o in situ, Aβ se encuentra en tanto una “forma corta”, 40 aminoácidos de longitud, como una “forma larga”, que oscila de 42-43 aminoácidos de longitud. Epítopes o determinantes antigénicos preferidos, como se describen en el presente documento, se localizan dentro del extremo N del péptido Aβ e incluyen residuos dentro de los aminoácidos 1-10 de Aβ, preferentemente de los residuos 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7 ó 3-7 de Aβ42. Epítopes o determinantes antigénicos preferidos adicionales incluyen los residuos 2-4, 5, 6, 7 u 8 de Aβ, residuos 3-5, 6, 7, 8 ó 9 de Aβ o residuos 4-7, 8, 9 ó 10 de Aβ42.
El término “enfermedad amiloidogénica” incluye cualquier enfermedad asociada a (o producida por) formación o deposición de fibrillas de amiloide insolubles. Enfermedades amiloidogénicas a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, amiloidosis sistémica, enfermedad de Alzheimer, diabetes de aparición en la madurez, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia fronto-temporal y las encefalopatías espongiformes transmisibles relacionadas con priones (kuru y enfermedad de Creutzfeldt-Jacob en seres humanos y encefalopatía espongiforme ovina y BSE en ovejas y ganado vacuno, respectivamente). Diferentes enfermedades amiloidogénicas se definen o caracterizan por la naturaleza del componente de polipéptido de las fibrillas depositadas. Por ejemplo, en sujetos o pacientes que tienen enfermedad de Alzheimer, la proteína β-amiloide (por ejemplo, proteína β-amiloide natural, variante o truncada) es el componente de polipéptido caracterizador del depósito de amiloide. Por consiguiente, la enfermedad de Alzheimer es un ejemplo de una “enfermedad caracterizada por depósitos de Aβ” o una “enfermedad asociada a depósitos de Aβ”, por ejemplo, en el cerebro de un sujeto o paciente. Los términos “proteína β-amiloide”, “péptido β-amiloide”, “β-amiloide”, “Aβ” y “péptido Aβ” se usan indistintamente en el presente documento.
El término “dosis eficaz” o “dosificación eficaz” se define como una cantidad suficiente para lograr o al menos lograr parcialmente el efecto deseado. El término “dosis terapéuticamente eficaz” se define como una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente la enfermedad y sus complicaciones en un paciente que ya padece la enfermedad. Cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad de la infección y del estado general del sistema inmunitario del propio paciente.
El término “paciente” incluye sujetos humanos y otros mamíferos que reciben tratamiento tanto profiláctico como terapéutico.
Aβ “soluble” o “disociado” se refiere al polipéptido Aβ no agregante o desagregado. Aβ “insoluble” se refiere al polipéptido Aβ agregante, por ejemplo, Aβ mantenido junto por enlaces no covalentes. Se cree que Aβ (por ejemplo, Aβ42) se agrega, al menos en parte, debido a la presencia de residuos hidrófobos en el extremo C del péptido (parte del dominio transmembrana de APP). Un procedimiento para preparar Aβ soluble es disolver péptido liofilizado en DMSO puro con sonicación. La disolución resultante se centrifuga para eliminar cualquier partícula insoluble.
El término “función efectora” se refiere a una actividad que reside en la región Fc de un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo IgG) e incluye, por ejemplo, la capacidad del anticuerpo para unirse a moléculas efectoras tales como complemento y/o receptores de Fc, que pueden controlar varias funciones inmunitarias del anticuerpo tal como actividad de células efectoras, lisis, actividad mediada por complemento, eliminación de anticuerpo y semivida del anticuerpo.
El término “molécula efectora” se refiere a una molécula que puede unirse a la región Fc de un anticuerpo (por
ejemplo, un anticuerpo IgG) que incluye, pero no se limita a, una proteína del complemento o un receptor de Fc.
El término “célula efectora” se refiere a una célula que normalmente puede unirse a la porción Fc de un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo IgG) por un receptor de Fc expresado sobre la superficie de la célula efectora que incluye, pero no se limita a, linfocitos, por ejemplo, células presentadoras de antígeno y linfocitos T.
El término “región Fc” se refiere a una región del extremo C de un anticuerpo IgG, en particular la región del extremo C de la(s) cadena(s) pesada(s) de dicho anticuerpo IgG. Aunque los límites de la región Fc de una cadena pesada de IgG pueden variar ligeramente, una región Fc se define normalmente como una extensión desde aproximadamente el residuo de aminoácido Cys226 al extremo carboxilo de una cadena(s) pesada(s) de IgG.
El término “Numeración de Kabat”, a menos que se establezca de otro modo, se define como la numeración de los residuos en, por ejemplo, un anticuerpo de la cadena pesada IgG usando el índice de EU como en Kabat y col. (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)).
El término “receptor de Fc” o “FcR” se refiere a un receptor que se une a la región Fc de un anticuerpo. Receptores Fc típicos que se unen a una región Fc de un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo IgG) incluyen, pero no se limitan a, receptores de las subclases FcRI, FcRII, y FcRIII que incluyen variantes alélicas y formas alternativamente cortadas y empalmadas de estos receptores. Los receptores de Fc se revisan en Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel y col., Immunomethods 4:25-34 (1994); y de Haas y col., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995).
Reactivos inmunológicos y terapéuticos
Los reactivos inmunológicos y terapéuticos de la divulgación comprenden o consisten en inmunógenos o anticuerpos, o fragmentos funcionales o de unión al antígeno de los mismos, como se definen en el presente documento. Se sabe que la unidad estructural básica del anticuerpo comprende un tetrámero de subunidades. Cada tetrámero está compuesto por dos pares idénticos de cadenas de polipéptidos, teniendo cada par una cadena “ligera” (aproximadamente 25 kDa) y una “pesada” (aproximadamente 50-70 kDa). La porción del extremo amino de cada cadena incluye una región variable de aproximadamente 100 a 110 o más aminoácidos principalmente responsable del reconocimiento de antígeno. La porción del extremo carboxi de cada cadena define una región constante principalmente responsable de la función efectora.
Anticuerpos
El término “anticuerpo”, como se usa en el presente documento, se refiere a moléculas de inmunoglobulina y porciones inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina, es decir, moléculas que contienen un sitio de unión al antígeno que se une específicamente a (reconoce) un antígeno. Ejemplos de porciones inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina incluyen fragmentos F(ab) y F(ab')2 que pueden generarse tratando el anticuerpo con una enzima tal como pepsina o producirse por técnicas de ingeniería recombinante conocidas en la técnica. Aspectos de la invención también relevantes para la estabilización de anticuerpos incluyen, por ejemplo, anticuerpos policlonales y monoclonales que se unen a un antígeno, por ejemplo, un antígeno diana terapéutico, tal como Aβ. El término “anticuerpo monoclonal” o “composición de anticuerpo monoclonal”, como se usa en el presente documento, se refiere a una población de moléculas de anticuerpo que contiene solo una especie de un sitio de unión al antígeno que puede reconocer y unirse a un epítope particular de un antígeno diana, por ejemplo, un epítope(s) de Aβ. Así, una composición de anticuerpo monoclonal normalmente muestra una única especificidad de unión y afinidad por un antígeno diana particular con el que inmunorreacciona.
Anticuerpos policlonales
Los anticuerpos policlonales pueden prepararse como se ha descrito anteriormente inmunizando un sujeto adecuado con un inmunogén. El título de anticuerpos en el sujeto inmunizado puede monitorizarse con el tiempo por técnicas convencionales, tales como con un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) usando antígeno diana inmovilizado. Si se desea, las moléculas de anticuerpo dirigidas contra el antígeno diana pueden aislarse del mamífero (por ejemplo, de la sangre) y purificarse adicionalmente por técnicas muy conocidas, tales como cromatografía en proteína A-Sepharose para obtener el anticuerpo, por ejemplo, fracción de IgG. En un momento apropiado después de la inmunización, por ejemplo, cuando los títulos de anticuerpos anti-antígeno son los más altos, pueden obtenerse células productoras de anticuerpos del sujeto y usarse para preparar anticuerpos monoclonales por técnicas convencionales, tales como la técnica de hibridomas originalmente descrita por Kohler y Milstein (1975) Nature 256:495-497) (véase, por tanto, Brown y col. (1981) J. Immunol. 127:539-46; Brown y col. (1980) J. Biol. Chem, 255:4980-83; Yeh y col. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76:2927-31; y Yeh y col. (1982) Int.
J. Cancer 29:269-75). Para la preparación de anticuerpos policlonales quiméricos véase Buechler y col., patente de EE.UU. nº 6.420.113.
Anticuerpos monoclonales
Cualquiera de los muchos protocolos muy conocidos usados para fusionar linfocitos y líneas celulares inmortalizadas puede aplicarse con el fin de generar un anticuerpo monoclonal (véase, por ejemplo, G. Galfre y col. (1977) Nature 266:55052; Gefter y col., Somatic Cell Genet., citado arriba; Lerner, Yale J. Biol. Med., citado arriba; Kenneth, Monoclonal Antibodies, citado arriba). Además, el experto habitual apreciará que hay muchas variaciones de tales procedimientos que también serían útiles. Normalmente, la línea celular inmortal (por ejemplo, una línea de células de mieloma) se deriva de las mismas especies de mamífero que los linfocitos. Por ejemplo, pueden prepararse hibridomas murinos fusionando linfocitos de un ratón inmunizado con una preparación inmunogénica de la presente invención con una línea celular de ratón inmortalizada. Líneas celulares inmortales preferidas son líneas de células de mieloma de ratón que son sensibles a medio de cultivo que contiene hipoxantina, aminopterina y timidina (“medio HAT”). Pueden usarse distintas líneas de células de mieloma como componente de fusión según técnicas convencionales, por ejemplo, las líneas de mieloma P3-NS1/1-Ag4-1, P3-x63-Ag8.653 o Sp2/O-Ag14. Estas líneas de mieloma están disponibles de ATCC. Normalmente, las células de mieloma de ratón sensibles a HAT se fusionan con esplenocitos de ratón usando polietilenglicol (“PEG”). Entonces, las células de hibridoma resultantes de la fusión se seleccionan usando medio HAT, que destruye células de mieloma sin fusionar y fusionadas improductivamente (los esplenocitos sin fusionar mueren después de varios días debido a que no se transforman). Las células de hibridoma que producen un anticuerpo monoclonal de la invención se detectan seleccionando los sobrenadantes de cultivo de hibridoma para anticuerpos que se unen a antígeno diana, por ejemplo, Aβ, usando un ensayo de ELISA convencional.
Anticuerpos recombinantes
Alternativo a preparar hibridomas secretores de anticuerpos monoclonales, un anticuerpo monoclonal puede identificarse y aislarse seleccionando una biblioteca de inmunoglobulinas combinatoria recombinante (por ejemplo, una biblioteca de anticuerpos de expresión en fago) con un antígeno diana para así aislar miembros de la biblioteca de inmunoglobulinas que se unen al antígeno diana. Kits para generar y seleccionar bibliotecas de expresión en fago están comercialmente disponibles (por ejemplo, Recombinant Phage Antibody System de Pharmacia, nº de catálogo 27-9400-01; y el kit de expresión en fago SurfZAP™ de Stratagene, nº de catálogo 240612). Adicionalmente, ejemplos de procedimientos y reactivos particularmente aceptados para su uso en generar y seleccionar bibliotecas de expresión de anticuerpos pueden encontrarse en, por ejemplo, Ladner y col., patente de EE.UU. nº 5.223.409; Kang y col., publicación internacional PCT nº WO 92/18619; Dower y col., publicación internacional PCT nº WO 91/17271; Winter y col., publicación internacional PCT WO 92/20791; Markland y col., publicación internacional PCT nº WO 92/15679; Breitling y col., publicación internacional PCT WO 93/01288; McCafferty y col., publicación internacional PCT nº WO 92/01047; Garrard y col., publicación internacional PCT nº WO 92/09690; Ladner y col., publicación internacional PCT nº WO 90/02809; Fuchs y col. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay y col. (1992) Hum. Antibod. Hybridomas 3:81-85; Huse y col. (1989) Science 246:1275-1281; Griffiths y col. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins y col. (1992) J. Mol. Biol. 226:889-896; Clarkson y col. (1991) Nature 352:624-628; Gram y col. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:3576-3580; Garrad y col. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom y col. (1991) Nuc. Acid Res. 19:4133-4137; Barbas y col. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7978-7982; y McCafferty y col. Nature (1990) 348:552-554.
Anticuerpos quiméricos y humanizados
Adicionalmente, anticuerpos recombinantes, tales como anticuerpos quiméricos y monoclonales humanizados, que comprenden tanto porciones humanas como no humanas, que pueden prepararse usando técnicas de ADN recombinante convencionales, están dentro del alcance de la divulgación.
El término “inmunoglobulina humanizada” o “anticuerpo humanizado” se refiere a una inmunoglobulina o anticuerpo que incluye al menos una cadena de inmunoglobulina o anticuerpo humanizada (es decir, al menos un cadena ligera
o pesada humanizada). El término “cadena de inmunoglobulina humanizada” o “cadena de anticuerpo humanizada” (es decir, una “cadena ligera de la inmunoglobulina humanizada” o “cadena pesada de la inmunoglobulina humanizada”) se refiere a una cadena de inmunoglobulina o anticuerpo (es decir, una cadena ligera o pesada, respectivamente) que tiene una región variable que incluye una región estructural variable sustancialmente de una inmunoglobulina o anticuerpo humano y regiones determinantes de la complementariedad (CDR) (por ejemplo, al menos una CDR, preferentemente dos CDR, más preferentemente tres CDR) sustancialmente de un inmunoglobulina o anticuerpo no humano, y adicionalmente incluye regiones constantes (por ejemplo, al menos una región constante o porción de la misma, en el caso de una cadena ligera, y tres regiones constantes en el caso de una cadena pesada). El término “región variable humanizada” (por ejemplo, “región variable de la cadena ligera humanizada” o “región variable de la cadena pesada humanizada”) se refiere a una región variable que incluye una región estructural variable sustancialmente de una inmunoglobulina o anticuerpo humano y regiones determinantes de la complementariedad (CDR) sustancialmente de una inmunoglobulina o anticuerpo no humano.
El término “sustancialmente de una inmunoglobulina o anticuerpo humano” o “sustancialmente humano” significa que, cuando se alinea con una secuencia amino de inmunoglobulina o anticuerpo humano para fines de comparación, la región comparte al menos el 80-90 %, 90-95 %, 95-99 % de identidad (es decir, identidad de
secuencias local) con la secuencia de región estructural o región constante humana, permitiendo, por ejemplo, sustituciones conservativas, sustituciones de la secuencia consenso, sustituciones de la línea germinal, retromutaciones y similares. La introducción de sustituciones conservativas, sustituciones de la secuencia consenso, sustituciones de la línea germinal, retromutaciones y similares se denomina frecuentemente “optimización” de un anticuerpo humanizado o cadena. El término “sustancialmente de una inmunoglobulina o anticuerpo no humano” o “sustancialmente no humano” significa que tiene una secuencia de inmunoglobulina o anticuerpo al menos el 80-95 %, preferentemente al menos el 90-95 %, más preferentemente el 96 %, 97 %, 98 % o el 99 % idéntica a la de un organismo no humano, por ejemplo, un mamífero no humano.
Por consiguiente, todas las regiones o residuos de una inmunoglobulina o anticuerpo humanizado, o de una cadena de inmunoglobulina o de anticuerpo humanizada, excepto las CDR, son sustancialmente idénticas a las regiones o residuos correspondientes de una o más secuencias de inmunoglobulina humana nativa. El término “región correspondiente” o “residuo correspondiente” se refiere a una región o residuo sobre una segunda secuencia de aminoácidos o nucleótidos que ocupa la misma posición (es decir, equivalente) que una región o residuo sobre una primera secuencia de aminoácidos o nucleótidos, cuando la primera y segunda secuencias están óptimamente alineadas para los fines de comparación.
El término “identidad significativa” significa que dos secuencias de polipéptidos, cuando están óptimamente alineadas, tal como por los programas GAP o BESTFIT usando pesos de hueco por defecto, comparten al menos el 50-60 % de identidad de secuencias, preferentemente al menos el 60-70 % de identidad de secuencias, más preferentemente al menos el 70-80 % de identidad de secuencias, más preferentemente al menos el 80-90 % de identidad de secuencias, incluso más preferentemente al menos el 90-95 % de identidad de secuencias, e incluso más preferentemente al menos el 95 % de identidad de secuencias o más (por ejemplo, el 99 % de identidad de secuencias o más). El término “identidad sustancial” significa que dos secuencias de polipéptidos, cuando están óptimamente alineadas, tal como por los programas GAP o BESTFIT usando pesos de hueco por defecto, comparten al menos el 80-90 % de identidad de secuencias, preferentemente al menos el 90-95 % de identidad de secuencias, y más preferentemente al menos el 95 % de identidad de secuencias o más (por ejemplo, el 99 % de identidad de secuencias o más). Para la comparación de secuencias, normalmente una secuencia actúa de secuencia de referencia, con la que se comparan las secuencias. Si se usa un algoritmo de comparación de secuencias, las secuencias de prueba y de referencia se entran en un ordenador, se designan coordenadas de subsecuencia, si fuera necesario, y se designan parámetro del programa del algoritmo de secuencias. El algoritmo de comparación de secuencias calcula entonces el porcentaje de identidad de secuencias para la(s) secuencia(s) de prueba con respecto a la secuencia de referencia basándose en los parámetros de programa designados.
