ES2453466T3

ES2453466T3 - Composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de levetiracetam

Info

Publication number: ES2453466T3
Application number: ES10170242.1T
Authority: ES
Inventors: Hasan Ali Turp; Gülay Yelken; Asiye Sezgin; Ali TÜRKYILMAZ; Levent ÖNER
Original assignee: Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret AS
Current assignee: Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret AS
Priority date: 2009-07-22
Filing date: 2010-07-21
Publication date: 2014-04-07
Anticipated expiration: 2030-07-21
Also published as: PL2277511T3; TR200905670A1; US8512746B2; DK2277511T3; EP2277511B1; US20110020445A1; PT2277511E; EP2277511A1

Abstract

Una composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido que comprende behenato de glicerilo y un polímero de polimetacrilato con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la proporción en peso entre levetiracetam y behenato de glicerilo es de 10:1 a 1:10 (peso/peso).

Description

Composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de levetiracetam

Aspectos técnicos

La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en forma de un comprimido que comprende behenato de glicerilo y un polímero de polimetacrilato con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Antecedentes de la invención

Levetiracetam es un fármaco antiepiléptico disponible como comprimidos de liberación inmediata y prolongada para administración oral. Su denominación química es (aS)-a-Etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida y su estructura química se muestra en la Fórmula I.

Fórmula I

La forma de dosificación de liberación prolongada de levetiracetam está comercializada con la marca Keppra XR ™ y se administra por vía oral en una dosis terapéutica de 500 mg y 750 mg.

Levetiracetam está indicado como terapia complementaria en el tratamiento de las crisis de inicio parcial en adultos con epilepsia. Se recomienda que dichos tratamientos se inicien con una dosis diaria de 1.000 mg una vez al día. Se pueden administrar incrementos adicionales de la dosis para alcanzar una dosis diaria máxima recomendada de

3.000 g. Los comprimidos comercialmente disponibles en la actualidad se presentan en concentraciones de 500 mg y 750 mg de levetiracetam, lo que los convierte en muy inconvenientes para el paciente con el fin de cumplir la pauta posológica prescrita particularmente cuando el paciente puede estar estabilizado a la dosis diaria mayor.

Levetiracetam es un ingrediente activo rápidamente soluble y casi completamente absorbido tras administración oral, de forma que es difícil ralentizar la liberación sin producir una descarga prematura de la dosis y formular levetiracetam como composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende especialmente cantidades elevadas de aproximadamente 500 mg a 1500 mg por comprimido para administración una vez al día o dos veces al día.

En la técnica anterior hay muchas patentes que incluyen levetiracetam en varias composiciones farmacéuticas diferentes de liberación modificada, por ejemplo, en una de la solicitud de PCT WO 2006/088864 A1, Elan Pharma Int Ltd., 16,02,2005, se divulga una composición de liberación controlada de levetiracetam que comprende un componente de liberación inmediata y un componente o formulación de liberación modificada. El componente o formulación de liberación modificada está, preferentemente, en forma de una formulación comestible, una formulación controlada de difusión o una formulación controlada osmótica.

El documento WOO151033 A1, UCB S.A., 14,01,2000, proporciona un compuesto farmacéutico sólido que se puede administrar por vía oral, de modo que se permite la liberación controlada de al menos una sustancia activa que puede ser Levetiracetam, que consiste en una mezcla homogénea que comprende la sustancia activa, al menos un excipiente de la matriz entre 5 y 95 % en peso del peso total del compuesto seleccionada entre matrices inertes, las matrices hidrófilas o de lípidos, mezclas de matrices inertes y lipídicas de matrices inertes e hidrófilas; al menos un polímero entero-soluble entre 2 y 50 % en peso del peso total del compuesto y al menos un agente alcalinizante soluble en una fase acuosa en condiciones de pH fisiológico, de al menos 0,5 a 50 % en peso del peso total del compuesto.

