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ES2198598T3 - Derivados de sulfonilurea y su uso en el control de la actividad de la interleuquina-1. - Google Patents

Derivados de sulfonilurea y su uso en el control de la actividad de la interleuquina-1.

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ES2198598T3
ES2198598T3 ES97947201T ES97947201T ES2198598T3 ES 2198598 T3 ES2198598 T3 ES 2198598T3 ES 97947201 T ES97947201 T ES 97947201T ES 97947201 T ES97947201 T ES 97947201T ES 2198598 T3 ES2198598 T3 ES 2198598T3
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ES
Spain
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urea
sulfonyl
diisopropylphenyl
hexahydro
chloro
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ES97947201T
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Mark Anthony Dombroski
James Frederick Eggler
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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Publication date
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE FORMULA (I), EN EL QUE R 1 Y R 2 SON TAL Y COMO SE DEFINEN EN LA DESCRIPCION, SIENDO R 2 UN GRUPO AROMATICO, UTIL PARA EL TRA TAMIENTO DE ESTADOS SELECCIONADOS A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR: MENINGITIS Y SALPINGITIS, CHOQUE SEPTICO, COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA Y/O SINDROME DE INSUFICIENCIA RESPIRATORIA DEL ADULTO, INFLAMACION AGUDA O CRONICA, ARTRITIS, COLANGITIS, COLITIS, ENCEFALITIS, ENDOCARDITIS, GLOMERULONEFRITIS, HAPATITIS, MIOCARDITIS, PANCREATITIS, PERICARDITIS, LESION POR REPERFUSION, VASCULITIS, HIPERSENSIBILIDAD AGUDA Y RETARDADA, RECHAZO DE INJERTOS Y REACCION DEL INJERTO FRENTE AL HUESPED, ENFERMEDADES AUTOINMUNES QUE INCLUYEN LA DIABETES MELLITUS DE TIPO 1 Y LA ESCLEROSIS MULTIPLE, ENFERMEDADES PERIODONTALES, FIBROSIS PULMONAR INTERSTICIAL, CIRROSIS, ESCLEROSIS SISTEMICA, TUMORES DE FORMACION QUELOIDE QUE PRODUCEN IL-1 COMO FACTOR DE CRECIMIENTO AUTOCRINO, CAQUEXIA, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, LESION POR PERFUSION, DEPRESION, ARTEROSCLEROSIS, OSTEOPOROSIS EN MAMIFEROS, INCLUYENDO HUMANOS.

Description

Derivados de sulfonilurea y su uso en el control de la actividad de la interleuquina-1.
Esta invención se refiere a derivados sustituidos de urea útiles en el tratamiento de la inflamación en articulaciones, sistema nervioso central, tracto gastrointestinal, endocardio, pericardio, pulmón, ojos, oídos, piel y sistema urogenital. Más particularmente, esta invención se refiere a sulfonilureas sustituidas con arilo y heteroarilo que son inhibidores útiles del procesamiento y liberación de la interleuquina-1\alpha y la interleuquina 1-\beta.
El estado de las IL-1 como mediadores importantes de la inflamación está basado en muchos estudios que demuestran esta actividad proinflamatoria de la citoquina. In vivo, estos efectos se manifiestan como la estimulación de la resorción de cartílago, la inducción del agrupamiento de leucocitos, la respuesta en fase aguda, y la producción de fiebre y un estado de tipo shock. Los cambios mediados por la unión de IL-1 a su receptor incluyen la regulación de las moléculas de adhesión y quimioquinas; la estimulación de la síntesis de metaloproteasas; el aumento de la síntesis de ciclooxigenasa-2 y fosfolipasa A2, aumentando así la producción de prostaglandina; la inducción de óxido nítrico sintasa, aumentando así la producción de óxido nítrico y la estimulación de la síntesis de IL-6, dando como resultado cambios en la síntesis de proteínas de fase aguda. Se producen dos formas distintas de IL-1 (IL-1a e IL-1\beta) por monocitos y macrófagos en respuesta a los estímulos inflamatorios.
El producto de traducción inicial de IL-1\beta humana es un polipéptido de 31 kDa que es incompetente para unirse a receptores de IL-1 en células diana. Para promover su actividad biológica, debe escindirse primero proIL-1\beta mediante una tiolproteasa para generar una especie polipeptídica madura de 17 kDa. Esta proteasa, la interleuquina-1 convertasa (ICE), es un miembro de una nueva familia de proteasas citosólicas que requieren un residuo de ácido aspártico en el subsitio P1 de sus sustratos. En contraposición con proIL-1\beta, la proIL-1\alpha de 31 kDa es competente para unirse a receptores de IL-1; sin embargo, esta citoquina se procesa también a una especie de 17 kDa por una proteasa distinta de ICE.
Ambas formas de IL-1 se sintetizan sin secuencias señal, y como resultado, estas citoquinas se acumulan en el citoplasma de monocitos y macrófagos activados por LPS. Por tanto, al contrario que la mayoría de las citoquinas secretadas que se procesan mediante el aparato secretorio tradicional de la célula que implica el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, IL-1 debe obtener el acceso al compartimiento extracelular mediante una nueva ruta secretora. Los elementos mecanísticos de esta ruta permanecen desconocidos. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la síntesis de IL-1\beta no está acoplada a su secreción. Los agentes que sirven como estímulo para promover el procesamiento postraduccional de IL-1\beta (tanto escisión proteolítica por ICE como liberación de la especie madura de 17 kDa) incluyen ATP, células T citolíticas y ionóforos tales como nigericina. De forma importante, los macrófagos peritoneales de murina activados por LPS in vivo requieren también un segundo estímulo para promover una liberación eficaz de IL-1\beta madura, y se demostró que ATP sirve para esta capacidad. Por tanto, la producción de IL-1\beta está altamente regulada tanto in vitro como in vivo al requerir estímulos separados para promover la transcripción, traducción y maduración/liberación postraduccional.
Los enfoques terapéuticos que buscan inhibir ICE como medio para regular la producción de IL-1 es probable que estén limitados debido a que los inhibidores de ICE: 1) no bloquean la liberación de proIL-1\beta, que podría procesarse extracelularmente por otras proteasas para generar una especie de citoquina madura biológicamente activa, y 2) no reducen la producción de IL-1\alpha por monocitos/macrófagos activados. Por lo tanto, un enfoque terapéutico que previene la activación del procesamiento y liberación postraduccional de IL-1 es probable que proporcione una eficacia superior a la de un inhibidor de ICE al bloquear la externalización de ambas especies de citoquina.
Las células de mamífero capaces de producir IL-1 incluyen, pero sin limitación, queratinocitos, células endoteliales, células mesangiales, células de epitelio de timo, fibroblastos dérmicos, condriocitos, astrocitos, células de glioma, fagocitos mononucleares, granulocitos, linfocitos T y B y células NK.
Las actividadades de la interleuquina-1 son muchas. La inyección subcutánea de IL-1 conduce a fiebre, somnolencia, anorexia, mialgias generalizadas, artralgias, dolor de cabeza y, al aumentar la exposición, hipotensión. Se observa también marginación de los neutrófilos e infiltración extravascular máxima de los leucocitos polimorfonucleares (PMN). IL-1 estimula también que los condriocitos liberen metaloproteinasas de matriz, dando como resultado la degradación de la matriz de cartílago.
En consecuencia, los estados patológicos en los que los inhibidores del procesamiento y la liberación de IL-1 pueden ser útiles como agentes terapéuticos incluyen, pero sin limitación, enfermedades infecciosas en que existe infección activa en cualquier sitio del cuerpo, tales como meningitis y salpingitis; complicación de infecciones que incluyen shock séptico, coagulación intravascular diseminada y/o síndrome de la dificultad respiratoria en el adulto; inflamación aguda o crónica debida a deposición de antígeno, anticuerpo y/o complemento; afecciones inflamatorias, incluyendo artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesión por reperfusión y vasculitis. Las enfermedades de base inmune que pueden ser sensibles a inhibidores del procesamiento y la liberación de IL-1 de la invención incluyen, pero sin limitación, afecciones que implican células T y/o macrófagos tales como hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injerto y enfermedad del injerto frente al hospedador; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus de tipo 1 y esclerosis múltiple. Los inhibidores del procesamiento y la liberación de IL-1 de la invención pueden ser también útiles en el tratamiento de la resorción ósea y de cartílago, así como de enfermedades que dan como resultado una excesiva deposición de matriz extracelular. Dichas enfermedades incluyen enfermedades periodentales, fibrosis pulmonar intersticial, cirrosis, esclerosis sistémica y formación de queloide. Los inhibidores del procesamiento y la liberación de IL-1 de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de ciertos tumores que producen IL-1 como factor de crecimiento autocrino y para prevenir la caquexia asociada a ciertos tumores. Los inhibidores del procesamiento y la liberación de IL-1 de esta invención pueden ser también útiles en el tratamiento de enfermedades neuronales con un componente inflamatorio, incluyendo pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer, depresión y lesión por percusión. Los inhibidores del procesamiento y la liberación de IL-1 pueden ser también útiles para tratar enfermedades cardiovasculares en las que el agrupamiento de monocitos en el espacio subendotelial desempeña un papel, tal como el desarrollo de placas ateroscleróticas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a los compuestos:
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencenosulfonil]-urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-s-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-4-aza-s-indacen-8-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-furan-2-sulfonil]urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metil)etil]tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(4-[1,3]-dioxolan-2-ilfuran-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(4-acetiltiofen-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(1H-bencimidazol-5-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(1,2,3,4,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(4-acetilfuran-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(11-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencenosulfonil]-urea;
1-(6-fluoro-1H-bencimidazol-5-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(5-fluoro-1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-[1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-(5-fluoro-1H-indol-6-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-5-indacen-4-il)urea;
1-[4-cloro-2,6-diisopropilfenil]-3-[2-fluoro-5-(2-metil-(1,3)-dioxolan-2-il)bencenosulfonil]urea;
3-(3-[4-cloro-2,6-diisopropilfenil]ureidosulfonil]-N-metilbenceno-sulfonilamida;
1-[2-fluoro-5-(2-metil-(1,3)-dioxolan-2-il)bencenosulfonil]-3-1,2,3,5,6,7-hexahidroindacen-4-il)urea; y
3-[3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-S-indacen-4-il)ureidosulfonil]-N-metil-bencenosulfonamida.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de meningitis y salpingitis, shock séptico, coagulación intravascular diseminada y/o síndrome de la dificultad respiratoria en el adulto, inflamación aguda o crónica, artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesión por reperfusión, vasculitis, hipersensiblidad aguda y retardada, rechazo de injerto y enfermedad del injerto frente al hospedador, enfermedades autoinmunes incluyendo diabetes mellitus de tipo 1 y esclerosis múltiple, enfermedades periodontales, fibrosis pulmonar intersticial, cirrosis, esclerosis sistémica, formación de queloide, tumores que producen IL-1 como factor de crecimiento autocrino, caquexia, enfermedad de Alzheimer, lesión por percusión, depresión, aterosclerosis (incluyendo cardiomiopatía, miocarditis e insuficiencia cardiaca) y osteoporosis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en dichos tratamientos o inhibición y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar una afección seleccionada del grupo constituido por meningitis y salpingitis, shock séptico, coagulación intravascular diseminada y/o síndrome de la dificultad respiratoria en el adulto, inflamación aguda o crónica, artritis, colanrigitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesión por reperfusión, vasculitis, hipersensiblidad aguda y retardada, rechazo de injerto y enfermedad del injerto frente al hospedador, enfermedades autoinmunes incluyendo diabetes mellitus de tipo 1 y esclerosis múltiple, enfermedades periodontales, fibrosis pulmonar intersticial, cirrosis, esclerosis sistémica, formación de queloide, tumores que producen IL-1 como factor de crecimiento autocrino, caquexia, enfermedad de Alzheimer, lesión por percusión, depresión, aterosclerosis (incluyendo cardiomiopatía, miocarditis e insuficiencia cardiaca) y osteoporosis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de dicha afección.
