ES2325360T3 - Tratamiento de trastornos oftalmicos usando urea y derivados de urea. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de la fórmula general siguiente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del ojo: ** ver fórmula** donde: R es hidrógeno, C1-C8-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, C1-C6-alquilfenilo o bien un grupo protector del hidroxilo; R 1 y R 2 son independientemente uno de otro, hidrógeno, C 1-C 6-alquilo, C 3-C 8-cicloalquilo, C 2-C 6-alquilnilo, C 1-C 6-alcoxi, C 2-C 6-alquenilo, -S(O) q(C 1-C 6-alquenilo) o bien ** ver fórmula** y donde A es -CH2-, -O-, -S-, -S(O)- o bien S(O)2-: W 1 y W 2 son independientemente uno de otro, hidrógeno, halo, hidroxilo, C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxi, C1-C4-alquiltio, C2-C4-alquenilo, o C2-C4-alquilnilo; R 3 es hidrógeno, C 1-C 8-alquilo, C 3-C 8-cicloalquilo, C 1-C 6-alquilfenilo; X es O, S, ó NR4; R 4 es hidrógeno, C 1-C 6-alquilo, C 1-C 4-alquilfenilo, C 1-C 6-alcoxi; R 5 es hidrógeno, C3-C8-cicloalquilo o bien C1-C8-alquilo; Y se elige entre y donde Z 1 y Z 2 son independientemente uno de otro, hidrógeno, C1-C6-alquilo, C3-C8-cicloalquilo, C1-C6-alcoxi, hidroxilo, C 2-C 4-alquenilo, C 2-C 6-alquilo; C 1-C 6-alquiltio, halo, trifluormetilo o NR 6 R 7 ; R 6 y R 7 son independientemente uno de otro, hidrógeno, C3-C8-cicloalquilo, C1-C6-alquilo, C1-C4-alquilfenilo; n es 1 a 6 inclusive m y p son independientemente uno de otro 0 a 6 ambos inclusive; q es 0,1 y 2, y las sales farmacéuticas de los mismos.
Description
Tratamiento de trastornos oftálmicos usando urea
y derivados de urea.
Esta solicitud reivindica las ventajas de la
Solicitud provisional americana no. Serie 60/357.347, archivada el
13 de febrero del 2002, y de la Solicitud Provisional americana no.
Serie 10/215.680, archivada el 9 de agosto del 2002. Esta solicitud
es también una continuación de la solicitud americana no. Serie
10/215.680, archivada el 9 de agosto, 2002, que es una solicitud de
continuación de la Solicitud americana no. Serie 09/517.798,
archivada el 2 marzo del 2000, ahora patente americana no.
6.462.071.
Esta invención se refiere en general al uso de
soluciones acuosas estabilizadas de urea o derivados de urea para
su administración a ojos de seres humanos u otros mamíferos. La urea
y los derivados de urea licuan el humor vítreo e inducen un
desprendimiento del vítreo posterior separando con ello el córtex
vítreo de la membrana limitante interna retiniana. La fuerte
fijación del vítreo cortical a la membrana limitante interna
retiniana crea una tracción en la retina que da lugar a roturas
retinianas regmatógenas, a orificios maculares idiopáticos así como
a un edema macular cistoide o quistoide. Esta separación del vítreo
cortical de la membrana interna limitante de la retina por la urea
o derivados de la urea elimina la tracción vítreo retiniana que
permite la nueva fijación no quirúrgica de las roturas retinianas,
el cierre del orificio macular y la resolución del edema macular
cistoide.
En los seres humanos, la anatomía del ojo
incluye un "cuerpo vítreo" que ocupa aproximadamente cuatro
quintas partes de la cavidad ocular por detrás del cristalino. El
cuerpo vítreo está formado de un material gelatinoso, que se conoce
como el humor vítreo. Típicamente, el humor vítreo de un ojo normal
humano contiene aproximadamente un 99% de agua junto con un 1% de
macromoléculas que incluyen: colágeno, ácido hialurónico,
glicoproteínas solubles, azúcares y otros metabolitos de bajo peso
molecular.
La retina es esencialmente una capa de tejido
nervioso que se forma en la superficie posterior interior del globo
ocular. La retina está rodeada de una capa de células conocidas como
la coroides. La retina puede estar dividida en a) una parte óptica
que participa en el mecanismo visual, y b) una parte no óptica que
no participa en el mecanismo visual. La parte óptica de la retina
contiene los conos y bastones, que son los órganos eficaces de la
visión. Una serie de arterias y venas entran al centro de la retina
y se separan hacia fuera para permitir la circulación de la sangre
por la retina.
La parte posterior del cuerpo vítreo está en
contacto directo con la retina. Redes de ramificaciones fibrilares
se extienden desde la retina y penetran en el cuerpo vítreo para
agarrar el cuerpo vítreo a la retina (Sebag, J. Graefe's Arch. Clin.
Exp. Ophtalmol. 225, 89-93; 1987).
La retinopatía diabética, el traumatismo y otros
trastornos oftalmológicos dan lugar a veces a una ruptura o fuga de
los vasos sanguíneos retinianos con la hemorragia resultante en el
humor vítreo del ojo (es decir, "hemorragia intravítrea").
Dicha hemorragia intravítrea se manifiesta típicamente como un
enturbamiento o bien opacificación del humor vítreo.
El gel del humor vítreo sufre una licuefacción
progresiva con la edad. Cumplidos los 40 años, existe un incremento
uniforme del vítreo licuado asociado a un descenso en el volumen de
gel vítreo de manera que a la edad de los 80 más de la mitad del
vítreo se encuentra licuado (McLeod, D, y cols. Trans. Ophthal. Soc.
UK, 1997; 97:225-231). Los estudios microscópicos
de la luz de todo el vítreo humano han demostrado que la licuación
vítrea se produce inicialmente en las bolsas que luego se fusionan
(Sebag. J., y cols. Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1989; 30;
1867-1871). Estos procesos dan lugar a un
desprendimiento del vítreo posterior regmatógeno (DVP). EL DVP es un
suceso repentino durante el cual el vítreo licuado del centro del
cuerpo vítreo estalla o explosiona a través de un orificio en la
corteza vítrea posterior y posteriormente disecciona el gel cortical
residual lejos de la membrana limitante interna retiniana (Larsson,
L. et al. Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophtalmol. 1985;
223:92-95). El gel vítreo residual se desmorona
hacia delante para ocupar una posición anterior en la cavidad
vítrea. El proceso puede inducir una rotura en la retina, la cual
en presencia de la tracción vítreo retiniana residual alrededor de
la rotura, puede dar lugar a un desprendimiento retiniano
regmatógeno (McLeod, D. y cols. Trans. Ophtal. Soc. UK 1997;
97:225-231). La tracción vítreoretiniana puede dar
lugar a la formación de un orificio macular y se ha sugerido que
algunas formas del edema macular cistoide se deben a la tracción
vítreoretiniana durante un DVP incompleto (Sebag, J. y cols. Survey
Ophtalmol. 1984; 28:493-498). En los casos en los
que el DVP regmatógeno se ve acompañado de una rotura retiniana o
de un desprendimiento, es importante que dicha rotura o
desprendimiento sea diagnosticada a tiempo y sea reparada
quirúrgicamente. El fracaso en el diagnóstico prematuro y en la
reparación de la rotura o el desprendimiento retiniano pueden
provocar la muerte de las células fotorreceptoras de la retina en
la región de la rotura o del desprendimiento. Dicha muerte de las
células fotorreceptoras de la retina puede dar lugar a una pérdida
en la visión. Además, el no reparar el desprendimiento de retina
durante un periodo de tiempo largo puede dar lugar a una hemorragia
intravítrea y/o a la formación de tejido fibroso en la zona de la
hemorragia. Dicha formación de tejido fibroso puede dar lugar a la
formación de una fijación fibrosa no deseable entre el cuerpo vítreo
y la retina.
