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ES2225600T3 - Composicion semi-solida de isotretinoina. - Google Patents

Composicion semi-solida de isotretinoina.

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ES2225600T3
ES2225600T3 ES01969090T ES01969090T ES2225600T3 ES 2225600 T3 ES2225600 T3 ES 2225600T3 ES 01969090 T ES01969090 T ES 01969090T ES 01969090 T ES01969090 T ES 01969090T ES 2225600 T3 ES2225600 T3 ES 2225600T3
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ES
Spain
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isotretinoin
pharmaceutical composition
mixtures
formulation
group
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01969090T
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English (en)
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Francis Vanderbist
Cecile Servais
Philippe Baudier
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Galephar MF
Original Assignee
Galephar MF
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Publication date
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Application filed by Galephar MF filed Critical Galephar MF
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Abstract

Una composición farmacéutica oral semisólida de isotretinoína que contiene al menos dos excipientes lipídicos, siendo uno de ellos hidrófilo y con un valor de EHL superior o igual a 10, siendo el otro un vehículo oleoso, por lo que al menos un(os) excipiente(s) lipídico(s) hidrófilo(s) con un valor de EHL de al menos 10, preferiblemente al menos 12, más preferiblemente al menos 13, se elige del grupo formado por macrogolglicéridos de gliceroílo, derivados de polietilenglicol y mezclas de los mismos.

Description

Composición semi-sólido de isotretinoína.
Resumen de la descripción
La presente invención trata de una composición farmacéutica oral de isotretinoína que contiene al menos dos excipientes, siendo uno de ellos hidrófilo (es decir, con un valor de EHL superior o igual a 10) y siendo el otro un vehículo oleoso.
La técnica anterior
La isotretinoína (ácido 13-cis retinoico o vitamina A 13-cis), sus isómeros y algunos de sus análogos son ampliamente conocidos por tener una actividad terapéutica en el tratamiento de numerosas alteraciones cutáneas graves tales como acné quístico, lupus eritematoso hipertrófico y alteraciones de la queratinización. También se han aportado algunas evidencias sobre la actividad de la isotretinoína en el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas.
Desafortunadamente, la isotretinoína también es un medicamento altamente tóxico. De hecho, aunque se sabe que la isotretinoína, que es un derivado cis, es menos tóxica que todos los derivados trans de la vitamina A, los efectos secundarios resultantes de su uso, tales como dolor de cabeza, vómitos, irritación de las mucosas y hepatotoxicidad, ocurren con frecuencia. Adicionalmente, se sabe que la isotretinoína es altamente teratógena tanto en animales como en el hombre.
Con objeto de comprender bien el interés de esta invención, es importante resumir brevemente las propiedades farmacocinéticas fisicoquímicas. La isotretinoína es un polvo naranja rojizo. Se descompone en presencia de la luz y del oxígeno atmosférico. La isotretinoína es muy poco soluble en agua, lo que hace que su biodisponibilidad sea bastante baja tras una ingestión oral (25% en ayunas y 40% con nutrición). La concentración máxima (C_{máx}) se alcanza después de 2-4 horas, mientras que la (C_{máx}) del metabolito activo, la 4-oxoisotretinoína, se alcanza después de 6 horas. La vida media de eliminación de la isotretinoína es de 7 a 37 horas, mientras que la vida media (t_{1/2}) del metabolito activo es de 11 a 50 horas. Las concentraciones en estado estacionario de la isotretinoína se alcanzan después de 1 semana de tratamiento.
Existen muy pocas publicaciones y/o patentes disponibles sobre la formulación farmacéutica de la isotretinoína. El medicamento está disponible en la mayoría de los comercios en forma de cápsulas de gelatina blanda que contienen una formulación líquida grasa de isotretinoína.
La patente de EE.UU. 4.464.394, que describe por primera vez el uso terapéutico de la isotretinoína, también describe brevemente algunas posibilidades de composiciones que la incluyen. Ello implica el uso de un agente antioxidante y de un vehículo como lactosa, almidones o polietilenglicoles.
La patente EP 0184942 describe composiciones más específicas de isotretinoína que implican el uso de un antioxidante, un agente quelante, un vehículo farmacéutico y un agente suspensor. La composición obtenida es estable en el tiempo.
La patente de EE.UU. 4.545.977 trata de composiciones mejoradas de isotretinoína, en las que se asocia la taurina con la isotretinoína para reducir los efectos secundarios de la misma.
La patente de EE.UU. 5.716.928 describe un procedimiento para aumentar la biodisponibilidad y para reducir la variabilidad intra e interindividual de un compuesto farmacéutico hidrófobo administrado por vía oral, que comprende la administración por vía oral del compuesto farmacéutico con un aceite esencial o un componente de un aceite esencial en una cantidad suficiente para proporcionar una mayor biodisponibilidad del principio activo.
La patente de EE.UU. 6.028.054 trata de un procedimiento para aumentar la biodisponibilidad de un compuesto farmacéutico hidrófobo administrado por vía oral al hombre, que comprende la administración concomitante por vía oral del compuesto farmacéutico con un bioincrementador que comprende un inhibidor de la enzima 3A del citocromo-e P450 o un inhibidor del transporte de membrana mediado por la glucoproteína P.
