ES2332168B1 - Forma pseudopolimorfica de hidrocloruro de nicardipina, procedimiento para su preparacion y formulacion que la contiene. - Google Patents
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Abstract
Forma pseudopollmórfica de hidrocloruro de
nicardipina, procedimiento para su preparación y formulación que la
contiene.
La presente invención se refiere a una nueva
forma pseudopolimórfica de hidrocloruro de nicardipina, que en
adelante se denominará Forma Dh, caracterizada por el difractograma
de rayos X de polvo mostrado en la Tabla 1 y Figura 1, a un
procedimiento para su preparación, al procedimiento para la
obtención de un solvato de hidrocloruro de nicardipina, útil para
la preparación de la nueva forma pseudopolimórfica, y a la
utilización de esta Forma Dh como medicamento y en la preparación
de formulaciones farmacéuticas de liberación rápida de
emergencia.
Description
Forma pseudopolimórfica de hidrocloruro de
nicardipina, procedimiento para su preparación y formulación que la
contiene.
La presente invención se refiere a una nueva
forma pseudopolimórfica de hidrocloruro de nicardipina. En
particular, la invención se refiere a la forma hidrocloruro de
nicardipina di hidratado, denominada de aquí en adelante Forma
Dh.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de dicha nueva Forma Dh, al
procedimiento para la obtención de un solvato de hidrocloruro de
nicardipina, útil para la preparación de dicha nueva forma
pseudopolimórfica, y a la utilización de esta Forma Dh como
medicamento.
La nueva forma pseudopolimórfica Dh de
hidrocloruro de nicardipina es útil para la preparación de
formulaciones farmacéuticas de liberación rápida de emergencia para
el tratamiento de enfermedades vasculares, como las crisis
hipertensivas.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de nicardipina es una sal
orgánica derivada de una 1,4-dihidropiridina cuya
nomenclatura química según la IUPAC es: hidrocloruro de
(\pm)-2-(Bencilmetilamino)etil metil
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)piridino-3,5-dicarboxilato
[Índice Merk, Ed.12, página 6580]. Se trata de una molécula
con dos centros quirales, marcados como 1 y 2 en la fórmula química
del hidrocloruro de nicardipina que se incluye a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de nicardipina fue sintetizado
por primera vez en los laboratorios japoneses Yamanouchi Pharma Co.
Ltd. [M. Murakami et al. Belg. Patent 811324; 1974;
idem US pat. 3985758; 1976; Iwanami et al., Chem.
Pharm. Bull. 1979, 27, 1426] en forma de mezcla
racémica donde le fueron identificadas propiedades terapéuticas
como agente vasodilatador. Desde entonces hasta la actualidad se
han hallado aplicaciones para el tratamiento de diversos trastornos
y enfermedades como las que se referencían a continuación:
- Tratamiento de la hipertensión arterial,
crisis hipertensivas, angina estable de pecho, isquemia (muerte
celular) por infarto cerebral [US2007249689-A1;
WO2007121483-A2; L. E. Muñoz Almeda et al. Rev. Esp.
Anestesiol. Reanim; 2001, 48, 71; J. Varon et al.
Chest, 2000, 118, 221].
- Retrasa la aparición del deterioro cognitivo
en la demencia vascular y en el Alzheimer [S. López, Ensayo
Clínico experimental doble ciego, aleatorizado, 5 controlado con
placebo, del efecto del nicardipina en la función cognitiva en
pacientes afectos de demencia vascular, II Conferencia Nacional
del Alzheimer, Noviembre 1999, Bilbao; España].
- La formulación oral del hidrocloruro de
nicardipina conjunta con anti- cancerígenos y
anti-neoplásicos incrementa la biodisponibilidad
(cantidad en sangre) de estos [WO9715269-A;
ES2109899-T3].
Durante las etapas de síntesis del hidrocloruro
de nicardipina fue posible aislar dicho fármaco en dos formas
cristalinas, que fueron denominadas fases alfa (\alpha) y fase
beta (\beta), cuyos puntos de fusión son 189-190 y
169-170ºC, respectivamente. Posteriormente, las
fases fueron caracterizadas mediante las técnicas de infrarrojo,
rayos X en polvo, y se estudiaron las cinéticas de solubilización a
PH=7 en agua destilada de cada una de las fases. Los estudios de
cinética de solubilización mostraron que la fase \beta se
solubiliza de una forma ligeramente más rápida que la fase \alpha.