La solicitud de PCT WO 2006/080029 A1, Alembic Ltd., 27,01,2005 se refiere a una composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam con una pauta posológica de una vez al día y el proceso de prepararla. La composición está, preferentemente, en forma de comprimido recubierto. El comprimido de liberación prolongada de levetiracetam con el núcleo compuesto por levetiracetam polímero de control de la velocidad dispersable en agua y el núcleo del comprimido funcional recubierto opcionalmente que comprende una combinación de polímero dispersable en agua y/o no dispersable en agua.

La solicitud de PCT WO 2006/123357 A2, Sun Pharmaceutical Industries Ltd., 22,02,2005 se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada oral en forma de una forma de dosificación unitaria que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del

mismo y (b) un medio de control de la velocidad que comprende un agente de control de la velocidad y/o un recubrimiento seleccionado de un (i) recubrimiento permeable al ingrediente activo que rodea la forma de dosificación unitaria y (ii) un recubrimiento impermeable al ingrediente activo que cubre una o más superficies pero no todas las superficies de la forma de dosificación unitaria, en la que la composición está en forma de un comprimido compacto y el levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo está presente en una cantidad que varía de 55% a 90% en peso del comprimido.

La solicitud de PCT WO 2008/006528 A2, UCB Pharma S.A., 13,07,2006 divulga una composición de liberación prolongada en forma de un comprimido que comprende como ingrediente activo levetiracetam y un excipiente dentro del núcleo del comprimido, de 5,0 a 59,0 % por peso de al menos un agente de matriz hidrófilo tal como hidroxipropilmetilcelulosa, con respecto al peso total del núcleo del comprimido. Lo más preferentemente, el intervalo es de 25,0 a 28,0 % por peso del agente de matriz hidrófila con respecto al peso total del núcleo del comprimido. Además, el comprimido está recubierto con un polímero hidrófilo tal como Opadry ™.

Otra solicitud de PCT WO 2008/062446 A2, Alembic Ltd., 14,09,2006 proporciona una composición de liberación prolongada de levetiracetam, que no exhibe efectos adversos con los alimentos, que comprende de aproximadamente 30% en peso/peso a aproximadamente 85% en peso/peso de levetiracetam y de aproximadamente 1 % en peso/peso a aproximadamente 50% en peso/peso de la composición de un polímero de control de la velocidad dispersable en agua, en el que la composición está en forma de comprimido y dicho comprimido está recubierto con un recubrimiento funcional de aproximadamente 1% en peso/peso a aproximadamente 15% en peso/peso del peso del comprimido, que comprende una combinación de un polímero no dispersable en agua y un polímero dispersable en agua. El polímero de control de la velocidad preferido es hidroxipropilmetilcelulosa que está en el intervalo de 20 a 40 % en peso de la composición total del comprimido.

El documento WO 2010/026467-A2 es un documento publicado después de la fecha efectiva de la presente solicitud. Este documento divulga formas de dosificación en comprimidos de liberación controlada de Levetiracetam que comprende de aproximadamente 80% de Levetiracetam junto con 2% de behenato de glicerilo y 8 - 11 % de copolímero de metacrilato amónico (Tipo B). Aquí, el behenato de glicerilo se usa como lubricante.

Estas solicitudes de patente descritas anteriormente divulgan composiciones farmacéuticas de liberación modificada

(p. ej., liberación prolongada, prolongada, controlada) de levetiracetam que comprende polímeros de control de velocidad, particularmente hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una cantidad de 20% mín en peso de la composición total y principalmente tienen un recubrimiento y, preferentemente, el recubrimiento tiene uno o dos agentes de control de la velocidad. En la presente invención, la solución a estos problemas descritos anteriormente es tener menos cantidad de los excipientes y polímeros de control de la velocidad para obtener la liberación prolongada y para prevenir la descarga prematura de la dosis de la composición farmacéutica del ingrediente activo, levetiracetam, tal como no se ha divulgado anteriormente en la técnica anterior.

