DK163000B

DK163000B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af vinylthioacetamido-1-dethia-1-oxa-cephalosporinderivater

Info

Publication number: DK163000B
Application number: DK426683A
Authority: DK
Inventors: Wataru Nagata; Mitsuru Yoshioka; Yasuhiro Nishitani; Tsutomu Aoki; Toshiro Konoike; Tadatoshi Kubota
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1983-09-19
Publication date: 1992-01-06
Also published as: DK426683A; DK426683D0; PH20224A; FI74015C; GB2127825B; AU1975283A; NO168478B; DK163000C; EP0107928B1; DE3375141D1; GB2168349A; FI833348A0; FI74015B; FI833348A; EP0107928A1; PH20013A; ES526130A0; NO168478C; AU558772B2; GB2127825A

Description

i

DK 163000 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af Ίβ-substituerede vinylthioacetamido-7a-methoxy-3-sub-s tituerede methyl -1 - dethia-1 - oxa- 3 - cephem-4- carboxylsyrederivater med den almene formel I

5

W^C=C^Vlf OCH

SCHCONH i ^0 COOy u er hydrogen, phenyl, carbamoyl, carboxy, eventuelt i form af et alkalimetalsalt eller en .4-alkylester, 10 cl-2 alkoxycarbonylamino, 4-ethyl-2,3-dioxypiperazin-l-yl-carbonyla-mino eller azido, v er hydrogen, cyano, phenyl eller halogen, w er hydrogen, hydroxymethyl, som kan være beskyttet med tetrahydro-pyranyl, formyl, cyano, carbamoyl, methylcarbamoyl, carboxy, som kan 15 være i form af et letmetalsalt, en C£_4-alkylester eller en 07.^3-aralkylester, x er trifluormethyl, halogen, methylthio, phenylthio eller difluorme thyl thio , y er hydrogen, letmetal, Cj^-alkyl, som kan være substitueret med 20 halogen, C^.g-alkanoyloxyalkyl eller methylsulfonyl, eller benzyl, nitrobenzyl, methoxybenzyl, eller diphenylmethyl, og z er halogen, carbamoyloxy, triazolylthio, thiadiazolylthio, triazi-nylthio, indolylthio, eller aminotetrazolopyridazinylthio, tetraazo-lylthio, som kan være substitueret med C^.g-alkyl eller alkylen, som 25 eventuelt kan være substitueret med t-butoxycarbonyl, formimidolyl, sulfo- eller methylsubstitueret amino, carbamoyl, carbamoylmethyl-carbamoyl, carbamoylcarbamoyl, methylcarbamoyl, hydroxye thyl carbamoyl , hydroxypyridylcarbamoyl, hydroxyethylcarbamoylamino, cyano, eventuelt med halogenacetyl, dihalogenacetyl, carbobenzoxy, p-me-30 thylcarbobenzoxy eller tetrahydropyranylbeskyttet hydroxy eller aminohydroxythiazolylthio.

DK 163000B

2

De carboxybeskyttende grupper er sådanne, som almindeligvis anvendes inden for penicillin/cephalosporinteknikken til beskyttelse af 3-eller 4-carboxylgruppen uden ved ugunstig måde at påvirke ^-lactam-ringen. Eksempler på disse beskyttende grupper er C^ ^-aralkyl såsom 5 benzyl, methylbenzyl, dimethylbenzyl, methoxybenzyl, ethoxybenzyl, nitrobenzyl, aminobenzyl, diphenylmethyl, phthalidyl eller phenacyl; substitueret ^-alkyl såsom trichlorethyl, tert.butyl eller allyl;

Cg 12-aryl såsom pentachlorphenyl eller indanyl; en esterrest dannet med acetoneoxim, acetophenonoxim, acetaldoxim eller N-hydroxyphthali- 10 mid; en syreanhydridrest dannet med carbonsyre eller ^^-carboxylsyre. De beskyttende grupper omfatter også en amidrest, fortrinsvis en hydroxyamid- eller alkoxyamidrest, en imidrest og en hydrazidrest.

De beskyttende grupper kan bære én eller flere af de almindelige substituenter, der er nævnt under forklaringen af gruppen "alkyl".

15 Det bør bemærkes, at udtrykket "carboxybeskyttende gruppe" som anvendt heri omfatter en farmakologisk aktiv esterdannende gruppe.

Udtrykket "farmakologisk aktiv ester" anvendes til at betegne esteren af forbindelsen med den almene formel I, der udviser antibakteriel virkning ved oral eller parenteral administration.