Descripción detallada de la invención
La siguiente sección de esquemas ilustra la preparación de la presente invención, en la que n, A, B, D, E y G en los esquemas de reacción y la discusión siguiente se definen de modo que proporcionan un compuesto de la invención.
Preparación A
1
Preparación B
2
Preparación C
3
Preparación D
4
Esquema 1
5
En la reacción 1 de la preparación A, el compuesto de fórmula XII se convierte en el correspondiente compuesto isocianato de fórmula XI haciendo reaccionar XII con trifosgeno en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, y un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, benceno o cloruro de metileno. La mezcla se agita y se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas.
En la reacción 1 de la preparación B, el compuesto de fórmula XIV se convierte en el correspondiente compuesto sulfonamida de fórmula XIII añadiendo un alquil litio, tal como n-butil, sec-butil o terc-butil litio, a una solución agitada de XIV en un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura entre aproximadamente-70ºC a aproximadamente-85ºC, preferiblemente aproximadamente a-78ºC. Después de aproximadamente 15 minutos, se añade dióxido de azufre licuado a la mezcla de reacción así formada, se agita a aproximadamente-78ºC durante 5 minutos y después se calienta a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. La mezcla después (a) se concentra a vacío y se trata con un reactivo clorante, tal como N-clorosuccinamida en un disolvente polar, tal como cloruro de metileno, seguido de tratamiento con amoniaco gaseoso o acuoso o (b) se trata con ácido hidroxilamino-O-sulfónico en agua en presencia de un tampón, tal como acetato de sodio.
En la reacción 1 de la preparación C, el compuesto de fórmula XVI se convierte en el correspondiente compuesto sulfonamida de fórmula XV añadiendo una solución de nitrato de sodio en agua a una solución agitada de XVI en una mezcla de ácido acético y ácido clorhídrico. Se añade después ácido acético saturado con dióxido de azufre gaseoso seguido de cloruro cuproso. La mezcla de reacción así formada se agita a una temperatura entre aproximadamente-10ºC a aproximadamente 10ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. El cloruro de sulfonilo resultante se trata después con amoniaco gaseoso o acuoso burbujeado a través de una solución del cloruro de sulfonilo en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno o éter.
En la reacción 1 de la preparación D, el compuesto de fórmula XVIII se convierte en el correspondiente compuesto sulfonamida de fórmula XVII haciendo reaccionar XVIII con ácido clorosulfónico en un disolvente aprótico polar, tal como cloroformo, a una temperatura entre aproximadamente-10ºC a aproximadamente 10ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC. La mezcla de reacción así formada se calienta a aproximadamente 60ºC. Después de un periodo de tiempo de aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 2,5 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas, la mezcla de reacción se enfría de nuevo a una temperatura de aproximadamente 0ºC y se vierte en hielo. El cloruro de sulfonilo resultante se trata después con amoniaco gaseoso o acuoso burbujeado a través de una solución del cloruro de sulfonilo en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno o éter.
En la reacción 1 del esquema 1, el compuesto isocianato de fórmula X y el compuesto sulfonamida de fórmula IX se convierten en el correspondiente compuesto sulfonilurea de fórmula VII haciendo reaccionar IX y X en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, y un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, acetona o dimetilformamida. La mezcla de reacción así formada se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 10 horas a aproximadamente 14 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas.
Inhibición de la liberación de IL-1B inducida por ATP
Se purifican células mononucleares a partir de 100 ml de sangre aislada utilizando LSM (Organon Teknika). La sangre heparinizada (1,5 ml de 1000 unidades/ml de heparina por inyección de Apotheconis añadidas a cada jeringuilla de 50 ml) se diluye con 20 ml de Medio (RMI 1640, 5% de FBS, 1% de pen./estrep., HEPES 25 mM, pH 7,3). Se disponen 30 ml de la sangre diluida sobre 15 ml de LSM (Organons Teknika) en un tubo de centrífuga cónico de polipropileno de 50 ml. Los tubos se centrifugan a 1200 rpm durante 30 minutos en centrífuga de sobremesa Sorvall a temperatura ambiente. Las células mononucleares, localizadas en la interfase de plasma y LSM, se retiran, se diluyen con Medio para conseguir un volumen final de 50 ml y se recogen mediante centrifugación como anteriormente. El sobrenadante se desecha y el sedimento celular se lava 2 veces con 50 ml de medio. Se toma una muestra de 10 \mul de las células suspendidas antes del segundo lavado para recuento; basándose en este recuento, las células lavadas se diluyen con medio hasta una concentración final de 2,0 x 10^{6} células/ml.
Se añaden 0,1 ml de suspensión celular a cada pocillo de placas de 96 pocillos. Los monocitos se permiten adherir durante 2 horas, después se retiran las células no adherentes por aspiración y las células unidas se lavan dos veces con 100 \mul de Medio. Se añaden 100 \mul de Medio a cada pocillo, y las células se incuban durante una noche a 37ºC en un incubador con dióxido de carbono al 5%.
El día siguiente, se añaden 25 \mul de LPS 50 ng/ml (en Medio) a cada pocillo y las células se activan durante 2 horas a 37ºC.
Los agentes de ensayo se diluyen con dimetilsulfóxido hasta una concentración final de 10 mM. A partir de esta solución madre, los compuestos se diluyen en primer lugar 1:50 [5 \mul de madre 10 mM + 245 \mul de medio Chase (RPMI 1640, Hepes 25 mM, pH 6,9, 1% de FBS, 1% de pen./estrep., LPS 10 ng/ml y bicarbonato de sodio 5 mM). Se prepara una segunda dilución añadiendo 10 \mul del agente de ensayo 200 \muM a 90 \mul de medio Chase, proporcionando una concentración final 20 \muM de agente de ensayo; la concentración de dimetilsulfóxido en este punto es de un 0,2%.
Los monocitos activados por LPS se lavan una vez con 100 \mul de medio Chase, después se añaden 10 \mul de medio Chase (que contiene un 0,2% de dimetilsulfóxido) a cada pocillo. Se añaden 0,011 ml de las soluciones de agente de ensayo 20 \muM a los pocillos apropiados, y los monocitos se incuban durante 30 minutos a 37ºC. En este punto, se introduce ATP 2 mM añadiendo 12 \mul de una solución madre 20 mM (previamente ajustada a pH 7,2 con hidróxido de sodio) y las células se incuban durante 3 horas adicionales a 37ºC.
Las placas de 96 pocillos se centrifugan durante 10 minutos a 2000 rpm en una centrífuga de sobremesa Sorvall para retirar células y desechos celulares. Se retira una alícuota de 90 \mul de cada sobrenadante y se transfiere a una placa de fondo redondo de 96 pocillos, y esta placa se centrifuga una segunda vez para asegurar que se retira todo el desecho celular. Se añaden 30 \mul del sobrenadante resultante a un pocillo de una placa ELISA IL-1\beta que contiene también 70 \mul de PBS, 1% de FBS. La placa ELISA se incuba durante una noche a 4ºC. El ELISA (R&D Systems) se efectúa siguiendo las directrices del kit.
Cálculo y análisis de datos:
La cantidad de inmunorreactividad IL-1\beta en las muestras de medio Chase se calcula de la siguiente manera:
% control = (X-B) / (TOT-B) x 100
en la que X= DO450 nm del pocillo del compuesto de ensayo
B= DO450 de los pocillos de blanco de reactivo en ELISA
TOT= DO450 de las células que se trataron sólo con dimetilsulfóxido a un 0,2%.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como poli(vinilpirrolidona), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, son a menudo muy útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con fines de compresión. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión también, junto con diluyentes tales como agua-etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.
Para administración parenteral (uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), se prepara habitualmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Pueden emplearse soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete o en un propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben estar adecuadamente ajustadas y tamponadas, preferiblemente a un pH mayor de 8, si es necesario, y volverse en primer lugar isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, pero no está limitada a los detalles de la misma.
Preparación A Cloruro de 3-terc-butilsulfamoilbencenosulfonilo
Se añadió gota a gota una solución de 1,46 g (20 mmol) de terc-butilamina y 2,02 g (20 mmol) de trietilamina en tetrahidrofurano a una solución de 5,5 g (20 mmol) de cloruro de 1,3-bencenodisulfonilo en tetrahidrofurano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno, proporcionando 3,86 g del compuesto del título en forma de un aceite.
Preparación B Terc-butilamidometilamida del ácido benceno-1,3-disulfónico
Se añadieron 5 ml de una solución al 33% de metilamina en etanol a una solución de 1,8 g (7 mmol) de cloruro de 3-terc-butilsulfamoilbencenosulfonilo en acetato de etilo. La mezcla se agitó durante 2 horas. La fase de acetato de etilo se separó y se concentró a vacío. El residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en diclorometano, proporcionando 1,32 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Preparación C Terc-butilamidodimetilamida del ácido benceno-1,3-disulfónico
Se permitió burbujear dimetilamina gaseosa durante 3 minutos en una solución de 1,8 g (7 mmol) de cloruro de 3-terc-butilsulfamoilbencenosulfonilo en acetato de etilo. Se añadió agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó la fase de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío hasta un sólido, que se trituró con hexano:isopropiléter, proporcionando 1,59 g del compuesto del título. P.f.: 100-102ºC.