El alineamiento óptimo de secuencias para la comparación puede realizarse, por ejemplo, por el algoritmo de homología local de Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981), por el algoritmo de alineamiento de homología de Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970), por la búsqueda por comparación del procedimiento de similitud de Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988), por implementaciones computerizadas de estos algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA y TFASTA en the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI) o por inspección visual (véase generalmente Ausubel y col., Current Protocols in Molecular Biology). Un ejemplo de algoritmo que es adecuado para determinar el porcentaje de identidad de secuencias y la similitud de secuencias es el algoritmo BLAST, que se describe en Altschul y col., J. Mol. Biol. 215:403 (1990). El software para realizar los análisis de BLAST está públicamente disponible por el Centro nacional para información biotecnológica (públicamente accesible por el servidor de internet del Instituto nacional de la salud NCBI). Normalmente pueden usarse parámetros de programa por defecto para realizar la comparación de secuencias, aunque también pueden usarse parámetros personalizados. Para secuencias de aminoácidos, el programa BLASTP usa como defectos una longitud de palabra (W) de 3, una esperanza (E) de 10 y la matriz de puntuación BLOSUM62 (véase Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989)).
Preferentemente, las posiciones de residuos que no son idénticas se diferencian por sustituciones de aminoácidos conservativas. Para los fines de clasificar sustituciones de aminoácidos como aminoácidos conservativos o no conservativos se agrupan del siguiente modo: Grupo I (cadenas laterales hidrófobas): leu, met, ala, val, leu, ile; Grupo II (cadenas laterales hidrófilas neutras): cys, ser, thr; Grupo III (cadenas laterales ácidas): asp, glu; Grupo IV (cadenas laterales básicas): asn, gln, his, lys, arg; Grupo V (orientación de cadenas que influye en los residuos): gly, pro; y Grupo VI (cadenas laterales aromáticas): trp, tyr, phe. Las sustituciones conservativas implican sustituciones entre aminoácidos en la misma clase. Sustituciones no conservativas constituyen el intercambio de un miembro de una de estas clases por un miembro de otra.
Preferentemente, las inmunoglobulinas o anticuerpos humanizados se unen a antígeno con una afinidad que está dentro de un factor de tres, cuatro o cinco de la del anticuerpo no humanizado correspondiente. Por ejemplo, si el anticuerpo no humanizado tiene una afinidad de unión de 109 M, los anticuerpos humanizados tendrán una afinidad de unión de al menos 3 x 10-8 M, 4 x 10-8 M, 5 x 10-8 M o 10-9 M. Cuando se describen las propiedades de unión de una cadena de inmunoglobulina o de anticuerpo, la cadena puede describirse basándose en su capacidad para “dirigir la unión a antígeno (por ejemplo, Aβ)”. Se dice que una cadena “dirige la unión a antígeno” cuando confiere a una inmunoglobulina o anticuerpo intacto (o fragmento de unión a antígeno del mismo) una propiedad de unión o afinidad de unión específica. Se dice que una mutación (por ejemplo, una retromutación) afecta sustancialmente la
capacidad de una cadena pesada o ligera para dirigir la unión a antígeno si afecta (por ejemplo, disminuye) la afinidad de unión de una inmunoglobulina o anticuerpo intacto (o fragmento de unión a antígeno del mismo) que comprende dicha cadena por al menos un orden de magnitud en comparación con la del anticuerpo (o fragmento de unión a antígeno del mismo) que comprende una cadena equivalente que carece de dicha mutación. Una mutación “no afecta sustancialmente (por ejemplo, disminuye) la capacidad de una cadena para dirigir la unión a antígeno” si afecta (por ejemplo, disminuye) la afinidad de unión de una inmunoglobulina o anticuerpo intacto (o fragmento de unión a antígeno del mismo) que comprende dicha cadena sólo un factor de dos, tres o cuatro de la del anticuerpo (o fragmento de unión a antígeno del mismo) que comprende una cadena equivalente que carece de dicha mutación.
El término “inmunoglobulina quimérica” o anticuerpo se refiere a una inmunoglobulina o anticuerpo cuyas regiones variables se derivan de una primera especie y cuyas regiones constantes se derivan de una segunda especie. Las inmunoglobulinas o anticuerpos quiméricos pueden construirse, por ejemplo, por ingeniería genética a partir de fragmentos de genes de inmunoglobulina que pertenecen a diferentes especies. Los términos “inmunoglobulina humanizada” o “anticuerpo humanizado” no pretenden englobar inmunoglobulinas o anticuerpos quiméricos como se define más adelante. Aunque las inmunoglobulinas o anticuerpos humanizados sean quiméricos en su construcción (es decir, comprenden regiones de más de una especie de proteína), incluyen características adicionales (es decir, regiones variables que comprenden residuos de CDR donantes y residuos de la región estructural aceptores) no encontrados en inmunoglobulinas o anticuerpos quiméricos, como se define en el presente documento.
Tales anticuerpos quiméricos y monoclonales humanizados pueden producirse por técnicas de ADN recombinante conocidas en la técnica, por ejemplo, usando procedimientos descritos en Robinson y col., solicitud internacional nº PCT/US86/02269; Akira y col., solicitud de patente europea 184.187; Taniguchi, M., solicitud de patente europea 171.496; Morrison y col., solicitud de patente europea 173.494; Neuberger y col., publicación PCT internacional nº WO 86/01533; Cabilly y col., patente de EE.UU. nº 4.816.567; Cabilly y col., solicitud de patente europea 125.023; Better y col. (1988) Science 240:1041-1043; Liu y col. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443; Liu y col. (1987) J. Immunol. 139:3521-3526; Sun y col. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214-218; Nishimura y col. (1987) Canc. Res. 47:999-1005; Wood y col. (1985) Nature 314:446-449; y Shaw y col. (1988) J. Natl. Cancer Inst. 80:15531559); Morrison, S. L. (1985) Science 229:1202-1207; Oi y col. (1986) BioTechniques 4:214; Winter, patente de EE.UU. 5.225.539; Jones y col. (1986) Nature 321:552-525; Verhoeyan y col. (1988) Science 239:1534; y Beidler y col. (1988) J. Immunol. 141:4053-4060.
Anticuerpos humanos de animales transgénicos y expresión en fago
Alternativamente, es ahora posible producir animales transgénicos (por ejemplo, ratones) que pueden, tras la inmunización, producir un repertorio completo de anticuerpos humanos en ausencia de producción de inmunoglobulina endógena. Por ejemplo, se ha descrito que la deleción homocigótica del gen de la región de empalme de las cadenas pesadas de anticuerpo (JH) en ratones mutantes quiméricos y de la línea germinal produce la completa inhibición de la producción de anticuerpos endógenos. La transferencia de la matriz de genes de inmunoglobulina de la línea germinal humana en tales ratones mutantes de la línea germinal produce la producción de anticuerpos humanos tras la exposición a antígeno. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 6.150.584; 6.114.598; y 5.770.429.
También pueden derivarse anticuerpos completamente humanos de bibliotecas de expresión en fago (Hoogenboom y col., J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks y col., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)). También pueden obtenerse anticuerpos policlonales quiméricos de bibliotecas de expresión en fago (Buechler y col., patente de EE.UU. nº 6.420.113).
Anticuerpos biespecíficos, polipéptidos de fusión de anticuerpos y anticuerpos monocatenarios
Los anticuerpos biespecíficos (BsAbs) son anticuerpos que tienen especificidades de unión por al menos dos epítopes diferentes. Tales anticuerpos pueden derivarse de anticuerpos de longitud completa o fragmentos de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos F(ab)'2). En la técnica se conocen procedimientos de preparación de anticuerpos biespecíficos. La producción tradicional de anticuerpos biespecíficos de longitud completa se basa en la coexpresión de dos pares de cadenas pesadas-cadenas ligeras de la inmunoglobulina, en la que las dos cadenas tienen diferentes especificidades (Millstein y col., Nature, 305:537-539 (1983)). Debido a la selección al azar de cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina, estos hibridomas (cuadromas) producen una posible mezcla de diferentes moléculas de anticuerpo (véanse el documento WO 93/08829 y en Traunecker y col., EMBO J., 10:3655-3659 (1991)).
Anticuerpos biespecíficos también incluyen anticuerpos reticulados o “heteroconjugados”. Por ejemplo, uno de los anticuerpos en el heteroconjugado puede acoplarse a avidina, el otro a biotina u otra carga. Los anticuerpos heteroconjugados pueden prepararse usando cualquier procedimiento de reticulación conveniente. Agentes de reticulación adecuados son muy conocidos en la técnica, y se desvelan en la patente de EE.UU. nº 4.676.980, junto con varias técnicas de reticulación.
En otro aspecto más, el anticuerpo puede fusionarse, químicamente o genéticamente, con una carga tal como un
resto reactivo, detectable o funcional, por ejemplo, una inmunotoxina para producir un polipéptido de fusión de anticuerpo. Tales cargas incluyen, por ejemplo, inmunotoxinas, quimioterapéuticos y radioisótopos, todos los cuales son muy conocidos en la técnica.
También son adecuados anticuerpos monocatenarios para la estabilización según la invención. Los fragmentos comprenden un dominio variable de la cadena pesada (VH) conectado a un dominio variable de la cadena ligera (VL) con un ligador, que permite conectar cada región variable entre sí y recrear el sitio de unión al antígeno del anticuerpo parental a partir del cual se derivan las regiones VL y VH. Véase Gruber y col., J. Immunol., 152:5368 (1994).
NANOCUERPOS
Los nanocuerpos son proteínas terapéuticas derivadas de anticuerpos que contienen las propiedades de anticuerpos de cadena pesada que se producen naturalmente. Los nanocuerpos pueden servir de una única unidad, dominio o proteína estructural de unión al antígeno funcional relativamente pequeña. La tecnología Nanobody™ (Ablynx N.V.) se desarrolló originalmente tras el descubrimiento de que los camélidos (camellos y llamas) poseían anticuerpos completamente funcionales que carecían de cadenas ligeras. Estos anticuerpos de cadena pesada contienen un único dominio variable (VHH) y dos dominios constantes (CH2 y CH3). VHH se usa para distinguirlos de los dominios variables de la cadena pesada que están presentes en anticuerpos de 4 cadenas convencionales (que se denominan “dominios VH”). El dominio VHH clonado y aislado es un polipéptido estable que alberga la capacidad de unión al antígeno completo del anticuerpo de cadena pesada original. Los dominios VHH y los nanocuerpos también pueden manipularse en formatos multivalentes y multiespecíficos. Nanocuerpos con una secuencia de aminoácidos que se corresponde con la secuencia de aminoácidos de un dominio VHH que se produce naturalmente pueden humanizarse, es decir, reemplazando uno o más residuos de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de la secuencia de VHH que se produce naturalmente (y en particular en las secuencias de la región estructural) por uno o más de los residuos de aminoácidos que se producen en la(s) posición (posiciones) correspondientes en un dominio VH de un anticuerpo de 4 cadenas convencional de un ser humano. Para detalles véanse, por ejemplo, los documentos US 20050130266, US 20040253638, WO/2006/040153, US 20050214857, WO/2006/079372 o WO/2006/122825. También pueden producirse anticuerpos contra Aβ mediante los procedimientos Nanobody™.
Se entiende que cualquiera de las anteriores moléculas de polipéptido, solas o en combinación, son adecuadas para preparación como formulaciones estabilizadas según la invención.
Anticuerpos anti-Aβ
Generalmente, las formulaciones de la presente divulgación incluyen una variedad de anticuerpos para tratar enfermedades amiloidogénicas, en particular, enfermedad de Alzheimer, eligiendo como diana el péptido Aβ.
Los términos “anticuerpo para Aβ”, “anticuerpo anti-Aβ” y “anti-Aβ” se usan indistintamente en el presente documento para referirse a un anticuerpo que se une a uno o más epítopes o determinantes antigénicos de la proteína precursora de amiloide (APP) humana, proteína Aβ, o ambas. Epítopes o determinantes antigénicos a modo de ejemplo pueden encontrarse dentro de APP, pero se encuentran preferentemente dentro del péptido Aβ de APP. Existen múltiples isoformas de APP, por ejemplo, APP695, APP751 y APP770. A los aminoácidos dentro de APP se les asignan números según la secuencia de la isoforma de APP170 (véase, por ejemplo, nº de acceso de GenBank P05067). Ejemplos de isotipos específicos de APP que se sabe actualmente que existen en seres humanos son el polipéptido de 695 aminoácidos descrito por Kang y col. (1987) Nature 325:733-736, que se designa el APP “normal”; el polipéptido de 751 aminoácidos descrito por Ponte y col. (1988) Nature 331:525-527 (1988) y Tanzi y col. (1988) Nature 331:528-530; y el polipéptido de 770 aminoácidos descrito por Kitaguchi y col. (1988) Nature 331:530-532. Como resultado del procesamiento proteolítico de APP por diferentes enzimas secretasas in vivo o in situ, Aβ se encuentra en tanto una “forma corta”, 40 aminoácidos de longitud, como una “forma larga”, que oscila de 42-43 aminoácidos de longitud. La forma corta, Aβ40, consiste en los residuos 672-711 de APP. La forma larga, por ejemplo, Aβ42 o Aβ43, consiste en los residuos 672-713 ó 672-714, respectivamente. Parte del dominio hidrófobo de APP se encuentra en el extremo carboxi de Aβ, y puede explicar la capacidad de Aβ para agregarse, particularmente en el caso de la forma larga. El péptido Aβ puede encontrarse en, o purificarse a partir de, los fluidos corporales de seres humanos y otros mamíferos, por ejemplo, líquido cefalorraquídeo, que incluye tanto individuos normales como individuos que padecen trastornos amiloidogénicos.
Los términos “proteína β-amiloide”, “péptido β-amiloide”, “β-amiloide”, “Aβ” y “péptido Aβ” se usan indistintamente en el presente documento. El péptido Aβ (por ejemplo, Aβ39, Aβ40, Aβ41, Aβ42 y Aβ43) es un fragmento interno de ∼4 kDa de 39-43 aminoácidos de APP. Aβ40, por ejemplo, consiste en los residuos 672-711 de APP y Aβ42 consiste en los residuos 672-713 de APP. Los péptidos Aβ incluyen péptidos resultantes de la escisión por secretasa de APP y péptidos sintéticos que tienen la misma o esencialmente la misma secuencia que los productos de escisión. Los péptidos Aβ0 pueden derivarse de una variedad de fuentes, por ejemplo, tejidos, líneas celulares o fluidos corporales (por ejemplo, sueros o líquido cefalorraquídeo). Por ejemplo, un Aβ puede derivarse de células que expresan APP tales como células de ovario de hámster chino (CHO) establemente transfectadas con APP717V→F como se describe, por ejemplo, en Walsh y col., (2002), Nature, 416, pág. 535-539. Una preparación de Aβ puede derivarse de fuentes
de tejido usando procedimientos previamente descritos (véase, por ejemplo, Johnson-Wood y col., (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:1550). Alternativamente, los péptidos Aβ pueden sintetizarse usando procedimientos que son muy conocidos para aquellos en la materia. Véanse, por ejemplo, Fields y col., Synthetic Peptides: A User's Guide, ed. Grant, W.H. Freeman & Co., Nueva York, NY, 1992, pág. 77). De ahí, los péptidos pueden sintetizarse usando las técnicas de Merrifield automatizadas de síntesis en fase sólida con el grupo -amino protegido por tanto química de t-Boc como de F-moc usando aminoácidos protegidos en la cadena lateral en, por ejemplo, un sintetizador de péptidos de Applied Biosystems modelo 430A o 431. Pueden sintetizarse antígenos de péptidos más largos usando técnicas de ADN recombinante muy conocidas. Por ejemplo, un polinucleótido que codifica el péptido
o péptido de fusión puede sintetizarse o clonarse molecularmente e insertarse en un vector de expresión adecuado para la transfección y expresión heteróloga por una célula huésped adecuada. El péptido Aβ también se refiere a secuencias de Aβ relacionadas que resultan de mutaciones en la región Aβ del gen normal.
Los términos “ligando difusible derivado de Aβ” y “ADDL” son oligómeros de Aβ42 solubles pequeños, predominantemente trímeros y tetrámeros, pero también especies de orden superior (véase, por ejemplo, Lambert,
M. P. y col. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 95, pág. 6448-6453; Chromy, B. A. y col. (2000) Soc. Neurosci. Abstr., vol. 26, pág. 1284, documento WO 2004/031400.)
El término “anticuerpo anti-ADDL” se refiere a un anticuerpo que se ha generado y seleccionado para la capacidad para unirse a ADDL específicamente, sin unión a monómero de Aβ o fibrillas de amiloide. Véase, por ejemplo, el documento WO 2004/031400.
El término “epítope” o “determinante antigénico” se refiere a un sitio sobre un antígeno con el que una inmunoglobulina o anticuerpo (o fragmento de unión al antígeno del mismo) se une específicamente. Epítopes o determinantes antigénicos a modo de ejemplo con los que un anticuerpo para Aβ se une pueden encontrarse dentro de la proteína precursora del amiloide (APP) humana, pero se encuentran preferentemente dentro del péptido Aβ de APP. Epítopes o determinantes antigénicos a modo de ejemplo dentro de Aβ se localizan dentro del extremo N, región central, o extremo C de Aβ. Un “epítope del extremo N” es un epítope o determinante antigénico localizado dentro del extremo N del péptido Aβ. Epítopes del extremo N a modo de ejemplo incluyen residuos dentro de los aminoácidos 1-10 ó 1-12 de Aβ, preferentemente de los residuos 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 2-6, 2,7, 3-6 ó 3-7 de Aβ42. Otros epítopes del extremo N a modo de ejemplo empiezan en los residuos 1-3 y terminan en los residuos 7-11 de Aβ. Epítopes del extremo N a modo de ejemplo adicionales incluyen los residuos 2-4, 5, 6, 7 u 8 de Aβ, los residuos 3-5, 6, 7, 8 ó 9 de Aβ, o los residuos 4-7, 8, 9 ó 10 de Aβ42. “Epítopes centrales” son epítopes o determinantes antigénicos que comprenden residuos localizados dentro de la porción central o media del péptido Aβ. Epítopes centrales a modo de ejemplo incluyen residuos dentro de los aminoácidos 13-28 de Aβ, preferentemente de los residuos 14-27, 15-26, 16-25, 17-24, 18-23 ó 19-22 de Aβ. Otros epítopes centrales a modo de ejemplo incluyen residuos dentro de los aminoácidos 16-24, 16-23, 16-22, 16-21, 18-21, 19-21, 19-22, 19-23 ó 19-24 de Aβ. Los epítopes o determinantes antigénicos del “extremo C” se localizan dentro del extremo C del péptido Aβ e incluyen residuos dentro de los aminoácidos 33-40, 33-41 ó 33-42 de Aβ. “Epítopes del extremo C” son epítopes o determinantes antigénicos que comprenden residuos localizados dentro del extremo C del péptido Aβ (por ejemplo, dentro de aproximadamente los aminoácidos 30-40 o 30-42 de Aβ. Epítopes o determinantes antigénicos del extremo C a modo de ejemplo adicionales incluyen los residuos 33-40 ó 33-42 de Aβ.