La patente de EE.UU. 5.993.858 describe una formulación con un excipiente automicroemulsionador para aumentar la biodisponibilidad de un medicamento, que incluye una emulsión que incluye un aceite u otro material lipídico, un tensioactivo y un cotensioactivo hidrófilo.
Lo que no se describe es una composición de isotretinoína que contenga al menos dos materiales lipídicos, siendo uno de ellos hidrófilo. Dicha composición puede ser una suspensión, una emulsión o una microemulsión.
Breve descripción de la invención
El advenimiento de la química combinatoria de alto rendimiento y de la detección de la actividad in vitro basada en receptor eficiente, ha dado como resultado moléculas con malas propiedades fisicoquímicas (por ejemplo: disolución) para su absorción a través del tracto gastrointestinal, como la isotretinoína.
Se está reconociendo cada vez más por parte de la industria farmacéutica que para estas moléculas los sistemas de administración del medicamento desempeñan un papel importante para mejorar la biodisponibilidad oral.
Aunque el proceso de difusión pasiva es responsable de la absorción de moléculas lipófilas no ionizadas a través de la vía transcelular, parece que los mecanismos de absorción especializada, los metabolismos de primer paso y los sistemas de eflujo de la pared gastrointestinal desempeñan un papel principal en la ausencia de absorción y la baja biodisponibilidad de algunas moléculas.
La isotretinoína se caracteriza por una baja biodisponibilidad absoluta y una alta variabilidad intra e interindividual. La isotretinoína también presenta un amplio intervalo de efectos secundarios, algunos de los cuales son graves (oculares, anemia cutánea, hepáticos...). Como consecuencia, es de especial interés disponer de una formulación de isotretinoína fiable, estable y altamente biodisponible.
El formulador dispone de numerosas posibilidades para aumentar la biodisponibilidad de los principios activos (Tabla A).
TABLA A 
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20 
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Se ha averiguado que una forma de dosificación semisólida que contiene isotretinoína era ventajosa para obtener una buena biodisponibilidad de la isotretinoína. Una forma de dosificación semisólida que contiene isotretinoína es una forma en la que la isotretinoína está mezclada con los excipientes fundidos adecuados. La mezcla fundida se introduce entonces en, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura u otras cápsulas farmacéuticamente aceptables. A temperatura ambiente (una temperatura de, por ejemplo, menos de 20ºC), el contenido de la cápsula es sólido, mientras que a una temperatura mayor de 20ºC (por ejemplo, a una temperatura mayor o igual a 30ºC, ventajosamente mayor o igual a 35ºC, preferiblemente sustancialmente a la temperatura corporal, \pm 37ºC ), es líquido o semisólido (una pasta). La isotretinoína puede estar solubilizada o parcialmente solubilizada en la mezcla de excipientes. El principio activo también puede formularse como una suspensión, una emulsión o una microemulsión. El formulador tiene disponibles varios excipientes lipídicos para obtener una formulación semisólida. Los excipientes compatibles con las cubiertas de las cápsulas de gelatina dura son: vehículos líquidos lipófilos (aceites de la especialidad refinados, triglicéridos de cadena media y ésteres relacionados), vehículos lipófilos semisólidos, agentes solubilizantes, agentes emulsionantes e incrementadores de la absorción. La clasificación de los excipientes grasos se basa en la hidrofilicidad o lipofilicidad de los excipientes, caracterizada por el valor del equilibrio hidrófilo/lipófilo (EHL). Algunos ejemplos de excipientes lipófilos son los aceites vegetales (aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de soja,...), ácidos grasos (ácido esteárico, ácido palmítico, ...), alcoholes grasos,... Algunos ejemplos de excipientes hidrófilos son polietilenglicol (PEG) con peso molecular superior a 3.000. Algunos ejemplos de excipientes anfifílicos (= que presentan propiedades lipófilas e hidrófilas) son polaxámeros, lecitina, ésteres de PEG (Gelucire®), ....
Las ventajas de las formulaciones semisólidas de la invención son múltiples para la isotretinoína; protección del principio activo del aire y de la humedad, posibilidad de aumentar la tasa de disolución de la molécula y, por tanto, la biodisponibilidad, disminución del riesgo de contaminación del operador, disminución del riesgo de contaminación cruzada, ninguna posibilidad de rotura de la mezcla por el efecto de una mezcla vibracional durante el procedimiento de elaboración, facilidad en el proceso de producción. La elección de la naturaleza de la formulación influyó, por supuesto, en la estabilidad de la forma farmacéutica y la biodisponibilidad de la isotretinoína contenida en ella. Generalmente, se consigue una biodisponibilidad máxima preparando y manteniendo el medicamento en un estado amorfo/solubilizado en una dispersión sólida o en una formulación con base lipídica. Para estos sistemas, la barrera que estamos evitando es el "lavado" del compuesto de la disolución en una gran proporción hacia una forma cristalina insoluble durante la etapa de disolución/liberación in vivo.
Estos sistemas pueden estar formados por una suspensión, una emulsión, una microemulsión, sistemas de dispensación del medicamento autoemulsionantes (SEDDS®) o sistemas de dispensación del medicamento en microemulsión autoemulsionantes (SMEDDS®).
