Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

ES2206691T3 - Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina utiles como inhibidores de nos. - Google Patents

Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina utiles como inhibidores de nos.

Info

Publication number
ES2206691T3
ES2206691T3 ES97910587T ES97910587T ES2206691T3 ES 2206691 T3 ES2206691 T3 ES 2206691T3 ES 97910587 T ES97910587 T ES 97910587T ES 97910587 T ES97910587 T ES 97910587T ES 2206691 T3 ES2206691 T3 ES 2206691T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
pyridin
ylamine
nmr
cdcl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97910587T
Other languages
English (en)
Inventor
John Adams Lowe, Iii
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2206691T3 publication Critical patent/ES2206691T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNOS DERIVADOS DE 6 FENIL PIRIDINA - 2 - ILAMINA DE LA FORMULA (I) EN LA CUAL G, R 1 Y R 2 SON TAL Y COMO SE DEFINEN EN LA ESPECIFICACION, Y ACTUAN COMO INHIBIDORES DE LA SINTASA DEL OXIDO NITRICO (NOS), A UNAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y A SU USO EN EL TRATAMIENTO Y LA PREVENCION DE LAS ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y DE OTROS TRASTORNOS.

Description

Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina útiles como inhibidores de NOS.
La presente invención se refiere a ciertos derivados de 6-fenilpiridil-2-amina que presentan actividad como inhibidores de la óxido nítrico sintetasa (NOS), a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a su uso en el tratamiento y prevención de trastornos del sistema nervioso central, trastornos inflamatorios, choque séptico y otros trastornos.
Existen tres isoformas conocidas de la NOS - una forma inducible (I-NOS) y dos formas constitutivas denominadas, respectivamente, NOS neuronal (N-NOS) y NOS endotelial (E-NOS). Cada una de estas enzimas lleva a cabo la conversión de arginina en citrulina produciendo una molécula de óxido nítrico (NO) como respuesta a diversos estímulos. Se cree que la producción de exceso de óxido nítrico (NO) por NOS desempeña una función en la patología de una serie de trastornos y afecciones en mamíferos. Por ejemplo, el NO producido por I-NOS se cree que desempeña una función en enfermedades que implican hipotensión sistémica como el choque tóxico y la terapia con ciertas citocinas. Se ha demostrado que los pacientes con cáncer tratados con citocinas como interleucina 1 (IL-1), interleucina 2 (IL-2) o factor de necrosis tumoral (TNF) sufren choque inducido por las citocinas e hipotensión debida al NO producido por los macrófagos, es decir, NOS inducible (I-NOS), véase Chemical & Engineering News, 20 de Diciembre, pág. 33 (1993). Los inhibidores de I-NOS pueden invertir esto. También se cree que I-NOS desempeña una función en la patología de enfermedades del sistema nervioso central como la isquemia. Por ejemplo, la inhibición de I-NOS ha demostrado aliviar la lesión isquémica cerebral en ratas, véase Am. J. Physiol., 268, pág. R286 (1995)). En Eur. Pharmacol., 273, pág. 15-24 (1995) se describe la supresión de la artritis inducida mediante un adyuvante, por la inhibición selectiva de I-NOS.
El NO producido por N-NOS se cree que desempeña una función en enfermedades como isquemia cerebral, dolor y tolerancia a opiáceos. Por ejemplo, la inhibición de N-NOS disminuye el volumen del infarto después de la oclusión de la arteria cerebral media proximal en la rata, véase J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, pág. 924-929 (1994). La inhibición de N-NOS también ha demostrado ser eficaz en la antinocicepción, como se evidencia por la actividad en la fase final de los ensayos de lamedura de la pata inducida por formaldehido, y de la constricción abdominal inducida por ácido acético, véase Br. J. Pharmacol., 110, pág. 219-224 (1993). Finalmente, se ha descrito que el abandono de opioides en roedores se reduce por la inhibición de N-NOS, véase Neuropsychopharmacol., 13, pág. 269-293 (1995).
Resumen de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de fórmula
1
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, hidroxi, metilo y metoxi; y G es un grupo de fórmula
2
en la que n es cero o uno;
Y es NR^{3}R^{4}, alquilo C_{1}-C_{6} o aralquilo, en el que el radical arilo de dicho aralquilo es fenilo o naftilo, y el radical alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y en el que dicho alquilo C_{1}-C_{6} y el radical arilo de dicho aralquilo pueden estar sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre halógeno (por ejemplo, cloro, fluoro, bromo o yodo), nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi C_{1}-C_{4} y (alquilo C_{1}-C_{4})amino;
X es N cuando Y es alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, y X es CH cuando Y es NR^{3}R^{4};
q es cero, uno o dos;
m es cero, uno o dos; y
R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente, entre alquilo C_{1}-C_{6}, tetrahidronaftaleno y aralquilo, en el que el radical arilo de dicho aralquilo es fenilo o naftilo, y el radical alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y en el que dicho alquilo C_{1}-C_{6} y dicho tetrahidronaftaleno y el radical arilo de dicho aralquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre halógeno (por ejemplo, cloro, fluoro, bromo o yodo), nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi C_{1}-C_{4} y (alquilo C_{1}-C_{4})amino;
o R^{3} y R^{4} forman, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, un anillo de piperazina, piperidina o pirrolidina o un anillo azabicíclico que contiene de 6 a 14 eslabones, 1 a 3 de los cuales son nitrógeno y el resto son carbono, siendo un ejemplo de dichos anillos azabicíclicos el anillo 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina;
y en el que dichos anillos de piperazina, piperidina y pirrolidina pueden opcionalmente estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre amino, (alquilo C_{1}-C_{6})amino, [di(alquilo C_{1}-C_{6})amino], anillos heterocíclicos de 5 a 6 eslabones sustituidos con fenilo que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y en el que los radicales fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3};
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
La presente invención se refiere además a sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
El término "alquilo" como se usa en la presente, a no ser que se defina de otro modo, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados con radicales lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos.
El término "uno o más sustituyentes", como se usa en la presente, hace referencia a un número de sustituyentes que varía de uno al máximo número de sustituyentes posible en función del número de sitios de unión disponibles.
El término "halógeno", como se usa en la presente, a no ser que se defina de otro modo, incluye cloro, fluoro, bromo y yodo.
Los ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que NR^{3}R^{4} es:
4-feniletilpiperazin-1-ilo;
4-metilpiperazin-1-ilo;
fenetilamino; o
3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina.
Otros compuestos preferidos de esta invención son compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que NR^{3}R^{4} es un grupo de fórmula
3
en la que NR^{5}R^{6} es NH_{2}.
Otros compuestos preferidos de esta invención son compuestos de fórmula I en la que G es un grupo de fórmula A, X es nitrógeno y q es cero.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que q es cero o uno.
Otras realizaciones de la invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que G es un grupo de fórmula B y NR^{3}R^{4} no forma un radical cíclico.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que G es un grupo de fórmula B, m es dos y NR^{3}R^{4} no forma un radical cíclico (es decir, donde N, R^{3} y R^{4} son parte de la misma estructura de anillo).
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que G es un grupo de fórmula B, m es uno y NR^{3}R^{4} no forma un radical cíclico.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que G es un grupo de fórmula B, m es cero y NR^{3}R^{4} no forma un radical cíclico.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que G es un grupo de fórmula B y m es cero.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que G es un grupo de fórmula A, y p y n son uno.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que G es un grupo de fórmula A, p es uno, q es cero y n es uno.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que G es un grupo de fórmula B y m es uno.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que G es un grupo de fórmula A y p es uno.
Además, esta invención hace referencia a los siguientes compuestos:
6-[4-((2-(fenetil)-[2.2.1]biciclohept-1-il)metil)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[4-((2-(3-aza-biciclo(3.1.0)hex-6-ilamino)-[2,2,1]biciclohept-1-il)metil)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[2-(N-fenetilamino)-5-fenil-ciclohexilmetil)metil)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[4-((2-(fenetil)-[2.2.1]biciclohept-1-il)metil)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[((2-(3-aza-biciclo(3.1.0)hex-6-ilamino)-5-fenil-ciclohexilmetil)metil)-fenil]-piridin-2-ilamina;
N-metil-(2-aminopirid-6-il-bencilideno)-oxoindol;
N-metil-(2-aminopirid-6-il-bencil)-oxoindol;
N-(2-dimetilaminoetil)-(2-aminopirid-6-il-bencilideno)-oxoindol;
N-(2-dimetilaminoetil)-(2-aminopirid-6-il-bencil)-oxoindol;
6-[(N-5-isoxazolilmetil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-acetamido)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(3,4-metilendioxibencil)]-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(2-furil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(5-isotiazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(5-tiazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(2-piridil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(3-piridil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(2-imidazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(4-imidazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(4-piridil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(2-furil)metil)-4-(pirrolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-isobutil-3-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ol;
8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-furan-2-ilmetil-3-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ol; y
8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-bencil-3-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ol.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno seleccionado entre el grupo formado por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma), accidente cerebrovascular, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada a SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de fármacos, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismos craneoencefálico, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), tolerancia inducida por morfina y síndrome de abstinencia, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, miocardiopatía dilatada, lesión de la médula espinal aguda, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto como se ha definido anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es eficaz en el tratamiento o prevención de dicho trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también hace referencia al uso de un compuesto como se ha definido anteriormente o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno que requiere la inhibición de la NOS.
Esta invención también hace referencia al uso de un compuesto como se ha definido anteriormente o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno seleccionado del grupo formado por migraña, enfermedades inflamatorias, accidente cerebrovascular, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones químicas, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismos craneoencefálicos, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), tolerancia inducida por morfina y síndrome de abstinencia, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, miocardiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer.
Los compuestos de fórmula I tienen centros quirales y, por tanto, pueden existir en formas enantiómeras y diastereoisómeras diferentes. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y a mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos anteriormente que los contengan o empleen, respectivamente.
La fórmula I anterior incluye compuestos idénticos a los representados, salvo por el hecho de que uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otros átomos están reemplazados por sus isótopos. Tales compuestos pueden ser útiles como instrumento de diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas de reacción y descripción. A no ser que se indique de otro modo, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} y la fórmula estructural I en los esquemas de reacción y descripción siguiente se definen como anteriormente.
Esquema 1
4 
\newpage
Esquema 2
5 
\newpage
Esquema 3
6
Esquema 4
7 
\newpage
Esquema 5
8
Los materiales de partida usados en los procedimientos de los Esquemas 1 a 5 están disponibles comercialmente, son conocidos en la técnica o se pueden obtener fácilmente a partir de compuestos conocidos usando procedimientos que serán evidentes para los expertos en la técnica.
Con referencia al Esquema 1, el compuesto II se prepara por reacción de 1,4-dibromobenceno con un reactivo de organolitio, preferiblemente butil litio a una temperatura de -100ºC a aproximadamente 0ºC, seguido por la adición de 2-(2,5-dimetilpirrolil)piridina a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC en un disolvente etéreo, preferiblemente éter dietílico, durante aproximadamente 1 a 24 horas. El compuesto III se prepara por reacción de II con un derivado de ácido borónico de fórmula p-OHC (CH_{2})_{m-2}(C_{6}H_{3}R^{1}R^{2})B(OH)_{2} en un disolvente compuesto por alcohol, preferiblemente etanol, opcionalmente mezclado con agua y un hidrocarburo halogenado, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 150ºC, durante 1 a 24 horas, usando un catalizador con una base de paladio, bien en estado de oxidación de paladio cero o de paladio dos, normalmente con ligandos de fosfina, preferiblemente tetrakis-trifenilfosfina paladio.
El compuesto IV se prepara por reacción de III con metilisocianuro de tosilo en presencia de t-butóxido potásico y etanol, en un disolvente etéreo como 1,2-dimetoxietano, a una temperatura de aproximadamente -100ºC a aproximadamente 100ºC, durante 1 a 24 horas. El compuesto V se prepara a partir de IV por hidrólisis básica del nitrilo usando un hidróxido de metal alcalino en un disolvente a base de alcohol acuoso, como etanol acuoso, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 125ºC, durante aproximadamente 30 minutos a 48 horas. El compuesto VI se prepara a partir de V por acoplamiento deshidratante con amoníaco, una amina primaria o secundaria de fórmula R^{3}R^{4}NH efectuada por un agente deshidratante como carbodiimida, por ejemplo, N-etil-N-(dimetilaminopropil)carbodiimida, en un disolvente que es un hidrocarburo halogenado o una N,N-dialquilamida, como dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente 1 a 48 horas. El compuesto VII se prepara a partir de VI, por desbloqueo usando clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente acuoso o a base de alcohol, preferiblemente etanol acuoso, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente 1 a 48 horas, y puede incluir el desbloqueo de un grupo protector como el grupo t-butoxicarbonilo por reacción con ácido trifluoroacético o un ácido acético polihalogenado relacionado o un haluro de hidrógeno gaseoso como HCl, en un hidrocarburo halogenado, un disolvente etéreo o acetato de etilo, a una temperatura de aproximadamente -70ºC a aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente 10 minutos a 24 horas.
El compuesto final del Esquema 1, IB, en el que G=B, se prepara por reducción de VII con borano, un trialquil borano, alano o hidruro de litio y aluminio en un éter como disolvente como éter etílico o tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -100ºC a aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas, y opcionalmente usando fluoruro de cesio y un carbonato de metal alcalino o alcalino térreo en un disolvente alcohólico acuoso, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 125ºC durante 1 a 72 horas.
Con referencia al Esquema 2, el compuesto VIII se prepara a partir de II por reacción con ácido 3-piridil borónico y un catalizador de paladio, en estado de oxidación de paladio cero o de paladio dos, estando compuestos los ligandos normalmente de trialquil o triaril fosfinas, como tetrakis-trifenilfosfina paladio, en un disolvente alcohólico acuoso a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 125ºC durante aproximadamente 1 a 48 horas. El compuesto IX se prepara a partir de VIII por alquilación con un haluro o sulfonato de alquilo o aralquilo, en un disolvente etéreo, alcohólico, alcohólico acuoso o basado en dialquilamina, como dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 125ºC durante aproximadamente 30 minutos a 72 horas, seguido por la reducción con un reactivo a base de borohidruro o hidruro de aluminio, como borohidruro sódico, en un disolvente etéreo, alcohólico o alcohólico acuoso, normalmente metanol, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 125ºC, durante aproximadamente 1 a 72 horas. El compuesto final del Esquema 2, compuesto IA-a, en el que G=A, n=1 y q=0, se prepara a partir de IX por desbloqueo con clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente alcohólico o alcohólico acuoso, normalmente etanol acuoso, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 125ºC, durante aproximadamente 1 a 72 horas.
En el procedimiento del Esquema 2, el valor preferido de Y en las fórmulas IX e IA-a es bencilo. Los compuestos de fórmula IA-a en la que Y es bencilo se pueden convertir en los compuestos correspondientes en los que Y es distinto de bencilo por desbencilación usando hidrógeno o formiato amónico en presencia de un catalizador de metal noble, como paladio en un disolvente etéreo, de hidrocarburo halogenado, alcohólico o alcohólico acuoso, a una temperatura de 0ºC a 100ºC durante un período de 30 minutos a 24 horas, seguido por aminación reductora con un alquil o arilalquil aldehído en presencia de un reactivo a base de borohidruro como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente etéreo, de hidrocarburo halogenado, alcohólico o alcohólico acuoso, a una temperatura de 0ºC a 100ºC y durante un período de 1 a 72 horas.
