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ES2237121T3 - Preparacion solida disgregable rapidamente. - Google Patents

Preparacion solida disgregable rapidamente.

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ES2237121T3
ES2237121T3 ES99931559T ES99931559T ES2237121T3 ES 2237121 T3 ES2237121 T3 ES 2237121T3 ES 99931559 T ES99931559 T ES 99931559T ES 99931559 T ES99931559 T ES 99931559T ES 2237121 T3 ES2237121 T3 ES 2237121T3
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ES
Spain
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sugar
solid preparation
Prior art date
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ES99931559T
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English (en)
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Toshihiro Shimizu
Masae Sugaya
Yoshinori Nakano
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

Una preparación sólida oral y rápidamente disgregable que comprende (i) un ingrediente farmacológicamente activo, lábil frente a los ácidos, (ii) un azúcar y (iii) una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo.

Description

Preparación sólida disgregable rápidamente.
Campo técnico
El presente invento se refiere a una preparación sólida que tiene una rápida disgregabilidad en la cavidad oral con la existencia de saliva, en una pequeña cantidad de agua o en el estómago, particularmente a una preparación sólida rápidamente disgregable que es útil como una preparación sólida oralmente disgregable.
Técnica fundamental
Se ha deseado desarrollar una preparación sólida oralmente disgregable que pudiera ser fácilmente administrada sin agua a ancianos o niños. En cuanto a técnicas fundamentales que describan dicha preparación, están, por ejemplo, las siguientes técnicas fundamentales.
En el Documento JP-A-9-48726 se describe una preparación oral y rápidamente disgregable producida por humectación de un modo moldeable tras humidificación. Comprende un fármaco y un material que puede mantener la forma después del moldeo y el secado. En cuanto a tales materiales, se ejemplifican un azúcar, un alcohol de azúcar y un material polímero soluble en agua.
En el Documento JP-A-9-71523 se describe una tableta que contiene un fármaco, celulosa cristalina, una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y un lubricante. Presenta una rápida disgregabilidad en la cavidad oral.
En el Documento EP-A-839526 se describe una preparación farmacéutica sólida que contiene un ingrediente farmacológicamente activo, eritritol, celulosa cristalina y un agente disgregante.
Sin embargo, en estas técnicas fundamentales no se han descrito (i) un ingrediente farmacológicamente activo, (ii) un azúcar y (iii) una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo del presente invento.
Descripción del invento
Se ha deseado el desarrollo de una preparación sólida rápidamente disgregable que tuviera una rápida disgregabilidad en presencia de saliva en la cavidad oral, en una pequeña cantidad de agua o en el estómago, que tuviera una adecuada resistencia (dureza) para que no pudiera ser dañada a lo largo de los procesos de producción y la distribución y que además no presentara aspereza.
El presente invento se refiere a:
(1) una preparación sólida rápidamente disgregable que comprende (i) un ingrediente farmacológicamente activo, lábil frente a los ácidos, (ii) un azúcar y (iii) una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo;
(2) la preparación del punto (1) anterior, que es una preparación sólida oral y rápidamente disgregable;
(3) la preparación del punto (1) o (2) anteriores, que es una tableta;
(4) la preparación del punto (1) anterior, en que el azúcar es un alcohol de azúcar;
(5) la preparación del punto (4) anterior, en que el alcohol de azúcar es manitol o eritritol;
(6) la preparación del punto (1) anterior, en que el azúcar está comprendido en una cantidad de 5 a 97 partes en peso por 100 partes en peso de la preparación sólida;
(7) la preparación del punto (1) anterior, en que la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo se usa en una cantidad de 3 a 50 partes en peso por 100 partes en peso de la preparación sólida;
(8) la preparación del punto (1) anterior, en que el ingrediente farmacológicamente activo es lansoprazol;
(9) la preparación del punto (1) anterior, en que el ingrediente farmacológicamente activo es voglibosa;
(10) la preparación del punto (1) anterior, en que el ingrediente farmacológicamente activo es hidrocloruro de manidipina;
(11) la preparación del punto (1) anterior, en que el ingrediente farmacológicamente activo es hidrocloruro de pioglitazona;
(12) la preparación del punto (1) anterior, en que el ingrediente farmacológicamente activo es candesartan cilexetilo;
(13) la preparación del punto (3) anterior, que comprende gránulos finos;
(14) la preparación del punto (13) anterior, en que el ingrediente farmacológicamente activo está comprendido en los gránulos finos;
(15) la preparación del punto (14) anterior, en que (i) un azúcar y (ii) una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo están comprendidos en la preparación sólida separadamente de los gránulos finos;
(16) la preparación del punto (15) anterior, en que el azúcar está en una cantidad de 5 a 97 partes en peso por 100 partes en peso del resto de la preparación sólida que no es los gránulos finos;
(17) la preparación del punto (15) anterior, en que la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo está en una cantidad de 3 a 50 partes en peso por 100 partes en peso del resto de la preparación sólida que no es los gránulos finos;
(18) uso de una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo para producir una preparación sólida rápidamente disgregable que comprende un ingrediente farmacológicamente activo y un azúcar; y
(19) un método para mejorar la disgregabilidad rápida de una preparación sólida que comprende un ingrediente farmacológicamente activo y un azúcar, que se caracteriza porque en ella está contenida una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo.
1) Ingrediente farmacológicamente activo
Los ingredientes farmacológicamente activos usados en el presente invento están en cualquier estado, tal como los estados sólido, pulverulento, cristalino, oleoso y en disolución. En cuanto a tales ingredientes farmacológicamente activos, se ejemplifican, por ejemplo, uno o más ingredientes seleccionados del grupo que comprende agentes nutritivos y tónicos, fármacos antipiréticos-anodinos-antiinflamatorios, psicotropos, fármacos ansiolíticos, antidepresivos, fármacos hipnóticos-sedantes, espasmolíticos, fármacos para el sistema nervioso central, agentes mejoradores del metabolismo cerebral, agentes mejoradores de la circulación cerebral, antiepilépticos, simpatomiméticos, agentes gastrointestinales, antiácidos, agentes antiulcerosos, antitusígenos-expectorantes, antieméticos, aceleradores respiratorios, broncodilatadores, fármacos antialérgicos, fármacos bucales dentales, antihistamínicos, cardiotónicos, fármacos antiarrítmicos, diuréticos, agentes antihipertensivos, vasoconstrictores, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos, agentes antihipolipidémicos, colagogos, antibióticos, fármacos quimioterapéuticos, agentes antidiabéticos, fármacos para la osteoporosis, agentes antirreumáticos, relajantes del músculo esquelético, fármacos antivertiginosos, hormonas, narcóticos alcaloides, sulfonamidas, antigotosos, inhibidores de la coagulación sanguínea, agentes antitumorales, fármacos para la enfermedad de Alzheimer y similares.
En cuanto a los agentes nutritivos y tónicos, se ejemplifican, por ejemplo, vitaminas tales como la vitamina A, la vitamina D, la vitamina E (tal como acetato de d-\forall-tocoferol y similares), la vitamina B_{1} (tal como dibenzoiltiamina, hidrocloruro de fursultiamina y similares), la vitamina B_{2} (tal como butirato de riboflavina y similares), la vitamina B_{6} (tal como hidrocloruro de piridoxina y similares), la vitamina C (tal como ácido ascórbico, L-ascorbato sódico y similares) y la vitamina B_{12} (tal como acetato de hidroxocobalamina, cianocobalamina y similares); minerales tales como calcio, magnesio, hierro y similares; proteínas, aminoácidos, oligosacáridos, fármacos crudos y similares.
En cuanto a los fármacos antipiréticos-anodinos-antiinflamatorios, se ejemplifican, por ejemplo, aspirina, acetaminofeno, etenzamida, ibuprofeno, hidrocloruro de difenhidramina, maleato de dl-clorfeniramina, fosfato de dihidrocodeína, noscapina, hidrocloruro de metilefedrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, cafeína, cafeína anhidra, serrapeptasa, cloruro de lisozima, ácido tolfenámico, ácido mefenámico, diclofenaco sódico, ácido flufenámico, salicilamida, aminopirina, ketoprofeno, indometacina, bucolomo, pentazocina y similares.
En cuanto a los antipsicóticos, se ejemplifican, por ejemplo, clorpromazina, reserpina y similares.
En cuanto a los fármacos ansiolíticos, se ejemplifican, por ejemplo, alprazolam, clordiazepóxido, diazepam y similares.
En cuanto a los antidepresivos, se ejemplifican, por ejemplo, imipramina, hidrocloruro de maprotilina, anfetamina y similares.
En cuanto a los fármacos hipnóticos-sedantes, se ejemplifican, por ejemplo, estazolam, nitrazepam, diazepam, perlapina, fenobarbital sódico y similares.
\newpage
En cuanto a los espasmolíticos, se ejemplifican, por ejemplo, hidrobromuro de escopolamina, hidrocloruro de difenhidramina, hidrocloruro de papaverina y similares.
En cuanto a los fármacos para el sistema nervioso central, se ejemplifican, por ejemplo, citicolina y similares.
En cuanto a los agentes mejoradores del metabolismo cerebral, se ejemplifican, por ejemplo, hidrocloruro de meclofenoxato y similares.
En cuanto a los agentes mejoradores de la circulación cerebral, se ejemplifican, por ejemplo, vinpocetina y similares.
En cuanto a los antiepilépticos, se ejemplifican, por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y similares.
En cuanto a los simpatomiméticos, se ejemplifican, por ejemplo, hidrocloruro de isoproterenol y similares.
En cuanto a los agentes gastrointestinales, se ejemplifican, por ejemplo, digestivos estomacales tales como diastasa, pepsina con sacarosa, extracto de Scopolia, celulasa AP3, lipasa AP y aceite de canela; agentes para trastornos intestinales tales como cloruro de berberina, bacterias del ácido láctico resistentes, Lactobacillus bifidus y similares.
En cuanto a los antiácidos, se ejemplifican, por ejemplo, carbonato magnésico, hidrogenocarbonato sódico, aluminometasilicato magnésico, hidrotalcita sintética, carbonato cálcico precipitado, óxido magnésico y similares.
En cuanto a los agentes antiulcerosos, se ejemplifican, por ejemplo, lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, famotidina, cimetidina, hidrocloruro de ranitidina y similares.
En cuanto a los antitusígenos-expectorantes, se ejemplifican, por ejemplo, hidrocloruro de cloperastina, hidrobromuro de dextrometorfano, teofilina, guayacolsulfonato potásico, guayafenesina, fosfato de codeína y similares.
En cuanto a los antieméticos, se ejemplifican, por ejemplo, hidrocloruro de difenidol, metoclopramida y similares.
En cuanto a los aceleradores respiratorios, se ejemplifican, por ejemplo, tartrato de levalorfán y similares.
En cuanto a los broncodilatadores, se ejemplifican, por ejemplo, teofilina, sulfato de salbutamol y similares.
En cuanto a los fármacos antialérgicos, se ejemplifican, por ejemplo, amlexanox, seratrodast y similares.
En cuanto a los fármacos bucales dentales, se ejemplifican, por ejemplo, oxitetraciclina, acetónido de triamcinolona, hidrocloruro de clorhexidina, lidocaína y similares.
En cuanto a los antihistamínicos, se ejemplifican, por ejemplo, hidrocloruro de difenhidramina, prometazina, hidrocloruro de isotipendilo, maleato de dl-clorfeniramina y similares.
