ES2226205T3 - Formulaciones topicas de carbamazepina y procedimiento de utilizacion. - Google Patents

Abstract

Utilización de carbamazepina, de sales farmacéuticamente aceptables y estables o de derivados terapéuticamente eficaces de la misma, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento tópico de la psoriasis.

Description

Formulaciones tópicas de carbamazepina y procedimiento de utilización.

Antecedentes de la invención

La presente invención está relacionada con formulaciones tópicas de carbamazepina y con su utilización en la producción de un medicamento para la producción de un medicamento para el tratamiento tópico de la psoriasis.

La carbamazepina y sus derivados son bien conocidos como agentes bioactivos sistémicos que resultan de utilidad como anticonvulsivos. Los mismos son utilizados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como la epilepsia. Una revisión de las patentes que se refieren a carbamazepina revela la existencia de investigaciones en curso acerca de formulaciones orales de carbamazepina, formulaciones intravenosas, sistemas de suministro de liberación sostenida, incluyendo parche transdérmico, y utilizaciones para el tratamiento de otros trastornos del sistema nervioso central, mareo, síndromes de Parkinson, drogo-dependencias, tales como alcoholismo, y utilización de cocaína. Estas formulaciones van todas ellas dirigidas a aplicaciones sistémicas y los objetivos terapéuticos son todas las enfermedades y dolencias esencialmente neurológicas.

La utilización sistémica de fármacos presenta desventajas, tales como la necesidad de aplicar elevadas dosificaciones, efectos secundarios en regiones del organismo no relacionadas con el tejido afectado, toxicidad para el hígado y otros órganos y resultados lentos o de duración demasiado prolongada. La carbamazepina puede provocar neuropatía, efectos hematológicos adversos, tales como anemia, y síndrome de hipersensibilidad, incluyendo dermatitis. Los efectos adversos pueden ser graves, requiriendo el abandono de la terapia en algunos pacientes. Sin embargo, se considera que la carbamazepina es un fármaco que resulta eficaz únicamente en aplicaciones sistémicas. Su mecanismo de acción y su metabolismo son apenas comprendidos. Resultaría aconsejable encontrar nuevas vías de suministro de carbamazepina con efectos secundarios reducidos

La psoriasis es una enfermedad de etiología escasamente entendida. Se ha dispuesto de un arsenal de procedimientos terapéuticos para el tratamiento de la enfermedad, incluyendo el tratamiento físico (sol, calor localizado, tratamiento con barro) y esteroides. Los efectos beneficiosos de estos planteamientos son limitados. Ninguno resulta eficaz en la totalidad de casos y la tasa de fracaso es elevada. Cualquier nuevo procedimiento de tratamiento resultaría de enorme valor a la hora de aliviar el dolor de las personas que padecen esta enfermedad.

Resumen de la invención

Según la invención, las formulaciones tópicas de carbamazepina comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable en el cual se encuentra disuelta o suspendida una concentración adecuada de carbamazepina, interaccionando el fármaco y el vehículo de tal forma que una cantidad tópicamente eficaz de la carbamazepina puede ser transferida al tejido epidérmico al cual se aplica la formulación. La invención abarca también la utilización de la carbamazepina para la producción de un medicamento para un tratamiento tópico de la psoriasis.

Una formulación terapéutica comprende un vehículo semisólido tópicamente aceptable y carbamazepina, comprendiendo el vehículo componentes que son compatibles con la carbamazepina, teniendo la carbamazepina una concentración suficiente para permitir que una cantidad terapéuticamente eficaz de la misma sea absorbida desde la formulación en la piel de un paciente. El vehículo puede ser una crema, una pomada o un gel. El tratamiento tópico de la psoriasis comprende la aplicación tópica a la piel de un paciente de una formulación que comprende carbamazepina.

A partir de la consideración de la descripción y de los dibujos, resultarán evidentes nuevas ventajas y objetivos.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

A la hora de describir realizaciones preferidas de la presente invención ilustradas en los dibujos, se utiliza terminología específica, a los efectos de una mayor claridad.

Se observó que un paciente HIV positivo que padecía eritroderma psoriático experimentó una mejoría cuando injirió accidentalmente entre 200-400 mg/día de Tegretol® carbamazepina, durante un período de dos semanas. La dolencia apareció de nuevo una vez finalizada la ingesta de la medicación. La dolencia mejoró de nuevo cuando el paciente, intencionadamente, comenzó a tomar la medicación por segunda vez. Su estado de humor resultó también afectado. Smith and Skelton, New Journal of Medecine; Diciembre 26, 1996, página 1999. En el Journal of The American Academy of Dermatology, Vol. 37, nº 5, Part. 2; Noviembre 1997, páginas 851-854, Smith et al., describen además el caso de este paciente HIV positivo con eritroderma psoriático, quien recibió carbamazepina por vía oral.