Con referencia al Esquema 3, el compuesto X se prepara por aminación reductora de 2-(4-bromofenilmetil)-piperidina con benzaldehído y un reactivo a base de borohidruro como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico en un disolvente etéreo, de hidrocarburo halogenado, alcohólico o alcohólico acuoso, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 1 a 72 horas. El compuesto XI se prepara a partir del compuesto X por reacción del compuesto X con un reactivo organolítico, normalmente butil litio, seguido por la adición del reactivo organolítico resultante para proporcionar 2-(2,5-dimetilpirrolil)piridina, en un disolvente etéreo, como éter etílico, a una temperatura de aproximadamente -70ºC a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 30 minutos a 48 horas. El compuesto final del Esquema 3, IA-b, en el que G=A, n=1, q=1 e Y es bencilo, se prepara a partir del compuesto XI por desbloqueo con clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente alcohólico o alcohólico acuoso, normalmente etanol acuoso, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 125ºC durante aproximadamente 1 a 72 horas.
Los compuestos de fórmula IA-b se pueden convertir en los compuestos correspondientes en los que Y es diferente de bencilo usando el procedimiento descrito anteriormente para convertir compuestos de fórmula IA-a en los compuestos análogos en los que Y es diferente de bencilo.
Con referencia al Esquema 4, el compuesto XII se prepara a partir de 6-bromo-2-(2,5-dimetilpirrolil)-piridina y ácido 4-formilfenilborónico en presencia de un catalizador de paladio, en estado de oxidación de paladio cero o paladio dos, estando constituidos los ligandos normalmente por trialquil o triaril fosfinas, como tetrakis-trifenilfosfina paladio, en un disolvente alcohólico acuoso, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 125ºC durante aproximadamente 1 a 48 horas. El compuesto XIII se prepara entonces a partir de XII por reacción de XII con la enamina de una cetona o un aldehído, normalmente la morfolín o pirrolidín enamina, en un hidrocarburo aromático, hidrocarburo, o hidrocarburo halogenado como disolvente, preferiblemente tolueno, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 150ºC durante aproximadamente 1 a 72 horas, seguido por una etapa de hidrólisis acuosa, normalmente con ácido clorhídrico acuoso y a continuación reducción con hidrógeno o formiato amónico en presencia de un catalizador de metal noble como paladio, en un disolvente etéreo, de hidrocarburo halogenado, alcohólico o alcohólico acuoso, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas. El compuesto final del Esquema 4, IA, en el que G=A, q=1, X=CH e Y=NR^{3}R^{4}, se prepara por aminación reductora del compuesto XIII con amoníaco, una amina primaria o una amina secundaria, en presencia de un reactivo a base de borohidruro como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico en un disolvente etéreo, de hidrocarburo halogenado, alcohólico o alcohólico acuoso, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 1 a 72 horas, seguido por el desbloqueo con clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente alcohólico o alcohólico acuoso, normalmente etanol acuoso, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 125ºC durante aproximadamente 1 a 72 horas.
Con referencia al Esquema 5, el compuesto XIV se prepara a partir de ácido 3-(4-bromofenil)-glutárico por deshidratación con anhídrido acético o un reactivo deshidratante similar, seguido por la reacción con bencilamina en un hidrocarburo, hidrocarburo aromático o hidrocarburo halogenado como disolvente, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 180ºC durante aproximadamente 1 a 48 horas, seguido por la deshidratación con anhídrido acético, o un reactivo deshidratante similar, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente reflujo durante aproximadamente 1 a 48 horas. El compuesto XV se prepara por reducción de XIV con borano, metil sulfuro de borano, alano o hidruro de litio y aluminio en un disolvente etéreo o de hidrocarburo, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 30 minutos a 48 horas. El compuesto XVI se prepara a partir de XV por reacción del compuesto XV con un reactivo organolítico, normalmente butil litio, seguido por la adición del reactivo organolítico resultante a 2-(2,5-dimetilpirrolil)-piridina, en un disolvente etéreo, como éter etílico, a una temperatura de aproximadamente -70ºC a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 30 minutos a 48 horas. El compuesto final del Esquema 5, IA-d, en el que G=A, Y=H, q=0 y X=N, se prepara por desbencilación del compuesto XVI usando hidrógeno o formiato amónico en presencia de un catalizador de metal noble como paladio, en un disolvente etéreo, de hidrocarburo halogenado, alcohólico o alcohólico acuoso, a una temperatura de 0ºC a 100ºC durante un período de 30 minutos a 24 horas, seguido por el desbloqueo con clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente alcohólico o alcohólico acuoso, normalmente etanol acuoso, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 125ºC durante aproximadamente 1 a 72 horas.
Los compuestos de fórmula IA-d, que se preparan usando los procedimientos del Esquema 5, se pueden convertir en los compuestos análogos en los que Y es alquilo o aralquilo, por aminación reductora con un aldehído de alquilo o aralquilo en presencia de un reactivo a base de borohidruro, como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente etéreo, de hidrocarburo halogenado, alcohólico o alcohólico acuoso, a una temperatura de 0ºC a 100ºC durante un período de 1 a 72 horas.
La preparación de otros compuestos de fórmula I no descritos específicamente en la sección experimental anterior se puede llevar a cabo usando combinaciones de las reacciones descritas antes que serán evidentes para los expertos en la técnica.
En cada una de las reacciones descritas o ilustradas anteriormente, la presión no es crítica a no ser que se indique de otro modo. Por lo general, son aceptables presiones de aproximadamente 50,665 kPa a aproximadamente 506,65 kPa y se prefiere la presión ambiental, es decir, aproximadamente 101,330 kPa por motivos de conveniencia.
Los compuestos de fórmulas I ("los compuestos activos de esta invención") que son básicos por naturaleza pueden formar una amplia gama de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deberán ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, con frecuencia se desea en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y luego sencillamente convertir la última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y seguidamente convertir la base libre anterior en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos activos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. Después de evaporar cuidadosamente el disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Los compuestos activos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como inhibidores de NOS, es decir, éstos poseen la capacidad para inhibir la enzima NOS en mamíferos, y por tanto, son capaces de actuar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades anteriormente citados en un mamífero afectado.
Los compuestos activos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por vía oral, parenteral o tópica. En general, estos compuestos se administran de forma más deseable en dosis que varían de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg por día, en dosis únicas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque se producirán necesariamente variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto que se trate y la vía particular de administración elegida. Sin embargo, se emplea de forma más deseable un nivel de dosificación que varía en el intervalo de aproximadamente 0,07 mg a aproximadamente 21 mg por kg de peso corporal por día. No obstante, pueden producirse variaciones en función de la especie de animal que se trate y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el período de tiempo e intervalo al que se lleve a cabo dicha administración. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aun mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, a condición de que tales dosis mayores se dividan en primer lugar en varias dosis menores para su administración a lo largo del día.
Los compuestos activos de la invención se pueden administrar sólos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las tres vías anteriormente indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o divididas. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia gama de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, pastillas para disolver en la boca, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pomadas espesas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse de forma conveniente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a efectos de la preparación de comprimidos son muy útiles agentes lubricantes como el estearato de magnesio, el laurilsulfato sódico y el talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; incluyendo los materiales preferidos a este respecto la lactosa o azúcar de la leche, así como los polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se deseen suspensiones y/o elixires acuosos para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes, y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o suspensores, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto activo de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deberán tamponar de forma adecuada (preferiblemente a pH mayor de 8) si fuera necesario y el diluyente líquido hacerse primeramente isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas a efectos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas a efectos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica.
Además, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención por vía tópica cuando se traten trastornos inflamatorios de la piel y esto se puede realizar por medio de cremas, jaleas, geles, pomadas, parches, ungüentos y similares, conforme a la práctica farmacéutica convencional.
La capacidad de los compuestos de fórmula I para inhibir NOS se puede determinar usando procedimientos descritos en la bibliografía. La capacidad de los compuestos de fórmulas I para inhibir la NOS endotelial se puede determinar usando los procedimientos descritos por Schmidt y col ., en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, págs. 365-369 (1991) y por Pollock y col ., en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, págs. 10480-10484 (1991). La capacidad de los compuestos de fórmulas I para inhibir la NOS inducible se puede determinar usando los procedimientos descritos por Schmidt y col . en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, págs. 365-369 (1991) y por Garvey y col ., en J. Biol. Chem., 269, págs. 26669-26676 (1994). La capacidad de los compuestos de fórmulas I para inhibir la NOS neuronal se puede determinar usando el procedimiento descrito por Bredt y Snyder en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, págs. 682-685 (1990).
De 100 compuestos de fórmula I que se ensayaron, todos mostraron una CI_{50} < 10 \muM para la inhibición de la NOS inducible o neuronal.
La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. No obstante, se entenderá que la invención no está limitada a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN de ^{1}H) y resonancia magnética nuclear de ^{13}C se midieron en soluciones en deuterocloroformo (CDCl_{3}) o en CD_{3}OD o CD_{3}SOCD_{3} y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se representan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; y b, ancho.
Ejemplo 1 3{2-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-4-il]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina A. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-bromofenil)piridina
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml equipado con un septo y una entrada de nitrógeno (N_{2}) se añadieron 3,54 gramos (g) (15 mmol) de 1,4-dibromobenceno y 15 ml de éter seco. La solución se enfrió hasta alcanzar -70ºC y se añadieron, gota a gota durante 5 minutos, 6,25 ml (10 mmol) de una solución 1,6 M de butil litio en tetrahidrofurano. La reacción se agitó 5 minutos a -70ºC, luego se calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente durante 15 minutos. A la solución resultante se añadió una solución de 1,72 g (10 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-piridina en 5 ml de éter, produciendo un color rojo intenso, y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Esta se apagó con solución acuosa de cloruro amónico, se suspendió en acetato de etilo y se lavó con cloruro amónico acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 820 mg (25%) de un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,30 (s, 6H), 6,03 (s, 2H), 7,20 (dd, J=1,8, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,73 (dd, J=1,8 1H), 7,90 (dt, J=1,8, 1H), 8,00 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,6, 107,2, 118,1, 120,2, 123,9, 127,0, 128,6, 132,0, 137,3, 138,8, 151,8, 155,7.
EM (%): 327/329 (100/98, ^{79}Br/^{81}Br, parental + 1).
B. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(4-formilfenil)fenil)-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 630 mg (1,93 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-bromofenil)piridina, 289 mg (1,93 mmol) de ácido 4-formilfenilborónico, 817 mg (7,71 mmol) de carbonato sódico, 112 mg (0,096 mmol) de tetrakis-trifenilfosfina paladio, 9 ml de etanol y 1 ml de agua. La mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas, se enfrió, se vertió en agua y extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente para proporcionar 540 mg (80%) de producto.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,23 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,17 (d, J=8, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,90 (t, J=8, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,19 (m, 2H), 10,05 (s, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 107,1, 118,4, 120,2, 127,6, 127,7, 130,3, 138,7, 140,5, 146,4, 156,0, 191,9.
EM (%): 353 (100, parental + 1).
C. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(4-cianometil)fenil)fenil))-piridina
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un septo y una entrada de N_{2} se añadieron 354 mg (3,16 mmol) de t-butóxido de potasio y 5 ml de 1,2-dimetoxietano seco. La mezcla se enfrió en un baño a -60ºC (CHCl_{3}/CO_{2)} y se añadió gota a gota una solución de 317 mg (1,62 mmol) de metilisocianuro de tosilo en 5 ml de 1,2-dimetoxietano seco. Después de unos pocos minutos, se añadió gota a gota una solución de 540 mg (1,53 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(4-formilfenil)fenil)-piridina en 10 ml de 1,2-dimetoxietano seco, y se prolongó la agitación a -60ºC durante 50 minutos. A continuación se añadieron 5 ml de metanol y se calentó la reacción y se mantuvo a reflujo durante 15 minutos. La reacción se enfrió y evaporó y se suspendió el residuo en agua con 0,5 ml de ácido acético y cloruro de metileno. La capa acuosa se reextrajo con cloruro de metileno y se lavó la capa orgánica combinada con solución de bicarbonato sódico acuosa, se secó sobre sulfato sódico y evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente para proporcionar 220 mg (40%) de producto.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,26 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 7,17 (d, J=8, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,79 (d, J=8, 1H), 7,89 (t, J=8, 1H), 8,17 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,6, 23,3, 107,1, 118,3, 120,0, 127,4, 127,5, 127,8, 128,5, 128,7, 129,3, 137,6, 138,7, 140,3, 141,0, 151,8, 156,3.
EM (%): 364 (100, parental + 1).
Se caracterizó un subproducto que eluyó después del producto como el oxazol, 40 mg (7%)
9
D. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(4-carboximetil)fenil)fenil)-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 220 mg (0,606 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(4-cianometil)fenil)fenil))-piridina y 7 ml de etanol para formar una solución a reflujo. Se añadió lentamente gota a gota a reflujo para mantener la solución una solución al 10% de hidróxido sódico en agua, necesitándose de 30-60 minutos para 15 ml (y una pequeña cantidad adicional de etanol). El reflujo se mantuvo durante un total de 2,5 horas. La reacción se enfrió hasta alcanzar 0ºC y se ajustó el pH con ácido clorhídrico 6N hasta 1 y se extrajo la reacción en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y evaporó para proporcionar el producto como un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,24 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,14 (d, J=8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,77 (d, J=8, 1H), 7,87 (t, J=8, 1H), 8,13 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 20,8, 107,1, 118,4, 120,2, 127,3, 127,4, 128,7, 129,9, 132,9, 137,2, 138,8, 139,5, 141,6, 151,7, 156,4.
EM (%): 383 (100, parental + 1).
E. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(4-6-t-butilcarboxamido-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilcarboxamido)metil)fenil)-fe- nil)-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con entrada de N_{2} se añadieron 420 mg (1,099 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(4-carboximetil)-fenil)fenil)-piridina, 218 mg (1,099 mmol) de t-butilcarbamato de 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina, 211 mg (1,099 mmol) de EDAC, 10 mg de HOBT, 7 ml de acetonitrilo seco y 337 ul (2,42 mmol) de trietilamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se evaporó y se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5% en cloruro de metileno como eluyente para proporcionar el producto, 280 mg (45%).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,69 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 3,4-3,9 (multipletes, 7H), 4,97 (s ancho, 1H), 5,93 (s, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,75 (d, J=8, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 8,12 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}) 13,5, 28,4, 42,0, 47,9, 48,8, 53,5, 79,8, 107,0, 118,3, 119,9, 127,3, 127,4, 128,7, 129,5, 134,0, 137,2, 138,7, 138,9, 141,6, 151,7, 156,2, 156,4, 169,8.
EM (%): 563 (100, parental + 1).