En cuanto a los cardiotónicos, se ejemplifican, por ejemplo, cafeína, digoxina y similares.
En cuanto a los fármacos antiarrítmicos, se ejemplifican, por ejemplo, hidrocloruro de procainamida, hidrocloruro de propranolol, pindolol y similares.
En cuanto a los diuréticos, se ejemplifican, por ejemplo, isosorbida, furosemida, tiazidas tales como HCTZ y similares.
En cuanto a los agentes antihipertensivos, se ejemplifican, por ejemplo, hidrocloruro de delaprilo, captoprilo, bromuro de hexametonio, hidrocloruro de hidrazina, hidrocloruro de labetalol, hidrocloruro de manidipina, candesartan cilexetilo, metildopa, losartan, valsartan, eprosartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan y similares.
En cuanto a los vasoconstrictores, se ejemplifican, por ejemplo, hidrocloruro de fenilefrina y similares.
En cuanto a los vasodilatadores coronarios, se ejemplifican, por ejemplo, hidrocloruro de carbocromeno, molsidomina, hidrocloruro de verapamilo y similares.
En cuanto a los vasodilatadores periféricos, se ejemplifican, por ejemplo, cinarazina y similares.
En cuanto a los agentes antihipolipidémicos, se ejemplifican, por ejemplo, cerivastatina sódica, simvastatina, pravastatina sódica y similares.
En cuanto a los colagogos, se ejemplifican, por ejemplo, ácido deshidrocólico, trepibutona y similares.
En cuanto a los antibióticos, se ejemplifican, por ejemplo, cefemas tales como cefalexina, cefaclor, amoxicilina, hidrocloruro de pivmecilinam, hidrocloruro de cefotiam hexetilo, cefadroxilo, cefixima, cefditoren pivoxilo, cefteram pivoxilo, cefpodoxima proxetilo, dihidrocloruro de cefotiam, hidrocloruro de cefozoprán, hemihidrocloruro de cefmenoxima y cefsulodina sódica; agentes antibacterianos sintéticos tales como ampicilina, ciclacilina, sulbenicilina sódica, ácido nalidíxico y enoxacina; monobactamas tales como carumonam sódico; penemas, carbapenemas y similares.
En cuanto a los fármacos quimioterapéuticos, se ejemplifican, por ejemplo, sulfametizol, hidrocloruro de sulfametizol, tiazosulfona y similares.
En cuanto a los agentes antidiabéticos, se ejemplifican, por ejemplo, tolbutamida, voglibosa, hidrocloruro de pioglitazona, glibenclamida, troglitazona, maleato de rosiglitazona, acarbosa, miglitol, emigitato y similares.
En cuanto a los fármacos para la osteoporosis, se ejemplifican, por ejemplo, ipriflavona y similares.
En cuanto a los relajantes del músculo esquelético, se ejemplifican, por ejemplo, metocarbamol y similares.
En cuanto a los fármacos antivertiginosos, se ejemplifican, por ejemplo, hidrocloruro de meclizina, dimenhidrinato y similares.
En cuanto a los agentes antirreumáticos, se ejemplifican, por ejemplo, metotrexato, bucilamina y similares.
En cuanto a las hormonas, se ejemplifican, por ejemplo, liotironina sódica, dexametasona fosfato sódico, prednisolona, oxendolona, acetato de leuprorrelina y similares.
En cuanto a los narcóticos alcaloides, se ejemplifican, por ejemplo, opio, hidrocloruro de morfina, ipecacuana, hidrocloruro de oxicodona, hidrocloruros de alcaloides del opio, hidrocloruro de cocaína y similares.
En cuanto a las sulfonamidas, se ejemplifican, por ejemplo, sulfamina, sulfisomidina, sulfametizol y similares.
En cuanto a los antigotosos, se ejemplifican, por ejemplo, alopurinol, colchicina y similares.
En cuanto a los inhibidores de la coagulación sanguínea, se ejemplifican, por ejemplo, dicumarol y similares.
En cuanto a los agentes antitumorales, se ejemplifican, por ejemplo, 5-fluorouracilo, uracilo, mitomicina y similares.
En cuanto a los fármacos para la enfermedad de Alzheimer, se ejemplifican, por ejemplo, idebenona, vinpocetina y similares.
Entre los anteriores ingredientes farmacológicamente activos, se usan preferiblemente agentes nutritivos y tónicos, fármacos antipiréticos-anodinos-antiinflamatorios, fármacos hipnóticos-sedantes, fármacos para el sistema nervioso central, agentes gastrointestinales, agentes antiulcerosos, antitusígenos-expectorantes, fármacos antialérgicos, fármacos antiarrítmicos, diuréticos, agentes antihipertensivos, vasoconstrictores, vasodilatadores coronarios, agentes antihipolipidémicos, agentes antidiabéticos, fármacos para la osteoporosis, relajantes del músculo esquelético, fármacos antivertiginosos y similares.
En el presente invento, los ingredientes farmacológicamente activos preferiblemente usados son agentes antiulcerosos tales como lansoprazol, agentes antidiabéticos tales como voglibosa e hidrocloruro de pioglitazona, y agentes antihipertensivos tales como hidrocloruro de manidipina y candesartan cilexetilo.
Pueden usarse opcionalmente dos o más ingredientes farmacológicamente activos mezclados en una preparación sólida rápidamente disgregable de este invento.
El ingrediente farmacológicamente activo es opcionalmente diluido mediante los agentes diluyentes generalmente usados en los campos del tratamiento médico y la alimentación. Además, es opcionalmente tratado con el fin de enmascarar el amargor del ingrediente farmacológicamente activo.
El ingrediente farmacológicamente activo anterior se usa en una cantidad de, por ejemplo, 0,01 a 70 partes en peso, preferiblemente 0,02 a 50 partes en peso, más preferiblemente 0,05 a 30 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación sólida.
2) Azúcar
En cuanto a los azúcares usados en el presente invento, se ejemplifican, por ejemplo, azúcar, azúcar de almidón, lactosa, miel y alcohol de azúcar. Tales azúcares se usan opcionalmente mezclados en una relación adecuada.
En cuanto al azúcar, se ejemplifican, por ejemplo, sacarosa, Coupling Sugar® (una mezcla de glucosil-sacarosa, maltosil-sacarosa y monosacáridos), fructo-oligosacárido y palatinosa.
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En cuanto al azúcar de almidón, se ejemplifican, por ejemplo, glucosa, maltosa, azúcar en polvo, jarabe de almidón, fructosa, azúcar de fruta y similares.
En cuanto a la lactosa, se ejemplifican, por ejemplo, lactosa, lactosa isomerizada (lactulosa), lactosa reducida (lactitol) y similares.
En cuanto a la miel, se ejemplifican diversas clases de miel que son generalmente comestibles.
En cuanto al alcohol de azúcar, se ejemplifican, por ejemplo, sorbitol, manitol, maltitol, sacárido reducido de almidón, xilitol, palatinosa reducida, eritritol y similares. En cuanto al eritritol, se usa opcionalmente uno que es producido por fermentación usando glucosa como material de partida con levadura en general y tiene un tamaño de partícula de a lo sumo malla 50. Dicho eritritol es comercialmente asequible [por ejemplo, de Nikken Chemicals Company, Limited (Japón)].
Los azúcares anteriores son preferiblemente azúcares solubles en agua. Los azúcares solubles en agua se refieren a azúcares solubles en agua que necesitan a lo sumo 30 ml de agua cuando se añade 1 g de azúcar a agua y luego se disuelven en 30 minutos a 20ºC mediante sacudimiento intenso durante 30 segundos cada 5 minutos.
En el presente invento, el azúcar es preferiblemente el alcohol de azúcar, más preferiblemente manitol o eritritol.
Con objeto de obtener una suficiente resistencia de la preparación y una disgregabilidad suficientemente rápida, el azúcar se usa en una cantidad de 5 a 97 partes en peso, preferiblemente de 10 a 90 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación sólida en el caso de que la preparación sólida no comprenda gránulos finos. Por otra parte, el azúcar se usa en una cantidad de 5 a 97 partes en peso, preferiblemente de 10 a 90 partes en peso, por 100 partes en peso del resto de la preparación sólida que no es los gránulos finos en el caso de que la preparación sólida comprenda gránulos finos.
Por ejemplo, se usa normalmente manitol o eritritol en una cantidad de 5 a 90% en peso, preferiblemente de 10 a 80% en peso, más preferiblemente de 20 a 80% en peso, especialmente preferiblemente de 50 a 80% en peso, con respecto a la preparación sólida total en el caso de que la preparación sólida no comprenda gránulos finos. Por otra parte, se usa normalmente manitol o eritritol en una cantidad de 5 a 90% en peso, preferiblemente de 10 a 80% en peso, más preferiblemente de 20 a 80% en peso, especialmente preferiblemente de 50 a 80% en peso, con respecto al resto de la preparación sólida que no es los gránulos finos en el caso de que la preparación sólida comprenda gránulos finos.
3) Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo (L-HPC) 3-1) Producción de L-HPC
La "hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo" (a la que en adelante se hace opcionalmente referencia como L-HPC) usada en el presente invento puede ser producida de acuerdo con métodos bien conocidos, tales como, por ejemplo, los métodos descritos en el Documento JP-B-57-53100 o sus métodos análogos.
En primer lugar, se hacen reaccionar óxido de propileno y celulosa alcalina que contiene álcali libre para obtener la hidroxipropilcelulosa cruda de baja sustitución que contiene álcali libre.
En concreto, por ejemplo, pulpa de materia prima, tal como pasta de madera y brotes de algodón, es sumergida en una disolución acuosa de hidróxido sódico en una concentración de 10 a 50% y es prensada para obtener la celulosa alcalina cuya relación NaOH/celulosa es de 0,1 a 1,2 (relación en peso). A continuación, se obtiene la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución cruda que contiene álcali libre al hacer reaccionar la celulosa alcalina resultante y óxido de propileno con agitación a una temperatura de 20 a 90ºC durante un periodo de 2 a 8 horas. El óxido de propileno se usa en una cantidad tal que el contenido de grupos hidroxipropilo en la deseada hidroxipropilcelulosa de baja sustitución pueda ser de 5% o más en peso a menos de 7% en peso.
La hidroxipropilcelulosa de baja sustitución cruda que contiene álcali libre es dispersada en agua o agua caliente que contiene de 5 a 80% de ácido que es necesario para neutralizar la cantidad total de álcali, y una parte de la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución cruda que contiene álcali libre se disuelve en ella. Además, se añade ácido para neutralizar el álcali restante.
Después de la neutralización, se llevan a cabo procedimientos tales como drenaje, secado y trituración de acuerdo con el método convencional para obtener la deseada hidroxipropilcelulosa de baja sustitución.
3-2) Propiedad de la L-HPC
El diámetro de partícula de la L-HPC usada en el presente invento es, por ejemplo, de 5 a 60 \mum como diámetro medio de partícula. Preferiblemente, es de 10 a 40 \mum como diámetro medio de partícula.
En los intervalos anteriores, en el caso de que se use una L-HPC que tenga un diámetro de partícula relativamente grande (por ejemplo, una L-HPC que tenga de 26 a 40 \mum de diámetro medio de partícula), puede producirse una preparación farmacéutica que es superior en cuanto a disgregabilidad. Por otra parte, en el caso de que se use una L-HPC que tenga un diámetro de partícula relativamente pequeño (por ejemplo, una L-HPC que tenga de 10 a 25 \mum de diámetro medio de partícula), puede producirse una preparación farmacéutica que es superior en cuanto a la resistencia de la preparación.