Cuando se dice que un anticuerpo se une a un epítope dentro de residuos especificados, por ejemplo, 3-7 de Aβ, lo que significa es que el anticuerpo se une específicamente a un polipéptido que contiene los residuos especificados (es decir, 3-7 de Aβ en este ejemplo). Un anticuerpo tal no se pone necesariamente en contacto con cualquier residuo dentro de 3-7 de Aβ. Ni ninguna sustitución única de aminoácidos ni deleción en 3-7 de Aβ afecta necesariamente significativamente la afinidad de unión.
En diversos aspectos, un anticuerpo para Aβ es específico de extremo. Como se usa en el presente documento, el término “específico de extremo” se refiere a un anticuerpo que se une específicamente a los residuos del extremo N
o extremo C de un péptido Aβ, pero que no reconoce los mismos residuos cuando está presente en una especie de Aβ más larga que comprende los residuos o en APP. En diversos aspectos, un anticuerpo Aβ es “específico del extremo C”. Como se usa en el presente documento, el término “específico del extremo C” significa que el anticuerpo reconoce específicamente un extremo C libre de un péptido Aβ. Ejemplos de anticuerpos para Aβ específicos del extremo C incluyen aquellos que: reconocen un péptido Aβ que termina en el residuo 40, pero no reconocen un péptido Aβ que termina en el residuo 41, 42 y/o 43; reconocen un péptido Aβ que termina en el residuo 42 pero no reconocen un péptido Aβ que termina en el residuo 40, 41 y/o 43; etc.
El anticuerpo 3D6 se describe en la publicación de patente de EE.UU. nº 20030165496A1, la publicación de patente de EE.UU. nº 20040087777A1, la publicación de patente internacional nº WO 02/46237A3 y la publicación de patente internacional nº WO04/080419A2. La descripción de anticuerpos 3D6 también puede encontrarse, por ejemplo, en la publicación de patente internacional nº WO02/088306A2 y la publicación de patente internacional nº WO02/088307A2. Anticuerpos 3D6 adicionales se describen en la solicitud de patente de EE.UU. nº 11/303.478 y la solicitud internacional nº PCT/US05/45614. 3D6 es un anticuerpo monoclonal (mAb) que se une específicamente a un epítope del extremo N localizado en el péptido β-amiloide humano, específicamente los residuos 1-5. Una línea celular que produce el anticuerpo monoclonal 3D6 (RB96 3D6.32.2.4) se depositó en la Colección Americana de
Cultivos Tipo (ATCC), Manassas, VA 20108, EE.UU., el 8 de abril de 2003 bajo los términos del Tratado de Budapest y tiene el número de depósito PTA-5130.
Bapineuzumab significa un anticuerpo 3D6 humanizado que comprende una cadena ligera que tiene una región variable madura que tiene la secuencia de aminoácidos designada SEC ID Nº: 1 y una cadena pesada que tiene una región variable madura que tiene la secuencia de aminoácidos designada SEC ID Nº: 2.
Región variable de la cadena ligera de 3D6 humanizado
25 Región variable de la cadena pesada de 3D6 humanizado
Bapineuzumab también se conoce como AAB-001. La Figura 1 muestra secuencias de aminoácidos de la región variable madura de las cadenas ligera y pesada de bapineuzumab predichas a partir de las secuencias de ADN de la construcción de expresión. La secuencia de aminoácidos de las cadenas ligeras y pesadas de AAB-001 se predijo a
45 partir de las secuencias de ADN de la construcción de expresión. Las regiones CDR están subrayadas. Las cisteínas que se espera que formen enlaces disulfuro intermoleculares están subrayadas y se indica la conectividad. El sitio consenso de glicosilación ligado a N está en cursiva en negrita. La lisina del extremo COOH de la cadena pesada predicha se muestra entre paréntesis.
50 Una segunda versión del anticuerpo 3D6 humanizado que comprende una cadena ligera que tiene una región variable madura que tiene la secuencia de aminoácidos designada SEC ID Nº: 3 y una cadena pesada que tiene una región variable madura que tiene la secuencia de aminoácidos designada SEC ID Nº: 4 se muestra a continuación.
Región variable de la cadena ligera de 3D6 humanizado 55
Región variable de la cadena pesada de 3D6 humanizado
Una tercera versión del anticuerpo 3D6 humanizado que comprende una cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos designada SEC ID Nº: 5 y una cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos designada SEC ID Nº: 6 se describe en el documento US 2005/0090649 A1 publicado el 28 de abril de 2005.
Cadena ligera de 3D6 humanizado
Cadena pesada de 3D6 humanizado
55 Los anticuerpos para su uso en la presente invención pueden producirse recombinantemente o sintéticamente. Por ejemplo, el anticuerpo puede producirse por un procedimiento en cultivo celular recombinante usando, por ejemplo, células CHO, células NIH 3T3, células PER.C6®, células NS0, células VERO, fibroblastos de embrión de pollito o células BHK. Además, los anticuerpos con modificaciones secundarias que retienen la propiedad funcional primaria de unión al péptido Aβ se contemplan por la presente invención. El anticuerpo es un anticuerpo 3D6 anti-péptido Aβ humanizado que se une selectivamente al péptido Aβ. Más específicamente, el anticuerpo 3D6 anti-péptido Aβ humanizado se diseña para unirse específicamente a un epítope del extremo NH2, por ejemplo, los residuos de aminoácidos 1-5, localizados en el péptido 1-40 ó 1-42 de β-amiloide humano encontrado en depósitos de placa en el cerebro (por ejemplo, en pacientes que padecen enfermedad de Alzheimer).
65 Procedimientos profilácticos y terapéuticos
La presente divulgación se refiere, entre otras cosas, al tratamiento de Alzheimer y otras enfermedades amiloidogénicas por administración de reactivos terapéuticos inmunológicos (por ejemplo, inmunoglobulinas humanizadas) para epítopes específicos dentro de Aβ a un paciente en condiciones que generan una respuesta terapéutica beneficiosa en un paciente (por ejemplo, inducción de fagocitosis de Aβ, reducción de la carga de placas, inhibición de la formación de placas, reducción de distrofia neurítica, mejora y/o inversión de la función cognitiva, tratamiento o prevención del empeoramiento cognitivo) en el paciente, por ejemplo, para la prevención o el tratamiento de una enfermedad amiloidogénica. La invención también se refiere al uso de los reactivos inmunológicos desvelados (por ejemplo, inmunoglobulinas humanizadas) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad amiloidogénica.
El término “tratamiento”, como se usa en el presente documento, se define como la aplicación o administración de un agente terapéutico a un paciente, o aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido aislado o línea celular de un paciente, que tiene una enfermedad, un síntoma de enfermedad o una predisposición hacia una enfermedad, con el fin de curar, sanar, aliviar, atenuar, alterar, remediar, mejorar, corregir o afectar la enfermedad, los síntomas de enfermedad o la predisposición hacia la enfermedad.
La divulgación proporciona anticuerpos para su uso en procedimientos que previenen o tratan una enfermedad asociada a depósitos de amiloide de Aβ en el cerebro de un paciente. Tales enfermedades incluyen enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down y deterioro cognitivo. Esta última puede producirse con o sin otras características de una enfermedad amiloidogénica. Algunos procedimientos de la divulgación implican administrar una dosificación eficaz de un anticuerpo que se une específicamente a un componente de un depósito de amiloide al paciente. Tales procedimientos son particularmente útiles para prevenir o tratar enfermedad de Alzheimer en pacientes humanos. Procedimientos a modo de ejemplo implican administrar una dosificación eficaz de un anticuerpo que se une a Aβ. Procedimientos preferidos implican administrar una dosificación eficaz de un anticuerpo que se une específicamente a un epítope dentro de los residuos 1-10 de Aβ, por ejemplo, anticuerpos que se unen específicamente a un epítope dentro de los residuos 1-3 de Aβ, anticuerpos que se unen específicamente a un epítope dentro de los residuos 1-4 de Aβ, anticuerpos que se unen específicamente a un epítope dentro de los residuos 1-5 de Aβ, anticuerpos que se unen específicamente a un epítope dentro de los residuos 1-6 de Aβ, anticuerpos que se unen específicamente a un epítope dentro de los residuos 1-7 de Aβ, o anticuerpos que se unen específicamente a un epítope dentro de los residuos 3-7 de Aβ. La divulgación ofrece administrar anticuerpos que se unen a un epítope que comprende un residuo del extremo N libre de Aβ. La divulgación ofrece administrar anticuerpos que se unen a un epítope dentro de los residuos 1-10 de Aβ en el que el residuo 1 y/o el residuo 7 de Aβ es ácido aspártico. La divulgación muestra administrar anticuerpos que se unen específicamente a péptido Aβ sin unirse a proteína precursora del amiloide (APP) de longitud completa. En otro aspecto más, el isotipo del anticuerpo es IgG1 humana.
La divulgación muestra administrar anticuerpos que se unen a un depósito de amiloide en el paciente e inducir una respuesta de eliminación contra el depósito de amiloide. Por ejemplo, una respuesta de eliminación tal puede efectuarse por fagocitosis mediada por el receptor de Fc.
Los agentes terapéuticos de la invención están normalmente sustancialmente puros de contaminante no deseado. Esto significa que un agente tiene normalmente al menos aproximadamente el 50 % en p/p (peso/peso) de pureza, además de estar sustancialmente libre de proteínas y contaminantes interferentes. Algunas veces, los agentes tienen al menos aproximadamente el 80 % en p/p y, más preferentemente al menos el 90 o aproximadamente el 95 % en p/p de pureza. Sin embargo, usando técnicas de purificación de proteínas convencionales, pueden obtenerse péptidos homogéneos de al menos el 99 % en p/p.
Los anticuerpos pueden usarse en procedimientos que pueden usarse en pacientes tanto asintomáticos como aquellos que actualmente muestran síntomas de enfermedad. Los anticuerpos usados en tales procedimientos pueden ser anticuerpos humanos, humanizados, quiméricos o no humanos, o fragmentos de los mismos (por ejemplo, fragmentos de unión a antígeno) y pueden ser monoclonales o policlonales, como se describe en el presente documento. La divulgación muestra administrar anticuerpos preparados a partir de un humano inmunizado con péptido Aβ, humano que puede ser el paciente que va a tratarse con el anticuerpo.
En otro aspecto, el anticuerpo se administra con un vehículo farmacéutico como composición farmacéutica. Alternativamente, el anticuerpo puede administrarse a un paciente administrando un polinucleótido que codifica al menos una cadena de anticuerpo. El polinucleótido se expresa para producir la cadena de anticuerpo en el paciente. Opcionalmente, el polinucleótido codifica cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo. El polinucleótido se expresa para producir las cadenas pesadas y ligeras en el paciente. En otros aspectos, el paciente se monitoriza para el nivel de anticuerpo administrado en la sangre del paciente.
Por tanto, la invención satisface una necesidad que viene de largo para pautas terapéuticas para prevenir o mejorar la neuropatología y, en algunos pacientes, el deterioro cognitivo asociado a enfermedad de Alzheimer.
Pacientes aceptados para el tratamiento
Los pacientes aceptados para el tratamiento incluyen individuos en riesgo de enfermedad, pero que no muestran
síntomas, además de pacientes que presentemente muestran síntomas. En el caso de enfermedad de Alzheimer, prácticamente cualquiera está en riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer si vive el tiempo suficiente. Por tanto, los presentes procedimientos pueden administrarse profilácticamente a la población general sin la necesidad de ninguna evaluación del riesgo del paciente objeto. Los presentes procedimientos son especialmente útiles para individuos que tienen un riesgo genético conocido de enfermedad de Alzheimer. Tales individuos incluyen aquellos que tienen parientes que han sufrido esta enfermedad, y aquellos cuyo riesgo se determina por análisis de marcadores genéticos o bioquímicos. Los marcadores genéticos de riesgo hacia enfermedad de Alzheimer incluyen mutaciones en el gen APP, particularmente mutaciones en la posición 717 y posiciones 670 y 671 denominadas las mutaciones de Hardy y Swedish, respectivamente (véase Hardy, arriba). Otros marcadores de riesgo son mutaciones en los genes presenilina, PS1 y PS2, y ApoE4, historia familiar de EA, hipercolesterolemia o aterosclerosis. Los individuos que presentemente padecen enfermedad de Alzheimer pueden reconocerse por demencia característica, además de la presencia de los factores de riesgo descritos anteriormente. Además, están disponibles varias pruebas de diagnóstico para identificar individuos que tienen EA. Éstas incluyen medición de niveles de CSF tau y Aβ42. Niveles elevados de tau y disminuidos de Aβ42 significan la presencia de EA. Los individuos que padecen enfermedad de Alzheimer también pueden diagnosticarse por criterios de ADRDA como se trata en la sección de Ejemplos.
En pacientes asintomáticos, el tratamiento puede empezar a cualquier edad (por ejemplo, 10, 20, 30). Normalmente, sin embargo, es necesario empezar el tratamiento hasta que un paciente llega a 40, 50, 60 ó 70. El tratamiento normalmente implica múltiples dosificaciones durante un periodo de tiempo. El tratamiento puede monitorizarse ensayando niveles de anticuerpo con el tiempo. Si la respuesta cae, se indica una dosificación de refuerzo. En el caso de posibles pacientes con síndrome de Down, el tratamiento puede empezar prenatalmente administrando agente terapéutico a la madre o poco después del parto.
Pacientes aceptados para el tratamiento incluyen pacientes de 50 a 87 años de edad, pacientes que padecen enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, pacientes que tienen una puntuación de MMSE de 14-26, pacientes que tienen un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable basado en el criterio de trastornos neurológicos y transmisibles y trastornos relacionados con accidente cerebrovascular-enfermedad de Alzheimer (NINCDS-ADRDA) y/o pacientes que tienen una puntuación isquémica de Hachinski modificada por Rosen inferior a o igual a 4. Los pacientes con barrido de IRM de acuerdo con el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer, es decir, que no hay otras anomalías presentes en la IRMN que pudieran atribuirse a otras enfermedades, por ejemplo, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, quistes aracnoideos, tumores, etc., también son aceptados para tratamiento.
Los procedimientos de la invención son particularmente aceptados para pacientes que no tienen historia ni evidencia de alguno de los siguientes: encefalitis; accidente cerebrovascular clínicamente evidente; estenosis o placa carótida
o vertebrobasilar clínicamente significativa; convulsiones, excluyendo convulsiones febriles en la infancia; cualquier enfermedad autoinmunitaria significativa o trastorno del sistema inmunitario; y/o trastorno renal clínicamente significativo. Los procedimientos de la invención son particularmente aceptados para pacientes que no han tenido infección clínicamente significativa en el plazo de 30 días antes de que comience el tratamiento, por ejemplo, una infección persistente o aguda crónica. Los procedimientos de la invención son particularmente aceptados para pacientes que no han sido tratados con medicación inmunosupresora (por ejemplo, corticosteroides sistémicos) en el plazo de 90 días antes de que comience el tratamiento (se permiten corticosteroides tópicos y nasales y corticosteroides inhalados para asma) o agentes quimioterapéuticos para tumor maligno en el plazo de 3 años antes de que comience el tratamiento. Los procedimientos de la invención también son particularmente aceptados para pacientes que no tienen anomalía clínicamente significativa en examen físico, neurológico, de laboratorio o ECG (por ejemplo, fibrilación auricular) si la anomalía pudiera ser perjudicial para el paciente. Los procedimientos de la invención también son particularmente aceptados para pacientes que no usan anticonvulsivos para convulsión, antiparkinsoniano, anticoagulante (excluyendo el uso de aspirina 325 mg/día o menos) o medicaciones narcóticas.
Pautas de tratamiento y dosificaciones
En aplicaciones profilácticas, las composiciones farmacéuticas o medicamentos se administran a un paciente susceptible a o, de otro modo, en riesgo de enfermedad de Alzheimer en una cantidad suficiente para eliminar o reducir el riesgo, disminuir la gravedad o retrasar la aparición de la enfermedad, que incluye síntomas bioquímicos, histológicos y/o de comportamiento de la enfermedad, sus complicaciones y fenotipos patológicos intermedios que se presentan durante el desarrollo de la enfermedad. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones o medicamentos se administran a un paciente del que se sospecha de o que ya padece una enfermedad tal en una cantidad suficiente para curar, o al menos detener parcialmente, los síntomas de la enfermedad (bioquímicos, histológicos y/o de comportamiento), que incluyen sus complicaciones y fenotipos patológicos intermedios en el desarrollo de la enfermedad.
En algunos procedimientos, la administración del agente reduce o elimina el deterioro miocognitivo en pacientes que todavía no han desarrollado patología de Alzheimer característica. Una cantidad adecuada para realizar tratamiento terapéutico o profiláctico se define como una dosis terapéuticamente o profilácticamente eficaz. En pautas tanto profilácticas como terapéuticas, los agentes se administran normalmente en varias dosificaciones hasta que se ha
alcanzado una respuesta inmunitaria suficiente. El término “respuesta inmunitaria” o “respuesta inmunológica” incluye el desarrollo de una respuesta humoral (mediada por anticuerpos) y/o celular (mediada por linfocitos T específicos para antígeno o sus productos de secreción) dirigida contra un antígeno en un sujeto receptor. Una respuesta tal puede ser una respuesta activa, es decir, inducida por la administración de inmunogén, o una respuesta pasiva, es decir, inducida por la administración de inmunoglobulina o anticuerpo o linfocitos T sensibilizados.