F. 2-{3-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-4-il]}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina acetamida
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 280 mg (0,498 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(4-6-t-butilcarboxamido-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-hilcarboxamido)metil)fenil)fenil)-piridina, 173 mg (2,49 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina, 1 ml de agua y 5 ml de etanol. La reacción se mantuvo a reflujo 40 horas, se añadieron 173 mg adicionales de clorhidrato de hidroxilamina y 5 ml de etanol y se prolongó el reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió, se vertió en solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, debido a la solubilidad limitada del producto en acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y evaporó.
El residuo se suspendió en 6 ml de cloruro de metileno seco y se trató con 1,5 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se evaporó, se suspendió en ácido clorhídrico 1N, se lavó con acetato de etilo, se ajustó el pH a 10 con solución de hidróxido sódico 1N y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y metanol. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para proporcionar 160 mg (84%) del producto como un sólido de bajo punto de fusión.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,39 (s ancho, 2H), 1,78 (s ancho, 1H), 3,2-3,6 (multipletes, 2H), 3,41 (s ancho, 2H), 4,90 (s ancho, 1H), 6,30 (d, J=8, 1H), 6,83 (d, J=7,5, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,29 (t, J=8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,69 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,0, 25,3, 34,9, 41,5, 107,6, 110,7, 126,8, 127,0, 127,1, 129,1, 133,2, 138,5, 129,0, 140,5, 155,3, 158,8, 170,6.
EM (%): 385 (100, parental + 1).
G. 3-{2-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-4-il]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 160 mg (0,417 mmol) de 3-{2-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-4-il]}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina acetamida, 5 ml de tetrahidrofurano seco y 0,625 ml de una solución 2M de metil sulfuro de borano en tetrahidrofurano. La reacción se mantuvo a reflujo 12 horas, se añadió una porción de 0,625 ml adicionales de metil sulfuro de borano junto con unos pocos ml de tetrahidrofurano, y se prolongó el reflujo 12 horas (debido a la solubilidad limitada del material de partida en tetrahidrofurano). La reacción se enfrió y evaporó y se añadieron 20 ml de etanol, 1 g de carbonato sódico y 1 g de fluoruro de cesio y se mantuvo la mezcla a reflujo durante 14 horas. La reacción se enfrió y evaporó, se suspendió en agua y acetato de etilo/metanol y se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El sólido resultante, 80 mg (52%) se suspendió en cloruro de metileno/metanol/éter y precipitó con HCl 1N en éter y luego se evaporó. El residuo se trituró con tetrahidrofurano para proporcionar 48 mg (24%) de un sólido blanco, p.f 205ºC (descomposición por encima de este punto).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,33 (s ancho, 2H), 1,63 (s ancho, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,56 (s ancho, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,08 (d, J=7,5, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,95 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,9, 32,2, 34,8, 55,0, 57,6, 107,4, 110,9, 126,9, 127,0, 128,9, 129,0, 136,3, 138,3, 138,5, 139,4, 141,0, 155,6, 158,5.
EM (%): 371 (100, parental + 1).
Análisis calculado para C_{24}H_{26}N_{4}\cdot3HCl\cdot3H_{2}O: C 53,99, H 6,61, N 10,49. Encontrado: C 53,79, H 6,46, N 8,70.
Ejemplo 2 6-[4'-(4-fenetil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-piridin-2-ilamina A. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4'-(4-fenetil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con entrada de N_{2} se añadieron 176 mg (0,50 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(4'-formilbifenil-4-il))-piridina (Ejemplo 1B), 105 mg (0,55 mmol) de 2-feniletilpiperazina, 7 ml de metanol, 30 ul (0,50 mmol) de ácido acético y 38 mg (0,60 mmol) de cianoborohidruro sódico. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se vertió en solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para proporcionar 190 mg (72%) de un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,26 (s, 6H), 2,5-2,7 (m, 8H), 2,83 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,44 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,79 (d, J=8, 1H), 7,87 (t, J=8, 1H), 8,16 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,6, 33,7, 53,1, 53,2, 60,6, 62,8, 107,0, 118,2, 119,8, 126,1, 126,9, 127,4, 128,4, 128,7, 128,8, 129,8, 137,2, 137,7, 138,6, 139,3, 140,3, 141,9, 151,7, 156,5.
EM (%): 527 (parental + 1, 100).
B. 6-[4'-(4-fenetil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-piridin-2-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con entrada de N_{2} se añadieron 190 mg (0,361 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4'-(4-fenetil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-piridina, 126 mg (1,81 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina, 1 ml de agua y 5 ml de etanol. La reacción se calentó a reflujo durante 36 horas, seguido por el tratamiento con 50 mg adicionales de clorhidrato de hidroxilamina y reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 10 con solución de hidróxido sódico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se convirtió en la sal clorhidrato usando HCl 1N en éter para proporcionar 110 mg (55%) de un sólido, p.f. 267-269ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,5-2,7 (m, 8H), 2,81 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,66 (s ancho, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,10 (d, J=7,5, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 8,00 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,7, 53,1, 53,2, 60,6, 62,8, 107,2, 110,8, 126,1, 126,9, 127,2, 127,3, 128,4, 128,7, 129,7, 137,4, 138,4, 139,5, 140,4, 141,0, 155,7, 158,4.
EM (%): 449 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{30}H_{32}N_{4}\cdot3HCl\cdot3/2H_{2}O: C 61,59, H 6,55, N 9,58. Encontrado: C 61,64, H 6,31, N 9,51.
Ejemplo 3 3-[4'-(6-amino-piridin-2-il)bifenil-4-ilmetil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 2, usando t-butil carbamato de 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina para la etapa de aminación reductora (2A) con un 67% de rendimiento como un aceite:
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,46 (s, 9H), 1,52 (s ancho, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,43 y 3,11 (multipletes, 4H), 2,94 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 7,14 (dd, J=1,8, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,78 (d, J=7, 1H), 7,87 (t, J=8, 1H), 8,16 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,6, 24,6, 28,4, 30,6, 54,2, 58,6, 107,0, 118,2, 119,8, 126,8, 127,1, 127,3, 127,5, 128,7, 128,9, 132,1, 137,1, 138,6, 138,9, 142,0, 151,7, 156,5.
EM (%): 535 (parental + 1, 100).
seguido por la retirada de los grupos protectores con clorhidrato de hidroxilamina en etanol acuoso (como en el Ejemplo 2B) y tratamiento con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 3 horas para proporcionar un rendimiento total del 65% de la sal trifluoroacetato, triturada con tetrahidrofurano, p.f. 112-119ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, sal TFA en CDCl_{3}): 2,33 (s ancho, 2H), 2,99 (s ancho, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,98 (d, J=8, 1H), 7,20 (d, J=7,5, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,98 (t, J=8, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, sal TFA en CDCl_{3}): 23,7, 27,5, 57,1, 60,1, 6,9, 113,1, 113,9, 129,9, 130,0, 130,1, 132,7, 133,4, 133,6, 143,5, 145,1, 146,7, 149,1, 157,9.
EM (%): 357 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{23}H_{24}N_{4}\cdot3(C_{2}F_{3}O_{2}H)\cdot1/2H_{2}0: C 49,23, H 3,99, N 7,92. Encontrado: C 49,14, H 3,90, N 7,80.
Ejemplo 4 3-[4'-(6-amino-piridin-2-il)bifenil-3-ilmetil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina A. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(3-tolil)fenil))-piridina
Se preparó como en el Ejemplo 1B usando ácido 3-tolil borónico como un aceite con un 39% de rendimiento.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,32 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 6,03 (s, 2H), 7,19 (dd, J=1,8, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,41 (t, J=7,5, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,81 (dd, J=1,8, 1H), 7,90 (t, J=8, 1H), 8,21 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,6, 21,7, 107,1, 118,3, 119,9, 124,3, 127,0, 127,4, 127,5, 127,9, 128,5, 128,7, 128,8, 137,2, 138,5, 138,7, 140,5, 142,3, 151,8, 156,5.
EM (%): 339 (parental + 1, 100).
B. 2-ftalimido-6-(4-(3-tolil)fenil))-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 200 mg (0,592 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(3-tolil)fenil))-piridina, 206 mg (2,96 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina, 4 ml de etanol y 1 ml de agua. La reacción se mantuvo a reflujo 36 horas, se enfrió y se vertió en solución acuosa diluida de bicarbonato sódico y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó. El residuo, como un aceite marrón, 138 mg (90%) se suspendió en 10 ml de tolueno seco y se trató con 116 mg (0,531 mmol) de N-carbetoxiftalimida. La solución resultante se mantuvo a reflujo 20 horas, se enfrió y evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 130 mg (56% en total) de un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,40 (s, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,92 (m, 3H), 8,07 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 21,6, 119,9, 120,1, 123,5, 123,9, 124,2, 122,2, 122,4, 127,5, 127,9, 128,3, 128,7, 131,9, 133,7, 134,2, 134,5, 135,3, 138,4, 139,0, 157,3, 166,8.
EM (%): 391 (parental + 1, 100).
C. t-butil carbamato de 3-[4'-(6-ftalimido-piridin-2-il)-bifenil-3-ilmetil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina.
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 130 mg (0,333 mmol) de 2-ftalimido-6-(4-(3-tolil)fenil))-piridina, 59 mg (0,333 mmol) de N-bromosuccinimida, 10 mg de diazo-bis(1-cianociclohexano) y 10 ml de tetracloruro de carbono. La reacción se mantuvo a reflujo una hora y se añadieron 10 mg adicionales de diazo-bis(1-cianociclohexano) y se prolongó el reflujo 1 hora. La reacción se enfrió, se filtró y evaporó.
El residuo se suspendió en 10 ml de acetonitrilo seco y se trató con 66 mg (0,333 mmol) de 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina y 28 mg (0,333 mmol) de bicarbonato sódico. La reacción se mantuvo a reflujo 12 horas, se enfrió y se evaporó. El residuo se suspendió en acetato de etilo y agua y se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para proporcionar 130 mg (67%) de un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,38 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 2H), 3,2-3,5 (m, 5H), 3,57 (m, 2H), 7,15 (dd, J=1,8, 1H), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,65 (m, 3H), 7,78 (m, 3H), 7,92 (m, 2H), 8,05 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 28,3, 47,6, 50,5, 54,1, 62,1, 116,5, 118,8, 119,9, 120,1, 123,9, 126,5, 127,3, 127,4, 127,5, 128,8, 129,2, 131,8, 134,5, 136,4, 136,8, 138,9, 155,1, 157,2, 165,6, 166,7, 169,6, 169,8.
EM (%): 587 (parental + 1, 100).
D. 3-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-3-ilmetil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 130 mg (0,222 mmol) de t-butil carbamato de 3-[4'-(6-ftalimido-piridin-2-il)-bifenil-3-ilmetil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina, 20 ml de metanol y 0,3 ml de hidrazina. La reacción se calentó a 50ºC durante 2,5 horas, se enfrió y se evaporó. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó una con solución de hidróxido sódico 0,2N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó.
El residuo, 110 mg, se suspendió en 6 ml de cloruro de metileno y se trató con 1,5 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se evaporó y se suspendió en acetato de etilo/ácido clorhídrico 0,3N. La capa acuosa se separó, se ajustó el pH a 10 con solución de hidróxido sódico 6N y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite resultante se convirtió en el clorhidrato usando HCl 1N en éter y se trituró con tetrahidrofurano para proporcionar 21 mg (20%) de un sólido, p.f. 184-196ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,37 (s ancho, 2H), 1,51 (s ancho, 1H), 2,46 y 3,02 (multipletes, 4H), 3,64 (s, 2H), 4,60 (s ancho, 2H), 6,46 (d, J=8, 1H), 7,13 (d, J=7,5, 1H), 7,2-7,6 (m, 5H), 8,00 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 14,0, 38,7, 54,5, 59,2, 107,1, 110,8, 115,1, 125,7, 126,8, 127,1, 127,3, 127,7, 128,6, 138,3, 138,5, 139,0, 140,6, 141,3, 155,7, 158,3.
EM (%): 357 (parental + 1, 100).
Ejemplo 5 2-amino-N-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-3-il]-propionamida A. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(3-nitrofenil)fenil))-piridina
Se preparó como en el Ejemplo 1B, usando ácido 3-nitrofenil borónico como un aceite con un 66% de rendimiento.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,24 (s, 6H), 5,96 (s, 2H), 7,15 (d, J=8, 1H), 7,54 (t, J=8, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,15 (m, 3H), 8,42 (s ancho, 1 H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,6, 107,3, 118,4, 120,2, 121,9, 123,2, 123,4, 127,6, 128,6, 129,9, 132,9, 138,5, 138,9, 139,2, 141,9, 148,7, 151,8, 155,8.
EM (%): 370 (parental + 1, 100).
B. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(3-aminofenil)fenil)-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 520 mg (1,41 mmol de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(3-nitrofenil)fenil))-piridina, 445 mg (7,05 mmol) de formiato amónico, 10 ml de etanol y 80 mg de paladio al 10% sobre carbón (se añadieron unos pocos ml de 1,2-dicloroetano para disolver el compuesto de nitrógeno). La reacción se mantuvo a reflujo durante 40 minutos, se enfrió y filtró con etanol a través de Celite®. El filtrado se evaporó, se suspendió en acetato de etilo/solución acuosa diluida de hidróxido sódico y se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico hasta un aceite, 400 mg (84%).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,26 (s, 6H), 3,77 (s ancho, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,92 (s ancho, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,23 (t, J=8, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,75 (d, J=8, 1H), 7,84 (t, J=8, 1H), 8,14 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 107,0, 113,6, 114,4, 117,3, 118,2, 119,8, 127,1, 127,3, 128,6, 129,7, 137,1, 138,6, 141,4, 142,3, 147,0, 151,6, 156,4.
EM (%): 340 (parental + 1, 100).
C. 2-(t-butilcarbamoilamino)-N-[4'-(6-(2,5-dimetilpirrolil)-piridin-2-il)bifenil-3-il]-propionamida
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con entrada de N_{2} se añadieron 200 mg (0,590 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(3-aminofenil)fenil))-piridina, 117 mg (0,590 mmol) de N-t-butoxicarbonilalanina, 113 mg (0,590 mmol) de EDAC, 159 mg (1,30 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 10 ml de acetonitrilo seco. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se evaporó, y se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para proporcionar 230 mg (76%) de un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,46 (s, 9H), 1,48 (d, J=7, 3H), 2,24 (s, 6H), 4,55 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 7,11 (d, J=8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,05 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 18,0, 28,3, 50,9, 80,4, 106,9, 118,2, 118,9, 119,7, 122,6, 127,1, 127,3, 128,6, 129,2, 137,2, 138,5, 138,6, 140,9, 141,4, 151,6, 156,3, 171,8.
EM (%): 511 (parental + 1, 100).