En consecuencia, el diámetro de partícula de la L-HPC puede ser adecuadamente seleccionado de acuerdo con el carácter de la deseada preparación farmacéutica.
Con objeto de obtener una suficiente resistencia de la preparación y una disgregabilidad suficientemente rápida, la L-HPC del presente invento se usa en una cantidad de 3 a 50 partes en peso, preferiblemente de 5 a 40 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación sólida en el caso de que la preparación sólida no comprenda gránulos finos. Por otra parte, la L-HPC del presente invento se usa en una cantidad de 3 a 50 partes en peso, preferiblemente de 5 a 40 partes en peso, por 100 partes en peso del resto de la preparación sólida que no es los gránulos finos en el caso de que la preparación sólida comprenda gránulos finos.
Como se mencionó anteriormente, al usar L-HPC, se hace posible mejorar la disgregabilidad rápida, particularmente la disgregabilidad oralmente rápida, de la preparación sólida que contiene el ingrediente farmacológicamente activo y el azúcar.
4) Formas de dosificación
En cuanto a la forma de dosificación de la preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento, se ejemplifican, por ejemplo, una tableta, un gránulo, un gránulo fino y similares. Entre las tabletas rápidamente disgregables tales como una tableta oralmente disgregable y una tableta disgregable en agua, es preferible la tableta oralmente disgregable.
5) Otros ingredientes
A menos que la disgregabilidad rápida (particularmente la disgregabilidad rápida en la cavidad oral) o la resistencia de la preparación resulte interferida por ellos, la preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento puede contener además una diversidad de aditivos que se usan habitualmente en la fabricación de preparaciones en formas de dosificación generales. La cantidad de dichos aditivos que se van a usar es una habitualmente usada en la fabricación de preparaciones en formas de dosificación generales. En cuanto a dichos aditivos, se ejemplifican, por ejemplo, agentes aglutinantes, ácidos, agentes espumantes, edulcorantes artificiales, agentes saboreadores, lubricantes, colorantes, estabilizadores, excipientes, agentes disgregantes y similares.
En cuanto a los agentes aglutinantes anteriores, se ejemplifican, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa cristalina, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona, goma arábiga en polvo, gelatina, pululano y similares. Estos dos o más agentes aglutinantes pueden usarse mezclados en una relación dada. El uso de celulosa cristalina como agente aglutinante proporciona una preparación sólida que presenta una resistencia más excelente mientras conserva una excelente disgregabilidad rápida en la cavidad oral. En cuanto a la celulosa cristalina, también se incluye celulosa microcristalina. La "celulosa cristalina" incluye una celulosa refinada que tiene parcialmente despolimerización de \forall-celulosa. En cuanto a la celulosa cristalina, se ejemplifican concretamente, por ejemplo, CEOLUS KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-A591 NF (celulosa cristalina - carmelosa sódica), Avicel RC-591 (celulosa cristalina - carmelosa sódica) y similares. Entre ellas, se usa preferiblemente CEOLUS KG 801, a la que se hace referencia como celulosa cristalina muy moldeable. Dichas celulosas cristalinas se usan opcionalmente mezcladas en una relación adecuada. Dichas celulosas cristalinas pueden ser comercialmente asequibles [fabricadas por Asahi Chemical Industry Company, Limited (Japón)]. La celulosa cristalina se usa en una cantidad de, por ejemplo, 1 a 50 partes en peso, preferiblemente 2 a 40 partes en peso, más preferiblemente 2 a 20 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación sólida en el caso de que la preparación sólida no comprenda gránulos finos. Asimismo, la celulosa cristalina se usa en una cantidad de, por ejemplo, 1 a 50 partes en peso, preferiblemente 2 a 40 partes en peso, más preferiblemente 2 a 20 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación sólida salvo los gránulos finos en el caso de que la preparación sólida comprenda gránulos finos.
En cuanto a los ácidos, se ejemplifican, por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico y similares.
En cuanto a los agentes espumantes, se ejemplifican, por ejemplo, bicarbonato sódico y similares.
En cuanto a los edulcorantes artificiales, se ejemplifican, por ejemplo, sacarina sódica, glicirricinato dipotásico, aspartamo, estevia, taumatina y similares.
En cuanto a los agentes saboreadores, se ejemplifican, por ejemplo, limón, lima limón, naranja, mentol, fresa y similares.
En cuanto a los lubricantes, se ejemplifican, por ejemplo, estearato de magnesio, éster de sacarosa y ácido graso, polietilenglicol, talco, ácido esteárico y similares. El uso de polietilenglicol como lubricante proporciona una preparación sólida estable en la que está controlada la descomposición del ingrediente farmacológicamente activo a lo largo del tiempo. En ese momento, el polietilenglicol se usa en una cantidad de, por ejemplo, 0,01 a 10 partes en peso, preferiblemente 0,1 a 5 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación sólida en el caso de que la preparación sólida no comprenda gránulos finos. Así mismo, el polietilenglicol se usa en una cantidad de, por ejemplo, 0,01 a 10 partes en peso, preferiblemente 0,1 a 5 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación sólida salvo los gránulos finos en el caso de que la preparación sólida comprenda gránulos finos.
En cuanto a los colorantes, se ejemplifican, por ejemplo, diversos colorantes alimentarios tales como Amarillo Alimentario nº 5, Rojo Alimentario nº 2, Azul Alimentario nº 2 y similares; lacas alimentarias, óxido de hierro rojo y similares.
En cuanto a los estabilizadores, se ejemplifican, por ejemplo, una sustancia básica en el caso del ingrediente farmacológicamente activo básico y una sustancias ácida en el caso del ingrediente farmacológicamente activo ácido.
En cuanto a los excipientes, se ejemplifican, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero, óxido de titanio y similares.
En cuanto a los agentes disgregantes, se ejemplifican, por ejemplo, agentes disgregantes llamados agentes superdisgregantes, tales como crospovidona [fabricada por ISP Inc. (EE.UU.), BASF (Alemania)], croscarmelosa sódica [FMC-Asahi Chemical Industry Company, Limited (Japón)] y carmelosa cálcica [Gotoku Chemical (Yakuhin), Japón]; hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilalmidón sódico [Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. (Japón)], almidón de maíz y similares. Entre ellos, se usa preferiblemente crospovidona. Tales dos o más agentes disgregantes se usan opcionalmente mezclados en una relación adecuada.
En cuanto a la crospovidona, puede usarse cualquier homopolímero reticulado, tal como un homopolímero de 1-etenil-2-pirrolidinona, y normalmente se utiliza una crospovidona que tiene un peso molecular de al menos 1.000.000. En cuanto a una crospovidona que sea comercialmente asequible, se ejemplifican concretamente, por ejemplo, povidona reticulada, Kollidone CL [fabricada por BASF (Alemania)], Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, INF-10 [fabricada por ISP Inc. (EE.UU.)], polivinilpolipirrolidona, PVPP, homopolímero de 1-vinil-2-pirrolidinona y similares.
Dos o más de estos agentes disgregantes pueden estar mezclados en una relación dada. Por ejemplo, se utiliza preferiblemente (i) crospovidona sola o (ii) crospovidona y otro(s) agente(s) disgregante(s).
Dicho agente disgregante se usa en una cantidad de, por ejemplo, 0,1 a 20 partes en peso, preferiblemente 1 a 10 partes en peso, más preferiblemente 3 a 7 partes en peso, por 100 partes en peso de la preparación sólida en el caso de que la preparación sólida no comprenda gránulos finos. Así mismo, dicho agente disgregante se usa en una cantidad de, por ejemplo, 0,1 a 20 partes en peso, preferiblemente 1 a 10 partes en peso, más preferiblemente 3 a 7 partes en peso, por 100 partes en peso del resto de la preparación sólida que no es los gránulos finos en el caso de que la preparación sólida comprenda gránulos finos.
5-1) Ingrediente farmacológicamente activo, lábil frente a los ácidos
El ingrediente farmacológicamente activo es un ingrediente labil frente a los ácidos, tal como lansoprazol, omeprazol, rapeprazol, pantoprazol y similares y, por lo tanto, se incorpora preferiblemente una sal inorgánica básica para estabilizar el ingrediente farmacológicamente activo en la preparación sólida.
La "sal inorgánica básica" incluye, por ejemplo, una sal inorgánica básica de sodio, potasio, magnesio y/o calcio, preferiblemente una sal inorgánica básica de magnesio y/o calcio. Entra otras, se prefiere una sal inorgánica básica de magnesio.
La sal inorgánica básica de sodio incluye, por ejemplo, carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, fosfato sódico, hidrogenofosfato sódico y similares.
La sal inorgánica básica de potasio incluye, por ejemplo, carbonato potásico, hidrogenocarbonato potásico, fosfato potásico, hidrogenofosfato potásico, carbonato de potasio y sodio y similares.
La sal inorgánica básica de magnesio incluye, por ejemplo, carbonato magnésico pesado, carbonato magnésico, óxido magnésico, hidróxido magnésico, metasilicato-aluminato magnésico, silicato-aluminato magnésico, silicato magnésico, aluminato magnésico, hidrotalcita sintética [Mg_{6}Al_{2}(OH)_{16}\cdotCO_{3}\cdot4H_{2}O], hidróxido de aluminio y magnesio [2,5MgO\cdotAl_{2}O_{3}\cdotxH_{2}O] y similares. Entre otros, se prefieren carbonato magnésico pesado, carbonato magnésico, óxido magnésico, hidróxido magnésico y similares.
La sal inorgánica básica de calcio incluye, por ejemplo, carbonato cálcico precipitado, hidróxido cálcico y similares.
Los ejemplos preferibles de la "sal inorgánica básica" son sales inorgánicas básicas de magnesio y los ejemplos más preferibles incluyen carbonato magnésico pesado, carbonato magnésico, óxido magnésico, hidróxido magnésico y similares.
Dicha sal inorgánica básica de magnesio o calcio, y similares, tiene un pH básico (no inferior a 7) cuando está en forma de una disolución o suspensión acuosa al 1%.
Dos o más de estas sales inorgánicas básicas (preferiblemente una sal inorgánica básica de magnesio, una sal inorgánica básica de calcio, y similares) pueden ser usadas mezcladas en una relación dada. La cantidad de la sal inorgánica básica que se va a usar es apropiadamente seleccionada dependiendo de la clase de la sal inorgánica básica y es, por ejemplo, de 0,3 a 200 partes en peso, preferiblemente de 1 a 100 partes en peso, más preferiblemente de 10 a 50 partes en peso, especialmente preferiblemente de 20 a 40 partes en peso, con respecto al ingrediente farmacológicamente activo.
6) Forma de dosificación que contiene gránulos finos (por ejemplo, una tableta)
Como se mencionó anteriormente, la preparación rápidamente disgregable del presente invento puede ser usada en cualquier forma de dosificación sólida, tal como una tableta, un gránulo, un gránulo fino y similares. En el caso de que sea una tableta, la tableta puede contener gránulos finos. Los gránulos finos pueden contener el ingrediente farmacológicamente activo. Estas formas de dosificación pueden ser preparadas mediante un método convencional o un método análogo a éste.