Preparación D Amido-terc-butilamida del ácido benceno-1,3-disulfónico
Se añadieron 20 ml de hidróxido de amonio concentrado a una solución de 1 g (3,2 mmol) de cloruro de 3-terc-butilsulfamoilbencenosulfonilo en acetato de etilo. Se agitó vigorosamente durante 8 horas. La fase de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato de magnesio a vacío, proporcionando 320 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 151-154ºC.
Preparación E Terc-butilamidociclopropilamida del ácido benceno-1,3-disulfónico
Se añadió una mezcla de 5 ml de ciclopropilamina y 10 ml de agua a una solución de 1 g (3,9 mmol) de cloruro de 3-terc-butilsulfamoilbencenosulfonilo en acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La fase de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío hasta un aceite, que cristalizó con isopropiléter proporcionando 839 mg del compuesto del título en forma de un sólido.
Preparación F Terc-butilamidociclobutilamida del ácido benceno-1,3-disulfónico
Utilizando un procedimiento similar al descrito en la preparación E, se añadieron 4 ml de ciclobutilamina a 1 g (3,9 mmol) de cloruro de 3-terc-butilsulfamoilbencenosulfonilo, proporcionando 813 mg del compuesto del título.
Preparación G Amidometilamida del ácido benceno-1,3-disulfónico
Se agitó una solución de 1,3 g (4,3 mmol) de terc-butilamidometilamida del ácido benceno-1,3-disulfónico en 15 ml de ácido trifluoroacético que contenía 1 gota de anisol a temperatura ambiente durante 12 horas. El ácido trifluoroacético se evaporó a vacío y el residuo se trituró con cloruro de metileno, proporcionando 330 mg del compuesto del título. P.f.: 124-126ºC.
Los compuestos del título de las Preparaciones H-J se prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito en la Preparación G utilizando el material de partida indicado.
Preparación H Amidodimetilamida del ácido benceno-1,3-disulfónico
Terc-butilamidodimetilamida del ácido benceno-1,3-disulfórnico. P.f.: 166-167ºC.
Preparación I Amidociclopropilamida del ácido benceno-1,3-disulfónico
Terc-butilamidociclopropilamida del ácido benceno-1,3-disulfónico. P.f.: 120-121ºC.
Preparación J Amidociclobutilamida del ácido benceno-1,3-disulfónico
Terc-butilamidociclobutilamida del ácido benceno-1,3-disulfónico. P.f.: 128-130ºC.
Preparación K 3-Metilsulfanilbencenosulfonamida
Se añadió una solución de n-butil litio 1,6 M (12,5 ml, 20 mmol) a una solución de m-bromotioanisol (4,06 g, 20 mmol). La solución así formada se agitó a-78ºC durante 3 horas. Se burbujeó después dióxido de azufre a la reacción hasta que se acidificó. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución de N-clorosuccinimida (2,4 g, 78 mmol) en cloruro de metileno y, después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se evaporó el tetrahidrofurano. El residuo se suspendió en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se mezcló con hidróxido de amonio concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La fase de cloruro de metileno se secó y evaporó. El residuo se trituró con cloruro de metileno, proporcionando 1,5 g del compuesto del título. P.f.: 126-127ºC.
Preparación L 3-Metanosulfonilbencenosulfonamida
Se agitó una mezcla de 3-metilsulfanilbencenosulfonamida (406 mg, 2 mmol) y N-clorosuccinimida (268 mg, 2 mmol) en metanol a temperatura ambiente durante 8 horas. Se evaporó el metanol y el residuo se suspendió en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó proporcionando 250 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Preparación M 3-Metanosulfonilbencenosulfonamida
Se añadió una solución acuosa de OXONE® (3,2 g, 5 mmol) a una solución de 3-metilsulfanilbencenosulfonamida (500 mg, 2,5 mmol) en acetona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se trituró con acetona y se filtró. El filtrado se evaporó proporcionando 460 mg del compuesto del título.
Preparación N 1-(3-Bromofenil)ciclobutanol
Se añadió una solución 1,6 M de n-butil litio (6,3 ml, 10 mmol) en hexano a una solución de 1,3-dibromobenceno (2,36 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano a-78ºC y se agitó durante 4 horas. Se añadió después ciclobutanona (700 mg, 10 mmol) en una porción. Después de agitar durante 2 horas a-78ºC, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico 2 N. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó y se evaporó, proporcionando 2,5 g del producto bruto, que se purificó en gel de sílice eluyendo con 50% de cloruro de metileno en hexanos, proporcionando 1,5 g del compuesto del título.
Preparación O 3-(1-Hidroxiciclobutil)bencenosulfonamida
Se añadió una solución 1,6 M de n-butil litio (8 ml, 12,8 mmol) en hexanos a una solución de 1-(3-bromofenil)ciclobutanol (1,44 g, 6,4 mmol) en tetrahidrofurano a-78ºC. Después de 30 minutos, la reacción se permitió calentar a 0ºC. Se burbujeó dióxido de azufre en la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos adicionales. El tetrahidrofurano se evaporó y se añadió una solución acuosa de acetato de sodio (4,1 g, 50 mmol) y ácido hidroxilaminosulfónico (1,85 g, 16 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 N, después se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se secó después sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice con diclorometano:éter proporcionando 70 mg del compuesto del título.
Preparación P 1-(3-Bromofenil)ciclopentanol
Utilizando un procedimiento similar al de la Preparación N, a partir de 2,36 g de 1,3-dibromobenceno, 6,3 ml de n-butil litio 1,6 M y 840 mg de ciclopentanona, se obtuvieron 1,56 g de 1-(3-bromofenil)ciclopentanol en forma de un aceite.
Preparación Q 3-(1-Hidroxiciclopentil)-6-bencenosulfonamida
Utilizando un procedimiento similar al de la Preparación O, a partir de 1,5 g de 1-(3-bromofenil)ciclopentanol, 7,9 ml de n-butil litio 1,6 M, 1,85 g de ácido hidroxilamino-O-sulfónico y 4,1 g de NaOAc, se obtuvieron 220 mg de 3-(1-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida en forma de un sólido blanco a partir de diclorometano. P.f.: 146-148ºC.
Preparación R 1-(3-Bromofenil)ciclohexanol
Utilizando un procedimiento similar al de la Preparación N, a partir de 20 mg (85 mmol) de 1,3-dibromobenceno, 53 ml de n-butil litio 1,6 M y 8,3 g de ciclohexanona, se obtuvieron 4,9 g de 1-(3-bromofenil)ciclohexanol en forma de un sólido blanco.
Preparación S 3-(1-Hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida
Se añadió una solución de n-butil litio 1,6 M (12,36 ml, 19,8 mmol) a una solución de 1-(3-bromofenil)ciclohexanol (2,4 g, 9,4 mml) en tetrahidrofurano a-78ºC. La reacción se agitó durante 1 hora, después se burbujeó dióxido de azufre en la solución hasta acidez según papel pH húmedo. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió N-clorosuccinimida (1,38 g, 10,3 mmol) disuelta en diclorometano y la reacción se agitó durante 2 horas. El tetrahidrofurano se evaporó, y el residuo se suspendió en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó hasta 2,1 g de cloruro de 3-(1-hidroxiciclohexil)bencenosulfonilo en forma de un aceite marrón. Este se disolvió en cloruro de metileno y se añadió gota a gota a 20 ml de amoniaco líquido. El amoniaco se permitió evaporar y el residuo se purificó sobre gel de sílice con diclorometano/metanol, proporcionando 250 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Los compuestos del título de las Preparaciones T-V se prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito en la Preparación K, utilizando el material de partida indicado.
Preparación T 3-(2-Metil-[1,3]-dioxolan-2-il)bencenosulfonamida
2-(3-Bromofenil)-2-metil-[1,3]-dioxolano. P.f.: 96-98ºC.
Preparación U 3-[1,3]-Dioxolan-2-ilbencenosulfonamida
2-(3-Bromofenil)-[1,3]-dioxolano. P.f.: 55-58ºC.
Preparación V 2-Fluoro-5-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)bencenosulfonamida
2-[3-Bromo-4-fluorofenil]-2-metil-[1,3]-dioxolano. P.f.: 149-150ºC.
Preparación W [2-[4-Bromo-2-nitrofenil]vinil]dimetilamina
Se calentó a 80ºC durante 2 horas una solución de 27 g (0,125 moles) de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno y 1 ml (0,31 moles de dimetilacetal de N, N-dimetilformamida en 120 ml de DMF. Después de enfriar, la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó después sobre sulfato de sodio y se evaporó, proporcionando 36 g del compuesto del título en forma de un sólido púrpura.
Preparación X [2-(4-Bromo-2-nitrofenil)etilidenhidrazida del ácido acético
Se enfrió a 0ºC una solución de 36 g de [2-[4-bromo-2-nitrofenil)vinil]dimetilamina bruta en 75 ml de dimetilformamida. Se añadió una solución de 26 g de clorhidrato de semicarbazida en 200 ml de agua. Se añadieron después 20 ml de ácido clorhídrico concentrado. La solución resultante se permitió después calentar a temperatura ambiente. Se filtró un precipitado de color tostado, se lavó con agua y se secó.
Preparación Y 6-Bromo-1H-indol
Se añadió una solución de 375 g de sulfato de hierro (II) heptahidratado en 700 ml de agua a una suspensión de 35 g de [2-(4-bromo-2-nitrofenil)etilidenhidrazida del ácido acético bruta en 300 ml de hidróxido de amonio concentrado. La mezcla agitada mecánicamente se calentó a reflujo durante 4 horas, después se enfrió y se filtró. El precipitado se trituró varias veces con acetato de etilo caliente. Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron y evaporaron, proporcionando 18 g del compuesto del título.
Preparación Z Amida del ácido 1H-indol-6-sulfónico
Se añadió gota a gota una solución de 6,0 g (0,03 moles) de 6-bromo-1H}-indol a una suspensión de 4,5 g (0,03 moles) de KH al 35% en aceite mineral en éter a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora, la solución amarilla clara se enfrió a-78ºC. Se añadieron gota a gota 36,5 ml (0,06 moles) de una solución 1,7 M de terc-butil litio en pentano. Después de agitar durante 1 hora a-78ºC, se burbujeó SO_{2} (g) en la solución durante 5 minutos. La reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución de 4,1 g (0,03 moles) de N-clorosuccinimida en una porción. Después de enfriar durante 1 hora, se filtró la reacción para retirar la succinimida y se evaporó el filtrado hasta un sólido amarillo. Se disolvió éste en tetrahidrofurano y se añadió a 20 ml de amoniaco líquido. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó, proporcionando 1,4 g del compuesto del título.
