ES2338136T3 - Antagonistas de receptor trpv1 vanilloide. - Google Patents
Antagonistas de receptor trpv1 vanilloide. Download PDFInfo
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- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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- C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: R es halógeno, seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo; R1 es H, halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, nitro, amino; R2 es terc-butilo o trifluorometilo; n es 1; X es S.
Description
Antagonistas de receptor TRPV1 vanilloide.
La presente invención se refiere a antagonistas
del receptor vanilloide, en particular bencilamidas que antagonizan
al receptor TRPV1 vanilloide.
Evidencias experimentales recientes han
demostrado que la expresión del receptor TRPV1 vanilloide (canal
potencial de receptor transitorio) se incrementa en el curso de
estados inflamatorios. Esto ha conducido a sugerir que los
antagonistas del receptor vanilloide podrían ser útiles para el
tratamiento de dichos estados, por ejemplo dolor crónico o
hiperalgesia inflamatoria.
Se conocen un cierto número de antagonistas del
receptor vanilloide; algunos de ellos se obtienen de la capsaicina
y a ellos se hace referencia como antagonistas capsaicinoides. En
particular, Sandoz ha descrito (Wringglesworth, R. y otros, J.
Med. Chem., vol. 39, págs. 4941-4951, (1996)) la
tiourea de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I)
en la
que:
R es halógeno,
R_{1} es H, halógeno, metoxi, etoxi,
trifluorometilo, nitro, amino;
R_{2} es terc-butilo o
trifluorometilo;
n es 1;
X es S.
El término "halógeno" indica un halógeno
seleccionado entre flúor, cloro, bromo o yodo.
Un primer grupo preferido de compuestos de
fórmula (I) es aquel en el que R_{2} es terc-butilo.
Entre ellos, son particularmente preferidos los
compuestos (Ia), en los que R es yodo y R_{1} es hidrógeno y (Ib)
en los que R cloro y R_{1} es hidrógeno.
Un segundo grupo preferido de compuestos es
aquel en que R_{2} es trifluorometilo.
Entre ellos, es particularmente preferido el
compuesto de fórmula (Ic), en el que R es yodo y R_{1} es
hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
mediante procedimientos convencionales, tal como la reacción de un
compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es tal como se ha
definido anteriormente y el grupo hidroxi está protegido con un
grupo acetilo, bencilo o benzoilo, con un compuesto de fórmula
(IV)
en la que R_{1} y R_{2} son tal
como se han definido
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) son capaces de
inhibir el receptor TRPV1 vanilloide y pueden usarse para la
preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de
estados inflamatorios, tales como dolor crónico e hiperalgesia
inflamatoria. Estas formulaciones pueden prepararse mediante
procedimientos y excipientes convencionales, tales como los
descritos en el Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook,
XVI ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
La invención se ilustrará aquí a continuación
mediante los Ejemplos y Esquemas 1 y 2 siguientes.
Las reacciones se controlaron de manera
rutinaria mediante cromatografía de capa fina (TLC) sobre gel de
sílice (placas Merck F_{245} pre-recubiertas) y
los productos se visualizaron con una solución de yodo o
permanganato sódico. Los espectros de RMN ^{1}H se registraron en
CDCl_{3}, CF_{3}COOD o DMSO-d_{6} con un
espectrómetro Bruker AC 200. Las posiciones pico están dadas en
partes por millón (\delta) con excitación atenuada a partir de
tetrametilsilano como patrón interno, y los valores J están dados en
Hz. Los espectros IR se registraron sobre un espectrómetro Pye
Unicam SP 300 usando la técnica Wafer de KBr. Los espectros de masa
se obtuvieron con un espectrómetro Shimadzu QP5050 DI 50. La
expresión "éter de petróleo ligero" se refiere a la fracción
de petróleo con un punto de ebullición de 40-60ºC.
Los puntos de fusión (P.fus.) se determinaron sobre un instrumento
Buchi-Tottoli y están sin corregir. Las
cromatografías se llevaron a cabo usando gel de sílice Merck de
malla 60-200. Los compuestos sintetizados mostraron
espectros de RMN ^{1}H de acuerdo con las estructuras asignadas.
Los análisis elementales estuvieron dentro del \pm0,4% de los
valores teóricos para C, H, y N.
Se agregó anhídrido acético (1 ml, 10,5 mmol) a
una solución de hidrocloruro de
4-hidroxi-3-metoxi-bencilamina
(0,5 g, 2,63 mmol) en piridina (5 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se eliminó bajo
presión reducida y el residuo se suspendió en agua (100 ml). La capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las fases
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron bajo
presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido de color blanco (0,45 g, rendimiento 75%).
