ES2256450T3 - Ciclosporina modificada utilizable como profarmaco y su uso. - Google Patents
Ciclosporina modificada utilizable como profarmaco y su uso.Info
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Abstract
Profármaco que consiste en un undecapéptido cíclico cuya cadena peptídica comprende al menos un resto de aminoácido de la fórmula general (I) siguiente: en la que: - el átomo de carbono Ca constituye uno de los eslabones del anillo undecapeptídico; - los sustituyentes Y representan cada uno un átomo de hidrógeno, o constituyen juntos un enlace; - los sustituyentes R1 y R3 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo, un grupo alcarilo, un grupo heteroalquilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquil- heterocíclico, un grupo heterocíclico-alquilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, estando dichos grupos eventualmente sustituidos con al menos uno de los grupos seleccionados de entre -COOH, -CONHR8, -NHC=NH(NH2), -NHC=NR8(NH2), -NH2, -NHR8, -NR82, -N+R83, -OH, -OPO(OR8)2, - OPO(OH)(OR8), -OPO(OH)2, -OSO(OR8)2, -OSO(OH)(OR8), - OSO(OH)2, y las distintas formas salificadas de estos grupos, representando cada uno de los sustituyentes R8, independientemente uno del otro, un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; - los sustituyentes R2 y R4 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alcarilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado; - los sustituyentes R5 y R6 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y - el sustituyente R7 representa un grupo aralquilo, un grupo alcarilo, un grupo heteroalquilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquil-heterocíclico, un grupo heterocíclico-alquilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, estando dichos grupos eventualmente sustituidos con al menos uno de los grupos seleccionados de entre -COOH, -CONHR8, - NHC=NH(NH2), -NHC=NR8(NH2), -NH2, -NHR8, -NR82, -N+R83, -OH, -OPO(OR8)2, -OPO(OH)(OR8), -OPO(OH)2, -OSO(OR8)2, - OSO(OH)(OR8), -OSO(OH)2, y las distintas formas salificadas de estos grupos, teniendo cada uno de los sustituyentes R8 la definición anterior.
Description
Ciclosporina modificada utilizable como
profármaco y su uso.
La presente invención se refiere a un profármaco
que consiste en un undecapéptido cíclico, y a su uso como
medicamento, destinado en particular al tratamiento de patologías
oculares.
Las ciclosporinas constituyen una clase
estructuralmente distinta de los péptidos cíclicos que tienen en
común el hecho de que consisten en una cadena de once aminoácidos,
siendo algunos atípicos, bien por el hecho de su configuración D, o
bien por el hecho de la estructura química compleja de su cadena
lateral, o también por el hecho de la alquilación del grupo
amino.
Hasta la fecha, se han aislado una treintena de
ciclosporinas a partir de una fuente fúngica, y se han obtenido
numerosos undecapéptidos cíclicos análogos a estos productos
naturales mediante semisíntesis o mediante síntesis total. Entre
estos análogos de undecapéptidos cíclicos, se encuentran igualmente
peptólidos o depsipéptidos, es decir polipéptidos cíclicos que
contienen igualmente en su cadena enlaces éster.
A continuación en esta descripción y al menos que
se especifique de otra manera, por "ciclosporina" se entenderá
tanto los undecapéptidos cíclicos obtenidos de una fuente natural
como sus análogos obtenidos mediante semisíntesis o mediante
síntesis total, incluyendo los peptólidos obtenidos de una fuente
natural o sus análogos obtenidos mediante semisíntesis o mediante
síntesis total.
El primer miembro de esta familia de las
ciclosporinas que se ha aislado y que a continuación fue
identificado la Ciclosporina A. La cadena peptídica que constituye
su ciclo undecapeptídico es la siguiente:
-MeBmt-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
siendo su estructura química
desarrollada la
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los aminoácidos atípicos que comprende este
undecapéptido cíclico, se observa en particular el que se encuentra
en posición 1, a saber,
N-metil-(4R)-4-((E)-2-butenil)-4-metil-L-treonina,
denominado MeBmt.
Este aminoácido es específico de las
ciclosporinas, siendo posible reducir opcionalmente el grupo
etilénico. Posee un grupo amina que está metilado. Además, el grupo
hidroxilo que lleva es muy relevante en el sentido en el que es el
único grupo de todo este undecapéptido cíclico susceptible de
producir modificaciones químicas. Además, se puede observar de
antemano que se encuentra en un sitio estérico fuertemente impedido,
haciendo extremadamente delicado cualquier acercamiento del
reactivo.
Estos undecapéptidos cíclicos, ya sean de origen
natural u obtenidos mediante síntesis, presentan un espectro amplio
de actividades biológicas, entre las cuales las más conocidas son
las actividades inmunosupresoras, antiinflamatorias,
antiparasitarias, o actividades que permiten combatir o disminuir la
resistencia de tumores cancerígenos a otras medicaciones. Se ha
encontrado que algunos de estos undecapéptidos cíclicos poseen
actividades antivíricas prometedoras, en particular en el
tratamiento del SIDA inhibiendo la replicación del virus de la
inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1).
\newpage
A este respecto, se ha descrito en la solicitud
de patente WO 00/01715 un cierto número de undecapéptidos cíclicos,
obtenidos mediante semisíntesis y que tienen una estructura análoga
a la de la Ciclosporina A, pero cuya naturaleza de los aminoácidos
que se encuentran en posición 4, o en posición 3 y 4, ha sido
modificada con relación al aminoácido MeBmt.
Recientes desarrollos farmacológicos han
permitido la esperanza de que el efecto inmunomoderador de las
ciclosporinas, en particular el efecto de la Ciclosporina A, efecto
reversible, no mielotóxico, y para el cual se han enumerado pocos
efectos secundarios, se pueda aprovechar en particular en el campo
de la oftalmología, para un tratamiento local, en particular de
patologías superficiales del ojo y de su entorno.
Entre estas patologías se encuentran, entre
otras, las queratoconjuntivitis secas, llamadas igualmente síndrome
del ojo seco, el síndrome de Sjögren, las queratoconjuntivitis
alérgicas, en particular las resistentes a los corticosteroides,
las conjuntivitis que producen moco y sinequia, las queratitis
estromales herpéticas, las queratitis límbicas inmunitarias, la
queratitis de Thygeson, la prevención del rechazo de transplantes
de córnea, y como tratamiento adyuvante de una cirugía
filtrante.
Los undecapéptidos cíclicos de la familia de las
ciclosporinas poseen un carácter fuertemente hidrófobo, reduciendo
por lo tanto su solubilidad en agua. Este carácter está relacionado
con la naturaleza de la cadena lateral de la mayoría de sus
aminoácidos, pero igualmente con el hecho de que algunos de estos
aminoácidos tienen metilado su grupo amino, limitando así el número
posible de formación de enlaces de hidrógeno intermolecular entre
el undecapéptido cíclico y, por ejemplo, un medio de solubilización
acuoso.
Como resultado, la administración por vía
intravenosa (i.v.) de estas ciclosporinas requiere el desarrollo de
formulaciones galénicas muy complejas, principalmente en forma de
emulsiones, a veces de estabilidad precaria y que son difíciles de
manipular, y que son fuentes de efectos secundarios adversos.
A título de ejemplo, una de las preparaciones
para infusión i.v. de Ciclosporina A, disponible comercialmente con
la marca comercial Sandimmun, consiste en una microemulsión que usa,
como excipiente, un aceite de ricino polioxietilenado, conocido con
el nombre comercial Crémophor. Esta preparación se conserva en
forma de un concentrado, y debe ser diluida justo antes de su
administración.
Por razón del uso de este aceite de ricino, que
se sabe que solubiliza algunos de los componentes de materiales
sintéticos, el fabricante recomienda utilizar, durante la
manipulación de esta preparación, solamente material hecho de
vidrio o, en su defecto, un material sintético conforme a las
"normas de Pharmacopea Europea para los recipientes destinados a
contener sangre", teniendo que estar todos estos materiales
libres de aceite de silicona y de
grasas.
grasas.
Además, advierte al médico de que este aceite de
ricino es capaz de provocar reacciones anafilactoides y, por eso,
recomienda que la administración por vía intravenosa se reserve a
los casos en los que la administración oral es imposible.
El desarrollo de las aplicaciones prometedoras de
las ciclosporinas mediante administración local en oftalmología
sigue siendo lento debido también a las dificultades para
desarrollar formulaciones galénicas apropiadas, que presentan en
particular una buena tolerancia local y que no emborrone la visión
debido a la presencia de agentes
viscosos.
viscosos.
Así, a título de ejemplo, Robert et al.
han recientemente repasado, en J. Fr. Ophtalmol., 2001,
24(5), 527, todas las dificultades técnicas que hay que
resolver debido al carácter lipófilo de las formulaciones galénicas
que permiten administrar la Ciclosporina A localmente en
oftalmología, y todos los problemas de tolerancia local que
conllevan estas formulaciones.