Preparación AA 5-Fluoro-2,3-dihidro-1H-indol
Se enfrió a 0ºC una solución de 6,8 g (0,05 moles) de 5-fluoro-1H-indol en 50 ml de éter en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron gota a gota 507 ml de una solución 0,15 M de borohidruro de cinc en éter. La reacción se permitió agitar durante 48 horas. La reacción se inactivó con ácido clorhídrico diluido. El pH se ajustó a 8,0 con hidróxido de sodio diluido. La fase éter se separó, se secó y se evaporó, proporcionando 7 g del compuesto del título.
Preparación BB 1-(5-Fluoro-2,3-dihidroindolil)etanona
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (3 ml) a una solución de 7 g de 5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol bruto y 3 ml de trietilamina en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de 2 horas, la reacción se diluyó con agua. La fase de cloruro de metileno se separó, se secó y se evaporó, proporcionando 7,3 g de producto bruto, que se purificó sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo, proporcionando 3,3 g del compuesto del título.
Preparación CC Amida del ácido 1-acetil-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico
Se enfrió ácido clorosulfónico (35 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron en porciones 0,3 g (0,016 moles) de 1-(5-fluoro-2,3-dihidroindolil)etanona. La reacción se calentó a 50ºC durante 3 horas, se enfrió y se vertió sobre hielo. El precipitado blanco resultante se filtró y se disolvió en cloruro de metileno. Se añadió una solución de hidróxido de amonio concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los compuestos volátiles se evaporaron a vacío y se añadió ácido clorhídrico diluido. El precipitado se filtró y se lavo con agua, proporcionando 3,6 g del compuesto del título.
Preparación DD Amida del ácido 5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico
Se calentó a 100ºC durante 3 horas una mezcla de 3,6 g de amida del ácido 1-acetil-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico y 30 ml de hidróxido de sodio 2 N. La reacción se enfrió y se ajustó el pH a 7,0 con ácido acético. El precipitado resultante se filtró, proporcionando 3,0 g del compuesto del título.
Preparación EE Amida del ácido 5-fluoro-1H-indol-6-sulfónico
Se calentó a 50ºC durante una noche una mezcla de 3 g de dióxido de manganeso y 3 g de amida del ácido 5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico en 30 ml de dioxano. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó, proporcionando un producto bruto que se purificó en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/acetato de etilo, proporcionadno 1,1 g del compuesto del título. P.f.: 181-182ºC.
Preparación FF 2-(3-Bromofenil)propan-2-ol
Se añadió gota a gota una solución de 3-bromoacetofenona (29,8 g) en 75 ml de dietiléter a una solución agitada de bromuro de metilmagnesio (60 ml de solución 3,0 M en dietiléter) a 0ºC. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante 0,5 horas y se vertió en agua. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con tres porciones de dietiléter. Las fases éter combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado y se concentraron, proporcionando 30,4 g del compuesto del título. ^{1}H-RMN \delta 7,72 (s a, 1), 7,49 (d, 1 J= 7,8), 7,37 (d, 1, J= 7,9), 7,25 (dd, 1, J= 7,8, 7,9), 4,19 (s, 1), 1,50 (s a, 6).
Preparación GG 2-(3-Aminosulfonilfenil)propan-2-ol
Se añadió metilbutil litio (110 ml de una solución 1,4 M en dietiléter) a una solución agitada de 2-(3-bromofenil)propan-2-ol (30 g) en tetrahidrofurano (1,5 l) a-78ºC. La solución se agitó a-78ºC durante 15 minutos, después se añadió butil litio (61 ml de una solución 2,5 M en hexano). La solución se agitó durante 15 minutos a-78ºC, en cuyo punto se formó una suspensión. Se añadió a esta suspensión dióxido de azufre licuado (aproximadamente 5 equivalentes) en una porción. La suspensión se agitó a-78ºC durante 5 minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla se concentró a vacío proporcionando un sólido amarillo que se suspendió en agua (418 ml). Se añadieron acetato de sodio (190 g) y ácid hidroxilamino-O-sulfónico (47,3 g) la la solución acuosa, y la solución se agitó durante una noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexano 2:1) proporcionó 27 g del compuesto del título. P.f.: 107,2-108,2ºC.
Preparación HH 4-Cloro-2,6-diisopropilanilina
Se añadió N-clorosuccinimida (37,3 g) a una solución agitada de 2,6-diisopropilanilina (47 g) en N,N-dimetilforma-mida (886 ml), y la mezcla se agitó durante una noche. La solución roja oscura resultante se vertió en agua (12 ml) y se extrajo con dietiléter. Los extractos de éter combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El aceite rojo oscuro resultante se purificó por filtración a través de gel de sílice, eluyendo con hexano:cloruro de metileno 6:1, proporcionando 32 g del compuesto del título. ^{1}H-RMN, \delta 7,02 (s, 2), 3,71 (s a, 2), 2,91 (cc, 2, J= 6,9 Hz), 1,27 (d, 6, J= 6,9 Hz), 1,27 (d, 6, J= 6,9 Hz).
Preparación II 4-Cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato
Se añadió trifosgeno (14,9 g) a una solución agitada de 4-cloro-2,6-diisopropilanilina (32 g) y trietilamina (7,8 ml) en tetrahidrofurano (505 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas con agitación. Se retiró después el tetrahidrofurano a vacío y el aceite resultante se suspendió en pentano y se filtró a través de gel de sílice, proporcionando 33,3 g del producto. ^{1}H-RMN, \delta 7,18 (s, 2), 3,22 (cc, 2, J= 7,1 Hz), 1,25 (d, 6, J= 7,1 Hz), 1,25 (d, 6, J= 7,1 Hz).
Preparación JJ 2-[3-[[[(4-Cloro-2,6-diisopropilfenilamino)amino)carbonil]amino]sulfonil]fenil]-propan-2-ol
Se añadió hidruro de sodio (5,2 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) en varias porciones a una solución agitada de 2-(3-aminosulfonilfenil)-propan-2-ol (26,5 g) en tetrahidrofurano. Una vez cesó el desprendimiento de hidrógeno, se añadió 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato (30,8 g) en una porción, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró a vacío. La espuma resultante se disolvió en agua, se alcalinizó con hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con dos porciones de éter/hexano 1:1. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y el sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. Esto proporcionó 50 g de un sólido blanco que se recristalizó con acetato de etilo/hexano caliente proporcionando el compuesto del título, punto de fusión 160,5-162,0ºC.
Preparación KK Cloruro de 5-nitroisoftaloílo
Se añadió cloruro de oxalilo (12,3 ml) y N,N-dimetilformamida (1 gota) a una solución agitada de ácido 5-nitroisoftálico (10 g) en cloruro de metileno (943 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La retirada del disolvente a vacío proporcionó 10,63 g del compuesto del título. ^{1}H-RMN \delta 9,17 (s, 2), 9,07 (s, 1).
Preparación LL 3,5-Diacetilnitrobenceno
Se agitaron virutas de magnesio (2,27 g) con etanol (12 ml) y tetracloruro de carbono (1 gota). Una vez se completó el desprendimiento de hidrógeno, se añadió malonato de dietilo (15,18 g) en dietiléter (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo hasta que se consumió todo el magnesio. Se añadió cloruro de 5-nitroisoftaloílo (10 g) en tetrahidrofurano (29 ml) a la mezcla y se continuó el reflujo durante 16 horas adicionales. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con ácido sulfúrico al 10%. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se concentró a vacío. El residuo oleoso se suspendió en ácido acético (72 ml) y agua (14 ml) y se añadió ácido sulfúrico (4 ml). La mezcla se calentó vigorosamente a reflujo durante 12 horas, después se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se neutralizó con hidróxido de sodio 3 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío, proporcionando 7,54 g del compuesto del título. ^{1}H-RMN \delta 8,90 (s, 2), 8,86 (s, 1H), 2,78 (s, 6)
Preparación MM 3,5-Diacetilanilina
Se añadió 3,5-diacetilnitrobenceno (7,54 g) a una solución agitada de cloruro de estaño (II) dihidratado (32,87 g) en ácido clorhídrico concentrado (93 ml) a 50ºC. Se retiró inmediatamente el calor y ocurrió una exotermia. La mezcla se agitó durante 5 minutos, se enfrió en un baño de hielo y se neutralizó con una solución saturada de carbonato de potasio. La fase acuosa se extrajo con diversas porciones de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío, proporcionando 3,01 g del compuesto del título. ^{1}H-RMN \delta 7,77 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 5,16 (s a, 2H), 2,55 (s, 6).
Preparación NN 3,5-Diacetilbencenosulfonamida
Se añadió una solución de nitrato de sodio (1,27 g) en 2,1 ml de agua a una solución agitada de 3,5-diacetilanilina (3,00 g) en una mezcla de ácido acético (17 ml) y ácido clorhídrico (5,7 ml). La solución se agitó durante 20 minutos. Se saturaron 14 ml de ácido acético con dióxido de azufre gaseoso, y esta mezcla se añadió a la reacción seguida de cloruro cuproso (0,63 g). Ocurrió una significativa formación de espuma. La mezcla de reacción se agitó durante una hora, se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con agua y se concentraron. El aceite resultante se filtró y el sólido se suspendió en acetona y se filtró para retirar el cloruro de amonio. La retirada de la acetona a vacío proporcionó 1,48 g del compuesto del título. P.f.: 179,2-180,7ºC.
Preparación OO 1-[3-[[[(4-Cloro-2,6-diisopropilfenilamino)carbonil]amino]sulfonil]-5-acetilfenil]-etan-1-ona
Se preparó el compuesto del título como se describe en el procedimiento A a partir de 3,5-diacetilbencenosulfonamida (0,35 g), 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato (0,37 g), hidruro de sodio (0,06 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (4 ml). Esto proporcionó 0,28 g del compuesto del título. P.f.: 201,9-203,4ºC.
Preparación PP 3-Cloro-1-indan-5-ilpropan-1-ona
Se añadió cloruro de aluminio (376 g) a una solución agitada de indano (300 g) y cloruro de cloropropionoílo (323 g) en cloruro de metileno (2 l) a 0ºC durante un periodo de 3 horas. Una vez se completó la adición, se retiró el baño de refrigeración y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que cesó el desprendimiento de cloruro de hidrógeno. La reacción se inactivó vertiéndola en una mezcla de 3,5 kg de hielo y 700 ml de ácido clorhídrico concentrado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases combinadas de cloruro de metileno se lavaron con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se recristalizó con hexano, proporcionando 282 g de un sólido amarillo. P.f.: 63,5-65,1ºC.