D. 2-amino-N-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-3-il]-propionamida
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con entrada de N_{2} se añadieron 230 mg (0,451 mmol) de 2-(t-butilcarbamoilamino)-N-[4'-(6-(2,5-dimetilpirrolil)-piridin-2-il)bifenil-3-il]-propionamida y 25 ml de acetato de etilo. La solución se enfrió hasta alcanzar 0ºC y se saturó con HCl, luego se agitó a 0ºC durante 30 minutos y 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió y se disolvió en 20 ml de metanol, se trató con 1 ml de agua y 157 mg (2,255 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y se mantuvo a reflujo 2 días. La reacción se enfrió, se evaporó y suspendió en acetato de etilo/ácido clorhídrico diluido. La capa acuosa se separó, se ajustó el pH a 10 con solución de hidróxido sódico 6N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite se suspendió en cloruro de metileno, se trató con carbón decolorizante, se filtró a través de Celite® y se evaporó. El aceite resultante (90 mg) se convirtió en la sal clorhidrato usando HCl 1N en éter para proporcionar un sólido, 73 mg (40%), p.f. > 215ºC (descomposición).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,39 (d, J=7, 3H), 3,57 (q, J=7, 1H), 4,66 (s ancho, 2H), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=7,5, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,93 (m, 2H), 9,57 (s ancho, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 21,5, 51,1, 107,2, 110,7, 117,9, 118,3, 122,6, 127,1, 127,2, 129,3, 138,3, 138,6, 140,6, 141,3, 155,4, 158,3, 173,9.
EM (%): 333 (parental + 1, 100).
IR (KBr, cm^{-1}): 1657 (C=0).
Ejemplo 6 2-amino-N-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-3-il]-3-fenil-propionamida
Se preparó como en el Ejemplo 5, usando t-butoxicarbonilfenilalanina, transcurriendo la etapa de acoplamiento con un rendimiento del 58%, y la etapa de desbloqueo con un rendimiento del 57% para proporcionar el producto como la sal clorhidrato, p.f. 180-200ºC (descomposición).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,81 y 3,37 (multipletes, 2H), 3,74 (dd, J=4,9, 1H), 4,62 (s ancho, 2H), 6,43 (d, J=8, 1H), 7,10 (d, J=7,5, 1H), 7,2-7,4 (m, 8H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,97 (m, 2H), 9,53 (s ancho, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 40,6, 56,8, 107,2, 110,8, 118,0, 118,5, 122,8, 126,9, 127,0, 127,1, 127,2, 128,8, 129,2, 129,4, 137,6, 138,1, 138,4, 138,6, 140,7, 141,4, 155,4, 158,2, 172,4.
EM (%): 409 (parental + 1, 100).
Ejemplo 7 6-[4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)fenil]-piridin-2-ilamina A. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(pirid-3-il)-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 271 mg (2,20 mmol) de ácido 3-piridilborónico (Rec. Trav. Chim., 93, 21 (1974)), 720 mg (2,20 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-bromofenil)-piridina, 933 mg (8,81 mmol) de carbonato sódico, 128 mg (0,110 mmol) de tetrakis-trifenilfosfina paladio, 9 ml de etanol y 1 ml de agua. La mezcla se mantuvo a reflujo 20 horas y se añadieron 100 mg de ácido 3-piridilborónico, y se prolongó el reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió, se vertió en agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para proporcionar el producto como un aceite, 350 mg (49%).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,25 (s, 6H), 5,97 (s, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,31 (dd, J=5,8, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,74 (d, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,59 (m, 1H), 8,90 (m, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,6, 107,2, 118,3, 120,1, 123,7, 127,4, 127,6, 128,1, 128,6, 129,1, 134,2, 135,9, 138,6, 138,8, 148,2, 148,5, 128,8, 151,8, 156,0.
EM (%): 326 (parental + 1, 100).
B. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 350 mg (1,077 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(pirid-3-il)-fenil]-piridina, 10 ml de acetonitrilo seco y 128 ul (1,077 mmol) de bromuro de bencilo. La reacción se calentó a 70ºC durante 14 horas, se enfrió, se evaporó y se suspendió el residuo en 5 ml de etanol y 4 ml de agua y se trató con 149 mg (2,37 mmol) de cianoborohidruro sódico (se añadieron unos pocos ml de diclorometano para mejorar la solubilidad). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se vertió en solución acuosa diluida de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para proporcionar dos fracciones de producto:
2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-piridina como un aceite, 135 mg (30%):
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,26 (s, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,28 (s ancho, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,3-7,5 (m, 7H), 7,73 (d, J=8, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 8,05 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,6, 26,6, 49,2, 54,6, 62,9, 107,0, 118,1, 119,7, 123,5, 125,2, 126,9, 127,2, 128,4, 128,7, 129,3, 134,8, 136,9, 138,2, 138,6, 141,1, 151,7, 156,5.
EM (%): 420 (parental + 1, 100), y
2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(1-bencil-piperidin-3-il)-fenil]-piridina, 170 mg (37,5%):
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,82 (m, 4H), 2,23 (s, 6H), 2,67 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,73 (d, J=8, 1H), 7,86 (t, J=8, 1H), 8,01 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,6, 25,2, 31,3, 42,3, 53,5, 60,3, 63,2, 107,0, 118,2, 119,7, 127,1, 127,6, 127,7, 128,4, 128,5, 128,7, 129,5, 129,9, 133,3, 136,7, 138,7, 151,6, 156,7.
EM (%): 420 (parental + 1, 100).
C. 6-[4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 135 mg (0,322 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-piridina, 112 mg (1,61 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina, 5 ml de etanol y 1 ml de agua. La reacción se mantuvo a reflujo 40 horas, se enfrió y se filtró y se secó el precipitado resultante, diclorhidrato de 6-[4-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, 22 mg (16,5%), p.f. 270-272ºC. Se recuperó material adicional del filtrado, 60 mg (55%) de la base libre como un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,35 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,58 (s ancho, 2H), 6,21 (s ancho, 1 H), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7,5, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,84 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 26,5, 49,1, 54,6, 62,8, 107,1, 110,7, 122,9, 125,0, 126,7, 126,8, 127,1, 128,3, 129,3, 134,9, 138,1, 138,2, 138,3, 138,4, 155,8.
EM (%): 342 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{23}H_{23}N_{3}\cdot2HCl\cdot1/2H_{2}O: C 65,25, H 6,19, N 9,92. Encontrado: C 65,62, H 6,42, N 9,93.
Ejemplo 8 6-[4-(1-bencil-piperidin-3-il)-fenil]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 7C usando el intermedio del Ejemplo 7B, para proporcionar 50 mg (30%) de un sólido, p.f. 55-70ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,75 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,58 (s ancho, 2H), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,7, 31,7, 42,7, 53,7, 61,0, 63,6, 106,9, 110,7, 126,8, 127,0, 127,5, 128,2, 128,3, 129,2, 129,3, 133,8, 137,8, 138,3, 145,7, 156,1, 158,3.
EM (%): 344 (parental + 1, 100).
Ejemplo 9 6-[4-(1-bencil-piperidin-2-ilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina A. N-bencil-2-(4-bromobencil-piperidina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con entrada de N_{2} se añadieron 250 mg (0,984 mmol) de 2-(4-bromobencil)-piperidina (preparada como se ha descrito en Tetrahedron Letters, 7, 631 (1977)), 110 ul (1,08 mmol) de benzaldehído, 7 ml de metanol, 74 mg (1,18 mmol) de cianoborohidruro sódico y unas pocas gotas de ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente, seguido por benzaldehído, cianoborohidruro sódico y ácido acético adicionales durante un total de 16 horas y luego se vertió en solución acuosa diluida de bicarbonato sódico y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente y se purificó el producto adicionalmente por conversión en la sal clorhidrato en éter, seguido por basificación usando una solución de hidróxido sódico acuosa para proporcionar 175 mg (52%) de un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,29 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 2,26 y 2,79 (multipletes, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,15 (dd, J=3,12, 1H), 3,77 (Ab_{q}, J=13,5, Dn=41, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 8H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,4, 24,9, 28,9, 36,0, 51,0, 58,2, 61,5, 127,0, 127,2, 127,6, 128,3, 128,5, 129,2, 131,1, 131,4, 139,0, 140,9.
EM (%): 344/346 (parental + 1, ^{79}Br/^{81}Br, 100).
B. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(1-bencil-piperidin-2-ilmetil)-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml equipado con un septo y una entrada de N_{2} se añadieron 175 mg (0,509 mmol) de N-bencil-2-(4-bromobencil)-piperidina y 7 ml de éter seco. La solución se enfrió hasta alcanzar
-70ºC y se añadieron 0,38 ml (0,610 mmol) de una solución 1,6M de butil litio en hexano, gota a gota durante 1 minuto. La reacción se agitó a -70ºC durante 5 minutos, luego se calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente durante 20 minutos. A la reacción en agitación se añadió una solución de 105 mg (0,610 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-piridina en 5 ml de éter seco, y la reacción, cambiando a color naranja oscuro, se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se apagó con solución acuosa de cloruro amónico. Después de la extracción en acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico durante 16 horas para efectuar la oxidación con aire hasta la piridina, y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente para proporcionar 36 mg (16%) de un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,30 (m, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,6-2,9 (m, 4H), 3,11 y 3,25 (multipletes, 1H), 3,54 y 4,07 (multipletes, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,01 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,72 (d, J=8, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 7,98 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 22,3, 25,0, 29,0, 50,8, 58,2, 61,5, 65,2, 106,9, 118,1, 119,6, 126,9, 127,0, 127,6, 128,3, 128,5, 128,7, 129,0, 129,1, 129,8, 131,1, 131,3, 138,5, 141,5, 155,5, 157,0.
EM (%): 436 (parental + 1, 100).
C. 6-[4-(1-bencil-piperidin-2-ilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 36 mg (0,0827 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(1-bencil-piperidin-2-ilmetil)-fenil]-piridina, 29 mg (0,414 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina, 4 ml de etanol y 1 ml de agua. La reacción se mantuvo a reflujo 84 horas (se usó clorhidrato de hidroxilamina adicional para completar la reacción), se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico diluido y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 10 con solución de hidróxido sódico 6N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite resultante se convirtió en la sal clorhidrato usando HCl 1N en éter para proporcionar un sólido, 17 mg (48%), p.f. 70-85ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,32 (m, 2H), 1,52 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,21 (m, 1 H), 3,53 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,50 (s ancho, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=7,5, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,4, 23,8, 25,3, 36,2, 38,7, 50,9, 61,8, 106,8, 110,8, 126,7, 126,8, 128,2, 128,8, 128,9, 129,0, 129,6, 131,1, 131,3, 138,3, 141,0, 156,2, 158,6.
EM (%): 358 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{27}N_{3}\cdot2HCl\cdot3H_{2}O: C 59,50, H 7,28, N 8,67. Encontrado: C 59,54, H 6,98, N 7,32.
Ejemplo 10 6-{4-[1-(2,2-difenil-etil)-piperidin-2-ilmetil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 9, usando difenilacetaldehído en la etapa análoga a 9A, 59% de rendimiento, seguido por un 33% de rendimiento en la adición del compuesto de organolitio, y un 31% de rendimiento en el desbloqueo para proporcionar el producto como la sal diclorhidrato, p.f. 168-180ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,4-1,7 (m, 6H), 2,4-3,4 (serie de multipletes, 8H), 4,49 (s ancho, 2H), 6,43 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7,5, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 23,0, 23,8, 29,7, 38,7, 49,5, 50,5, 59,6, 61,6, 106,8, 110,8, 126,2, 126,7, 128,3, 129,5, 130,9, 138,4, 141,9, 144,0, 156,0, 158,2.
EM (%): 448 (parental + 1, 100).
Ejemplo 11 6-[3-(2-dimetilamino-ciclopentilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina A. 2-(4-((2-(2,5-dimetilpirrolil))-pirid-6-il)benciliden)ciclopentanona
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con trampa de Dean-Stark, tapado con un condensador y entrada de N_{2} se añadieron 552 mg (2,0 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-formilfenil)-piridina, 20 ml de benceno, 0,384 ml (2,4 mmol) de 4-morfolino-1-ciclohexano y 10 mg de ácido canforsulfónico. La solución se mantuvo a reflujo con eliminación de agua durante 13 horas, se enfrió y se añadieron 25 ml de ácido clorhídrico 3N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite bruto solidificó en reposo, 460 mg (aproximadamente 100%) y se usó directamente en la siguiente etapa.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,95 (m, 2H), 2,195 (s, 6H), 2,33 (t, J=8, 2H), 2,91 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,09 (d, J=8, 1H), 7,36 (s ancho, 1 H), 7,55 (m, 2H), 7,71 (d, J=8, 1H), 7,81 (t, J=8, 1H), 8,07 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 20,0, 29,3, 37,6, 107,1, 118,4, 120,1, 127,0, 128,2, 128,1, 130,8, 131,2, 136,4, 136,7, 138,8, 151,7, 155,6.
EM (%): 343 (parental + 1, 100).
B. 2-(4-((2-(2,5-dimetilpirrolil))-pirid-6-il)bencil)ciclopentano
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron el material bruto anterior (2 mmol) y 4 ml de 1,2-dicloroetano. Después de disolver, se añadieron 25 ml de etanol, seguidos por 631 mg (10 mmol) de formiato amónico y 100 mg de paladio al 10% sobre carbón. La mezcla se llevó a reflujo 1 hora y luego se trató con formiato amónico adicional y paladio sobre carbón (Pd-C) y se mantuvo a reflujo 1 hora. La reacción se enfrió entonces y filtró a través de Celite® con etanol y cloruro de metileno. El filtrado se evaporó, se suspendió en acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico, se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente para proporcionar 410 mg (60% en total) de una espuma.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,56 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,29 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 3,19 (dd, J=4,14, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,71 (d, J=8, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H), 8,01 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 20,5, 29,0, 35,3, 38,1, 50,8, 107,0, 118,1, 119,6, 126,9, 128,5, 129,3, 136,3, 138,7, 141,5, 151,6, 156,6.
IR (puro, cm^{-1}): 1735 (C=0).
EM (%): 345 (parental + 1, 100).
C. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[3-(2-dimetilamino-ciclopentilmetil)-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 205 mg (0,596 mmol) de 2-(4-((2,5-dimetilpirrolil))-pirid-6-il)bencil)ciclopentanona, 10 ml de metanol, 486 mg (5,96 mmol) de clorhidrato de dimetilamina, 45 mg (0,715 mmol) de cianoborohidruro sódico y 41 ul (0,715 mmol) de ácido acético. La reacción se calentó a 50ºC durante 40 horas, se enfrió y se vertió en solución acuosa de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno (con una pequeña cantidad de trietilamina) como eluyente para proporcionar ambos diastereoisómeros como un aceite.
Diastereoisómero menos polar, 140 mg (63%):
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,51 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,28 (m, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,99 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,71 (d, J=8, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H), 7,99 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,4, 20,3, 27,3, 28,2, 32,4, 42,8, 45,3, 71,8, 106,8, 118,0, 119,4, 126,7, 128,6, 129,4, 135,7, 138,4, 143,8, 151,5, 156,8.
EM (%): 374 (parental + 1, 100).
Diastereoisómero más polar, 10 mg (4%):
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,5-1,8 (m, 6H), 2,20 (s, 6H), 2,32 (s, 6H), 2,45 (dd, J=10, 14, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,95 (dd, J=5, 13,5, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,71 (d, J=8, 1H), 7,84 (t, J=8, 1 H), 7,97 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,4, 23,5, 27,5, 30,85, 41,0, 42,3, 43,3, 72,1, 106,8, 118,0, 119,5, 126,8, 128,6, 129,4, 136,0, 138,4, 142,7, 151,5, 156,7.