En la presente invención, para obtener la liberación prolongada de levetiracetam, los polímeros hidrófilos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, no se usan a concentraciones altas; por otro lado, esto puede producir una descarga prematura de la dosis. La descarga prematura de la dosis es una de las desventajas más importantes de las formas de dosificación de liberación prolongada. Las formulaciones de liberación prolongada de medicamentos altamente solubles pueden ser propensas a “descargar la dosis de forma prematura”, en cuyo caso la liberación del ingrediente activo se retrasa pero una vez que ha comenzado la liberación, el medicamento se libera muy rápido. El criterio más importante de la descarga prematura de la dosis en condiciones in vitro es la cantidad de sustancia activa liberada en un punto de tiempo temprano. En la técnica anterior, para prevenir la descarga prematura de la dosis, se usa especialmente hidroxipropilcelulosa a concentraciones elevadas, por ejemplo a más de aproximadamente 20% (peso/peso) de la forma de dosificación en una proporción en peso superior a 1:1 respecto al fármaco.

Otro problema es el requisito de disponer de comprimidos compactos que se puedan deglutir fácilmente; se sabe que para extender la velocidad de la liberación de los ingredientes activos de rápida disolución que también son eficaces en cantidades terapéuticas más altas, tal como levetiracetam, se usa una gran cantidad de excipientes, incluidos los agentes de control de la velocidad. Estas grandes cantidades de excipientes necesarias para una liberación prolongada adecuada del ingrediente activo pueden hacer que la producción de la forma de dosificación sea imposible o demasiado cara. Además, en tal caso, el tamaño del comprimido puede ser demasiado grande y el comprimido no se pueda tragar.

De acuerdo con esto, existe la necesidad de formulaciones de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que superen los problemas descritos anteriormente y minimicen los efectos adversos y proporcionen una composición farmacéutica biodisponible de acuerdo con las formulaciones usadas en la actualidad. La formulación de la presente invención representa una nueva composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam previamente no divulgada en la técnica anterior.

Descripción de la invención

“Formas de dosificación de liberación prolongada" se definen como sistemas que incluyen cualquier forma de dosificación que mantenga niveles terapéuticos en sangre o tejido del fármaco durante un periodo de tiempo

prolongado. Una forma de dosificación de liberación prolongada proporciona potencialmente mayor eficacia en el tratamiento de afecciones crónicas, mayor comodidad, reduce los efectos secundarios y proporciona niveles más altos de cumplimiento del paciente o rendimiento terapéutico debido a una pauta posológica simplificada, en comparación con los fármacos de liberación inmediata. Los productos farmacéuticos de liberación prolongada se formulan para liberar el ingrediente activo gradualmente y de forma predecible durante un periodo de 12 horas a 24 horas.

Como se usa en la presente memoria, la expresión “núcleo del comprimido” se define como la composición farmacéutica sin recubrimiento. Todos los porcentajes se proporcionan en peso del peso total del núcleo del comprimido, excepto cuando se indique lo contrario.

La realización principal de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en forma de un comprimido que comprenda polímeros de control de la velocidad con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en el núcleo del comprimido que supere los problemas descritos anteriormente en la técnica anterior y que tengan ventajas añadidas sobre ella. De acuerdo con esta realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que prolonga la liberación de levetiracetam en forma de un comprimido que comprende un polímero de control de la velocidad o su mezcla en una cantidad de 1 a 60% en peso de la composición total, preferentemente es de 5 a 50%, más preferentemente es de 10 a 40% en peso de la composición total.

Como se usa en la presente memoria, “polímero de control de la velocidad” significa un excipiente en la forma de dosificación final cuya función principal es modificar la duración de la liberación de la sustancia farmacológica activa desde la forma de dosificación. De acuerdo con esta realización, la expresión “polímero que controla la velocidad” se define como behenato de glicerilo junto con un polímero de polimetacrilato, preferentemente poli(cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo).