7) Gránulo fino que contiene un núcleo
El gránulo fino puede contener un núcleo junto con, o separadamente de, el ingrediente farmacológicamente activo. En cuanto a tal núcleo, se ejemplifican, por ejemplo, (1) un producto granulado esférico que comprende celulosa cristalina y lactosa [por ejemplo, un producto granulado esférico de 100 a 200 \mum que comprende celulosa cristalina (3 partes) y lactosa (7 partes) (Nonpareil 105, nombre comercial), fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japón), un producto granulado esférico de 150 a 250 \mum que comprende celulosa cristalina (3 partes) y lactosa (7 partes) (Nonpareil NP-7:3, nombre comercial), fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japón), un producto granulado esférico de 150 a 250 \mum que comprende celulosa cristalina (5 partes) y lactosa (5 partes) (Nonpareil NP-5:5, nombre comercial), fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japón), y similares], (2) un producto granulado esférico de 150 a 250 \mum que comprende celulosa cristalina [Avicel SP (nombre comercial), fabricada por Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japón), y similares] y similares.
En el caso de que se utilice un núcleo, el núcleo es opcionalmente revestido con el ingrediente farmacológicamente activo y similares y es adicionalmente revestido para enmascarar el sabor o el olor y/o para impartir solubilidad entérica o una propiedad de liberación continua mediante métodos bien conocidos. En este caso, dicho núcleo forma un gránulo fino que comprende el ingrediente farmacológicamente activo. En cuanto a un agente de revestimiento, en este caso se ejemplifican, por ejemplo, polímeros de revestimiento entérico {por ejemplo, acetato-ftalato de celulosa (CAP; del inglés, cellulose acetate phthalate), copolímero L de metacrilato, copolímero LD de metacrilato (Eudragit L30D-55, nombre comercial; fabricado por Rohm GmbH, Alemania), copolímero S de metacrilato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroximetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, Ko-lliCoat MAE30DP (nombre comercial; fabricado por BASF, Alemania), Polyquid PA-30 (nombre comercial; fabricado por SanyoKasei, Japón), carboximetiletilcelulosa, goma laca, copolímero de metacrilato [por ejemplo, Eudragit NE30D (nombre comercial), Eudragit RL30D (nombre comercial), Eudragit RS30D (nombre comercial) y similares], citrato de trietilo, polietilenglicol, monoglicérido acetilado, triacetina, aceite de ricino, y similares}, polímeros gástricamente solubles [por ejemplo, poli(dietilaminoacetato de vinilacetal), copolímero de metacrilato de aminoalquilo, y similares], polímeros solubles en agua (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y similares), polímeros ligeramente solubles (por ejemplo, etilcelulosa, copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo, copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, y similares), cera y similares. Una o más clases de agentes de revestimiento se usan en una mezcla.
7-1) Producción de gránulos finos
Los "gránulos finos" del presente invento pueden ser producidos mediante un método de granulación conocido.
El "método de granulación" incluye, por ejemplo, el método de granulación con rodillos (por ejemplo, granulación centrífuga con rodillos, etc.), la granulación en lecho fluidizado (por ejemplo, granulación en lecho fluidizado con rodillos, granulación fluidizada, etc.), la granulación con agitación y similares. Entre otros, se prefiere el método de granulación en lecho fluidizado y se prefiere más el método de granulación en lecho fluidizado con rodillos.
Un ejemplo concreto del "método de granulación con rodillos" incluye un método en que se usa un "aparato CF" fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japón), y similares. Ejemplos concretos del "método de granulación en lecho fluidizado con rodillos" incluyen métodos en que se utiliza "SPIR-A-FLOW", "multi plex" fabricado por Powrex Corporation (Japón), "New-Marumerizer" fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd. (Japón), y similares. El método para pulverizar la mezcla puede ser adecuadamente seleccionado de acuerdo con la clase de granulador y puede ser, por ejemplo, cualquiera de un método de pulverización desde arriba, un método de pulverización desde abajo, un método de pulverización tangencial y similares. Entre otros, se prefiere un método de pulverización tangencial.
Los "gránulos finos" del presente invento pueden ser revestidos con cualquier otro ingrediente, incluyendo el ingrediente activo y los demás, mediante un método de revestimiento convencional o un método análogo a éste. Por ejemplo, en el caso de que el ingrediente farmacológicamente activo sea una sustancia fisiológicamente activa lábil frente a los ácidos, se emplea un método que comprende revestir un núcleo que comprende celulosa cristalina y lactosa con una sustancia fisiológicamente activa lábil frente a los ácidos.
Por ejemplo, se usa un método descrito en el Documento JP-A-5-92918 (método de revestimiento), que comprende revestir un núcleo que comprende celulosa cristalina y lactosa con una sustancia fisiológicamente activa lábil frente a los ácidos y, si fuera necesario, junto con una sal inorgánica básica, agentes aglutinantes, lubricantes, excipientes, un polímero soluble en agua, etc. (en adelante, puede ser abreviada "capa de revestimiento"). Por ejemplo, se emplea un método que comprende revestir un núcleo con una sustancia fisiológicamente activa lábil frente a los ácidos y una sal inorgánica básica, y luego además con agentes aglutinantes, lubricantes, excipientes, un polímero soluble en agua, etc.
7-2) Propiedad del núcleo para gránulos finos
El diámetro de partícula medio de los "núcleos" es 250 \mum o menos, preferiblemente de 50 a 250 \mum, más preferiblemente de 100 a 250 \mum, especialmente preferiblemente de 100 a 200 \mum. Los "núcleos" que tienen el anterior diámetro de partícula medio incluyen partículas que atraviesan (todas) un tamiz nº 50 (300 \mum), partículas en que el 5% o menos en peso/peso del total permanecen en un tamiz nº 60 (250 \mum) y partículas en que el 10% o menos en peso/peso del total atraviesan un tamiz nº 282 (53 \mum). El volumen específico del "núcleo" es 5 ml/g o menos, preferiblemente 3 ml/g o menos.
Ejemplos del "núcleo" incluyen: (1) un producto granulado esférico que comprende celulosa cristalina y lactosa, (2) un producto granulado esférico de 150 a 250 \mum que comprende celulosa cristalina [Avicel SP, fabricada por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japón)], (3) un producto granulado por agitación de 50 a 250 \mum que comprende lactosa (9 partes) y un almidón (1 parte), (4) una micropartícula de 250 \mum o menos, clasificada como un gránulo esférico, que comprende celulosa microcristalina, descrita en el Documento JP-A-61-213201, (5) un producto procesado tal como una cera producida con forma de esfera mediante una granulación por pulverización o fusión, (6) un producto procesado tal como glóbulos de gelatina que comprenden un componente oleoso, (7) silicato cálcico, (8) almidón, (9) una partícula porosa, tal como de quitina, celulosa, quitosán, etc., y (10) un producto suelto, tal como azúcar granulado, lactosa cristalina o cloruro sódico, y preparaciones procesadas de los mismos. Además, estos núcleos pueden ser producidos de acuerdo con un método de trituración o método de granulación per se conocido, y ser tamizados para preparar las partículas que tengan el deseado diámetro de partícula.
El anterior "producto granulado esférico que comprende celulosa cristalina y lactosa" incluye, por ejemplo, (i) un producto granulado esférico de 100 a 200 \mum que comprende celulosa cristalina (3 partes) y lactosa (7 partes) [por ejemplo, Nonpareil 105 (70-140; diámetro de partícula de 100 a 200 \mum), fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japón)], (ii) un producto granulado esférico de 150 a 250 \mum que comprende celulosa cristalina (3 partes) y lactosa (7 partes) [por ejemplo, Nonpareil NP-7:3, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japón)], (iii) un producto granulado esférico de 100 a 200 \mum que comprende celulosa cristalina (4,5 partes) y lactosa (5,5 partes) [por ejemplo, Nonpareil 105T (70-140; diámetro de partícula de 100 a 200 \mum), fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japón)], (iv) un producto granulado esférico de 150 a 250 \mum que comprende celulosa cristalina (5 partes) y lactosa (5 partes) [por ejemplo, Nonpareil NP-5:5, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. (Japón)], y similares.
Con objeto de producir una preparación farmacéutica que sea superior en cuanto a disolución mientras conserva una resistencia adecuada, el "núcleo" incluye preferiblemente, por ejemplo, el producto granulado esférico que comprende celulosa cristalina y lactosa, más preferiblemente el material granulado esférico que comprende celulosa cristalina y lactosa y que contiene 50% en peso de lactosa o más con respecto a la preparación sólida total. Entre otros, se prefiere un núcleo que comprenda de 40 a 50% en peso de celulosa cristalina y de 50 a 60% en peso de lactosa.
En cuanto al "núcleo" empleado en el presente invento, puede emplearse preferiblemente el producto granulado esférico que comprende celulosa cristalina y lactosa, más preferiblemente el producto granulado esférico que tiene un diámetro de 100 a 200 \mum y que comprende celulosa cristalina (4,5 partes) y lactosa (5,5 partes).
El "núcleo" puede contener la sustancia fisiológicamente activa, tal como el ingrediente farmacológicamente activo anteriormente descrito. Además, puede que el "núcleo" no contenga la sustancia fisiológicamente activa porque la liberación de la sustancia fisiológicamente activa pueda ser controlada mediante una capa de revestimiento que contenga la sustancia fisiológicamente activa.
El "núcleo" es preferiblemente una esfera lo más uniforme posible, para reducir la irregularidad del revestimiento, además de ser un núcleo pulverulento.
La relación de la "capa de revestimiento" al "núcleo" puede ser seleccionada de un intervalo en que sea posible controlar la disolución de la sustancia fisiológicamente activa y el tamaño de partícula de la composición, por ejemplo, normalmente de 50 a 400 partes en peso con respecto a 100 partes en peso del núcleo.
7-3) Método de revestimiento de gránulos finos
La capa de revestimiento puede ser construida con múltiples capas. Al menos una capa de las múltiples capas debe contener la sustancia fisiológicamente activa. Puede seleccionarse adecuadamente la combinación de varias capas, tal como una capa de revestimiento que no contiene el ingrediente activo, una capa básica de revestimiento y una capa entérica de revestimiento, que constituyen la capa de revestimiento.
En el caso de que el "núcleo" esté revestido, por ejemplo, la sustancia fisiológicamente activa anterior y el polímero soluble en agua pueden emplearse mezclados. La mezcla puede ser una disolución o dispersión y puede ser preparada usando un disolvente orgánico tal como agua o etanol o una mezcla de los mismos.
La concentración del polímero soluble en agua en la mezcla varía de acuerdo con la relación entre la sustancia fisiológicamente activa y los aditivos, y es normalmente de 0,1 a 50% en peso, preferiblemente de 0,5 a 10% en peso, con respecto a la preparación sólida total con objeto de conservar la fuerza de unión de la sustancia fisiológicamente activa al núcleo y mantener la viscosidad de la mezcla para no reducir su capacidad de procesamiento.
Cuando la capa de revestimiento comprende múltiples capas, la concentración de la sustancia fisiológicamente activa en cada capa puede ser sucesiva o gradualmente cambiada al seleccionar la relación de contenido o la viscosidad del polímero soluble en agua o mediante los revestimientos sucesivos con mezclas en que varía la relación entre la sustancia fisiológicamente activa y los demás aditivos. En el caso anterior, puede revestirse con una mezcla en que la relación de contenido del polímero soluble en agua esté fuera del intervalo de 0,1 a 50% en peso con tal que la capa de revestimiento contenga en su totalidad de 0,1 a 50% en peso del polímero soluble en agua. Además, al formar el revestimiento inactivo de acuerdo con métodos conocidos, la capa de revestimiento comprende opcionalmente algunas capas de manera que la capa inactiva puede bloquear cada capa que contiene la sustancia fisiológicamente activa.
