ES2246541T3 - Anticonceptivos orales que contienen antiestrogeno y progestageno. - Google Patents
Anticonceptivos orales que contienen antiestrogeno y progestageno.Info
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Abstract
Método para proporcionar anticoncepción, que comprende administrar a una hembra en edad fértil una cantidad eficaz desde el punto de vista anticonceptivo de una combinación de un antiestrógeno de fórmulas I o II que presentan la estructura (I) o (II) en las que: R1 es H, OH, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo de 2-12 átomos de carbono, alcoxi o aralcoxi de 1-12 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3-12 átomos de carbono, halógeno, o mono- o poli-fluoroalcoxi de 1-12 átomos de carbono; R2 es H, OH, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo de 2-12 átomos de carbono, alcoxi o aralcoxi de 1-12 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3-12 átomos de carbono, halógeno, mono- o poli-fluoroalcoxi de 1-12 átomos de carbono, ciano, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o trifluorometilo, con la salvedad de que, cuando R1 es H, R2 no es OH; R3 y R4 son, cada uno independientemente, H, OH alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo de 2-12 átomos de ccarbono alcoxi o aralcoxi de 1-12 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3-12 átomos de carbono, halógeno, mono- o polifluoroalcoxi de 1-12 átomos de carbono, o ciano; X es H, alquilo de 1-6 átomos de carbono, ciano, nitro, trifluorometilo o halógeno; n es 2 ó 3; Y es un heterociclo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5-7 elementos que contiene un nitrógeno, que puede contener opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado de entre el grupo formado por -O-, -N H-alquilamina de 1-6 átomos de carbono, -N<, y S(O)m; m es 0-2; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un progestágeno durante 28 días consecutivos en cada ciclo menstrual de 28 días.
Description
Anticonceptivos orales que contienen
antiestrógeno y progestágeno.
La presente invención se refiere a pautas
posológicas de anticonceptivos orales que contienen un antiestrógeno
no uterotrófico (es decir, un estrógeno selectivo de tejidos) y un
progestágeno.
La inmensa mayoría de los anticonceptivos orales
constan de una combinación de un progestágeno y un estrógeno que se
administran simultáneamente durante 21 días, seguido bien por un
intervalo de 7 días sin píldoras, o bien por la administración de un
placebo durante 7 días en cada ciclo de 28 días. Los aspectos más
importantes de un producto anticonceptivo oral satisfactorio son la
anticoncepción eficaz, buen control del ciclo (ausencia de
oligometrorragia y hemorragia intermenstrual, y aparición de
hemorragia por deprivación) y efectos secundarios mínimos. Los
anticonceptivos orales combinados actuaban tradicionalmente por
supresión de las gonadotropinas. Además, parece que el componente
progestágeno es el principal responsable de la eficacia
anticonceptiva a través de la inhibición de la ovulación y otros
efectos periféricos que incluyen cambios en la mucosidad cervical
(que aumentan la dificultad de la entrada del espermatozoide en el
útero) y en el endometrio (que reducen la probabilidad de
implantación). El componente estrogénico intensifica el efecto
anovulatorio del progestágeno, y es también importante para mantener
el control del ciclo.
Se conocen varios ejemplos de anticonceptivos que
contienen sólo progestágeno. Por ejemplo, se dispone de productos
que contienen noretindrona (350 \mug) o levonorgestrel (75
\mug), pero plantean diversos problemas que limitan en última
estancia su aceptabilidad. El primero es que los anticonceptivos
orales que contienen sólo progestágeno disponibles actualmente se
administran a dosis que no inhiben completamente la ovulación, por
lo que las tasas de embarazo son ligeramente superiores a las de
preparaciones combinadas de anticonceptivos orales disponibles en la
actualidad. No obstante, las tasas de embarazo (generalmente menores
de 3 por cada 100 mujeres por año) son excelentes, y se deben
principalmente a cambios en la mucosidad cervical y a ligeros
cambios en el endometrio. La segunda dificultad con estas
preparaciones es la tasa extraordinariamente elevada de hemorragia
vaginal anómala o inesperada en mujeres que utilizan las mismas. La
ausencia de hemorragia vaginal predecible, que es consecuencia del
desarrollo y descamación irregulares del revestimiento uterino
(endometrio) es un fenómeno común a los anticonceptivos inyectables,
implantables y orales que contienen sólo progestágeno. Este efecto
secundario ha sido notificado por hasta el 80% de las mujeres que
utilizan cualquiera de estas formas de anticonceptivos que contienen
sólo progestágeno.