Las ventajas de las formulaciones con liberación prolongada son bien conocidas por el experto en la técnica y dichas posibilidades ya se han estudiado para levetiracetam. No obstante, la principal dificultad del desarrollo de dicha formulación reside en la necesidad de usar al menos una dosificación unitaria de 500 mg de levetiracetam para obtener la actividad terapéutica necesaria y solo se podría añadir una pequeña cantidad de excipiente para no aumentar el tamaño de la forma de dosificación farmacéutica (p. ej., comprimido) con el fin de no tener problemas al tragarlos. No obstante, los expertos también saben que un ingrediente activo muy soluble requiere una cantidad sustancial de excipientes si se debe llevar a cabo una liberación suficientemente prolongada.

Debido al uso de menos cantidad de excipientes, especialmente los polímeros que controlan la velocidad, se puede producir descarga prematura de la dosis fácilmente si no se formula de forma adecuada. Se sabe que es difícil desarrollar formulaciones de liberación prolongada de sustancias farmacéuticas altamente y rápidamente solubles. También es difícil conseguir los perfiles de disolución deseados, en otras palabras el control de la velocidad de liberación es difícil. Por tanto, se puede producir fluctuación de la concentración del ingrediente activo en el plasma, lo que puede conducir a toxicidad. Asimismo, también es posible la variación diurna del ingrediente activo en plasma.

De hecho, el riesgo de estas desventajas descritas anteriormente, una cantidad menor de polímero hidrófobo, behenato de glicerilo, se usa en combinación con un polímero hidrófilo, en una cantidad máxima de 5% para obtener la composición de liberación prolongada de levetiracetam y para garantizar su liberación y absorción totales del sistema gatrointestinal se añade a esta formulación una cantidad menor de un polímero de polimetacrilato. Este efecto soluble entérico se obtiene mezclando el polímero de polimetacrilato, preferentemente poli (cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) al ingrediente activo que no se ha divulgado previamente en la técnica.

En la técnica anterior hay muchos ejemplos de recubrimientos entéricos, tales como comprimidos, pastillas o gránulos recubiertos, que proporcionan la liberación prolongada desde este tipo de recubrimientos. Considerando el número de etapas usadas en la preparación de formulaciones de este tipo, no es un modo eficiente formular productos de liberación prolongada mediante este tipo de procesos. En la presente invención, sorprendentemente el problema también se resuelve mediante procesos más eficientes para preparar un comprimido de liberación prolongada que contiene una matriz de un polímero hidrófobo, tal como behenato de glicerilo, con polímero de polimetacrilato, tal como poli(cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de etilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) como polímeros de control de la velocidad. Además, también se busca encontrar un procedimiento de extender la liberación del fármaco sin introducir los polímeros de control de la velocidad en un recubrimiento sino mezclándolos con el ingrediente activo, levetiracetam. En la presente invención, la proporción en peso entre behenato de glicerilo y poli(cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de etilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) es de 15:1 a 1:10 (peso/peso), más preferentemente la proporción en peso es de 10:1 a 1:1 (peso/peso).

En un aspecto, la disolución de levetiracetam dentro de la matriz polimérica de control de la velocidad se potencia manteniendo una buena mezcla de polímero hidrófobo, behenato de glicerilo con otros excipientes tales como lactosa o celulosa microcristalina. Por tanto, los inventores obtienen una buena mezcla de polímeros de control de la velocidad que tienen un efecto sinérgico sobre la velocidad de liberación del levetiracetam. De acuerdo con este

aspecto, la cantidad de lactosa en la presente invención es de de 1 a 20 % en peso de la composición total, preferentemente es de 1 a 10% en peso de la composición total.