Sin o embargo, después de 30 min. la concentración de saturación en
agua es de 0,96 mg/L para la fase \alpha y 0,98 mg/L
para la fase \beta, siendo estas dos concentraciones prácticamente idénticas [J. Yan, P. Giundechi; Boll. Chim. Pharm. 1990, 129, 276]. La fase \beta, debido a su menor punto de fusión (169ºC) y a su ligera mayor velocidad de disolución, es metaestable respecto a la fase \alpha. Su mayor velocidad de disolución hace que sea esta fase \beta, la que se haya comercializado mayoritariamente en forma de polvo sólido del racemato.
para la fase \beta, siendo estas dos concentraciones prácticamente idénticas [J. Yan, P. Giundechi; Boll. Chim. Pharm. 1990, 129, 276]. La fase \beta, debido a su menor punto de fusión (169ºC) y a su ligera mayor velocidad de disolución, es metaestable respecto a la fase \alpha. Su mayor velocidad de disolución hace que sea esta fase \beta, la que se haya comercializado mayoritariamente en forma de polvo sólido del racemato.
Por otra parte, ambas formas cristalinas son
sensibles a la luz, presentando la fase \beta una cinética de
degradación por incidencia de la luz más rápida que la fase a y la
molturación de ambas causa su amorfización [R. Teraoka, M. Otsuka,
Y. Matsuda, Int. J. Pharm. 2004, 286, 1].
Existen hasta la fecha formulaciones que
contienen el hidrocloruro de nicardipina aptas para ser
administradas por vía oral, transdermal e intravenosa. El
hidrocloruro de nicardipina, administrado oralmente, en la forma
cristalina \beta, y en la forma racémica (el hidrocloruro de
nicardipina se comercializa y administra en forma de mezcla
racémica), posee una biodisponibilidad de entre un
10-40%, siendo sólo activo el enantiómero (S), en
dosis de 20 ó 30 mg del fármaco. El resto es degradado por el hígado
antes de poder ejercer su acción terapéutica por el denominado
metabolismo de primer paso [el medicamento es metabolizado
(reacciones químicas de degradación) con gran eficacia por el
hígado a partir de la circulación portal (vena porta), lo que
supone la necesidad de administrar dosis mucho mayores cuando se
administra por vía oral respecto de cualquier otra vía]. Además, al
presentar muy alta permeabilidad a los tejidos corporales, se
producen incrementos rápidos de la concentración de fármaco en
cortos espacios de tiempo en el corriente sanguíneo, hecho que
produce efectos secundarios.
Para liberaciones rápidas de emergencia, el
hidrocloruro de nicardipina se formula para ser administrado de
forma inmediata por vía intravenosa disuelto. Se describen
formulaciones estables durante un año, ya preparadas en recipientes
protegidos de la luz que norequieren dilución para ser
administradas en caso de emergencia médica [WO2007123984].
Sin embargo, dichas formulaciones orales de
liberación rápida de emergencia poseen baja biodisponibilidad por
el denominado metabolismo de primer paso, lo que supone la
necesidad de administrar dosis mucho mayores cuando se administra
por vía oral respecto de cualquier otra vía.
La presente invención proporciona una nueva
forma pseudopolimórfica del hidrocloruro de
(\pm)-2-(bencilmetila-
mino)etil metil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)piridino-3,5-dicarboxilato (hidrocloruro de nicardipina), que posee solubilidad y cinética de solubilización mejoradas con respecto a las formas polimórficas \alpha y \beta conocidas en el estado de la técnica, con una farmacocinética modificada respecto de ambas formas polimórficas \alpha y \beta, y con una biodisponibilidad superior respecto a las formas polimórficas \alpha y \beta conocidas.
mino)etil metil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)piridino-3,5-dicarboxilato (hidrocloruro de nicardipina), que posee solubilidad y cinética de solubilización mejoradas con respecto a las formas polimórficas \alpha y \beta conocidas en el estado de la técnica, con una farmacocinética modificada respecto de ambas formas polimórficas \alpha y \beta, y con una biodisponibilidad superior respecto a las formas polimórficas \alpha y \beta conocidas.
Por lo tanto, el primer aspecto de la presente
invención es proporcionar la forma pseudopolimórfica de
hidrocloruro de nicardipina di D hidratado, denominada de aquí en
adelante Forma (pseudopolimórfica) Dh.
Un segundo aspecto de la invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación de dicha Forma
pseudopolimórfica Dh a partir de un solvato de hidrocloruro de
nicardipina.
Un tercer aspecto de la invención es
proporcionar un procedimiento para la obtención de dicho solvato de
hidrocloruro de nicardipina, útil para la preparación de la Forma
pseudopolimórfica Dh.