El procedimiento quirúrgico típico usado para
reparar las roturas retinianas o el desprendimiento requiere que el
cirujano sea capaz de mirar a través del humor vítreo, para
visualizar la zona dañada de la retina (es decir, "visión
transvítrea de la retina"). Una vez ha tenido lugar la hemorragia
intravítrea, la presencia de sangre hemorrágica dentro del vítreo
puede hacer que el vítreo se opacifique de tal modo que el cirujano
no pueda visualizar la retina a través del vítreo. Dicha nube
hemorrágica del vítreo puede durar unos 12 meses o más hasta
eliminarse lo suficiente para permitir la visión transvítrea de la
retina.
El término Retinopexia Neumática ha sido
utilizado por Hilton y Grizzard (Hilton, G.F., y cols. Ophtalmology
1986; 93: 626-641) para designar una operación de
desprendimiento retiniano no incisional que consiste en una
inyección intravítrea de un gas expandible con crioterapia y/o
fotocoagulación de la rotura retiniana. La colocación del paciente
orientaba la burbuja de gas hasta cerrar la rotura retiniana,
permitiendo la resorción espontánea del fluido subretiniano. Otros
autores han informado sobre las complicaciones del gas subretiniano
(McDonald, H.R. y cols. Ophtalmology, 1987;
94:319-326), la nueva formación de la rotura
retiniana (Poliner, L.S. y cols. Ophtalmology, 1987; 94:
315-318), el desprendimiento macular (Yeo, J.H. y
cols. Arch. Opthalmol. 1986; 104:1161-1163) y el
posible ritmo de éxito inferior en los ojos afáquicos y
pseudofáquicos (Chen, J.C. y cols. Ophtalmology, 1988;95:
601-608).
La Retinopexia Neumática es un método de
reparación del desprendimiento retiniano que utiliza criopexia o
fotocoagulación en combinación con la inyección del gas intravítreo
para conseguir un taponamiento interno de las roturas retinianas.
Después de la retinopexia neumática se ha informado sobre la
extensión de los desprendimientos retinianos existentes con la
migración del fluido subretiniano en la mácula (Yeo, J.H. y cols.
Arch. Opthalmol. 1986; 104: 1161-1163). El presente
informe documenta la aparición de nuevas roturas retinianas con un
desprendimiento retiniano asociado en los cuadrantes previamente no
implicados en un 20% de los pacientes en las 2-4
semanas de Retinopexia neumática (Poliner, L.S. y cols.
Opthalmology, 1987; 94: 315-318). En estos
pacientes, los desprendimientos retinianos originales desaparecían
por completo. Las nuevas roturas retinianas y los desprendimientos
asociados se desarrollaban luego frente a la rotura original con la
condensación vítrea y la tracción en los cuadrantes previamente
implicados.
La mayoría de orificios maculares son
"idiopáticos" porque aparecen en los ojos que no presentan
patología ocular previa. Los orificios maculares se pueden formar
inmediatamente después del traumatismo cerrado o contusión. Además
del traumatismo, otros problemas oculares se han asociado a la
formación del orificio macular, que incluyen el edema macular
cistoide, las membranas epiretinianas, el síndrome de la tracción
vítreomacular, las roturas retinianas regmatógenas, la retinopatía
hipertensiva, y la retinopatía diabética proliferativa (Aaberg,
T.M. Survey Ophtalmol. 1970; 15:139-162).
La principal queja de la formación del orificio
macular idiopático es la distorsión de la visión central indolora o
bien la visión borrosa de naturaleza aguda o subaguda. La agudeza
visual central se ve disminuida inicialmente solo de forma suave;
sin embargo, a medida que el orificio macular progresa durante
semanas a meses, la agudeza visual se va deteriorando, luego se
estabiliza alrededor del nivel 20/200 a 20/800 y de un diámetro del
orificio macular de
500 \mum.
500 \mum.
Los ejemplos de sustancias que han pretendido
causar la licuación vítrea y/o el desprendimiento vítreo posterior
o la desinserción se pueden hallar en las patentes americanas,
números 4.820.516 (Sawyer), 5.292.509 (Hageman), y 5.866.120
(Karageozian y cols.).
Existe una necesidad en el modelo anterior para
la elucidación y el desarrollo de nuevos materiales y métodos para
acelerar la licuación del vítreo y la inducción del desprendimiento
del vítreo posterior o bien la desinserción del vítreo.
Las patentes de Estados Unidos números 5.470.881
(Charlton y cols.), 5.629.344 (Charlton y cols.) han descrito la
aplicación tópica a la córnea o bien a la "superficie" del ojo
de urea y/o derivados de urea para tratar las condiciones oculares
como la sequedad, la queratitis no infecciosa, las irregularidades
del epitelio de la córnea o conjuntivo, la cicatrización ocular y
las "irritaciones subjetivas" del ojo. Es importante resaltar
que las fórmulas a base de urea que se han descrito en las patentes
anteriormente mencionadas utilizan fórmulas que por naturaleza no
son acuosas. Estas fórmulas contienen sistemas no acuosos
hidrofóbicos como la vaselina filante, el aceite mineral y la
lanolina líquida anhidra. Algunas de las fórmulas descritas son
acuosas por naturaleza; sin embargo, en lugar de urea los autores
sugieren el uso de derivados de urea como el ácido ureidopropiónico
o la alantoína.
Antiguamente, algunos preparados acuosos de urea
se hidrolizaban, produciendo así amoníaco como producto secundario.