Las microemulsiones tienen la ventaja añadida sobre las suspensiones tales como emulsiones y dispersiones, dado que termodinámicamente son más estables, de modo que pueden elaborarse con un pequeño aporte energético, y generalmente tienen una fecha de caducidad más larga. No obstante, una formulación en microemulsión no es una garantía de una mayor biodisponibilidad en comparación con la suspensión, según se describe a continuación.
La formación de microemulsiones de aceite en agua (O/A) y de agua en aceite (A/O) implica habitualmente una combinación de 3-5 compuestos básicos, es decir, aceite, tensioactivo, cotensioactivo, agua y electrolitos. El reto está en elegir la aplicación de un(os) aceite(s) y tensioactivo(s) en particular, que sean aceptables desde un punto de vista toxicológico y que permitan obtener una alta biodisponibilidad del medicamento, es decir, de la isotretinoína.
La evaluación de la calidad de las formulaciones semisólidas basadas en lípidos es bastante difícil, dado que el ensayo de disolución in vitro es de poca ayuda. De hecho, la correlación in vitro/in vivo entre disolución y biodisponibilidad es muy baja para este tipo de formulaciones. El formulador tiene disponibles otras herramientas analíticas para intentar predecir la biodisponibilidad in vivo de la isotretinoína a partir de diversas formulaciones, tales como el modelo de células CACO-2, la evaluación del porcentaje de medicamento disuelto en la formulación, calorimetría diferencial de barrido, microscopía...
No obstante, ninguna de ellas presenta una garantía de correlación in vitro/in vivo, y en último término, sólo son fiables los estudios farmacocinéticos en sujetos humanos para evaluar la biodisponibilidad del medicamento.
Descripción de la invención y formas de realización preferidas
La composición farmacéutica de la invención es una composición farmacéutica semisólida oral de isotretinoína que contiene dos excipientes lipídicos, siendo uno de ellos hidrófilo, es decir, con un valor de EHL de al menos 10, por ejemplo, igual a 10, pero preferiblemente mayor de 10, tal como mayor o igual a 12, por ejemplo, comprendido entre 12 y 14, y siendo el otro un vehículo oleoso.
El excipiente hidrófilo con un valor de EHL de al menos 10 se elige del grupo formado por macrogolglicéridos de gliceroílo, derivados de polietilenglicol y mezclas de los mismos. Preferiblemente, la composición farmacéutica contiene del 20 al 80% en peso de excipiente hidrófilo con un valor de EHL de al menos 10 elegido del grupo formado por macrogolglicéridos de gliceroílo, derivados de polietilenglicol y mezclas de los mismos.
El vehículo oleoso se elige del grupo formado por aceites vegetales, triglicéridos de cadena media, ésteres de ácidos grasos, aceites anfifílicos, derivados de oleato de glicerol y mezclas de los mismos. Por ejemplo, la composición contiene del 5 al 70% en peso de un vehículo oleoso elegido del grupo formado por aceites vegetales, triglicéridos de cadena media, ésteres de ácidos grasos, aceites anfifílicos, derivados de oleato de glicerol y mezclas de los mismos.
Según otro detalle de las composiciones farmacéuticas preferibles de la invención, la composición contiene además al menos un tensioactivo, preferiblemente elegido del grupo formado por ésteres de ácidos grasos de sorbitán, derivados de polisorbato, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno de sorbitán, laurilsulfato sódico, derivados de lecitina, ésteres de propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. Por ejemplo, la composición contiende del 1 al 10% en peso de al menos un tensioactivo.
Adicionalmente, la formulación farmacéutica de la invención contiene ventajosamente al menos un disgregante, preferiblemente elegido del grupo formado por derivados de polividona, croscarmelosa sódica y mezclas de los mismos.
La composición farmacéutica de la invención puede contener uno o más tensioactivos y/o uno o más disgregantes, pero contiene preferiblemente uno o más compuestos que actúan como tensioactivos y uno o más compuestos que actúan como disgregantes.
La invención trata también de una cápsula farmacéutica aceptable que contiene al menos una composición semisólida de la invención, por ejemplo, al menos una composición de la invención según se ha descrito anteriormente. La cápsula se elige, por ejemplo, del grupo formado por cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de hipromelosa y cápsulas de almidón.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un diagrama ternario de una formulación que contiene sólo Gelucire® 50/13 y aceite de soja, siendo el tercer componente agua;
la Figura 2 muestra la tasa de disolución de un producto de referencia (Roaccutane®-20 mg de principio activo), de una suspensión que contiene 20 mg de isotretinoína y de una emulsión SEDDS® que contiene 10 mg de isotreti-
noína;
la Figura 3 muestra un perfil farmacocinético comparativo in vivo de la isotretinoína;
la Figura 4 da el perfil farmacocinético comparativo de diferentes formulaciones de isotretinoína;
la Figura 5 da el perfil farmacocinético comparativo de diferentes formulaciones de 4-oxoisotretinoína; el metabolito activo de la isotretinoína; y
las Figuras 6 y 7 describen el perfil farmacocinético medio de la isotretinoína y de la 4-oxoisotretinoína para dos formulaciones.