Un cuarto aspecto de la invención es
proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de
dicho solvato de hidrocloruro de nicardipina, útil para la
preparación de la Forma pseudopolimórfica Dh.
Un quinto aspecto de la invención es la Forma
pseudopolimórfica Dh como medicamento.
Un sexto aspecto de la invención es la
utilización de dicha Forma pseudopolimórfica Dh para la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades
vasculares.
Un séptimo aspecto de la invención es una
formulación farmacéutica que comprende dicha Forma
pseudopolimórfica Dh juntamente con excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Ventajosamente, dicha formulación farmacéutica
posee biodisponibilidad superior a la de las formas polimórficas
\alpha y \beta y, por lo tanto, son necesarias dosis menores
del fármaco.
La Figura 1.1 muestra el difractograma de rayos
X de la Forma Dh de hidrocloruro de nicardipina (eje vertical:
altura (Cuentas); eje horizontal: ángulo º2\theta).
La Figura 1.2 comparativa muestra el
difractograma de rayos X de la Forma Dh comparado con el de las
Formas \alpha y \beta.
La Figura 2.1 muestra el espectro de infrarrojo
(IR) de la Forma Dh de hidrocloruro de nicardipina y de las Formas
\alpha y \beta en el intervalo de números de onda
400-4.000 cm^{-1}.
La Figura 2.2 muestra el espectro de infrarrojo
(IR) de la Forma Dh y de las Formas \alpha y \beta ampliado en
el intervalo de números de onda 1.400-1.750
cm^{-1}.
La Figura 3 muestra el análisis por calorimetría
diferencial de barrido (DSC) del hidrocloruro de nicardipina di
hidratado, Forma Dh, y de las Formas \alpha y \beta.
La Figura 4.1 muestra el perfil del termograma
(TGA) correspondiente a la nueva fase cuando es calentada a
1ºC/min.
La Figura 4.2 muestra el análisis por
espectrometría de masas por impacto electrónico de los gases
desprendidos durante el proceso de calentamiento de la nueva fase
(Forma Dh) en la caracterización por análisis termogravimé-
trico.
trico.
La Figura 5 muestra la estructura cristalina del
hidrocloruro de nicardipina di hidratado, Forma Dh. En la Figura 5
se ha representado la perspectiva de una celda unidad constituida
por 4 moléculas de hidrocloruro de nicardipinio y 8 moléculas de
agua desde el eje cristalográfico b.
La Figura 6 muestra la estructura molecular que
presenta el hidrocloruro de nicardipina di hidratado en la Forma
Dh.
La Figura 7 muestra de forma esquemática un
equipo para llevar a cabo la obtención de un solvato de
hidrocloruro de nicardipina, útil como material de partida para la
preparación de la nueva Forma Dh.
De acuerdo con el primer aspecto de la
invención, se proporciona una Forma pseudopolimórfica de
hidrocloruro de nicardipina (Forma Dh) caracterizada por tener unos
picos en el difractograma de rayos X de polvo que se muestran en la
Tabla 1 que sigue. La Figura 1 muestra dicho difractograma.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\global\parskip0.900000\baselineskip
Para registrar los difractogramas de rayos X en
polvo se ha utilizado un difractrómetro Bruker AXS D8 | : |
equipado con un detector Lynxeye sensible a la posición.
Los polvos se trituraron en un mortero de ágata
y, posteriormente, se depositaron cuidadosamente en el hueco de un
soporte para muestras equipado con un monocristal de cuarzo
(suministrado por The Gem Dugout, Swarthmore, PA).
Regulación del generador: 40 kV, 40 mA.
Por otro lado, la Forma Dh del hidrocloruro de
nicardipina también está caracterizada por un espectro de
infrarrojo (IR) con los picos, en unidades de cm^{-1}, que se
muestran en las Figuras 2.1 y 2.2.
Y, finalmente, la Forma Dh del hidrocloruro de
nicardipina también está caracterizada por poseer un punto de
fusión de 135-150ºC, tal y como se muestra en la
Fig 3.
Es también objeto de la presente invención
proporcionar un procedimiento para la preparación de la Forma Dh
del hidrocloruro de nicardipina.
El procedimiento de preparación de la forma
pseudopolimórfica Dh se caracteriza porque comprende suspender el
hidrocloruro de nicardipina o un solvato de éste en un
no-disolvente y agua, a una temperatura comprendida
entre
-20ºC y 60ºC, o bien suspender el hidrocloruro de nicardipina o un solvato de éste en agua pura, a una temperatura com-
prendida entre 1-99ºC, en ambos casos a presión atmosférica, para así proporcionar la Forma pseudopolimórfica Dh.