20 Udtrykket "letmetal" betegner et metal, der hører til fra anden til fjerde periode af hovedgrupperne I-III i det periodiske system, og som tilvejebringer en fysiologisk acceptabel ion i kropsvæsken.

Lithium, natrium, kalium, magnesium, calcium og aluminium er repræsentanter for de lette metaller.

25 I den følgende beskrivelse vil det lette metal, et salt af det lette metal eller en base simpelt hen blive betegnet henholdsvis "metal", "et salt" eller "en base", i den udstrækning, der ikke vil forekomme misforståelser ud fra sammenhængen.

Forbindelserne med den almene formel I fremstillet ved fremgangsmåden 30 ifølge opfindelsen udviser stærk antibiotisk virkning over for forskellige mikroorganismer, og også sådanne, som er resistente over for andre antibiotika. Når de administreres til pattedyr, udviser de fortræffelige farmakologiske karakteristika med hensyn til absorp-

DK 163000 B

3 tion, fordeling, metabolisme og sekretion uden at udvise mærkbare bivirkninger. Herudover er forbindelserne med den almene formel I kemisk stabile og kan derfor lagres i lang tid.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers effektive bakterio-5 logiske virkning fremgår af det følgende.

Forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen: H,NC0. Ά 1 c=cv OCH.

τ' Vh2conh>J^o.

— N Ji N Forbindelse A

or n^sch2s/xn^ C00H CH,

CH20H

10 Tysk fremlæggelsesskrift nr. 3.041.160

EOOCnCHCH,SCH,COHH f*3 Forbindelse B

V" W0^! -* COOH CS3

DK 163000 B

4

Finsk patentskrift nr. 65.259

EL S

r=c( NC' >SCH2C0NH ^ K-jj

JJ N Forbindelse C

COOH CH3 5 Forbindelserne A og B's mindste irihiberende koncentration (MIC) mod bakterien Staphylococcus Aureus Smith var henholdsvis 0,30 /ig/ml og 1,56 /ig/ml. MIC-værdien for forbindelserne A og C imod Escherichia Coli EC14 var henholdsvis 0,05 /tg/ml og 1,56 /tg/ml. Disse værdier viser, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 10 forbindelser er langt mere effektive antibiotiske forbindelser end de kendte forbindelser. Herudover har forbindelserne B og C kliniske bivirkninger, fx inhiberende virkning på acetaldehyddehydrogenase og inhiberende virkning på blodets koagulation. I modsætning hertil har forbindelse A ikke sådanne bivirkninger.

15 Forbindelserne med den almene formel I er således værdifulde antibiotika mod forskellige gramposistive og -negative bakterier og er nyttige som lægemidler til humane og veterinære anvendelser. De kan anvendes til behandling eller forhindring af infektioner forårsaget af grampositive bakterier (fx Staphylococcus aureus, Streptococcus 20 pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae, Corynebacterium diphtheriae) og gramnegative bakterier (fx Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus morganii, Enterobacter cloacae,

Shigella sonnei, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia 25 marsescens) , og nogle forbindelser er endog aktive mod anaerobe bakterier (fx Bacteroides fragilis, Eubacterium lentum). Forbindelserne kan også anvendes som desinfiktionsmidler til forhindring af ødelæggelse af let fordærvelige varer, som additiver til foderstoffer eller til forhindring af bakterievækst på hygiejnematerialer, 30 Forbindelserne med den almene formel I kan anvendes i et bredt spektrum af orale eller parenterale doseringsformer enten alene eller i blanding med andre medvirkende substanser. De farmaceutiske præpa-

DK 163000 B

5 rater kan være en blanding af fra 0,01 til 99% forbindelse med den almene formel I med en farmaceutisk bærer, der kan være et fast materiale eller et flydende materiale, i hvilket forbindelserne er opløst, dispergeret eller suspenderet. De kan være i enhedsdosisform.

5 De faste præparater kan være i form af tabletter, pulver, tørrede sirupper, pastiller, granuler, kapsler, piller, suppositorier eller lignende faste præparater. De flydende præparater kan være i form af injektioner, salver, dispersioner, inhaleringsmidler, suspensioner, opløsninger, emulsioner, sirupper eller eliksirer. De kan være til-10 smagt eller farvet, og tabletter, granuler og kapsler kan være coatede .