Descripción de los ejemplos
La presente invención trata, por tanto, de una formulación semisólida de isotretinoína que contiene al menos 2 excipientes lipídicos, siendo uno de ellos un excipiente hidrófilo (con un alto valor de EHL, a saber, >10) y el otro un excipiente oleoso. La mezcla fundida de estos dos excipientes permite disolver total o parcialmente (dependiendo de la proporción entre los excipientes) la isotretinoína. Se han formulado diferentes tipos de formulaciones (SEDDS® o suspensiones) de isotretinoína. Para las suspensiones fue posible disolver una alta fracción de isotretinoína en la mezcla de excipientes, e incluso la cantidad completa del principio activo, si las condiciones de elaboración (alta temperatura y largo tiempo de mezcla) y las formulaciones se optimizaban. Algunos excipientes particularmente adecuados para la disolución de la isotretinoína fueron macrogol-32-glicéridos de lauroílo (Gelucire® 44/14, Gattefossé) y macrogol-32-glicéridos de estearoílo (Gelucire® 50/13, Gattefossé). Cuando estos componentes hidrófilos se mezclan conjuntamente con un vehículo oleosos, esto permite obtener suspensiones muy estables de isotretinoína en las que está disuelta una parte importante del principio activo. También puede añadirse un tensioactivo a la formulación para mejorar aún más la estabilidad física de la suspensión.
La formulaciones SEDDS® de isotretinoína también son estables, y pueden dar una biodisponibilidad mejorada del medicamento.
Los diagramas ternarios permiten observar las diferentes zonas correspondientes a los diferentes estados físicos, a saber, emulsión grosera, emulsión verdadera, disolución laminar o disolución micelar, cuando cambia la proporción entre los excipientes. El comportamiento de la formulación en presencia de agua cambia cuando cambia la proporción. Un ejemplo de este diagrama ternario se ofrece en la figura 1 para una formulación de isotretinoína que contiene Gelucire® 50/13 y aceite de soja.
Ejemplos Ejemplo 1 Efecto de los diferentes compuestos lipófilos
Se evaluó el efecto de diferentes excipientes lipófilos en forma de cápsulas semisólidas. Las cápsulas semisólidas se elaboraron mediante la adición de la sustancia activa a compuestos lipófilos prefundidos, seguida de la introducción del líquido en cápsulas de gelatina dura.
La sustancia activa se incorporó en las formulaciones, enumeradas en la tabla I, formadas por macrogolglicérido de gliceroílo asociado con aceite de soja o un derivado, un triglicérido de cadena media.
TABLA I
1
El uso de macrogolglicérido de estearoílo (Gélucire® 50/13, Gattefossé) y de aceite de soja permite obtener una formulación con un perfil de disolución similar al de referencia (Roaccutane® 20 mg, Roche).
Las formulaciones con labrafil o Gélucire® 50/02 son demasiado lipófilas para dar una buena disolución en agua.
En general, el uso de un excipiente oleoso puede mejorar la absorción del medicamento lipófilo mediante el aumento de la solubilidad del medicamento en la fase lipídica, pero la liberación del principio activo desde la formulación puede ralentizarse debido a la alta afinidad del medicamento por la fase oleosa.
El uso de sistemas dispersos (emulsiones o suspensiones), en lugar de únicamente vehículos lipófilos o hidrófilos, mejora la absorción del medicamento, así como aumenta una superficie de contacto más grande.
Con respecto a Gelucire®, el proceso de liberación del medicamento varía según el EHL del excipiente. Se encontró que los Gelucire® con altos valores de EHL eran lo más favorables para una rápida liberación del medicamento (mediante difusión o erosión).
Se evaluaron los perfiles de liberación del medicamento de las formulaciones 1 a 5 en tampón de fosfato a pH 7,5, con laurilsulfato y pancreatina. El porcentaje de isotretinoína liberada después de 4 horas se ofrece en la siguiente tabla II.
TABLA II
2
El porcentaje de isotretinoína liberada de la referencia (Roaccutane® 20 mg) después de 4 horas es del 55,37%.
Ejemplo 2 Influencia de la proporción vehículo oleoso/agente tensioactivo en la disolución y la absorción de la formulación
El estudio de la proporción vehículo oleoso/agente tensioactivo, junto con la construcción de un diagrama ternario, da información sobre el perfil de disolución de la formulación en agua.
Se ensayó el macrogolglicérido de estearoílo (Gelucire® 50/13), conocido como un solubilizante de medicamentos y un agente emulsificante de diferentes medicamentos (en SMEDDS® o SEDDS®) en asociación con aceite de soja.
Este componente tiene la capacidad de solubilizar gran parte de la isotretinoína en la formulación.
Esto se enumera en la tabla III:
TABLA III
3
En presencia de agua, el comportamiento de estas formulaciones es diferente:
-
formulaciones 1 y 2: formación de una emulsión grosera con grandes tamaños de gota
-
formulaciones 3 y 5: formación de una fase micelar o microemulsión
-
formulaciones 4 y 6: formación de una emulsión con un tamaño de gota homogéneo
El porcentaje de isotretinoína liberada aumenta generalmente con el porcentaje de Gelucire® en la formulación (solubilidad aumentada del principio activo en este vehículo). Para la formulación 1 (proporción aceite/Gelucire® 50/13 = 3,2), el 54,9% liberado después de 4 horas, y para la formulación 3 (proporción aceite/Gelucire® 50/13 = 0,2), el 91,2% liberado después de 4 horas.