Un “agente inmunogénico” o “inmunogén” puede inducir una respuesta inmunológica contra sí mismo en la administración a un mamífero, opcionalmente conjuntamente con un adyuvante. Normalmente, la respuesta inmunitaria se monitoriza y se administran dosificaciones repetidas si la respuesta inmunitaria empieza a disminuir. Normalmente, la respuesta inmunitaria se monitoriza y se administran dosificaciones repetidas si la respuesta inmunitaria empieza a disminuir.
Las dosis eficaces de las composiciones de la presente invención, para el tratamiento de las afecciones anteriormente descritas, varían dependiendo de muchos factores diferentes que incluyen medios de administración, sitio diana, estado fisiológico del paciente, si el paciente es humano o un animal, otras medicaciones administradas y si el tratamiento es profiláctico o terapéutico. Normalmente, el paciente es un humano, pero también pueden tratarse mamíferos no humanos, que incluyen mamíferos transgénicos. Las dosificaciones de tratamiento necesitan valorarse para optimizar la seguridad y eficacia.
Para inmunización pasiva, la dosificación oscila de aproximadamente 0,0001 a 100, y más normalmente 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal del huésped. Por ejemplo, los intervalos de dosificación pueden ser inferiores a 20 mg/kg de peso corporal o 10 mg/kg de peso corporal o dentro del intervalo de 1,0 a 7 mg/kg. Para inmunización pasiva, la dosificación preferida oscila de aproximadamente 0,5 a menos de 5 mg/kg, y más normalmente 0,5 a 3 mg/kg, de peso corporal del huésped. Por ejemplo, las dosificaciones pueden ser inferiores a 5 mg/kg de peso corporal o 1,5 mg/kg de peso corporal o dentro del intervalo de 0,5 a 1,5 mg/kg, preferentemente al menos 1,5 mg/kg. A los sujetos pueden administrársele tales dosis diariamente, en días alternos, semanalmente o según cualquier otro programa determinado por análisis empírico. Un tratamiento a modo de ejemplo implica administración en múltiples dosificaciones durante un periodo prolongado, por ejemplo, de al menos seis meses. Pautas de tratamiento a modo de ejemplo adicionales implican administración una vez cada dos semanas o una vez al mes o una vez cada 3 a 6 meses.
Programas de dosificación pasiva a modo de ejemplo incluyen 1,5-3 mg/kg o 1,5 mg/kg cada trece semanas. Los agentes de la invención se administran normalmente en múltiples ocasiones. Los intervalos entre dosificaciones únicas pueden ser semanalmente, mensualmente o anualmente. Los intervalos también pueden ser irregulares, como se indica midiendo los niveles en sangre de anticuerpo para Aβ en el paciente.
En algunos procedimientos, la dosificación se ajusta para lograr una concentración de anticuerpo en plasma de 11000 µg/ml y en algunos procedimientos 25-300 µg/ml. Alternativamente, el anticuerpo puede administrarse como una formulación de liberación sostenida, en cuyo caso se requiere administración menos frecuente. La dosificación y frecuencia varían dependiendo de la semivida del anticuerpo en el paciente. En general, los anticuerpos humanos muestran la semivida más larga, seguida de anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos y anticuerpos no humanos.
La dosificación y frecuencia de la administración puede variar dependiendo de si el tratamiento es profiláctico o terapéutico. En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los presentes anticuerpos o una mezcla de los mismos se administran a un paciente que todavía no está en el estado de enfermedad para potenciar la resistencia del paciente. Se define que una cantidad tal es una “dosis eficaz profiláctica”. En este uso, las cantidades precisas dependen de nuevo del estado de salud del paciente y la inmunidad general, pero generalmente oscilan de 0,1 a 25 mg por dosis, especialmente de 0,5 a 2,5 mg por dosis. Una dosificación relativamente baja se administra a intervalos relativamente poco frecuentes durante un largo periodo de tiempo. Algunos pacientes continúan recibiendo tratamiento para el resto de sus vidas.
En aplicaciones terapéuticas, algunas veces se requiere una dosificación relativamente alta (por ejemplo, de aproximadamente 10 a 250 mg de anticuerpo por dosis, siendo las dosificaciones de 5 a 25 mg las más comúnmente usadas) a intervalos relativamente cortos hasta que se reduce o termina la progresión de la enfermedad, y preferentemente hasta que el paciente muestra mejora parcial o completa de síntomas de enfermedad. Después, al paciente puede administrársele una pauta profiláctica.
Los agentes terapéuticos pueden administrarse por medios parenterales, tópicos, intravenosos, orales, subcutáneos, intraarteriales, intracraneales, intraperitoneales, intranasales o intramusculares para tratamiento profiláctico y/o terapéutico. La vía de administración más típica de un agente inmunogénico pasivo es infusión intravenosa, aunque otras vías pueden ser igualmente eficaces. La siguiente vía más común es inyección intramuscular. Este tipo de inyección se realiza lo más normalmente en los músculos del brazo o la pierna. En algunos procedimientos, los agentes se inyectan directamente en un tejido particular en el que se han acumulado depósitos, por ejemplo, inyección intracraneal. Se prefieren inyección intramuscular o infusión intravenosa para la administración del
anticuerpo. En algunos procedimientos, anticuerpos terapéuticos particulares se inyectan directamente en el cráneo. En algunos procedimientos, los anticuerpos se administran como una composición o dispositivo de liberación sostenida, tal como un dispositivo Medipad™.
Los agentes de la invención pueden administrarse opcionalmente en combinación con otros agentes que son al menos parcialmente eficaces en el tratamiento de enfermedad amiloidogénica. En el caso de Alzheimer y síndrome de Down, en los que se producen depósitos de amiloide en el cerebro, los agentes de la invención también pueden administrarse conjuntamente con otros agentes que aumentan el paso de los agentes de la invención a través de la barrera hematoencefálica.
Composiciones farmacéuticas
Los agentes de la invención se administran frecuentemente como composiciones farmacéuticas que comprenden un agente terapéutico activo, es decir, y una variedad de otros componentes farmacéuticamente aceptables. Véase Remington's Pharmaceutical Science (15ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania (1980)). La forma preferida depende del modo previsto de administración y la aplicación terapéutica. Las composiciones también pueden incluir, dependiendo de la formulación deseada, vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que se definen como vehículos comúnmente usados para formular composiciones farmacéuticas para administración animal o humana. El diluyente está seleccionado de forma que no afecte la actividad biológica de la combinación. Ejemplos de tales diluyentes son agua destilada, solución salina fisiológica tamponada con fosfato, disoluciones de Ringer, disolución de dextrosa y disolución de Hank. Además, la composición o formulación farmacéutica también puede incluir otros vehículos, adyuvantes o estabilizadores no tóxicos, no terapéuticos, no inmunogénicos y similares.
Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir macromoléculas grandes lentamente metabolizadas tales como proteínas, polisacáridos tales como quitosano, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos y copolímeros (tales como Sepharose(TM) funcionalizada con látex, agarosa, celulosa, y similares), aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos y agregados de lípidos (tales como gotitas de aceite o liposomas). Adicionalmente, estos vehículos pueden funcionar de agentes inmunoestimulantes (es decir, adyuvantes).
Para administración parenteral, los agentes de la invención pueden administrarse como dosificaciones inyectables de una disolución o suspensión de la sustancia en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril tal como aceites en agua, solución salina, glicerol o etanol. Adicionalmente, sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, tensioactivos, sustancias de tamponamiento del pH y similares pueden estar presentes en las composiciones. Otros componentes de composiciones farmacéuticas son aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja y aceite mineral. En general, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol son vehículos líquidos preferidos, particularmente para disoluciones inyectables. Los anticuerpos pueden administrarse en forma de una inyección de liberación prolongada o preparación de implante, que pueden formularse de tal forma que se permita una liberación sostenida del principio activo. Una composición a modo de ejemplo comprende anticuerpo monoclonal a 5 mg/ml, formulado en tampón acuoso que consiste en L-histidina 50 mM, NaCl 150 mM, ajustado a pH 6,0 con HCl.
Normalmente, las composiciones se preparan como inyectables, tanto como disoluciones como suspensiones líquidas; también pueden prepararse formas sólidas adecuadas para disolución en, o suspensión en, vehículos líquidos antes de la inyección. La preparación también puede emulsionarse o encapsularse en liposomas o micropartículas tales como polilactida, poliglicolida o copolímero para el efecto adyuvante potenciado, como se trata anteriormente (véase Langer, Science 249: 1527 (1990) y Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28:97 (1997)). Los agentes de la presente invención pueden administrarse en forma de una inyección de liberación prolongada o preparación de implante, que puede formularse de tal forma que se permita una liberación sostenida o pulsada del principio activo.
Formulaciones adicionales adecuadas para otros modos de administración incluyen formulaciones orales, intranasales y pulmonares, supositorios y aplicaciones transdérmicas. Para supositorios, aglutinantes y vehículos incluyen, por ejemplo, polialquilenglicoles o triglicéridos; tales supositorios pueden formarse a partir de mezclas que contienen el principio activo en el intervalo del 0,5 % al 10 %, preferentemente del 1 %-2 %. Formulaciones orales incluyen excipientes tales como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato de magnesio. Estas composiciones toman la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, formulaciones de liberación sostenida o polvos y contienen 10 %-95 % de principio activo, preferentemente 25 %-70 %.
La administración tópica puede producir administración transdérmica o intradérmica. La administración tópica puede facilitarse por co-administración del agente con toxina del cólera o derivados desintoxicados o subunidades de los mismos u otras toxinas bacterianas similares (véase Glenn y col., Nature 391, 851 (1998)). La co-administración puede lograrse usando los componentes como una mezcla o como moléculas ligadas obtenidas por reticulación o expresión química como una proteína de fusión.
Alternativamente, la administración transdérmica puede lograrse usando una ruta de la piel o usando transferosomas (Paul y col., Eur. J. Immunol. 25:3521 (1995); Cevc y col., Biochem. Biophys. Acta 1368:201-15 (1998)).
Monitorización de la evolución del tratamiento
La invención proporciona anticuerpos para su uso en procedimientos de tratamiento, en los que dichos procedimientos se monitorizan en un paciente que padece o susceptible a Alzheimer, es decir, para monitorizar una evolución del tratamiento que se administra a un paciente. Los procedimientos pueden usarse para monitorizar tanto tratamiento terapéutico en pacientes sintomáticos como tratamiento profiláctico en pacientes asintomáticos. En particular, los procedimientos son útiles para monitorizar inmunización pasiva (por ejemplo, medir el nivel de anticuerpo administrado).
Algunos procedimientos implican determinar un valor del nivel inicial, por ejemplo, de un nivel o perfil de anticuerpo en un paciente, antes de administrar una dosificación de agente, y comparar este con un valor para el perfil o nivel después del tratamiento. Un aumento significativo (es decir, superior al margen típico del error experimental en mediciones repetidas de la misma muestra, expresado como una desviación estándar de la media de tales mediciones) en el valor del nivel o perfil indica un desenlace del tratamiento positivo (es decir, que la administración del agente ha alcanzado una respuesta deseada). Si el valor para la respuesta inmunitaria no cambia significativamente, o disminuye, se indica un desenlace del tratamiento negativo.
En otros procedimientos se determina un valor de control (es decir, una media y desviación estándar) del nivel o perfil para una población de control. Normalmente, los individuos en la población de control no han recibido tratamiento previo. Los valores medidos del nivel o perfil en un paciente después de administrar un agente terapéutico se comparan luego con el valor de control. Un aumento significativo con respecto al valor de control (por ejemplo, superior a una desviación estándar de la media) indica un desenlace del tratamiento positivo o suficiente. Una falta de aumento significativo o una disminución indica un desenlace del tratamiento negativo o insuficiente. La administración del agente continúa generalmente mientras que el nivel vaya aumentando con respecto al valor de control. Como antes, el logro de una meseta con respecto a valores de control es un indicador de que la administración de tratamiento puede interrumpirse o reducirse en dosificación y/o frecuencia.
En otros procedimientos, un valor de control del nivel o perfil (por ejemplo, una media y desviación estándar) se determina a partir de una población de control de individuos que han recibido tratamiento con un agente terapéutico y cuyos niveles o perfiles han alcanzado una meseta en respuesta a tratamiento. Los valores medidos de niveles o perfiles en un paciente se comparan con el valor de control. Si el nivel medido en un paciente no es significativamente diferente (por ejemplo, más de una desviación estándar) del valor de control, el tratamiento puede interrumpirse. Si el nivel en un paciente está significativamente por debajo del valor de control, la administración continuada del agente se garantiza. Si el nivel en el paciente persiste por debajo del valor de control, entonces puede indicarse un cambio en el tratamiento.
Un paciente que no está presentemente recibiendo tratamiento, pero que ha experimentado una evolución previa del tratamiento, se monitoriza para los niveles de anticuerpos o perfiles para determinar si se requiere una reanudación del tratamiento. El nivel medido o perfil en el paciente puede compararse con un valor previamente alcanzado en el paciente después de una evolución previa del tratamiento. Una disminución significativa con respecto a la medición previa (es decir, superior a un margen de error típico en mediciones repetidas de la misma muestra) es una indicación de que el tratamiento puede reanudarse. Alternativamente, el valor medido en un paciente puede compararse con un valor de control (media más desviación estándar) determinado en una población de pacientes después de experimentar una evolución del tratamiento. Alternativamente, el valor medido en un paciente puede compararse con un valor de control en poblaciones de pacientes profilácticamente tratados que siguen estando libres de síntomas de enfermedad, o poblaciones de pacientes terapéuticamente tratados que muestran mejora de las características de enfermedad. En todos estos casos, una disminución significativa con respecto al nivel de control (es decir, superior a una desviación estándar) es un indicador de que el tratamiento debe reanudarse en un paciente.
La muestra de tejido para análisis es normalmente sangre, plasma, suero, líquido mucoso o líquido cefalorraquídeo del paciente. La muestra se analiza, por ejemplo, para niveles o perfiles de anticuerpos para el péptido Aβ, por ejemplo, niveles o perfiles de anticuerpos humanizados. Los procedimientos de ELISA de detección de anticuerpos específicos para Aβ se describen en la sección de ejemplos. En algunos procedimientos, el nivel o perfil de un anticuerpo administrado se determina usando un ensayo de eliminación, por ejemplo, en un ensayo de fagocitosis in vitro, como se describe en el presente documento. En tales procedimientos, una muestra de tejido de un paciente que se prueba se pone en contacto con depósitos de amiloide (por ejemplo, de un ratón PDAPP) y células fagocíticas que llevan receptores de Fc. Entonces se monitoriza la posterior eliminación del depósito de amiloide. La existencia y el grado de la respuesta de eliminación proporcionan una indicación de la existencia y el nivel de anticuerpos eficaces para eliminar Aβ en la muestra de tejido del paciente en prueba.
El perfil de anticuerpos tras la inmunización pasiva normalmente muestra un pico inmediato en la concentración de
anticuerpos, seguido de un decaimiento exponencial. Sin otra dosificación, el decaimiento se aproxima a niveles de pretratamiento en el plazo de un periodo de días a meses dependiendo de la semivida del anticuerpo administrado. Por ejemplo, la semivida de algunos anticuerpos humanos es del orden de 20 días.
En algunos procedimientos desvelados se hace una medición del nivel inicial del anticuerpo para Aβ en el paciente antes de la administración, se hace una segunda medición poco después de determinar el nivel de pico del anticuerpo, y se hacen una o más mediciones adicionales a intervalos para monitorizar el decaimiento de los niveles de anticuerpo. Cuando el nivel de anticuerpo ha disminuido hasta el nivel inicial o un porcentaje predeterminado del pico menos el nivel de inicial (por ejemplo, 50 %, 25 % o 10 %), se administra la administración de otra dosificación de anticuerpo. En algunos procedimientos se comparan el pico o niveles medidos posteriores menos la referencia con niveles de referencia previamente determinados para constituir una pauta de tratamiento profiláctico o terapéutico beneficiosa en otros pacientes. Si el nivel medido de anticuerpo es significativamente inferior a un nivel de referencia (por ejemplo, inferior a la media menos una desviación estándar del valor de referencia en la población de pacientes que se benefician del tratamiento), se indica la administración de una dosificación adicional de anticuerpo.
Procedimientos adicionales incluyen monitorizar durante la evolución del tratamiento cualquier síntoma fisiológico reconocido en la materia (por ejemplo, síntoma físico o mental) rutinariamente confiado por investigadores o médicos para diagnosticar o monitorizar enfermedades amiloidogénicas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer). Por ejemplo, puede monitorizarse deterioro cognitivo. Este último es un síntoma de enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down, pero también puede producirse sin otras características de cualquiera de estas enfermedades. Por ejemplo, el deterioro cognitivo puede monitorizarse determinando la puntuación de un paciente en el miniexamen del estado mental según convención durante toda la evolución de tratamiento.
El paciente puede monitorizarse por al menos un tipo de evaluación seleccionada del grupo que consiste en Miniexamen del estado mental (MMSE), Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer -cognitiva (ADAS-COG), Impresión basada en entrevista por el profesional clínico Interview (CIBI), Batería de pruebas neurológicas (NTB), Evaluación de la discapacidad en la demencia (DAD), Clasificación clínica de la demencia -suma de cajas (CDR-SOB), Inventario neuropsiquiátrico (NPI), barrido de tomografía de emisión de positrones (obtención de imágenes por TEP), barrido de imágenes de resonancia magnética (IRM), un ECG y medición de la tensión arterial. El tipo de evaluación puede administrarse en múltiples ocasiones. Por ejemplo, puede realizarse un MMSE antes de administrar una dosificación del agente inmunogénico, y en la semana 4, semana 6, semana 16, 6 meses y 1 año después de administrar la dosificación del agente inmunogénico. En algunos pacientes puede realizarse un MMSE antes de administrar una dosificación del agente inmunogénico, y en la semana 6 y semana 16. Puede realizarse un barrido de IRM cada 3 meses, cada 6 meses, o cada año.