Der kan anvendes alle slags diluenter (fx stivelse, saccharose, lactose, calciumcarbonat eller kaolin); fyldmidler (fx lactose, sukker, salt, glycin, stivelse, calciumcarbonat, calciumphosphat, 15 kaolin, bentonit, talkum eller sorbitol); bindemidler (fx stivelse, acaciagunmii, gelatine, glucose, natriumalginat, tragacanthgummi, carboxymethylcellulose, sirup, sorbitol eller polyvinylpyrrolidon); sprængmidler (fx stivelse, agar, carbonater eller natriumlaurylsul-fat); glittemidler (fx stearinsyre, talkum, paraffin, borsyre, sili-20 ciumdioxid, natriumbenzoat, polyethylenglycol, cacaoolie eller magne-siumstearat); emulgeringsmidler (fx lecithin, sorbitan-monooleat eller acaciagummi); suspenderingsmidler (fx sorbitol, methylcellulo-se, glucose, eller sukkersirup, gelatine, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenerede 25 fedtstoffer); opløsningsmidler (fx vand, puffer, jordnøddeolie, sesamolie eller methyloleat); konserveringsmidler (fx methyl- eller ethyl p-hydroxybenzoat eller sorbinsyre); spiselige farvestoffer, aromastoffer, solubiliseringsmidler, puffere, stabiliseringsmidler, analgetika, dispergeringsmidler, befugtningsmidler, antioxidanter og 30 lignende ifølge de konventionelle metoder inden for teknikken, hvis midlerne ikke udøver ugunstig virkning på forbindelserne.

Forbindelserne med den almene formel I, der har en carboxylsyresalt-gruppe, er opløselige i vand og anvendes bekvemt som opløsning til intravenøs, intramuskulær eller subcutan injektion ifølge konventio-35 nelle metoder. Forbindelserne kan opløses i vandige eller olieagtige opløsningsmidler til injektionsbrug for at give en opløsning i en

DK 163000 B

6 ampul, men. i almindelighed er mere forlænget lagring mulig ved at fremstille et ampulpræparat indeholdende krystaller, pulvere, mikro-krystaller eller lyofilisat af forbindelsen med den almene formel I og før anvendelse opløse eller suspendere midlet med nævnte opløs-5 ningsmidler til injektionsbrug. Præparatet kan fortrinsvis indeholde konserveringsmiddel. Ampulpræparatet eller injektionspræparatet kan gives til en patient i en daglig dosis på fx fra 0,2 til 5 g afhængig af den inficerende bakterie, patientens tilstand og administrations-intervallet.

10 Forbindelserne med den almene formel I, som er farmaceutisk acceptable estere (fx indanyl-, acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, eth-oxycarbonyloxyethyl-, phenacyl-, phthalidyl-, phenyl-, tolyl-, xylyl-eller methoxyphenylestere), kan i nogen udstrækning absorberes gennem fordøjelsesorganerne og kan administreres til humane eller 15 veterinære patientemner som pulver, tabletter, granuler, kapsler, tørret sirup, emulsioner, opløsninger, suspensioner og lignende orale præparater. De kan være rene forbindelser eller et præparat omfattende forbindelser med den almene formel I og de nævnte farmaceutiske bærere. Præparatet kan fremstilles ved metoder, der er konventionelle 20 inden for teknikken, og kan administreres til en patient i en daglig dosis på fx 1-2 g afhængig af patientens tilstand og sygdommen.

Endvidere kan forbindelser med den almene formel I anvendes som suppositorier, salver til topisk eller oculær anvendelse, pulvere til topisk anvendelse og lignende præparater, der kan fremstilles ved 25 metoder, der er velkendte for fagmanden. Præparaterne kan indeholde fra 0,01 til 99% af forbindelsen med den almene formel I sammen med en nødvendig mængde af de ovennævnte farmaceutiske bærere. En nødvendig mængde, fx fra 1 /ig til lmg, af præparatet kan påføres det angrebne sted.

30 Opfindelsen muliggør en fremgangsmåde til behandling eller forhindring af humane eller veterinære bakterielle infektioner ved til det humane eller animalske patientemne at administrere en effektiv mængde af forbindelsen med den almene formel I i en daglig dosis på fx fra 0,2 til 5 g ved injektion eller fx fra 1 til 2 g ved oral admini-

DK 163000 B

7 stration, eller fra 1 μg til 1 mg ved topisk applikation, i intervaller på fx fra 3 til 12 timer.