Ensayo de disolución
Para moléculas poco solubles, el poder de predicción del ensayo de disolución in vitro es débil, dado que la correlación in vitro/in vivo se sabe que es baja. No obstante, una disolución de ensayo optimizada (usando enzimas y tensioactivo) es de cierta ayuda para evaluar la tasa de liberación del medicamento desde la composición lipídica. Debe mencionarse que las condiciones del ensayo de disolución (medio de disolución, velocidad de las palas, temperatura,...) influyen fuertemente sobre los resultados del ensayo, y, consecuentemente, deberían estandarizarse para permitir la comparación entre varias formulaciones.
Las condiciones del ensayo de disolución usado para evaluar la disolución de isotretinoína fueron las siguientes:
-
aparato de palas
-
150 rpm
-
37ºC
-
tampón a pH 7,5 con laurilsulfato al 2,5% y 1 g/l de pancreatina
La Figura 2 muestra la tasa de disolución de un producto de referencia (Roaccutane®-20 mg de principio activo), de una suspensión que contiene 20 mg de isotretinoína y de una emulsión SEDDS® que contiene 10 mg de isotretinoína (formulación dada a continuación).
Dado que la información aportada por el ensayo de disolución es escasa en términos de correlación con la biodisponibilidad in vivo, es interesante disponer de otros medios para predecir la biodisponibilidad in vivo.
Puede usarse el sistema de cultivo celular caco-2 para determinar la permeabilidad de los compuestos (especialmente para compuestos poco solubles). El modelo celular caco-2 permite medir el transporte de medicamento desde el lado apical al serosal, así como desde el lado serosal al apical. Esto permite determinar si es operativo un sistema de salida.
El modelo celular caco-2 es interesante porque:
-
las células usadas son de origen humano (al contrario que los modelos que usan segmentos de intestino de animales). Proceden de un adenocarcinoma de colon humano, pero se diferencian espontáneamente en células epiteliales del intestino delgado. Cuando se ponen en cultivo, forman una monocapa de células polarizadas que expresan numerosos sistemas enzimáticos;
-
ofrece una predicción mejor de la absorción en el intestino humano que los modelos animales;
-
la reproducibilidad del ensayo es relativamente alta;
-
permite tomar muestras de los lados apical y basolateral
los experimentos con células caco-2 se han realizado con formulaciones de isotretinoína, una SEDDS® y una suspensión.
Resultados
En primer lugar, se probó que ni el principio activo ni el excipiente usados en las formulaciones eran tóxicos para las células. También se probó que la integridad de las membranas de las células se mantenía durante todo el experimento.
Metodología
Las formulaciones ensayadas se ponen en disolución en 250 ml de BME. Se añadió taurocolato (10 mM) para simular mejor las condiciones fisiológicas. Las diferentes disoluciones así preparadas se ponen en contacto con las células caco-2 en el lado apical o el basolateral. Los insertos de los cultivos celulares se incuban durante 3 horas a 37ºC, y cada hora se toman muestras de 100 \mul.
Las formulaciones ensayadas fueron las siguientes:
Formulación SEDDS® (número de lote 26F97/1):
Isotretinoína: 10 mg
Gelucire® 50/13: 134 mg
Phospholipon 90®: 11 mg
Tween 80®: 71 mg
IPP®: 24 mg
Para una cápsula
Formulación en suspensión (número de lote 25F97/1)
Isotretinoína: 20 mg
Gelucire® 50/13: 83,7 mg
Aceite de soja: 270 mg
Para una cápsula
4
5
Los resultados demuestran que el paso de la isotretinoína es superior para la formulación SEDDS® que para la formulación en suspensión. Con objeto de confirmar estos resultados, se ha realizado un estudio farmacocinético comparativo.
Estudios farmacocinéticos
Se ha evaluado la biodisponibilidad de las formulaciones SEDDS® (26F97/1) y en suspensión (25F97/1) de isotretinoína, y se ha comparado con la biodisponibilidad de la referencia (Roaccutane® 20 mg, Hoffman LaRoche) en seis voluntarios sanos en un estudio farmacocinético de dosis única, entrecruzado, de tres vías. El medicamento se tomó con alimentos (un desayuno estandarizado). Se cuantificaron las concentraciones plasmáticas de isotretinoína y de su metabolito activo, la 4-oxoisotretinoína, usando un procedimiento LC/MS/MS completamente vali-
dado.
La figura 3 describió el perfil farmacocinético medio obtenido para cada formulación.
La siguiente tabla da el valor de los principales parámetros farmacocinéticos obtenidos para cada formulación de isotretinoína.
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6 
\vskip1.000000\baselineskip
Parece que tanto la formulación SEDDS® como la suspensión son capaces de aumentar significativamente la biodisponibilidad de la isotretinoína, en comparación con la referencia comercializada. De hecho, la proporción entre el ABC_{72 \ h} de la suspensión de 20 mg y la de Roaccutane® 20 mg es de 2,47. La SEDDS® de 10 mg presenta un ABC_{72 \ h} similar a la de Roaccutane® 20 mg, lo que significa un aumento de aproximadamente 2 veces en la biodisponibilidad (proporción ABC_{72 \ h} SEDDS® 10 mg/ABC_{72 \ h} Roaccutane® 20 mg = 0,86). Adicionalmente, tanto la formulación SEDDS® como en suspensión presentaron una variabilidad intraindividual más baja de la biodisponibilidad, según demostraron los valores de las desviaciones típicas relativas (dtr), que son del 36,0%, 22,72% y 28,18% para Roaccutane® 20 mg, la suspensión de 20 mg y SEDDS® 10 mg, respectivamente.