El amoníaco es tóxico para los ojos cuando se aplica tópicamente y
es incluso más tóxico cuando se aplica por vía intravítrea. La urea
es una molécula pequeña que tiene un peso molecular de 60,06. La
urea es algo básica, el pH de una solución acuosa del 10% es de
7,2. La urea es muy soluble en agua, etanol, metanol y glicerina;
sin embargo, es prácticamente insoluble en cloroformo o éter. La
urea son unos cristales prismáticos incoloros a blancos o bien un
polvo blanco cristalino que se almacena en condiciones secas y es
estable a temperatura ambiente. Las soluciones acuosas de urea
recién preparadas son transparentes, incoloras e inodoras. Sin
embargo, las soluciones de urea acuosas se degradan gradualmente y
desarrollan un olor a amoníaco.
La urea es un producto del metabolismo de las
proteínas en el cuerpo humano y es segregada en la orina humana en
unas cantidades medias de 30 mg/día. La urea se ha utilizado
ampliamente en medicina. La solución de urea para inyecciones ha
sido una Monografía Oficial en la Farmacopea de los Estados unidos
/Formulario nacional (USP 24, 2000, pp. 1730) durante más de 40
años. La urea por inyección (intravenosa) había sido un producto
aprobado por US Food and Drug durante más de 20 años. El producto de
la urea fue registrado y vendido en los Estados Unidos por Abbot
Pharmaceutical Co en 1961, bajo el nombre comercial de Ureaphil. El
vademécum (PDR, edición 1961, Medical Economics Publishing)
menciona la urea por inyección desde 1961 hasta 1979. Los libros
indican que la Urea por Inyección, también se encuentra registrada y
se ha vendido en numerosos países internacionales como un diurético
osmótico para la reducción de la presión intracraneal así como para
la reducción de la presión intraocular en los individuos con
glaucoma. (Tartar, R.C. y cols. American Journal of Ophtalmology:
52:323-331; 1961). Además, la urea se ha utilizado
por vía intravenosa para tratar la crisis dolorosa de la anemia
depranocítica. (McCurdy, P.R.I.V."Tratamiento de la urea de la
crisis dolorosa de la anemia depranocítica" New England Journal
of Medicine, 285: 992-994; 1971).
La urea se ha utilizado tópicamente como un
principio dermatológicamente activo en el tratamiento de la
psoriasis, ictiosis, dermatitis atópica y retirada del exceso de la
queratina en exceso de la piel seca. (Remington. "The Science and
Practice of Pharmacy", edición 19, capítulo 62, pp.
1041-1042, 1995).
De acuerdo con la presente invención, la urea,
un derivado de urea, la tiourea, un derivado de tiourea, la
guanidina, un derivado de guanidina o bien un compuesto que tiene la
Fórmula General I (abajo) se administra por vía intravítrea para
licuar el humor vítreo e inducir un posterior desprendimiento vítreo
facilitando la separación del vítreo cortical de la membrana
limitante interna retiniana.
La fuerte fijación del vítreo cortical a la
membrana limitante interna retiniana crea una tracción en la retina
que da lugar a roturas retinianas regmatógenas, a orificios
maculares idiopáticos así como a un edema macular cistoide o
quistoide. Esta separación del vítreo cortical de la membrana
interna limitante de la retina por la urea o derivados de la urea
elimina la tracción vítreo retiniana que permite la nueva fijación
no quirúrgica de las roturas retinianas, el cierre del orificio
macular y la resolución del edema macular cistoide, entre otras
cosas. Además, desaparecen por completo las roturas retinianas con
un desprendimiento retiniano asociado en los pacientes con
Retinopatía Neumática. Los compuestos además de la urea, tiourea,
guanidina y derivados de la misma, otros compuestos útiles para
llevar a cabo el uso de la presente invención tienen la fórmula
general I siguiente:
donde:
R es hidrógeno,
C_{1}-C_{8}-alquilo,
C_{3}-C_{8}-cicloalquilo,
C_{1}-C_{6}-alquilfenilo o bien
un grupo protector del hidroxilo; R^{1} y R^{2} son
independientemente uno de otro, hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{3}-C_{8}-cicloalquilo,
C_{2}-C_{6}-alquilnilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
-S(O)_{q}(C_{1}-C_{6}-alquenilo)
o bien
Donde
A es -CH_{2}-, -O-, -S-, -S(O) o
bien S(O)_{2}-: W^{1} y W^{2} son
independientemente uno de otro, hidrógeno, halo, hidroxilo,
C_{1}-C_{4}-alquilo,
C_{1}-C_{4}-alcoxi,
C_{1}-C_{4}-alquiltio,
C_{2}-C_{4}-alquenilo, o
C_{2}-C_{4}-alquilnilo;
R^{3} es hidrógeno,
C_{1}-C_{8}-alquilo,
C_{3}-C_{8}-cicloalquilo,
C_{1}-C_{6}-alquilfenilo;
X es O, S, ó NR_{4};
R^{4} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{4}-alquilfenilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi;
R^{5} es hidrógeno,
C_{3}-C_{8}-cicloalquilo o bien
C_{1}-C_{8}-alquilo;
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
Donde
Z^{1} y Z^{2} son independientemente uno de
otro, hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{3}-C_{8}-cicloalquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, hidroxilo,
C_{2}-C_{4}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquilo;
C_{1}-C_{6}-alquiltio, halo,
trifluormetilo o NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son independientemente uno de
otro, hidrógeno,
C_{3}-C_{8}-cicloalquilo,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{4}-alquilfenilo;
n es 1 a 6 inclusive
m y p son independientemente uno de otro 0 a 6
ambos inclusive;
q es 0,1 y 2, y las sales farmacéuticas de los
mismos.
Además de acuerdo con la presente invención,
existen métodos para tratar diversos trastornos oftálmicos en los
seres humanos o pacientes veterinarios administrando al paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de urea, derivado de urea,
tiourea, derivado de tiourea, guanidina, derivado de guanidina o
bien de un compuesto que tenga la fórmula general I. El compuesto
se puede inyectar directamente en el cuerpo vítreo del ojo (es
decir, inyección intravítrea) o se puede administrar por cualquier
otra vía que provoque la distribución de una cantidad eficaz de
compuesto desde el punto de vista terapéutico. El compuesto se puede
administrar con la finalidad de tratar las enfermedades oculares
específicas o bien las condiciones asociadas a una presión
intraocular elevada y a alteraciones del humor vítreo. En una
configuración, las fórmulas inducen un desprendimiento del vítreo
posterior de la retina separando con ello el vítreo cortical de la
membrana limitante interna retiniana. Esta separación del vítreo
cortical de la membrana limitante interna de la retina por la urea o
los derivados de la urea elimina la tracción vítreoretiniana que
permite la nueva fijación no quirúrgica de las roturas retinianas,
el cierre del orificio macular, y la resolución del edema macular
cistoide, entre otras cosas. Además, desaparecen por completo las
nuevas roturas retinianas con un desprendimiento retiniano asociado
en los pacientes con retinopexia neumática.
Todavía más de acuerdo con la presente
invención, existen métodos para tratar la rubeosis y/o el glaucoma
neovascular. La rubeosis es un término que describe el crecimiento
anormal de los vasos sanguíneos en el iris y las estructuras frente
a los ojos que normalmente carecen de vasos sanguíneos visibles.