Una de las conclusiones que se puede extraer de
este repaso es que, hasta hoy en día, no existe ninguna formulación
en forma de un colirio que sea apta para ser administrada localmente
para el tratamiento de afecciones del ojo y de su entorno. Esta
conclusión se puede ampliar al uso de la ciclosporina para el
tratamiento local de afecciones de las mucosas o de afecciones
cutáneas.
Por consecuencia, existe todavía una necesidad de
poner a disposición del médico ciclosporinas, sea cual sea su
origen, natural o sintético, o derivados de estas ciclosporinas que
se puedan administrar fácilmente a un paciente, en particular local
o intravenosamente, a la vez que se evita el uso de formulaciones
galénicas complejas con estabilidad precaria y que son difíciles de
manipular, y que son fuentes de efectos secundarios adversos.
Esta necesidad existe aun más si estas
ciclosporinas, de origen natural o sintético, se deben de aplicar
localmente al ojo o a su entorno.
Una de las posibilidades que se presenta al
médico cuando se enfrenta al problema de hacer asimilable, en un
medio fisiológico, una molécula farmacológicamente activa hidrófoba
es modificarla químicamente a fin de conferirle un carácter
hidrófilo.
Con el fin de evitar alterar las propiedades
farmacológicas de tal molécula farmacológicamente activa, esta
modificación química puede consistir en la preparación de un
precursor, si es posible un precursor inactivo, de esta molécula
farmacológicamente activa que, una vez administrada y bajo el efecto
de las condiciones fisiológicas que existen localmente en el
organismo, se modificará química o enzimáticamente de tal manera
que la molécula farmacológicamente activa sea liberada, si es
posible, bien en el sitio en el que se debe de producir su acción
farmacológica, o bien en la sangre, que transportará esta molécula
farmacológicamente activa así liberada a su sitio de acción,
correspondiendo esto al concepto de "profármaco". A
continuación en esta descripción, el precursor en cuestión de dicha
molécula farmacológicamente activa se denomina
"profármaco".
Ya se conoce la modificación química de la
estructura de la Ciclosporina A para conferir al producto obtenido
un carácter hidrófilo.
Así, Rothbard et al. han descrito, en la
solicitud de patente WO 01/13957, un método para mejorar la
administración de moléculas farmacológicamente activas, y para
permitirles atravesar la dermis y las membranas epiteliales, que
consiste en injertar en estas moléculas, de manera reversible, una
cadena lateral que consiste en fragmentos de una cadena de
poliarginina. Entre estas moléculas farmacológicamente activas, se
encuentran moléculas con carácter hidrófobo tal como la
Ciclosporina A.
Sin embargo, tales conjugados son extremadamente
delicados para manipular y conservar debido a que, como se indica
en esta misma solicitud citada, la molécula farmacológicamente
activa se libera directamente en cuanto que el pH del medio supera
7. Además, cuando se libera esta molécula farmacológicamente activa,
los fragmentos de cadena de poliarginina se liberan en el
organismo. Estas poliargininas, conocidas por su toxicidad y su
poder irritante, provocarían irritaciones de forma que no se puede
prever un uso, en el campo oftálmico, de tales conjugados de
cliclosporina.
En la solicitud de patente WO 00/67801, Crooks
et al. describen la preparación de profármacos de agentes
antiinflamatorios tales como el flurbiprofeno a fin de poder
administrarlos localmente en contacto del ojo, evitando esta vez,
al mismo tiempo, cualquier irritación local. Esto se logró, para un
cierto número de medicamentos, introduciendo cadenas oxigenadas o
polioxigenadas.
Por otro lado, cuando se deseo someter a la
Ciclosporina A a las mismas modificaciones químicas, se han
conseguido obtener solamente productos que se describen como
estables, dicho de otra manera, que no se rompen para liberar la
Ciclosporina A, tanto si está en contacto del suero humano como en
un tampón de fosfato a un pH 7,4. En los documentos
WO-A-2001 05819 (Kuhnil) y
WO-A-2000 08333 (University of
Kansas), se describen otros profármacos de ciclosporinas.
En consecuencia, la presente invención tiene por
objeto poner a disposición del médico profármacos de undecapéptidos
cíclicos de la familia de las ciclosporinas, que, por una parte, se
puedan administrar en el medio fisiológico sin tener que realizar
formulaciones galénicas elaboradas, y, por otra parte, que se
puedan conservar y después manipular y administrar sin tener que
preocuparse en particular de las condiciones de pH del entorno.
La presente invención tiene igualmente por objeto
poner a disposición del médico profármacos de undecapéptidos
cíclicos de la familia de las ciclosporinas que se puedan
administrar localmente de manera general, y en particular sobre la
superficie ocular o sobre las mucosas, y que, después, puedan
liberar en un tiempo de semivida apropiada, el undecapéptido
cíclico farmacológicamente activo, sin irritación local.
Para ello, la presente invención se refiere a un
profármaco que consiste en un undecapéptido cíclico cuya cadena
peptídica comprende al menos un resto de aminoácido de fórmula
general (I) siguiente:
en la
que:
- -
- el átomo de carbono C^{a} constituye uno de los eslabones del ciclo undecapeptídico;
- -
- los sustituyentes Y representan cada uno un átomo de hidrógeno, o constituyen juntos un enlace;
- -
- los sustituyentes R^{1} y R^{3} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo, un grupo alcarilo, un grupo heteroalquilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquil-heterocíclico, un grupo heterocíclico-alquilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, estando dichos grupos opcionalmente sustituidos con al menos uno de los grupos seleccionados de entre -COOH, -CONHR^{8}, -NHC=NH(NH_{2}), -NHC=NR^{8}(NH_{2}), -NH_{2}, -NHR^{8}, -NR^{8}_{2}, -N^{+}R^{8}_{3}, -OH, -OPO(OR^{8})_{2}, -OPO(OH)(OR^{8}), -OPO(OH)_{2}, -OSO(OR^{8})_{2}, -OSO(OH)(OR^{8}), -OSO(OH)_{2}, y las distintas formas salificadas de estos grupos, representando cada uno de los sustituyentes R^{8}, independientemente uno del otro, un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- -
- los sustituyentes R^{2} y R^{4} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alcarilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado;
- -
- los sustituyentes R^{5} y R^{6} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado; y
- -
- el sustituyente R^{7} representa un grupo aralquilo, un grupo alcarilo, un grupo heteroalquilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquil-heterocíclico, un grupo heterocíclico-alquilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, estando dichos grupos opcionalmente sustituidos con al menos uno de los grupos seleccionados de entre -COOH, -CONHR^{8}, -NHC=NH(NH_{2}), -NHC=NR^{8}(NH_{2}), -NH_{2}, -NHR^{8}, -NR^{8}_{2}, -N^{+}R^{8}_{3}, -OH, -OPO(OR^{8})_{2}, -OPO(OH)(OR^{8}), -OPO(OH)_{2}, -OSO(OR^{8})_{2}, -OSO(OH)(OR^{8}), -OSO(OH)_{2}, y las distintas formas salificadas de estos grupos, teniendo cada uno de los sustituyentes R^{8} la definición anterior.
Cuando los dos sustituyentes Y constituyen juntos
un enlace, dicho resto de aminoácido de fórmula general (I) deriva
de un resto de la
N-metil-(4R)-4-((E)-2-butenil)-4-metil-L-treonina,
en el que el grupo hidroxilo de la treonina se ha esterificado de
manera apropiada, y la molécula farmacológicamente activa que se
liberará cuando el profármaco se rompa en el organismo consistirá en
un undecapéptido cíclico cuya cadena peptídica comprende al menos
un resto
N-metil-(4R)-4-((E)-2-butenil)-4-metil-L-treonina
(MeBmt).
Igualmente, cuando los dos sustituyentes Y
representan cada uno un átomo de hidrógeno, dicho resto de
aminoácido de fórmula general (I) deriva de un resto de la
N-metil-(4R)-4-butil-4-metil-L-treonina,
en el que el grupo hidroxilo de la treonina se ha esterificado de
manera apropiada, y la molécula farmacológicamente activa que se
liberará cuando el profármaco se rompa en el organismo consistirá en
un undecapéptido cíclico cuya cadena peptídica comprende al menos
un resto
N-metil-(4R)-4-butil-4-metil-L-treonina
(Dh-MeBmt).