Además, en el caso de dos o más sustancias fisiológicamente activas no adecuadas en cuanto a compatibilidad, el núcleo puede ser revestido empleando conjunta o separadamente cada mezcla.
El material revestido anterior es secado y es hecho pasar a través de tamices para obtener una "composición" que tiene un tamaño uniforme. Puesto que la forma de la composición es normalmente con arreglo al núcleo, puede obtenerse un gránulo fino que tiene la forma de una esfera áspera. En cuanto al tamiz, puede emplearse, por ejemplo, un tamiz circular nº 50 (300 \mum). Se obtiene la composición al seleccionar los gránulos que atraviesan el tamiz circular nº 50.
El "gránulo fino" del presente invento puede ser producido de acuerdo con un método de granulación como el anterior, por ejemplo, un método que comprenda revestir la composición con una capa de revestimiento entérica con objeto de proteger a la sustancia fisiológicamente activa o impartir una disolución entérica. Si es necesario, la composición revestida con una capa de revestimiento entérica puede ser adicionalmente revestida con un alcohol de azúcar soluble en agua, preferiblemente manitol. En tal caso, se mejora la resistencia de la tableta oralmente disgregable que comprende gránulos finos.
La "capa de revestimiento entérica" es preferiblemente una capa que tiene un espesor de 20 a 70 \mum, preferiblemente de 30 a 50 \mum, y que reviste la superficie entera de la composición que contiene la sustancia fisiológicamente activa. En consecuencia, cuanto menor sea el diámetro de partícula de la composición, mayor será el % ponderal de la capa de revestimiento entérica en el gránulo fino total. En el gránulo fino del presente invento, la "capa de revestimiento entérica" es del 30 al 70% en peso, preferiblemente del 50 al 70% en peso, del gránulo fino en su totalidad.
La "capa de revestimiento entérica" es opcionalmente construida con múltiples capas (por ejemplo, 2 ó 3). Por ejemplo, se usa un método que comprende revestir una composición con una capa de revestimiento entérica que tiene polietilenglicol y luego con una capa de revestimiento entérica que tiene citrato de trietilo, lo que va seguido de revestimiento con una capa de revestimiento entérica que tiene polietilenglicol.
8) Producción de una preparación sólida rápidamente disgregable
La preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento puede ser producida de acuerdo con un método convencional o un método análogo al mismo en el campo de la preparación farmacéutica. En cuanto a tal método, se ejemplifica, por ejemplo, un método que comprende combinar el ingrediente farmacológicamente activo, el azúcar y la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo después de añadir agua si fuera necesario, moldear y luego secar si fuera necesario. Sin embargo, la preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento puede ser también producida sin agua.
8-1) Producción de una tableta rápidamente disgregable
Para la producción de la tableta oralmente disgregable, puede aplicarse un método de moldeo convencional o un método análogo al mismo usando apropiados ingredientes seleccionados entre los anteriormente mencionados que incluyen los gránulos finos.
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El ejemplo preferido del método para la tableta oralmente disgregable que tiene los gránulos finos de los núcleos revestidos comprende:
(i) revestir un núcleo que comprende celulosa cristalina y lactosa con una sustancia fisiológicamente activa y un excipiente, y a continuación revestir con una capa de revestimiento que comprende un polímero soluble en agua para obtener una composición,
(ii) revestir la composición resultante con una capa de revestimiento entérica que tiene polietilenglicol y luego con una capa de revestimiento entérica que tiene citrato de trietilo, y a continuación revestir con manitol para obtener el gránulo fino, y
(iii) combinar el gránulo fino resultante con un aditivo y a continuación moldear.
Cuando la preparación sólida es una tableta, especialmente una tableta oralmente disgregable, el procedimiento de moldeo puede ser llevado a cabo, por ejemplo, formando tabletas con una presión de 0,5\cdot10^{3} a 3\cdot10^{3} kg/cm^{2}, preferiblemente de 1\cdot10^{3} a 2\cdot10^{3} kg/cm^{2}, usando una máquina formadora de tabletas de un solo troquel [Kikusui Seisakusho (Japón)] o una máquina formadora de tabletas de tipo rotatorio [Kikusui Seisakusho (Japón)].
El procedimiento de secado puede ser llevado a cabo mediante cualesquiera de las técnicas, tales como secado en vacío, secado en lecho fluidizado y similares, usadas para secar las preparaciones farmacéuticas generales.
El procedimiento de combinación puede ser llevado a cabo mediante cualesquier técnicas de combinación convencionales, tales como mezclamiento, amasadura, granulación y similares. El procedimiento de combinación es llevado a cabo usando un aparato tal como un Granulador Vertical VG10 [fabricado por Powrex Corp. (Japón)], una Amasadora Universal [fabricada por Hata Iron Works Co., Ltd. (Japón)], un granulador de lecho fluidizado LAB-1 o FD-3S [fabricado por Powrex Corp. (Japón)], un granulador centrífugo para revestimiento en lecho fluidizado MP-10 o MP-400 [fabricado por Powrex Corp. (Japón)] y similares.
En la presente memoria descriptiva, "revestimiento", además de revestimiento de la superficie entera de un objeto (por ejemplo, un núcleo) que se va a revestir, significa también revestimiento parcial y adhesión o adsorción.
"Esférico" significa, además de esferas, formas que tienen una superficie curvada, tales como formas que tienen secciones transversales elípticas y formas similares a berenjenas y gotas.
"Diámetro medio de partícula" significa diámetro mediano de una distribución basada en el volumen (diámetro mediano: diámetro del 50% de las partículas de una distribución acumulativa), a menos que se especifique otra cosa. Puede medirse, por ejemplo, mediante un método de medición de distribución de partículas por difracción de láser. En concreto, se ejemplifica un método en que se usa un Analizador de Difracción Raiser, tipo: HEROS RODOS [nombre comercial, fabricado por Sympatec (Alemania)].
En el presente invento, los "gránulos finos" tienen un diámetro medio de partícula de aproximadamente 400 \mum o menos con objeto de que no se sienta aspereza en la boca. Preferiblemente, el diámetro medio de partícula de los gránulos finos es de 300 a 400 \mum.
Aparte del diámetro medio de partícula de los anteriores "gránulos finos", en relación con el tamaño de partícula máximo, el diámetro de partícula es sustancialmente 425 \mum o menos y, preferiblemente, sustancialmente 400 \mum o menos. Preferiblemente, el diámetro de partícula es sustancialmente de 300 a 425 \mum, más preferiblemente de 300 a 400 \mum.
Como se usa en las frases "el diámetro de partícula es sustancialmente 425 \mum o menos" y "el diámetro de partícula es sustancialmente 400 \mum o menos". "sustancialmente" significa que las partículas pueden incluir una pequeña cantidad (aproximadamente el 5% en peso o menos) de partículas cuyo diámetro de partícula está fuera del intervalo anteriormente descrito, para incluir las inevitables partículas contaminantes.
La "composición" puede contener polímeros solubles en agua y los anteriores agentes aglutinantes, lubricantes, excipientes y similares en el uso habitual como materiales farmacéuticos. La cantidad de dichos polímeros solubles en agua, agentes aglutinantes, lubricantes y excipientes se selecciona entre las cantidades comúnmente empleadas en la fabricación de preparaciones en formas de dosificación generales.
El "polímero soluble en agua" incluye, por ejemplo, un polímero soluble en agua que es soluble en etanol (es decir, un polímero soluble en agua y soluble en etanol), tal como un derivado de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, a la que más adelante se puede hacer referencia como "HPC"), polivinilpirrolidona, etc.; un polímero soluble en agua que es insoluble en etanol (es decir, un polímero soluble en agua e insoluble en etanol), tal como un derivado de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, a la que más adelante se puede hacer referencia como "HPMC", metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etc.), poliacrilato sódico, poli(alcohol vinílico), alginato sódico, goma guar, etc.
Cuando se usan dichos polímeros solubles en agua, la disolución de los fármacos (sustancias fisiológicamente activas) puede ser controlada empleándolos en combinación con el polímero soluble en agua y soluble en etanol y el polímero soluble en agua e insoluble en etanol o empleándolos en combinación con ciertos polímeros solubles en agua que tienen una viscosidad diferente.
En el presente invento, el "polímero soluble en agua" es preferiblemente un derivado de celulosa, tal como HPC, HPMC y metilcelulosa, y poli(alcohol vinílico). Se prefiere más un derivado de celulosa, tal como HPC o HPMC.
El "HPC" contiene, por ejemplo, aproximadamente de 53,4 a 77,5% en peso, más preferiblemente aproximadamente de 60 a 70% en peso, de grupos hidroxipropilo. La viscosidad de una disolución acuosa de HPC al 2% en peso es normalmente, a 20ºC, aproximadamente de 0,001 a 150 Pa\cdots. En cuanto a la HPC anterior, puede emplearse la hidroxipropilcelulosa definida en la Farmacopea Japonesa. En adelante, toda la viscosidad de la HPC es el valor de una disolución acuosa al 2% en peso a 20ºC.
La "HPMC" es un éter mixto que está unido por un grupo metoxilo y un grupo hidroxipropoxilo. El contenido de grupos metoxilos de la HPMC es, por ejemplo, aproximadamente de 19 a 30% en peso. El contenido de grupos hidroxipropoxilo es, por ejemplo, aproximadamente de 4 a 12% en peso. La viscosidad de una disolución acuosa de HPMC al 2% en peso es normalmente, a 20ºC, aproximadamente de 0,001 a 40 Pa\cdots. En cuanto a tal HPMC, puede emplearse la hidroxipropilmetilcelulosa 2208 definida por la Farmacopea Japonesa, la hidroxipropilmetilcelulosa 2906 definida por la Farmacopea Japonesa, la hidroxipropilmetilcelulosa 2910 definida por la Farmacopea Japonesa, etc. La hidroxipropilcelulosa puede emplearse sola o como una mezcla de dos o más hidroxipropilcelulosas.
El contenido del polímero soluble en agua, tal como HPC y/o HPMC, es normalmente aproximadamente de 0,1 a 50% en peso, preferiblemente aproximadamente de 1 a 30% en peso, frente a la "composición" completa que contiene la sustancia fisiológicamente activa con objeto de controlar la disolución de la sustancia fisiológicamente activa en la composición que contiene la sustancia fisiológicamente activa y mantener un elevado contenido de la sustancia fisiológicamente activa.
En el presente invento, los "gránulos finos" pueden contener, por ejemplo, óxido de titanio como un agente enmascarante.
El diámetro de la "tableta oralmente disgregable" del presente invento es aproximadamente de 5 a 20 mm, preferiblemente aproximadamente de 7 a 15 mm, más preferiblemente aproximadamente de 8 a 13 mm.
Puede que, opcionalmente, la "tableta oralmente disgregable" no comprenda un lubricante en su interior.
Cuando el "gránulo fino" del presente invento se usa para una tableta salvo para una tableta oralmente disgregable, el diámetro de la tableta es aproximadamente de 5 a 10 mm, preferiblemente aproximadamente de 5 a 8 mm. Cuando el gránulo fino del presente invento se usa para una cápsula, el tamaño de la cápsula es preferiblemente el de una cápsula nº 2 o menor.