-20ºC y 60ºC, o bien suspender el hidrocloruro de nicardipina o un solvato de éste en agua pura, a una temperatura com-
prendida entre 1-99ºC, en ambos casos a presión atmosférica, para así proporcionar la Forma pseudopolimórfica Dh.
El no-disolvente puede
saturarse, sobresaturarse o bien mezclarse con agua a una relación
disolvente orgánico:agua de 100:1 a 1:100 (v/v), preferiblemente de
1:1 (v/v).
En la presente invención por el término
"no-disolvente", también denominado "mal
disolvente" o "disolvente pobre", se entiende un disolvente
en el que el hidrocloruro de nicardipina o un solvato de éste es
insoluble o parcialmente soluble.
Preferiblemente, dicho
no-disolvente se selecciona entre éter etílico,
éter metílico, éter propílico, éter butílico, tetrahidrofurano,
agua, etilenglicol, acetonitrilo, isopropanol,
2-octanol, acetona, metietilcetona, o mezclas de
los mismos, siendo preferible el éter etílico.
A partir de una muestra poli cristalina de
hidrocloruro de nicardipina di hidratado, Forma Dh, obtenida de
esta manera, se ha realizado un estudio de la estructura cristalina
del hidrocloruro de nicardipina di hidratado a partir del perfil de
difracción de rayos-X en polvo. La nueva fase
dihidratada (Dh) cristaliza en el sistema monoclínico y el grupo
espacial P2_{1}/c. Los parámetros de celda correspondientes son: a
= 11,3214; b = 10,69677; c = 24,01993; \alpha = 90; \beta =
99,11943; \gamma = 90; V_{celda} = 2872,1Ä^{3}. Véase Figura 5
estructura cristalina y Figura 6 estructura molecular.
A continuación, se incluye la Tabla 2 donde se
muestran las coordenadas atómicas de la estructura cristalina del
hidrocloruro de nicardipina di hidratado.
En un tercer aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para la obtención de un solvato de
hidrocloruro de nicardipina, útil para la preparación de la Forma
pseudopolimórfica Dh, que comprende:
- la disolución de hidrocloruro de nicardipina
(NiH) (forma \alpha, forma \beta, cualquier mezcla de éstas o
un solvato)en un disolvente orgánico a una concentración
comprendida entre 10^{-4} y 1 g NiH/ml;
- adición lenta de un
anti-solvente a una temperatura comprendida entre
-20ºC y 40ºC, que provoca la precipitación del solvato de
hidrocloruro de nicardipina.
En la presente invención por el término
"disolvente orgánico", se entiende un disolvente iónico;
neutro polar o neutro apolar. El disolvente puede contener C, H, O,
F, CI, I, Br, N, S, Se, P, B en su estructura química.
Preferiblemente, dicho disolvente orgánico se
selecciona entre cloroformo, acetona, ácido acético, acetona,
anisol, 1-butanol, 2-butanol,
butilacetato, tert-butil metil éter, cloro benceno,
cumeno, acetato de etilo, di metil sulfóxido, etanol, etil éter,
formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, isobutil acetato,
isopropil acetato, acetato de metilo,
3-metil-1-butanol,
metiletilcetona, metil isobutilcetona,
2-metil-1-propanol,
pentano, 1-pentanol, 1-propanol,
2-propanol, nitrometano, nitrobenceno, benzonitrilo,
N-metilpirrolidona, tolueno, xileno, acetonitrilo,
dimetilformamida, 2-octanol,
1-octanol, formamida, piridina, dietilformamida,
2-metoxietanol,
1,1,2-tricloroeteno, diclorometano,
1,4-dioxano, agua, sulfolano, metanol,
etilenglicol, polietilenglicol, o mezclas de estos en cualquier
proporción, preferiblemente (1:1) (v/v).
En la presente invención por el término
"anti-solvente", se entiende un disolvente que
induce la precipitación de un soluto que se encuentra en
disolución.
Preferiblemente, dicho
anti-solvente se selecciona entre hexano, éter
etílico, pentano, éter metílico, agua, acetona, metil etilcetona,
acetato de etilo, 2-propanol,
1-propanol, acetonitrilo,
1,4-dioxano, tolueno, ciclohexano, benzeno, o
mezclas de estos en cualquier proporción, preferiblemente (1:1)
(v/v).