Preferentemente, en la fórmula general (I) que
define a dicho resto de aminoácido, al menos uno de los
sustituyentes R^{1} y R^{3} representa un grupo aralquilo, un
grupo alcarilo, un grupo heteroalquilo, un grupo heterocíclico, un
grupo alquil-heterocíclico, un grupo
heterocíclico-alquilo o un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, estando cada uno de
dichos grupos sustituido con al menos uno de los grupos
seleccionados de entre -COOH, -CONHR^{8},
-NHC=NH(NH_{2}), -NHC=NR^{8}(NH_{2}),
-NH_{2}, -NHR^{8}, -NR^{8}_{2}, -N^{+}R^{8}_{3}, -OH,
-OPO(OR^{8})_{2},
-OPO(OH)(OR^{8}), -OPO(OH)_{2}, -OSO(OR^{8})_{2}, -OSO(OH)(OR^{8}), -OSO(OH)_{2}, y las distintas formas salificadas de estos grupos, teniendo cada uno de los sustituyentes R^{8} la definición anterior. Estos grupos, reconocidos por su carácter polar, mejoran fuertemente el carácter hidrófilo conferido a dicho profármaco.
-OPO(OH)(OR^{8}), -OPO(OH)_{2}, -OSO(OR^{8})_{2}, -OSO(OH)(OR^{8}), -OSO(OH)_{2}, y las distintas formas salificadas de estos grupos, teniendo cada uno de los sustituyentes R^{8} la definición anterior. Estos grupos, reconocidos por su carácter polar, mejoran fuertemente el carácter hidrófilo conferido a dicho profármaco.
Más preferentemente, dichos grupos aralquilo,
alcarilo, heteroalquilo, heterocíclico,
alquil-heterocíclico,
heterocíclico-alquilo o alquilo anteriores están
sustituidos con al menos uno de los grupos seleccionados de entre
-NR^{8}_{2}, -N^{+}R^{8}_{3}, -OPO(OH)_{2}
o las distintas formas salificadas de estos grupos, teniendo cada
uno de los sustituyentes R^{8} la definición anterior.
Más preferentemente, al menos uno de dichos
sustituyentes R^{1} y R^{3} representa un grupo alquilo lineal
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con al menos uno de
los grupos seleccionados de entre -NR^{8}_{2},
-N^{+}R^{8}_{3}, -OPO(OH)_{2}
o las distintas formas salificadas de estos grupos, teniendo cada uno de los sustituyentes R^{8} la definición anterior.
o las distintas formas salificadas de estos grupos, teniendo cada uno de los sustituyentes R^{8} la definición anterior.
Cuando dichos sustituyentes R^{1} y R^{3}
representan un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono sustituidos con al menos uno de los grupos seleccionados de
entre -NR^{8}_{2}, -N^{+}R^{8}_{3},
-OPO(OH)_{2} o las distintas formas salificadas de
estos grupos, teniendo cada uno de los sustituyentes R^{8} la
definición anterior, los restos de aminoácidos correspondientes
derivan preferentemente:
- -
- bien de restos de serina, homoserina, treonina, alotreonina, N-metilserina, N-metiltreonina, N-metilhomoserina, en una cualquiera de las configuraciones (D) o (L), preferentemente (L), y en los que el grupo hidroxilo se ha funcionalizado de manera apropiada tal que la cadena lateral de estos restos de aminoácidos lleva los grupos polares y/o solubilizantes; o
- -
- de restos de lisina, ornitina, arginina, N-delta-metilarginina, N-alfa-metilarginina, N-metillisina, en una cualquiera de las configuraciones (D) o (L), preferentemente (L), y en los que el grupo respectivamente amina o imina se ha funcionalizado de manera apropiada tal que la cadena lateral de estos restos de aminoácidos lleva los grupos polares y/o solubilizantes.
Cuando los sustituyentes R^{1}, R^{2} y/o
R^{3}, R^{4} que forman los pares (R^{1}, R^{2}) y/o
(R^{3}, R^{4}), son grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono, pueden formar, en cada par, una cadena alquilénica que
forma, con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno que los
llevan, un anillo. Preferentemente, constituyen la cadena lateral
de un resto de prolina.
Cuando los sustituyentes R^{1} y R^{3}
representan, independientemente uno del otro, un átomo de
hidrógeno, un grupo aralquilo, un grupo alcarilo, un grupo
heteroalquilo, un grupo heterocíclico, un grupo
alquil-heterocíclico, un grupo
heterocíclico-alquilo o un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, pero dichos grupos
no están sustituidos con al menos uno de los grupos seleccionados
de entre -COOH, -CONHR^{8}, -NHC=NH(NH_{2}),
-NHC=NR^{8}(NH_{2}), -NH_{2}, -NHR^{8},
-NR^{8}_{2}, -N^{+}R^{8}_{3}, -OH,
-OPO(OR^{8})_{2}, -OPO(OH)(OR^{8}),
-OPO(OH)_{2},
-OSO(OR^{8})_{2},
-OSO(OH)(OR^{8}), -OSO(OH)_{2}, y las distintas formas salificadas de estos grupos, entonces representan preferentemente las cadenas laterales de restos de aminoácidos, con configuraciones (D) o (L), preferentemente (L), o de restos de dichos aminoácidos en formas protegidas y/o activadas, y que tienen eventualmente su grupo amina alquilado, habitualmente disponible en el comercio. Más preferentemente, dichos restos de aminoácidos se selecciona de entre los veinte aminoácidos habitualmente denominados aminoácidos naturales.
-OSO(OH)(OR^{8}), -OSO(OH)_{2}, y las distintas formas salificadas de estos grupos, entonces representan preferentemente las cadenas laterales de restos de aminoácidos, con configuraciones (D) o (L), preferentemente (L), o de restos de dichos aminoácidos en formas protegidas y/o activadas, y que tienen eventualmente su grupo amina alquilado, habitualmente disponible en el comercio. Más preferentemente, dichos restos de aminoácidos se selecciona de entre los veinte aminoácidos habitualmente denominados aminoácidos naturales.
Más preferentemente, en la fórmula general (I),
los sustituyentes R^{5} y R^{6} no pueden representar
simultáneamente un átomo de hidrógeno. Más preferentemente, al menos
uno de dichos sustituyentes R^{5} y R^{6} representa un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y
el sustituyente R^{7} representa un grupo aralquilo o un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o
ramificado.
Aun más preferentemente, dichos sustituyentes
R^{5} y R^{6} representan, independientemente uno del otro, un
átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Preferentemente, dicho profármaco consiste en un
undecapéptido cíclico cuya cadena peptídica comprende un solo resto
de aminoácido de fórmula general (I), y forma así un anillo
undecapeptídico con una secuencia lineal de diez aminoácidos de
fórmula general (II) siguiente:
(II)-T-U-V-W-MeLeu-Ala-X-MeLeu-Z-MeVal-
en la
que:
- -
- T se selecciona de entre los aminoácidos Ala, Abu, Nval, Val y Thr;
- -
- U se selecciona de entre los aminoácidos Sar, (D)MeSer, (D)MeAla y (D)MeSer(OCOR^{9}), representando R^{9} un átomo de hidrógeno, un grupo alcarilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado;
- -
- V representa un aminoácido de fórmula general (N-R^{10})aa, siendo aa seleccionado de entre los aminoácidos Val, Leu, Ile, Thr, Phe, Tyr, y siendo R^{10} un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- -
- W se selecciona de entre los aminoácidos Val, Nval y Leu;
- -
- X se selecciona de entre los aminoácidos (D)Ala, (D)Ser, (D)Hiv, (D)Val y (D)Thr, representando (D)Hiv un resto del ácido D-2-hidroxi-isovalérico; y
- -
- Z se selecciona de entre los aminoácidos Leu y MeLeu.
Así, cuando, en dicho resto de aminoácido de
fórmula general (I), los dos sustituyentes Y representan cada uno
un átomo de hidrógeno, la molécula farmacológicamente activa que se
liberará, durante la ruptura del profármaco en el organismo,
consistirá en un undecapéptido cíclico de la familia de las
ciclosporinas cuya cadena peptídica contiene un resto de
N-metil-(4R)-4-butil-4-metil-L-treonina
(Dh-MeBmt).
Igualmente, cuando, en dicho resto de aminoácido
de fórmula general (I), los dos sustituyentes Y constituyen juntos
un enlace, la molécula farmacológicamente activa que se liberará,
durante la ruptura del profármaco en el organismo, consistirá en un
undecapéptido cíclico de la familia de las ciclosporinas cuya
cadena peptídica contiene un resto de
N-metil-(4R)-4-((E)-2-butenil)-4-metil-L-treonina
(MeBmt).
Preferentemente, estos undecapéptidos cíclicos
corresponden a las ciclosporinas ya descritas en la bibliografía
por poseer propiedades farmacológicas, y que tienen en su cadena
peptídica, bien un resto de
N-metil-(4R)-4-((E)-2-butenil)-4-metil-L-treonina
(MeBmt), o bien un resto de
N-metil-(4R)-4-butil-4-metil-L-treonina
(Dh-MeBmt).