Preparación QQ 3,5,6,7-Tetrahidro-2H-s-indacen-1-ona
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (550 ml) con agitación durante un periodo de tiempo de 2 horas a 137 g de 3-cloro-1-indan-5-ilpropan-1-ona. La solución negra densa resultante se calentó a 90ºC hasta que cesó el desprendimiento de cloruro de hidrógeno (habitualmente 1-4 horas). La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente y se vertió en 5 kg de hielo. La suspensión resultante se agitó durante una noche y se filtró. El sólido se lavó con agua hasta que el agua corrió difícilmente a través del filtro. El sólido de color tostado se secó después a vacío y se recristalizó con hexano, proporcionando 90 g del compuesto del título. P.f.: 72,4-74,8ºC.
Preparación RR 1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indaceno
Se hidrógeno una mezcla de 3,5,6,7-tetrahidro-2H-s-indacen-1-ona (90 g), etanol (1 l), paladio sobre carbón al 10% (1-2 g) y ácido clorhídrico concentrado (50 ml) en un agitador Para temperatura ambiente hasta que cesó la captación de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite. La capa se lavó con 1 l de dietiléter. El filtrado se diluyó con agua y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con 1 l de éter, y los extractos combinados de éter se lavaron con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Los extractos de éter se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El sólido amarillo pálido resultante se recristalizó con metanol, proporcionando 61 g del compuesto del título en forma de cristales incoloros. P.f.: 56,6-58,5ºC.
Preparación SS 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)etanona
Se añadieron 30 g de cloruro de aluminio a una solución agitada de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (30 g) y cloruro de acetilo (14,2 ml) en 120 ml de benceno a 0ºC durante un periodo de 1 hora. El baño de refrigeración se retiró y la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla roja oscura se vertió después en una mezcla de 270 g de hielo y 50 ml de ácido clorhídrico concentrado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío, proporcionando un sólido naranja que se recristalizó con hexano, proporcionando 34 g del compuesto del título. P.f.: 69,1-76,1ºC.
Preparación TT Óxido de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)etanona
Se calentó a reflujo durante un periodo de 12 horas una mezcla de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)etanona (33 g), etanol (250 ml), clorhidrato de hidroxilamina (58,5 g) y piridina (80 ml). La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se trató después con 500 ml de agua y se extrajo con cloroformo-metanol. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío, proporcionando 32 g del compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros E y Z, 178,6-182,3ºC.
Preparación UU N-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)acetamida
Se añadió gota a gota una mezcla de oxima de 1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)etanona (85 g) en 270 ml de ácido trifluoroacético a una solución agitada a reflujo de 90 ml de ácido trifluoroacético durante un periodo de ½ hora. La solución púrpura resultante se calentó después a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el ácido trifluoroacético se retiró a vacío. El sólido oscuro se trituró con acetato de etilo/hexanos, proporcionando 83 g de un sólido gris, que se utilizó sin purificación adicional. P.f.: 257,4-259,1ºC.
Preparación VV 1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-ilamina
Se trató una suspensión de N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acetamida (110 g) en YY ml de ácido sulfúrico al 25% con etanol suficiente para preparar una solución (aproximadamente YY ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante un periodo de 2 días. La solución negra resultante se trató con carbón a reflujo, se filtró en caliente y se enfrió a 0ºC. La solución se neutralizó después cuidadosamente con una solución de hidróxido de sodio al 20%. La suspensión resultante se filtró después y se lavó con agua hasta que el filtrado resultó neutro. Se aisló después el sólido de color tostado y se secó a vacío, proporcionando 80 g del compuesto del título. P.f.: 94,5-96,6ºC, que se utilizó sin purificación adicional. Si es necesario, el compuesto del título puede recristalizarse con metanol proporcionando un sólido blanco.
Preparación WW 1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indaceno
Se añadió trifosgeno (43,9 g) en una porción a una solución agitada de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilamina (77 g) en tetrahidrofurano (1,5 l) y trietilamina (68,3 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante D horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El tetrahidrofurano se retiró a presión reducida, y el residuo se suspendió en pentano y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La retirada del pentano a vacío proporcionó 80 g de un sólido blanco, p.f.: 35,0-36,2ºC.
Preparación XX 3-(1-Hidroxi-1-metil)etilfurano
Se añadieron 4,82 ml de 3-furoato de etilo en dietiléter a una solución agitada de 24,97 ml de bromuro de metilmagnesio (solución 3 M en dietiléter) a 0ºC. La mezcla se calentó suavemente utilizando un baño de agua caliente durante 30 minutos. Tras la terminación, la mezcla se vertió en agua con hielo, se acidificó cuidadosamente utilizando una solución tamponada y se extrajo con dietiléter. Los extractos de éter se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El alcohol terciario furano se purificó utilizando cromatografía en columna ultrarrápida con hexano/acetato de etilo 6:1. Recuperación: 2,89 g (64%). ^{1}H-RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta 1,45 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,89 (s a, 1H), 6,45 (s a, 1H), 7,41 (s a, 1H), 7,42 (s a, 1H).
Preparación YY 2-Aminosulfonil-3-(1-hidroxi-1-metil)etilfurano
Se añadieron 17,19 ml de metil litio (solución 1,4 M en dietiléter) a una mezcla agitada de 2,89 mg de alcohol terciario furano en THF a-78ºC, seguido 5 minutos después de 18,51 ml de sec}-butil litio (solución 1,3 M en ciclohexanos). La mezcla continuó agitándose a-78ºC durante 40 minutos, y se añadieron 5,02 ml de SO_{2} líquido. La temperatura se mantuvo a-78ºC durante 5 minutos, y después se calentó a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 2 horas. Se retiró después el THF a vacio y se disolvió el sulfinato de litio en 76,4 ml de agua, seguido de la adición de 7,78 g de ácido hidroxilamino-O}-sulfónico y 31 g de acetato de sodio. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. La sulfonamida se purificó utilizando cromatografía en columna ultrarrápida con hexano/acetato de etilo 2:1. Recuperación: 1,91 g (41%). P.f.: 110,1-111,6ºC.
Preparación ZZ 3-(1-Hidroxi-1-metil)etiltiofeno
Se añadió 1 g de 3-acetiltiofeno en dietiléter a una solución agitada de 3,17 ml de bromuro de metilmagnesio (solución 3 M en dietiléter) a 0ºC. La mezcla se permitió agitar después durante 30 minutos calentando a temperatura ambiente. Tras la terminación, la mezcla se vertió en agua con hielo, se acidificó y se extrajo con dietiléter. Los extractos de éter se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Recuperación: 800 mg (71%). ^{1}H-RMN (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta 1,50 (s, 6H), 4,00 (s a, 1H), 7,15 (dd, 1H, J= 1,4, 5), 7,23 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H, J= 3,1, 5).
Preparación AAA 2-Aminosulfonil-3-(1-hidroxi-1-metil)etiltiofeno
Se añadieron 4,22 ml de metil litio (solución 1,4 M en dietiléter) a una mezcla agitada de 800 mg de alcohol terciario tiofeno en THF a-78ºC, seguido 5 minutos después de 4,55 ml de sec-butil litio (solución 1,3 M en ciclohexanos). La mezcla continuó agitando a-78ºC durante 40 minutos y se añadieron 1,23 ml de SO_{2} líquido. La temperatura se mantuvo a-78ºC durante 5 minutos y se calentó después a temperatura ambiente con agitación continua durante 2 horas. Se retiró después el THF a vacío y se disolvió el sulfinato de litio en 19 ml de agua seguido de la adición de 1,9 g de ácido hidroxilamino-O-sulfónico y 7,66 g de acetato de sodio. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Se purificó la sulfonamida utilizando cromatografía en columna ultrarrápida con hexano/acetato de etilo 2:1. Recuperación: 600 mg (48%), p.f.: 114,3-115,1ºC.
Ejemplo 1 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencenosulfonil]urea
Se añadió hidruro de sodio (5,2 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) en varias porciones a una solución agitada de 2-(3-aminosulfonilfenil)propan-2-ol (26,5 g) en tetrahidrofurano. Una vez cesó el desprendimiento de hidrógeno, se añadió 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato (30,8 g) en una porción, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró a vacío. La espuma resultante se disolvió en agua, se alcalinizó con hidróxido de sodio 1 N y el sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. Esto proporcionó 50 g de un sólido blanco que recristalizó con acetato de etilo/hexano húmedos, proporcionando el compuesto del título, punto de fusión: 160,5-162,0ºC.
Los compuestos del título del ejemplo 2-130 se prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, utilizando los reactivos indicados.
Ejemplo 2 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxiciclopentil)bencenosulfonil]urea
3-1-Hidroxiciclopentilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfeniliso-cianato. P.f.: 155ºC.
Ejemplo 3 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-metilsulfamoilbencenosulfonil]urea
3-Metilsulfamoilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:125-128ºC.
Ejemplo 4 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-dimetilsulfamoilbencenosulfonil]urea
3-Dimetilsulfamoilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 101-106ºC.
Ejemplo 5 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-ciclopropilsulfamoilbencenosulfonil]urea
3-Ciclopropilsulfamoilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilisocianato. P.f.: 170-174ºC.
Ejemplo 6 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-ciclobutilsulfamoilbencenosuilfonil]urea
3-Ciclobutilsulfamoilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 140-143ºC.
Ejemplo 7 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-metilsulfanilbencenosulfonil]urea
3-Metilsulfanilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 125-126ºC.
Ejemplo 8 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(metanosulfinilbencenosulfonil]urea
3-Metilsulfinilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 226-227ºC.
Ejemplo 9 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-metanosulfonilbencenosulfonil]urea
3-Metilsulfonilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f. ºC.
Ejemplo 10 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-idroxiciclobutil)bencenosulfonil]urea
3-1-Hidroxiciclobutilbencenosulfonilamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 155-157ºC.
Ejemplo 11 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-droxiciclopentil)bencenosulfonil]urea
3-1-Hidroxiciclopentilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 155ºC.
Ejemplo 12 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-idroxiciclohexil)bencenosulfonil]urea
3-1-Hidroxiciclohexilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 172-176ºC.
Ejemplo 13 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)bencenosulfonil]-urea
3-(2-Metil-[1,3]-dioxolan-2-il)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 155-157ºC.
Ejemplo 14 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(3-[1,3]-dioxolan-2-ilbencenosulfonil]urea
3-([1,3]-Dioxolan-2-il)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 145-147ºC.
Ejemplo 15 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(2-fluoro-5-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)benceno-sulfonil]urea
3-(2-Fluoro-5-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 168-170ºC.
Ejemplo 16 1-[2-Fluoro-5-(2-metil-(1,3)-dioxolan-2-il)bencenosulfonil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-5-indacen-4-il)urea Ejemplo 17 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[1H-indol-6-sulfonil]urea
3-(1H-Indol-6-sulfonamida)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 220-221ºC.