\global\parskip0.950000\baselineskip
NMR-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 2,01 (s, 3H, CH_{3}), 2,32 (s, 3H, CH_{3}), 3,81 (s,
3H, OCH_{3}), 4,38 (d, 2H, J= 6, CH_{2}), 5,90 (s ancho, 1H,
NH), 6,90 (m, 3H, aromático).
MS: m/z 238,1 (M^{+}
C_{12}H_{15}NO_{4}).
El derivado diacetilo del Ejemplo 1.1 y una
cantidad catalítica de ácido trifluorometano sulfónico
(5-6 gotas), se agregaron a una solución de
IPy_{2}BF_{4}^{1,2} (0,69 g, 6,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40
ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas y, a continuación, se agregó tiosulfato sódico acuoso al 10%
hasta que se volvió completamente transparente. La capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml) y las fases orgánicas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron bajo vacío. El residuo se
recristalizó a partir de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O,
proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de
color amarillo pálido (0,38 g, rendimiento 65%).
NMR-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 2,06 (s, 3H, CH_{3}), 2,33 (s, 3H, CH_{3}), 3,82 (s,
3H, OCH_{3}), 4,41 (d, 2H, J= 5,6, CH_{2}). 6,0 (t, 1H, NH),
7,04 (s, 3H, aromático), 7,44 (s, 1H, aromático).
NOESY bidimensional (CDCl_{3}): el
acoplamiento entre el singlete a 7,44 ppm y el singlete a 2,33 ppm
confirma que el yodo está en la posición 2 del anillo
aromático.
MS: m/z 364 (M^{+}
C_{12}H_{14}INO_{4}).
Se agregó ácido clorhídrico al 37% (0,2 ml) a
una solución de
2-yodo-4-acetiloxi-5-metoxi-N-acetil-bencilamina
(0,1 g, 0,27 mmol) en etanol absoluto (5 ml) y la mezcla se mantuvo
a reflujo durante 12 horas. Después de enfriamiento, el disolvente
se evaporó bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a
partir de acetona seca, proporcionando el compuesto del epígrafe en
forma de un sólido de color amarillo pálido con rendimiento
cuantitativo.
NMR-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 3,80 (s, 3H, OCH_{3}),
3,97 (m, 2H, CH_{2}), 7,21 (s, 1H, aromático), 8,49 (s ancho, 3H,
NH^{3}), 9,38 (s ancho, 1H, OH).
P.fus.: >300ºC.
MS: m/z 315,9 (M^{+}
C_{8}H_{11}ClINO_{2}).
Reactivos: (i) isotiocianato de
4-terc-butilbencilo^{3}, TEA, DMF, temperatura
ambiente.
Se agregaron TEA (0,95 mmol, 0,13 ml) e
isotiocianato de 4-terc-butilo^{3} (0,47 mmol, 0,1 g) a una
suspensión de hidrocloruro de
2-yodo-4-hidroxi-5-metoxibencilamina
(0,15 g, 0,47 mmol) en DMF seca (10 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas y el residuo resultante se
agregó con agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y, a continuación, se evaporaron bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
(acetato de etilo/petróleo ligero, 1:1) proporcionando Ia en forma
de un sólido de color blanco (60 mg, rendimiento 32%).
NMR-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,26 (s, 9H,
terc-butilo), 3,67 (s, 3H, OCH_{3}), 4,50 (d, 2H, J= 4,
CH_{2}), 4,62 (d, 2H, J= 4,2, CH_{2}), 6,90 (s ancho, 1H,
aromático), 7,18 (s, 1H, aromático), 7,22 (d, 2H, J= 4,1,
aromático), 7,33 (d, 2H, J= 4,2, aromático), 7,70 (s ancho, 1H, NH),
7,91 (s ancho, 1H, NH), 9,3 (s, 1 H, OH).
IR (KBr) cm^{-1}: 1547 (C=S).
P.fus.: 194-5ºC.
MS: m/z 485,4 (M^{+}
C_{20}H_{25}IN_{2}O_{2}S).
Análisis C, H, N, O
(C_{20}H_{25}IN_{2}O_{2}S) calculado: C, 49,59; H, 5,20; N,
5,78; O, 6,61. Encontrado: C, 49,45; H, 5,11; N, 5,62; O, 6,57.