Según la invención, puede alcanzarse la misma eficacia en una formulación tópica, cuya utilización minimiza los efectos fisiológicos y secundarios de la carbamazepina cuando es administrada sistémicamente. La citada formulación es una formulación semisólida o no sólida, adecuada para ser extendida sobre el tejido afectado de un paciente. La formulación puede ser una crema, pomada, gel, loción, o líquido y puede ser oclusiva e hidratante. Resulta muy preferida una emulsión aceite en agua que proporciona una base de crema elegante. Para el tratamiento del cuero cabelludo resulta deseable un líquido.

Los componentes de la formulación son seleccionados para que sean compatibles, estables, tópicamente aceptables y capaces de dar soporte a la carbamazepina en un estado químicamente estable y de suministrar la misma en el interior de la piel de un paciente durante la aplicación. La carbamazepina puede estar presente en forma de suspensión o de solución. Con vistas a facilitar el rápido suministro del fármaco, resulta preferible la solución. La carbamazepina resulta prácticamente insoluble en agua pero es soluble en alcoholes, acetona, y propilenglicol. Por consiguiente, resultan preferidos los vehículos que contienen propilenglicol.

La carbamazepina puede ser incorporada a composiciones farmacéuticas con diluyentes o soportes farmacéuticamente aceptables adecuados y puede ser formulada en formas líquidas o semisólidas. Para controlar la liberación o la absorción de las composiciones a lo largo del tiempo pueden utilizarse procedimientos conocidos en la técnica. Debe emplearse una forma que resulte farmacéuticamente aceptable, la cual no afecte a las composiciones de la presente invención.

Las composiciones pueden ser utilizadas en solitario o bajo asociación adecuada, al igual que en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos. La formulación puede comprender, además, componentes antiinflamatorios, tales como compuestos esteroides o no esteroides, y puede comprendes anestésicos locales. El procedimiento y la composición de la invención pueden ser utilizados en combinación o en rotación con otros regímenes de tratamiento, para evitar el efecto de insensibilización que tiene lugar con la psoriasis y con otras enfermedades de la piel.

"No sólido" significa que excluye formas de dosificación sólidas, tales como comprimidos, e incluye geles, cremas, pomadas, lociones, líquidos y suspensiones.

El término "tratamiento" pretende abarcar la administración de compuestos según la invención profilácticamente, para evitar o suprimir una dolencia no deseada y la administración terapéutica para eliminar o reducir la extensión o los síntomas de la dolencia. El tratamiento según la invención puede aplicarse a un humano o a un animal que sufra de una enfermedad que precise del citado tratamiento.

La "cantidad eficaz" de la composición es aquella que produce el efecto deseado en un huésped, el cual puede ser monitorizado utilizando diversas terminaciones conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, un efecto deseado podría comprender la reducción de la inflamación psoriática. Los citados efectos podrían ser monitorizados en términos de efecto terapéutico, por ejemplo, el alivio de algunos de los síntomas asociados con la enfermedad que está siendo tratada, o los ensayos particularizados. Estos ejemplos descritos en modo alguno son todos los existentes y para los expertos en la materia resultará evidente la existencia de nuevos procedimientos que satisfagan la aplicación específica.

Además, las cantidades de cada uno de los agentes activos incluidos en la composición utilizada en los ejemplos descritos en el presente documento proporcionan una guía general acerca de la banda de cada uno de los componentes que tiene que ser utilizada por la persona que tiene práctica, tras la optimización del procedimiento de la presente invención para la práctica, ya sea in vivo o in vitro. Además, las citadas bandas en modo alguno precluyen la utilización de una cantidad más elevada o más baja de un componente, tal como podría ser garantizado en una aplicación particular. Por ejemplo, la dosis real y el programa puede variar en función de si las composiciones son administradas en combinación con otras composiciones farmacéuticas o en función de las diferencias interindividuales en cuanto a gravedad, farmacocinética, disposición del fármaco y metabolismo. Un experto en la materia puede fácilmente efectuar cualquier ajuste que resulte necesario en función de las necesidades de una situación en particular.

La concentración de carbamazepina en la citada formulación es lo suficientemente elevada como para permitir el suministro de una cantidad terapéuticamente eficaz, pero no lo suficientemente elevada como para provocas efectos secundarios no deseados. Una concentración preferida está comprendida entre aproximadamente el 0,05% y aproximadamente el 20%. Una concentración más preferida está comprendida entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 6%.

Por piel se quiere dar a entender cualquier tejido epidérmico en el cual podría desarrollarse la psoriasis, incluyendo las extremidades, el tronco, la cabeza, al igual que la mucosa, etc..

Tal como se utiliza en el presente documento, la carbamazepina pretende significar 5-carbamoil-5H-dibenzo[b,f]azepina y sales estables, farmacéuticamente aceptables y terapéuticamente eficaces de la misma. Sin pretender quedar limitado por el modo de acción, se considera que la carbamazepina aplicada localmente, penetra en la piel desde el exterior para proporcionar un efecto terapéutico, como cuando durante la exposición sistémica la carbamazepina penetra en la piel desde los capilares finos.