Todavía más preferiblemente, dicho disolvente
orgánico es cloroformo y dicho anti-solvente se
selecciona entre hexano y éter etílico. En una realización
preferida se obtiene el cloroformato de hidrocloruro de nicardipina
(1:1).
En un cuarto aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento alternativo para la obtención de un
solvato de hidrocloruro de nicardipina que comprende:
- disolución de hidrocloruro de nicardipina
(forma a, forma R, cualquier mezcla de éstas, cualquier solvato o
la forma Dh) en un disolvente orgánico a una concentración
comprendida entre 10^{4} y 1 g NiH/ml,
- termostatización de dicha disolución a una
temperatura comprendida entre -50ºC y 50ºC,
- adición de un fluido comprimido, que es
soluble con el disolvente orgánico y que actúa como
anti-solvente sobre el hidrocloruro de nicardipina,
hasta alcanzar una presión de trabajo comprendida entre 1 y 200
bares, lo que provoca la precipitación del solvato en forma sólida;
y
- separación del sólido precipitado resultante a
la presión de trabajo.
Dicho fluido comprimido se selecciona entre
dióxido de carbono (CO_{2}), Freones como el Freón
R-124 (F_{2}HC-CHF_{2}), etano
(CH_{3}-CH_{3}), monóxido de carbono (CO),
hidrógeno (H_{2}). Dicho disolvente orgánico y dicho solvato es
tal y como se han definido más arriba.
Ventajosamente, se lleva a cabo una etapa de
agitación en el reactor para favorecer el contacto entre el fluido
comprimido, la disolución que comprende el hidrocloruro de
nicardipina y el disolvente orgánico.
A continuación, se incluye una realización
preferida de la invención para la obtención de un solvato de
hidrocloruro de nicardipina, en particular el cloroformato de
hidrocloruro de nicardipina, haciéndose referencia a la Figura 7,
sin que la misma sea limitativa del alcance de protección de la
presente invención y entendiendo que un conocedor en la materia
pueda realizar modificaciones sin que ello varíe la esencia de la
presente invención.
En una realización preferida, el procedimiento
para la obtención del cloroformato de hidrocloruro de nicardipina,
se lleva a cabo en un equipo representado esquemáticamente en la
Figura 7.
En particular, el Equipo presenta un recipiente
(12) que contiene una disolución de hidrocloruro de nicardipina
(fase \alpha, fase \beta, fase amorfa, solvato de hidrocloruro
de nicardipina, fase Dh) en cloroformo a una concentración
comprendida entre 10^{-4} y 1 g NiH/mL (disolución A). Este
recipiente (12) está conectado, mediante una tubería, a una bomba
(10), gracias a la cual puede suministrarse la disolución a la
vasija de precipitación (6), siempre que la válvula (11) está
abierta. Asimismo, el recipiente que contiene el fluido comprimido
que actúa como antisolvente (1) se encuentra también conectado a
una bomba (3), mediante la cual se introduce dicho fluido
comprimido a dicha vasija (6), siempre que las válvulas (2) y (4)
estén abiertas. Se termostatiza el reactor (6) entre -50 y 50ºC, y
se introduce un volumen conocido de Disolución A en el reactor (6)
a través de la boquilla (5). El fluido comprimido se introduce en
el reactor (6) una vez abierta la válvula (4), hasta alcanzar la
presión final deseada (1 a 200 bars), y una concentración deseada
del fluido comprimido en el cloroformo expandido (X_{FC} =
0,01-0,99). El precipitado formado como consecuencia
del efecto antisolvente del fluido comprimido sobre la Disolución A
se deposita sobre el filtro (7), el cual separa el material
particulado en función de la luz del mismo filtro. En una
realización preferida, puede utilizarse un sistema de agitación
(14) para favorecer el alcance del equilibrio del sistema durante
esta etapa. La separación del material particulado ha de realizarse
a la misma presión trabajo, en las que se ha dado la precipitación.
Por lo tanto, al abrir la válvula (8) para iniciar la filtración,
es necesario el suministro de nitrógeno gas (13) al reactor (6), el
cual actúa como émbolo y mantiene la presión constante dentro del
reactor (6). Alternativamente, el filtro puede ser externo respecto
al reactor (6), siempre y cuando esté a las mismas condiciones de
presión (P) que el reactor (6). Una vez finalizada la separación
del sólido, se procede a la despresurización de la unidad de
filtración, para poder recoger el sólido precipitado.
Preferiblemente, antes de la despresurización y después del
filtrado, puede realizarse una etapa de secado del material
particulado. El secado puede realizarse mediante, por ejemplo, una
corriente del fluido comprimido.