Los pacientes pueden monitorizarse para síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) o edema vascular después de la administración de un anticuerpo dentro de un intervalo de aproximadamente 0,5 mg/kg a menos de 5 mg/kg, en el que el anticuerpo se une específicamente al péptido beta amiloide (Aβ) con una afinidad de unión de al menos 107 M-1. El SEPR consiste clásicamente en edema vasogénico reversible en los territorios de circulación posterior, sin embargo, se ha descrito la conversión a edema citotóxico irreversible. El SEPR se caracteriza normalmente por cefalea, náuseas, vómitos, confusión, convulsiones, anomalías visuales, funcionamiento mental alterado, ataxia, síntomas frontales, síntomas parietales, estupor y signos neurológicos focales. Además de los anteriores síntomas clínicos, barridos de IRM u obtención de imágenes de la secuencia de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) pueden usarse para indicar la presencia de SEPR (véanse Pediatric Neurology, 20(3):241-243; AJNR, 26:825-830; NEJM. 334(8):494-500; Pediatr Nephrol, 18:1161-1166; Internal Medicine Journal, 35:83-90; JNNP, 68:790-791; AJNR, 23:1038-1048; Pak J Med Sci, 21(2):149-154 y, AJNR, 21:1199-1209.)
Los pacientes pueden monitorizarse para SEPR o edema vascular mensualmente, cada cuatro meses, cada seis meses, o anualmente. El paciente puede monitorizarse para al menos un síntoma clínico asociado a SEPR o edema vascular. La monitorización puede comprender realizar un barrido de IRM. La monitorización puede comprender además realizar obtención de imágenes de secuencias de FLAIR. Los resultados de la monitorización pueden influir en la pauta de dosificación. Por ejemplo, si se detecta SEPR o edema vascular, la dosificación puede suspenderse o las dosificaciones pueden reducirse o los intervalos entre dosificaciones pueden aumentarse.
Los pacientes con SEPR o edema vascular pueden medir su tensión arterial para hipertensión. Si se detecta hipertensión en el paciente, el paciente puede tratarse para la hipertensión por administración de un antihipertensor. El antihipertensor puede seleccionarse del grupo que consiste en hidroclorotiazida, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARB), bloqueantes beta y bloqueantes de los canales de calcio. El paciente con SEPR o edema vascular puede tratarse con esteroides tales como dexametasona o metilprednisolona.
C. Kits
La divulgación proporciona además productos terapéuticos. Los productos comprenden un vial de vidrio e instrucciones. El vial de vidrio contiene una formulación que comprende aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 250 mg de un anticuerpo anti-Aβ humanizado, aproximadamente 4 % de manitol o NaCl aproximadamente 150 mM, histidina aproximadamente 5 mM a aproximadamente 10 mM y metionina aproximadamente 10 mM. Las instrucciones para monitorizar un paciente al que se administra la formulación para SEPR y o edema vascular están incluidas con los productos. En algunos productos terapéuticos, el vial de vidrio contiene una formulación que comprende aproximadamente 10 mg de un anticuerpo anti-Aβ humanizado en histidina aproximadamente 10 mM, metionina aproximadamente 10 mM, aproximadamente 4 % de manitol y aproximadamente 0,005 % de polisorbato-80 (derivado de vegetal), con un pH de aproximadamente 6,0. Las instrucciones para monitorizar un paciente al que se administra la formulación para SEPR o edema vascular están incluidas con los productos.
Ejemplo I. Prevención y tratamiento de sujetos humanos
Bapineuzumab (AAB-001) es un anticuerpo monoclonal humanizado para Aβ. El objetivo de este estudio es determinar la seguridad y tolerabilidad de dosis únicas de bapineuzumab en EA.
Procedimientos: Ensayo de una única dosis ascendente controlado por placebo, de doble ciego, aleatorizado de infusión de bapineuzumab en pacientes con EA de leve a moderada. Los pacientes enrolados en el ensayos cumplieron todos los siguientes criterios:
1.
Diagnóstico de enfermedad de Alzheimer (EA) probable según los criterios del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Transmisibles y trastornos relacionados con accidente cerebrovascularenfermedad de Alzheimer (NINCDS-ADRDA).
2.
Edad de 50 a 87 años, ambos incluidos.
3.
Puntuación del Miniexamen del estado mental (MMSE) de 14-26.
4.
Puntuación isquémica de Hachinski modificada por Rosen ≤4.
5.
Vive en casa con cuidador apropiado que puede acompañar al paciente a todas las visitas clínicas, o vive en comunidad con cuidador que puede acompañar al paciente a todas las visitas clínicas y visitar al paciente aproximadamente 5 veces por semana durante la duración del estudio.
6.
Barrido de obtención de imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro en la visita de selección de acuerdo con el diagnóstico de EA, es decir, que no hay otras anomalías presentes en la IRM que puedan atribuirse a otras enfermedades (por ejemplo, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, quistes aracnoides, tumores, etc.).
7.
Quirúrgicamente estéril o 2 años después de la menopausia.
8.
Inglés fluido y pruebas de funcionamiento intelectual premórbido adecuado. El paciente debe tener capacidades visuales y auditivas adecuadas para realizar todos los aspectos de las evaluaciones cognitivas y funcionales.
9.
Recibir dosis estables de medicación (medicaciones) para el tratamiento de la afección (afecciones) médica(s) no excluida(s) durante al menos 30 días antes de la selección. Si un paciente está tomando inhibidores de la acetilcolinesterasa o memantina, entonces esta(s) medicación (medicaciones) debe(n) mantenerse en una pauta de dosis estable durante al menos 60 días antes de las evaluaciones de selección.
Uno cualquiera de los siguientes criterios excluyeron que un paciente se enrolara en el ensayo:
1.
Enfermedad neurológica significativa, distinta de EA, que puede afectar la cognición.
2.
Presencia actual de un trastorno psiquiátrico importante clínicamente significativo (por ejemplo, trastorno depresivo mayor) según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición (DSM-IV), o síntoma (por ejemplo, alucinaciones), que pudieran afectar la capacidad del paciente para completar el estudio.
3.
Enfermedad sistémica clínicamente significativa actual que es probable que produzca deterioro de la afección del paciente o afecte la seguridad del paciente durante el estudio.
4.
Historia o evidencia de cualquiera de lo siguiente: encefalitis; accidente cerebrovascular clínicamente evidente; estenosis o placa carótida o vertebrobasilar clínicamente significativa; convulsiones, excluyendo convulsiones febriles en la infancia; cualquier enfermedad autoinmunitaria significativa o trastorno del sistema inmunitario; trastorno renal clínicamente significativo.
5.
Infección clínicamente significativa en los últimos 30 días (por ejemplo, infección persistente crónica o aguda).
6.
Tratamiento con medicaciones inmunosupresoras (por ejemplo, corticosteroides sistémicos) en el plazo de los últimos 90 días (se permiten corticosteroides tópicos y nasales y corticosteroides inhalados para asma) o agentes quimioterapéuticos para tumor maligno en el plazo de los últimos 3 años.
7.
Infarto de miocardio en el plazo de los últimos 2 años.
8.
Historia de cáncer en el plazo de los últimos 5 años, con la excepción de carcinoma de células basales no metastásico y carcinoma de células escamosas de la piel.
9.
Otra anomalía clínicamente significativa en el examen físico, neurológico, de laboratorio o de ECG (por ejemplo, fibrilación auricular) que pudiera comprometer el estudio o ser perjudicial para el paciente.
10.
Hemoglobina inferior a 11 g/dl.
11.
Historia de dependencia o abuso del alcohol o fármacos en el plazo de los últimos 2 años.
12.
Puntuación de la Escala de valoración psiquiátrica de Hamilton para depresión (HAM-D) (17 puntos) >12.
13.
Uso actual de anticonvulsivos para convulsión, antiparkinsonianos, anticoagulante (excluyendo el uso de aspirina 325 mg/día o menos), o medicaciones narcóticas.
14.
Uso actual de medicación con receta o de venta libre para la potenciación cognitiva distinta de inhibidores de la colinesterasa y memantina. El uso actual de inhibidor de colinesterasa y memantina está prohibido a menos que se cumplan las siguientes condiciones: (a) se mantengan en una pauta de dosis estable durante al menos 60 días antes de la selección; (b) el paciente esté libre de cualquier efecto secundario clínicamente significativo atribuible al fármaco; y (c) paciente y cuidador están de acuerdo en que, salvo circunstancias imprevistas, continuarán la misma pauta durante la duración del ensayo.
15.
A menos que se mantenga en una pauta de dosis estable durante al menos 30 días antes de la selección, cualquier otra medicación con el potencial para afectar la cognición distinta de aquella mencionada en nº 18 (que incluye, pero no se limita a, ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, antipsicóticos, antidepresivos, somníferos de venta sin receta (OTC), medicaciones antialérgicas sedantes, vitamina E, suplementos para la tiroides y suplementos de vitamina B12 mediante inyección).
16.
Pacientes que han suspendido definitivamente inhibidores de la colinesterasa, memantina, agentes de potenciamiento cognitivo o fármacos que afectan potencialmente la cognición en los 60 días antes de la selección.
17.
Uso de una medicación experimental (compuesto químico) o dispositivo para EA o cualquier otra medicación o dispositivo en investigación para indicación distinta del tratamiento para EA en el plazo de 30 días antes de la selección o dentro de 5 semividas de uso de una medicación tal antes de la selección, cualquiera que sea más larga.
18.
Cualquier tratamiento experimental previo con AN1792, AAB-001, ACC-001, u otro inmunoterapéutico experimental o vacuna para EA.
19.
Cualquier tratamiento previo con un producto biológico distinto de aquellos mencionados en nº 18 para el tratamiento de EA en el plazo de los últimos 3 años.
20.
Pacientes que han donado sangre (donación de sangre rutinaria) 90 días antes de la selección.
21.
Cualquier hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación del fármaco del estudio.
22.
Presencia de marcapasos, clips de aneurisma, prótesis valvulares, implantes de oído, fragmentos metálicos de objetos extraños en los ojos, piel o cuerpo que contraindicaría un barrido de IRM del cerebro.
23.
Peso superior a 120 kg (264 lbs).
Resultados: 30 pacientes recibieron bapineuzumab a la dosis de 0,5 mg/kg (6 activo, 2 placebo) 1,5 mg/kg (6 activo, 2 placebo) y 5 mg/kg (10 activo, 4 placebo). 3/10 pacientes a 5 mg/kg desarrollaron anomalías por IRM, que consistieron predominantemente en anomalías de alta señal sobre secuencias de FLAIR, y el estudio no continuó pasada esa dosis. En dos pacientes éstos se observaron en barridos de vigilancia rutinaria sin síntomas clínicos, sin embargo un tercer paciente experimentó elevada confusión. Las anomalías de FLAIR por IRM se resolvieron en los tres casos 12 semanas después de la dosis. Como parte de las evaluaciones de seguridad se realizó MMSE en el nivel inicial, semana 4, semana 16, 6 meses y 1 año. La Figura 2 muestra el cambio promedio de MMSE desde el nivel inicial. La Figura 3 muestra el cambio a partir de MMSE del nivel inicial por cohorte en el mes 4. En la semana 16, el momento de tiempo primario previamente especificado para el análisis, la diferencia de tratamiento con respecto a placebo favoreció el grupo tratado a la dosis de 0,5 mg/kg (diferencia de tratamiento frente a placebo de 2,0, p=0,152) y alcanzó significancia estadística a la dosis de 1,5 mg/kg (diferencia de tratamiento frente a placebo de 2,5, p=0,047). No hubo diferencia significativa en el cambio de MMSE con respecto a placebo para el grupo de 5,0 mg/kg. La Figura 4 muestra la media, mediana y desviación estándar del cambio de MMSE desde el nivel inicial en el mes cuatro. La Figura 5 muestra los resultados de la prueba estadística del cambio de MMSE desde el nivel inicial en el mes cuatro. No se encontró correlación entre las anomalías de FLAIR por IRM y la diferencia en el cambio de MMSE.
Se elevó A-beta en plasma desde los niveles iniciales en un modo dependiente de la dosis, alcanzando el máximo aproximadamente 24 horas después de la infusión. El análisis farmacocinético mostró una semivida de 22 -28 días y fue de ayuda un intervalo de dosificación de 13 semanas en múltiples dosificaciones.
Conclusión: En este pequeño estudio, el MMSE mejoró estadísticamente significativamente en comparación con el placebo a la dosis de 1,5 mg/kg de bapineuzumab. La mayor dosis de infusión individual de 5 mg/kg se asoció a anomalías de FLAIR por IRM que se resolvieron.
Aunque la anterior invención se ha descrito en detalle para los fines de claridad de entendimiento, será obvio que ciertas modificaciones pueden ponerse en práctica dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones y documentos de patente citados en el presente documento, además del texto que aparece en las figuras, se incorporan por este documento por referencia en su totalidad para todos los fines al mismo grado que si cada uno se indicara así individualmente.
Ejemplo II. Estudio farmacocinético de AAB-001
5 10 15 20
El objetivo de este estudio es determinar la farmacocinética (PK) humana después de la administración intravenosa de AAB-001. Procedimientos: Ensayo de múltiples dosis crecientes controlado por placebo, de doble ciego, aleatorizado de AAB001 administrado intravenosamente. Se administraron intravenosamente 6 dosis de AAB-001 cada 13 semanas. Hubo cuatro cohortes de dosis, fueron 0,15, 0,5, 1,0 y 2,0 mg/kg. Resultados: La PK fue predecible y dependiente de la dosis. PK-CL 0,05-0,06 ml/h/kg a través de todos los niveles de dosis. Exposición proporcional a la dosis. Muy poca acumulación con dosificación IV cada 13 semanas, aunque concentraciones de pre-infusión cuantificables a todos los niveles de dosis. t½ osciló de 21-34 horas. En el estado estacionario, Cprom después de 0,5 mg/kg de AAB-001 (es decir, ~35 mg) ~3,3 µg/ml. Véase la Figura 9. Cprom después de 0,5 mg/kg de AAB-001 de ~3,3 µg/ml es próxima a los 3,7 µg/ml de concentración encontrada que es eficaz en ratones de PDAPP. La Figura 10 muestra concentración de AAB-001 en suero media frente a los perfiles de tiempo tras la administración intravenosa de AAB-001 a la dosis de 0,15, 0,5, 1,0 y 2,0 mg/kg. Las concentraciones de Aβ en plasma tienden a reproducir concentraciones de AAB-001. Al final del intervalo de dosificación de 13 semanas, los niveles de Aβ en plasma por encima de los niveles de referencia y por encima del grupo de placebo a niveles de dosis de AAB-001 ≥0,5 mg/kg. Véase la Figura 11. tmáx osciló de 14-48 horas. Los niveles de anticuerpo anti-AAB-001 en suero han sido indetectables en cualquiera de las muestras (hasta preinfusión nº 6 para la cohorte de 0,5 mg/kg de AAB-001).
25
30
35
40
45
50
55

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una versión humanizada del anticuerpo de ratón 3D6 expresado por el hibridoma depositado bajo ATCC nº PTA5130, para su uso en un procedimiento para tratar enfermedad de Alzheimer, en la que dicho anticuerpo (a) se administra subcutáneamente a un paciente que padece la enfermedad a una dosificación dentro de un intervalo de 0,01-0,6 mg/kg y una frecuencia de entre semanalmente y mensualmente o (b) se administra intravenosamente a un paciente que padece la enfermedad a una dosis de aproximadamente 0,5 mg/kg a 1,5 mg/kg cada 8-16 semanas, en la que el paciente se monitoriza para síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) o edema vascular o (c) se administra a un paciente que padece la enfermedad en una pauta suficiente para mantener una concentración en suero máxima del anticuerpo en el paciente inferior a aproximadamente 28 µg de anticuerpo/ml, en la que la concentración en suero promedio está dentro de un intervalo de aproximadamente 1-15 µg de anticuerpo/ml.
  2. 2.
    Un anticuerpo de la reivindicación 1, para el uso de la reivindicación 1, en el que el paciente tiene una puntuación de MMSE de 14-26.
  3. 3.
    Un anticuerpo de la reivindicación 1(a) o 1(c), para el uso de la reivindicación 1, en el que dicho paciente se monitoriza para síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) o edema vascular.
  4. 4.
    Un anticuerpo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, para el uso de aquellas reivindicaciones, en el que el paciente se monitoriza por al menos un tipo de evaluación seleccionada del grupo de que consiste en Miniexamen del estado mental (MMSE), Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer -cognitiva (ADAS-COG), Impresión basada en entrevista por el profesional clínico (CIBI), Batería de pruebas neurológicas (NTB), Evaluación de la discapacidad en la demencia (DAD), Clasificación clínica de la demencia -suma de cajas (CDR-SOB), Inventario neuropsiquiátrico (NPI), barrido de tomografía de emisión de positrones (obtención de imágenes por TEP), barrido de imágenes de resonancia magnética (IRM), ECG y medición de tensión arterial.
  5. 5.
    Un anticuerpo de la reivindicación 4, para el uso de la reivindicación 4, en el que un MMSE se administra en múltiples ocasiones y la puntuación de MMSE medida después de la administración es superior a una puntuación de MMSE previamente evaluada.
  6. 6.
    Un anticuerpo de la reivindicación 4, para el uso de la reivindicación 4, en el que la monitorización comprende realizar un barrido de IRM, y opcionalmente comprende además realizar una obtención de imágenes de la secuencia FLAIR (recuperación de inversión atenuada por líquido), o identificar al menos un síntoma clínico asociado a SEPR o edema vascular.
  7. 7.
    Un anticuerpo de la reivindicación 6, para el uso de la reivindicación 6, en el que la dosificación se reduce o suspende basándose en un resultado del barrido de IRM y/o de la obtención de imágenes de la secuencia FLAIR que es indicativa de SEPR o edema vascular, y basándose en una identificación de al menos un síntoma clínico asociado a SEPR o edema vascular.
  8. 8.