La memoria de patente GB 1326528 describe agentes
antagonistas de estrógenos (preferiblemente
cis-clomifeno) en combinación con un progestágeno
para su utilización como anticonceptivos. Los antagonistas de
estrógenos descritos en el documento GB 1326528 son uterotróficos
(véase Kumar, A. India. J. Biosc. 20 (5): 665 (1995)) mientras que
los antiestrógenos de la presente invención no lo son.
La presente invención proporciona una pauta
posológica anticonceptiva para hembras en edad fértil, que comprende
administrar una combinación de un antiestrógeno no uterotrófico y un
progestágeno de forma continua durante el ciclo menstrual de 28
días. Los antiestrógenos no uterotróficos se definen como aquellos
que, típicamente, no producen proliferación del endometrio
clínicamente significativa. Más en particular, la presente invención
presenta un método para proporcionar anticoncepción a una hembra en
edad fértil, que comprende administrar una cantidad eficaz desde el
punto de vista anticonceptivo de una combinación de un antiestrógeno
no uterotrófico de fórmulas I o II que tienen las estructuras
en las
que:
R_{1} es H, OH, alcoxicarbonilo o
aralcoxicarbonilo de 2-12 átomos de carbono, alcoxi
o aralcoxi de 1-12 átomos de carbono, cicloalquiloxi
de 3-12 átomos de carbono, halógeno, o mono- o
poli-fluoroalcoxi de 1-12 átomos de
carbono;
R_{2} es H, OH, alcoxicarbonilo o
aralcoxicarbonilo de 2-12 átomos de carbono, alcoxi
o aralcoxi de 1-12 átomos de carbono, cicloalquiloxi
de 3-12 átomos de carbono, halógeno, mono- o
poli-fluoroalcoxi de 1-12 átomos de
carbono, ciano, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o
trifluorometilo, con la salvedad de que, cuando R_{1} es H,
R_{2} no es
OH;
OH;
R_{3} y R_{4} son, cada uno
independientemente, H, OH, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo de
2-12 átomos de carbono, alcoxi o aralcoxi de
1-12 átomos de carbono, cicloalquiloxi de
3-12 átomos de carbono, halógeno, mono- o
poli-fluoroalcoxi de 1-12 átomos de
carbono, o ciano;
X es H, alquilo de 1-6 átomos de
carbono, ciano, nitro, trifluorometilo o halógeno;
n es 2 ó 3;
Y es un heterociclo saturado, parcialmente
saturado o insaturado de 5-7 elementos que contiene
un nitrógeno, que puede contener opcionalmente un segundo
heteroátomo seleccionado de entre el grupo formado por -O-, -NH-,
alquilamina de 1-6 átomos de carbono, -N< , y
S(O)_{m};
m es 0-2;
o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable,
y un progestágeno durante 28 días consecutivos en
cada ciclo menstrual de 28 días.
Cuando cualquiera de R_{1} a R_{4} es
aralcoxicarbonilo o aralcoxi, el grupo arilo es preferiblemente
bencilo. Cuando cualquiera de R_{1} a R_{4} es cicloalquiloxi,
el grupo cicloalquilo es preferiblemente ciclopentilo. Cuando
cualquiera de R_{1} a R_{4} es alcoxi, el grupo alquilo es
preferiblemente metilo, etilo, propilo o butilo, de cadena lineal o
ramificada. El valor de n es preferiblemente 2.