En la Figura 1.1 y Figura 1.2 comparativa se
encuentran representados los perfiles de difracción de la fase
dihidratada (Dh), la fase \beta y la fase \alpha. Tal y como
puede observarse, el perfil de difracción de la fase dihidratada
(Dh) posee picos en diferentes posiciones 2\theta e intensidades
relativas diferentes que las fases \alpha y \beta.
Los espectros de infrarrojo de la fase
cristalina dihidratada, y de las fases \alpha y \beta, entre
400-4000 cm^{-1} se encuentran representados en la
Figura 2.1. En la figura puede observarse que el perfil de las
bandas situadas entre 2.250-2.700 cm^{-1} es
diferente para las tres fases. Esta banda ancha, múltiple y de
intensidad media probablemente puede ser asignada a la vibración de
tensión del grupo NH^{+} de la amina cuaternaria. Si se amplía el
espectro en el rango de números de onda entre
1.400-1.750 cm^{-1}, (Figura 2.2) se observan
diferencias en las posiciones relativas de las bandas centradas
alrededor de 1.700, 1.650 y 1.605 cm^{-1} para las tres fases.
Estas bandas pueden ser asignadas a las vibraciones de tensión uC=O
de los grupos esteres, uC=C del sistema conjugado de la
1,4-dihidropiridina y a la vibración de tensión uC=C
del grupo benceno enlazado al anillo de dihidropiridina,
respectivamente.
Los análisis por DSC (Figura 3) realizados
utilizando una rampa de calentamiento de 5ºC/min, revelan que esta
fase cristalina (fase Dh) producida a partir del cloroformato funde
entre 135-150°C, punto de fusión que es diferente
del las fases \alpha y beta \beta, cuyos puntos de fusión son
189-190 y 169-170ºC,
respectivamente.
La nueva fase fue caracterizada mediante un
analizador termogravimétrico acoplado a un espectrómetro de masas,
por impacto electrónico, que detecta los gases desprendidos por la
muestra durante el proceso de calentamiento. El perfil de TGA,
obtenido al someter una muestra de fase Dh a una rampa de
calentamiento lenta de 1ºC/min, se representa en la Figura 4.1. En
la Figura 4.2 se representa la variación de la intensidad de los
picos del espectro de masas de los gases desprendidos durante el
experimento de análisis termogravimétrico, donde se observan los
picos moleculares m/z = 17 y m/z = 18 que son característicos del
agua.
Tal y como puede observarse a partir del perfil
obtenido mediante análisis termogravimétrico (TGA) y de la
evolución del espectro de masas, se produce una perdida de peso del
6,5%, entre 110-150ºC, la cual corresponde a una
pérdida de agua de la muestra. Este resultado indica que la
relación molar entre el hidrocloruro de nicardipina y el agua es de
1:2. Por otro lado, esta perdida de agua coincide con el punto de
fusión de la muestra observado por DSC (véase Figura 3).
Los análisis de solubilidad realizados, muestran
que la nueva Forma pseudopolimórfica Dh posee un valor de
solubilidad superior a las fases polimórficas ya conocidas,
probablemente debido a que las interacciones intermoleculares en el
sólido son de menor intensidad, tal y como queda reflejado en su
menor temperatura de fusión. Además, la presencia de agua en la
nueva Forma Dh favorece que sea más hidrófila y que presente menor
tensión superficial entre el sólido y el agua. Inesperadamente, la
presencia de agua en la estructura química de la nicardipina ha
demostrado modificar la farmacocinética de la misma que unida a un
menor punto de fusión conlleva que se trate de una fase cristalina
termodinámicamente menos estable que las fases conocidas y se
solubiliza de una forma más rápida que las fases anhidras
conocidas.
Estos resultados hacen de la nueva Forma
pseudopolimórfica Dh un buen candidato como medicamento. Además,
dicha Forma Dh es especialmente útil para los tratamientos de
emergencia de enfermedades vasculares, como las crisis
hipertensivas.
Por lo tanto, la invención también se refiere a
una formulación farmacéutica que comprende dicha Forma
pseudopolimórfica Dh juntamente con excipientes farmacéuticamente
aceptables. Y es especialmente ventajosa una formulación
farmacéutica del hidrocloruro de nicardipina di hidratado en
suspensión, solución y en disoluciones sólidas de liberación rápida
de emergencia.