EM (%): 374 (parental + 1, 100).
D. 6-[3-(2-dimetilamino-ciclopentilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 140 mg (0,375 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[3-(2-dimetilamino-ciclopentilmetil)-fenil]-piridina, 9 ml de etanol, 1 ml de agua y 261 mg (3,75 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina. La reacción se mantuvo a reflujo 24 horas, se trató con clorhidrato de hidroxilamina adicional y se mantuvo a reflujo durante otras 12 horas. Esta se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 10 con solución de hidróxido sódico 6N y se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite resultante (109 mg, 98,5%) se convirtió en la sal clorhidrato usando HCl 1N en éter para proporcionar 115 mg (83%) de un sólido blanco, p.f. 60-80ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,49 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,94 (d, J=9,6, 1H), 4,57 (s ancho, 2H), 6,38 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=8, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,80 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,3, 27,3, 28,2, 32,3, 42,8, 45,3, 71,9, 106,7, 110,6, 126,6, 129,2, 137,1, 138,2, 142,8, 156,2, 158,2.
EM (%): 296 (parental + 1, 100).
Ejemplo 12 6-[3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-ciclopentilmetil)fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando N-metilpiperazina para proporcionar un 64% del producto como una mezcla de diastereoisómeros en forma de sal clorhidrato, p.f. 212-224ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,44 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 8H), 2,88 (m, 1H), 4,60 (s ancho, 2H), 6,34 (d, J=8, 1H), 6,99 (d, J=8, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,40 (t, J=8, 1H), 7,77 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,1, 27,3, 27,4, 32,5, 42,1, 46,0, 52,7, 55,1, 70,0, 106,7, 110,5, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 142,8, 156,1, 158,2.
EM (%): 351 (parental + 1, 100).
Ejemplo 13 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina A. N-bencil-4-(4-bromofenil)piperidina
A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 4,77 g (17,72 mmol) de anhídrido 3-(4-bromofenil)glutárico, preparado como se describe en J. Org. Chem., 21, 704 (1956)), 1,90 g (17,72 mmol) de bencilamina y 80 ml de tolueno. La reacción se llevó a reflujo 1,5 horas, se enfrió y concentró. El residuo se suspendió en 80 ml de anhídrido acético y se calentó a 100ºC durante 16 horas y luego se enfrió varias veces con tolueno para eliminar el exceso de anhídrido acético. El residuo se disolvió en 80 ml de tetrahidrofurano seco y se trató con 40 ml (80 mmol) de una solución 2N de metil sulfuro de borano en tetrahidrofurano. La reacción se mantuvo a reflujo 18 horas, se enfrió y a continuación se disolvió en 80 ml de etanol y trató con 3,5 g de carbonato sódico y 3,5 g de fluoruro de cesio. La reacción se mantuvo a reflujo 16 horas, se enfrió y concentró. El residuo se suspendió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente para proporcionar 2,94 g (50%) de un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,78 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,41 (d, J=8, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,4, 42,2, 54,1, 63,5, 119,7, 127,0, 128,2, 128,7, 129,2, 131,4, 138,4, 145,5.
EM (%): 328/330 (parental, ^{79}Br/^{81}Br, 15/19), 91 (100).
B. N-bencil-4-(4-(2-(2,5-dimetilpirrolil)pirid-6-il)fenil)piperidina
A un matraz de fondo redondo de tres bocas y 125 ml equipado con un septo y una entrada de nitrógeno se añadieron 2,93 g (8,88 mmol) de N-bencil-(4-(4-bromofenil)piperidina y 30 ml de éter seco. La solución se enfrió hasta alcanzar -70ºC y se añadieron 6,66 ml (10,65 mmol) de una solución 1,6N de butil litio en hexano, gota a gota durante 5 minutos. Después de agitar unos 5 minutos adicionales a -70ºC, se calentó la solución lentamente a temperatura ambiente durante 25 minutos. Se añadió entonces, gota a gota durante 5 minutos, una solución de 1,83 g (10,65 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)piridina en 10 ml de éter seco y la reacción, que cambió lentamente a color rojo oscuro, se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apagó con solución acuosa de cloruro amónico, se repartió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico, dejando reposar durante la noche para efectuar la rearomatización del anillo de piridina. Después de evaporar el disolvente, se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano, seguido por metanol/cloruro de metileno como eluyente para proporcionar 1,21 g (32%) de un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,86 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,58 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,73 (d, J=7, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 8,03 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 33,4, 42,5, 54,2, 63,5, 106,9, 118,1, 119,6, 127,1, 127,3, 128,2, 128,7, 129,3, 131,4, 136,3, 138,3, 138,5, 148,0, 151,7, 156,8.
MS (%): 422 (parental + 1, 26), 91 (100).
C. 4-(4-(2-(2,5-dimetilpirrolil)pirid-6-il)fenil)piperidina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 1,21 g (2,87 mmol) de N-bencil-4-(4-(2-(2,5-dimetilpirrolil)pirid-6-il)fenil)piperidina, 30 ml de etanol, 0,90 g (14,37 mmol) de formiato amónico y 140 mg de paladio al 10% sobre carbón (Pd-C). La reacción se mantuvo a reflujo 1 hora, se trató con formiato amónico y Pd-C adicionales y se mantuvo a reflujo 3 horas. Esta se enfrió y filtró a través de Celite® con etanol y cloruro de metileno. El filtrado se evaporó, se suspendió en acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico, y se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico para proporcionar 734 mg (77%) de un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,80 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 2,69 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,68 (s ancho, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,71 (d, J=8, 1H), 7,84 (t, J=8, 1H), 8,01 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 33,7, 42,5, 46,7, 106,9, 118,1, 119,6, 127,2, 128,5, 128,7, 136,4, 138,5, 147,7, 151,7, 156,8.
EM (%): 332 (parental + 1, 100).
D. 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 100 mg (0,302 mmol) de 4-(4-(2-(2,5-dimetilpirrolil)pirid-6-il)fenil)piperidina, 10 ml de etanol, 1 ml de agua y 417 mg (6,04 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina. La reacción se mantuvo a reflujo durante 20 horas, se enfrió y se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido, luego se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 10 con solución de hidróxido sódico 6N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite resultante (77 mg, 100%) se convirtió en la sal clorhidrato usando HCl en éter para proporcionar un sólido castaño, 32 mg (32%), p.f. descomposición por encima de 150ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,63 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 4,68 (s ancho, 2H), 6,36 (d, J=8, 1H), 6,97 (d, J=7,5, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,41 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 34,1, 42,5, 46,8, 106,9, 110,5, 126,9, 128,3, 137,6, 138,2, 147,0, 155,9, 158,3.
EM (%): 254 (parental + 1, 100).
Ejemplo 14 6-[3-(2-(N-ciclohexilamino)-ciclopentilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando ciclohexilamina, para proporcionar un rendimiento del 76% del isómero menos polar después de la separación de los isómeros, asignado a la estereoquímica cis, como la sal clorhidrato, p.f. 198-205ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,0-1,9 (m, 16H), 2,21 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,82 (dd, J=5,13, 1H, asignado estereoquímica cis), 3,21 (m, 1H), 4,52 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,6, 25,2, 26,1, 28,3, 31,1, 33,9, 34,1, 43,8, 54,9, 58,3, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 142,7, 156,2, 158,1.
EM (%): 350 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{23}H_{31}N_{3}\cdot2HCl\cdotH_{2}O: C 62,72, H 8,01, N 9,54. Encontrado: C 62,66, H 8,12, N 8,83.
Ejemplo 15 6-[3-(2-(N-ciclohexilamino)-ciclopentilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando ciclohexilamina, para proporcionar un rendimiento del 85% del isómero más polar después de la separación de isómeros, asignado a la estereoisomería trans, como la sal clorhidrato, p.f. 175-185ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 0,9-1,4 (m, 6H), 1,5-2,0 (m, 11H), 2,33 (m, 1H), 2,52 (dd, J=8,5, 13, 1H, asignado isomería trans), 2,81 (m, 2H), 4,56 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,38 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=8, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,5, 25,1, 25,2, 26,0, 30,7, 33,3, 33,6, 34,5, 40,3, 48,0, 55,2, 61,6, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,2, 138,2, 141,9, 156,1, 158,2.
EM (%): 350 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{23}H_{31}N_{3}\cdot2HCl\cdot3/2H_{2}O: C 61,46, H 8,07, N 9,35. Encontrado: C 61,78, H 8,01, N 9,12.
Ejemplo 16 6-[3-(2-(N-fenetilamino)-ciclopentilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando fenetilamina, para proporcionar un rendimiento del 85% del isómero menos polar después de la separación de los isómeros, asignado a la estereoquímica cis, como la sal clorhidrato, p.f. 170-185ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,52 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,36 (dd, J=10, 13, 1H), 2,7-3,0 (m, 4H), 4,53 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 21,2, 28,9, 30,7, 34,2, 36,7, 44,6, 49,9, 61,7, 106,9, 110,8, 126,3, 126,8, 128,6, 128,9, 139,1, 137,3, 138,4, 140,4, 142,7, 156,3, 158,3.
EM (%): 372 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{25}H_{29}N_{3}\cdot2HCl\cdot5/3H_{2}O: C 63,29, H 7,29, N 8,86. Encontrado: C 63,31, H 7,35, N 8,66.
Ejemplo 17 6-[3-(2-(N-fenetilamino)-ciclopentilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando fenetilamina, para proporcionar un rendimiento del 85% del isómero más polar después de la separación de los isómeros, asignado a la estereoquímica trans, como la sal clorhidrato, p.f. 110-130ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,29 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 2,51 (dd, J=8,5, 13, 1H), 2,6-2,8 (m, 5H), 4,55 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J=8,1H), 7,81 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,5, 30,8, 32,6, 36,4, 40,3, 47,6, 49,70, 64,5, 106,8, 110,6, 126,0, 126,6, 128,3, 128,6, 129,0, 137,25, 138,2, 140,0, 141,8, 156,0, 158,2.
EM (%): 372 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{25}H_{29}N_{3}\cdot2HCl\cdot3/2H_{2}O: C 63,69, H 7,27, N 8,91. Encontrado: C 63,80, H 7,41, N 8,53.
Ejemplo 18 6-[3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-ciclohexilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando N-metilpiperazina, para proporcionar un rendimiento del 96% del producto como una mezcla de diastereoisómeros como sal clorhidrato, p.f. 195-208ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,1-1,6 (m, 8H), 1,8-1,9 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 8H), 2,90 (m, 1H), 4,53 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=8, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,8, 24,5, 25,7, 26,9, 30,5, 37,2, 45,9, 50,1, 55,5, 65,8, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 143,1, 156,2, 158,1.
EM (%): 365 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{23}H_{32}N_{4}\cdot3HCl\cdot5/2H_{2}O\cdot2/3 (C_{4}H_{10}O): C 57,26, H 8,11, N 10,41. Encontrado: C 57,15, H 7,81, N 10,11.
Ejemplo 19 6-[3-(2-(N-bencilamino)-ciclohexilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando bencilamina, para proporcionar 72% de rendimiento de producto como una mezcla de diastereoisómeros como la sal clorhidrato, p.f. 170-185ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,3-1,4 (m, 4H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,57 (dd, J=9, 13, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,77 (dd, J=9, 38, 2H), 4,58 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,2, 25,6, 27,0, 28,6, 39,0, 50,8, 51,3, 56,1, 60,1, 106,7, 110,6, 126,5, 126,6, 128,1, 128,3, 129,5, 137,1, 138,3, 141,2, 141,9, 142,5, 156,2, 158,2.
EM (%): 372 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{25}H_{29}N_{3}\cdot2HCl\cdot3/2H_{2}O: C 63,69, H 7,27, N 8,91. Encontrado: C 64,03, H 7,25, N 8,90.
Ejemplo 20 6-{4-[2-(2-etoxi-etilamino)-ciclohexilmetil]-fenil}-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando 2-etoxietilamina para proporcionar un rendimiento del 100% del producto como una mezcla de diastereoisómeros como la sal clorhidrato, p.f. 70-90ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,21 (t, J=8, 3H), 1,2-1,7 (m, 8H), 2,5-2,9 (multipletes, 3H), 3,4-3,6 (m, 7H), 4,54 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7,5, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,80 (m, 2H).
\newpage
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 15,2, 26,9, 28,7, 30,4, 32,2, 46,2, 46,8, 57,0, 60,5, 66,25, 70,1, 106,7, 110,6, 126,5, 129,3, 167,0, 138,2, 141,6, 142,4, 156,2, 158,2.
EM (%): 354 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{31}N_{3}O\cdot2HCl\cdot9H_{2}O: C 44,90, H 8,73, N 7,14. Encontrado: C 44,69, H 8,82, N 6,82.
Ejemplo 21 6-[4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)-ciclohexilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando N-bencilpiperazina, para proporcionar un 67% de rendimiento del producto como una mezcla de diastereoisómeros como la sal clorhidrato, p.f. 205-215ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,0-1,8 (m, 8H), 1,8-1,9 (m, 3H), 2,4-2,6 (m, 8H), 2,92 (m, 1H), 3,51 (singletes, 2H), 4,53 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J=7,5, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 19,8, 24,5, 25,7, 26,9, 30,5, 37,2, 50,1, 53,0, 53,5, 63,1, 65,9, 106,7, 110,6, 126,6, 126,9, 128,1, 129,1, 129,2, 137,0, 138,0, 138,2, 143,1, 156,2, 158,1.
EM (%): 441 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{29}H_{36}N_{4}\cdot3HCl\cdot3/2H_{2}O: C 60,36, H 7,34, N 9,71. Encontrado: C 60,53, H 7,35, N 8,97.
Ejemplo 22 6-[4-(2-(4-(N-isopropilacetamido)piperazin-1-il)-ciclohexilmetil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando N-(N-isopropilacetamido)piperazina, para proporcionar un rendimiento del 94% del producto como una mezcla de diastereoisómeros como la sal clorhidrato, p.f. 180-200ºC (descomposición).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,147 y 1,148 (dobletes, J=6, 6H), 1,2-1,8 (m, 11H), 2,6 (ancho m, 8H), 2,95 (s, 2H), 4,088 y 4,092 (heptetes, J=6, 1H), 4,53 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=8, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,75, 24,5, 25,7, 26,1, 30,6, 60,5, 50,2, 53,8, 61,5, 65,8, 106,7, 110,6, 126,6, 129,1, 137,0, 138,2, 143,0, 156,1, 158,2. 169,2.
EM (%): 450 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{27}H_{39}N_{5}O\cdot3HCl\cdot1/2H_{2}O\cdot(C_{4}H_{10}O): C 57,98, H 8,32, N 10,91. Encontrado: C 57,77, H 7,90, N 10,85.