Metoden kan anvendes til behandling eller forhindring af visse sygdomme forårsaget af bakterier, der er følsomme overfor forbindelser 5 med den almene formel I, fx pneumonia, bronkitis, pneumonitis, empyema, nasopharyngitis, tonsillitis, rhinitis, dermatitis, pustulosis, ulceration, absces, sår og infektioner i blødt væv, øreinfektioner, osteomyelitis, septicemi, gastroenteritis, enteritis, urinvejsinfektioner og pyelonephritis, når de forårsages af bakterier, der er 10 følsomme over for forbindelser med den almene formel I.

Forbindelserne med den almene formel I gives fortrinsvis til en patient i form af farmaceutiske præparater, fx pulver, tørret sirup, tabletter, pastiller, granuler, kapsler, piller, suppositorier, injektioner, salver, dispersioner, inhaleringsmidler, suspensioner, 15 opløsninger, emulsioner, sirupper og eliksirer. De kan være i enhedsdosisform, fx tabletter, pastiller, kapsler, injektioner, ampuller, granuler eller pulver i en separat beholder eller pakning.

Alle de ovenfor anførte farmaceutiske præparater kan fremstilles på konventionel måde.

20 Det vil være klart for fagmanden, at forbindelserne med den almene formel I også kan anvendes som bactericider eller antiseptika. Herudover er de nyttige som udgangsmateriale til fremstilling af andre forbindelser med den almene formel I og til antibiotiske midler til afprøvning af mikroorganismers følsomhed.

25 Foretrukne forbindelser med den almene formel I fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsn er sådanne, hvor x er trif luorme thyl, halogen eller alkylthio. Heriblandt er særlig foretrukne forbindelser med den almene formel I sådanne, hvor x er halogen, især fluor eller chlor, w er carbamoyl eller alkylcarbamoyl, og z er substitueret 30 tetrazolylthio.

Forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, der er beskrevet i detaljer herunder:

DK 163000 B

8 1. Fremstilling af salte

Omsætning af en forbindelse med den almene formel I, hvor y er hydrogen, med en base eller et salt af en svagere carboxylsyre resulterer i en forbindelse med den almene formel I, hvor y er et let metal.

5 Reaktionen kan udføres ved konventionelle fremgangsmåder, der er kendte inden for teknikken. Foretrukne fremgangsmåder er neutralisering af den fri syre med den almene formel I med et metalhydrogen-carbonat. En alternativ fremgangsmåde er udbytningsreaktionen af den fri syre med den almene formel I med et salt eller en lavere carlo boxylsyre i et polært organisk opløsningsmiddel efterfulgt af tilsætning af et opløsningsmiddel, i hvilket det ønskede salt med den almene formel I kun er svagt opløseligt.

De ovennævnte reaktioner er fuldført efter fra 1 til 10 minutter, når de udføres ved en temperatur imder 50°C. Hvis det er nødvendigt kan 15 reaktionsblandingen opbevares i længere tid, medmindre der forekommer sidereaktioner.

2. Eliminering af carboxylsyrebeskyttende gruppe

Forbindelser med den almene formel I, hvor y er en carboxybeskyttende gruppe, kan omdannes til forbindelser med den almene formel I, hvor y 20 er hydrogen, ifølge en hvilken som helst af de herunder beskrevne afbeslsy ttelsesreaktioner.

I følgende beskrivelse vil den carboxylsyrebeskyttende gruppe undertiden være repræsenteret ved navnet, der svarer til gruppen dannet ved reaktionen mellem carboxylsyren og forbindelsen til beskyttelse 25 af carboxylsyren, hvilket udelukkende har til formål at undgå kompleksitet af beskrivelsen. Således vil den beskyttende gruppe "R" eller "NHR", der er indeholdt i molekyldelen med formlen: -C00R eller- C0NHR blive refereret til som henholdsvis "ester" eller "amid".

30 a) Forbindelser med den almene formel I, der har stærkt reaktive beskyttelsesgrupper såsom stærkt reaktive estere, amider og ahhydri-

DK 163000 B

9 der, kan afbeskyttes ved kontakt med en syre, en base, en puffer eller en ionbytterharpiks i en vandig opløsning. Mindre reaktive beskyttelsesgrupper såsom trichlorethyl eller p-nitrobenzyl kan elimineres ved behandling med en kombination af et metal og en syre 5 eller med dithionat, eller ved en katalytisk reduktion.

b) Aralkylestere kan elimineres ved hydrogenering under anvendelse af fx platin, palladium eller nikkel som katalysator.