En otro aspecto, esta actividad se mantiene usando polímeros hidrófobos e hidrófilos en combinación en la matriz polimérica para controlar la liberación del ingrediente activo para una biodisponibilidad superior. Para mantener un nivel elevado de biodisponibilidad del ingrediente activo, una combinación preferida de un polímero hidrófobo con uno hidrófilo presente en la matriz polimérica de control de la velocidad es behenato de glicerilo e hidroxipropilmetilcelulosa, respectivamente. La proporción en peso entre behenato de glicerilo e hidroxipropilmetilcelulosa(HPMC) está en el intervalo de 30:1 a 1:10; preferentemente es de 15:1 a 1:5, más preferentemente es de 5:1 a 1:1.

En otro aspecto, la cantidad del polímero hidrófobo que es behenato de glicerilo también se usa menos que el ingrediente activo, levetiracetam. La proporción en peso entre levetiracetam y behenato de glicerilo varía de 10:1 a 1:10; preferentemente es de 5:1 a 1:1. Se cree que la cantidad más pequeña de material hidrófobo hace que la forma de dosificación sea más estable y físicamente más fuerte. La concentración de material hidrófobo usada es razonablemente pequeña, lo que permite la formación de comprimidos muy duros.

En un aspecto, la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo está en forma de un comprimido, comprimido de múltiples capas, pastilla, gránulo, píldora, cápsula u otra forma de dosificación oral unitaria. La forma de dosificación oral unitaria preferida es un comprimido. Después de formar el comprimido, se puede recubrir con materiales normalmente usados en las técnicas farmacéuticas. Cuando están recubiertos, el recubrimiento se prepara mediante técnicas conocidas en la materia, pero la matriz polimérica que controla la velocidad no está presente en el recubrimiento.

En una de las realizaciones principales de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en forma de un comprimido que comprende behenato de glicerilo y un polímero de polimetacrilato con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una realización, la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo está en forma de un comprimido que comprende behenato de glicerilo, polímero de polimetacrilato e hidroxipropilmetilcelulosa.

En otra realización, la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo está en forma de un comprimido que comprende behenato de glicerilo, polímero de polimetacrilato, hidroxipropilmetilcelulosa y lactosa.

En una realización, dicho polímero de polimetacrilato es, preferentemente, poli(cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo).

En una realización, el polímero de control de la velocidad de la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la presente invención es behenato de glicerilo que generalmente varía de 1% a 60% en peso de la composición total. Preferentemente, es de 5 % a 50 % en peso, más preferentemente es de 10 % a 40 % en peso de la composición total.

En una realización, el polímero de control de la velocidad de la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la presente invención es polímero de polimetacrilato que generalmente varía de 0,5 % a 20% en peso de la composición total. Preferentemente, es de 1 a 10 % en peso de la composición total.

En una realización, el polímero de control de la velocidad de la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la presente invención es hidroxipropilmetilcelulosa que varía de 0,1 % a 5 % en peso de la composición total. Preferentemente, es de 1 a 5 % en peso de la composición total.

De acuerdo con otra realización, el excipiente preferido de la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la presente invención es lactosa, que varía de 1 a 20 % en peso de la composición total; preferentemente es de 1 a 10% en peso de la composición total.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, la cantidad de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables es de 1 % a 95 % en peso de la composición total, preferentemente de 20 % a 85 %, más preferentemente de 40 % a 80 %.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad de 1 mg a 1.500 mg, preferentemente está en una cantidad de 500 mg a 1.000 mg.

Sorprendentemente, se ha hallado que en esta composición farmacéutica de liberación prolongada que tiene una proporción en peso entre levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y behenato de glicerilo entre los intervalos de 10:1 a 1:10 (peso/peso) tiene un efecto sinérgico sobre la tasa de disolución. Preferentemente, el intervalo está entre 5:1 y 1:1 (peso/peso).

De acuerdo con un aspecto, en la presente invención, la proporción en peso entre behenato de glicerilo y poli(polímero de metacrilato) es de 15:1 a 1:10 (peso/peso), preferentemente es de 10:1 1 a 1:1 (peso/peso).