Normalmente, la rubeosis es el resultado de una isquemia retiniana
en los pacientes que padecen retinopatía diabética o bien oclusión
venosa. Debido a que la retina se ve privada de un flujo sanguíneo
normal, el cuerpo hace que se formen estos vasos sanguíneos
anormales como un mecanismo compensador para suministrar oxígeno al
ojo. Desafortunadamente, la formación de estos vasos anormales a
menudo produce la obstrucción del ángulo y/o la malla trabecular a
través de la cual se drena el fluido acuoso desde la parte frontal
del ojo. Esto causa una elevación de la presión intraocular o del
"glaucoma neovascular" y una pérdida resultante de la visión
periférica. La presente invención proporciona un tratamiento de la
rubeosis mediante la administración al cuerpo vítreo del ojo
afectado de una cantidad de a) urea, derivado de urea, tiourea,
derivado de tiourea, guanidina, derivado de guanidina o bien un
compuesto que tenga la fórmula general I, b) un antiinflamatorio no
esteroideo (por ejemplo, ketoralac, diclofenac, etc.) o bien c) la
combinación de i) urea, derivado de urea, tiourea, derivado de
tiourea, guanidina, derivado de guanidina o bien un compuesto que
tenga la fórmula general I y ii) un antiinflamatorio no esteroideo
suficiente para reducir o impedir la neovascularización del iris y/o
otras estructuras delante del ojo.
Todavía más de acuerdo con la presente
invención, existen métodos para proteger los nervios de algún daño
o bien para tratar los nervios dañados con el fin de causar la
regeneración y/o restauración de alguna transmisión por impulso a
través del nervio, administrando o poniendo en contacto con el
nervio afectado una cantidad terapéutica de urea, un derivado de
urea, la tiourea, un derivado de la tiourea, la guanidina, un
derivado de la guanidina o un compuesto que tenga la Fórmula
General I. Este método puede ser utilizado para tratar o impedir
lesiones o una sensibilidad reducida y/o la transmisión por impulsos
en cualquier nervio, incluyendo los nervios ópticos, nervios
centrales (por ejemplo, el cerebro y la médula espinal y los nervios
periféricos. Para esta aplicación el compuesto se puede administrar
por cualquier vía apropiada que incluye la inyección intravítrea
(para tratar o impedir lesiones en el nervio óptico), la inyección o
administración al nervio afectado, la inyección intratecal,
intracraneal o intraventricular (para tratar o impedir lesiones en
los nervios centrales del cerebro o de la médula espinal) o bien la
inyección o implantación próxima o cerca del nervio afectado.
Otros aspectos y elementos de la presente
invención quedarán todavía más claros al leer y comprender la
siguiente descripción detallada y los ejemplos.
La vía de administración preferida de las
fórmulas y/o composiciones aquí reveladas es la inyección
intravítrea, en la que una solución acuosa de urea, tiourea,
guanidina, un derivado de urea, tiourea o guanidina o un compuesto
con una fórmula general I tal como se ha mostrado antes, se inyecta
directamente en el cuerpo vítreo localizado dentro de la cámara
posterior del ojo. Sin embargo, alternativamente, se puede
administrar una cantidad de dicho compuesto que induzca el DVP y la
licuación del vítreo a través de cualquier otra vía de
administración (por ejemplo, tópicamente, etc...), lo que da lugar
a una distribución suficiente del compuesto (s) en el cuerpo vítreo
en una cantidad suficiente para causar la licuación deseada del
vítreo y el efecto del desprendimiento del vítreo posterior.
La solución acuosa inyectable preferida de urea
estabilizada puede contener ciertos principios activos que hagan
que la solución sea sustancialmente hipotónica, isotónica o
hipertónica y de una gama de pH de 4,5-9,0 que es
un pH no tóxico para su inyección en el ojo. Dicha solución de urea
estabilizada para la inyección puede encontrarse en viales de
vidrio o bien jeringas pre-llenadas mantenidas a
temperatura ambiente o a temperatura refrigerada, listas para su
uso. Además, dichas soluciones de urea estabilizada pueden ser
liofilizadas inicialmente a un estado seco y después pueden ser
reconstituidas justo antes de su uso.
La urea empleada en el método de la invención se
puede obtener con una pureza del 99,0-100% de varios
fabricantes de productos químicos delicados.
La presente invención aporta soluciones
estabilizadas acuosas de urea que comprenden a) urea (o bien un
derivado de urea), b) cloruro sódico, c) ácido cítrico y d) agua.
Un ejemplo específico de dicha solución se muestra en la tabla I
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
En las soluciones acuosas de urea estabilizadas
de la presente invención, la concentración de urea se sitúa
típicamente en un intervalo de unos 0,003 mg por 50 \mul a 15 mg
por 50 \mul. En una configuración, la urea aportada en la fórmula
o en la composición equivale a una cantidad entre 0,005 mg por 50
\mul y 7,5 mg por 50 \mul. El ácido cítrico se suministra en
unos márgenes entre el 0,00001% y el 1,0% y en una configuración,
el ácido cítrico está presente en una cantidad entre el 0,00007% y
el 0,007%. El cloruro sódico aportado en la fórmula o en la
composición corresponde a una cantidad entre el 0,05% y el 3,6% y en
una configuración la cantidad aportada se sitúa entre el 0,9% y el
1,8%. En una configuración preferida, la composición comprende una
combinación de urea en una cantidad entre 0,005 mg por 50 \mul y
7,5 mg por 50 \mul, entre un 0,00007% y un 0,007% de ácido
cítrico y entre el 0,9% y aproximadamente el 1,8%. En una
combinación preferida, la composición comprende una combinación de
urea en una cantidad entre unos 0,005 mg por 50 \mul y 7,5 mg por
50 \mul, entre un 0,00007% y 0,007% de ácido cítrico y entre 0,9%
y un 1,8% de cloruro sódico. Las fórmulas reveladas pueden tener un
pH entre 4,0 y 9,0 y en una configuración preferida, el pH es
inferior a 7,0 por ejemplo, del orden de 4,0 a 6,5. Las fórmulas
también pueden contener uno o más tampones, como los tampones de
fosfato, acetato y/o glicina.
Estos ingredientes se disolverán inicialmente en
agua estéril, se filtrarán en condiciones estériles y posteriormente
se verterán en forma de una solución en vial de vidrio o de
plástico o en jeringas de vidrio o de plástico. Además, la solución
se podría liofilizar hasta tener una composición seca. Por
consiguiente, las fórmulas farmacéuticas pueden ser tanto fórmulas
líquidas, fórmulas liofilizadas y/o polvos estériles. Las fórmulas
se pueden almacenar en jeringas previamente llenadas, en viales de
cristal y se pueden guardar a temperatura ambiente, temperatura
refrigerada y a temperaturas congeladas en un frasco sellado con
poca degradación durante largos periodos de tiempo, por ejemplo,
durante un año, y en ciertas configuraciones, durante tres años.