    Un anticuerpo de la reivindicación 7, para el uso de la reivindicación 7, en el que el barrido de IRM o la obtención de imágenes de la secuencia FLAIR es cada 3 meses, cada 6 meses, o cada año.
  9. 9.
    Un anticuerpo de la reivindicación 7, para el uso de la reivindicación 7, en el que la presencia o ausencia de hipertensión en el paciente se determina y en el que si el paciente tiene hipertensión, se administra un antihipertensor, opcionalmente en el que el antihipertensor está seleccionado del grupo que consiste en hidroclorotiazida, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARB), bloqueantes beta y bloqueantes de los canales de calcio.
  10. 10.
    Un anticuerpo de la reivindicación 7, para el uso de la reivindicación 7, en el que se administra un esteroide al paciente para tratar el SEPR o edema vascular, opcionalmente, en el que el esteroide es dexametasona o metilprednisolona.
  11. 11.
    Un anticuerpo de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, para el uso de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que el al menos un síntoma clínico está seleccionado del grupo que consiste en cefalea, náuseas, vómitos, confusión, convulsiones, anomalías visuales, funcionamiento mental alterado, ataxia, síntomas frontales, síntomas parietales, estupor y signos neurológicos focales.
  12. 12.
    Un anticuerpo de la reivindicación 3, para el uso de la reivindicación 3, en el que la monitorización indica presencia de SEPR o edema vascular en un primer momento de tiempo después de la administración, y ausencia de SEPR o edema vascular en un segundo momento de tiempo después del primer momento, y al paciente se administra una primera dosificación antes de que la monitorización indique presencia de SEPR o edema vascular, una segunda dosificación o ninguna dosificación después de que la monitorización detecte la presencia de SEPR o edema vascular, y una tercera dosificación después de que la monitorización detecte la ausencia de SEPR o edema vascular, en el que la primera y tercera dosificación son superiores a la segunda dosificación o en el que la primera y tercera dosificaciones son las mismas.
  13. 13. Un anticuerpo de la reivindicación 6, para el uso de la reivindicación 6, en el que el anticuerpo se administra en una primera dosificación antes de que SEPR o edema vascular se determine del barrido de IRM y una segunda dosificación después de que SEPR o edema vascular se determine del barrido de IRM, y la segunda dosificación es entonces inferior a la primera dosificación.
  14. 14. Un anticuerpo de la reivindicación 1, para el uso de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo se administra al paciente en una pauta suficiente para mantener una concentración en suero promedio del anticuerpo en el paciente en un intervalo de 1-15 µg de anticuerpo/ml de suero, preferentemente dentro de un intervalo de 1-10 µg de anticuerpo/ml de suero, 1-5 µg de anticuerpo/ml de suero o 2-4 µg de anticuerpo/ml de suero.
  15. 15. Un anticuerpo de la reivindicación 14, para el uso de la reivindicación 14, en el que la concentración en suero promedio del anticuerpo se mantiene durante al menos seis meses, opcionalmente durante al menos un año.
  16. 16. Un anticuerpo de la reivindicación 1(a), para el uso de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo se administra a 15 una dosis de 0,05-0,5 mg/kg o 0,05-0,25 mg/kg.
  17. 17. Un anticuerpo de la reivindicación 1(a), para el uso de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo se administra a una dosis de 0,015-0,2 mg/kg semanalmente a bisemanalmente, a una dosis de 0,05-0,15 mg/kg semanalmente a bisemanalmente, a una dosis de 0,05-0,07 mg/kg semanalmente, a una dosis de 0,06 mg/kg semanalmente, a una
    20 dosis de 0,1 a 0,15 mg/kg bisemanalmente, a una dosis de 0,1 a 0,3 mg/kg mensualmente o a una dosis de 0,2 mg/kg mensualmente.
  18. 18. Un anticuerpo de la reivindicación 1(a), para el uso de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo se administra
    subcutáneamente a un paciente que tiene la enfermedad a una dosis de 1-40 mg y una frecuencia de entre 25 semanalmente y mensualmente.
  19. 19. Un anticuerpo de la reivindicación 18, para el uso de la reivindicación 18, en el que el anticuerpo se administra a una dosis de 1-12 mg semanalmente a bisemanalmente, 2,5-10 mg semanalmente a bisemanalmente, 2,5-5 mg semanalmente, 4-5 mg semanalmente o 7-10 mg bisemanalmente.
  20. 20. Un anticuerpo de la reivindicación 1(c), para el uso de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo se administra a un paciente que tiene la enfermedad en una pauta suficiente para mantener una concentración en suero máxima del anticuerpo en el paciente dentro de un intervalo de aproximadamente 4-28 µg de anticuerpo/ml de suero o aproximadamente 4-18 µg de anticuerpo/ml de suero y la concentración en suero promedio del anticuerpo en el
    35 paciente es inferior a aproximadamente 7 µg de anticuerpo/ml de suero.
  21. 21. Un anticuerpo de la reivindicación 1(c), para el uso de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo se administra a un paciente que tiene la enfermedad en una pauta suficiente para mantener una concentración en suero promedio del anticuerpo en el paciente inferior a aproximadamente 7 µg de anticuerpo/ml de suero, preferentemente en el que
    40 la concentración en suero promedio está dentro de un intervalo de aproximadamente 2-7 µg de anticuerpo/ml de suero o aproximadamente 5 µg de anticuerpo/ml de suero.
  22. 22. Un anticuerpo de la reivindicación 14, 20 ó 21, para el uso de aquellas reivindicaciones, en el que la
    concentración de anticuerpo en el suero se mide y la pauta se ajusta si la concentración medida queda fuera del 45 intervalo.
  23. 23. Un anticuerpo de cualquier reivindicación precedente, para el uso de cualquier reivindicación precedente, en el que el anticuerpo humanizado comprende una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº: 1 y una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de
    50 SEC ID Nº: 2, opcionalmente en el que el anticuerpo humanizado es bapineuzumab.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
CA2513722A1 (en) * 2003-02-01 2004-08-19 Neuralab Limited Active immunization to generate antibodies to soluble a-beta
EP1838348B1 (en) 2004-12-15 2013-06-26 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
GT200600031A (es) * 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
CA2611816C (en) 2005-06-17 2014-05-27 Wyeth Methods of purifying fc region containing proteins
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
PT2436696T (pt) * 2007-01-05 2017-08-21 Univ Zuerich Anticorpo anti-beta-amiloide e usos do mesmo
IL199534A (en) 2007-01-05 2013-01-31 Univ Zuerich An isolated human antibody capable of detecting a neoepitope in a disease-related protein, a polynucleotide encoding an antibody, a vector containing the polynucleotide, a host cell containing the polynucleotide or vector, a preparation containing the antibody and related methods and uses.
US8613920B2 (en) 2007-07-27 2013-12-24 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
PL2370466T3 (pl) 2008-12-19 2015-12-31 Biogen Int Neuroscience Gmbh Ludzkie autoprzeciwciała anty-alfa-synukleina
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
JP2013521233A (ja) * 2010-02-25 2013-06-10 ヤンセン アルツハイマー イミュノセラピー Aβを標的とする免疫療法のPETモニタリング
JP2013509985A (ja) 2010-04-13 2013-03-21 バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド アルツハイマー病の静脈内免疫グロブリン処置における脳室拡大速度の使用
AU2012250924B2 (en) 2011-05-02 2017-05-25 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
EP2723379B1 (en) 2011-06-23 2018-09-12 Biogen International Neuroscience GmbH Anti-alpha synuclein binding molecules
US9771617B2 (en) 2011-06-27 2017-09-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Microrna biomarkers indicative of alzheimer's disease
CA2889446C (en) 2012-10-25 2021-05-11 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders
US10058530B2 (en) 2012-10-25 2018-08-28 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders
WO2014071145A1 (en) * 2012-11-02 2014-05-08 The University Of Chicago Patient risk evaluation
WO2014171434A1 (ja) 2013-04-19 2014-10-23 国立大学法人岡山大学 アミロイドβ蛋白質により誘発される認知障害の治療剤およびアルツハイマー病治療薬、ならびにこれらに関連する治療方法および病態解析方法
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
US10188757B2 (en) 2013-10-22 2019-01-29 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
MA41115A (fr) 2014-12-02 2017-10-10 Biogen Int Neuroscience Gmbh Procédé de traitement de la maladie d'alzheimer
WO2017079835A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 The University Of British Columbia Amyloid beta epitopes and antibodies thereto
US10772969B2 (en) 2015-11-09 2020-09-15 The University Of British Columbia N-terminal epitopes in amyloid beta and conformationally-selective antibodies thereto
WO2017079833A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 The University Of British Columbia Epitopes in amyloid beta mid-region and conformationally-selective antibodies thereto
TWI735600B (zh) * 2016-07-01 2021-08-11 美商美國禮來大藥廠 抗-N3pGlu類澱粉β肽抗體及其用途
EP3484919A4 (en) 2016-07-18 2020-03-04 The University of British Columbia ANTIBODIES AGAINST AMYLOID BETA
AU2017321782B2 (en) 2016-08-31 2022-03-10 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
US20180125920A1 (en) 2016-11-09 2018-05-10 The University Of British Columbia Methods for preventing and treating A-beta oligomer-associated and/or -induced diseases and conditions
CA3044082A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
WO2019017995A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Aztherapies, Inc. FORMULATIONS OF CROMOLYNE SODIUM POWDER AND IBUPROFEN
RS64289B1 (sr) 2017-08-22 2023-07-31 Biogen Ma Inc Farmaceutske kompozicije koje sadrže anti-amiloid beta antitela
EP3817739A4 (en) 2018-07-02 2022-04-13 The General Hospital Corporation SODIUM CROMOGLYCATE AND ?-LACTOSE POWDER FORMULATIONS
KR101977410B1 (ko) * 2018-08-22 2019-05-10 주식회사 피플바이오 당뇨병에 대한 신규 바이오마커 및 그의 용도
CN116348487A (zh) 2020-07-23 2023-06-27 欧萨尔普罗席纳有限公司 抗淀粉样β抗体

Family Cites Families (359)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096318A (en) 1973-05-07 2000-08-01 The Ohio State University Antigenically modified HCG polypeptides
US4902506A (en) 1983-07-05 1990-02-20 The University Of Rochester Immunogenic conjugates
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5158769A (en) 1984-03-07 1992-10-27 New York Blood Center, Inc. Pre-S gene coded peptide hepatitis B immunogens, vaccines, diagnostics, and synthetic lipid vesicle carriers
US5417986A (en) 1984-03-16 1995-05-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres
US5208036A (en) 1985-01-07 1993-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(ω, (ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω, (ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4666829A (en) 1985-05-15 1987-05-19 University Of California Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4713366A (en) 1985-12-04 1987-12-15 The Ohio State University Research Foundation Antigenic modification of polypeptides
US5096706A (en) 1986-03-25 1992-03-17 National Research Development Corporation Antigen-based treatment for adiposity
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US5278049A (en) 1986-06-03 1994-01-11 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Recombinant molecule encoding human protease nexin
US5231170A (en) 1986-08-27 1993-07-27 Paul Averback Antibodies to dense microspheres
US5220013A (en) 1986-11-17 1993-06-15 Scios Nova Inc. DNA sequence useful for the detection of Alzheimer's disease
US5187153A (en) 1986-11-17 1993-02-16 Scios Nova Inc. Methods of treatment using Alzheimer's amyloid polypeptide derivatives
US5223482A (en) 1986-11-17 1993-06-29 Scios Nova Inc. Recombinant Alzheimer's protease inhibitory amyloid protein and method of use
US4879213A (en) 1986-12-05 1989-11-07 Scripps Clinic And Research Foundation Synthetic polypeptides and antibodies related to Epstein-Barr virus early antigen-diffuse
US4912206A (en) 1987-02-26 1990-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services CDNA clone encoding brain amyloid of alzheimer's disease
JP3101690B2 (ja) 1987-03-18 2000-10-23 エス・ビィ・2・インコーポレイテッド 変性抗体の、または変性抗体に関する改良
US4883666A (en) 1987-04-29 1989-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US5057540A (en) 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
US5245015A (en) 1991-04-26 1993-09-14 Tanox Biosystems, Inc. Monoclonal antibodies which neutralize HIV-1 through reaction with a conformational epitope in vitro
US5583112A (en) 1987-05-29 1996-12-10 Cambridge Biotech Corporation Saponin-antigen conjugates and the use thereof
US5571499A (en) 1987-06-24 1996-11-05 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US5869054A (en) 1987-06-24 1999-02-09 Autoimmune Inc. Treatment of multiple sclerosis by oral administration of autoantigens
US5645820A (en) 1987-06-24 1997-07-08 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
DE3854741T3 (de) 1987-06-24 2002-08-14 Autoimmune, Inc. Behandlung von autoimmun-erkrankungen durch orale verabreichung von autoantigenen.
US5571500A (en) 1987-06-24 1996-11-05 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases through administration by inhalation of autoantigens
US5849298A (en) 1987-06-24 1998-12-15 Autoimmune Inc. Treatment of multiple sclerosis by oral administration of bovine myelin
US5641474A (en) 1987-06-24 1997-06-24 Autoimmune, Inc. Prevention of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
US5231000A (en) 1987-10-08 1993-07-27 The Mclean Hospital Antibodies to A4 amyloid peptide
CA1339014C (en) 1987-10-08 1997-03-25 Ronald E. Majocha Antibodies to a4 amyloid peptide
JP2518911B2 (ja) 1987-10-23 1996-07-31 森永乳業株式会社 c―fms癌原遺伝子の過剰発現によって特徴づけられた癌の処置用組成物および方法
US5089603A (en) 1989-06-21 1992-02-18 Tanox Biosystems, Inc. Antigenic epitopes present on membrane-bound but not secreted iga
WO1989006689A1 (en) 1988-01-13 1989-07-27 The Mclean Hospital Corporation Genetic constructs containing the alzheimer brain amyloid gene
WO1994029459A1 (en) 1993-06-04 1994-12-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Stress proteins and uses therefor
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
US5576184A (en) 1988-09-06 1996-11-19 Xoma Corporation Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens
WO1990005142A1 (en) 1988-11-10 1990-05-17 Imperial Cancer Research Technology Ltd. Polypeptides
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5227159A (en) 1989-01-31 1993-07-13 Miller Richard A Anti-idiotype antibodies reactive with shared idiotopes expressed by B cell lymphomas and autoantibodies
US5262332A (en) 1989-04-05 1993-11-16 Brigham And Women's Hospital Diagnostic method for Alzheimer's disease: examination of non-neural tissue
WO1990012870A1 (en) 1989-04-14 1990-11-01 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Monoclonal antibody to amyloid peptide
WO1990012871A1 (en) 1989-04-14 1990-11-01 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Cerebrovascular amyloid protein-specific monoclonal antibody sv17-6e10
HU212924B (en) 1989-05-25 1996-12-30 Chiron Corp Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
CA2070281C (en) 1989-12-20 2005-08-23 David Allen Hafler Improved treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of auto antigens
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
ATE139258T1 (de) 1990-01-12 1996-06-15 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
EP0594607B1 (en) 1990-03-02 1997-08-27 Autoimmune, Inc. Enhancement of the down-regulation of autoimmune diseases by oral or enteral administration of autoantigens
JPH05506990A (ja) 1990-04-24 1993-10-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア プロテアーゼ ネキシン―2の精製、検出、及び使用方法
GB9009548D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Celltech Ltd Chimeric antibody and method
US5753624A (en) 1990-04-27 1998-05-19 Milkhaus Laboratory, Inc. Materials and methods for treatment of plaquing disease
CA2081482C (en) 1990-04-27 2000-11-21 Ellis L. Kline Method and composition for treatment of central nervous system disease states associated with abnormal amyloid beta protein molecular organization
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
ATE260974T1 (de) 1990-06-15 2004-03-15 Scios Inc Transgenes, nicht-menschliches säugetier das die amyloidbildende pathologie der alzheimerschen krankheit zeigt
CA2085897A1 (en) 1990-06-19 1991-12-20 George Pieczenik Nonpathogenic variant virus
GB9014932D0 (en) 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5780587A (en) 1990-08-24 1998-07-14 President And Fellows Of Harvard College Compounds and methods for inhibiting β-protein filament formation and neurotoxicity
NZ239643A (en) 1990-09-17 1996-05-28 North American Vaccine Inc Vaccine containing bacterial polysaccharide protein conjugate and adjuvant (c-nd-che-a-co-b-r) with a long chain alkyl group.
US5702906A (en) 1990-09-25 1997-12-30 Genentech, Inc. Antibodies to neurotrophic factor-4 (NT-4)
WO1992006187A1 (en) 1990-09-28 1992-04-16 The Upjohn Company Transgenic animals with alzheimer's amyloid precursor gene
ATE175118T1 (de) 1990-10-05 1999-01-15 Medarex Inc Gezielte immunostimulierung mit bispezifischen stoffen
JP2635444B2 (ja) 1990-10-15 1997-07-30 オートイミューン インク 自己抗体の経口投与による自己免疫性疾患の治療
GB9023352D0 (en) 1990-10-26 1990-12-05 Lynxvale Ltd Vaccinia vectors,vaccinia genes and expression products thereof
ES2236682T5 (es) 1991-01-21 2011-03-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Ensayo y modelo para la enfermedad de alzheimer.