c) Aralkylestere, cyclopropylmethylestere og sulfonylethylestere kan elimineres ved solvolyse under anvendelse af en mineralsyre, en 10 Lewis-syre såsom aluminiumchlorid, tinchlorid og titaniumtetrach- lorid, en sulfonsyre såsom methansulfonsyre og trifluormethansulfon-syre eller en stærk carboxylsyre såsom trifluoreddikesyre og, hvis det er nødvendigt, i nærværelse af en kationf jerner.

d) Phenacylestere, alkenylestere og hydroxyaralkylestere kan elimine-15 res ved indvirkning af en base eller et nucleofil. En fotokemisk aktiv phenacylester kan elimineres ved bestråling med lys.

e) En 2-alkynylester kan omdannes til et alkalimetalsalt ved omsætning med et alkalimetalalkanoat og palladiumtriphenylphosphin.

f) I den foreliggende opfindelse kan der anvendes de andre konven-20 tionelle fremgangsmåder, der er kendte til afbeskyttelse af carboxy- beskyttende grupper.

3. Introduktion af gruppen z

Ved omsætning af forbindelsen med den almene formel I, hvor z er en fraspaltelig enhed, med en eventuel substitueret heterocyclylthiol 25 eller et reaktivt derivat deraf, fås forbindelsen med den almene formel I, hvor z er eventuelt substitueret heterocyclylthio. Foretrukne fraspaltelige enheder er halogen, sulfonyloxy, alkanoyloxy, dihalogenacetoxy, trihalogenacetoxy, etc. De foretrukne reaktive derivater af heterocyclylthiolen er et alkalimetalsalt, et ammonium-30 salt og et carboxylat af thiolen.

DK 163000 B

10

Reaktionen udføres i et vandfrit eller vandigt organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på mellem 0 og 60°C. Et dehydreringsmiddel eller phosphorylchlorid accelererer reaktionen.

4. Amidering

5 Forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel II

OCH, I ii

0 ^ CHrjZ

COOy 10 hvor y og z er som ovenfor defineret, eller et reaktivt derivat

deraf, med en substitueret vinylthioeddikesyre med den almene formel III

w. V

xc=c^ y SCHCOOH 111 15 hvor u, v, w og x er som ovenfor defineret, eller et reaktivt derivat deraf.

Typiske reaktive derivater af aminen med den almene formel II er sådanne, i hvilke amino gruppen i 7-stillingen er blevet aktiveret med 20 et silylradikal såsom trimethylsilyl, methoxydimethylsilyl eller tert.butyldimethylsilyl; et stannylradikal såsom tr ime thyls tannyl; en alkylenradikaldannende enaminoforbindelse af en enamindannende forbindelse såsom aldehyd, acetone, acetylacetone, acetoeddikesyreester, acetoacetonitril, acetoacetanilid, cyclopentadion eller acetylbutyro-25 lacton; et alkylidenradikal såsom 1-halogenalkyliden, 1-halogenaral-kyliden, 1-alkoxyalkyliden, 1 - alkoxyaralkyliden, 1-alkoxy-l-phenoxy-alkyliden, alkyliden eller aralkyliden; en syre såsom en mineralsyre, en carboxylsyre eller en sulfonsyre (syren danner et salt med amino-gruppen); eller et let fraspalteligt acylradikal såsom alkanoyl.

DK 163000 B

11

De ovennævnte radikaler til aktivering af aminogruppen i 7-stillingen af forbindelserne med den almene formel II kan bære en hvilken som helst af de almindelige substituenter, der er nævnt under forklaringen af udtrykket "alkyl".

5 De reaktive derivater af den substituerede vinylthioeddikesyre med den almene formel III er konventionelle acyleringsderivater af syrerne såsom anhydrider, halogenider, aktiverede estere, aktiverede amider og azider.

Reaktionen mellem forbindelsen med den almene formel II og forbindel-10 sen med den almene formel III udføres, som beskrevet herunder, på forskellig måde afhængig af reaktanternes natur.

a) Frie syrer Ét mol af aminen med den almene formel II omsættes med fra 1 til 2 mol af syren med den almene formel III i et organisk opløsningsmid-15 del, fortrinsvis i et aprot organisk opløsningsmiddel såsom et halogeneret carbonhydrid, en nitril, en ether, et amid eller en blanding deraf, i nærværelse af fra 1 til 2 mol af et kondenseringsmiddel.