Las tablas II-IV muestran
ejemplos específicos de preparados de urea estabilizados que
corresponden a la fórmula general mencionada en la tabla I
anterior.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha descrito en los ejemplos
siguientes, las fórmulas de una solución acuosa estabilizada de urea
que se pueden ver en las tablas I, II, II y IV se pueden inyectar
directamente en el vítreo del ojo en unos niveles de dosificación
que proporcionan unos efectos terapéuticos deseables, que incluyen
pero no se limitan necesariamente a la licuación vítrea y al efecto
de inducción del DVP de la presente invención, sin causar una
toxicidad significativa en el ojo o bien estructuras anatómicas
asociadas. Entre otras cosas, y a modo de ejemplo, la cantidad de
urea presente en las fórmulas se puede suministrar en cantidades
para incrementar los efectos terapéuticos mediados por uno o más
agentes terapéuticos. Puesto que no se desea una limitación por
parte de ninguna teoría o mecanismo en particular, parece que si se
administra conjuntamente un agente terapéutico con una fórmula que
contiene urea se distribuye de forma más eficaz en el ojo
consiguiendo el efecto terapéutico deseado. En otras palabras, la
co-administración con urea permite conseguir una
biodisponibilidad elevada de otros agentes terapéuticos, de manera
que los otros agentes terapéuticos pueden aportar uno o más efectos
terapéuticos. Tal como aquí se utiliza, el término
"coadministrado" no significa que la urea y los agentes
terapéuticos se deban administrar precisamente al mismo tiempo. En
lugar de ello, la co-administración hace referencia
a la administración de uno o más agentes terapéuticos, distintos de
la urea, a la vez que la urea aporta un efecto terapéutico
deseado. Por consiguiente, se pueden administrar uno o más agentes
terapéuticos en la misma fórmula que comprende urea o bien los
agentes terapéuticos se pueden administrar justo antes o después de
la administración de una fórmula que contiene urea.
Además, se han inventado métodos para el
tratamiento de las neuropatías mediante la administración de una
fórmula o composición que contenga una cantidad de urea efectiva
para incrementar la actividad neuronal, como la neurotransmisión de
una o más neuronas. La administración de fórmulas que contienen urea
da lugar a una función incrementada del nervio óptico en los
pacientes que han experimentado una función reducida del nervio
óptico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han observado un grupo de pacientes humanos,
siete varones y cinco hembras, con una edad media de 47 años y se
ha detectado que presentan roturas retinianas múltiples o bien una
sola rotura y además 9 de los 12 paciente presentan un
desprendimiento macular. Todos los pacientes habían recibido un
tratamiento a base de retinopexia neumática durante 3 días, tras la
inyección intravítrea de 1,5 mg de urea en 50 \mul de solución
acuosa preparada según la fórmula indicada antes en la tabla II. El
examen oftalmoscópico así como biomicroscópico de todos los ojos
indicaba que no aparecían efectos adversos de la inyección
intravítrea de la solución de urea. En un periodo de tiempo de 3 a
7 días tras la inyección de urea, 11/12 pacientes habían
desarrollado un DVP, solamente 1/12 pacientes no lo presentaba. A
los 90 días de la inyección de urea ese paciente también presentaba
un DVP.
En los 3 primeros días del tratamiento, 9/12
pacientes ya presentaban una fijación retiniana completa y una
fijación macular, y a los 7 días los 12 pacientes ya presentaban la
fijación retiniana completa y la fijación macular. Se hizo un
seguimiento de todos los pacientes durante un periodo de 90 días y
ninguno de los pacientes experimentó nuevos desgarros o roturas de
retina con desprendimiento de la retina.
Se ha informado de que solamente un 3% de los
pacientes tratados con retinopexia sin tratamiento previo de la
urea mejoraba más de 2 líneas de agudeza visual (11 letras) después
de 1 mes de retinopexia y solamente un 7% de los pacientes mejoraba
más de 2 líneas de agudeza visual (11 letras) al cabo de 6 meses de
retinopexia. (Tornambe, P.E. y cols., Ophtalmology, 1989;
96:772-783). En este ejemplo, un 64% de los
pacientes que recibía una inyección de urea intravítrea 3 días
antes de la retinopexia neumática exhibía una mejoría de más de 2
líneas de agudeza visual (11 letras), y un 64% de los pacientes
presentaba una mejoría de más de 2 líneas de agudeza visual (11
letras) a los 6 meses de la retinopexia. Es decir, al cabo de 1 mes
de retinopexia, los pacientes tratados con urea mostraban una
mejoría media en la agudeza visual de 3,9 líneas en la tabla visual
(20 letras) y a los 6 meses de la retinopexia, la mejoría media de
agudeza visual por paciente tratado con urea era de 4,2 líneas (21
letras). Por lo que se llega a la conclusión de que a) el
tratamiento con urea facilitaba la refijación de las roturas
retinianas así como la refijación de la mácula desprendida de los
pacientes después de la administración de fórmulas que contienen
urea, b) como resultado de la inducción del DVP, no se produce la
aparición de nuevas roturas retinianas con un desprendimiento de la
retina asociado y c) se observa una mejoría en la visión en un 64%
de los pacientes tratados con retinopexia y que han recibido un
tratamiento a base de urea, en comparación con solo el
3-7% de los pacientes tratados con retinopexia que
no recibieron tratamiento de urea.
Una paciente hembra de 58 años de edad
presentaba un orificio macular idiopático de 450 \mum de 6 meses
de duración. El defecto macular se clasificaba como un orifico
macular de fase o nivel 3 y la agudeza visual del paciente se
registraba a 20/400 en un punto previo al inicio del tratamiento con
urea. El individuo recibía una inyección intravítrea única de una
fórmula que contiene 1,5 mg de urea en una solución de 50 \mul,
preparada de acuerdo con la fórmula de la tabla III mencionada, y a
los 7 días el paciente presentaba un Desprendimiento del vítreo
posterior (DVP) completo. El examen oftalmoscópico así como
biomicroscópico del ojo del paciente no presentaba efectos adversos
de la inyección intravítrea de la solución de urea. Siete días
después de la inyección intravítrea de urea, el paciente recibía
una inyección intravítrea de 0,3 ml de gas expandible
(C_{3}F_{8}).
Una semana después de la administración del gas,
el tamaño del orificio macular había disminuido de 450 \mum a un
tamaño inferior de 200 \mum y la visión del paciente había
mejorado de una agudeza visual inicial de 20/400 a 20/80. Dos
semanas después del tratamiento el tamaño del orificio macular se
había reducido pasando a ser de
90 \mum y la visión del paciente había mejorado pasando a tener una agudeza visual de 20/70. Cuatro semanas después del tratamiento, el tamaño del orificio macular se había reducido de 450 \mum a 60 \mum y la visión del paciente había mejorado por lo que su agudeza visual inicial de 20/400 había pasado a ser de 20/60.