Ejemplo 23 6-[4-((2-fenetil)-[2.2.1]biciclohept-1-il)metil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando N-fenetilamina, para proporcionar un 73% de rendimiento del producto asignado a estereoquímica trans, p.f. 195-204ºC (desc.).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,2-1,4 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,94 (s ancho, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,33 (s ancho, 1H), 2,4904 (dd, J=10, 14, 2H), 2,7-2,8 (m, 4H), 3,10 (dd, J=4, 11, 1H, asignado estereoquímica trans), 4,54 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,3, 22,4, 31,7, 36,6, 37,3, 39,9, 40,7, 43,3, 50,1, 59,3, 106,8, 110,7, 126,1, 126,7, 128,4, 128,7, 128,9, 137,1, 138,3, 140,4, 142,8, 156,2, 158,2.
EM (%): 398 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{27}H_{31}N_{3}\cdot2HCl\cdotH_{2}O: C 66,39, H 7,22, N 8,60. Encontrado: C 66,00, H 7,22, N 8,60.
Ejemplo 24 6-[4-((2-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamino)-[2.2.1]biciclohept-1-il)metil)-fenil]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina, para proporcionar un rendimiento del 78% del producto como una mezcla de diastereoisómeros como la sal clorhidrato, p.f. 248-260ºC (desc.).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,04 (ancho d, J=9, 2H), 1,29 (m, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,59 (s ancho, 1H), 1,89 (s ancho, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,21 (ddd, J=3, 14, 24, 2H), 2,48 (s ancho, 1H), 2,78 (dd, J=4, 13, 1H asignado estereoquímica trans), 3,02 (m, 4H), 4,55 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7,5, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,4, 25,5, 25,6, 27,35, 32,5, 36,3, 36,8, 38,3, 41,3, 49,5, 52,6, 53,6, 106,8, 110,6, 126,7, 128,9, 137,1, 138,3, 142,5, 156,2, 158,3.
EM (%): 375 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{30}N_{4}\cdot3HCl\cdot1/2H_{2}O\cdot1/2(C_{4}H_{10}O): C 58,92, H 7,42, N 10,57. Encontrado: C 59,02, H 7,50, N 10,64.
Ejemplo 25 6-[2-(N-fenetilamino)-5-fenil-ciclohexilmetil)metil)-fenil]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11 usando N-fenetilamina, para proporcionar un rendimiento del 77,5% del producto como una mezcla de diastereoisómeros como la sal clorhidrato, p.f. 178-192ºC (desc.).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,2-1,5 (m, 6H), 2,2-2,5 (m, 3H), 2,84 (m, 4H), 3,03 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 4,49 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7,5, 1H), 7,2-7,4 (m, 12H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,74 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 32,6, 33,0, 36,7, 38,7, 38,8, 43,8, 44,7, 48,1, 60,4, 106,8, 110,8, 125,9, 126,3, 126,6, 126,8, 128,3, 128,5, 128,8, 129,6, 137,3, 138,3, 140,1, 141,0, 146,8, 156,2, 158,2.
EM (%): 462 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{32}H_{35}N_{3}\cdot2HCl\cdot1/2 CH_{2}Cl_{2}\cdot(C_{4}H_{10}O): C 66,41, H 7,48, N 6,37. Encontrado: C 66,42, H 7,29, N 6,17.
Ejemplo 26 6-[4-((2-(fenetil)-[2.2.1]biciclohept-1-il)metil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando N-fenetilamina para proporcionar un 96% de rendimiento del producto asignado a la estereoquímica cis, p.f. 170-180ºC (desc.).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,08 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,2-1,4 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 4,50 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,81 (m 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,1, 27,4, 36,4, 36,6, 37,1, 39,0, 41,7, 49,7, 52,5, 68,5, 106,8, 110,7, 126,0, 126,7, 128,4, 128,6, 128,9, 137,3, 138,3, 140,1, 142,3, 156,1, 158,2.
EM (%): 398 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{27}H_{31}N_{3}\cdot2HCl\cdotH_{2}O\cdot1/2(C_{4}H_{10}O): C 66,28, H 7,67, N 8,00. Encontrado: C 66,57, H 7,41, N 7,64.
Ejemplo 27 6-[((2-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamino)-5-fenil-ciclohexilmetil)metil)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamino, para proporcionar un 56% de rendimiento del producto como una mezcla de diastereoisómeros como la sal clorhidrato, p.f. 200-220ºC (desc.).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,2-3,2 (multipletes para 18H), 4,53 y 4,58 (singletes anchos, 2H, NH_{2}), 6,40 y 6,44 (dobletes, J=8, 1H), 7,02 y 7,05 (dobletes, J=7,5, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,40 y 7,45 (tripletes, J=8, 1H), 7,89 y 7,87 (multipletes, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,3, 26,1, 30,9, 32,9, 34,6, 37,1, 39,9, 53,0, 64,9, 66,5, 106,8, 107,2, 110,8, 110,9, 125,9, 126,8, 127,0, 127,1, 128,3, 129,2, 138,4, 138,5, 156,2, 158,2.
EM (%): 439 (parental + 1, 100).
Ejemplo 28 N-metil-(2-aminopirid-6-il-benciliden)oxoindol
Se preparó como en el Ejemplo 11, usando N-metiloxoindol, para proporcionar un rendimiento del 100% del producto como una mezcla de diastereoisómeros como la sal clorhidrato, p.f. 170-175ºC (desc.).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 3,26 (s, 3H), 4,60 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,47 (d, J=8, 1H), 6,80 (d, J=8, 1H), 6,86 (t, J=8, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,50 (t, J=8, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,02 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 26,1, 107,7, 108,1, 110,9, 121,1, 121,7, 122,8, 126,8, 127,1, 129,7, 132,3, 135,0, 136,7, 138,4, 140,6, 144,1, 154,9, 158,3, 168,45.
EM (%): 328 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{17}N_{3}O\cdot1/4H_{2}O: C 76,00, H 5,31, N 12,66. Encontrado: C 75,93, H 5,30, N 11,87.
Ejemplo 29 N-metil-(2-aminopirid-6-il-bencil)oxoindol
Se preparó por la reducción del Ejemplo 28, para proporcionar un 60% de rendimiento del producto como una mezcla de diastereoisómeros como la sal clorhidrato, p.f. 45-55ºC (desc.).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,91 (dd, J=10, 14, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,52 (dd, J=4, 14, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,53 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,42 (d, J=8, 1H), 6,725 (d, J=8, 1H), 6,80 (m 1H), 6,88 (t, J=7,5, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,46 (t, J=7,5, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 26,1, 36,5, 47,0, 107,0, 107,9, 110,7, 122,1, 124,6, 126,7, 127,9, 129,6, 138,0, 138,3, 138,5, 144,2, 155,7, 158,3, 177,0.
EM (%): 330 (parental + 1, 100).
Ejemplo 30 N-(2-dimetilaminoetil)-(2-aminopirid-6-il-benciliden)oxoindol
Se preparó como en el Ejemplo 28, usando N-(2-dimetilaminoetil)oxoindol, para proporcionar un rendimiento del 91% del producto como una mezcla de diastereoisómeros como la sal clorhidrato, p.f. 165-190ºC (desc.).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,33 (s, 6H), 2,59 (t, J=7, 2H), 3,90 (t, J=7, 2H), 4,55 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,48 (d, J=8, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,14 (d, J=7,5, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,51 (t, J=8, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,02 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 37,6, 45,1, 55,6, 107,0, 107,7, 110,4, 121,1, 122,4, 125,9, 126,2, 129,1, 131,7, 136,3, 137,8, 157,6. No todos los carbonos fueron visibles en este barrido debido a la limitada solubilidad del compuesto.
EM (%): 385 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{24}N_{4}O\cdot2HCl\cdotH_{2}O: C 60,63, H 5,94, N 11,78. Encontrado: C 60,61, H 6,13, N 10,12.
Ejemplo 31 N-(2-dimetilaminoetil)-(2-aminopirid-6-il-bencil)-oxoindol
Se preparó mediante la reducción del Ejemplo 30 usando formiato amónico catalizado con paladio, para proporcionar un 97% de rendimiento del producto como una mezcla de diastereoisómeros como la sal clorhidrato, p.f. 120-135ºC (desc.)
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,25 (s, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,95 (dd, J=9,14, 1H), 3,48 (dd, J=4, 14, H), 3,7-3,9 (m, 3H), 4,47 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,76 (d, J=8, 1H), 6,84 (m, 1 H), 6,89 (t, J=7, 1H), 7,05 (d, J=7,5, 1 H), 7,18 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 36,5, 38,2, 45,6, 46,9, 55,9, 107,0, 108,1, 110,7, 122,0, 124,7, 126,6, 127,9, 128,4, 129,7, 130,9, 138,0, 138,3, 143,5, 155,8, 158,2, 176,8.
EM (%): 387 (parental + 1, 100).
Ejemplo 32 6-[(N-5-isoxazolilmetil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó a partir del Ejemplo 13, usando 5-bromometilisoxazol para alquilar la 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, en acetato de etilo con un 90% de rendimiento, p.f. 122-127ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,81 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,485 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,735 (s, 2H), 4,57 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,17 (d, J=1,5, 1H), 6,38 (d, J=8, 1H), 7,01 (d, J=8, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,18 (d, J=1,7, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,2, 41,8, 53,4, 53,9, 102,4, 106,8, 110,6, 126,8, 126,9, 137,7, 138,2, 146,4, 150,1, 155,9, 158,2, 168,9.
EM (%): 335 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O\cdot1/4(C_{4}H_{8}O_{2}): C 70,76, H 6,79, N 15,72. Encontrado: C 70,83, H 6,62, N 15,73.
Ejemplo 33 6-[(N-acetamido)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó a partir del Ejemplo 13, usando yodoacetamida para alquilar la 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, con un 55% de rendimiento, p.f. 224-227ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, DMSO-d_{6}): 1,76 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 5,94 (d, J=4,5, 1H), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,01 (d, J=7, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,90 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, DMSO-d_{6}): 33,0, 41,1, 54,0, 61,7, 106,7, 108,0, 126,3, 126,8, 137,3, 137,9, 146,5, 154,3, 159,4, 172,0.
EM (%): 311 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{18}H_{22}N_{4}O\cdot1/4H_{2}O: C 67,69, H 7,26, N 17,54. Encontrado: C 67,96, H 7,03, N 17,37.
Ejemplo 34 6-[(N-benzoilmetil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó a partir del Ejemplo 13 usando bromuro de fenacilo para alquilar la 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina con un 75% de rendimiento, p.f. 180-200ºC como la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,8-2,0 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,57 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7,5, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,55 (t, J=7,5, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,01 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,2, 42,0, 54,6, 64,8, 106,8, 110,6, 126,8, 127,0, 128,1, 128,5, 133,1, 136,1, 137,6, 138,3, 146,7, 155,9, 158,1, 196,7.
EM (%): 372 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{25}N_{3}O\cdot2HCl\cdot3/4H_{2}O: C 62,95, H 6,27, N 9,18. Encontrado: C 63,13, H 6,38, N 9,07.
Ejemplo 35 6-[(N-(3,4-dimetoxibencil))-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó a partir del Ejemplo 13, usando bromuro de 3,4-dimetoxibencilo para alquilar la 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, con un 89% de rendimiento, p.f. 150-165ºC como la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,85 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,6 (s ancho, 2H), 6,40 (d, J=8, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (d, J=7,5, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 32,9, 42,2, 53,8, 55,91, 55,935, 60,4, 62,8, 106,9, 1110,7, 110,8, 112,6, 121,7, 126,9, 127,1, 137,7, 138,3, 146,6, 148,3, 156,1, 158,3.
EM (%): 404 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{25}H_{29}N_{3}O_{2}\cdot2HCl\cdot7/4H_{2}O: C 59,11, H 6,85, N 8,27. Encontrado: C 59,19, H 6,92, N 8,21.
Ejemplo 36 6-[(N-(3,4-metilendioxibencil))-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó a partir del Ejemplo 13, usando bromuro de 3,4-metilendioxibencilo para alquilar la 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, con un 82% de rendimiento, p.f. 150-165ºC como la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,87 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,02 (d, J=7,5, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,0, 42,2, 53,8, 62,8, 100,9, 106,9, 107,9, 109,8, 110,7, 122,6, 126,9, 127,1, 131,4, 137,7, 138,4, 146,7, 147,6, 156,1, 158,3.
EM (%): 388 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}\cdot3/2H_{2}O\cdot2HCl: C 59,14, H 6,20, N 8,62. Encontrado: C 59,22, H 6,32, N 8,53.
Ejemplo 37 6-[(N-(2-furil)metil-4-(piperidin-4-il)-fenil]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 13, usando bromuro de furfurilo para alquilar la 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina con un 100% de rendimiento, p.f. 75-95ºC como la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,8-1,9 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,6 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,21 (m, 1 H), 6,30 (m, 1H), 6,38 (d, J=8, 1H), 7,00 (d, J=7,5, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,43 (t, J=7,5, 1H), 7,80 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,1, 42,1, 53,8, 55,0, 136,8, 128,8, 110,0, 110,6, 126,8, 127,0, 137,6, 138,2, 142,1, 146,7, 151,6, 156,0, 158,2.
EM (%): 334 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O\cdot2HCl\cdot3/4H_{2}O: C 57,60, H 6,56, N 9,60. Encontrado: C 57,66, H 6,69, N 9,47.
Ejemplo 38 N-[4'-(6-amino-piridin-2-il)-bifenil-4-ilmetil]-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se preparó como en el Ejemplo 2, usando 5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina para la etapa de aminación reductora, con un 88% de rendimiento para el desbloqueo final, p.f. 205-209ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,72 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (s ancho, 2H), 6,39 (d, J=8, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,98 (d, J=75, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,5-7,7 (m, 4H), 7,85 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 28,2, 50,6, 55,4, 55,8, 62,2, 107,5, 139,5, 110,9, 111,4, 125,9, 126,1, 126,9, 127,0, 127,3, 129,9, 136,7, 138,5, 138,6, 140,9, 147,2, 147,5, 155,5, 158,6.
EM (%): 452 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{29}H_{29}N_{3}O_{2}\cdot1/2H_{2}O: C 75,63, H 6,57, N 9,12. Encontrado: C 75,75, H 6,37, N 9,20.
Ejemplo 39 6-[(N-(5-isotiazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó a partir del Ejemplo 13, usando bromuro de 5-isotiazolilo para alquilar la 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, con un 95% de rendimiento, p.f. 140-145ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,795 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 3,02 (m, 4H), 3,835 (s, 2H), 6,385 (d, J=8, 1H), 6,96 (d, J=7,5, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,42 (t, J=8, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,35 (s, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,1, 41,9, 54,1, 55,4, 107,1, 110,75, 122,2, 126,9, 127,0, 1337,6, 138,4, 146,5, 155,9, 157,4, 158,3, 166,6.
EM (%): 351 (parental + 1, 100).
Análisis calculado parar C_{20}H_{22}N_{4}S\cdot1/2H_{2}O: C 66,82, H 6,45, N 15,58. Encontrado: C 67,08, H 6,51, N 15,23.