Más preferentemente, la secuencia lineal de los
diez restos de aminoácidos restantes que constituyen, con dicho
resto de aminoácido de fórmula general (I), dicho undecapéptido
cíclico se selecciona de entre las secuencias siguientes de fórmula
(III) a (XIV):
- -Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
- (III);
- -Abu-(D)MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
- (IV);
- -Thr-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
- (V);
- -Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
- (VI);
- -NVal-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
- (VII);
- -Val-(D)MeAla-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
- (VIII);
- -Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Val-MeLeu-Leu-MeVal-
- (IX);
- -Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Thr-MeLeu-Leu-MeVal-
- (X);
- -Abu-(D)MeSer(OAc)-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-Leu-MeVal-
- (XI);
- -Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ser-MeLeu-MeLeu-MeVal-
- (XII);
- -Thr-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-(D)Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-
- (XIII);
y
- -Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Val-MeLeu-Leu-MeVal-
- (XIV).
La molécula farmacológicamente activa que se
liberará durante la ruptura del profármaco en el organismo será
entonces respectivamente una de las ciclosporinas siguientes con,
según los casos, un resto derivado de la treonina con una cadena de
butenilo (MeBmt) o de butilo (Dh-MeBmt):
Ciclosporina A (CsA);
(D)MeAla^{3}EtVal^{4}CsA (documento WO 00/01715);
ciclosporina C (CsC); ciclosporina D (CsD); ciclosporina G (CsG);
(D)MeAla^{3}CsD; (D)Val^{8}Csl;
(D)Thr^{8}Csl; (D)MeSer(OAc)^{3}CsT;
(D)Ser^{8}CsA (Progress in Medicinal Chemistry, Vol. 25,
ed. Ellis y West, Elsevier Science Publ., Biomedical Division,
1998, p. 1-33);
Thr^{2}Leu^{5}(D)Hiv^{8}Leu^{10}CsC (The
Journal of Biological Chemistry, 1991, 266(24), 15570);
(D)Val^{8}Leu^{10}CsA; siendo las ciclosporinas A, C, D,
G, I y T descritas en Progress in the Chemistry of Organic Natural
Products, 1986, 50, 124, siendo las ciclosporinas restantes
preparadas por analogía con el método descrito en Helvetica Chimica
Acta, 1984, 67, 502.
Más preferentemente, los profármacos de la
presente invención tienen, respectivamente, las fórmulas (XV) y
(XVI) siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
El profármaco según la presente invención se
puede preparar aplicando métodos de síntesis química bien conocidos
por el experto en química de los péptidos, y más particularmente en
la química de las ciclosporinas.
Mediante la elección apropiada de los distintos
sustituyentes que definen el resto de aminoácido de fórmula general
(I), se ha encontrado que los profármacos según la presente
invención poseen, de manera interesante, un carácter hidrófilo
fuertemente mejorado con relación a la molécula farmacológicamente
activa generada durante la ruptura de dicho profármaco. A título de
ejemplo, la solubilidad de algunos profármacos de la presente
invención, que generan después de la ruptura la Cliclosporina A, es
de al menos 3000 veces mayor que la de la Ciclosporina A.
Por consecuencia, los profármacos de la presente
invención se pueden fácilmente incorporar en formulaciones
galénicas acuosas.
Igualmente, de manera notable, se encuentra que
los profármacos de la presente invención no son sensibles a las
condiciones de pH que se encuentran habitualmente para este tipo de
aplicación cuando se encuentran en disolución acuosa.
Además, los profármacos de la presente invención
cumplen totalmente su papel liberando, con un tiempo de semivida
totalmente apropiado para una aplicación terapéutica, la molécula
farmacológicamente activa cuando están en contacto con las enzimas
presentes en los humores biológicos.
La presente invención se refiere igualmente a un
profármaco tal como se describe anteriormente como medicamento.
Tal medicamento se utiliza preferentemente para
el tratamiento de las patologías o estados fisiológicos que
necesiten de antemano el uso de una ciclosporina, en particular
todas las patologías que necesiten el uso de la Ciclosporina A
local o sistémicamente por vía intravenosa.
Tal medicamento se destina particularmente para
permitir la supervivencia prolongada de los aloinjertos de órganos
tales como el riñón, el corazón, el hígado, el páncreas, el pulmón,
el intestino delgado, o la médula ósea. Se puede destinar
igualmente para inhibir la replicación del virus de la
inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1).
En tales aplicaciones, la posología del
profármaco de la presente invención, en la administración sistémica
intravenosa, es igual a la concentración en ciclosporina generada
durante la ruptura, por ejemplo de la Ciclosporina A, que
corresponde a las concentraciones terapéuticas habitualmente
recomendadas.
Más preferentemente, tal medicamento se utiliza
en el campo oftálmico y se destina, particularmente, para el
tratamiento de patologías del ojo y de su entorno.
Entre estas patologías, se encuentran, entre
otras, queratoconjuntivitis secas, denominadas igualmente síndrome
del ojo seco, el síndrome de Sjögren, las queratoconjuntivitis
alérgicas, en particular las resistentes a los corticosteroides,
las conjuntivitis que producen moco y sinequia, las keratitis
estrómicas herpéticas, las keratitis límbicas inmunitarias, la
keratitis de Thygeson, las patologías relacionadas con los injertos
de córnea, y como tratamiento adyuvante de una cirugía filtrante.
Más preferentemente, el medicamento de la presente invención se
utiliza para el tratamiento de las queratoconjuntivitis secas.
En tales aplicaciones, la posología del
profármaco de la presente invención es tal que la concentración
lacrimal de ciclosporina generada durante la ruptura del profármaco,
por ejemplo de Ciclosporina A, debe de ser mayor que 0,5 \mug/l
en la administración por vía local.
El medicamento de la presente invención se puede
administrar por vía tópica, en particular para el tratamiento local
de afecciones de las mucosas o de afecciones cutáneas, o por vía
parenteral, en particular por vía intravenosa. Igualmente, se puede
administrar por vía oral con el objetivo de mejorar la
biodisponibilidad de la ciclosporina, por ejemplo de la
Ciclosporina A.
Cuando el medicamento de la presente invención se
administra por vía parenteral, las preparaciones galénicas
apropiadas pueden ser disoluciones acuosas concentradas y estériles,
o polvos para preparaciones inyectables.
Preferentemente, el medicamento de la presente
invención se administra por vía intravenosa. Las preparaciones
galénicas apropiadas para tal administración son disoluciones
acuosas para inyección o para infusión bien conocidas por el
experto en la técnica.
Más preferentemente, el medicamento de la
presente invención se administra por vía local. Las preparaciones
galénicas apropiadas para tal administración, en particular para una
administración oftálmica, son los colirios en forma de disoluciones
estériles acuosas, las pomadas oftálmicas, los geles oftálmicos,
los insertos oftálmicos.
La presente invención, así como sus propiedades
ventajosas, se presentan de manera detallada, sin ser limitativa,
en los ejemplos y con la ayuda del dibujo en el que,
- la Figura 1 representa una curva de cinética de
conversión in vitro de un profármaco según la invención
mediante hidrólisis con la ayuda de esterasas, y una curva de
cinética de aparición de la Ciclosporina A;
- la Figura 2a representa el porcentaje sanguíneo
de Ciclosporina A después de la administración i.v. de Ciclosporina
A en forma oleosa en ratas;
- la Figura 2b y 2c representan el porcentaje
sanguíneo de Ciclosporina A después de la administración i.v.
respectivamente de una disolución acuosa de dos de los profármacos
según la invención, en ratas; y
- la Figura 3 representa respectivamente las
concentraciones a lo largo del tiempo de la Ciclosporina A y de un
profármaco según la invención, en lagrimas de conejos.
En la nomenclatura usada en los Ejemplos para
describir los productos obtenidos, el resto de Ciclosporina A se
designa mediante la abreviatura -CsA, estando el resto del fragmento
opuesto enlazado al único grupo funcionalizable de este
undecapéptido cíclico, a saber, el grupo hidroxilo del aminoácido
que tiene la posición 1, la
N-metil-(4R)-4-((E)-2-butenil)-4-metil-L-treonina
(MeBmt). Las fórmulas químicas desarrolladas de los productos
intermedios derivados de la Ciclosporina A representaran solamente
el resto del aminoácido en posición 1 con la cadena lateral
respectiva.
A una disolución de 3 g (21,6 mmoles, 1 eq) de
p-nitrofenol y 1,7 ml (21,7 mmoles, 1 eq) de
piridina en 108 ml de cloroformo, se añaden, a 0ºC, 2,6 ml (23,7
mmoles, 1,1 eq) de cloroformiato de
\alpha-cloroetilo. La mezcla de reacción se agita
durante 30 min. a 0ºC, y después durante 16 h a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se extrae con agua, con una
disolución al 0,5% de NaOH, y después con agua. La fase orgánica se
seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora a vacío reducido
para dar un aceite amarillo que da un sólido blanco puro (5,8 g)
después de la cristalización en hexano.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta: 8,32
(d, 2H), 7,44 (d, 2H), 6,52 (q, 1H), 1,95 (s, 3H).