90 \mum y la visión del paciente había mejorado pasando a tener una agudeza visual de 20/70. Cuatro semanas después del tratamiento, el tamaño del orificio macular se había reducido de 450 \mum a 60 \mum y la visión del paciente había mejorado por lo que su agudeza visual inicial de 20/400 había pasado a ser de 20/60.
Los orificios maculares de fase o nivel 3 en los
pacientes que no habían recibido tratamiento alguno no se cierran
por si solos y el modo convencional de tratar los orificios
maculares consiste en realizar una cirugía vítrea. La cirugía de
los orificios maculares gira alrededor de tres etapas: a) la
separación del hialoide posterior de la mácula y del polo posterior
del ojo; b) exfoliación del tejido del periorificio; y c) uso de
gas de acción continuada y colocación cara abajo. Los riesgos de la
cirugía vítrea y de la exfoliación mecánica de la membrana del
hialoide posterior por succión pueden ser traumáticos para la cabeza
del nervio óptico o bien para la propia retina, lo que conduce a
una hemorragia retiniana, a la lesión de la capa de la fibra del
nervio o incluso quizás a roturas retinianas que provocan una visión
pobre.
Mediante la administración de una cantidad que
induzca el DVP de un compuesto de la presente invención, la
necesidad de cirugía vítrea se elimina por completo. De este modo,
se evitan las posibles complicaciones asociadas a la cirugía vítrea
y que dan lugar a una visión pobre. Tal como se ha comentado, los
compuestos de esta invención licúan el humor vítreo e inducen un
desprendimiento del vítreo posterior, por lo que se separa el vítreo
cortical de la membrana limitante interna de la retina sin la
necesidad de una rotura mecánica del vítreo. Esta separación del
vítreo cortical de la membrana limitante interna de la retina
elimina la tracción vítreoretiniana y permite con ello la fijación
no quirúrgica de la(s) rotura(s) retiniana(s) y
el cierre del orificio macular.
La presente invención proporciona un método para
reducir la tracción vítreoretiniana e inducir el desprendimiento
total del vítreo posterior (t-DVP) en los individuos
con un desprendimiento retiniano regmatógeno primario (PRRD)
susceptible del tratamiento por retinopexia neumática. Los pacientes
recibían un preparado que contiene una fórmula de urea que se
indica en la tabla II (VRT-1001).
Pacientes consecutivos de ambos sexos con PRRD
idóneo para el tratamiento con retinopexia neumática eran admitidos
tras su consentimiento informado. Se administraba una inyección
intravítrea de 0,3 ml de la fórmula de urea mencionada en la tabla
II (VRT-1001, Vitreoretinal Technologies Inc.,
Irvine, CA, USA) y la retinopexia neumática se efectuaba al día
siguiente, usando 0,4 ml de C_{3}F_{8} al 100%. El láser de
argón se aplicaba tan pronto como era posible para sellar las
roturas retinianas. Antes y tras 1, 7, 15, 30 y 90 días de
procedimiento, los pacientes se controlaban con biomicroscopia,
fotografía del polo posterior y angiografía de la fluoresceína
retiniana (FAG), ultrasonidos (USG), y electroretinografía (ERG). Se
registraba la capacidad visual (VC), la presión intraocular (IOP),
la localización de las lesiones retinianas, el estado vítreo, la
reaplicación retiniana, las complicaciones o los efectos adversos.
La aplicación retiniana completa y estable se consideraba como un
éxito después de un seguimiento de tres meses de duración.
Se analizaban y evaluaban doce ojos de 12
pacientes con PRRD. Las edades de los pacientes oscilaban entre 27
y 60 años (media de 45,8 \pm 9,7). El 58,3% no presentaba DVP y el
41,7% presentaba un DVP superior parcial por USG. Tras la inyección
de VRT-1001, todos los ojos presentaban
t-DVP (75% colapsados y 25% sin colapso). Durante
el seguimiento se conseguía una reaplicación retiniana completa y
estable en todos los ojos después de la retinopexia neumática. La
VC era de 20/40 o mejor, en un 50% de los ojos (p<0,01). El 8,3%
mantenía su VC inicial. El 8,3% tenía 1 línea de mejora y el 83,4%
mejoraba 2 líneas. No se observaban cambios en la presión
intraocular (IOP) (media 13,4 \pm 3 mm Hg). La ERG era subnormal
tras como se esperaba después de los desprendimientos retinianos
sin rastro de toxicidad retiniana, lo que indicaba una mejoría al
final del estudio. No se observaban alteraciones en la FAG. Se
observaban complicaciones mínimas que desaparecían en unos días. No
se observaban efectos adversos.
Los métodos que aquí se indican demuestran que
las fórmulas que contienen urea son útiles como un adyuvante en la
retinopexia neumática para mejorar el grado de éxito en la
reaplicación retiniana.
Las fórmulas y los tratamientos aquí mostrados
son también eficaces para tratar la hemorragia vítrea. En este
ejemplo, se trataban siete pacientes humanos con hemorragia vítrea
no resuelta relacionada con la diabetes. Cada paciente recibía una
inyección intravítrea única de 100 \mul de una fórmula que
contiene urea. La fórmula utilizada en este ejemplo contenía un 6%
de urea, un 0,9% de cloruro sódico y agua estéril para la inyección
(cs 100%).
Los siete pacientes mostraban una remisión de su
hemorragia vítrea suficiente para tratar la retina con
fotocoagulación de 2 a 4 semanas después de la inyección. La
velocidad a la cual remitía la sangre hemorrágica del vítreo parece
haberse acelerado de forma significativa si se compara con las
velocidades de remisión normales de las hemorragias observadas en
la práctica clínica.
Las soluciones de tratamiento que aquí se
muestran se pueden inyectar por vía intravítrea para causar una
vitreolisis farmacológica únicamente o bien como un complemento al
procedimiento de vitrectomía.
En este ejemplo, cinco pacientes humanos que
requieren una vitrectomía pars plana por varios motivos se trataban,
una semana antes de la vitrectomía, con una única inyección
intravítrea de 100 \mul de una urea en solución acuosa. La
fórmula contenía un 6% de urea, un 0,9% de cloruro sódico, y agua
estéril para la inyección (cs 100%). Todos los pacientes se habían
sometido a vitrectomías rutinarias 8 hasta 10 días después de la
inyección de urea. El tiempo mínimo de espera entre la inyección de
urea y el procedimiento de vitrectomía es de aproximadamente 1 día a
3 días.