Se agregó N-clorosuccinimida
(3,15 mmol, 0,42 g) a una solución de
4-acetiloxi-3-metoxi-N-acetil-bencilamina
del Ejemplo 1.1 (0,5 g, 2,1 mmol) en DMF seca (6 ml) y la mezcla se
agitó durante 30 minutos a 0ºC y, a continuación, durante 16 horas
a temperatura ambiente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Cuando se agregó agua a la reacción (40 ml), se
observó la formación de precipitado de color blanco.
El sólido se separó por filtración y se lavó dos
veces con agua fría (2 x 20 ml) y, a continuación, se secó sobre
P_{2}O_{5}, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de
un sólido de color blanco (0,45 g, rendimiento 83%).
NMR-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,89 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),
3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 4,27 (d, 2H, J= 8), 7,09 (s, 1H, aromatic),
7,25 (s, 1H, aromático), 8,35 (t, 1H, NH).
NOESY bidimensional
(DMSO-d_{6}): el acoplamiento entre el singlete a
2,24 ppm y el singlete a 7,25 ppm confirma que el cloro está en la
posición 2 del anillo aromático.
MS: m/z 272,1 (M^{+}
C_{12}H_{14}ClNO_{4}).
Se agregó ácido clorhídrico al 37% (2,5 ml) a
una solución de
2-cloro-4-acetiloxi-5-metoxi-N-acetil-bencilamina
2b (0,45 g, 1,66 mmol) en etanol absoluto (15 ml) y la mezcla se
mantuvo a reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió y el
disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se
recristalizó a partir de acetona seca, proporcionando el compuesto
del epígrafe en forma de cristales de color blanco con rendimiento
cuantitativo.
NMR-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 3,87 (s, 3H, OCH_{3}),
4,00 (m, 2H, CH_{2}), 6,91 (s, 1H, aromático), 7,32 (s, 1H,
aromático), 8,46 (s ancho, 3H, NH_{3}^{+}), 9,80 (s ancho, 1H,
OH).
P.fus.: >300ºC.
Se agregaron TEA (0,98 mmol, 0,14 ml) e
isotiocianato de 4-terc-butilo^{3} (0,54 mmol, 0,11 g) a
una suspensión de hidrocloruro de
2-cloro-4-hidroxi-5-metoxibencilamina
3b (0,11 g, 0,49 mmol) en DMF seca (10 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas y, a continuación, el
disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de
etilo/petróleo ligero, 4:6) proporcionando Ib en forma de un sólido
de color amarillo pálido (65 mg, rendimiento 42%).
NMR-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (s, 9H,
terc-butilo), 3,68 (s, 3H, OCH_{3}), 4,59 (m, 4H,
CH_{2}), 6,80 (s, 1H, aromático), 6,91 (s, 1H, aromático), 7,23
(d, 2H, J= 9,8, aromático), 7,35 (d, 2H, J= 9,7, aromático), 7,65
(s ancho, 1H, NH), 7,92 (s ancho, 1H, NH), 9,47 (s, 1H, OH).
IR (KBr) cm^{-1}: 1562 (C=S).
P.fus.: 192-3ºC.
MS: m/z 393,3 (M^{+}
C_{20}H_{25}ClN_{2}O_{2}S).
Análisis C, H, N, O
(C_{20}H_{25}ClN_{2}O_{2}S) calculado: C, 61,13; H, 6,41; N,
7,13; O, 8,14. Encontrado: C, 61,04; H, 6,38; N, 7,04; 61,00.
Se agregaron TEA (0,95 mmol, 0,13 ml) e
isotiocianato de 4-trifluorometilo^{3} (0,47 mmol,
0,103 g) a una suspensión de hidrocloruro de
2-yodo-4-hidroxi-5-metoxibencilamina
(0,15 g, 0,47 mmol) en DMF seca (10 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas y, a continuación, el
disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de
etilo/petróleo ligero, 1:1) proporcionando Ic en forma de un sólido
de color amarillo pálido (90 mg, rendimiento 40%).
NMR-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 3,74 (s, 3H, OCH_{3}),
4,63 (s ancho, 2H, CH_{2}), 4,76 (d, 2H, J= 4,2, CH_{2}), 6,96
(s, 1H, aromático), 7,10 (s ancho, 1H, NH), 7,22 (s, 1H, aromático),
7,36 (d, 2H, J= 4,1, aromático), 7,48 (d, 2H, J= 4,2, aromático),
7,70 (s ancho, 1H, NH), 8,01 (s ancho, 1H, OH).
IR (KBr) cm^{-1}: 1558 (C=S).
P.fus.: 208-210ºC.
MS: m/z 497,2 (M^{+}
C_{17}H_{16}F_{3}IN_{2}O_{2}S).