Son compuestos preferidos aquellos en los que
R_{1} se selecciona a partir de H, OH,
alcoxicarbonilo de 2-12 átomos de carbono, alcoxi de
1-12 átomos de carbono, benciloxi, cicloalquiloxi
de 3-12 átomos de carbono, o halógeno;
R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente a partir de H, OH o alcoxicarbonilo de
2-12 átomos de carbono, alcoxi de
1-12 átomos de carbono, benciloxi, cicloalquiloxi de
3-12 átomos de carbono, halógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, o trihalometilo, preferiblemente
trifluorometilo, con la salvedad de que, cuando R_{1} es H,
R_{2} no es OH;
X se selecciona a partir de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, ciano, nitro, trifluorometilo,
halógeno;
e Y es 2
La preparación de los antiestrógenos de fórmulas
I y II se describe en el documento
EP-A-0 802 183.
Los antiestrógenos específicamente preferidos de
fórmulas I y II se presentan en las Tablas siguientes.
\newpage
\newpage
TABLA 1
(continuación)
\newpage
\newpage
TABLA 2
(continuación)
\newpage
Los antiestrógenos particularmente preferidos de
Fórmulas I o II son aquellos de los Ejemplos 31 y 32 en las tablas
anteriores. Es preferido que el antiestrógeno de Fórmulas I o II se
administre a una dosis diaria equivalente a 0,1-150
mg del compuesto del Ejemplo 32.
Los progestágenos preferidos incluyen
levonorgestrel, norgestrel, desogestrel,
3-cetodesogestrel, noretindrona, gestodeno, acetato
de noretisterona, norgestimato, osaterona, acetato de ciproterona,
trimegestona, dienogest y drospirenona. Es más preferido que el
progestágeno sea levonorgestrel. Cuando se utiliza levonorgestrel
como progestágeno, es preferido que la dosis diaria de
levonorgestrel sea 30-150 \mug, siendo
50-110 \mug más preferida, y siendo
75-100 \mug la más preferida. La siguiente Tabla
presenta las dosis preferidas de progestágenos representativos de la
presente invención.
| Progestágeno | Dosis |
| Levonorgestrel | 30-150 \mug |
| Norgestrel | 60-300 \mug |
| Desogestrel | 45-225 \mug |
| 3-cetodesogestrel | 45-225 \mug |
| Noretindrona | 100 \mug - 1 mg |
| Acetato de noretisterona | 100 \mug - 1 mg |
| Gestodeno | 20 -115 \mug |
| Norgestimato | 75 - 500 \mug |
| Osaterona | 100 \mug - 2,5 mg |
| Trimegestona | 30 - 1500 \mug |
| Dienogest | 500 \mug - 3,75 mg |
| Drospirenona | 500 \mug - 3,75 mg |
| Acetato de ciproterona | 450 \mug - 2,5 mg |
La presente invención también cubre la
administración de una combinación de otros antiestrógenos no
uterotróficos (y dosis diarias preferidas), tales como raloxifeno
(1-600 mg), droloxifeno (1-600
mg), idoxifeno (1-600 mg), nafoxidina
(0,5-600 mg), toremifeno, TAT-59
(0,1-600 mg), levomeloxifeno
(0,5-600 mg), LY-353381
(1-600 mg), CP-336156,
MDL-103323, EM-800, y
ICI-182.780 (0,1-150 mg) con un
progestágeno durante 28 días consecutivos en cada ciclo menstrual de
28 días, para proporcionar anticoncepción.
Es preferible que la pauta de antiestrógeno más
progestágeno se administre con arreglo a una pauta de tipo
monofásico de forma continua durante el ciclo menstrual de 28 días.