9) Propiedad de la preparación sólida rápidamente disgregable
La preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento así obtenida presenta una rápida disgregabilidad o solubilidad en la cavidad oral, el agua o el estómago, y una resistencia adecuada. Además, la preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento está mejorada en cuanto a sabor calcáreo y no presenta aspereza.
9-1) Tiempo de disgregación
El tiempo de disgregación oral de la preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento (el tiempo para que machos o hembras adultos sanos completen la disgregación mediante la saliva bucal) es normalmente de 5 a 50 segundos, preferiblemente de 5 a 40 segundos, más preferiblemente de 5 a 35 segundos.
El tiempo de disgregación de la preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento en el estómago (el tiempo para que machos o hembras adultos sanos completen la disgregación) es más corto que el de la preparación normal, tal como una tableta normal.
El tiempo de disgregación de la preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento en agua es normalmente de 5 a 40 segundos, preferiblemente de 5 a 30 segundos, más preferiblemente de 5 a 25 segundos.
9-2) Resistencia de la preparación
La resistencia de la preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento (medición con una máquina para ensayos de dureza de tabletas) es normalmente de 2 a 20 kg, preferiblemente de 4 a 15 kg.
9-3) Modo de administración
La preparación sólida rápidamente disgregable del invento es especialmente usada para una tableta oralmente disgregable y puede ser administrada sin agua o junto con agua.
En cuanto a los métodos de administración, se enumeran (1) un método de administración por disolución o disgregación junto con un poco de agua, o sin agua y con saliva en la cavidad oral, no para ser tragada tal cual es, o (2) un método de administración con agua, en el que es tragada tal cual es. Además, la tableta puede ser administrada disuelta o disgregada con agua.
La "tableta oralmente disgregable" del presente invento es ventajosamente usada en (a) casos en que es necesaria una administración sin agua, (b) casos de administración a pacientes que tienen dificultad para tragar tabletas, o (c) casos de administración a ancianos o niños en que hay temor de que se bloquee la garganta si está en la forma de tableta habitual.
La preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento puede ser administrada oralmente, con seguridad, a mamíferos tales como ratones, ratas, conejos, gatos, perros, ganado bovino, caballos, monos, seres humanos y similares.
9-4) Dosis y realizaciones específicas
Aunque la cantidad de dosificación de la preparación sólida rápidamente disgregable varía dependiendo del ingrediente farmacológicamente activo, el sujeto, la clase de enfermedad y similares, la cantidad de dosificación es seleccionada de modo que la cantidad de dosificación del ingrediente farmacológicamente activo pueda ser una cantidad eficaz.
En el caso del punto (a) anterior, la tableta oralmente disgregable se utiliza preferiblemente para agentes antipiréticos, agentes analgésicos, agentes antiinflamatorios, fármacos ansiolíticos, antitusivos-expectorantes, agentes anti-mareos provocados por el movimiento, fármacos para la prevención y el tratamiento del mareo en automóvil, y similares.
En el caso del punto (b) anterior, la tableta oralmente disgregable se usa preferiblemente para prevenir y/o tratar la hipertensión, la hiperlipidemia, la diabetes, el asma bronquial, enfermedades cerebrovasculares, y similares.
9-4-1) Lansoprazol
Por ejemplo, cuando se usa lansoprazol como ingrediente farmacológicamente activo, la preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento es útil para el tratamiento y la prevención de la úlcera digestiva (tal como la úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera anastómica y síndrome de Zollinger-Ellison), gastritis, esofagitis refleja y similares; erradicación de H. pylori; supresión de la hemorragia gastrointestinal superior causada por una úlcera digestiva, úlcera por estrés agudo y gastritis hemorrágica; supresión de la hemorragia gastrointestinal superior causada por un estrés invasor (tal como el estrés causado por una operación a gran escala que necesita el consiguiente tratamiento intensivo, enfermedad cerebrovascular, lesión cefálica, insuficiencia de muchos órganos, lesión por quemadura de gran amplitud que necesita un cuidado intensivo); tratamiento y prevención de la úlcera causada por un agente antiinflamatorio no esteroide; tratamiento y prevención de la hiperacidez y la úlcera gástricas causadas por estrés posoperatorio; administración antes de anestesia y similares. La cantidad de dosificación de la preparación para un adulto (peso corporal: 60 kg) es de 0,5 a 1.500 mg/día, preferiblemente de 5 a 150 mg/día, en forma de lansoprazol.
9-4-2) Voglibosa
Cuando se usa voglibosa como ingrediente farmacológicamente activo, la preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento es útil para el tratamiento y la prevención de la obesidad, adiposis, lipemia, diabetes mellitus y similares. La cantidad de dosificación de la preparación para un adulto (peso corporal: 60 kg) es de 0,01 a 30 mg/día, preferiblemente de 0,1 a 3 mg/día, en forma de voglibosa. La preparación sólida rápidamente disgregable puede ser administrada una vez al día, o de 2 a 3 veces al día separadamente.
9-4-3) Manidipina\cdotHCl
Cuando se usa hidrocloruro de manidipina como ingrediente farmacológicamente activo, la preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento es útil para el tratamiento y la prevención de enfermedades del sistema circulatorio tales como hipertensión, cardiopatía isquémica (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio y similares) trastornos circulatorios cerebrales y periféricos (por ejemplo, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio, constricción de la arteria renal y similares) y similares. La cantidad de dosificación de la preparación para un adulto (peso corporal: 60 kg) es de 1 a 200 mg/día, preferiblemente de 10 a 20 mg/día, en forma de hidrocloruro de manidipina. La preparación sólida rápidamente disgregable se administra normalmente una vez al día después del desayuno.
9-4-4) Pioglitazona\cdotHCl
Cuando se usa hidrocloruro de pioglitazona como ingrediente farmacológicamente activo, la preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento es útil como agente mejorador de la resistencia a la insulina y similares, y para el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus. La cantidad de dosificación de la preparación para un adulto (peso corporal: 60 kg) es de 7,5 a 60 mg/día, preferiblemente de 15 a 45 mg/día, en forma de hidrocloruro de pioglitazona. La preparación sólida rápidamente disgregable puede ser administrada una vez al día, o de 2 a 3 veces al día separadamente.
9-4-5) Candesartan cilexetilo
Además, cuando se usa candesartan cilexetilo como ingrediente farmacológicamente activo, la preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento es útil para el tratamiento y la prevención de la hipertensión, enfermedades cardiacas, apoplejía cerebral, enfermedades renales y similares. La cantidad de dosificación de la preparación para un adulto (peso corporal: 60 kg) es de 1 a 50 mg/día, preferiblemente de 2 a 30 mg/día, en forma de candesartan cilexetilo.
Mejor modo de llevar el invento a cabo
El presente invento es más específicamente explicado por medio de los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Ensayo. Ha de entenderse que el presente invento no se limita a esos ejemplos.
A menos que se indique específicamente otra cosa, los siguientes "%" significan % en peso.
Además, el contenido de grupos hidroxipropilo se mide de acuerdo con los métodos descritos en la Farmacopea Japonesa (por ejemplo, 13ª edición). Las propiedades físicas (dureza y tiempo de disgregación) de las tabletas se determinaron mediante los siguientes métodos de ensayo.
(1) Ensayo de dureza
La determinación se llevó a cabo con una máquina para ensayos de dureza de tabletas [fabricada por Toyama Sangyo Co. Ltd. (Japón)]. El ensayo se llevó a cabo en 10 ciclos y se muestran los valores medios.
2) Tiempo de disgregación oral
Se determinó el tiempo para la disgregación o disolución completa de las tabletas sólo por saliva en la cavidad oral.
Ejemplos
Ejemplo 1 de Referencia
Se obtuvo una celulosa alcalina que comprendía 24,1% de NaOH, 1,7% de Na_{2}CO_{3}, 42,9% de celulosa y 31,8% de H_{2}O sumergiendo pasta de madera en una disolución acuosa de hidróxido sódico al 49% y luego prensándola. Se cargaron 100 partes en peso de la celulosa alcalina en un reactor. Luego se llevó a cabo una sustitución con nitrógeno gaseoso. Después de la sustitución, se cargaron 5 partes en peso de óxido de propileno en el reactor y se hicieron reaccionar con agitación a 40ºC durante 1 hora, a 50ºC durante 1 hora y a 70ºC durante 1 hora para obtener 103 partes en peso de un reaccionante.
Por otra parte, se cargaron 2,5 partes en peso de agua caliente a 65ºC y 0,13 partes en peso de ácido acético glacial (40% en peso frente al equivalente para neutralización, ácido neutralizado inicial) en una amasadora, y en la mezcla se dispersó 1 parte en peso de la anterior celulosa alcalina resultante. Luego se ajustó la temperatura a 30ºC para disolver una parte del reaccionante y se añadieron 0,20 partes en peso de ácido acético glacial (resto del equivalente para neutralización, ácido neutralizado completo) para obtener un producto fibroso procesado que contenía una parte de disolución y una parte de sedimento.
El producto resultante fue lavado con agua caliente a 80ºC, drenado, secado, triturado por medio de una trituradora de rodillos de alta percusión, y tamizado por medio de un tamiz de malla 100 para obtener el polvo de hidroxipropilcelulosa LH-33 de baja sustitución (contenido de grupos hidroxipropilo: 5,8% en peso, diámetro medio de partícula: 17,8 \mum).
Ejemplo 2 de Referencia
Del mismo modo que en el Ejemplo 1 de Referencia, se obtuvieron polvos de hidroxipropilcelulosa LH-23 de baja sustitución que tenían un diámetro medio de partícula algo mayor (contenido de grupos hidroxipropilo: 5,7% en peso, diámetro medio de partícula: 30,8 \mum).
Ejemplo 1 (1) Producción de polvos que tienen un núcleo
Se cargaron 900 g de Nonpareil 105 (nombre comercial; diámetro de partícula: 100 a 200 \mum) en un granulador centrífugo para revestimiento en lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), MP-10]. Mientras se controlaban la temperatura del aire de entrada y la temperatura del aire de salida a 70ºC y 30ºC, respectivamente, el Nonpareil fue revestido pulverizando un líquido para pulverización con la composición indicada más adelante, preparado con antelación, de acuerdo con el método de pulverización tangencial y un caudal de pulverización de 22 g/min. Luego se llevó a cabo un secado durante 10 minutos. Los gránulos resultantes fueron tamizados a través de un tamiz circular nº 60 (250 \mum) y un tamiz circular nº 100 (150 \mum) para obtener 2.186 g de polvos (150 a 250 \mum) que tenían un núcleo.
Líquido para pulverización
Lansoprazol 927 g
Carbonato magnésico 309 g
Hidroxipropilcelulosa LH-32 de baja sustitución 154,5 g
(contenido de grupos hidroxipropilo: 8,8% en peso)
(diámetro medio de partícula: 17,57 \mum)
Hidroxipropilcelulosa (tipo SSL) 309 g
Agua purificada 3.955 g
(2) Producción de polvos que tienen un núcleo, infrarrevestidos con una película
Se cargaron 2.040 g de los anteriores polvos que tenían un núcleo, en un granulador centrífugo para revestimiento en lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), MP-10]. Mientras se controlaban la temperatura del aire de entrada y la temperatura del aire de salida a 75ºC y 40ºC, respectivamente, se pulverizó un líquido para infrarrevestimiento con la composición indicada más adelante, preparado con antelación, de acuerdo con el método de pulverización tangencial y un caudal de pulverización de 13 g/min. Se obtuvieron 2.145 g de polvos que tenían un núcleo, infrarrevestidos con una película.