Ejemplo 18 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-5-indacen-4-il)-3-[1H-indol-6-sulfonil]urea Ejemplo 19 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(5-fluoro-1H-indol-6-sulfonil]urea
3-(5-Fluoro-1H-indol-6-sulfonamida)bencenosulfonamida; 4-cloro-2, 6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 226-227ºC.
Ejemplo 20 1-[5-Fluoro-1H-indol-6-sulfonil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-5-indacen-4-il)urea Ejemplo 21 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxietil)-5-trifluorometilbenceno-sulfonil]urea
3-(1-Hidroxietil)-5-trifluorometilbencenosulfonamida; 4-cloro-2, 6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 168,9-170,0ºC.
Ejemplo 22 1-(3-Acetil-5-trifluorometilbencenosulfonil]-3-(4-cloro-2, 6-diisopropilfenil)urea
3-Acetil-5-trifluorometilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 157,4-158,9ºC.
Ejemplo 23 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxietil)-4-metilbencenosulfonil]urea
3-(1-Hidroxietil)-4-metilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 155,2-158,2ºC.
Ejemplo 24 1-(3-Acetil-4-metilbencenosulfonil)-3-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)urea
3-Acetil-4-metilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 152,5-154,6ºC.
Ejemplo 25 1-[3,5-Bis-(1-hidroxietil)bencenosulfonil]-3-(4-cloro-2, 6-diisopropilfenil)urea
3,5-Bis-(1-hidroxietil)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 175,3-176,8ºC.
Ejemplo 26 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxietil)-5-yodobencenosulfonil]urea
3-(1-Hidroxietil)-5-yodobencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 184,4-186,6ºC.
Ejemplo 27 1-(3-Acetil-5-yodobencenosulfonil)-3-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)urea
3-Acetil-5-yodobencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 187,6-188,9ºC.
Ejemplo 28 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[4-fluoro-3 -(1-hidroxietil)bencenosulfonil]urea
4-Fluoro-3-(1-hidroxietil)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 149,7-151,8ºC.
Ejemplo 29 1-(3-Acetil-4-fluorobencenosulfonil)-3-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)urea
3-Acetil-4-fluorobencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 171,8-173,4ºC.
Ejemplo 30 1-(4-Acetiltiofen-2-sulfonil)-3-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)urea
4-Acetiltiofen-2-sulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 169,1-171,8ºC.
Ejemplo 31 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxietil)tiofen-2-sulfonil]urea
4-(1-Hidroxietil)tiofen-2-sulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisoianato. P.f.: 164,5-166,6ºC.
Ejemplo 32 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(2-hidroxiiminopropil)bencenosulfonil]urea
3-(2-Hidroxiiminopropil)bencenosulfonilo; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisoianato. P.f.: 153,8-156,7ºC.
Ejemplo 33 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(2-hidroxipropil)bencenosulfonil]urea
3-(2-Hidroxipropil)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 148,7-149,9ºC.
Ejemplo 34 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(2-oxopropil)bencenosulfonil]urea
3-(2-Oxopropil)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 154,8-156,6ºC.
Ejemplo 35 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-(3-propionilbencenosulfonil)urea
3-Propionilbencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 151,7-152,8ºC.
Ejemplo 36 1-(3-Acetil-4-metoxibencenosulfonil)-3-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)urea
3-Acetil-4-metoxibencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 214,2-215,1ºC.
Ejemplo 37 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxietil)-4-metoxibencenosulfonil]urea
3-(1-Hidroxietil)-4-metoxibencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilisocianato. P.f.: 164,9-166,1ºC.
Ejemplo 38 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil-3-[3-(1-hidroxipropil)bencenosulfonil]urea
3-(1-Hidroxipropil)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 218,4-220,3ºC.
Ejemplo 39 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(3-propionilbencenosulfonil)urea
3-Propionilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:149,1-152,2ºC.
Ejemplo 40 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxietil)bencenosulfonil]urea
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 151,8-154,3ºC.
Ejemplo 41 1-(5-Acetil-2-metoxibencenosulfonil)-3-(4-bromo-2,6-diisopropilfenil)urea
5-Acetil-2-metoxibencenosulfonamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 185,1-186,5ºC.
Ejemplo 42 1-(5-Acetil-2-metoxibencenosulfonil)-3-(2,6-diisopropilfenil)urea
5-Acetil-2-metoxibencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 199,7-201,3ºC.
Ejemplo 43 1-(3-Acetilbencenosulfonil)-3-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)urea
3-Acetilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 163,1-165,6ºC.
Ejemplo 44 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxiiminoetil)bencenosulfonil]urea
3-(1-Hidroxiiminoetil)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 154,8-160,0ºC.
Ejemplo 45 1-(4-Bromo-2,6-diisopropilfenil)-3-(6-metil-1,1-dioxo-1-tiocroman-7-sulfonil)urea
6-Metil-1,1-dioxo-1-tiocroman-7-sulfonamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 250,4-251,9ºC.
Ejemplo 46 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-(6-metil-1,1-dioxo-1-tiocroman-7-sulfonil)urea
6-Metil-1,1-dioxo-1-tiocroman-7-sulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 242,7-245,2ºC.
Ejemplo 47 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxietilbencenosulfononil]urea
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:122,6-124,0ºC.
Ejemplo 48 1-(4-Bromo-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxietil)bencenosulfonil]urea
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 142,5-144,80ºC.
Ejemplo 49 1-(3-Acetilbencenosulfonil)-3-(4-bromo-2,6-diisopropilfenil)urea
3-Acetilbencenosulfonamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:231,4-233,6ºC.
Ejemplo 50 1-(3-Acetil-4-hidroxibencenosulfonil)-3-(2,6-diisopropilfenil)urea
3-Acetil-4-hidroxibencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:196,8-198,90ºC.
Ejemplo 51 1-(3-Acetil-4-metoxibencenosulfonil)-3-(2,6-diisopropilfenil)urea
3-Acetil-4-metoxibencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:203,4-205,7ºC.
Ejemplo 52 1-(3-Acetilbencenosulfonil)-3-(2-sec-butil-6-etilfenil)urea
3-Acetilbencenosulfonamida; 2-sec-butil-6-etilfenilisocianato. P.f.: 136,3-138,9ºC.
Ejemplo 53 1-(3-Acetilbencenosulfonil)-3-(2-isopropil-6-metilfenil)urea
3-Acetilbencenosulfonamida; 2-isopropil-6-metilfenilisocianato. P.f.: 136, 8-138,9ºC.
Ejemplo 54 1-(3-Acetilbencenosulfonil)-3-(2-terc-butil-6-metilfenil)urea
3-Acetilbencenosulfonamida; 2-terc-butil-6-metilfenilisocianato. P.f.: 155,4-157,7ºC.
Ejemplo 55 1-(3-Acetilbencenosulfonil)-3-(2-etil-6-isopropilfenil)urea
3-Acetilbencenosulfonamida; 2-etil-6-isopropilfenilisocianato. P.f.: 127,1-128,5ºC.
Ejemplo 56 1-(3-Acetilbencenosulfonil)-3-(2,6-diisopropilfenil)urea
3-Acetilbencenosulfonamida, 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 151,6-153,5ºC.
Ejemplo 57 1-(4-Acetil-2,6-diisopropilfenil)-3-(3,5-diacetilbencenosulfonil)urea
3,5-Diacetilbencenosulfonamida; 4-acetil-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 154,0-156,40ºC.
Ejemplo 58 4-[3-(3,5-Diacetilbencenosulfonil)ureido]-3,5-diisopropilbenzamida
3,5-Diacetilbencenosulfonamida; 4-isocianato-3,5-diisopropilbenzamida. P.f.: 198,5-199,8ºC.
Ejemplo 59 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)bencenosulfonil]-urea
3-(2,2,2-Trifluoro-1-hidroxietil)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 129,6-131,5ºC.
Ejemplo 60 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(3-trifluoroacetilbencenosulfonil)urea
3-Trifluoroacetilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 88,4-89,1ºC.
Ejemplo 61 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxi-2-metoxietil)benzosulfonil]urea
3-(1-Hidroxi-2-metoxietil)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 108,7-109,2ºC.
Ejemplo 62 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(3-metoxiacetilbencenosulfonil)urea
3-Metoxiacetilbencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 121,2-122,1ºC.
Ejemplo 63 4-[3-(3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonil]ureido]-3,5-diisopropilbenzamida
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida; 4-isocianato-3,5-diisopropilbenzamida. P.f.: 204,6-205,9ºC.
Ejemplo 64 1-(4-Ciano-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxietil)bencenosulfonil]urea
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida; 4-ciano-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 191,3-194,0ºC.
Ejemplo 65 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxi-2-metilpropil)bencenosulfonil]urea
3-(1-Hidroxi-2-metilpropil)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 152,3-153,0ºC.
Ejemplo 66 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(3-isobutirilbencenosulfonil)urea
3-Isobutirilbencenosulfonamida, 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f. 170,2-171,4ºC.
Ejemplo 67 1-(2,6-Diisopropil-4-tiofen-3-ilfenil)-3-[3-(1-hidroxietil)bencenosulfonil]urea
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida; 2,6-diisopropil-4-tiofen-3-ilfenilisocianato. P.f.: 137,0-139,4ºC.
Ejemplo 68 1-(2,6-Diisopropil-4-tiofen-2-ilfenil)-3-[3-(1-hidroxietil)bencenosulfonil]urea
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida; 2,6-diisopropil-4-tiofen-2-ilfenilisocianato. P.f.: 98,4-99,9ºC.
Ejemplo 69 1-(3,5-Diisopropilbifenil-4-il)-3-[3-(1-hidroxietil)bencenosulfonil]urea
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida; 4-isocianato-3,5-diisopropilbifenilo. P.f.: 127,4-128,6ºC.
Ejemplo 70 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(8-hidroxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-sulfonil)-urea
8-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 136,8-138,2ºC.
Ejemplo 71 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonil)-urea
8-Oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 180,0-182,4ºC.
Ejemplo 72 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(8-hidroxiimino-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-sulfonil)urea
8-Hidroxiimino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 162,5-164,2ºC.
Ejemplo 73 1-(4-Bromo-2,6-diisopropilfenil)-3-(8-hidroxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-sulfonil)urea
8-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 164,0-165,8ºC.
Ejemplo 74 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-(8-hidroxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-sulfonil)urea
8-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 120,0-122,6ºC.
Ejemplo 75 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-(8-hidroxiimino-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-sulfonil)-urea
8-Hidroxiimino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 139,2-140,0ºC.
Ejemplo 76 1-(4-Bromo-2,6-diisopropilfenil)-3-(8-hidroxiimino-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-sulfonil)urea
8-Hidroxiimino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 168,6-169,2ºC.