Se suspenden 100 mg de un cloroformato de
hidrocloruro de nicardipina (1:1) en 20 mL de éter etílico saturado
de agua (aprox. 10 mg de agua/20 mL eter). Se deja unas horas a T =
8ºC y se obtiene la nueva Forma Dh, con un 100% de rendimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 100 mg del cloroformato de
hidrocloruro de nicardipina (1:1) en 20 mL de éter etílico
sobresaturado en agua (100 mg de agua/20 mL eter). Se deja unas
horas a T = 8ºC y se obtiene la nueva Forma Dh. Con un 100% de
rendimiento.
Se suspenden 300 mg del cloroformato de
hidrocloruro de nicardipina (1:1) en una mezcla 1:1 (v/v) de agua y
éter etílico (volumen total, V = 40 mL) a T = 8ºC. Una porción de
sólido no solubilizada queda suspendida en agua. Al cabo de poco
tiempo se forma la nueva Forma Dh, con un rendimiento
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 300 mg del cloroformato de
hidrocloruro de nicardipina (1:1) en 20 mL de agua a T = 8ºC. Una
porción de sólido no solubilizada queda suspendida en agua. Al cabo
de poco tiempo se forma la nueva Forma Dh, con un rendimiento
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una disolución de hidrocloruro de
nicardipina, fase \beta en cloroformo con una concentración C =
0,08 g NiH/mL de cloroformo. Se añaden 7 mL de esta disolución en
un tubo de ensayo. Se adicionan alrededor de 20 mL de
n-hexano. Al cabo de 72 horas se observa la
aparición de cristales del cloroformato de hidrocloruro de
nicardipina (p.f = 115ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una disolución de hidrocloruro de
nicardipina, fase \beta en cloroformo con una concentración C =
0,08 g NiH/mL de cloroformo. Se añaden 7 mL de esta disolución en
un tubo de ensayo. Se adicionan alrededor de 20 mL de éter
etílico. Al cabo de 72 horas se observa la aparición de
cristales de un cloroformato de hidrocloruro de nicardipina (p.f =
115ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una disolución de hidrocloruro de
nicardipina, fase \beta en cloroformo con una concentración C =
0,12 g NiH/mL de cloroformo (Disolución A). Se introducen 115 mL de
esta disolución en un reactor a alta presión de 275 mL. Se adiciona
lentamente a un caudal de 5 ml/min CO_{2} líquido y se agita el
sistema a una velocidad aproximada de 500 rpm (revoluciones por
minuto). La presurización del sistema por adición de CO_{2} se
lleva a cabo hasta que la presión final del sistema es de P = 10
MPa, y la fracción molar de CO_{2} en el cloroformo expandido de
X_{CO2}=0,7. Como consecuencia del efecto
anti-solvente del CO_{2} sobre la disolución A, se
obtiene un precipitado, el cual se filtra a la presión de 10 MPa,
mediante la utilización de N_{2} gas. Una vez finalizada la
filtración, el sistema se despresuriza hasta 4 MPa. En todo el
proceso la temperatura del sistema se mantiene a 35ºC. Se lleva a
cabo un corto secado con CO_{2} puro trabajando en continuo a P=4
MPa. Una vez terminada la etapa de secado, se efectúa la
despresurización del sistema hasta presión atmosférica, y se accede
a la unidad filtrante para recoger el sólido. El sólido obtenido en
este experimento corresponde al cloroformato de hidrocloruro de
nicardipina (p.f = 115ºC), y el rendimiento es cuantitativo 99%.
Claims (14)
1. Forma pseudopolimórfica del hidrocloruro
de(\pm)-2-(Bencilmetilamino)etil
metil
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)piridino-3,5-dicarboxilato
di hidratado, denominada de aquí en adelante hidrocloruro de
nicardipina di hidratado (Dh), caracterizada por al menos el
siguiente difractograma de rayos X:
2. Forma pseudopolimórfica Dh según la
reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que presenta
un punto de fusión comprendido entre 135 y 150ºC.
3. Forma pseudopolimórfica Dh según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores como medicamento.
4. Utilización de la forma pseudopolimórfica Dh
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades
vasculares, como las crisis hipertensivas.
5. Formulación que comprende la forma
pseudopolimórfica Dh según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3
conjuntamente con excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Procedimiento de preparación de la forma
pseudopolimórfica Dh según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado por el hecho de que comprende suspender
hidrocloruro de nicardipina o un solvato de éste en un
no-disolvente y agua a una temperatura comprendida
entre -20ºC y 60ºC, o bien en agua pura a una temperatura
comprendida entre 1ºC y 99ºC, para proporcionar la forma
pseudopolimórfica Dh.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado por el hecho de que dicho
no-disolvente se satura de agua, se sobresatura de
agua o se mezcla con agua en una relación disolvente orgánico: agua
comprendida entre 100:1 y 1:100 (v/v).