Se observaba que los pacientes que recibían la
inyección intravítrea de urea presentaban una licuefacción vítrea
completa y colapso una semana después de la inyección (es decir, en
el momento del proceso de vitrectomía). A diferencia de los
pacientes que no recibían la inyección de urea antes de la
vitrectomía, el vítreo de los pacientes tratados con urea en este
ejemplo se licuaba hasta el punto de que toda o básicamente toda la
fracción vítrea en la retina desaparecía, lo que permitía que el
cirujano retirara todo el vítreo por aspiración un con sistema de
jeringas. No se utilizaba estilete de vitrectomía. Es decir, en este
ejemplo, la administración de las fórmulas que contienen urea
producía un descenso del 70% del periodo quirúrgico con respecto a
los procedimientos llevados a cabo en pacientes que no recibían
urea.
La asociación entre una incidencia mínima de
retinopatía progresiva en individuos con licuefacción vítrea y el
DVP total (espontáneo o inducido por vía quirúrgica), y un riesgo
significativo de la proliferación progresiva de nuevos vasos
sanguíneos en pacientes con únicamente un DVP parcial se encuentra
bien documentada tanto en pacientes diabéticos (Tagawa, H. y cols.
Ophtalmology, 1986;93: 596-601 y también Tagawa, H.
y cols. Ophtalmology, 1986; 93: 1188-1192) así como
en pacientes con oclusión de la vena central (Hikichi, T. y cols.
RETINA, 1995; 15:29-33) o bien ramificada (Kado, M.
y cols. Am J. de Ophtalmology, 1988; 105: 20-24).
Las observaciones histopatológicas sugieren que el vítreo cortical
puede proporcionar una estructura o andamiaje para la
neovascularización retiniana en la retinopatía diabética y otros
trastornos proliferativos retino-vasculares.
Por lo tanto la capacidad para licuar
profilácticamente el vítreo, colapsar el esqueleto e inducir un DVP
podría ser una estrategia importante para los pacientes diabéticos
en la fase preproliferativa para protegerlos de una futura
neovascularización retiniana o bien del disco óptico.
La inyección de urea en el vítreo da lugar a la
desintegración del ácido hialurónico del vítreo y a la licuefacción
del cuerpo vítreo en varios días. Además, se ha observado la
desinserción del vítreo posterior en los pacientes mediante el uso
de la biomicroscopia con lámpara de hendidura, y en los conejos
mediante técnicas histológicas especializadas después del
tratamiento con urea.
Un método de tratamiento y/o prevención de la
retinopatía diabética incluye una etapa de administración de una
fórmula o composición que contenga urea a un paciente.
Sesenta y nueve pacientes con retinopatía
diabética no proliferativa recibían cada uno de ellos una única
inyección vítrea de 50 \mul de una fórmula de urea que contiene un
3% de urea, un 0,9% de cloruro sódico y agua estéril para la
inyección.
Los 69 pacientes exhibían una licuefacción
vítrea completa y colapsaban a las 2-4 semanas tras
la administración de la fórmula. La licuefacción vítrea y el
colapso vítreo en los pacientes de retinopatía diabética no
proliferativos inhibirían el crecimiento y la proliferación de los
vasos sanguíneos, y con ello el avance de la retinopatía diabética.
Se efectuaba un seguimiento de los 69 pacientes durante seis
meses.
De acuerdo con la presente invención, la urea,
tiourea, guanidina y posiblemente otros compuestos de fórmula
general I pueden proporcionar unos efectos
neuroprotectores/neuroregeneradores. En este ejemplo particular,
los pacientes que padecen una retinitis pigmentosa se utilizaban
para demostrar los efectos neuroprotectores.
Un estudio con aumento de la dosis, randomizado,
controlado por placebo a doble ciego se llevó a cabo en 32
pacientes humanos con retinitis pigmentosa. Todos los pacientes se
trataron con una inyección intravítrea única de
50 \mul de una fórmula que contiene urea. Tres grupos de pacientes recibieron diferentes concentraciones de urea. Un grupo recibió una fórmula que contiene un 1,5% de urea, un 0,9% de cloruro sódico, y agua estéril para la inyección. Un segundo grupo recibió una fórmula idéntica a excepción de la fórmula que contenía un 3,0% de urea. Un tercer grupo recibió una fórmula idéntica a excepción de la fórmula que contenía un 6,0% de urea. Un grupo de placebo recibió 50 \mul de cloruro sódico al 0,9%.
50 \mul de una fórmula que contiene urea. Tres grupos de pacientes recibieron diferentes concentraciones de urea. Un grupo recibió una fórmula que contiene un 1,5% de urea, un 0,9% de cloruro sódico, y agua estéril para la inyección. Un segundo grupo recibió una fórmula idéntica a excepción de la fórmula que contenía un 3,0% de urea. Un tercer grupo recibió una fórmula idéntica a excepción de la fórmula que contenía un 6,0% de urea. Un grupo de placebo recibió 50 \mul de cloruro sódico al 0,9%.
El 47% de los pacientes informó de un aumento de
al menos 3 líneas de agudeza visual mejor corregida medida por las
cartillas EDTRS, mientras que solamente el 14% de los pacientes con
placebo informó de un aumento de al menos 3 líneas de la agudeza
visual mejor corregida medida por las cartillas ETDRS.
La mejoría demostrada por los pacientes tratados
con urea corresponde a un promedio de 10 grados de mejoría en el
campo visual del paciente. En este estudio de control con placebo a
doble ciego, los efectos neuroprotectores/neuroregeneradores de la
fórmula de urea se mostraban por a) el aumento de la agudeza visual
en un 47% de los pacientes tratados, b)el correspondiente
aumento o incremento en los campos visuales de estos mismos
pacientes. No se observaba un incremento dramático en el campo
visual de los pacientes de control con placebo.
De acuerdo con la presente invención, la urea,
tiourea, guanidina y posiblemente los demás compuestos de la
fórmula general I mencionada son efectivos para tratar neuropatías
(por ejemplo, trastornos o lesiones en los nervios). En este
ejemplo, 33 pacientes sin visión con el nervio óptico dañado debido
a un trauma y/o a un glaucoma, con agudeza visual de percepción
luminosa o bien sin percepción luminosa recibían una fórmula que
contiene urea, tal como aquí se indica. El estudio era un estudio
con aumento de la dosis, randomizado, controlado por placebo y a
doble ciego, realizado con 33 pacientes humanos con el nervio óptico
dañado. Los pacientes se distribuían en 5 grupos. El grupo 1 de 5
pacientes, el grupo 2 de 4 pacientes, el grupo 3 de 8 pacientes, el
grupo 4 de 8 pacientes y el grupo 5 de 8 pacientes. Cada paciente
recibía una única inyección intravítrea de 50 \mul de una
solución de tratamiento acuosa, según el siguiente esquema:
El 43% de los pacientes presentaba un aumento de
agudeza visual mejor corregida medida por las cartillas ETDRS. En
seis pacientes la visión mejoraba y pasaba de no percibir la luz a
percibirla, en 2 pacientes la visión mejoraba desde una percepción
luminosa a contar dedos a 12 pulgadas, en 2 pacientes la visión
mejoraba pasando de no percibir la luz a una visión 20/400 y 20/800
y en 2 pacientes la visión mejoraba de una percepción luminosa a
una visión 20/600 y 20/800. Ningún paciente del grupo del placebo
informaba sobre una mejoría en la agudeza visual mejor corregida
medida por las cartillas ETDRS.