Ejemplo 77 1-(4-Bromo-2,6-diisopropilfenil)-3-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonil)-urea
8-Oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 208,0-208,8ºC.
Ejemplo 78 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonil)urea
8-Oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 197,4-198,0ºC.
Ejemplo 79 3-[3-(4-Bromo-2,6-diisopropilfenil)ureidosulfonil]benzamida
3-Sulfonamidobenzamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:180,0-180,6ºC.
Ejemplo 80 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1,2-dihidroxietil)bencenosulfonil]urea
3-(1,2-Dihidroxietil)bencenosulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 169,7-171,2ºC.
Ejemplo 81 3-[3-(2,6-Diisopropilfenil)ureidosulfonil]benzamida
3-Sulfonamidobenzamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 182,3-184,1ºC.
Ejemplo 82 3-[3-(4-Bromo-2,6-diisopropilfenil)ureidosulfonil]-N-metilbenzamida
3-Sulfonamido-N-metilbenzamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 243,8-245,1ºC.
Ejemplo 83 3-[3-(2,6-Diisopropilfenilureidosulfonil]-N-metilbenzamida
3-Sulfonamido-N-metilbenzamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 236,2-237,2ºC.
Ejemplo 84 1-(5-Acetil-2-bromobencenosulfonil)-3-(4-bromo-2,6-diisopropilfenil)urea
5-Acetil-2-bromobencenosulfonamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 177,2-179,1ºC.
Ejemplo 85 1-[2-Cloro-5-(1-hidroxietil)bencenosulfonil]-3-(2,6-diisopropilfenil)urea
2-Cloro-5-(1-hidroxietil)bencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 154,0-156,0ºC.
Ejemplo 86 1-[2-Cloro-5-(1-hidroxietil)bencenosulfonil]-3-(4-bromo-2, 6-diisopropilfenil)urea
2-Cloro-5-(1-hidroxietil)bencenosulfonamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 144,3-146,2ºC.
Ejemplo 87 1-[2-Cloro-5-(1-hidroxiiminoetil)bencenosulfonil]-3-(2, 6-diisopropilfenil)urea
2-Cloro-5-(1-hidroxiiminoetil)bencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 156,6-158,0ºC.
Ejemplo 88 1-[2-Cloro-5-(1-hidroxiiminoetil)bencenosulfonil]-3-(4-bromo-2, 6-diisopropilfenil)-urea
2-Cloro-5-(1-hidroxiiminoetil)bencenosulfonamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 185,0-186,2ºC.
Ejemplo 89 1-(5-Acetil-2-clorobencenosulfonil)-3-(2,6-diisopropilfenil)urea
5-Acetil-2-clorobencenosulfonilamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:180,7-182,3ºC.
Ejemplo 90 1-(5-Acetil-2-clorobencenosulfonil)-3-(4-bromo-2,6-diisopropilfenil)urea
5-Acetil-2-clorobencenosulfonamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 175,2-176,5ºC.
Ejemplo 91 3-[3-(2,6-Diisopropilfenil)ureidosulfonil]-N,N-dimetilbenzamida
3-Sulfonamido-N,N-dimetilbenzamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 211,8-212,5ºC.
Ejemplo 92 3-[3-(4-Bromo-2,6-diisopropilfenil)ureidosulfonil]-N,N-dimetilbenzamida
3-Sulfonamido-N,N-dimetilbenzamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 225,7-227,6ºC.
Ejemplo 93 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-(3-formilbencenosulfonil)urea
3-Formilbencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 108,3-109,0ºC.
Ejemplo 94 1-[2,6-Diisopropil(hidroxiiminometil)bencenosulfonil]urea
3-(Hidroxiiminometil)bencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 107,0-108,1ºC.
Ejemplo 95 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-[3-(1-metoxiiminoetil)bencenosulfonil]urea
3-(1-Metoxiiminoetil)bencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 164,9-165,9ºC.
Ejemplo 96 1-[3-(1-Benciloxiiminoetil)bencenosulfonil]-3-(2,6-diisopropilfenil)urea
3-(1-Benciloxiiminoetil)bencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 136,5-139,0ºC.
Ejemplo 97 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-[3-(1-etoxiiminoetil)bencenosulfonil]urea
3-(1-Etoxiiminoetil)bencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 156,9-158,4ºC.
Ejemplo 98 Ácido (1-{3-[3-(2, 6-diisopropilfenil)ureidosulfoni]fenil}etilidenaminooxi)acético
Ácido 3-sulfonamidofenil-(1-etilidenaminooxi)acético; 2,6-diisopropil-fenilisocianato. P.f. 107,1-107,7ºC.
Ejemplo 99 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxiiminoetil)bencensulfonil]urea
3-(1-Hidroxiiminoetil)bencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 131,0-132,6ºC.
Ejemplo 100 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-(3-metanosulfonilbencenosulfonil)urea
3-Metanosulfonilbencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 99,5-100,6ºC.
Ejemplo 101 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-(3-metanosulfinilbencenosulfonil)urea
3-Metanosulfinilbencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 217,4-221,0ºC.
Ejemplo 102 3-[3-(2,6-Diisopropilfenil)ureidosulfonil]bencenosulfonamida
3-Sulfonamidobencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 131,4-133,5ºC.
Ejemplo 103 1-(4-Bromo-2,6-diisopropilfenil)-3-(3-formilbencenosulfonil)urea
3-Formilbencenosulfonamida; 4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 127,2-128,6ºC.
Ejemplo 104 1-[3-(2-Acetilfenoximetil)bencenosulfonil]-3-(2,6-diisopropilfenil)urea
3-(2-Acetilfenoximetil)bencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 124,2-125ºC.
Ejemplo 105 Clorhidrato de 1-[3-(1-aminoetil)bencenosulfonil]-3-(2, 6-diisopropilfenil)urea
Clorhidrato de 3-(1-aminoetil)bencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 210,6-212,9ºC.
Ejemplo 106 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-(3-furan-2-ilbencenosulfonil)urea
3-Furan-2-ilbencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 196,6-198,0ºC.
Ejemplo 107 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-(4-furan-2-ilbencenosulfonil)urea
4-Furan-2-ilbencenosulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 201,5-202,7ºC.
Ejemplo 108 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxiimino)etil) tiofen-2-sulfonil]urea
4-(1-Hidroxiiminoetil)tiofen-2-sulfonamida; 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno: P.f.: 261,8-266,1ºC.
Ejemplo 109 1-(4-Acetiltiofen-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea
4-Acetiltiofen-2-sulfonamida; 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.f.: 270,2-272,3ºC.
Ejemplo 110 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-3-sulfonil]urea
5-(1-Hidroxi-1-metiletil)tiofen-3-sulfonamida; 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.f.: 149,5-154,8ºC.
Ejemplo 111 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea
4-(1-Hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 124,6-127,4ºC.
Ejemplo 112 1-(2,6-Diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea
4-(1-Hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonamida; 2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 121,13-126,4ºC.
Ejemplo 113 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea
4-(1-Hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonamida; 4-isocianato-1,2,3,5,6, 7-hexahidro-s-indaceno. P.f.: 133,1-134,0ºC.
Ejemplo 114 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea
4-(1-Hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonamida; 4-isocianato-1,2,3,5,6, 7-hexahidro-s-indaceno. P.f.: 153,8-154,4ºC.
Ejemplo 115 1-(8-Cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea
4-(1-Hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonamida; 4-cloro-8-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.f.: 163,7ºC (descompuesto).
Ejemplo 116 1-(4-Formilfuran-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea
4-Formilfuran-2-sulfonamida; 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.f.: 281,3-284,1ºC.
Ejemplo 117 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(4-hidroximetiltiofen-2-sulfonil)urea
4-Hidroximetiltiofen-2-sulfonamida; 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.f.: 273,9-275,8ºC.
Ejemplo 118 1-(4-Formiltiofen-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea
4-Formiltiofen-2-sulfonamida; 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.f.: 146,3-148,9ºC.
Ejemplo 119 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxiiminoetil)tiofen-2-sulfonil]urea
4-(1-Hidroxiiminoetil)tiofen-2-sulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 184,7-187,8ºC.
Ejemplo 120 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea
5-(1-Hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonamida; 4-Cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 116,0-117,9ºC.
Ejemplo 121 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea
4-(1-Hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 127,4-129,2ºC.
Ejemplo 122 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea
4-(1-Hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 131,2-133,6ºC.
Ejemplo 123 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea, sal de sodio
5-(1-Hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonamida; 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.: 270,3-271,9ºC.
Ejemplo 124 1-(4-[1,3]-Dioxolan-2-iltiofen-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea
4-[1,3]-Dioxolan-2-iltiofen-2-sulfonamida; 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.f.: 224,7-226,6ºC.
Ejemplo 125 1-(4-[1,3]-Dioxolan-2-ilfuran-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea
4-[1,3]-Dioxolan-2-ilfuran-2-sulfonamida; 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno. P.f.: 183,5ºC (descomposición).
Ejemplo 126 1-[3-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)bencenosulfonil-3-(1,2,3,5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea
3-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)bencenosulfonamida; 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.f.: 241,0ºC (descomposición).
Ejemplo 127 1-(1H-Bencimidazol-5-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea
1H-Benzoimidazol-5-sulfonamida; 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.f.: 239,0ºC (descomposición).
Ejemplo 128 1-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[3-(1-hidroxiiminoetil) benceno-sulfonil]urea
3-(1-Hidroxiiminoetil)bencenosulfonamida; 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.f.: 249,8ºC (descomposición).
Ejemplo 129 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-terc-butilsulfamoilbencenosulfonil]urea
Terc-butilamida del ácido benceno-1,3-disulfónico; 5-cloro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenceno.
Ejemplo 130 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-sulfamoilbencenosulfonil]urea.
Utilizando un procedimiento similar al de la Preparación G, a partir de 200 mg (0,38 mmol) de 1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-terc-butilsulfamoilbencenosulfonil]urea, se obtuvieron 92 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 172-177ºC.