En una realización de la invención, se prepara una emulsión de aceite en agua para formar una crema elegante. La carbamazepina en forma de polvo puro es disuelta en propilenglicol (por ejemplo, hasta aproximadamente el 95%). Entre las alternativas para la fase acuosa se incluyen un alcohl tal como etanol o isopropanol, con un espesante añadido, por ejemplo, Carbomer 934 ó 940. La fase aceite incluye preferiblemente aceite mineral, petrolato, alcohol cetílico, y/o alcohol estearílico. Pueden utilizarse emulsionantes tales como polisorbato 80, monoestearato de sorbitan u otros conocidos en el estado de la técnica. Para mejorar las características de la formulación pueden añadirse agentes tamponantes, antioxidantes y quelantes.

En otra realización, se prepara una pomada mediante la micronización de carbamazepina para proporcionar partículas con una distribución de tamaño principalmente por debajo de 10 micras y la adición a la misma de aceite mineral, para formar una suspensión finamente dispersada, la cual es después mezclada con petrolato.

Ejemplo 1

Se prepara un gel que comprende los siguientes ingredientes. Las concentraciones se proporcionan en porcentaje en peso.

Carbamazepina	55%
Propilenglicol	93%
Carbomer 934 neutralizado
Con hidróxido sódico	2%

Ejemplo 2

Se prepara una crema que comprende los siguientes ingredientes.

Carbamazepina	1%
Propilenglicol	50%
Alcohol cetostearílico	5%
Laurilsulfato sódico	1%
Agua	43%

Ejemplo 3

Se prepara una pomada con los siguientes ingredientes:

Carbamazepina	3%
Aceite mineral	5%
Petrolato	92%

Ejemplo 4

La carbamazepina al 5% en propilenglicol y las formulaciones de los ejemplos precedentes son aplicadas diariamente a la piel de un ratón, con un modelo de psoriasis inducida experimentalmente mediante luz UV. Basado en observaciones del tamaño y en el número de lesiones y de placas, el tratamiento con carbamazepina tópico resulta ser más eficaz que un placebo, para cada uno de los vehículos que carecen de la carbamazepina utilizados como control.

Claims (10)

1. Utilización de carbamazepina, de sales farmacéuticamente aceptables y estables o de derivados terapéuticamente eficaces de la misma, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento tópico de la psoriasis.

2. Utilización según la reivindicación 1, en el cual el medicamento se presenta en forma de crema, pomada o gel.

3. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el cual el medicamento comprende carbamazepina en una concentración entre aproximadamente 0,05% y aproximadamente el 20%.

4. Utilización según la reivindicación 3, en el cual el medicamento comprende carbamazepina en una concentración entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 6%.

5. Utilización según la reivindicación 3, en el cual el medicamento es un gel que comprende el 5% de carbamazepina, el 93% de propilenglicol y el 2% de carbomer 934 neutralizado con hidróxido sódico.

6. Utilización de la reivindicación 3, en el cual el medicamento es una crema que comprende el 1% de carbamazepina, el 50% de propilenglicol, el 5% de alcohol cetostearílico, el 1% de laurilsulfato sódico y el 43% de agua.

7. Utilización de la reivindicación 3, en el cual el medicamento es una pomada que comprende el 3% de carbamazepina, el 5% de aceite mineral y el 92% de petrolato.

8. Formulación terapéutica que comprende un vehículo no sólido aceptable tópicamente y carbamazepina, sales estables y farmacéuticamente aceptables y derivados terapéuticamente eficaces de la misma, consistiendo el vehículo en componentes que son compatibles con la carbamazepina, y estando la carbamazepina a una concentración suficiente como para permitir que una cantidad terapéuticamente eficaz de la carbamazepina sea absorbida desde la formulación hacia la piel de un paciente, en la cual la formulación es un gel que comprende el 5% de carbamazepina, el 93% de propilenglicol y el 2% de carbomer 934 neutralizado con hidróxido sódico.

9. Formulación terapéutica que comprende un vehículo no sólido tópicamente aceptable y carbamazepina, sales estables y farmacéuticamente aceptables y derivados terapéuticamente eficaces de la misma, consistiendo el vehículo en componentes que son compatibles con la carbamazepina, y estando la carbamazepina en una concentración suficiente para permitir que una cantidad terapéuticamente eficaz de la carbamazepina sea absorbida desde la formulación hacia la piel de un paciente, en la cual la formulación es un gel que comprende el 1% de carbamazepina, el 50% de propilenglicol, el 5% de alcohol cetostearílico, el 1% de laurilsulfato sódico y el 43% de agua.

10. Formulación terapéutica que comprende un vehículo no sólido aceptable tópicamente y carbamazepina, sales estables y farmacéuticamente aceptables y derivados terapéuticamente eficaces de la misma, consistiendo el vehículo en componentes que son compatibles con la carbamazepina, y estando la carbamazepina en una concentración suficiente para permitir que una cantidad terapéuticamente eficaz de la misma sea absorbida desde la formulación hacia la piel de un paciente, en la cual la formulación es una pomada que comprende el 3% de carbamazepina, el 5% de aceite mineral y el 92% de petrolato.