KR100257214B1 (ko) 1991-03-01 2000-05-15 데스꼴롱그 티에리 거세되지 않은 수컷가축의 고기의 관능적 품질을 개선하기 위한 방법
US5192753A (en) 1991-04-23 1993-03-09 Mcgeer Patrick L Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia
DE69229703T2 (de) 1991-05-08 2000-04-27 Schweiz Serum & Impfinst Wiederhergestellte Influenza-Virosomen mit immunostimulierenden und immunoverstärkenden Eigenschaften und diese enthaltende Impfstoffe
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
EP0940468A1 (en) 1991-06-14 1999-09-08 Genentech, Inc. Humanized antibody variable domain
US5672805A (en) 1991-07-18 1997-09-30 The Regents Of The University Of California Transgenic mice expressing the neurotoxic C-terminus of β-amyloid precursor protein
US5434050A (en) 1991-08-13 1995-07-18 Regents Of The University Of Minnesota Labelled β-amyloid peptide and methods of screening for Alzheimer's disease
US5837268A (en) 1991-10-16 1998-11-17 University Of Saskatchewan GnRH-leukotoxin chimeras
EP0746609A4 (en) 1991-12-17 1997-12-17 Genpharm Int NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES
DE69233109T2 (de) 1992-01-07 2004-05-19 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Transgene tiermodelle fur alzheimer-krankheit
US5679348A (en) 1992-02-03 1997-10-21 Cedars-Sinai Medical Center Immunotherapy for recurrent HSV infections
ATE245446T1 (de) 1992-02-11 2003-08-15 Jackson H M Found Military Med Dualer träger für immunogene konstrukte
HU220357B (hu) 1992-02-28 2001-12-28 Autoimmune Inc. Eljárás és készítmények autoimmun betegségek kezelésére bystander antigén alkalmazásával
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5441870A (en) 1992-04-15 1995-08-15 Athena Neurosciences, Inc. Methods for monitoring cellular processing of β-amyloid precursor protein
US5604102A (en) 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5851787A (en) 1992-04-20 1998-12-22 The General Hospital Corporation Nucleic acid encoding amyloid precursor-like protein and uses thereof
EP0640094A1 (en) 1992-04-24 1995-03-01 The Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
GB9209118D0 (en) 1992-04-28 1992-06-10 Sb 120 Amsterdam Bv Vaccine compositions
CA2138137C (en) 1992-06-18 2004-11-09 R. John Collier Diphtheria toxin vaccines
PT761231E (pt) 1992-06-25 2000-06-30 Smithkline Beecham Biolog Composicao de vacina contendo adjuvantes
US5837672A (en) 1992-07-10 1998-11-17 Athena Neurosciences, Inc. Methods and compositions for the detection of soluble β-amyloid peptide
US6610493B1 (en) 1993-06-17 2003-08-26 Brigham And Women's Hospital Screening compounds for the ability to alter the production of amyloid-β peptide
US5766846A (en) 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
WO1994001772A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 The Children's Medical Center Corporation SCREEN FOR ALZHEIMER'S DISEASE THERAPEUTICS BASED ON β-AMYLOID PRODUCTION
IL102687A (en) 1992-07-30 1997-06-10 Yeda Res & Dev Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them
CA2141427C (en) 1992-07-31 2008-07-22 Mohammed Anjam Khan Expression of recombinant fusion proteins in attenuated bacteria
NZ255256A (en) 1992-08-27 1997-02-24 Deakin Res Ltd Synthetic peptide antigen analogues with retro, inverso or retro-inverso modification, their use and antibodies against them
US5958883A (en) 1992-09-23 1999-09-28 Board Of Regents Of The University Of Washington Office Of Technology Animal models of human amyloidoses
AU5358494A (en) 1992-10-13 1994-05-09 Duke University Method of inhibiting binding of amyloid precursor protein to beta-amyloid protein
EP0667959B1 (en) 1992-10-26 2003-08-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for identifying inhibitors of the production of beta-amyloid peptide
US5605811A (en) 1992-10-26 1997-02-25 Athena Neurosciences, Inc. Methods and compositions for monitoring cellular processing of beta-amyloid precursor protein
US5972336A (en) 1992-11-03 1999-10-26 Oravax Merieux Co. Urease-based vaccine against helicobacter infection
US6210671B1 (en) 1992-12-01 2001-04-03 Protein Design Labs, Inc. Humanized antibodies reactive with L-selectin
US7014856B1 (en) 1993-01-22 2006-03-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Ganglioside-KLH conjugate vaccines plus OS-21
US5955317A (en) 1993-01-25 1999-09-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibodies to β-amyloids or their derivatives and use thereof
EP0683234B2 (en) 1993-01-25 2007-06-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibody against beta-amyloid or their derivative and use thereof
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5472693A (en) 1993-02-16 1995-12-05 The Dow Chemical Company Family of anti-carcinoembryonic antigen chimeric antibodies
CA2115811A1 (en) 1993-02-17 1994-08-18 Claus Krebber A method for in vivo selection of ligand-binding proteins
CA2115900A1 (en) 1993-02-22 1994-08-23 Gerald W. Becker Pharmaceutical screens and antibodies
CA2158455C (en) 1993-03-17 2003-05-27 Nicholas P. Restifo Immunogenic chimeras comprising nucleic acid sequences encoding endoplasmic reticulum signal sequence peptides and at least one other peptide and their uses in vaccines and disease treatments
EP0690722B1 (en) 1993-03-18 2004-06-30 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for reducing toxicity of biologically-active factors
SG48309A1 (en) 1993-03-23 1998-04-17 Smithkline Beecham Biolog Vaccine compositions containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid a
IT1270939B (it) 1993-05-11 1997-05-26 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la preparazione di immunogeni e reagenti diagnostici,e immunogeni e reagenti diagnostici cosi' ottenibili.
JP3734263B2 (ja) 1993-05-25 2006-01-11 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション 呼吸器シンシチウムウイルスに対するワクチンのためのアジュバント
AU7043894A (en) 1993-05-28 1994-12-20 Miriam Hospital, The Composition and method for (in vivo) imaging of amyloid deposits
US5464823A (en) 1993-07-20 1995-11-07 The Regents Of The University Of California Mammalian antibiotic peptides
JPH09500540A (ja) 1993-07-30 1997-01-21 メデヴァ ホールディングス ビー.ヴイ. ワクチン組成物
WO1995005393A2 (en) 1993-08-18 1995-02-23 Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh Lipopolysaccharide-binding and neutralizing peptides
DK96493D0 (da) 1993-08-26 1993-08-26 Mouritsen Og Elsner Aps Fremgangsmaade til at inducere antistofresponser mod selvproteiner og autovaccine fremstillet ved fremgangsmaaden
AU707083B2 (en) 1993-08-26 1999-07-01 Bavarian Nordic Inc. Inducing antibody response against self-proteins with the aid of foreign T-cell epitopes
EP0714308A4 (en) 1993-08-26 1998-07-29 Univ California METHOD, COMPOSITIONS AND DEVICES FOR THE DELIVERY OF NAKED POLYNUCLEOTIDES THAT ENCODE BIOLOGICALLY ACTIVE PEPTIDES
WO1995006407A1 (en) 1993-08-30 1995-03-09 The Regents Of The University Of California Novel component of amyloid in alzheimer's disease and methods for use of same
KR100362340B1 (ko) 1993-09-07 2003-02-26 스미스클라인비이참피이엘시이 인터로이킨-4(il4)매개된질환의치료에유용한재조합il4항체
US5652334A (en) 1993-09-08 1997-07-29 City Of Hope Method for design of substances that enhance memory and improve the quality of life
US5385887A (en) 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
AU698962B2 (en) 1993-09-14 1998-11-12 Epimmune, Inc. Alteration of immune response using pan DR-binding peptides
US5470951A (en) 1993-09-29 1995-11-28 City Of Hope Peptides for antagonizing the effects of amyloid βprotein
US5858981A (en) 1993-09-30 1999-01-12 University Of Pennsylvania Method of inhibiting phagocytosis
ES2173130T3 (es) 1993-10-20 2002-10-16 Univ Duke Metodo de fijacion de material al peptido beta-amiloide.
CA2172507C (en) 1993-10-22 2008-12-02 Jeffrey L. Cleland Methods and compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines
US5744368A (en) 1993-11-04 1998-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Methods for the detection of soluble amyloid β-protein (βAP) or soluble transthyretin (TTR)
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
US5434170A (en) 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
US5877399A (en) 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
ATE278023T1 (de) 1994-01-27 2004-10-15 Univ Minnesota Nicht humane, transgenische säugetiere mit sich entwickelnder neurologischer krankheit
EP0802797A1 (en) 1994-02-03 1997-10-29 The Picower Institute For Medical Research Compositions and methods for advanced glycosylation endproduct-mediated modulation of amyloidosis
AUPM411994A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Deakin Research Limited Epitopes
US5795954A (en) 1994-03-04 1998-08-18 Genentech, Inc. Factor VIIa inhibitors from Kunitz domain proteins
US6270757B1 (en) 1994-04-21 2001-08-07 Genetics Institute, Inc. Formulations for IL-11
US6372716B1 (en) 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
ATE202940T1 (de) 1994-05-25 2001-07-15 John Mcmichael Mittel und methoden zur behandlung von plaque- krankheiten
US5622701A (en) 1994-06-14 1997-04-22 Protein Design Labs, Inc. Cross-reacting monoclonal antibodies specific for E- and P-selectin
US5798100A (en) 1994-07-06 1998-08-25 Immunomedics, Inc. Multi-stage cascade boosting vaccine
US6417178B1 (en) 1994-07-19 2002-07-09 University Of Pittsburgh Amyloid binding nitrogen-linked compounds for the antemortem diagnosis of alzheimer's disease, in vivo imaging and prevention of amyloid deposits
WO1996003144A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research Polyepitope vaccines
WO1996008565A2 (en) 1994-09-16 1996-03-21 Cancer Research Fund Of Contra Costa RECOMBINANT PEPTIDES DERIVED FROM THE Mc3 ANTI-BA46 ANTIBODY, METHODS OF USE THEREOF, AND METHODS OF HUMANIZING ANTIBODY PEPTIDES
US5872005A (en) 1994-11-03 1999-02-16 Cell Genesys Inc. Packaging cell lines for adeno-associated viral vectors
US6114133A (en) 1994-11-14 2000-09-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for aiding in the diagnosis of Alzheimer's disease by measuring amyloid-β peptide (x-≧41)
US5589154A (en) 1994-11-22 1996-12-31 Rutgers, The State University Of New Jersey Methods for the prevention or treatment of vascular hemorrhaging and Alzheimer's disease
US5688651A (en) 1994-12-16 1997-11-18 Ramot University Authority For Applied Research And Development Ltd. Prevention of protein aggregation
EP0820299B1 (en) 1995-02-06 2002-04-24 Genetics Institute, Inc. Formulations for il-12
US5786180A (en) 1995-02-14 1998-07-28 Bayer Corporation Monoclonal antibody 369.2B specific for β A4 peptide
US5624937A (en) 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
WO1996028471A1 (en) 1995-03-14 1996-09-19 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of amyloid aggregation
US5817626A (en) 1995-03-14 1998-10-06 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of beta-amyloid peptide aggregation
US6303567B1 (en) 1995-03-14 2001-10-16 Praecis Pharmaceuticals, Inc . Modulators of β-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids
US5854215A (en) 1995-03-14 1998-12-29 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Modulators of β-amyloid peptide aggregation
AU711702B2 (en) 1995-03-23 1999-10-21 Cambridge University Technical Services Limited Vectors for gene delivery
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
ATE274064T1 (de) 1995-05-23 2004-09-15 Morphosys Ag Multimere proteine
AU6113896A (en) 1995-06-05 1996-12-24 Brigham And Women's Hospital Use of oral tolerance to suppress both th1 and th2 immune re sponses and to suppress antibody production
US5948763A (en) 1995-06-07 1999-09-07 New York University Peptides and pharmaceutical compositions thereof for treatment of disorders or diseases associated with abnormal protein folding into amyloid or amyloid-like deposits
US5910427A (en) 1995-06-22 1999-06-08 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Antigen non-specific glycosylation inhibiting factor derivatives
ATE214603T1 (de) 1995-06-30 2002-04-15 American Cyanamid Co Stabile makrolide und makrolide imptstoff- zusammensetzungen
WO1997003192A2 (en) 1995-07-07 1997-01-30 Darwin Molecular Corporation Chromosome 1 gene and gene products related to alzheimer's disease
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
AUPN443995A0 (en) 1995-07-27 1995-08-17 Csl Limited Papillomavirus polyprotein
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
EP0859841B1 (en) 1995-08-18 2002-06-19 MorphoSys AG Protein/(poly)peptide libraries
AU6898996A (en) 1995-08-21 1997-03-12 Cytrx Corporation Compositions and methods for growth promotion
EP1416280A3 (en) 1995-09-14 2005-08-10 The Regents of the University of California Antibodies specific for native PrPsc
US5731284A (en) 1995-09-28 1998-03-24 Amgen Inc. Method for treating Alzheimer's disease using glial line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
US5985242A (en) 1995-10-27 1999-11-16 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of β-amyloid peptide aggregation comprising D-amino acids
US5750361A (en) 1995-11-02 1998-05-12 The Regents Of The University Of California Formation and use of prion protein (PRP) complexes
EP0876615A1 (en) 1995-11-10 1998-11-11 Elan Corporation Plc Peptides which enhance transport across tissues and methods of identifying and using the same
WO1997018855A1 (en) 1995-11-21 1997-05-29 Eduard Naumovich Lerner Device for enhanced delivery of biologically active substances and compounds in an organism
EP0866805A1 (en) 1995-12-12 1998-09-30 Karolinska Innovations AB PEPTIDE BINDING THE KLVFF-SEQUENCE OF AMYLOID $g(b)
US6015662A (en) 1996-01-23 2000-01-18 Abbott Laboratories Reagents for use as calibrators and controls
ZA97452B (en) 1996-01-25 1997-08-15 Trinity College Dublin Streptococcus equi vaccine.
US5770700A (en) 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
US6096313A (en) 1996-02-09 2000-08-01 Ludwig Institute For Cancer Research Compositions containing immunogenic molecules and granulocyte-macrophage colony stimulating factor, as an adjuvant
EP0883686A1 (en) 1996-02-26 1998-12-16 Morphosys Gesellschaft für Proteinoptimierung mbH Novel method for the identification of nucleic acid sequences encoding two or more interacting (poly)peptides
US6150091A (en) 1996-03-06 2000-11-21 Baylor College Of Medicine Direct molecular diagnosis of Friedreich ataxia
CA2250041A1 (en) 1996-03-29 1997-10-09 University Of Otago Parapoxvirus vectors
US5837829A (en) 1996-04-02 1998-11-17 Abbott Laboratories 9-oximesilyl erythromycin a derivatives
EP0954324A4 (en) 1996-04-03 2000-11-02 Anergen Inc CYCLIC PEPTID VACCINES FOR DIABETES TREATMENT AND PREVENTION
EP0904365A1 (en) 1996-04-19 1999-03-31 The Government of the United States Of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Antigenically reactive regions of the hepatitis-a virus polyprotein
US6284533B1 (en) 1996-05-01 2001-09-04 Avant Immunotherapeutics, Inc. Plasmid-based vaccine for treating atherosclerosis
EP0938506B1 (en) 1996-07-16 2003-11-05 Plückthun, Andreas, Prof. Dr. Immunoglobulin superfamily domains and fragments with increased solubility
WO1998004720A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method and reagents for genetic immunization
US7147851B1 (en) 1996-08-15 2006-12-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin
CA2183901A1 (en) 1996-08-22 1998-02-23 Johanna E. Bergmann Targets for therapy and diagnosis of alzheimer's disease and down syndrome in humans
DE69733655T2 (de) 1996-08-27 2006-04-27 Praecis Pharmaceuticals, Inc., Cambridge beta-AMYLOID PEPTIDAGGREGATION REGULIERENDE PEPTIDE MIT D-AMINOSÄUREN
US6057367A (en) 1996-08-30 2000-05-02 Duke University Manipulating nitrosative stress to kill pathologic microbes, pathologic helminths and pathologically proliferating cells or to upregulate nitrosative stress defenses
US6797495B2 (en) 1996-11-05 2004-09-28 The Regents Of The University Of California Somatic cells with ablated PrP gene and methods of use
US6022859A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of β-amyloid toxicity
WO1998022120A1 (en) 1996-11-19 1998-05-28 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Diagnostic and therapeutic reagents for alzheimer's disease
US6962984B2 (en) 1996-12-05 2005-11-08 Nihon University IgA nephropathy-related DNA
US20030068316A1 (en) 1997-02-05 2003-04-10 Klein William L. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
US6218506B1 (en) 1997-02-05 2001-04-17 Northwestern University Amyloid β protein (globular assembly and uses thereof)
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
EP0966447B1 (en) 1997-03-03 2003-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US5798102A (en) 1997-03-04 1998-08-25 Milkhaus Laboratory, Inc. Treatment of cardiomyopathy
US6057098A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Biosite Diagnostics, Inc. Polyvalent display libraries
EP2305709A1 (en) 1997-04-09 2011-04-06 Intellect Neurosciences, Inc. Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, DNA encoding and methods for use thereof
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US20020086847A1 (en) 1997-04-09 2002-07-04 Mindset Biopharmaceuticals (Usa) Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, DNA encoding and methods of use thereof
US6787319B2 (en) 1997-04-16 2004-09-07 American Home Products Corp. β-amyloid peptide-binding proteins and polynucleotides encoding the same
DE69838294T2 (de) 1997-05-20 2009-08-13 Ottawa Health Research Institute, Ottawa Verfahren zur Herstellung von Nukleinsäurekonstrukten
ES2190087T3 (es) 1997-06-13 2003-07-16 Genentech Inc Formulacion estabilizada de un anticuerpo.
AU8269898A (en) 1997-06-27 1999-01-19 Regents Of The University Of California, The Drug targeting of a peptide radiopharmaceutical through the primate blood-brain barrier in vivo with a monoclonal antibody to the human insulin receptor
IT1293511B1 (it) 1997-07-30 1999-03-01 Gentili Ist Spa Anticorpi monoclonali catalitici ad attivita' proteasica per la lisi selettiva della componente proteica di placche e aggregati correlati
US7078191B1 (en) 1997-08-01 2006-07-18 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Composition and method for the detection of diseases associated with amyloid-like fibril or protein aggregate formation
WO1999006587A2 (en) 1997-08-01 1999-02-11 Morphosys Ag Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex
ES2327693T3 (es) 1997-08-29 2009-11-02 Antigenics Inc. Composiciones que comprenden el adyvante qs-21 y polisorbato o ciclodextrina excipiente.