\newpage
En otro estudio, tres pacientes con el nervio
óptico dañado y con presencia de tumores del nervio óptico durante
largo tiempo (6 meses o más) se trataban con una única inyección
intravítrea de 100 \mul de una fórmula que contiene un 6% de
urea. Los tres pacientes tratados presentaban una mejoría
significativa en la agudeza visual después del tratamiento. La
agudeza visual de los pacientes mejoraba pasando de un promedio de
recuento de dedos en 12 pulgadas a 20/200.
De acuerdo con la presente invención, la urea,
tiourea, guanidina y posiblemente los demás compuestos de fórmula
general I solos y/o en combinación con los agentes antinflamatorios
no esteroideos (por ejemplo, ketoralac, diclofenac, fluorbiprofeno,
ibuprofeno, etc.) pueden ser eficaces en el tratamiento de la
rubeosis. En este ejemplo, un único paciente que padece rubeosis
recibía una única inyección intravítrea de 100 \mul de una
solución acuosa que contiene un 6,0% en peso de urea, un 0,9% en
peso de cloruro sódico, y un 0,2% en peso de ketoralac en agua
estéril para inyecciones (cs 100%). Se efectuaba el seguimiento del
paciente durante 10 semanas.
Se observaba que el paciente presentaba una
reducción dramática en la neovascularización del iris según se
indica en la angiografía por fluoresceína del iris antes y después
de la inyección de urea/keterolac.
De acuerdo con la presente invención, la urea,
tiourea, guanidina y posiblemente los demás compuestos de fórmula
general I se pueden administrar solos o en combinación con un
agente antinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, ketoralac,
diclofenac, fluorbiprofeno, ibuprofeno, etc.) para tratar el edema
macular. En este ejemplo, un paciente con edema macular debido a
una retinopatía diabética recibía una única inyección intravítrea de
100 \mul de una solución acuosa que contiene un 6,0% en peso de
urea, un 0,9% en peso de cloruro sódico, y un 0,07% en peso de
ketoralac en agua estéril para inyecciones (cs 100%). El paciente
notaba una dramática mejoría de la agudeza visual mejor corregida
de al menos 3 líneas según las mediciones ETDRS durante el
transcurso del ciclo de control de 8 semanas.
Claims (24)
1. El uso de un compuesto de la fórmula general
siguiente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
un trastorno del ojo:
donde:
R es hidrógeno,
C_{1}-C_{8}-alquilo,
C_{3}-C_{8}-cicloalquilo,
C_{1}-C_{6}-alquilfenilo o bien
un grupo protector del hidroxilo; R^{1} y R^{2} son
independientemente uno de otro, hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{3}-C_{8}-cicloalquilo,
C_{2}-C_{6}-alquilnilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi,
C_{2}-C_{6}-alquenilo,
-S(O)_{q}(C_{1}-C_{6}-alquenilo)
o bien
y donde A es -CH_{2}-, -O-, -S-,
-S(O)- o bien S(O)_{2}-: W^{1} y W^{2}
son independientemente uno de otro, hidrógeno, halo, hidroxilo,
C_{1}-C_{4}-alquilo,
C_{1}-C_{4}-alcoxi,
C_{1}-C_{4}-alquiltio,
C_{2}-C_{4}-alquenilo, o
C_{2}-C_{4}-alquilnilo;
R^{3} es hidrógeno,
C_{1}-C_{8}-alquilo,
C_{3}-C_{8}-cicloalquilo,
C_{1}-C_{6}-alquilfenilo;
X es O, S, ó NR_{4};
R^{4} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{4}-alquilfenilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi;
R^{5} es hidrógeno,
C_{3}-C_{8}-cicloalquilo o bien
C_{1}-C_{8}-alquilo;
Y se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
y
donde
Z^{1} y Z^{2} son independientemente uno de
otro, hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{3}-C_{8}-cicloalquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, hidroxilo,
C_{2}-C_{4}-alquenilo,
C_{2}-C_{6}-alquilo;
C_{1}-C_{6}-alquiltio, halo,
trifluormetilo o NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son independientemente uno de
otro, hidrógeno,
C_{3}-C_{8}-cicloalquilo,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{4}-alquilfenilo;
n es 1 a 6 inclusive
m y p son independientemente uno de otro 0 a 6
ambos inclusive;
q es 0,1 y 2, y las sales farmacéuticas de los
mismos.
2. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento puede ser administrado según una técnica de
inyección intravítrea.
3. Utilización conforme a la reivindicación 1 o
2, en la que el medicamento es para el tratamiento de una rotura
retiniana.
4. Utilización conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 inclusive, en la que el medicamento se
administra antes de realizar un procedimiento de retinopexia.
5. Utilización conforme a la reivindicación 4,
en la que el medicamento se administra 3 días antes del
procedimiento de retinopexia.
6. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento se utiliza par provocar la licuefacción
vítrea y el colapso.
7. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento se administra para causar el
desprendimiento del vítreo posterior.
8. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento se administra para tratar un orificio
macular.
9. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento se administra para tratar la hemorragia
vítrea.
10. Utilización conforme a la reivindicación 9,
en la que el medicamento se administra para el aclaramiento de la
sangre hemorrágica del humor vítreo.
11. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento se administra como un complemento a la
vitrectomía.
12. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento se administra antes de realizar una
vitrectomía.
13. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento se administra al menos un día antes de
realizar una vitrectomía.
14. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento se administra para tratar el edema
macular.
15. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento se administra para tratar la lesión del
nervio óptico.
16. Utilización conforme a la reivindicación 15,
en la que el medicamento se administra para tratar la neuropatía
óptica.
17. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento se administra para tratar la rubeosis.
18. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento se administra para tratar el glaucoma
neovascular.
19. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento se administra para tratar la retinopatía
diabética.
20. Utilización conforme a cualquier
reivindicación anterior, en la que el medicamento se administra en
combinación con un agente antiinflamatorio no esteroideo.
\newpage
21. Utilización conforme a la reivindicación 20,
en la que el medicamento contiene un compuesto conforme a la
fórmula general de la reivindicación 1 en combinación con un agente
antiinflamatorio no esteroideo.
22. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento se administra para tratar un trastorno del
nervio óptico.
23. Utilización conforme a la reivindicación 22,
en la que el medicamento se administra mediante una inyección
intravítrea.
24. Utilización conforme a la reivindicación 1,
en la que el medicamento se administra para mejorar la transmisión
por impulsos a través del nervio óptico.
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