Ejemplo 40 6-[(N-(5-tiazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó a partir del Ejemplo 13, usando bromuro de 5-tiazolilo para alquilar la 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina con un 99% de rendimiento, p.f. 151-154ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,81 (m, 4H), 2,145 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,57 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,01 (d, J=7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,74 (s, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,2, 42,1, 53,8, 54,3, 106,8, 110,6, 126,8, 127,0, 136,4, 137,6, 138,3, 141,7, 146,6, 153,3, 156,0, 158,2.
EM (%): 351 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{20}H_{22}N_{4}S: C 68,54, H 6,33, N 15,99. Encontrado: C 68,21, H 6,49, N 15,63.
Ejemplo 41 6-[(N-(2-piridil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó a partir del Ejemplo 13 usando bromuro de 2-piridilo para alquilar la 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina con un 97% de rendimiento, p.f. 180-190ºC como la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,82 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,54 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,38 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7,5, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,64 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,55 (m, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,2, 42,2, 54,4, 64,9, 106,8, 110,6, 121,9, 123,2, 126,8, 127,0, 136,3, 137,6, 138,2, 146,8, 149,1, 156,0, 158,2, 158,7.
EM (%): 345 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{24}N_{4}\cdot2HCl\cdot7/4H_{2}O: C 58,86, H 6,62, N 12,48. Encontrado: C 58,99, H 6,66, N 12,24.
Ejemplo 42 6-[(N-(3-piridil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó a partir del Ejemplo 13, usando bromuro de 3-piridilo para alquilar la 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina con un 86% de rendimiento, p.f. 202-215ºC como la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,81 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,625 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,38 (d, J=8, 1H), 7,01 (d, J=7,5, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,54 (m, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,1, 42,1, 54,1, 60,4, 106,8, 110,6, 123,3, 126,8, 127,0, 133,7, 136,8, 137,6, 138,3, 146,6, 148,4, 150,3, 155,9, 158,2.
EM (%): 345 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{24}N_{4}\cdot3HCl\cdot3/2H_{2}O: C 54,95, H 6,29, N 11,65. Encontrado: C 54,93, H 6,51, N 11,31.
Ejemplo 43 6-[(N-(2-imidazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó a partir del Ejemplo 13, usando 2-imidazolil aldehído para la aminación reductora de 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina con un 88% de rendimiento, p.f. 160-163ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,81 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,75 (s ancho, 2H), 6,395 (d, J=8, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,00 (d, J=7,5, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 32,6, 41,8, 54,0, 55,7, 107,0, 110,7, 127,0, 137,9, 138,4, 146,0, 155,9, 158,3.
EM (%): 334 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{20}H_{23}N_{5}\cdot1/2H_{2}CO_{3}: C 67,56, H 6,64, N 19,22. Encontrado: C 67,48, H 6,89, N 18,91.
Ejemplo 44 6-[(N-(4-imidazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó a partir del Ejemplo 13, usando 4-imidazolil aldehído para la aminación reductora de 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina con un 92% de rendimiento, p.f. > 210ºC (desc.) como la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,74 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 5,94 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,39 (d, J=8, 1H), 6,90 (s ancho, 1H), 7,00 (d, J=7,4, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,42 (t, J=8, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,88 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 32,8, 41,4, 53,3, 54,1, 106,7, 108,0, 126,3, 126,7, 137,3, 137,9, 146,5, 154,3, 159,5.
EM (%): 334 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{20}H_{23}N_{5}\cdot1/2H_{2}CO_{3}: C 67,56, H 6,64, N 19,22. Encontrado: C 67,99, H 6,72, N 19,07.
Ejemplo 45 6-[(N-(4-piridil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]piridin-2-ilamina
Se preparó a partir del Ejemplo 13, usando 4-piridincarboxaldehído para la aminación reductora de 6-[4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina con un 74% de rendimiento, p.f. 158-163ºC como la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,81 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,57 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,52 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,4, 42,2, 54,4, 62,1, 106,9, 110,7, 123,9, 126,9, 127,1, 137,7, 138,3, 146,7, 148,1, 149,7, 156,0, 158,3.
EM (%): 345 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{24}N_{4}\cdot5/4H_{2}O: C 72,00, H 7,28, N 15,27. Encontrado: C 72,23, H 6,97, N 15,47.
Ejemplo 46 6-[(N-(2-furil)metil)-4-(pirrolidin-3-il)fenil]-piridin-2-ilamina A. 4-[2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-piridil]-bencilidenmalonato de dietilo
A un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con entrada de N_{2} se añadieron 3,3 g (11,96 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-(4'-formilbifenil-4-il))-piridina (Ejemplo 1B), 1,9 g (11,96 mmol) de malonato de dietilo, 60 ml de benceno, 51 mg (0,6 mmol) de piperidina y 10 mg de ácido benzoico. La reacción se mantuvo a reflujo durante toda la noche, se enfrió, y se vertió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando cloruro de metileno/acetato de etilo para proporcionar el producto como un aceite amarillo, 4,32 g (86,5%).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,31 (t, J=7, 3H), 1,34 (t, J=7, 3H), 2,21 (s, 6H), 4,33 (q, J=7, 2H), 4,35 (q, J=7, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,17 (d, J=8, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,87 (t, J=8, 1H), 8,09 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 14,0, 14,2, 61,7, 61,8, 106,1, 118,5, 120,5, 126,7, 127,2, 128,6, 129,9, 130,1, 133,7, 138,8, 140,2, 141,3, 151,8, 155,6, 164,1, 166,7.
IR (puro, cm^{-1}): 1727 (C=0).
EM (%): 419 (parental + 1, 100).
B. 3-[2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-piridil]fenil-3-ciano-propionato de etilo
A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 4,32 g (10,33 mmol) de 4-[2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-piridil]-bencilidenmalonato de dietilo y 100 ml de etanol. A la solución agitada se añadió una solución de 672 mg (10,33 mmol) de cianuro potásico en 2,6 ml de agua y se calentó la reacción a 60ºC durante la noche. La reacción se enfrió y apagó con ácido clorhídrico diluido, luego se suspendió en acetato de etilo y se lavó con ácido y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando cloruro de metileno/acetato de etilo como eluyente para proporcionar 3,00 g (78%) de un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,21 (s, 6H), 2,96 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,355 (t, J=7, 1H), 5,93 (s, 2H), 7,17 (d, J=8, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,74 (d, J=8, 1H), 7,89 (t, J=8, 1H), 8,09 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 32,9, 39,7, 52,4, 107,1, 118,4, 113,75, 120,3, 127,8, 128,6, 135,4, 138,8, 151,8, 155,8, 169,5.
IR (puro, cm^{-1}): 2244 (CN), 1739 (C=0).
EM (%): 374 (parental + 1, 100).
C. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(2-oxo-pirrolidin-3-il)-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 2,84 g (7,61 mmol) de 3-[2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-piridil]fenil-3-ciano-propionato de etilo, 50 ml de etanol y 1 ml de ácido clorhídrico concentrado. La solución se calentó cuando se añadieron 700 mg de paladio al 10% sobre carbón y 2,4 g (38,07 mmol) de formiato amónico y se calentó a 80ºC durante 4,75 horas, con la adición de catalizador y de formiato amónico adicionales a intervalos de 1 hora. La reacción se enfrió y se filtró a través de Celite® y se evaporó el filtrado. El residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó con hidróxido sódico acuoso, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se suspendió en 50 ml de tolueno seco, se trató con 5 ml de trietilamina y se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió entonces, se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando cloruro de metileno/metanol como eluyente para proporcionar 204,5 mg (8,1%) de un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,21 (s, 6H), 2,64 (AB, J=8,5, 17, Dn=94, 2H), 3,43 (dd, J=7, 9, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,02 (s ancho, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,72 (d, J=8, 1H), 7,86 (t, J=8, 1H), 8,04 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 38,0, 40,0, 49,5, 107,0, 118,2, 119,9, 127,2, 127,4, 128,7, 137,3, 138,7, 143,5, 151,7, 156,3, 177,8.
IR (puro, cm^{-1}): 1708 y 1685 (C=0).
EM (%): 332 (parental + 1, 100).
D. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(pirrolidin-3-il)-fenil]piridina
A un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 230 mg (1,73 mmol) de cloruro amónico y 8 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se enfrió hasta alcanzar 0ºC y se añadieron 4,04 ml (4,04 mmol) de una solución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. La reacción se agitó 20 minutos a temperatura ambiente y se enfrió hasta alcanzar -70ºC. La reacción se trató con una solución de 191 mg (0,577 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[(4-(pirrolidin-3-il)-fenil]piridina en 2 ml de tetrahidrofurano seco, y se agitó 1 hora a -70ºC, y 14 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso diluido, luego se suspendió en cloruro de metileno y solución acuosa de hidróxido sódico, se lavó la capa orgánica combinada con agua, se secó sobre sulfato sódico para proporcionar 145 mg (79%) de un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,90 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,27 (m, 1H), 2,89 (dd, J=8, 10, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,28 (t, J=8, 1H), 3,40 (dd, J=8, 10, 1H), 3,5 (s ancho, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,1 0 (d, J=8, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,70 (d, J=8, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H), 8,00 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 34,4, 45,3, 47,2, 54,8, 106,9, 118,1, 119,7, 125,5, 127,1, 127,2, 127,4, 127,6, 128,6, 136,5, 138,6, 145,3, 151,6, 156,6.
EM (%): 318 (parental + 1, 100).
E. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[(N-(2-furil)metil)-4-pirrolidin-3-il)-fenil]-piridina
Se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 43 para llevar a cabo la aminación reductora con furfural con un 65% de rendimiento como un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,92 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,36 (m, 1H), 2,59 (t, J=9, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,18 (t, J=9, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,75 (Ab_{q}, J=14, Dn=19, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,24 (d, J=3, 1H), 6,32 (dd, J=2, 3, 1H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,38 (d, J=2, 1H), 7,70 (d, J=8, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H), 7,99 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,4, 33,0, 43,1, 51,7, 54,1, 61,4, 106,8, 108,2, 110,1, 118,0, 119,6, 126,9, 127,1, 127,3, 128,7, 130,8, 136,3, 138,5, 142,1, 146,05, 151,5, 152,0, 156,6.
EM (%): 398 (parental + 1, 100).
F. 6-[(N-(2-furil)metil)-4-(pirrolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 11D, con un 77% de rendimiento, p.f. 60-70ºC como la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,90 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,51 (t, J=9, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,13 (t, J=9, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,69 (Ab_{q}, J=14, Dn=21, 2H), 4,55 (s ancho, 2H, NH_{2}, 6,19 (d, J=3, 1H), 6,30 (dd, J=2, 3, 1H), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,1, 43,1, 52,0, 54,2, 61,75, 106,8, 107,7, 110,0, 110,6, 126,8, 127,1, 127,4, 167,6, 138,3, 141,9, 145,5, 152,6, 155,9, 158,2.
EM (%): 320 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para: C_{20}H_{21}N_{3}O\cdot2HCl\cdot5/3H_{2}O: C 56,88, H 6,28, N 9,95. Encontrado: C 56,67, H 6,1 1, N 10,15.
Ejemplo 47 6-[(N-(2-metil)propil)-4-(pirrolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el Ejemplo 46, usando isobutiral, con un 73% de rendimiento en la etapa de desbloqueo final para proporcionar el producto como un sólido, p.f. 55-70ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 0,93 (d, J=6,5, 6H), 1,76 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 3H), 2,49 (dd, J=8, 9, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,98 (t, J=9, 1H), 3,37 (h, J=7, 1H), 4,56 (ancho, 2H, NH_{2}), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7,5, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 21,0, 27,4, 33,2, 43,0, 54,9, 62,4, 64,9, 106,8, 110,7, 126,8, 127,5, 137,5, 138,3, 146,4, 156,0, 158,2.
EM (%): 296 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{19}H_{25}N_{3}\cdot2HCl\cdot2H_{2}O: C 56,43, H 7,73, N 10,39. Encontrado: C 56,13, H 7,52, N 10,40.
Ejemplo 48 8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-isobutil-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ol A. 8-[4-(6-(2,5-dimetilpirrolil)-piridin-2-il)-fenil]-3-bencil-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ol
A un matraz de fondo redondo de tres bocas y 125 ml equipado con un septo y una entrada de N_{2} se añadieron 1,86 g (5,70 mmol) de 6-bromo-2-(2,5-dimetilpirrolil)-piridina y 40 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se enfrió hasta alcanzar -60ºC y se añadieron, gota a gota, 2,73 ml (6,84 mmol) de una solución 2,5M de butil litio en hexano, y se agitó la solución durante 10 minutos a -60ºC. A continuación se añadió, gota a gota, una solución de 1,47 g (6,84 mmol) de 3-bencil-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ona en 15 ml de tetrahidrofurano seco y se agitó la reacción a -60ºC durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apagó con solución acuosa de cloruro amónico y se suspendió en acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con más solución acuosa de cloruro amónico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando metanol y cloruro de metileno para proporcionar 413 mg (16%) de un aceite amarillo que solidificó, p.f. 58-68ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,45 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,46 (s ancho, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,14 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,959 (m, 2H), 7,74 (d, J=8, 1H), 7,865 (t, J=8, 1H), 8,065 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 25,5, 41,8, 54,0, 61,8, 78,9, 107,0, 118,3, 120,0, 125,9, 126,8, 127,1, 128,2, 128,7, 137,6, 138,6, 151,7, 156,4.
EM (%): 464 (parental + 1, 100).
B. 8-[4-(6-(2,5-dimetilpirrolil)-piridin-2-il)-fenil]-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ol
Se preparó como en el Ejemplo 13C con un 73% de rendimiento como un sólido, p.f. 185-190ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,52 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 2,35 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,72 (d, J=8, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 8,04 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 24,7, 42,0, 47,1, 78,9, 107,0, 118,3, 119,9, 125,6, 127,1, 128,6, 137,5, 138,6, 147,1, 151,7, 156,4.
EM (%): 374 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O\cdot1/4(C_{4}H_{8}O_{3}): C 75,92, H 7,39, N 10,62. Encontrado: C 76,13, H 7,37, N 10,33.
C. 8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ol
Se preparó como en el Ejemplo 11D con un 84% de rendimiento como un sólido, p.f. 108-120ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,46 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,635 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,365 (d, J=8, 1H), 6,94 (d, J=7,5, 1H), 7,41 (t, J=8, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,75 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 24,4, 41,5, 46,7, 78,3, 107,3, 110,8, 125,3, 125,5, 126,9, 138,4, 138,6, 145,8, 155,6, 158,4.
EM (%): 296 (parental + 1, 100).
HRMS Calculado para C_{18}H_{21}N_{3}O: 286,1763. Encontrado: 286,1776.
D. 8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-isobutil-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ol
Se preparó como en el Ejemplo 47 con un 27% de rendimiento, p.f. 167-200ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 0,90 (d, J=6, 6H), 1,39 (m, 2H), 1,8 (ancho m, 3H), 2,2 (ancho m, 2H), 2,425 (s ancho, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 4,51 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7,5, 1 H), 7,465 (t, J=8, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,86 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,8, 25,15, 25,6, 41,5, 54,4, 65,6, 78,45, 107,4, 111,1, 125,6, 127,0, 138,6, 138,8, 155,7, 158,4.