US6175057B1 (en) 1997-10-08 2001-01-16 The Regents Of The University Of California Transgenic mouse model of alzheimer's disease and cerebral amyloid angiopathy
US6923964B1 (en) 1997-12-02 2005-08-02 Neuralab Limited Active immunization of AScr for prion disorders
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US6905686B1 (en) 1997-12-02 2005-06-14 Neuralab Limited Active immunization for treatment of alzheimer's disease
US6710226B1 (en) 1997-12-02 2004-03-23 Neuralab Limited Transgenic mouse assay to determine the effect of Aβ antibodies and Aβ Fragments on alzheimer's disease characteristics
US6913745B1 (en) 1997-12-02 2005-07-05 Neuralab Limited Passive immunization of Alzheimer's disease
US7790856B2 (en) 1998-04-07 2010-09-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6787523B1 (en) 1997-12-02 2004-09-07 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US6761888B1 (en) 2000-05-26 2004-07-13 Neuralab Limited Passive immunization treatment of Alzheimer's disease
US7179892B2 (en) 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6750324B1 (en) 1997-12-02 2004-06-15 Neuralab Limited Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies
KR20010032303A (ko) 1997-12-03 2001-04-16 후지야마 아키라 연질 펠렛상 약제 및 그 제조방법
JP2002511385A (ja) 1997-12-03 2002-04-16 ニューララブ リミテッド アルツハイマー病におけるβ−アミロイド関連変化を抑制する方法
FR2777015B3 (fr) 1998-02-23 2000-09-15 Financ De Biotechnologie Procede et moyens pour l'obtention de modeles cellulaires et animaux de maladies neurodegeneratives
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US20050059591A1 (en) 1998-04-07 2005-03-17 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US20050059802A1 (en) 1998-04-07 2005-03-17 Neuralab Ltd Prevention and treatment of amyloidogenic disease
WO1999055369A1 (en) 1998-04-28 1999-11-04 Smithkline Beecham Corporation Monoclonal antibodies with reduced immunogenicity
NO314086B1 (no) 1998-05-08 2003-01-27 Gemvax As Peptider og farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse, nukleinsyresekvenser som koder for slike peptider, plasmider og virusvektoreromfattende slike DNA-sekvenser samt anvendelse av disse for fremstilling avfarmasöytiske preparater til
EP1080110A2 (en) 1998-05-19 2001-03-07 Yeda Research And Development Co. Ltd. Use of activated t cells, nervous system-specific antigens for treating disorders of the nevrous system
US20030147882A1 (en) 1998-05-21 2003-08-07 Alan Solomon Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
WO1999060024A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 The University Of Tennessee Research Corporation Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
US6432710B1 (en) 1998-05-22 2002-08-13 Isolagen Technologies, Inc. Compositions for regenerating tissue that has deteriorated, and methods for using such compositions
US6727349B1 (en) 1998-07-23 2004-04-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Recombinant anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
PT1117421E (pt) 1998-10-05 2004-11-30 Pharmexa A S Novos metodos para vacinacao terapeutica
WO2000023082A1 (en) 1998-10-19 2000-04-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of systemic lupus erythematosus by down-regulating the autoimmune response to autoantigens
US7112661B1 (en) 1998-10-30 2006-09-26 The Research Foundation Of State University Of New York Variable heavy chain and variable light chain regions of antibodies to human platelet glycoprotein Ib alpha
GB2348203B (en) 1998-11-04 2002-06-19 Imp College Innovations Ltd Solube beta-forms of prion proteins, methods of preparation and use
SI1148891T1 (en) 1999-01-19 2004-08-31 Pharmacia & Upjohn Company Method of packaging an oxidation sensitive medicinal substance
AU775525B2 (en) 1999-01-22 2004-08-05 Auckland Technology Enabling Corporation Limited Vaccine-mediated treatment of neurological disorders
US7629311B2 (en) 1999-02-24 2009-12-08 Edward Lewis Tobinick Methods to facilitate transmission of large molecules across the blood-brain, blood-eye, and blood-nerve barriers
US7282570B2 (en) 1999-04-20 2007-10-16 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
JP2003503312A (ja) 1999-05-05 2003-01-28 ニューロシェム インコーポレイテッド 立体選択的抗原線維形成ペプチドおよびそのペプチド模倣体
US6787637B1 (en) 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
PE20010212A1 (es) 1999-06-01 2001-02-22 Neuralab Ltd Composiciones del peptido a-beta y procesos para producir las mismas
UA81216C2 (en) 1999-06-01 2007-12-25 Prevention and treatment of amyloid disease
AU780474B2 (en) 1999-06-16 2005-03-24 Boston Biomedical Research Institute Incorporated Immunological control of beta-amyloid levels in vivo
CA2377382A1 (en) 1999-07-01 2001-01-11 Scios, Inc. Prevention and treatment of amyloid-associated disorders
NZ516664A (en) 1999-07-15 2003-06-30 Inst Genetics Llc Formulations and compositions for interleukin-11
DE60016227T2 (de) 1999-08-04 2005-12-15 Northwestern University, Evanston Globularer aufbau vom amyloid-beta- protein und deren verwendungen
US6919075B1 (en) 1999-09-03 2005-07-19 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Bacteriophage displaying aβ epitopes and method of use
US6294171B2 (en) 1999-09-14 2001-09-25 Milkhaus Laboratory, Inc. Methods for treating disease states comprising administration of low levels of antibodies
US6824780B1 (en) 1999-10-29 2004-11-30 Genentech, Inc. Anti-tumor antibody compositions and methods of use
US20020094335A1 (en) 1999-11-29 2002-07-18 Robert Chalifour Vaccine for the prevention and treatment of alzheimer's and amyloid related diseases
CN1433321A (zh) 1999-11-29 2003-07-30 尼奥切姆公司 预防和治疗Alzheimer症和其他与淀粉样蛋白有关的疾病的疫苗
WO2001042306A2 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Mindset Biopharmaceuticals (Usa), Inc. Chimeric peptides (short b-cell epitope joined to a t-cell epitope) and their use for immunization
US6399314B1 (en) 1999-12-29 2002-06-04 American Cyanamid Company Methods of detection of amyloidogenic proteins
MXPA02007796A (es) 2000-02-21 2003-12-08 Pharmexa As Metodo novedoso para la disminucion de cuerpos amiloides.
ATE306933T1 (de) 2000-02-21 2005-11-15 Pharmexa As Verfahren zur herabregulierung von amyloid
MXPA02008145A (es) 2000-02-24 2004-04-05 Univ Washington Anticuerpos humanizados que secuestran al peptido beta amiloide.
CA2404237C (en) 2000-04-05 2010-01-26 University Of Tennessee Research Corporation Methods of investigating, diagnosing, and treating amyloidosis
AU5162201A (en) 2000-04-13 2001-10-30 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising an aminoalkyl glucosaminide phosphate and qs-21
DE60108111T2 (de) 2000-05-22 2005-12-08 New York University Synthetische immunogene jedoch nicht amyloidogene peptide, die homolog zu amyloid beta sind und deren verwendung zur induktion einer immunantwort gegen amyloid beta und amyloidaggregate
EP1309341A2 (en) 2000-07-07 2003-05-14 Lars Lannfelt Prevention and treatment of alzheimer's disease
US20020009445A1 (en) 2000-07-12 2002-01-24 Yansheng Du Human beta-amyloid antibody and use thereof for treatment of alzheimer's disease
EP1172378A1 (en) 2000-07-12 2002-01-16 Richard Dr. Dodel Human beta-amyloid antibody and use thereof for treatment of alzheimer's disease
US20030092145A1 (en) 2000-08-24 2003-05-15 Vic Jira Viral vaccine composition, process, and methods of use
DE60139788D1 (de) 2000-09-06 2009-10-15 Aventis Pharma Sa Verfahren und zusammensetzungen für amyloidosis-verbundene krankheiten
IT1319277B1 (it) 2000-10-24 2003-09-26 Chiesi Farma Spa Proteine di fusione utili per il trattamento di immunizzazione dellamalattia di alzheimer.
IL139308A0 (en) 2000-10-26 2001-11-25 Marikovsky Moshe Peptides from amyloid precursor protein which inhibit tumor growth and metastasis
CA2427014A1 (en) 2000-11-02 2002-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. In vivo multiphoton diagnostic detection and imaging of a neurodegenerative disease
JP2004534511A (ja) 2000-11-27 2004-11-18 プラエシス ファーマシューティカルズ インク. アミロイド形成性疾患を治療するための治療薬及びその使用法
PE20020574A1 (es) 2000-12-06 2002-07-02 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido amiloideo beta
US7700751B2 (en) 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
US6900036B2 (en) 2000-12-27 2005-05-31 University Of Texas Health Science Center Houston Prion isomers, methods of making, methods of using, and compositions and products comprising prion isomers
US20020160394A1 (en) 2001-01-24 2002-10-31 Bayer Corporation Regulation of transthyretin to treat obesity
EP1251138B1 (en) 2001-04-19 2006-07-26 Hermann Dr. Schätzl Prion protein dimers useful for vaccination
WO2002088307A2 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Eli Lilly And Company Humanized antibodies
EP1385545B1 (en) 2001-04-30 2009-01-07 Eli Lilly And Company Humanized antibodies recognizing the beta-amyloid peptide
US6906169B2 (en) 2001-05-25 2005-06-14 United Biomedical, Inc. Immunogenic peptide composition comprising measles virus Fprotein Thelper cell epitope (MUFThl-16) and N-terminus of β-amyloid peptide
GB0113179D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
AU2002345843A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Panacea Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for preventing protein aggregation in neurodegenerative diseases
EP1409018B1 (en) 2001-07-25 2010-01-06 Facet Biotech Corporation Stable lyophilized pharmaceutical formulation the igg antibody daclizumab
US20030135035A1 (en) 2001-08-09 2003-07-17 Mark Shannon Human ZZAP1 protein
US20040192898A1 (en) 2001-08-17 2004-09-30 Jia Audrey Yunhua Anti-abeta antibodies
WO2003016467A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company Use of antibodies having high affinity for soluble ass to treat conditions and diseases related to ass
WO2003015691A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company RAPID IMPROVEMENT OF COGNITION IN CONDITIONS RELATED TO A$g(b)
US20030082191A1 (en) 2001-08-29 2003-05-01 Poduslo Joseph F. Treatment for central nervous system disorders
US6907297B2 (en) 2001-09-28 2005-06-14 Ethicon, Inc. Expandable intracardiac return electrode and method of use
US7781413B2 (en) 2001-10-31 2010-08-24 Board Of Regents, The University Of Texas System SEMA3B inhibits tumor growth and induces apoptosis in cancer cells
DK1441589T3 (da) 2001-11-08 2012-08-06 Abbott Biotherapeutics Corp Stabil, flydende, farmaceutisk sammensætning af IgG-antistoffer
AU2002357007A1 (en) 2001-11-21 2003-06-10 New York University SYNTHETIC IMMUNOGENIC BUT NON-DEPOSIT-FORMING POLYPEPTIDES AND PEPTIDES HOMOLOGOUS TO AMYLOID Beta, PRION PROTEIN, AMYLIN, Alpha-SYNUCLEIN, OR POLYGLUTAMINE REPEATS FOR INDUCTION OF AN IMMUNE RESPONSE THERETO
WO2003051374A2 (en) 2001-12-17 2003-06-26 New York State Office Of Mental Health SEQUESTRATION OF Aβ IN THE PERIPHERY IN THE ABSENCE OF IMMUNOMODULATING AGENT AS A THERAPEUTIC APPROACH FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF BETA-AMYLOID RELATED DISEASES
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
JP2005526501A (ja) 2002-02-21 2005-09-08 デューク・ユニヴァーシティ 自己免疫疾患用の試薬および治療方法
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
WO2004016282A1 (en) 2002-07-19 2004-02-26 Cytos Biotechnology Ag Vaccine compositions containing amyloid beta1-6 antigen arrays
AU2003250102B2 (en) 2002-07-24 2009-09-17 Innogenetics N.V. Fragments of beta-amyloid as targets for vaccination against alzheimer disease
AU2003279728B2 (en) 2002-10-01 2007-09-27 Northwestern University Amyloid beta-derived diffusible ligands (addls), addl-surrogates, addl-binding molecules, and uses thereof
US20060019850A1 (en) * 2002-10-31 2006-01-26 Korzenski Michael B Removal of particle contamination on a patterned silicon/silicon dioxide using dense fluid/chemical formulations
FR2846667B1 (fr) 2002-11-06 2004-12-31 Pasteur Institut Fragments variables d'anticorps de camelides a chaine unique diriges contre le peptide beta-amyloide 1-42 et leurs applications pour le diagnostic et le traitement des maladies neuroagregatives
US20040191243A1 (en) 2002-12-13 2004-09-30 Bei Chen System and method for stabilizing antibodies with histidine
CA2513722A1 (en) 2003-02-01 2004-08-19 Neuralab Limited Active immunization to generate antibodies to soluble a-beta
US7575747B2 (en) 2003-02-10 2009-08-18 Applied Molecular Evolution Aβ binding molecules
DK2335725T3 (en) 2003-04-04 2017-01-23 Genentech Inc Highly concentrated antibody and protein formulations
EP1480041A1 (en) 2003-05-22 2004-11-24 Innogenetics N.V. Method for the prediction, diagnosis and differential diagnosis of Alzheimer's disease
TWI306458B (en) * 2003-05-30 2009-02-21 Elan Pharma Int Ltd Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US20060182321A1 (en) 2003-07-07 2006-08-17 Agency For Science, Technology And Research Method and apparatus for extracting third ventricle information
WO2005014041A2 (en) 2003-07-24 2005-02-17 Novartis Ag Use of an amyloid beta dna vaccine for the treatment and/or prevention of amyloid diseases
US20060233788A1 (en) 2003-09-05 2006-10-19 Heiman Mark L Anti-ghrelin antibodies
CA2445743A1 (en) 2003-10-08 2005-04-08 The University Of British Columbia Methods for modulating neuronal responses
SG149039A1 (en) 2003-12-17 2009-01-29 Elan Pharm Inc Ass IMMUNOGENIC PEPTIDE CARRIER CONJUGATES AND METHODS OF PRODUCING SAME
MY146566A (en) 2003-12-17 2012-08-30 Wyeth Llc Immunogenic peptide carrier conjugates and methods of producing same
US20050214222A1 (en) 2004-02-13 2005-09-29 Mckinnon Stuart J In vivo imaging of amyloid plaques in glaucoma using intravenous injectable dyes
KR101166342B1 (ko) 2004-03-15 2012-07-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 아편계 약물 수용체 조절자로서의 신규의 화합물
CN101137397A (zh) 2004-07-02 2008-03-05 匹兹堡大学高等教育联邦体系 淀粉样蛋白成像作为抗淀粉样蛋白疗法的功效的替代标记物
WO2006036291A2 (en) 2004-07-30 2006-04-06 Rinat Neuroscience Corp. Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same
EP1794695A2 (en) 2004-09-23 2007-06-13 Novo Nordisk A/S Device for self-care support
CA2582157A1 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Wyeth Methods and compositions for improving recombinant protein production
US20060160161A1 (en) 2004-10-26 2006-07-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for assessing antibodies to neurodegenerative disease-associated antigens
WO2006066233A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited An immunoprecipitation-based assay for predicting in vivo efficacy of beta-amyloid antibodies
WO2006066118A2 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Contextual fear test for predicting efficacy of alzheimer immunotherapeutic treatment
TW200636066A (en) 2004-12-15 2006-10-16 Elan Pharm Inc Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
EP1838348B1 (en) 2004-12-15 2013-06-26 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
US20060257396A1 (en) 2004-12-15 2006-11-16 Jacobsen Jack S Abeta antibodies for use in improving cognition
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
EP1841456A2 (en) 2005-01-28 2007-10-10 Wyeth Stabilized liquid polypeptide formulations
ATE535252T1 (de) 2005-05-05 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Peptid-konjugat-zusammensetzungen und -verfahren zur prävention und behandlung von alzheimer- krankheit
CA2611816C (en) 2005-06-17 2014-05-27 Wyeth Methods of purifying fc region containing proteins
ATE550338T1 (de) 2005-07-18 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Spiropiperidininhibitoren von beta-secretase zur behandlung von alzheimer-krankheit
CN101558080A (zh) 2005-11-10 2009-10-14 罗斯坎普研究有限责任公司 Aβ肽片段对血管生成的调节
SI1996621T1 (sl) 2006-03-30 2010-04-30 Glaxo Group Ltd Protitelesa proti amiloidnemu peptidu beta
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
WO2010044803A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic diseases
AU2007275467B2 (en) 2006-07-14 2013-12-05 Ac Immune S.A. Humanized antibody against amyloid beta
EP2120717A1 (en) 2007-03-12 2009-11-25 National Institute of Radiological Sciences Pet visualization of amyloid-associated neuroinflammation in the brain
US20080292625A1 (en) 2007-04-18 2008-11-27 Sally Schroeter Prevention and treatment of cerebral amyloid angiopathy
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
US8613920B2 (en) 2007-07-27 2013-12-24 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
WO2011133919A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Janssen Alzheimer Immunotherapy Use of tau to monitor immunotherapy
JP5730020B2 (ja) 2007-12-28 2015-06-03 ネオトープ バイオサイエンシーズ リミテッド アミロイドーシスの処置および予防
WO2010033861A1 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Cedars-Sinai Medical Center Optical method for the detection of alzheimer's disease
JP2013521233A (ja) 2010-02-25 2013-06-10 ヤンセン アルツハイマー イミュノセラピー Aβを標的とする免疫療法のPETモニタリング

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009017467A1 (en) 2009-02-05
DK2182983T3 (da) 2014-07-14
SI2182983T1 (sl) 2014-09-30
EP2182983A1 (en) 2010-05-12
PT2182983E (pt) 2014-09-01
JP5889529B2 (ja) 2016-03-22
EP2182983A4 (en) 2011-03-02
PL2182983T3 (pl) 2014-10-31
JP2010534650A (ja) 2010-11-11
US8613920B2 (en) 2013-12-24
US20100221187A1 (en) 2010-09-02
EP2182983B1 (en) 2014-05-21

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