No obstante, los resultados obtenidos in vivo no se correlacionan con los resultados obtenidos en células caco-2, dado que en este modelo la permeabilidad de la formulación SEDDS® fue mucho mayor que la permeabilidad de la formulación en suspensión, mientras que in vivo la formulación en suspensión da los mejores resultados.
Se realizó un segundo estudio farmacocinético con formulaciones completamente diferentes (6 sujetos con nutrición, estudio entrecruzado de 2 vías). Éstas fueron formulaciones de isotretinoína en forma de una suspensión en la que la proporción entre el Gelucire® 50/13 y el aceite de soja era muy diferente a la de la anterior formulación en suspensión.
Las dos formulaciones ensayadas fueron las siguientes:
F1: suspensión sin tensioactivo (número de lote H23K99/1)
Isotretinoína: 20 mg
Gelucire® 50/13: 247 mg
Aceite de soja: 133 mg
F2: suspensión con tensioactivo (número de lote H07L99/1)
Isotretinoína: 20 mg
Gelucire® 50/13: 240 mg
Aceite de soja: 130 mg
Span 80®: 20 mg
La figura 4 da el perfil farmacocinético comparativo de cada formulación de isotretinoína.
La figura 5 da el perfil farmacocinético comparativo de cada formulación de 4-oxoisotretinoína, el metabolito activo de la isotretinoína.
\newpage
Con objeto de confirmar los primeros datos de biodisponibilidad obtenidos con la presente invención, se realizó un estudio farmacocinético mayor.
Se ha evaluado la biodisponibilidad de una cápsula de isotretinoína de 16 mg (véase la formulación que figura a continuación) de la presente invención, y se ha comparado con la biodisponibilidad de la referencia (ROACCUTANE® 20 mg cápsulas, Roche) en 24 sujetos sanos.
Este estudio (SMB-ISO-SD011) era de dosis única, en dos tratamientos, en dos periodos, con dos secuencias, aleatorio y entrecruzado, y con al menos 18 días de limpieza entre los dos periodos.
Los sujetos eran voluntarios sanos de raza blanca de ambos sexos (mujeres no embarazadas ni en periodo de lactancia), de entre 18 y 50 años, no fumadores o fumadores de menos de 10 cigarrillos al día.
Los medicamentos se tomaron con alimentos (un desayuno estándar). Las muestras de sangre se recogieron según el siguiente programa de muestreo: antes de la dosis y 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 10 h, 12 h, 14 h, 24 h, 36 h, 48 h, 72 h, 96 h, 120 h, 168 h y 216 horas después de la dosis.
La concentración plasmática de la isotretinoína y de su metabolito activo, la 4-oxoisotretinoína, se cuantificaron usando un procedimiento LC/MS/MS completamente validado. Las variables continuas se evaluaron según un análisis de la variancia ANOVA univariado, basado en datos transformados logarítmicamente. Se usaron los análisis de la variancia ANOVA no paramétricos de Wilcoxon cuando fue adecuado. La bioequivalencia se evaluó usando la prueba de la t de Shuirman dos monolateral (90% CI) y el intervalo de confianza unilateral de westlake (95%
CL).
Las figuras 6 y 7 describen el perfil farmacocinético medio de la isotretinoína y la 4-oxoisotretinoína para las dos formulaciones (n=24 sujetos), mientras que las tablas dan, a continuación, los principales parámetros farmacocinéticos comparativos.
Formulación de isotretinoína de 16 mg (mg/cápsulas)
isotretinoína 16
macrogolglicéridos de estearoílo (Gelucire 50/13®) 192
aceite de soja refinado 104
oleato de sorbitán (Span 80®) 16
Como se ve, la dosis de 16 mg de la formulación correspondiente a la presente invención da una biodisponibilidad similar a la de la formulación de 20 mg comercializada, lo que es una evidencia de la suprabiodisponibilidad de la formulación correspondiente a la presente invención.
La tabla que figura a continuación da los valores de los principales resultados farmacocinéticos y del análisis estadístico obtenidos para cada formulación de isotretinoína y 4-oxoisotretinoína.
Este estudio demostró que ROACCUTANE® 20 mg y la isotretinoína de 16 mg son bioequivalentes tras una única administración de una dosis por vía oral de cada producto en condiciones de nutrición. De hecho, los principales parámetros del ABC (ABC_{\propto} y ABC_{216 \ h}) estaban dentro del intervalo de confianza predeterminado.
Este estudio demostró que también la isotretinoína de 16 mg tiene un perfil de seguridad comparable al descrito en la bibliografía para otras preparaciones de isotretinoína, y es similar al de ROACCUTANE® 20 mg.