Líquido para infrarrevestimiento
Hidroxipropilmetilcelulosa (tipo 2910; viscosidad: 3\cdot10^{-6} m^{2}/s) 264 g
Agua purificada 5.016 g
(3) Producción de polvos entéricamente revestidos que tienen un núcleo
Se cargaron 1.710 g de los anteriores polvos que tenían un núcleo, infrarrevestidos con una película, en un granulador centrífugo para revestimiento en lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), MP-10]. Mientras se controlaban la temperatura del aire de entrada y la temperatura del aire de salida a 70ºC y 40ºC, respectivamente, se pulverizó un líquido para revestimiento pelicular entérico con la composición indicada más adelante, preparado con antelación, de acuerdo con el método de pulverización tangencial y un caudal de pulverización de 19 g/min. Luego se llevó a cabo un secado durante 7 minutos. Los gránulos resultantes fueron tamizados a través de un tamiz circular nº 42 (355 \mum) y un tamiz circular nº 80 (177 \mum) para obtener 2.393 g de polvos (177 a 355 \mum) que tenían un núcleo.
Líquido para revestimiento pelicular entérico
Eudragit L30D-55 5.016,4 g
Eudragit NE30D 559,0 g
Citrato de trietilo 333,7 g
Monoestearato de glicerilo 106,5 g
Polisorbato 80 34,8 g
Óxido de hierro rojo 1,8 g
Agua purificada 2.547,1 g
(4) Producción de polvos que tienen un núcleo, entéricamente revestidos y suprarrevestidos con manitol
Se cargaron 600 g de los anteriores polvos entéricamente revestidos que tenían un núcleo, en un granulador centrífugo para revestimiento en lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), MP-10]. Mientras se controlaban la temperatura del aire de entrada y la temperatura del aire de salida a 65ºC y 32ºC, respectivamente, se pulverizó un líquido para revestimiento pelicular con la composición indicada más adelante, preparado con antelación, de acuerdo con el método de pulverización tangencial y un caudal de pulverización de 11 g/min. Luego se llevó a cabo un secado durante 7 minutos. Se obtuvieron 617 g de polvos entéricamente revestidos y suprarrevestidos que tenían un núcleo.
Líquido para revestimiento pelicular
Manitol 33 g
Agua purificada 297 g
(5) Producción de polvos granulados de manitol
Se cargaron 800 g de manitol (fabricado por Merck Japan Co., Ltd.) en un granulador de lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), LAB-1] y se llevó a cabo una granulación mientras se pulverizaban 315 g de agua purificada. Los gránulos fueron secados para obtener 727,3 g de polvos granulados
(6) Producción de polvos mixtos
Se añadieron 97,3 g de los anteriores polvos granulados de manitol, 15,0 g de hidroxipropilcelulosa LH-33 de baja sustitución (contenido de grupos hidroxipropilo: 5,8% en peso; diámetro medio de partícula: 17,8 \mum), 22,5 g de celulosa cristalina [CEOLUS KG-801 (nombre comercial), fabricada por Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japón)], 7,5 g de crospovidona, 1,5 g de ácido cítrico anhidro, 0,45 g de aspartamo y 0,75 g de estearato magnésico a 105 g de los anteriores polvos entéricamente revestidos y suprarrevestidos que tenían un núcleo, todo lo cual se mezcló en una bolsa para obtener polvos mixtos.
(7) Producción de tabletas oralmente disgregables
Con 250 g del anterior polvo mixto se formaron tabletas mediante un punzón (15R, 11 mm de diámetro) usando una máquina formadora de tabletas de tipo rotatorio con una presión de formación de tabletas de 1,5\cdot10^{3} kg/cm^{2}, para obtener tabletas cada una de las cuales pesaba 500 mg.
La dureza y el tiempo de disgregación oral de cada tableta así obtenida fueron 5,9 kg y 30 segundos, respectivamente.
Ejemplo 2 (1) Producción de gránulos que tienen un núcleo
Se cargaron 900 g de Nonpareil 105 (nombre comercial; diámetro de partícula de 100 a 200 \mum) en un granulador centrífugo para revestimiento en lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), MP-10 (Tipo 2)]. Mientras se controlaban la temperatura del aire de entrada y la temperatura de la carga a 65ºC y aproximadamente 30ºC, respectivamente, el Nonpareil fue revestido pulverizando un líquido de carga con la composición indicada más adelante, preparado con antelación, de acuerdo con el método de pulverización tangencial y un caudal de pulverización de 22 g/min. Se detuvo la operación de pulverización cuando se hubo pulverizado la cantidad especificada de 5.661 g del líquido de carga y luego se llevó a cabo un secado en el granulador durante 8 minutos. Los gránulos resultantes fueron tamizados a través de un tamiz circular nº 42 (350 \mum) y un tamiz circular nº 100 (150 \mum) para obtener 2.074 g de gránulos que tenían un núcleo.
Líquido de carga
Lansoprazol 1.080 g
Carbonato magnésico 360 g
Hidroxipropilcelulosa LH-32 de baja sustitución 180 g
(contenido de grupos hidroxipropilo: 8,8% en peso)
Hidroxipropilcelulosa (tipo SSL) 360 g
Agua purificada 4.680 g
(2) Producción de gránulos que tienen un núcleo, infrarrevestidos con una película
Se cargaron 2.074 g de los anteriores gránulos que tenían un núcleo, en un granulador centrífugo para revestimiento en lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), MP-10 (Tipo 2)]. Mientras se controlaban la temperatura del aire de entrada y la temperatura de la carga a 78ºC y aproximadamente 40ºC, respectivamente, se pulverizó un líquido para infrarrevestimiento con la composición indicada más adelante, preparado con antelación, de acuerdo con el método de pulverización tangencial y un caudal de pulverización de 22 g/min. Se detuvo la operación de pulverización cuando se hubo pulverizado la cantidad especificada de 1.980 g del líquido para infrarrevestimiento y luego se llevó a cabo un secado en el granulador durante 9 minutos. Los gránulos resultantes fueron tamizados a través de un tamiz circular nº 42 (350 \mum) y un tamiz circular nº 100 (150 \mum) para obtener 2.555 g de gránulos que tenían un núcleo, infrarrevestidos con un película.
Líquido para infrarrevestimiento
Hidroxipropilmetilcelulosa 252 g
(Tipo 2910; viscosidad: 3\cdot10^{-6} m^{2}/s
Óxido de titanio (TiO_{2}) 108 g
Talco Esterilizado (nombre comercial) 108 g
[producido por Matsumura Sangyo Co., Ltd. (Japón)]
Hidroxipropilcelulosa LH-32 de baja sustitución 180 g
(contenido de grupos hidroxipropilo: 8,8% en peso)
Manitol 252 g
Agua purificada 3.600 g
(3) Producción de gránulos entéricamente revestidos que tienen un núcleo
Se cargaron 1.320 g de los anteriores gránulos que tenían un núcleo, infrarrevestidos con una película, en un granulador centrífugo para revestimiento en lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), MP-10 (Tipo 2)]. Mientras se controlaban la temperatura del aire de entrada y la temperatura de la carga a 80ºC y aproximadamente 42ºC, respectivamente, se pulverizó un líquido (A) para revestimiento pelicular entérico con la composición indicada más adelante, preparado con antelación, de acuerdo con el método de pulverización tangencial y un caudal de pulverización de 22 g/min. Se pulverizó la cantidad especificada de 1.638 g del líquido para revestimiento pelicular
entérico.
Líquido (A) para revestimiento pelicular entérico
Eudragit L30D-55 1.219,2 g
Eudragit NE30D 134,4 g
Polietilenglicol 6.000 40,8 g
Monoestearato de glicerilo 24,0 g
Polisorbato 80 7,2 g
Óxido férrico 0,24 g
Óxido férrico (amarillo) 0,24 g
Ácido cítrico anhidro 0,48 g
Agua purificada 1.693 g
Después de esto, mientras se controlaban la temperatura del aire de entrada y la temperatura de la carga a 76ºC y aproximadamente 42ºC, respectivamente, se pulverizó un líquido (B) para revestimiento pelicular entérico con la composición indicada más adelante, preparado con antelación, de acuerdo con el método de pulverización tangencial y un caudal de pulverización de 22 g/min. Se pulverizó la cantidad especificada de 6.552 g del líquido para revestimiento pelicular entérico.
Líquido (B) para revestimiento pelicular entérico
Eudragit L30D-55 4.032 g
Eudragit NE30D 447,8 g
Citrato de trietilo 269,3 g
Monoestearato de glicerilo 86,4 g
Polisorbato 80 25,9 g
Óxido férrico 0,86 g
Óxido férrico (amarillo) 0,86 g
Ácido cítrico anhidro 0,72 g
Agua purificada 2.624 g
Después de esto, mientras se controlaban la temperatura del aire de entrada y la temperatura de la carga a 80ºC y aproximadamente 42ºC, respectivamente, se pulverizó un líquido (A) para revestimiento pelicular entérico con la composición anteriormente mencionada, preparado con antelación, de acuerdo con el método de pulverización tangencial y un caudal de pulverización de 22 g/min. Se pulverizó la cantidad especificada de 819 g del líquido para revestimiento pelicular entérico.
\newpage
(4) Producción de gránulos que tienen un núcleo, entéricamente revestidos y revestidos con manitol
Después del punto (3), mientras se controlaban la temperatura del aire de entrada y la temperatura de la carga a 85ºC y aproximadamente 35ºC, respectivamente, se pulverizó un líquido para revestimiento pelicular con la composición indicada más adelante, preparado con antelación, de acuerdo con el método de pulverización tangencial y un caudal de pulverización de 22 g/min, usando un granulador centrífugo para revestimiento en lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), MP-10 (Tipo 2)]. Se detuvo la operación de pulverización cuando se hubo pulverizado la cantidad especificada de 882 g del líquido para revestimiento pelicular y luego se llevó a cabo un secado en el granulador durante 10 minutos. Los gránulos resultantes fueron tamizados a través de un tamiz circular nº 35 (420 \mum) y un tamiz circular nº 60 (250 \mum) para obtener 1.964 g de gránulos que tenían un núcleo, entéricamente revestidos y revestidos con manitol.
El diámetro medio de partícula de los gránulos obtenidos fue 333,7 \mum.
Líquido para revestimiento pelicular
Manitol 180 g
Agua purificada 1.080 g
(5) Producción de polvos mixtos
Se añadieron 204,0 g de manitol, 30 g de hidroxipropilcelulosa LH-33 de baja sustitución (contenido de grupos hidroxipropilo: 5,8% en peso), 30 g de celulosa cristalina [CEOLUS KG-801 (nombre comercial), fabricada por Asahi Chemical Co., Ltd. (Japón)], 15 g de crospovidona, 3 g de ácido cítrico anhidro, 9 g de aspartamo, 6 g de estearato magnésico y 3 g de agente saboreador [STRAWBERRY DURAROME (nombre comercial), fabricado por Nihon Filmenich Co., Ltd. (Japón)] a 270 g de los anteriores gránulos entéricamente revestidos y revestidos con manitol que tenían un núcleo, todo lo cual se mezcló en una bolsa para obtener polvos mixtos.