Análisis C, H, N, O
(C_{17}H_{16}F_{3}IN_{2}O_{2}S) calculado: C, 41,14; H,
3,25; N, 5,64; O, 6,45. Encontrado: C, 40,48; H, 3,19; N, 5,57; O,
6,42.
Se usaron ratas Sprague-Dawley
recién nacidas y adultas (\sim 250 g) (Harlam, Italia).
Todos los experimentos cumplieron las
directrices nacionales y fueron aprobados por el comité de ética
regional.
Se anestesiaron terminalmente y decapitaron
ratas recién nacidas (2 días de edad). Se extrajeron los ganglios
de trigéminos y rápidamente se colocaron en una solución tamponada
de fosfato (PBS) fría, antes de ser transferidos a
colagenasa/dispasa (1 mg/ml disuelta en PBS libre de
Ca^{2+}-Mg^{2+}) durante 30 minutos a 37ºC.
Después del tratamiento enzimático, los ganglios
se lavaron tres veces con PBS libre de
Ca^{2+}-Mg^{2+} y, a continuación, se colocaron
en 2 ml de DMEM frio suplementado con suero bovino fetal al 10%
(FBS, inactivado térmicamente), L-glutamina 2 mM,
100 \mu/ml de penicilina y 100 mg/ml de espreptomicina. A
continuación, los ganglios se disociaron en células individuales
mediante varias pasadas a través de una serie de agujas de
jeringuillas (23G hasta 25G). Finalmente, el medio y las células de
los ganglios se tamizaron a través de un filtro de 40 mm para
eliminar los restos y se recogieron con 8 ml de medio DMEM y
centrifugaron (200 x g durante 5 minutos). El gránulo de células
final se re-suspendió en medio DMEM (suplementado
con 100 ng/ml de Factor de Crecimiento de Nervios de ratón
(NGF-7S de ratón) y base libre de
citosina-\beta-D-arabino-furanosido
(ARA-C) 2,5 mM. Las células se cultivaron sobre
porta-objetos de vidrio de 25 mm recubiertos con
poli-L-lisina (8,3 mM) y laminina
(5 mM) y se mantuvieron durante 2 a 5 días a 37ºC en una incubadora
humidificada gaseada con CO_{2} al 5% y aire. Las neuronas
cultivadas se cargaron con
Fura-2-AM-éster (3 \muM) en
solución tampón de Ca^{2+} de la composición siguiente (mM):
CaCl_{2} 1,4, KCl 5,4, MgSO_{4} 0,4, NaCl 135,
D-glucosa 5, HEPES 10 con BSA al 0,1%, a pH 7,4,
durante 40 minutos a 37ºC, se lavaron dos veces con solución tampón
de Ca^{2a} y se transfirieron a una cámara sobre el soporte de un
microscopio Nikon eclipse TE300. El colorante se excitó 340 nm y
380 nm para indicar los cambios relativos [Ca^{2+}]_{i}
mediante la relación F_{340}/F_{380} registrada con un sistema
de análisis de imágenes dinámico (Laboratory Automation 2.0, RCS,
Florencia, Italia). A la cámara se agregaron capsaicina (0,1
\muM) e ionomicina (5 \muM). Se usó una curva de calibración
que usa un tampón que contiene
Fura-2-AM-éster y concentraciones
determinantes de Ca^{2+} libre, para convertir los datos
obtenidos a partir de la relación F_{340}/F_{380} a
[Ca^{2+}]_{i} (nM)^{5}.
Los efectos de la, Ib y Ic se ensayaron frente a
la movilización de calcio inducida por capsaicina; Ia, Ib y Ic se
incubaron durante 10 minutos antes de la exposición a la capsaicina.
Igualmente, se ensayó el efecto inhibidor del anatagonista TRPV1 de
referencia, capsazepina.
El efecto irritante (inducción de movimientos de
restregado) de la capsaicina se evaluaron mediante la aplicación de
capsaicina al 0,1% (50 \mul) sobre la conjuntiva de las ratas y se
registró el número de movimientos de restregado durante el período
de 60 segundos siguientes a la aplicación. En otro conjunto de
experimentos, las ratas se trataron intraperitonealmente con dosis
diferentes de Ia y Ic y se estudió el restregado inducido por la
capasaicina.