Resultados farmacocinéticos y análisis estadístico del estudio comparativo en 24 voluntarios para la isotretinoína (datos transformados logarítmicamente):
7
Resultados farmacocinéticos y análisis estadístico del estudio comparativo en 24 voluntarios para la 4-oxoisotretinoína (datos transformados logarítmicamente):
8

Claims (12)

1. Una composición farmacéutica oral semisólida de isotretinoína que contiene al menos dos excipientes lipídicos, siendo uno de ellos hidrófilo y con un valor de EHL superior o igual a 10, siendo el otro un vehículo oleoso, por lo que al menos un(os) excipiente(s) lipídico(s) hidrófilo(s) con un valor de EHL de al menos 10, preferiblemente al menos 12, más preferiblemente al menos 13, se elige del grupo formado por macrogolglicéridos de gliceroílo, derivados de polietilenglicol y mezclas de los mismos.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que tiene la forma de una suspensión o una emulsión o una microemulsión o un sistema de administración del medicamento autoemulsionante o un sistema de administración del medicamento en microemulsión autoemulsionante.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que contiene del 20 al 80% en peso de excipiente hidrófilo con un valor de EHL de al menos 10 elegido del grupo formado por macrogolglicéridos de gliceroílo, derivados de polietilenglicol y mezclas de los mismos.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que contiene un vehículo oleoso elegido del grupo formado por aceites vegetales, triglicéridos de cadena media, ésteres de ácidos grasos, aceites anfifílicos, derivados de oleato de glicerol y mezclas de los mismos.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que contiene del 5 al 70% en peso de un vehículo oleoso elegido del grupo formado por aceites vegetales, triglicéridos de cadena media, ésteres de ácidos grasos, aceites anfifílicos, derivados de oleato de glicerol y mezclas de los mismos
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que contiene al menos un tensioactivo.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que contiene al menos un tensioactivo elegido del grupo formado por ésteres de ácidos grasos de sorbitán, derivados de polisorbato, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno de sorbitán, laurilsulfato sódico, derivados de lecitina, ésteres de propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que contiene del 1 al 10% en peso de al menos un tensioactivo.
9. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que contiene al menos un disgregante.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende al menos un disgregante elegido del grupo formado por derivados de polividona, croscarmelosa sódica y mezclas de los mismos.
11. Una cápsula farmacéutica aceptable que contiene al menos una composición semisólida según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
12. La cápsula de la reivindicación 11, en la que la cápsula se elige del grupo formado por cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de hipromelosa y cápsulas de almidón.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010109259A1 (es) * 2009-03-26 2010-09-30 Grufarcol Ltda Métoda para preparar formulaciones de gel blando de isotretinoína líquida y la formulaciones obtenidas

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU782966B2 (en) 1999-06-08 2005-09-15 University Of Iowa Research Foundation, The Compounds and methods to enhance RAAV transduction
US7435427B2 (en) 2000-09-22 2008-10-14 Galephar M/F Pharmaceutical semi-solid composition of isotretinoin
ITMI20011338A1 (it) * 2001-06-26 2002-12-26 Farmatron Ltd Composizioni farmaceutiche orali a rilascio immediato del principio attivo
FI20030426A (fi) * 2003-03-24 2004-09-25 Tomi Jaervinen Syklodekstriinikompleksit
EP1608410A2 (en) 2003-03-31 2005-12-28 University of Iowa Research Foundation Pharmico-gene theraphy of epithelial sodium channel associated disoders
SE0303135D0 (sv) * 2003-11-25 2003-11-25 Lipocore Holding Ab Controlled food effect composition
MX2007011250A (es) * 2005-03-21 2007-11-14 Ivax Pharmaceuticals Sro Inhibidor de la cristalizacion y su uso en capsulas de gelatina.
CA2677842C (en) 2007-02-16 2014-09-16 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising microparticle oily suspension
CA2762394C (en) 2009-05-20 2016-07-19 Ranbaxy Laboratories Limited Topical retinoid solutions
CN102802729A (zh) 2009-05-20 2012-11-28 兰贝克赛实验室有限公司 异维a酸的液体剂型
US10022348B2 (en) 2009-05-20 2018-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Topical solution of isotretinoin
US9078925B2 (en) * 2012-06-18 2015-07-14 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Pharmaceutical semi-solid composition of isotretinoin
WO2015047769A1 (en) 2013-09-25 2015-04-02 3M Innovative Properties Company Compositions for electric field grading
EP3094635B1 (en) 2014-01-17 2018-07-04 Oncoral Pharma ApS Solid oral dosage form of irinotecan for the treatment of cancer
MX2016015465A (es) 2014-05-29 2017-03-27 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Composicion farmaceutica oral de isotretinoina.