Claims (4)

1. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencenosulfonil]-urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-s-[4-(1-hidroxi-1-metiletil) furan-2-sulfonil]urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-4-aza-s-indacen-8-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-furan-2-sulfonil]urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metil) etil]tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(4-[1,3]-dioxolan-2-ilfuran-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(4-acetiltiofen-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(1H-bencimidazol-5-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(1,2,3,4,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(4-acetilfuran-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(11-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencenosulfonil]-urea;
1-(6-fluoro-1H-bencimidazol-5-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(5-fluoro-1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-[1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-(5-fluoro-1H-indol-6-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-5-indacen-4-il)urea;
1-[4-cloro-2,6-diisopropilfenil]-3-[2-fluoro-5-(2-metil-(1,3)-dioxolan-2-il)bencenosulfonil]urea;
1-[4-cloro-2,6-diisopropilfenil]-3-[3-metilsulfamoilbencenosulfonil]urea;
1-[2-fluoro-5-(2-metil-(1,3)-dioxolan-2-il)bencenosulfonil]-3-1,2,3,5,6, 7-hexahidroindacen-4-il)urea; y
3-[3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-S-indacen-4-il)ureidosulfonil]-N-metil-bencenosulfonamida.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo constituido por
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencenosulfonil]-urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-s-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metil)etil]tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(4-[1,3]-dioxolan-2-ilfuran-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(4-acetiltiofen-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(1H-bencimidazol-5-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(1,2,3,4,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(5-fluoro-1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-[1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-(5-fluoro-1H-indol-6-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-5-indacen-4-il)urea;
1-[4-cloro-2,6-diisopropilfenil]-3-[2-fluoro-5-(2-metil-(1,3)-dioxolan-2-il)bencenosulfonil]urea;
1-[4-cloro-2,6-diisopropilfenil]-3-[3-metilsulfamoilbencenosulfonil]urea; y
1-[2-fluoro-5-(2-metil-(1,3)-dioxolan-2-il)bencenosulfonil]-3-1,2,3,5,6, 7-hexahidroindacen-4-il)urea;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una afección seleccionada del grupo constituido por meningitis y salpingitis, shock séptico, coagulación intravascular diseminada y/o síndrome de la dificultad respiratoria en el adulto, inflamación aguda o crónica, artritis, colarigitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesión por reperfusión, vasculitis, hipersensiblidad aguda y retardada, rechazo de injerto y enfermedad del injerto frente al hospedador, enfermedades autoinmunes incluyendo diabetes mellitus de tipo 1 y esclerosis múltiple, enfermedades periodontales, fibrosis pulmonar intersticial, cirrosis, esclerosis sistémica, formación de queloide, tumores que producen IL-1 como factor de crecimiento autocrino, caquexia, enfermedad de Alzheimer, lesión por percusión, depresión, aterosclerosis y osteoporosis.
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Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6022984A (en) * 1998-07-27 2000-02-08 Pfizer Inc. Efficient synthesis of furan sulfonamide compounds useful in the synthesis of new IL-1 inhibitors
EP1526383A3 (en) * 1998-08-31 2005-11-16 Pfizer Products Inc. Diarylsulfonylurea binding proteins
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
EP1214087A1 (en) * 1999-09-14 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Combination treatment with il-1ra and compounds that inhibit il-1 processing and release
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
MEP32608A (en) 2001-06-26 2011-02-10 Amgen Fremont Inc Antibodies to opgl
WO2003024948A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
AU2002341321A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-10 Pfizer Products Inc. Combination of an il-1/18 inhibitor with a tnf inhibitor for the treatment of inflammation
US20030131370A1 (en) * 2001-12-14 2003-07-10 Pfizer Inc. Disruption of the glutathione S-transferase-Omega-1 gene
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
CA2824167C (en) 2002-09-06 2018-09-25 Amgen Inc. Therapeutic human anti-il-1r1 monoclonal antibody
WO2004031777A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Pfizer Products Inc. Use of gst-omega-2 as a therapeutic target
NZ627505A (en) 2003-08-06 2016-01-29 Senomyx Inc Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
ME01763B (me) * 2004-03-23 2010-10-31 Dompe Farm Spa Derivati 2-fenilpropionske kiseline i farmaceutske smeše koje ih sadrže
US20060045953A1 (en) * 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
NZ560849A (en) 2005-02-04 2011-02-25 Senomyx Inc Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
WO2006090927A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の摂食亢進作用
US7208526B2 (en) * 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
AR055329A1 (es) 2005-06-15 2007-08-15 Senomyx Inc Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor
ES2640453T3 (es) 2006-04-21 2017-11-03 Senomyx, Inc. Procesos para preparar composiciones saborizantes sólidas
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US7973051B2 (en) * 2007-11-30 2011-07-05 Hoffman-La Roche Inc. Aminothiazoles as FBPase inhibitors for diabetes
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
US10385040B2 (en) 2014-08-12 2019-08-20 Loyola University Of Chicago Indoline sulfonamide inhibitors of DapE and NDM-1 and use of the same
RS60048B1 (sr) * 2015-02-16 2020-04-30 Univ Queensland Sulfoniluree i srodna jedinjenja i njihova upotreba
WO2016138473A1 (en) * 2015-02-26 2016-09-01 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inflammasome activation in myelodysplastic syndromes
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
MX2018009840A (es) * 2016-02-16 2019-01-21 Univ Queensland Sulfonilureas y compuestos relacionados y sus usos.
MA44734A (fr) * 2016-04-18 2021-05-19 Novartis Ag Composés et compositions destinés au traitement d'états associés à une activité de nlrp
ES2927777T3 (es) 2016-04-18 2022-11-10 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
EP3272739A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-24 NodThera Limited Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
US20220267260A1 (en) * 2016-11-29 2022-08-25 Epizyme, Inc. Compounds containing a sulfonic group as kat inhibitors
MY197636A (en) 2017-01-23 2023-06-29 Genentech Inc Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
CA3059458A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 The University Of Queensland Novel compounds and uses
EP3634951B8 (en) 2017-06-09 2024-08-21 Zydus Lifesciences Limited Novel substituted sulfoximine compounds
KR102669722B1 (ko) 2017-07-07 2024-05-29 인플라좀 리미티드 신규한 설폰아마이드 카복스아마이드 화합물
WO2019008029A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
SG11201912166XA (en) 2017-07-24 2020-02-27 Novartis Inflammasome Research Inc Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
MX2020001776A (es) 2017-08-15 2020-03-24 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas como inhibidores de nlrp3.
RU2020110394A (ru) 2017-08-15 2022-01-20 Инфлазоум Лимитед Новые соединения сульфонамидкарбоксамидов
WO2019034697A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited NOVEL CARBOXAMIDE SULFONAMIDE COMPOUNDS
EP3668843A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
WO2019068772A1 (en) 2017-10-03 2019-04-11 Inflazome Limited NEW COMPOUNDS
US11718631B2 (en) 2017-10-17 2023-08-08 Novartis Ag Sulphonamides and compositions thereof for treating conditions associated with NLRP activity
AU2018363771A1 (en) 2017-11-09 2020-05-14 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
CN108299256B (zh) * 2018-01-09 2019-09-10 武汉大学 一类2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用
EP3759090A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
US11884645B2 (en) 2018-03-02 2024-01-30 Inflazome Limited Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors
EP3759103A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
US11834433B2 (en) 2018-03-02 2023-12-05 Inflazome Limited Compounds
WO2019166619A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3817817A1 (en) 2018-07-03 2021-05-12 Novartis AG Nlrp modulators
MA53170A (fr) 2018-07-20 2021-05-26 F Hoffmann La Roche Sa Composés de sulfonylurée en tant qu'inhibiteurs de l'activité de l'interleukine 1
WO2020035482A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Iltoo Pharma Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof
JP2022505525A (ja) * 2018-10-24 2022-01-14 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物
EP3911631A4 (en) 2019-01-14 2022-09-28 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
PT3983387T (pt) 2019-06-12 2024-07-10 Nodthera Ltd Derivados de sulfonilurea e seus usos
CN114008030A (zh) 2019-06-21 2022-02-01 Ac免疫有限公司 用作nlrp3调节剂的稠合的1,2-噻唑和1,2-噻嗪
US20220313657A1 (en) * 2019-09-12 2022-10-06 Cadila Healthcare Limited Novel substituted sulfoximine derivatives
CN115768749B (zh) * 2020-06-11 2024-04-19 辰欣药业股份有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物
AU2021291065A1 (en) 2020-06-19 2022-12-15 Ac Immune Sa Dihydrooxazole and thiourea derivatives modulating the NLRP3 inflammasome pathway
WO2022022646A1 (zh) * 2020-07-29 2022-02-03 南京明德新药研发有限公司 含硒五元杂芳环化合物
JP2023540733A (ja) 2020-09-04 2023-09-26 ノッドセラ リミテッド アルキルオキサシクロアルキル部分を含むスルファモイル尿素誘導体およびその使用
ES2948511A1 (es) * 2021-09-08 2023-09-13 Fundacion Para La Investigacion Biomedica Del Hospital Univ De La Princesa Derivados de n-sulfonilureas y su uso terapeutico
WO2023098612A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 南京明德新药研发有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型及晶型
CN118541366A (zh) 2021-12-22 2024-08-23 Ac免疫有限公司 二氢噁唑衍生物化合物
IL313903A (en) * 2022-02-15 2024-08-01 Hoffmann La Roche Processes for the preparation of 1,2,3,5,6,7-HEXAHYDRO-S-INDACENE derivatives
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation
WO2024013395A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Ac Immune Sa Pyrrolotriazine and imidazotriazine derivatives as modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
US20240101563A1 (en) 2022-07-28 2024-03-28 Ac Immune Sa Novel compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4586950A (en) * 1982-05-31 1986-05-06 E. I. Du Pont De Nemours & Company Novel phenyl-substituted sulfonamides
US4780125A (en) * 1982-09-01 1988-10-25 Ciba-Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-triazinylureas
DE3927369A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
US5254589A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
DE4344957A1 (de) * 1993-12-30 1995-07-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen
CN1038679C (zh) * 1994-12-07 1998-06-10 南开大学 磺酰脲类化合物及其除草用途
HU226462B1 (en) * 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6281240B1 (en) * 1997-04-10 2001-08-28 Eli Lilly And Company Diarylsulfonylureas for use in treating secretory diarrhea

Also Published As

Publication number Publication date
CZ293173B6 (cs) 2004-02-18
DE69729762T2 (de) 2005-07-14
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HUP0000567A3 (en) 2002-10-28
DE69722663D1 (de) 2003-07-10
PA8444701A1 (es) 2000-05-24
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ATE242208T1 (de) 2003-06-15
AP9801190A0 (en) 1998-03-31
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JP3573757B2 (ja) 2004-10-06
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CA2279186C (en) 2004-02-24
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CN1127479C (zh) 2003-11-12
PT964849E (pt) 2003-08-29
US6166064A (en) 2000-12-26
NZ336248A (en) 2000-10-27
DE69722663T2 (de) 2004-04-29
CZ257599A3 (cs) 2000-09-13
PE57898A1 (es) 1999-06-11
CO4920230A1 (es) 2000-05-29
WO1998032733A1 (en) 1998-07-30
AP929A (en) 2001-01-18
ZA98685B (en) 1999-07-29

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