A una disolución de 4 g (16,3 mmoles, 1 eq) de
(1) disuelto en 100 ml de ácido acético, se añaden 7,8 g (24,4
mmoles, 1,5 eq) de acetato de mercurio. La mezcla de reacción se
agita durante 1 día a temperatura ambiente, y después se añade 1 g
(3,13 mmoles, 0,2 eq) suplementario de acetato de mercurio. Después
de 1 día suplementario de agitación a temperatura ambiente, la
reacción está terminada. El ácido acético se evapora a alto vacío,
y el residuo se recoge en éter. La fase orgánica se extrae con una
disolución salina, y después se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtra y se evapora a vacío reducido, para dar un aceite amarillo.
El producto bruto se cromatografía sobre gel de sílice para dar un
aceite incoloro (4,4 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta: 8,31
(d, 2H), 7,43 (d, 2H), 6,87 (q, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,64 (s, 3H).
Se suspenden 500 mg (1,23 mmoles, 1 eq) de
H-Lys(Z)Obn.HCl en 2,5 ml de dioxano.
Se añaden a temperatura ambiente 231 \mul (1,35 mmoles, 1,1 eq)
de N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y 396 mg (1,47
mmoles, 1,2 eq) de (2). Después de 1 día de agitación a temperatura
ambiente, la reacción está terminada. El dioxano se evapora a vacío
reducido, y el residuo se recoge en 20 ml de acetato de etilo. La
fase orgánica se extrae tres veces con una disolución de ácido
cítrico al 6% (20 ml), con una disolución saturada de NaHCO_{3}
(20 ml), y con una disolución saturada de NaCl (20 ml), se seca
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y el disolvente se
evapora a vacío reducido. El producto bruto obtenido se
cromatografía sobre gel de sílice para dar un aceite claro,
transparente (576 mg).
ESI-MS: m/z: 501,34 [M+H^{+}];
518,28 [M+H_{2}O+H^{+}].
A una disolución de 509 mg (1,02 mmoles) de (3)
en 10 ml de etanol se añaden 50 mg de paladio sobre carbón activo.
Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente en una
corriente de hidrógeno, la reacción está terminada. La mezcla de
reacción se filtra sobre celita, y el filtrado se evapora a vacío
reducido para dar el bruto en forma de cristales marrones que se
usa directamente en la etapa siguiente (254 mg).
ES-MS m/z: 276,87
[M+H^{+}].
A una disolución de 1,062 (3,84 mmoles, 1 eq) de
(4) disuelto en 38 ml de dioxano se añaden 1,11 ml de DIPEA (6,53
mmoles, 1,7 eq) y 1,555 g (4,61 mmoles, 1,2 eq) de
Fmoc-O-Suc. Después de agitar
durante 1 h a temperatura ambiente, la reacción está terminada, el
dioxano se evapora a vacío reducido, y el residuo se recoge en 20
ml de AcOEt. La fase orgánica se lava una vez con una disolución de
ácido cítrico al 6% (20 ml) y una disolución saturada de NaCl (20
ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y el
disolvente se evapora a vacío reducido. El producto bruto obtenido
se cromatografía sobre gel de sílice para dar una espuma blanca
(1,026 g).
ES-MS m/z: 499,37 [M+H^{+}],
516,29 [M+H_{2}O+H^{+}].
Se disuelven 4 g (3,33 mmoles, 1 eq) de CsA seca
en argón en 66 ml (0,76 moles) de bromuro de bromoacetilo. Mediante
pequeñas porciones, se añaden 2 g (16,64 mmoles, 5 eq) de
dimetilaminopiridina, y la mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 40 min. Entonces, la reacción está
terminada. La mezcla de reacción se vierte, con cuidado y con
agitación vigorosa, en una mezcla de hidrogenocarbonato (77 g, 0,91
moles), agua (500 ml) y hielo picado. La adición eventual de algunas
porciones suplementarias de NaHCO_{3} permite llevar el pH de la
disolución a 7-8. La fase acuosa separada se extrae
dos veces con diclorometano, y las fases orgánicas reunidas se
extraen tres veces con una disolución saturada de NaHCO_{3} y con
una disolución saturada de NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtran, y el disolvente se evapora a vacío reducido.
El producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice para
dar una espuma blanca (3,2 g).
ESl-MS: m/z: 622,6 [M+2H^{+}],
673,9 [M+Na^{+}+H^{+}].
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 300 mg (0,23 mmoles, 1 eq) de (6) en
2,3 ml de etanol. A temperatura ambiente, se añaden 95 \mul (0,68
mmoles, 3 eq) de trietilamina (TEA) y 31 mg (0,45 mmoles, 2 eq) de
cloruro de metilamonio suplementario. Después de 3 días de
agitación a temperatura ambiente, se ajusta el pH a 12 mediante
adición de TEA y adición de 15 mg (0,23 mmoles, 1 eq) de cloruro de
metilamonio, la reacción está terminada después de 1 hora. El
etanol se evapora a vacío reducido, y el residuo se recoge en
acetato de etilo. La fase orgánica se extrae con agua y con una
disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro,
se filtran, y el disolvente se evapora a vacío reducido. El
producto bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice para
dar una espuma blanca (200 mg).
ESI-MS: m/z: 1273,7
[M+H^{+}].
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 79 mg (0,06 mmoles, 1 eq) de (7) en
0,5 ml de diclorometano (DCM) en argón. Sucesivamente, se añaden en
argón 31,6 \mul (0,18 mmoles, 3 eq) de DIPEA, 35 mg (0,09 mmoles,
1,5 eq) de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HATU), y 40 mg (0,08 mmoles, 1,3 eq) de (5) disuelto en 0,8 ml de
DCM. Después de 3 h de agitación a temperatura ambiente, la reacción
está terminada. El DCM se evapora a vacío reducido, y el residuo se
recoge en 20 ml de AcOEt. La fase orgánica se lava una vez con una
disolución de ácido cítrico al 6% (20 ml), una disolución saturada
de NaHCO_{3} (20 ml), y una disolución saturada de NaCl (20 ml),
se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y el disolvente
se evapora a vacío reducido. El producto bruto se cromatografía
sobre gel de sílice para dar una espuma blanca (59 mg).
ES-MS m/s: 1754,36 [M+H^{+}];
877,86 [M+2H^{+}].
A una disolución de 150 mg (0,09 mmoles, 1 eq) de
(8) disuelto en 900 \mul de acetonitrilo se añaden 90 \mul
(0,86 mmoles, 10 eq) de dietilamina. Después de 3 h de agitación a
temperatura ambiente, la reacción está terminada. El disolvente se
evapora a vacío reducido, y el producto bruto se cromatografía
sobre gel de sílice para dar una espuma blanca (52 mg).
ES-Ms m/z: 1532,79 [M+H^{+}];
766,79 [M+2H^{+}].
Se disuelven 49 mg (0,03 mmoles, 1 eq) de (9) en
640 \mul de DCM anhidro, después se añaden 30 \mul (0,48
mmoles, 15 eq) de MeI seguido de 14 \mul (0,08 mmoles, 2,5 eq) de
DIPEA. Después de 1 día de agitación a temperatura ambiente, la
reacción está terminada. El DCM se evapora a vacío reducido, y el
producto bruto se purifica mediante HPLC semipreparativa para aislar
el compuesto puro en forma de liofilizado (30 mg).
ES-MS m/z: 1574,37 [M+H^{+}],
787,83 [M+2H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 1,4 g (6,04 mmoles, 1 eq) de
H-Ser-Obn.HCl en 12 ml de dioxano. A
temperatura ambiente, se añaden 1,14 ml (6,64 mmoles, 1,1 eq) de
DIEA y 2,1 g (7,85 mmoles, 1,3 eq) de (2) obtenido según el Ejemplo
1. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, la
reacción está terminada. El dioxano se evapora a vacío reducido, y
el residuo se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se extrae
tres veces con una disolución de ácido cítrico al 6%, una
disolución saturada de NaHCO_{3}, y una disolución saturada de
NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y el
disolvente se evapora a vacío reducido. El producto bruto obtenido
se cromatografía sobre gel de sílice para dar una espuma blanca (1,7
g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,34-7,41 (m, 5H), 6,79-6,85 (m,
1H), 5,72-5,82 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,47 (m, 1H),
3,94-4,05 (m, 2H), 2,06 y 2,08 (s, 3H), 1,49 y 1,50
(d, 3H).
A una disolución de 400 mg (1,23 mmoles) de (10)
en 13 ml de etanol se añaden 40 mg de paladio sobre carbón activo.