(6) Producción de tabletas oralmente disgregables
Se formaron tabletas con 570 g de los anteriores polvos mixtos usando un Autograph (nombre comercial; aparato para medición de la fuerza de compresión) con un troquel que tenía un borde biselado (13 mm de diámetro) y una presión de formación de tabletas de 1,5\cdot10^{3} kg/cm^{2}, para obtener tabletas cada una de las cuales pesaba 570 mg.
La dureza y el tiempo de disgregación oral de cada tableta así obtenida fueron 2,6 kg y 20 segundos, respectivamente.
La resistencia a los ácidos de la tableta obtenida fue 3,5%.
Ejemplo 3
Se cargaron 0,6 g de voglibosa, 410,4 g de eritritol [fabricado por Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japón)], 120,0 g de hidroxipropilcelulosa LH-33 de baja sustitución (contenido de grupos hidroxipropilo: 5,8% en peso; diámetro medio de partícula: 17,8 \mum), 30,0 g de CEOLUS KG-801 [fabricado por Asahi Chemical Industry Co., Ltd. (Japón)], 30 g de crospovidona, 6,0 g de ácido cítrico anhidro y 1,2 g de aspartamo en un granulador de lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), LAB-1] y se llevó a cabo una granulación mientras se pulverizaba agua purificada. Después de un secado, se incorporaron 1,8 g de estearato magnésico. Con el polvo resultante se formaron tabletas mediante un punzón (borde biselado, 10 mm de diámetro) usando una máquina formadora de tabletas de tipo rotatorio con una presión de formación de tabletas de 1,0\cdot10^{3} kg/cm^{2}, para obtener tabletas cada una de las cuales pesaba 300 mg.
La dureza y el tiempo de disgregación oral de cada tableta así obtenida fueron 10,7 kg y 26 segundos, respectivamente.
Ejemplo 4
Se cargaron 0,6 g de voglibosa, 440,4 g de eritritol [fabricado por Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japón)], 120,0 g de hidroxipropilcelulosa LH-33 de baja sustitución (contenido de grupos hidroxipropilo: 5,8% en peso; diámetro medio de partícula: 17,8 \mum), 30,0 g de crospovidona, 6,0 g de ácido cítrico anhidro y 1,2 g de aspartamo en un granulador de lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), LAB-1] y se llevó a cabo una granulación mientras se pulverizaba agua purificada. Después de un secado, se incorporaron 1,8 g de estearato magnésico. Con el polvo resultante se formaron tabletas mediante un punzón (borde biselado, 10 mm de diámetro) usando una máquina formadora de tabletas de tipo rotatorio con una presión de formación de tabletas de 1,0\cdot10^{3} kg/cm^{2}, para obtener tabletas cada una de las cuales pesaba 300 mg.
La dureza y el tiempo de disgregación oral de cada tableta así obtenida fueron 7,1 kg y 20 segundos, respectivamente.
Ejemplo 5
Se cargaron 0,4 g de voglibosa, 470,6 g de eritritol [fabricado por Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japón)], 120,0 g de hidroxipropilcelulosa LH-33 de baja sustitución (contenido de grupos hidroxipropilo: 5,7% en peso; diámetro medio de partícula: 30,8 \mum), 6,0 g de ácido cítrico anhidro y 1,2 g de aspartamo en un granulador de lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), LAB-1] y se llevó a cabo una granulación mientras se pulverizaba agua purificada. Después de un secado, se incorporaron 1,8 g de estearato magnésico. Con los polvos resultantes se formaron tabletas mediante un punzón (borde biselado, 10 mm de diámetro) usando una máquina formadora de tabletas de tipo rotatorio con una presión de formación de tabletas de 1,25\cdot10^{3} kg/cm^{2}, para obtener tabletas cada una de las cuales pesaba 300 mg.
La dureza y el tiempo de disgregación oral de cada tableta así obtenida fueron 4,5 kg y 23 segundos, respectivamente.
Ejemplo 6
Se cargaron 0,4 g de voglibosa, 470,6 g de manitol (fabricado por Merck Japan Co., Ltd.), 120,0 g de hidroxipropilcelulosa LH-23 de baja sustitución (contenido de grupos hidroxipropilo: 5,7% en peso; diámetro medio de partícula: 30,8 \mum), 6,0 g de ácido cítrico anhidro y 1,2 g de aspartamo en un granulador de lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), LAB-1] y se llevó a cabo una granulación mientras se pulverizaba agua purificada. Después de un secado, se incorporaron 1,8 g de estearato magnésico. Con el polvo resultante se formaron tabletas mediante un punzón (borde biselado, 10 mm de diámetro) usando una máquina formadora de tabletas de tipo rotatorio con una presión de formación de tabletas de 1,25\cdot10^{3} kg/cm^{2}, para obtener tabletas cada una de las cuales pesaba 300 mg.
La dureza y el tiempo de disgregación oral de cada tableta así obtenida fueron 4,3 kg y 27 segundos, respectivamente.
Ejemplo 7
Se cargaron 40,0 g de hidrocloruro de manidipina, 460,94 g de eritritol [fabricado por Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japón)], 60,0 g de hidroxipropilcelulosa LH-33 de baja sustitución (contenido de grupos hidroxipropilo: 5,8% en peso; diámetro medio de partícula: 17,8 \mum), 30,0 g de crospovidona, 6,0 g de ácido cítrico anhidro y 1,2 g de aspartamo en un granulador de lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), LAB-1] y se llevó a cabo una granulación mientras se pulverizaba agua purificada en la que se habían disuelto 0,06 g de óxido de hierro amarillo. Después de un secado, se incorporaron 1,8 g de estearato magnésico. Con el polvo resultante se formaron tabletas mediante un punzón (borde biselado, 10 mm de diámetro) utilizando una máquina formadora de tabletas de tipo rotatorio con una presión de formación de tabletas de 1,0\cdot10^{3} kg/cm^{2}, para obtener tabletas cada una de las cuales pesaba 300 mg.
La dureza y el tiempo de disgregación oral de cada tableta así obtenida fueron 6,0 kg y 21 segundos, respectivamente.
Ejemplo 1 de Ensayo
Se administraron las hidroxipropilcelulosas de baja sustitución LH-30 (contenido de grupos hidroxipropilo: 14,6% en peso; diámetro medio de partícula: 17,26 \mum), LH-31 (contenido de grupos hidroxipropilo: 11,0% en peso; diámetro medio de partícula: 18,18 \mum), LH-32 (contenido de grupos hidroxipropilo: 8,8% en peso; diámetro medio de partícula: 17,57 \mum) y LH-33 (contenido de grupos hidroxipropilo: 5,8% en peso; diámetro medio de partícula: 17,8 \mum) a 4 hembras, respectivamente, y se evaluaron la solubilidad y el sabor.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
1
Como se muestra en la Tabla 1, la solubilidad y el sabor calcáreo resultan mejorados, y además no se notó aspereza, en el caso de la hidroxipropilcelulosa LH-33 de baja sustitución que comprende 5,8% en peso de grupos hidroxipropilo.
Ejemplo 2 de Ensayo
Se produjeron tabletas usando las hidroxipropilcelulosas de baja sustitución LH-30 (contenido de grupos hidroxipropilo: 14,6% en peso; diámetro medio de partícula: 17,26 \mum), LH-31 (contenido de grupos hidroxipropilo: 11,0% en peso; diámetro medio de partícula: 18,18 \mum), LH-32 (contenido de grupos hidroxipropilo: 8,8% en peso; diámetro medio de partícula: 17,57 \mum) y LH-33 (contenido de grupos hidroxipropilo: 5,8% en peso; diámetro medio de partícula: 17,8 \mum) de acuerdo con el procedimiento siguiente.
Se cargaron 398,5 g de eritritol [fabricado por Nikken Chemicals Co., Ltd. (Japón)] y 100 g de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución en un granulador de lecho fluidizado [fabricado por Powrex Corp. (Japón), LAB-1] y se llevó a cabo una granulación mientras se pulverizaba agua purificada. Después de un secado, se incorporaron 1,5 g de estearato magnésico. Con el polvo resultante se formaron tabletas mediante un punzón (borde biselado, 10 mm de diámetro) utilizando una máquina formadora de tabletas de tipo rotatorio con una presión de formación de tabletas de 1,0\cdot10^{3} kg/cm^{2}, para obtener tabletas cada una de las cuales pesaba 300 mg.
Se administraron las tabletas resultantes a 4 hembras, respectivamente, y se evaluaron la solubilidad y el sabor.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
2
Como se muestra en la Tabla 2, la solubilidad y el sabor calcáreo resultan mejorados, y además no se notó aspereza, en el caso de la hidroxipropilcelulosa LH-33 de baja sustitución que comprende 5,8% en peso de grupos hidroxipropilo.
Efectos del invento
La preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento es utilizable para el tratamiento y la prevención de diversas clases de enfermedades, especialmente como preparación sólida oral rápidamente disgregable, que puede ser administrada a ancianos o niños sin agua, porque la preparación presenta una disgregabilidad y una solubilidad superiores. También resulta mejorada en cuanto s su disgregabilidad en el estómago.
Además, la preparación sólida rápidamente disgregable presenta una estabilidad superior a largo plazo porque la preparación tiene una resistencia adecuada.
Más aún, la preparación sólida rápidamente disgregable del presente invento resulta mejorada en cuanto a solubilidad y sabor calcáreo y no muestra aspereza,

Claims (17)

1. Una preparación sólida oral y rápidamente disgregable que comprende (i) un ingrediente farmacológicamente activo, lábil frente a los ácidos, (ii) un azúcar y (iii) una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo.
2. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que el tiempo de disgregación oral de dicha preparación es de 5 a 40 segundos.
3. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que el tiempo de disgregación de dicha preparación en agua es de 5 a 40 segundos.
4. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 1, que es una tableta.
5. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que el azúcar es un alcohol de azúcar.
6. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 5, en la que el alcohol de azúcar es manitol o eritritol.
7. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que el azúcar está en una cantidad de 5 a 97 partes en peso por 100 partes en peso de la preparación sólida.
8. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo se usa en una cantidad de 3 a 50 partes en peso por 100 partes en peso de la preparación sólida.
9. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que el ingrediente farmacológicamente activo, lábil frente a los ácidos, es lansoprazol.
10. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 4, que comprende gránulos finos.
11. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 10, en la que el ingrediente farmacológicamente activo, lábil frente a los ácidos, está comprendido en gránulos finos de la preparación sólida.
12. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 11, en la que (i) un azúcar y (ii) una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo están comprendidos en la preparación sólida separadamente de los gránulos finos.
13. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 12, en la que el azúcar está en una cantidad de 5 a 97 partes en peso por 100 partes en peso del resto de la preparación sólida que no es los gránulos finos.
14. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 12, en la que la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo está en una cantidad de 3 a 50 partes en peso por 100 partes en peso del resto de la preparación sólida que no es los gránulos finos.
15. Una preparación de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende (i) gránulos finos que contienen lansoprazol, teniendo dichos gránulos un núcleo y al menos una capa que reviste dicho núcleo, (ii) un azúcar y (iii) una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo.
16. Uso de una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo, para producir una preparación sólida oral y rápidamente disgregable que comprende un ingrediente farmacológicamente activo, lábil frente a los ácidos, y un azúcar.
17. Un método para mejorar la disgregabilidad oral rápida de una preparación sólida que comprende un ingrediente farmacológicamente activo, lábil frente a los ácidos, y un azúcar, que se caracteriza porque en ella está contenida una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución que tiene de 5% en peso o más a menos de 7% en peso de grupos hidroxipropilo.
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