En una pauta monofásica se administra cada día la misma dosis del
antiestrógeno y el progestágeno dados durante el período de
administración. La administración continua durante 28 días de la
combinación de antiestrógeno más progestágeno eliminará la
hemorragia por deprivación asociada a otras pautas posológicas no
continuas de anticonceptivos orales, y eliminará la hemorragia
irregular (hemorragia intermenstrual y oligometrorragia) asociada a
las pautas posológicas de anticonceptivos orales que utilizan sólo
progestágeno.
Cuando se administran el compuesto del Ejemplo 32
y levonorgestrel con arreglo a una pauta monofásica de 28 días, son
preferidas las siguientes dosis, siendo la pauta A la más
preferida.
| Pauta | Ejemplo 32 | Levonorgestrel |
| A | 2 mg | 90 \mug |
| B | 3 mg | 75 \mug |
| C | 5 mg | 100 \mug |
Los anticonceptivos con antiestrógeno más
progestágeno de la presente invención también pueden administrarse
durante 28 días de cada ciclo menstrual según pautas con fases (es
decir, bifásicas, trifásicas, tetrafásicas, y similares). En dicha
pauta, se administra cada día la misma dosis de la combinación de la
fase particular, teniendo cada fase una dosis diferente que la fase
precedente o subsiguiente. En una pauta tetrafásica típica, cada
fase puede tener una duración de 7 días. Las pautas pueden ser
pautas tetrafásicas ascendentes, en las que la dosis de
antiestrógeno y progestágeno aumentan de la fase I a la fase II, y
de la fase II a la fase III, siendo la dosis durante la cuarta fase
típicamente menor que en la primera fase. Un experto en la materia
apreciará que la presente invención también cubre pautas en las que
la dosis de la primera o segunda fase sea la más alta. Otras
variaciones incluyen el mantenimiento de una dosis constante de
progestágeno durante las cuatro fases, mientras se varía la dosis de
antiestrógeno de las cuatro fases, siendo la dosis de la fase III
típicamente la más alta, y siendo la dosis de la fase IV la más
baja. Como alternativa, la dosis de antiestrógeno puede mantenerse
constante durante las cuatro fases, mientras se varía la dosis de
progestágeno de fase a fase.
Para la administración, es preferible que el
anticonceptivo de combinación de antiestrógeno más progestágeno se
administre en forma de dosis unitaria, es decir, comprimido o
píldora, proporcionando cada unidad la dosis diaria total. Es
preferible que el progestágeno y el antiestrógeno estén mezclados en
la misma dosis unitaria. Dichas dosis unitarias pueden prepararse
mediante metodología convencional que es bien conocida por el
experto en la materia. En cada dosis unitaria, el progestágeno y
estrógeno con actividad anticonceptiva se combinan con excipientes,
vehículos, portadores aceptables desde punto de vista farmacéutico,
y colorantes.
La presente invención también proporciona un kit
anticonceptivo adaptado para la administración diaria por vía oral,
que comprende un total de 28 dosis unitarias individuales. En este
kit, cada una de las dosis unitarias consta de una combinación de
progestágeno a una dosis diaria equivalente en actividad
progestágena a 30-150 \mug de levonorgestrel, y un
antiestrógeno a una dosis diaria equivalente a
0,5-25 mg del compuesto del Ejemplo 32. La
presentación de la dosis diaria se hace preferiblemente en un envase
en blister o en un dosificador de comprimidos en forma de disco
numerado. Los progestágenos y antiestrógenos específicamente
preferidos y las dosis específicamente preferidas de cada dosis
unitaria de la combinación se han descrito anteriormente.