Después de 4 h de agitación a temperatura ambiente en una corriente
de hidrógeno, la reacción está terminada. La mezcla de reacción se
filtra sobre celita, y el filtrado se evapora a vacío reducido para
dar el bruto en forma de depósito translúcido que se usa
directamente en la etapa siguiente (328 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCI_{3}): \delta:
6,3-6,8 (m, 1H), 5,8-6,3 (m, 1H),
4,3-4,4 (m, 1H), 3,7-4,1 (m, 2H),
2,08 (s), 1,49 y 1,50 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 170 mg (0,13 mmoles) de (7) obtenido
según el Ejemplo 1 en 3 ml de diclorometano en argón. Se añaden
sucesivamente en argón 92 \mul (0,53 mmoles, 4 eq) de DIEA, 51 mg
(0,26 mmoles, 2 eq) de HATU, y 60 mg de (11) (0,26 mmoles, 2 eq).
Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la reacción
está terminada. El diclorometano se evapora a vacío reducido, y el
residuo se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se extrae
tres veces con una disolución de ácido cítrico al 6%, una disolución
saturada de NaHCO_{3}, y una disolución saturada de NaCl, se seca
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y el disolvente se
evapora a vacío reducido. El producto bruto obtenido se
cromatografía sobre gel de sílice para dar una espuma blanca (143
mg).
ESI-MS: m/z: 1513,32
[M+Na^{+}], 1508,34 [M+H_{2}O+H^{+}], 1491,36 [M+H^{+}],
746,36 [M+2H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 130 mg (0,09 mmoles, 1 eq) de (12)
en 880 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro. Después, se añaden 20 mg
(0,27 mmoles, 3 eq) de 1H-tetrazol, seguido de 52
\mul (0,17 mmoles, 2 eq) de
(AllO)_{2}PN(iPr)_{2}. Después de 4 h de
agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfría a
-60ºC, se añaden 44 mg (0,17 mmoles, 2 eq) de ácido
m-cloroperbenzoico, y se continúa la agitación
durante 30 min. a -60ºC, 15 min. a 0ºC, y 45 min. a temperatura
ambiente. A 0ºC, se añaden 0,5 ml de una disolución al 10% de
Na_{2}S_{2}O_{5} al medio de reacción, a fin de destruir el
exceso de oxidante, y después se extrae con diclorometano. La fase
orgánica se lava con una disolución al 10% de
Na_{2}S_{2}O_{5}, y después el diclorometano se evapora a
vacío reducido. El residuo se recoge en
metil-terc-butiléter, y esta fase
orgánica se extrae con una disolución de ácido cítrico al 6% y una
disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro,
se filtra, y el disolvente se evapora a vacío reducido. El producto
bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice para dar una
espuma blanca (98 mg).
ESI-MS : m/z: 1651,38
[M+H^{+}], 826,35 [M+2H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 184 mg (0,58 mmoles, 3 eq) de
Bu_{4}N^{+}·F^{-}·H_{2}O en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se
añaden, en argón y a temperatura ambiente, 206 \mul (1,55 mmoles,
8 eq) de Me_{3}SiN_{3} y 1,12 g (0,97 mmoles, 5 eq) de
(PPh_{3})_{4}Pd^{0}. Después de agitar a temperatura
ambiente durante diez minutos, se añaden 320 mg (0,19 mmoles, 1 eq)
de (13), y se deja agitar la mezcla de reacción durante treinta
minutos. Entonces, la reacción está terminada. La mezcla de reacción
se hidroliza mediante adición de una disolución de ácido cítrico al
6%, y el diclorometano se evapora a vacío reducido. El residuo se
recoge en acetato de etilo, y la fase orgánica obtenida se extrae
tres veces con una disolución de ácido cítrico al 6% y una
disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro,
se filtra, y el disolvente se evapora a vacío reducido. El producto
bruto obtenido se cromatografía sobre cartucho
Sep-Pack®, y después en HPLC preparativa, para
aislar el compuesto puro en forma de liofilizado (342 mg).
ESI-MS: m/z: 1593,32
[M+Na^{+}], 1571,81 [M+H^{+}].
Las solubilidades en agua se han evaluado
mediante un examen visual a temperatura ambiente del laboratorio,
mediante disolución directa de una cantidad pesada del undecapéptido
cíclico en tampones de fosfatos 67 mM de tipo Sorensen. Los valores
se reúnen en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
| Undecapéptido cíclico | Solubilidad en agua a | |||
| pH=5 | pH=6 | pH=7 | pH=8 | |
| (XV) | >7 mM | |||
| (XVI) | >20 mM | >20 mM | >20 mM | >20 mM |
\vskip1.000000\baselineskip
A título indicativo, la Ciclosporina A se
describe por tener una solubilidad máxima en agua de 33 \mug/ml a
una temperatura de 20ºC y a un pH 7, lo que corresponde a una
concentración máxima de 0,027 mM.
Se efectuó una primera evaluación de la
estabilidad química a lo largo del tiempo del undecapéptido cíclico
de fórmula (XV), por una parte en una disolución isotónica que
consiste en manitol, y por otra parte en un tampón de fosfato (PBS)
a un pH de 7 y a una temperaturas de 4, 20 y 37ºC.
Los porcentajes de Ciclosporina A detectada se
reúnen en la Tabla 2 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| 4ºC, manitol | 20ºC, manitol | 37ºC, manitol | 37ºC, PBS | |
| 30 días | 3,5% | 17,0% | 25,0% | 90,0% |
| 90 días | 5,0% | 38,0% |
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se puede observar, a temperatura de 4ºC
en una disolución de manitol, el péptido cíclico demuestra ser
estable para responder durante al menos 90 días.
Se efectuó un segundo estudio de estabilidades,
tanto química como enzimática, con los dos undecapéptidos cíclicos
de fórmula (XV) y (XVI), disueltos en un tampón de HEPES 50 mM a pH
7,4 a 37ºC, en ausencia y en presencia de esterasas. Durante la
incubación a 37ºC, se toman muestras de alícuotas de 40 \mul a
intervalos de tiempo apropiados, y se analizan mediante HPLC y
ESI-MS.
En ausencia de enzima, se observa una estabilidad
química mayor que 3 días para los dos undecapéptidos cíclicos.
Los resultados obtenidos durante la hidrólisis en
presencia de esterasas se dan en la Figura 1. La curva de cinética
de conversión del undecapéptido cíclico (XVI) se representa mediante
rombos, mientras que la curva de cinética de aparición de la
Ciclosporina A se representa mediante cuadrados. Tal como se puede
observar según esta figura, en presencia de esterasas, el
undecapéptido cíclico (XVI) se degrada rápidamente para liberar la
Ciclosporina A. Se hizo una observación similar para el
undecapéptido cíclico (XV).
Los undecapéptidos cíclicos (XV) y (XVI) se
sometieron a una incubación en suero bovino a 37ºC. Se evaluaron
los tiempos de semivida de conversión de los undecapépotidos
cíclicos a Ciclosporina A, y son respectivamente 3,66 y 3,50
horas.
A fin de poner a disposición del médico una
herramienta alternativa a las formulaciones galénicas de la
Ciclosporina A usadas corrientemente en forma de microemulsión en
aceite de ricino polioxietilenado, que tiene una estabilidad
delicada, es relativamente difícil de manipular e induce efectos
deletéreos, se han evaluado profármacos de la presente invención,
en forma de disoluciones acuosas simples, para una aplicación
intravenosa.
Así, los dos undecapéptidos cíclicos (XV) y
(XVI), en disolución en tampón de fosfato, se han administrado por
vía intravenosa a ratas a razón de una dosis equivalente de 10 mg/kg
de Ciclosporina A.
Como referencia, se utilizó una muestra de una
disolución inyectable de ciclosporina, disponible en el comercio
con la marca de comercio Sandimmun, tras dilución apropiada.
Se tomaron muestras de sangre a intervalos
regulares, y después se sometieron a análisis con el fin de
efectuar una evaluación de la Ciclosporina A.
Los niveles sanguíneos de Ciclosporina A tras
administración i.v. de la Ciclosporina A se dan en la Figura 2a.