WO2015186039A1 (en) * 2014-06-02 2015-12-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral pharmaceutical composition of isotretinoin
JP2017521470A (ja) 2014-07-31 2017-08-03 サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッドＳｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ． イソトレチノインの経口医薬組成物
US9750711B2 (en) 2014-10-01 2017-09-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited Low dose oral pharmaceutical composition of isotretinoin
MA40781A (fr) * 2014-10-01 2017-08-08 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Composition pharmaceutique d'isotrétinoïne à faible dosage destinée à la voie orale
CA2987177A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Once-daily oral pharmaceutical composition of isotretinoin
AU2015397336A1 (en) * 2015-05-29 2017-12-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral pharmaceutical composition of isotretinoin
US11702672B2 (en) 2016-02-08 2023-07-18 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
US11684679B2 (en) 2016-03-07 2023-06-27 University Of Iowa Research Foundation AAV-mediated expression using a synthetic promoter and enhancer
CA3062764A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Amplipharm Pharmaceuticals, LLC Temozolomide powder formulation
US9949967B2 (en) 2016-04-28 2018-04-24 Amplipharm Pharmaceuticals, LLC Temozolomide powder formulation
US10285987B2 (en) 2017-04-28 2019-05-14 Amplipharm Pharmaceuticals, LLC Device and kit for dosing and dispensing non-liquid medicine
WO2017203365A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Dr. Reddy's Laboratiories Ltd. Pharmaceutical compositions for treating acne
WO2018132747A1 (en) 2017-01-13 2018-07-19 University Of Iowa Research Foundation Bocaparvovirus small noncoding rna and uses thereof
CA3061125C (en) * 2017-04-28 2022-05-24 Amplipharm Pharmaceuticals, LLC Device and kit for dosing and dispensing non-liquid medicine
EA202090164A1 (ru) 2017-06-29 2020-05-14 СКАЙЛАЙН БАЙОСАЙЕНСИЗ, ЭлЭлСи Изотретиноиновые перорально-слизистые композиции и способы их применения
US10716774B1 (en) 2018-01-05 2020-07-21 Yale Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical compositions containing isotretinoin with improved dissolution profile and enhanced stability
EP4236915A4 (en) * 2020-11-01 2024-10-23 Idrs Labs Pvt Ltd ORAL LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF ISOTRETINOIN
WO2024006748A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Acrotech Biopharma Inc. Pharmaceutical compositions comprising isotretinoin and processes for preparation and uses thereof

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA713539B (en) 1970-06-23 1972-02-23 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
US4530213A (en) 1983-06-28 1985-07-23 Air Products And Chemicals, Inc. Economical and thermally efficient cryopump panel and panel array
US4678663A (en) * 1984-02-06 1987-07-07 Nuetrogena Corporation Hydroquinone composition having enhanced bio-availability and percutaneous adsorption
CA1282326C (en) * 1984-12-14 1991-04-02 Paul J. Jarosz Pharmaceutical composition containing 13-cis vitamin a acid as the active ingredient
US5252604A (en) * 1992-07-10 1993-10-12 Hoffmann-La Roche Inc. Compositions of retinoic acids and tocopherol for prevention of dermatitis
US6054136A (en) 1993-09-30 2000-04-25 Gattefosse S.A. Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested
US5993858A (en) * 1996-06-14 1999-11-30 Port Systems L.L.C. Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs
US5993585A (en) * 1998-01-09 1999-11-30 Nike, Inc. Resilient bladder for use in footwear and method of making the bladder
US6020003A (en) * 1998-02-23 2000-02-01 Basf Corporation Method of making spray-dried powders with high edible-oil loadings based on non-hydrolyzed gelatin
FR2775597B1 (fr) 1998-03-04 2001-04-20 Gattefosse Ets Sa Pellet administrable par voie orale apte a ameliorer la biodisponibilite de la substance active, procede de fabrication
KR100336090B1 (ko) * 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
PE20001227A1 (es) 1998-10-30 2000-11-06 Hoffmann La Roche Procesos para producir una composicion de isotretinoina
WO2000025572A1 (en) 1998-11-04 2000-05-11 Jagjit Singh Kaurah Improved automatic plant watering system and water level control
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6624154B1 (en) * 1999-04-23 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for treatment of hyperproliferative diseases
AU769315B2 (en) * 1999-08-24 2004-01-22 Cellgate, Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
US6267798B1 (en) * 2000-02-02 2001-07-31 Nuflux, Llc Composition for treating steel making slags
IN192188B (es) * 2000-06-16 2004-03-13 Ranbaxy Lab Ltd
US7435427B2 (en) 2000-09-22 2008-10-14 Galephar M/F Pharmaceutical semi-solid composition of isotretinoin
CN102802729A (zh) 2009-05-20 2012-11-28 兰贝克赛实验室有限公司 异维a酸的液体剂型
RU2400226C1 (ru) 2009-06-08 2010-09-27 Юрий Степанович Макляков Способ лечения угревой болезни

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010109259A1 (es) * 2009-03-26 2010-09-30 Grufarcol Ltda Métoda para preparar formulaciones de gel blando de isotretinoína líquida y la formulaciones obtenidas

Also Published As

Publication number Publication date
US8367102B2 (en) 2013-02-05
US8952064B2 (en) 2015-02-10
CA2423170A1 (en) 2002-03-28
AU2001289438A1 (en) 2002-04-02
EP1318791A1 (en) 2003-06-18
US20040009225A1 (en) 2004-01-15
BR102013032172A2 (pt) 2017-10-24
US20080171084A1 (en) 2008-07-17
DE60104206D1 (de) 2004-08-12
US20130217769A1 (en) 2013-08-22
US7435427B2 (en) 2008-10-14
US20130096196A1 (en) 2013-04-18
DE60104206T2 (de) 2005-09-22
US9089534B2 (en) 2015-07-28
US20130158119A1 (en) 2013-06-20
ATE270544T1 (de) 2004-07-15
WO2002024172A1 (en) 2002-03-28
PT1318791E (pt) 2004-11-30
EP1318791B1 (en) 2004-07-07

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Reddy et al. Review on self micro emulsifying drug delivery systems
Murakami et al. Factors and dosage formulations affecting the solubility and bioavailability of P-glycoprotein substrate drugs
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