De acuerdo con otro aspecto, la proporción en peso entre behenato de glicerilo e hidroxipropilmetilcelulosa es de

30:1 a 1:10 (peso/peso); preferentemente es de 15:1 a 1:5 (peso/peso), más preferentemente es de 5:1 a 1:1 (peso/peso).

Otra ventaja de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de liberación prolongada con un polímero de control de la velocidad, en la que el máximo de 30% de la cantidad total de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se libera en 2 horas y el 50 - 85 % en 6 horas y al menos un 85% entre un periodo de 16 a 20 horas en 900 ml de tampón fosfato 0,05M a pH 6,0 usando el método del cestillo de la SUP I en rotación a 100 RPM.

Las formulaciones de liberación prolongada de la presente invención que comprenden además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que comprende lubricantes, deslizantes, aglutinantes, diluyentes y cargas.

Los lubricantes adecuados pueden comprender, entre otros, estearilfumarato sódico, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato cálcico y similares, y mezclas de los mismos; preferentemente se selecciona estearilfumarato sódico y/o estearato de magnesio.

Los deslizantes adecuados pueden comprender, entre otros, dióxido de silicio coloidal, silicato de aluminio, almidón y similares, y mezclas de los mismos.

Diluyentes y cargas adecuados pueden comprender, entre otros, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, talco, manitol, glucosa y similares, y mezclas de los mismos; preferentemente se selecciona lactosa y/o celulosa microcristalina.

Aglutinantes adecuados pueden comprender, entre otros, polímeros de polimetacrilato, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y similares y mezclas de los mismos; preferentemente, se selecciona un polímero de polimetacrilato que es, preferentemente, poli(cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetliamonioetilo).

Las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de la presente invención se administran por vía oral y en forma de una pauta posológica una vez al día o dos veces al día que se pueden formular de acuerdo con procedimientos que son estándar en la técnica.

En otra realización, los comprimidos de liberación prolongada comprenden además una capa de recubrimiento que es de 1 a 10% (peso/peso) del peso total del núcleo del comprimido; preferentemente es de 1 a 5% (peso/peso). La capa de recubrimiento comprende, preferentemente, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, lectinas, goma xantana y similares, y mezclas de los mismos.

Las composiciones de liberación prolongada de la presente invención se puede preparar mediante tecnología convencional bien conocida para los expertos en la técnica, tal como compresión directa, granulación en seco y granulación en húmedo y similares. El procedimiento de fabricación se realiza, preferentemente, mediante granulación en húmedo.

El procedimiento de granulación en húmedo preferido de la presente invención para preparar la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo comprende las etapas siguientes:

(a): mezclar levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con behenato de gliceriio, lactosa e hidroxipropilmetilcelulosa, en el que el tiempo de mezcla es mínimo de 20 minutos.

(b): granular la mezcla con un poli(cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) con agua o alcohol en el granulador, en el que el tiempo de granulación es mínimo 10 minutos.

(c): tamizar y secar los gránulos húmedos en horno o secador de lecho fluido y tamizar los gránulos secos,

(d): opcionalmente se añade estearilfumarato sódico a la mezcla mezclada,

(e): comprimir la mezcla mezclada para formar comprimidos,

(f): opcionalmente recubrir dichos comprimidos.

Otro procedimiento de granulación en húmedo preferido de la presente invención para preparar la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo comprende las etapas siguientes:

(a): mezclar levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo), hidroxipropilmetilcelulosa y lactosa, en el que el tiempo de mezcla es mínimo de 20 minutos.

(b): fundir el behenato de glicerilo entre 65 y 75º grados C

(c): granular la mezcla en polvo con behenato de glicerilo fundido con agua o alcohol en el granulador

(d): tamizar y secar los gránulos húmedos en horno o secador de lecho fluido y tamizar los gránulos secos,

(e): comprimir la mezcla mezclada para formar comprimidos,

(f): opcionalmente recubrir dichos comprimidos.