EM (%): 352 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{29}N_{3}O\cdot2HCl\cdotH_{2}O: C 57,64, H 7,26, N 9,17. Encontrado: C 57,60, H 7,34, N 8,84.
Ejemplo 49 8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-furan-2-ilmetil-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ol
Se preparó como en el Ejemplo 48, usando furfural, con un 33% de rendimiento en la etapa de desbloqueo final para proporcionar el producto como un sólido, p.f. 187-202ºC.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,41 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,435 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,52 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,24 (d, J=3, 1H), 6,32 (dd, J=2, 3, 1H), 6,415 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7,5, 1H), 7,37 (d, J=2, 1H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,1, 41,5, 53,6, 53,8, 78,5, 107,3, 108,6, 110,1, 111,0, 125,6, 127,0, 138,4, 139,0, 141,9, 145,1, 155,6, 158,3.
EM (%): 376 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{2}\cdot2HCl\cdotH_{2}O: C 59,23, H 6,27. N 9,01. Encontrado: C 59,17, H 6,50, N 8,71.
Ejemplo 50 8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-bencil-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ol
Se preparó como en el Ejemplo 46, desbloqueando después de la etapa A, para proporcionar el producto como un sólido, p.f. 185-200ºC (desc.).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,41 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,41 (s ancho, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,58 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7,5, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,83 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,4, 41,7, 54,0, 61,8, 78,7, 107,3, 111,0, 125,6, 126,8, 27,0, 128,2, 128,8, 138,4, 138,9, 145,4, 155,7, 158,3.
EM (%): 386 (parental + 1, 100).
Análisis calculado para C_{25}H_{27}N_{3}O\cdot1/4CH_{2}Cl_{2}\cdot1/2(C_{4}H_{10}O): C 63,34, H 6,73, N 8,13. Encontrado: C 63,11, H 6,44, N 8,12.

Claims (12)

1. Un compuesto de la fórmula
10
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan de forma independiente de entre hidrógeno, hidroxi, metilo y metoxi; y G es un grupo de la fórmula
11
en la que n es cero o uno;
Y es NR^{3}R^{4}, alquilo C_{1}-C_{6} o aralquilo, en el que el radical arilo de dicho aralquilo es fenilo o naftilo y el radical alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y en el que dicho alquilo C_{1}-C_{6} y el radical arilo de dicho aralquilo puede estar sustituido con de cero a tres sustituyentes que se seleccionan, independientemente, de entre halógeno, nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquilo (C_{1}-C_{4})amino;
X es N cuando Y es alquilo C_{1}-C_{6}, aralquilo o alquilo C_{1}-C_{6}sustituido y X es CH cuando Y es NR^{3}R^{4};
q es cero, uno o dos;
m es cero, uno o dos; y
R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente, entre alquilo C_{1}-C_{6}, tetrahidronaftaleno y aralquilo, en el que el radical arilo de dicho aralquilo es fenilo o naftilo el radical alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y en el que dicho alquilo C_{1}-C_{6} y dicho tetrahidronaftaleno y el radical arilo de dicho aralquilo puede estar sustituido con de cero a tres sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de entre halógeno, nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4} amino;
o R^{3} y R^{4} forman, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, un anillo de piperazina, piperidina o pirrolidina o un anillo azabicíclico que contiene de 6 a 14 eslabones, 1 a 3 de los cuales son nitrógeno y el resto son carbono; y en el que dichos anillos de piperazina, piperidina y pirrolidona pueden opcionalmente estar sustituidos con uno o más sustituyentes, que se seleccionan, de forma independiente, de entre amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, (dialquilo C_{1}-C_{6})amino, anillos heterocíclicos de 5 a 6 eslabones sustituidos con fenilo que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo; y en el que los radicales fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3};
o en la que R^{3} y R^{4} forman, junto con el nitrógeno al que se encuentran unidos, 3-aza-biciclo[3,1,0]hex-6-ilamina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que q es cero o uno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que NR^{3}R^{4} es un anillo de piperidina, piperazina o pirrolidina opcionalmente sustituido como se ha definido en la reivindicación1, o un anillo 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que NR^{3}R^{4} es 4-feniletilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, fenetilamino o 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que NR^{3}R^{4} es un grupo de la fórmula
12
en la que NR^{5}R^{6} es NH_{2}.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que los grupos alquilo C_{1}-C_{6} y arilo de Y y los grupos alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y tetrahidronaftaleno de R^{3} y R^{4} están cada uno independientemente sustituidos con de cero a dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre cloro, flúor, bromo, yodo, nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi C_{1}-C_{4}y alquilamino C_{1}-C_{4}.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que dichos anillos NR^{3}R^{4} de piperazina, piperidina o pirrolidina están sustituidos con de cero a dos sustituyentes y en el que los radicales fenilo de cualquiera de dichos sustituyentes están sustituidos con de cero a dos sustituyentes.
8. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
6-[4-((2-(fenetil)-[2,2,1]biciclohept-1-il)metil)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[4-((2-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamino)-[2,2,1]biciclohept-1-il)metil)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[2-(N-fenetilamino)-5-fenil-ciclohexilmetil)metil)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[4-((2-(fenetil)-[2,2,1]biciclohept-1-il)metil)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[((2-(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamino)-5-fenil-ciclohexilmetil)metil)-fenil]-piridin-2-ilamina;
N-metil-(2-aminopirid-6-il-bencilideno)-oxoindol;
N-metil-(2-aminopirid-6-il-bencil)-oxoindol;
N-(2-dimetilaminoetil)-(2-aminopirid-6-il-bencilideno)-oxoindol;
N-(2-dimetilaminoetil)-(2-aminopirid-6-il-bencil)-oxoindol;
6-[(N-5-isoxazolilmetil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-acetamido)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-benzoilmetil-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(3,4-metilendioxibencil)]-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(2-furil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(5-isotiazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(5-tiazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(2-piridil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(3-piridil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(2-imidazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(4-imidazolil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(4-piridil)metil)-4-(piperidin-4-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
6-[(N-(2-furil)metil)-4-(pirrolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamina;
8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-isobutil-3-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ol;
8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-isobutil-3-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ol; y
8-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-3-bencil-3-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ol;
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno que requiere la inhibición de la NOS.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno seleccionado de entre el grupo formado por migraña, enfermedades inflamatorias, accidente cerebrovascular, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones químicas, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismos craneoencefálicos, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), tolerancia inducida por morfina y síndrome de abstinencia, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, miocardiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar como un medicamento.
ES97910587T 1996-12-06 1997-11-17 Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina utiles como inhibidores de nos. Expired - Lifetime ES2206691T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3279396P 1996-12-06 1996-12-06
US32793P 1996-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2206691T3 true ES2206691T3 (es) 2004-05-16

Family

ID=21866837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97910587T Expired - Lifetime ES2206691T3 (es) 1996-12-06 1997-11-17 Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina utiles como inhibidores de nos.

Country Status (42)

Country Link
US (3) US6235750B1 (es)
EP (1) EP0946512B1 (es)
JP (2) JP3604399B2 (es)
KR (1) KR100360633B1 (es)
CN (1) CN1117077C (es)
AP (1) AP848A (es)
AR (1) AR010331A1 (es)
AT (1) ATE251612T1 (es)
AU (2) AU4791797A (es)
BG (1) BG103540A (es)
BR (1) BR9714381A (es)
CA (1) CA2273479C (es)
CZ (1) CZ293863B6 (es)
DE (1) DE69725465T2 (es)
DK (1) DK0946512T3 (es)
DZ (1) DZ2361A1 (es)
EA (1) EA002907B1 (es)
ES (1) ES2206691T3 (es)
HN (2) HN1997000027A (es)
HR (1) HRP970664A2 (es)
HU (1) HUP0001848A3 (es)
ID (1) ID19056A (es)
IL (1) IL130111A0 (es)
IS (1) IS5053A (es)
MA (1) MA26453A1 (es)
NO (1) NO313517B1 (es)
NZ (1) NZ335733A (es)
OA (1) OA11123A (es)
PA (1) PA8442201A1 (es)
PE (1) PE46499A1 (es)
PL (1) PL333918A1 (es)
PT (1) PT946512E (es)
SI (1) SI0946512T1 (es)
SK (1) SK70899A3 (es)
TN (1) TNSN97198A1 (es)
TR (1) TR199901259T2 (es)
TW (1) TW491840B (es)
UA (1) UA59379C2 (es)
UY (1) UY24799A1 (es)
WO (1) WO1998024766A1 (es)
YU (1) YU25399A (es)
ZA (1) ZA9710906B (es)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0891332T3 (da) * 1996-03-29 2004-07-05 Pfizer 6-phenylpyridyl-2-aminderivater
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
FR2791674A1 (fr) * 1999-04-02 2000-10-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur utilisation en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2780971B1 (fr) * 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
KR20010085364A (ko) * 1998-08-11 2001-09-07 데이비드 존 우드 Ｎｏｓ 억제제에 대한 신규 제약 용도
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
SK12022001A3 (sk) 1999-02-25 2002-07-02 Pfizer Products Inc. 2-aminopyridíny obsahujúce ako substituenty kondenzované kruhové skupiny
MXPA01013452A (es) * 1999-07-23 2002-07-02 Shionogi & Co Inhibodores de diferenciacion th2.
FR2804429B1 (fr) * 2000-01-31 2003-05-09 Adir Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002080853A2 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic inhibitors of factor xa
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
CA2522323C (en) * 2003-04-14 2009-09-15 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as opioid receptor ligands
CN1295216C (zh) * 2003-07-04 2007-01-17 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 吲哚酮类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途
SG160342A1 (en) * 2005-02-21 2010-04-29 Proximagen Ltd Inhibition or treatment of dyskinesia
WO2006105795A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Leo Pharma A/S Novel indolinone derivatives
WO2008021849A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds as antagonists or inverse agonists at opioid receptors
RU2470017C2 (ru) 2007-06-08 2012-12-20 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пиперидина/пиперазина
AU2008258549B2 (en) 2007-06-08 2013-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JP5464709B2 (ja) 2007-06-08 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
CA2725933C (en) 2008-06-05 2018-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a dgat inhibitor and a ppar-agonist
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
EP2404902A1 (en) * 2009-03-05 2012-01-11 Shionogi&Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having npy y5 receptor antagonism
US11013844B2 (en) * 2014-11-20 2021-05-25 City Of Hope Treatment device for plasma virus inactivation
EP4063360A1 (en) * 2016-08-12 2022-09-28 Athenex, Inc. Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
US11833156B2 (en) 2017-09-22 2023-12-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
PL3697785T3 (pl) 2017-10-18 2023-08-07 Jubilant Epipad LLC Związki imidazopirydynowe jako inhibitory pad
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
MX2020005363A (es) 2017-11-24 2020-10-01 Jubilant Episcribe Llc Compuestos heterociclicos como inhibidores de prmt5.
MX2020009517A (es) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Compuestos biciclicos como inhibidores de la interaccion/activacio n de pdl/pd-l1.
US20220267269A1 (en) * 2019-06-14 2022-08-25 Srx Cardio, Llc Compounds for the modulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)
US12115154B2 (en) * 2020-12-16 2024-10-15 Srx Cardio, Llc Compounds for the modulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014780A1 (en) 1991-02-19 1992-09-03 Akzo N.V. Stabilized carbon monoxide-olefin copolymers
WO1994014780A1 (en) * 1992-12-18 1994-07-07 The Wellcome Foundation Limited Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
US5621004A (en) 1994-06-03 1997-04-15 Robert W. Dunn Method for treating emesis
WO1996018616A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
DK0891332T3 (da) * 1996-03-29 2004-07-05 Pfizer 6-phenylpyridyl-2-aminderivater
US6093743A (en) 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor

Also Published As

Publication number Publication date
DK0946512T3 (da) 2004-01-12
US20020103227A1 (en) 2002-08-01
NZ335733A (en) 2001-01-26
CN1117077C (zh) 2003-08-06
PA8442201A1 (es) 2000-05-24
EP0946512B1 (en) 2003-10-08
UY24799A1 (es) 2001-08-27
JP2000505814A (ja) 2000-05-16
EA002907B1 (ru) 2002-10-31
PL333918A1 (en) 2000-01-31
CA2273479A1 (en) 1998-06-11
PT946512E (pt) 2004-01-30
AP848A (en) 2000-06-09
JP2005170924A (ja) 2005-06-30
IS5053A (is) 1999-05-18
CN1239952A (zh) 1999-12-29
ZA9710906B (en) 1999-06-09
YU25399A (sh) 2001-07-10
JP3604399B2 (ja) 2004-12-22
NO992725D0 (no) 1999-06-04
BR9714381A (pt) 2000-05-02
TR199901259T2 (xx) 1999-08-23
HUP0001848A2 (hu) 2001-04-28
HUP0001848A3 (en) 2002-03-28
EA199900448A1 (ru) 2000-02-28
DZ2361A1 (fr) 2002-12-28
WO1998024766A1 (en) 1998-06-11
DE69725465D1 (de) 2003-11-13
CZ293863B6 (cs) 2004-08-18
KR100360633B1 (ko) 2002-11-13
MA26453A1 (fr) 2004-12-20
TNSN97198A1 (fr) 2005-03-15
US6235750B1 (en) 2001-05-22
ID19056A (id) 1998-06-11
US20020032191A1 (en) 2002-03-14
HN1997000149A (es) 1997-12-26
SK70899A3 (en) 2002-04-04
AU4791797A (en) 1998-06-29
BG103540A (bg) 2000-12-29
HN1997000027A (es) 1997-06-05
AR010331A1 (es) 2000-06-07
TW491840B (en) 2002-06-21
DE69725465T2 (de) 2004-05-06
AU766080B2 (en) 2003-10-09
PE46499A1 (es) 1999-05-12
CA2273479C (en) 2006-02-07
NO313517B1 (no) 2002-10-14
EP0946512A1 (en) 1999-10-06
KR20000057413A (ko) 2000-09-15
NO992725L (no) 1999-06-04
CZ201799A3 (cs) 2000-07-12
UA59379C2 (uk) 2003-09-15
SI0946512T1 (en) 2004-04-30
ATE251612T1 (de) 2003-10-15
AU7205001A (en) 2001-11-15
OA11123A (en) 2003-04-07
AP9701156A0 (en) 1998-01-31
IL130111A0 (en) 2000-06-01
HRP970664A2 (en) 1998-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2206691T3 (es) Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina utiles como inhibidores de nos.
ES2203976T3 (es) 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
ES2214604T3 (es) Derivados de la 6-fenilpiridil-2-amina.
ES2670093T3 (es) Antagonistas del receptor de P2X7 de tiazol u oxazol sustituidos
EP1007512B1 (en) Branched alkoxy-subsituted 2-aminopyridines as nos inhibitors
ES2200813T3 (es) 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillo condesado.
ES2235475T3 (es) 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados como inhibidores de oxido nitrico sintasa.
ES2275917T3 (es) 2-amino-6-(fenil-2,4,5-sustituido)-piridinas para usar como inhibidores de la oxido nitrico sintasa.
US20010049379A1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
US20040142924A1 (en) 6-Phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as NOS inhibitors
CZ20004494A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého
JPH1081622A (ja) 新規な一酸化窒素合成酵素阻害剤