Claims (18)
1. Método para proporcionar anticoncepción, que
comprende administrar a una hembra en edad fértil una cantidad
eficaz desde el punto de vista anticonceptivo de una combinación de
un antiestrógeno de fórmulas I o II que presentan la estructura
en las
que:
R_{1} es H, OH, alcoxicarbonilo o
aralcoxicarbonilo de 2-12 átomos de carbono, alcoxi
o aralcoxi de 1-12 átomos de carbono, cicloalquiloxi
de 3-12 átomos de carbono, halógeno, o mono- o
poli-fluoroalcoxi de 1-12 átomos de
carbono;
R_{2} es H, OH, alcoxicarbonilo o
aralcoxicarbonilo de 2-12 átomos de carbono, alcoxi
o aralcoxi de 1-12 átomos de carbono, cicloalquiloxi
de 3-12 átomos de carbono, halógeno, mono- o
poli-fluoroalcoxi de 1-12 átomos de
carbono, ciano, alquilo de 1-6 átomos de carbono,
o trifluorometilo, con la salvedad de que, cuando R_{1} es H,
R_{2} no es OH;
R_{3} y R_{4} son, cada uno
independientemente, H, OH alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo de
2-12 átomos de carbono, alcoxi o aralcoxi de
1-12 átomos de carbono, cicloalquiloxi de
3-12 átomos de carbono, halógeno, mono- o
poli-fluoroalcoxi de 1-12 átomos de
carbono, o ciano;
X es H, alquilo de 1-6 átomos de
carbono, ciano, nitro, trifluorometilo o halógeno;
n es 2 ó 3;
Y es un heterociclo saturado, parcialmente
saturado o insaturado de 5-7 elementos que contiene
un nitrógeno, que puede contener opcionalmente un segundo
heteroátomo seleccionado de entre el grupo formado por -O-, -NH-,
alquilamina de 1-6 átomos de carbono, -N<, y
S(O)_{m};
m es 0-2;
o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable,
y un progestágeno durante 28 días consecutivos en
cada ciclo menstrual de 28 días.
2. Método según la reivindicación 1, en el
que
Y es 15
3. Método según la reivindicación 1, en el
que
R_{1} se selecciona a partir de H, OH,
alcoxicarbonilo de 2-12 átomos de carbono, alcoxi de
1-12 átomos de carbono, benciloxi, cicloalquiloxi de
3-12 átomos de carbono, o halógeno;
R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente a partir de H, OH o alcoxicarbonilo de
2-12 átomos de carbono, alcoxi de
1-12 átomos de carbono, benciloxi, cicloalquiloxi de
3-12 átomos de carbono, halógeno, ciano,
alquilo
C_{1}-C_{6}, o trihalometilo, preferiblemente trifluorometilo, con la salvedad de que, cuando R_{1} es H, R_{2} no es OH;
C_{1}-C_{6}, o trihalometilo, preferiblemente trifluorometilo, con la salvedad de que, cuando R_{1} es H, R_{2} no es OH;
X se selecciona a partir de H, alquilo
C_{1}-C_{6}, ciano, nitro, trifluorometilo,
halógeno;
e Y es 16
4. Método según la reivindicación 1, en el que el
progestágeno se selecciona de entre el grupo formado por
levonorgestrel, norgestrel, desogestrel,
3-cetodesogestrel, noretindrona, gestodeno, acetato
de noretisterona, norgestimato, osaterona, acetato de ciproterona,
trimegestona, dienogest y drospirenona.
5. Método según la reivindicación 4, en el que el
progestágeno es levonorgestrel.
6. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el antiestrógeno se
selecciona de entre el grupo formado por
- a)
- 5-benciloxi-2-(4-etoxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- b)
- 5-benciloxi-2-fenil-3-metil-1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- c)
- 5-benciloxi-2-(4-benciloxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- d)
- 5-benciloxi-2-(4-benciloxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- e)
- 5-benciloxi-2-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- f)
- 5-benciloxi-2-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- g)
- 5-benciloxi-2-(4-cloro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- h)
- 5-benciloxi-2-[3,4-metilenodioxi-fenil]-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- i)
- 5-benciloxi-2-[4-isopropoxi-fenil]-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- j)
- 5-benciloxi-2-[4-metil-fenil]-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- k)
- 5-benciloxi-2-(3-benciloxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- l)
- 1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-5-benciloxi-2-(3-bencil-oxi-fenil)-3-metil-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- m)
- 5-benciloxi-2-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- n)
- 5-benciloxi-2-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- o)
- 5-benciloxi-2-(3-metoxi-fenil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-3-metil-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- p)
- 5-benciloxi-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
\newpage
- q)
- 5-benciloxi-2-(4-benciloxi-fenil)-3-metil-1-{4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-bencil}-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- r)
- 1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-5-benciloxi-2-(3-metoxi-fenil)-3-metil-1H-indol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- s)
- Clorhidrato de 4-{3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol};
- t)
- Clorhidrato de 4-{3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-2-il}-fenol;
- u)
- Clorhidrato de 3-metil-2-fenil-1-[4-(2-piperidina-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol;
- v)
- 4-{5-metoxi-3-metil-1-{4-[2-(piperidin-1-il)-etoxi]-bencil}-1H-indol-2-il}-fenol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- w)
- 2-(4-metoxi-fenil)-3-metil-1-{4-[2-(piperidin-1-il)-etoxi]-bencil}-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- x)
- Clorhidrato de 5-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol;
- y)
- Clorhidrato de 1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-5-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-3-metil-1H-indol;
- z)
- 2-(4-etoxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- aa)
- 1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-etoxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- ab)
- Clorhidrato de 4-{5-fluoro-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-2-il}-fenol;
- ac)
- Clorhidrato de 1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-3-metil-2-fenil-1H-indol-5-ol;
- ad)
- 2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- ae)
- 2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- af)
- Clorhidrato de 1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol;
- ag)
- Clorhidrato de 2-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidina-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol;
- ah)
- 1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- ai)
- Clorhidrato de 2-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol;
- aj)
- Clorhidrato de 2-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol;
- ak)
- Clorhidrato de 2-(4-isopropoxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol;
- al)
- Clorhidrato de 1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-isopropoxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol;
- am)
- 2-(4-ciclopentiloxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- an)
- Clorhidrato de 2-(4-cloro-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol;
- ao)
- 2-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- ap)
- 2-(3-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- aq)
- 1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(3-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
\newpage
- ar)
- 2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- as)
- 2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(acepan-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- at)
- 2-(3-metoxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- au)
- 3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- av)
- Clorhidrato de 3-cloro-2-(4-hidroxi-fenil)-1-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol;
- aw)
- Clorhidrato de 3-cloro-2-(4-hidroxi-fenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol;
- ax)
- Clorhidrato de 3-cloro-2-(4-hidroxi-fenil)-1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol;
- ay)
- 3-cloro-2-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
- az)
- Clorhidrato de 2-(4-hidroxi-fenil)-3-etil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol;
- ba)
- Clorhidrato de 5-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-3-carbonitrilo;
- bb)
- Clorhidrato de 1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-5-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1H-indol-3-carbonitrilo;
- bc)
- Clorhidrato de di-propionato de 1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol;
- bd)
- Clorhidrato de di-pivalato de 1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol;
- be)
- Éster de di-pivalato de 2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-1H-indol-5-ol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
7. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el antiestrógeno es
1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el antiestrógeno es
1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol
acetato.
9. Método según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se administra la misma dosis
de la combinación de antiestrógeno y progestágeno en cada uno de los
28 días.
10. Método para proporcionar anticoncepción, que
comprende administrar a una hembra en edad fértil una combinación de
una dosis diaria de 0,5-25 mg de acetato de
1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol
y 30-150 \mug de levonorgestrel durante 28 días
consecutivos en cada ciclo menstrual de 28 días.
11. Método según la reivindicación 10, en el que
se administra la misma dosis de la combinación en cada uno de los 28
días.
12. Método para proporcionar anticoncepción, que
comprende administrar a una hembra en edad fértil una combinación de
un antiestrógeno no uterotrófico y un progestágeno durante 28 días
en cada ciclo menstrual de 28 días.