También se divulga un procedimiento de granulación en húmedo de la presente invención para preparar la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo comprende las etapas siguientes:

(a): mezclar levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo), y granular la mezcla,

(b): tamizar y secar los gránulos húmedos en horno o secador de lecho fluido y tamizar los gránulos secos,

(c): behenato de glicerilo, hidroxipropilmetilcelulosa y lactosa se mezclan con la mezcla de gránulo seco, en el que el tiempo de mezclado es mínimo 60 minutos,

(d): comprimir la mezcla mezclada para formar comprimidos,

(e): opcionalmente recubrir dichos comprimidos.

El procedimiento de compresión directa preferido para preparar la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo comprende las etapas siguientes:

(a): mezclar levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con polímeros de control de la velocidad, preferentemente behenato de glicerilo, poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) e hidroxipropilmetilcelulosa con otros excipientes, preferentemente lactosa, en el que el tiempo de mezcla es mínimo de 60 minutos,

(b): opcionalmente se añade aproximadamente 1% de estearilfumarato sódico a la mezcla mezclada,

(c): comprimir la mezcla mezclada para formar comprimidos,

(d): opcionalmente recubrir dichos comprimidos.

La presente invención se describe adicionalmente mediante referencia a los ejemplos siguientes. Aunque con el ejemplo no se pretende limitar el alcance de la presente invención, se debería considerar a la luz de la descripción detallada anteriormente.

Ejemplo 1

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en forma de un comprimido, que consiste en:

1 a 95 % (p/p) de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo 1 a 60 % (p/p) de behenato de glicerilo 0,5 a 20 % (p/p) de eudragit RS poli(cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) 0,1 a 5 % (p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa 1 a 20 % (p/p) de lactosa

con respecto al peso total del núcleo del comprimido.

Ejemplo 2

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en forma de un comprimido, que consiste en: 20 a 85 % (p/p) de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo 5 a 50 % (p/p) de behenato de glicerilo 1 a 10 % (p/p) de eudragit RS poli(cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) 1 a 5 % (p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa 1 a 15 % (p/p) de lactosa

con respecto al peso total del núcleo del comprimido.

Ejemplo 3

40 a 80 % (p/p) de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo

10 a 40 % (p/p) de behenato de glicerilo 1 a 10 % (p/p) de eudragit RS poli(cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) 1 a 5 % (p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa 1 a 15 % (p/p) de lactosa

con respecto al peso total del núcleo del comprimido.

Ejemplo 4

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que está en forma de un comprimido, que consiste en:

1 a 95 % (p/p) de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo 1 a 60 % (p/p) de behenato de glicerilo 0,5 a 20 % (p/p) de eudragit RS poli(cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) 0,1 a 5 % (p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa 1 a 20 % (p/p) de lactosa 0,1 a 2 % (p/p) de estearilfumarato sódico

con respecto al peso total del núcleo del comprimido.

Ejemplo 5

1 a 95 % (p/p) de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo 1 a 60 % (p/p) de aceite de ricino hidrogenado 0,5 a 20 % (p/p) de eudragit RS poli(cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) 0,1 a 5 % (p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa 1 a 20 % (p/p) de celulosa microcristalina

con respecto al peso total del núcleo del comprimido.

Las formulaciones de estos ejemplos se fabrican de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la descripción y las formulaciones en comprimidos comprenden además una capa de recubrimiento que es de 1 a 10% (peso/peso) del peso total del núcleo del comprimido; preferentemente es de 1 a 5% (peso/peso).