Los obtenidos tras administración i.v. respectivamente de una
disolución acuosa de los dos profármacos (XV) y (XVI) se dan
respectivamente en las Figuras 2b y 2c. Los resultados interpretados
de las curvas de las Figuras 2a, 2b y 2c se dan en la Tabla 3
siguiente.
| Undecapéptido | Ciclosporina A | (XV) | (XVI) |
| AUC_{0-inf}\mug.h.L^{-1} | 69229 | 66626 | 44699 |
| CLL/h/kg | 0,14 | 0,15 | 0,22 |
| MRT h | 15,2 | 15,3 | 14,9 |
| Vss L/kg | 2,2 | 2,2 | 3,4 |
| T1/2_{1} h | 0,31 | 0,55 | 0,20 |
| T1/2_{2} h | 11,1 | 11,8 | 11,8 |
| En esta Tabla, el significado de las abreviaturas es el siguiente: | |||
| \hskip0,3cm - AUC: área bajo la curva ("Area under the curve"); | |||
| \hskip0,3cm - CL: Aclaramiento ("Clearance"); | |||
| \hskip0,3cm - MRT: Tiempo medio de residencia ("Mean residence time"); | |||
| \hskip0,3cm - Vss: volumen de distribución en el estado de equilibrio ("Volume of distribution at steady state"); | |||
| \hskip0,3cm - T1/2_{1}: tiempo de semivida inicial; y | |||
| \hskip0,3cm - T1/2_{2}: tiempo de semivida terminal. |
Tal como se puede ver en la Figura 2 y en la
Tabla 3, los parámetros farmacocinéticos del experimento de control
con Ciclosporina A son comparables a los dados a conocer en la
bibliografía. El área bajo la curva de la Ciclosporina A generada
durante la ruptura del undecapéptido cíclico (XV) es comparable a la
de la Ciclosporina A del experimento de control, mientras que la de
la Ciclosporina A generada durante la ruptura del undecapéptido
cíclico (XVI) es un 25% más reducida con relación a la de la
Ciclosporina A del experimento de control.
Los dos undecapéptidos cíclicos (XV) y (XVI)
muestran cada uno un perfil similar de liberación sanguíneo de la
Ciclosporina A. Estos perfiles son similares al de la Ciclosporina A
en forma galénica a base de aceite de ricino polioxietilenado.
De estos resultados, resulta que los profármacos
de la presente invención ofrecen, para un perfil de liberación de
Ciclosporina A equivalente, las grandes ventajas siguientes, frente
a las formulaciones galénicas existentes de Ciclosporina A:
- -
- facilidad de uso mediante simple disolución en agua; y
- -
- ninguna obligación de utilizar excipientes que demuestran ser tóxicos; y
- -
- ninguna obligación de utilizar materiales particulares para manipularles.
A fin de poner a disposición del médico una
herramienta que permita una administración tópica ocular de
Ciclosporina A sin que se sientan irritaciones o sensaciones
desagradables, o sin que se experimente visión borrosa, se han
evaluado profármacos de la presente invención, en forma de
disoluciones acuosas simples.
Se prepararon disoluciones acuosas isotónicas,
que contienen 5% de manitol y a pH 7,0, del undecapéptido cíclico
(XV). La concentración de equivalente de Ciclosporina A es de 1%
(peso/volumen). Las disoluciones se esterilizaron haciéndolas pasar
a través de filtros de nitrocelulosa de 0,22 \mum. Se preparó una
formulación de referencia de ciclosporina A en forma de una
disolución al 1% en aceite de oliva.
La tolerancia ocular se determinó según dos
métodos, a saber, el ensayo modificado de Draize, y mediante una
oftalmoscopia de barrido con láser confocal.
Esta evaluación se realizó sobre seis conejos
machos albinos. Para cada animal, un ojo recibió una instilación de
50 \mul de la disolución tal como se describe anteriormente,
teniendo el otro ojo, no tratado, el papel de control.
La evaluación clínica de una eventual irritación
se efectuó visualmente mediante evaluación de la secreción ocular,
de la quemosis conjuntival y el enrojecimiento conjuntival según la
clasificación descrita en la Tabla 4 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Secreción ocular | Normal | 0 |
| Ligera secreción | 1 | |
| Gran secreción que cubre una pequeña superficie de la córnea | 2 | |
| Gran secreción que cubre una gran parte de la córnea | 3 | |
| Quemosis | Normal | 0 |
| Ligera quemosis, incluyendo la membrana nictitante | 1 | |
| Gran quemosis con el ojo parcialmente cerrado | 2 | |
| Gran quemosis con el ojo cerrado | 3 | |
| Enrojecimiento | Vasos sanguíneos normales | 0 |
| Algunos vasos hiperémicos | 1 | |
| Enrojecimiento difuso, vasos individuales no fácilmente discernibles | 2 | |
| Enrojecimiento fuerte difuso | 3 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se observó la eventual irritación, en cada
animal, según las reglas anteriores, con intervalos determinados
que se extienden durante 48 horas después de la instilación, y se
calculó un índice de irritación total (l_{irr}) a partir de la
suma total de los índices estimados. Los resultados obtenidos se dan
en la Tabla 5 en el punto 2.3 aquí abajo.
Este ensayo se efectuó sobre el mismo tipo de
animal que anteriormente. Se instilaron 25 \mul de una disolución
tal como se describe anteriormente, sobre la córnea del ojo derecho,
tres veces por día durante cuatro días, y después una vez al cuarto
día, justo antes de la observación. Después de la última
instilación, se los conejos se sedaron mediante administración de
hidrocloruro de cetamina y de xilazina. Se instiló un total de 25
\mul de una disolución de fluoresceína de sodio al 0,5% en
peso/volumen sobre el ojo, a fin de permitir un marcado selectivo
de las superficies eventualmente dañadas. Después, el ojo se
enjuagó durante un minuto mediante una disolución salina a 37ºC.
Finalmente, el ojo se observó mediante una
oftalmoscopia de barrido con láser confocal según el método
descrito por Furrer et al., J. Ocular Pharmacol., 1997,
13, 559. La oftalmoscopia se acopló a un sistema de
tratamiento de imagen a fin de poder reconstituir una imagen en tres
dimensiones, y permitir una evaluación de las zonas
dañadas.
dañadas.
El grado de tolerancia se evalúa en función del
porcentaje de lesiones de córnea, y según la regla siguiente:
- -
- de 0% a 25%: buena tolerancia;
- -
- de 25% a 40%: tolerancia aceptable;
- -
- de 40% a 60%: baja tolerancia; y
- -
- por encima de 60%: tolerancia inaceptable.
Se observa que, generalmente, se reconoce que un
porcentaje de lesiones menor o igual a 5% corresponde a una tasa de
mortalidad celular habitual en un cuerpo sano no sometido a ningún
tratamiento.
Los resultados obtenidos se dan en la Tabla 5 en
el punto 2.3. aquí abajo.
| Undecapéptido (XV) | Ciclosporina A | |
| Draize, l_{irr} | 1,8 | 1,9 |
| CLSO, % de lesiones | 7 | 23 |
De la Tabla 5, parece que se obtuvo un índice de
irritación total de 1,8 en el ensayo de Draize para el
undecapéptido cíclico de fórmula (XV), y que 7% de la córnea estaba
lesionada mediante administración de este producto. Estos dos
resultados demuestran una muy buena tolerancia a este undecapéptido
cíclico, siendo esta tolerancia claramente mejorada con relación a
la obtenida cuando la Ciclosporina A se administra en aceite de
oliva.
Por razones obvias, no se evaluó la mejora
subjetiva del bienestar visual mediante el uso de una disolución
acuosa en lugar de una disolución oleosa sobre el animal.
Se conservaron muestras de las disoluciones
descritas anteriormente, respectivamente, a 4ºC y 20ºC. Se
efectuaron análisis mediante HPLC regularmente durante 3 meses. Se
encontró que estas muestras poseen una buena estabilidad en tales
condiciones.
Este ensayo de cinética de conversión se efectuó
incubando a 37ºC 25 \mul de una muestra de la disolución descrita
anteriormente, con agitación suave, con 8 \mul de lagrimas frescas
de conejo. A intervalos de 1, 2, 3 y 30 minutos, se tomaron
muestras de 2 \mul, y después se analizaron mediante HPLC.
Los resultados obtenidos mostraron que el
undecapéptido cíclico de fórmula (XV) desempeña su papel de
profármaco directamente desde el primer minuto de contacto con la
lagrima de conejo, liberando la Ciclosporina A. A 3 minutos, 3% del
profármaco se ha convertido, y después 4,7% tras 30 minutos.
Este ensayo de cinética de conversión in
vivo se efectuó instilando una muestra de 25 \mul de la
disolución descrita anteriormente, en el ojo derecho de conejos
machos albinos (4 kg). Se tomaron muestras de lagrimas a intervalos
de 1, 2, 3, 4 y 20 minutos, y después se analizaron mediante
HPLC.
Los resultados obtenidos se dan en la Figura 3.
Tal como se puede constatar, este ensayo confirma los resultados ya
obtenidos durante el experimento ex vivo. El undecapéptido
cíclico de fórmula (XV) (cuadrados) desempeña claramente su papel
de profármaco directamente desde el primer minuto de contacto con la
lagrima de conejo, liberando la Ciclosporina A (círculos), y esta
liberación continúa durante los 20 minutos siguientes. A 1 minuto,
la concentración de Ciclosporina A en la lagrima es de 0,025
mg/ml.