Se obtuvieron fármacos y reactivos procedentes
de las compañías indicadas: capsaicina, laminina, ionomicina,
poli-L-lisina y capsazepina de
Sigma, Italia; NGF-72 de ratón y colagenasa/dispasa
de Roche Diagnostics, Italia; medio de Eagle modificado de Dulbecco
(DMEM), suero bovino fetal (FBS) inactivado térmicamente,
L-glutamina (200 mM), penicilina/estreptomicina
(10.000 IU/ml \pm10.000 UG/ml), solución tamponada de fosfato
(PBS) libre de Ca^{2+}-Mg^{2+} de Gibco,
Italia; Fura-2-AM-éster de Società
Italiana Chimici, Italia. Se prepararon soluciones madre de
capsaicina (10 mM) en etanol al 100%. Las soluciones madre de Ia
(100 mM), Ib (100 mM), Ic (100 mM),
Fura-2-AM-éster (100 mM) e
ionomicina (100 mM) se prepararon en DMSO. A continuación, se
hicieron las diluciones apropiadas en solución tampón de Krebs.
La capsaicina (0,1 \muM) causó un incremento
en [Ca^{2+}]_{i} en la inmensa mayoría (95%) de las
células neuronales de trigémino de ratas, las cuales, en
consecuencia, fueron identificadas como neuronas que expresan
TRPV1. Las concentraciones umbral de Ia, Ib y Ic que produjeron un
efecto inhibidor fueron 0,1 nM, 0,1 nM y 1 nM, respectivamente. La
inhibición completa de la respuesta a capsaicina se obtuvo con 0,1
\muM de Ia y 3 \muM de Ic. Los valores de IC_{50} de Ia, Ib y
Ic de inhibición de la movilización de [Ca^{2+}]_{i}
evocada por la capsaicina fueron de 3,48 (1,44-8,30)
nM, 3,86 (2,13-7,0) nM y 70 (50-98)
nM, respectivamente. El antagonista de TRPV1 de referencia,
capsazepina, inhibió la respuesta de capsaicina con un IC_{50} de
2344 (2090-2659) nM. La movilización de
[Ca^{2+}]_{i} evocada por KCl 5 mM no fue afectada por
Ia, Ib y Ic. Los resultados están expresados como valor medio y
límites de confidencia al 95%.
La aplicación intraperitoneal de Ia y Ic, 15
minutos antes de la exposición a capsaicina, redujo de manera
significativa el restregado inducido por capsaicina en ratas.Los
valores de ED_{50} fueron 2,76 (2,05-3,35) mg/kg
para Ia y de 7,20 (6,34-7,89) mg/kg para Ic.
En los estudios in vitro e in
vivo, Ia, Ib y Ic fueron capaces de inhibir respuestas activadas
por TRPV1 con una afinidad que fue significativamente mayor que la
de la capsazepina; en consecuencia, pueden usarse de manera
conveniente para la preparación de medicamentos para el tratamiento
de dolor.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
- Reactivos:
- i) anhídrido acético, piridina, temperatura ambiente;
- \quad
- ii) IPy_{2}BF_{4}, CF_{3}SO_{3}H o NCS, DMF;
- \quad
- iii) HCl al 37%, EtOH, reflujo.
a R = I; b R = Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Síntesis de compuestos Ia, Ib,
Ic
\newpage
Reactivos: (i) isotiocianato de
4-terc-butilo o isotiocianato de
4-trifluorometilo^{3}, TEA, DMF, temperatura
ambiente.
Ia: R = I, R_{2} = terc-butilo,
Ib: R = Cl, R_{2} = terc-butilo,
Ic: R = I, R_{2} = trifluorometilo.
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(2003).
5. Kudo, Y. y otros, Japanese Journal
of Pharmacology, vol. 41, págs. 345-351,
(1986).
Claims (8)
1. Compuestos de fórmula (I)
en la
que:
R es halógeno, seleccionado entre flúor, cloro,
bromo y yodo;
R_{1} es H, halógeno seleccionado entre flúor,
cloro, bromo y yodo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, nitro,
amino;
R_{2} es terc-butilo o
trifluorometilo;
n es 1;
X es S.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{2} es terc-butilo, R es yodo o cloro y
R_{1} es hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{2} es trifluorometilo, R es cloro y R_{1} es
hidrógeno.
4. Compuestos de fórmula (I) tal como se definen
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como un
medicamento.
5. Compuestos de fórmula (I) tal como se definen
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como
antagonistas del receptor vanilloide.
6. Uso de compuestos de fórmula (I) tal como se
definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la
preparación de composiciones farmacéuticas para la terapia de
estados inflamatorios.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en
el que el estado inflamatorio es dolor crónico o hiperalgesia
inflamatoria.
8. Composiciones farmacéuticas que contienen
compuestos de fórmula (I) tal como se definen en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, mezclados con excipientes y/o vehículos
adecuados.
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