13. Método según la reivindicación 12, en el que
el progestágeno se selecciona de entre el grupo formado por
levonorgestrel, norgestrel, desogestrel,
3-cetodesogestrel, noretindrona, gestodeno, acetato
de noretisterona, norgestimato, osaterona, acetato de ciproterona,
trimegestona, dienogest y drospirenona.
14. Método según la reivindicación 13, en el que
el antiestrógeno se selecciona de entre el grupo formado por
raloxifeno, droloxifeno, idoxifeno, nafoxidina, toremifeno,
TAT-59, levomeloxifeno, LY-353381,
CP-336156, MDL-103323,
EM-800 y ICI-182.780.
15. Método según la reivindicación 14, en el que
se administra la misma dosis de la combinación de antiestrógeno y
progestágeno en cada uno de los 28 días.
16. Kit anticonceptivo adaptado para la
administración por vía oral, que comprende 28 unidades de
dosificación individuales, conteniendo cada una de ellas una
combinación de un antiestrógeno no uterotrófico y un
progestágeno.
17. Kit según la reivindicación 16, en el que el
antiestrógeno es un compuesto de fórmulas I o II, que presentan la
estructura
en las
que:
R_{1} es H, OH, alcoxicarbonilo o
aralcoxicarbonilo de 2-12 átomos de carbono, alcoxi
o aralcoxi de 1-12 átomos de carbono, cicloalquiloxi
de 3-12 átomos de carbono, halógeno, o mono- o
poli-fluoroalcoxi de 1-12 átomos de
carbono;
R_{2} es H, OH, alcoxicarbonilo o
aralcoxicarbonilo de 2-12 átomos de carbono, alcoxi
o aralcoxi de 1-12 átomos de carbono, cicloalquiloxi
de 3-12 átomos de carbono, halógeno, mono- o
poli-fluoroalcoxi de 1-12 átomos de
carbono, ciano, alquilo de 1-6 átomos de carbono,
o trifluorometilo, con la salvedad de que, cuando R_{1} es H,
R_{2} no es OH;
R_{3} y R_{4} son, cada uno
independientemente, H, OH alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo de
2-12 átomos de carbono, alcoxi o aralcoxi de
1-12 átomos de carbono, cicloalquiloxi de
3-12 átomos de carbono, halógeno, mono- o
poli-fluoroalcoxi de 1-12 átomos de
carbono, o ciano;
X es H, alquilo de 1-6 átomos de
carbono, ciano, nitro, trifluorometilo, o halógeno;
n es 2 o 3;
Y es un heterociclo saturado, parcialmente
saturado o insaturado de 5-7 elementos que contiene
un nitrógeno, que puede contener opcionalmente un segundo
heteroátomo seleccionado de entre el grupo formado por -O-, -NH-,
alquilamina de 1-6 átomos de carbono, -N< , y
S(O)_{m};
m es 0-2;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
y el progestágeno se selecciona de entre el grupo formado por
levonorgestrel, norgestrel, desogestrel,
3-cetodesogestrel, noretindrona, gestodeno, acetato
de noretisterona, norgestimato, osaterona, acetato de ciproterona,
trimegestona, dienogest y drospirenona.
18. Kit según la reivindicación 17, en el que el
antiestrógeno es acetato de
1-[4-(2-acepan-1-il-etoxi)-bencil]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol
y el progestágeno es levonorgestrel.
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| ES2314739T3 (es) * | 2004-10-27 | 2009-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de indol como moduladores de receptores de progesterona. |
| FR2880625B1 (fr) * | 2005-01-07 | 2007-03-09 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| UY29527A1 (es) * | 2005-05-13 | 2006-12-29 | Schering Ag | Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato. |
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|---|---|---|---|---|
| ZA716118B (en) * | 1970-10-05 | 1972-05-31 | Richardson Merrell Inc | Contraception |
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