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Una composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido que comprende behenato de glicerilo y un polímero de polimetacrilato con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la proporción en peso entre levetiracetam y behenato de glicerilo es de 10:1 a 1:10 (peso/peso).
2.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende behenato de glicerilo, un polímero de polimetacrilato e hidroxipropilmetilcelulosa.
3.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, que comprende behenato de glicerilo, un polímero de polimetacrilato, hidroxipropilmetilcelulosa y lactosa.
4.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad de behenato de glicerilo es de 1 a 60% en peso de la composición total, preferentemente es de 5 a 50%, más preferentemente es de 10 a 40% en peso de la formulación total.
5.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad de polímero de polimetacrilato es de 0,5 a 20% en peso de la composición total, preferentemente es de 1 a 10 %, en peso de la composición total.
6.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa es de 0,1 a 5% en peso de la composición total, preferentemente de 1 a 5% en peso de la composición total.
7.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad de lactosa es de 1 a 20% en peso de la composición total, preferentemente es de 1 a 10 %, en peso de la composición total.
8.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en la que la cantidad de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable es de 1 a 95 % en peso de la composición total, preferentemente de 20 a 85 %, más preferentemente de 40 a 80%.
9.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con la reivindicación 8, en la que levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable está en una cantidad de 1 mg a 1.500 mg, preferentemente está en una cantidad de 500 mg a 1.000 mg.
10.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la proporción en peso entre levetiracetam y behenato de glicerilo es de 5:1 a 1:1 (peso/peso).
11.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la proporción en peso entre behenato de glicerilo y polímero de polimetacrilato es de 15:1 a 1:10 (peso/peso), preferentemente es de 10:1 a 1:1 (p/p).
12.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la proporción en peso entre behenato de glicerilo e hidroxipropilmetilcelulosa es de 30:1 a 1:10 (peso/peso), preferentemente es de 15:1 a 1:5 (p/p), más preferentemente es de 5:1 a 1:1 (peso/peso).
13.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que consiste en:

a) de 20 a 85 % (p/p) de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo b) de 5 a 50 % (p/p) de behenato de glicerilo c) 1 a 10 % (p/p) de poli(cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) d) de 1 a 5 % (p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa e) de 1 a 15 % (p/p) de lactosa

con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
14. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que consiste en:

a) de 40 a 80 % (p/p) de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo b) de 10 a 40 % (p/p) de behenato de glicerilo c) 1 a 10 % (p/p) de poli(cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) d) de 1 a 5 % (p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa e) de 1 a 15 % (p/p) de lactosa

con respecto al peso total del núcleo del comprimido.
15.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14, que además comprende una capa de recubrimiento que es de 1 a 10 % (p/p) del peso total del núcleo del comprimido, preferentemente es de 1 a 5% (peso/peso).
16.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con la reivindicación 15, en la que la capa de recubrimiento que comprende alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, lecitina, goma xantana y similares y mezclas de los mismos.
17.

La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la formulación está en forma de una pauta posológica de una vez al día o dos veces al día.
18.

Un procedimiento para preparar la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende las etapas siguientes:

(a)

mezclar levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con behenato de gliceriio, lactosa e hidroxipropilmetilcelulosa, en el que el tiempo de mezcla es mínimo de 20 minutos.

(b)

granular la mezcla con un poli(cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) con agua o alcohol en el granulador, en el que el tiempo de granulación es mínimo 10 minutos.

(c)

tamizar y secar los gránulos húmedos en horno o secador de lecho fluido y tamizar los gránulos secos,

(d)

opcionalmente se añade estearilfumarato sódico a la mezcla mezclada,

(e)

comprimir la mezcla mezclada para formar comprimidos,

(f)

opcionalmente recubrir dichos comprimidos.
19.

Un procedimiento para preparar la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende las etapas siguientes:

(a)

mezclar levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo), hidroxipropilmetilcelulosa y lactosa, en el que el tiempo de mezcla es mínimo de 20 minutos.

(b)

fundir el behenato de glicerilo entre 65 y 75º grados C

(c)

granular la mezcla en polvo con behenato de glicerilo fundido con agua o alcohol en el granulador

(d)

tamizar y secar los gránulos húmedos en horno o secador de lecho fluido y tamizar los gránulos secos,

(e)

comprimir la mezcla mezclada para formar comprimidos,

(f)

opcionalmente recubrir dichos comprimidos.