8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7,
caracterizado por el hecho de que dicho
no-disolvente se selecciona entre éter etílico, éter
metílico, éter propílico, éter butilico, tetrahidrofurano, agua,
etilenglicol, acetonitrilo, isopropanol, 2-octanol,
acetona, metietilcetona.
9. Procedimiento para la obtención de un solvato
de hidrocloruro de nicardipina útil como producto de partida para
la preparación de la Forma pseudopolimórfica Dh según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por el hecho de
que comprende la disolución de hidrocloruro de nicardipina en un
disolvente orgánico a una concentración comprendida entre 10^{-4}
y 1 g NiH/ml, seguido de la adición lenta de un
anti-solvente a una temperatura comprendida entre
-20ºC y 40ºC, que provoca la precipitación del solvato.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado por el hecho de que dicho
anti-solvente se selecciona entre cloroformo,
acetona, ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol,
2-butanol, butilacetato, tert-butil
metil éter, cloro benceno, hexano, cumeno, acetato de etilo, di
metil sulfóxido, etanol, etil éter, formiato de etilo, ácido
fórmico, heptano, isobutil acetato, isopropil acetato, acetato de
metilo,
3-metil-1-butanol,
metiletilcetona, metil isobutilcetona,
2-metil-1-propanol,
pentano, 1-pentanol, 1-propanol,
2-propanol, nitrometano, nitrobenceno, benzonitrilo,
N-metilpirrolidona, tolueno, xileno, acetonitrilo,
dimetilformamida, 2-octanol,
1-octanol, formamida, piridina, dietilformamida,
2-metoxietanol, 1,1,2-tricloroeteno,
diclorometano, 1,4-dioxano, agua, sulfolano,
metanol, etilenglicol, polietilenglicol, o mezclas de estos en
cualquier proporción.
11. Procedimiento para la obtención de un
solvato de hidrocloruro de nicardipina útil como producto de
partida para la preparación de la Forma pseudopolimórfica Dh según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por
el hecho de que comprende la disolución de hidrocloruro de
nicardipina en un disolvente orgánico a una concentración
comprendida entre 10^{-4} y 1 g NiH/ml; termostatización de dicha
disolución a una temperatura comprendida entre -50ºC y 50ºC,
seguido de la adición de un fluido comprimido, que es soluble con el
disolvente orgánico y que actúa como anti-solvente
sobre el hidrocloruro de nicardipina, hasta alcanzar una presión
comprendida entre 1 y 200 bares, lo que provoca la precipitación del
solvato en forma sólida y, finalmente, separación del sólido
precipitado manteniendo la presión de trabajo.
12. Procedimiento según la reivindicación 9 ó
11, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente
orgánico se selecciona entre cloroformo, acetona, ácido acético,
acetona, anisol, 1-butanol,
2-butanol, butilacetato, tert-butil
metil éter, cloro benceno, cumeno, acetato de etilo, di metil
sulfóxido, etanol, etil éter, formiato de etilo, ácido fórmico,
heptano, isobutil acetato, isopropil acetato, acetato de metilo,
3-metil-1-butanol,
metiletilcetona, metil isobutilcetona,
2-metil-1-propanol,
pentano, 1-pentanol, 1-propanol,
2-propanol, nitrometano, nitrobenceno, benzonitrilo,
N-metilpirrolidona, tolueno, xileno, acetonitrilo,
dimetilformamida, 2-octanol,
1-octanol, formamida, piridina, dietilformamida,
2-metoxietanol, 1,1,2-tricloroeteno,
diclorometano, 1,4-dioxano, agua, sulfolano,
metanol, etilenglicol, polietilenglicol, o mezclas de estos en
cualquier proporción.
13. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado por el hecho de que dicho fluido comprimido es
dióxido de carbono (CO_{2}), Freones como el Freón
R-124 (F_{2}HC-CHF_{2}), etano
(CH_{3}-CH_{3}), monóxido de carbono (CO),
hidrógeno (H_{2}).
14. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo una etapa
de agitación en el reactor para favorecer el contacto entre el
fluido comprimido y la disolución que comprende el hidrocloruro de
nicardipina en el disolvente orgánico.
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|---|---|---|---|
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| J YAN et al., Boll. Chim. Farmaceutico 1990, vol. 129, págs. 276-278. "{}Characterization of alfa and beta crystalline forms of nicardipine hydrochloride"{}, todo el documento. * |
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