En estos resultados, resulta que los profármacos
de la presente invención ofrecen, para una administración tópica
ocular, las ventajas siguientes:
- -
- facilidad de preparación de una formulación galénica tal como un colirio mediante simple disolución en una disolución acuosa sin necesidad de recurrir a adyuvantes oleosos;
- -
- buena tolerancia aguda, y muy buena tolerancia subaguda, mayor que las obtenidas con una formulación galénica de ciclosporina en forma oleosa;
- -
- buena estabilidad; y
- -
- tiempo de semivida apropiado para una aplicación oftálmica.
Claims (17)
1. Profármaco que consiste en un undecapéptido
cíclico cuya cadena peptídica comprende al menos un resto de
aminoácido de la fórmula general (I) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- el átomo de carbono C^{a} constituye uno de los eslabones del anillo undecapeptídico;
- -
- los sustituyentes Y representan cada uno un átomo de hidrógeno, o constituyen juntos un enlace;
- -
- los sustituyentes R^{1} y R^{3} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo, un grupo alcarilo, un grupo heteroalquilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquil-heterocíclico, un grupo heterocíclico-alquilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, estando dichos grupos eventualmente sustituidos con al menos uno de los grupos seleccionados de entre -COOH, -CONHR^{8}, -NHC=NH(NH_{2}), -NHC=NR^{8}(NH_{2}), -NH_{2}, -NHR^{8}, -NR^{8}_{2}, -N^{+}R^{8}_{3}, -OH, -OPO (OR^{8})_{2}, -OPO(OH)(OR^{8}), -OPO(OH)_{2}, -OSO(OR^{8})_{2}, -OSO(OH)(OR^{8}), -OSO(OH)_{2}, y las distintas formas salificadas de estos grupos, representando cada uno de los sustituyentes R^{8}, independientemente uno del otro, un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- -
- los sustituyentes R^{2} y R^{4} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alcarilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado;
- -
- los sustituyentes R^{5} y R^{6} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y
- -
- el sustituyente R^{7} representa un grupo aralquilo, un grupo alcarilo, un grupo heteroalquilo, un grupo heterocíclico, un grupo alquil-heterocíclico, un grupo heterocíclico-alquilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, estando dichos grupos eventualmente sustituidos con al menos uno de los grupos seleccionados de entre -COOH, -CONHR^{8}, -NHC=NH(NH_{2}), -NHC=NR^{8}(NH_{2}), -NH_{2}, -NHR^{8}, -NR^{8}_{2}, -N^{+}R^{8}_{3}, -OH, -OPO(OR^{8})_{2}, -OPO(OH)(OR^{8}), -OPO(OH)_{2}, -OSO(OR^{8})_{2}, -OSO(OH)(OR^{8}), -OSO(OH)_{2}, y las distintas formas salificadas de estos grupos, teniendo cada uno de los sustituyentes R^{8} la definición anterior.
2. Profármaco según la reivindicación 1,
caracterizado porque, en la fórmula general (I) que define
dicho resto de aminoácido, al menos uno de los sustituyentes R^{1}
y R^{3} representa un grupo aralquilo, un grupo alcarilo, un
grupo heteroalquilo, un grupo heterocíclico, un grupo
alquil-heterocíclico, un grupo
heterocíclico-alquilo o un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, estando cada uno
de dichos grupos sustituido con al menos uno de los grupos
seleccionados de entre -COOH, -CONHR^{8},
-NHC=NH(NH_{2}), -NHC=NR^{8}(NH_{2}), -NH_{2},
-NHR^{8}, -NR^{8}_{2}, -N^{+}R^{8}_{3}, -OH,
-OPO(OR^{8})_{2}, -OPO(OH)(OR^{8}),
-OPO(OH)_{2}, -OSO(OR^{8})_{2},
-OSO(OH)(OR^{8}), -OSO(OH)_{2}, y las
distintas formas salificadas de estos grupos, teniendo cada uno de
los sustituyentes R^{8} la definición anterior.
3. Profármaco según la reivindicación 2,
caracterizado porque dichos grupos aralquilo, alcarilo,
heteroalquilo, heterocíclico, alquil-heterocíclico,
heterocíclico-alquilo o alquilo están sustituidos
con al menos uno de los grupos seleccionados de entre
-NR^{8}_{2}, -N^{+}R^{8}_{3},
-OPO(OH)_{2}, o las distintas formas salificadas de
estos grupos, teniendo cada uno de los sustituyentes R^{8} la
definición anterior.
4. Profármaco según la reivindicación 3,
caracterizado porque al menos uno de dichos sustituyentes
R^{1} y R^{3} representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1
a 6 átomos de carbono sustituido con al menos uno de los grupos
seleccionados de entre -NR^{8}_{2}, -N^{+}R^{8}_{3},
-OPO(OH)_{2}, o las distintas formas salificadas de
estos grupos, teniendo cada uno de los sustituyentes R^{8} la
definición anterior.
5. Profármaco según la reivindicación 1,
caracterizado porque, en la fórmula general (I) que define
dicho resto de aminoácido, los sustituyentes R^{5} y R^{6} no
pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno.
6. Profármaco según la reivindicación 1,
caracterizado porque, en la fórmula general (I) que define
dicho resto de aminoácido, al menos uno de dichos sustituyentes
R^{5} y R^{6} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, lineal o ramificado, y el sustituyente R^{7}
representa un grupo aralquilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, lineal o ramificado.
7. Profármaco según la reivindicación 6,
caracterizado porque dichos sustituyentes R^{5} y R^{6}
representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o
un grupo metilo.
8. Profármaco según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha cadena peptídica comprende un
único resto de aminoácido de fórmula general (I) que forma un anillo
undecapeptídico con una secuencia lineal de diez aminoácidos de
fórmula general (II) siguiente:
(II)-T-U-V-W-MeLeu-Ala-X-MeLeu-Z-MeVal-
en la
que:
- -
- T se selecciona de entre los aminoácidos Ala, Abu, Nval, Val y Thr;
- -
- U se selecciona de entre los aminoácidos Sar, (D)MeSer, (D)MeAla y (D)MeSer(OCOR^{9}), representando R^{9} un átomo de hidrógeno, un grupo alcarilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado;
- -
- V representa un aminoácido de fórmula general (N-R^{10})aa, escogiéndose aa entre los aminoácidos Val, Leu, lle, Thr, Phe, Tyr y Thr, y siendo R^{10} un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
- -
- W se selecciona de entre los aminoácidos Val, Nval y Leu;
- -
- X se selecciona de entre los aminoácidos (D)Ala, (D)Ser, (D)Hiv, (D)Val y (D)Thr; y
- -
- Z se selecciona de entre los aminoácidos Leu y MeLeu.
9. Profármaco según la reivindicación 8,
caracterizado porque dicha secuencia lineal de diez
aminoácidos se selecciona de entre las secuencias siguientes de
fórmulas (III) a (XV):
- -Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
- (III);
- -Abu-(D)MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
- (IV);
- -Thr-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
- (V);
- -Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
- (VI);
- -NVal-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
- (VII);
- -Val-(D)MeAla-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
- (VIII);
- -Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Val-MeLeu-Leu-MeVal-
- (IX);
- -Val-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Thr-MeLeu-Leu-MeVal-
- (X);
- -Abu-(D)MeSer(OAc)-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-Leu-MeVal-
- (XI);
- -Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ser-MeLeu-MeLeu-MeVal-
- (XII);
- -Thr-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-(D)Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-
- (XIII);
y
- -Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Val-MeLeu-Leu-MeVal-
- (XIV).
\newpage
10. Profármaco según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que tiene, respectivamente, las
fórmulas (XV) y (XVI) siguientes:
11. Profármaco según la reivindicación 1, como
medicamento.
12. Uso de un profármaco según la reivindicación
1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento
de patologías de las mucosas.
13. Uso de un profármaco según la reivindicación
1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento
local de patologías oculares.
14. Uso según la reivindicación 13,
caracterizado porque dichas patologías se seleccionan de
entre las queratoconjuntivitis secas, síndrome de Sjögren, formas de
queratoconjuntivitis alérgicas, en particular las resistentes a los
corticosteroides, conjuntivitis que producen moco y sinequia,
queratitis estromales herpéticas, queratitis límbicas inmunitarias,
queratitis de Thygeson, la prevención del rechazo de transplantes
de córnea, y como tratamiento adyuvante de una cirugía
filtrante.
15. Uso de un profármaco según la reivindicación
1, para la preparación de un medicamento destinado a permitir la
supervivencia prolongada de los aloinjertos de órganos.
16. Uso según la reivindicación 15,
caracterizado porque dichos órganos que llevan un injerto se
seleccionan de entre el riñón, el corazón, el hígado, el páncreas,
el pulmón, el intestino delgado, y la médula ósea.
17. Uso de un profármaco según la reivindicación
1, para la preparación de un medicamento destinado a inhibir la
replicación del virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1
(VIH-1).
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