Passende kondenseringsmidler omfatter fx carbodiimider såsom N,N'-diethylcarbodiimid og N,N'-dicyclohexylcarbodiimid; carbonylforbin-20 delser såsom carbonyldiimidazol; isoxazoliumsalte; acylaminoforbindelser såsom 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydroquinolin; enzymer til amidering, etc.

b) Syrearihydridderivater

Fra 1 til 2 mol af syreanhydridderivatet af forbindelsen med den 25 almene formel III omsættes med 1 mol af aminen med den almene formel II enten i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i et aprot organisk opløsningsmiddel såsom et halogeneret carbonhydrid, en nitril, en ether, et amid eller en blanding deraf, i nærværelse af fra 0 til 1 mol af en syrefjerner, eller i et vandigt medium under betingelser 30 for Schotten-Baumann-reaktionen.

DK 163000 B

12

De ved reaktionen anvendte syreaiihydrider omfatter symmetriske an-hydrider af syren med den almene formel III; blandede anhydrider af syren med den almene formel III med enten en mineralsyre såsom phosp-horsyre, svovlsyre eller semicarbonat, eller en organisk syre såsom 5 en alkansyre, en aralkansyre eller en sulfonsyre; intramolekylære anhydrider såsom ketener og isocyanater, etc.

Følgende forbindelser er særlig nyttige som syrefjernere ved anvendelse ved denne reaktion: uorganiske baser såsom oxider, hydroxider, carbonater og hydrogencarbonater af et alkalimetal eller jordalkali-10 metal; organiske baser såsom tertiære aminer og aromatiske aminer; oxiraner såsom allcylenoxider og aralkylenoxider; pyridiniumsalte såsom tripiridiniumtriazintrichlorid; adsorbenter såsom cellit, etc.

c) Syrehalogenidderivater

Fra 1 til 2 mol af syrehalogenidderivatet af forbindelsen med den 15 almene formel III omsættes fortrinsvis med 1 mol af aminen med den almene formel II eller dens reaktive derivat enten i et opløsningsmiddel såsom et halogeneret carborihydrid, en nitril, en ether, en ester, en keton, et dialkylamid, et vandigt medium eller en blanding deraf, I nærværelse af fra 1 til 10 mol af en syrefjerner valgt 20 blandt de ovenfor under b) nævnte, eller i et vandigt medium under betingelser for Schotten-Baumann-reaktionen.

d) Aktiverede esterderivater

Fra 1 til 2 mol af det aktiverede esterderivat af forbindelsen med den almene formel III omsættes med aminen med den almene formel II 25 eller dens reaktive derivat i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i et aprot organisk opløsningsmiddel såsom et halogeneret carbon-hydrid, en ether, en keton, en nitril, en ester, et amid eller en blanding deraf ved en temperatur på mellem -20eC og 40°C i 1-5 timer.

Eksempler på de aktiverede estere, der anvendes ved denne reaktion, 30 er enolestere såsom vinylester og isopropenylester; arylestere såsom phenylester, halogenphenylester og nitrophenylester; heterocycliske

DK 163000 B

13 estere såsom pyridylester og benzotriazolylester; estere dannet med en N-hydroxyforbindelse; estere dannet med en diacylhydroxylamin såsom N-hydroxysuccinimid og N-hydroxyphthalimid; thiolestere såsom aralkylestere og tetrazolylthiolester; og andre aktiverede estere, 5 der er kendt per se.

En lavere alkylester af forbindelsen med den almene formel III, der er enzymatisk aktiv, kan omsættes med aminen med den almene formel II i et vandigt medium i nærværelse af et amideringsenzym ifølge en konventionel fremgangsmåde, der er kendt per se.

10 e) Aktiverede amidderivater

Det aktiverede amidderivat af forbindelsen med den almene formel III omsættes med aminen med den almene formel II eller dens reaktive derivat på samme måde som den aktiverede ester nævnt ovenfor. Eksempler på amidderivaterne, der anvendes i reaktionen, er sådanne, 15 som er dannet med en aromatisk forbindelse såsom imidazol, triazol, 2-ethoxy-1,2-dihydroquinolin, etc.

Andre reaktive derivater af forbindelsen med den almene formel III såsom formiminoforbindelser (fx N,N-dimethylformiminoesterhalogenid) kan anvendes ved amideringsreaktionen.

20 5. Introduktion af methoxygruppe

Forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles ved omsætning af en udgangsforbindelse svarende til forbindelsen med den almene formel I, hvor methoxy i 7-stillingen er erstattet med hydrogen, med et N-halogeneringsmiddel og derefter med et dehydrohalogenerings-25 middel og methanol. Denne reaktion giver 7/3-amido-7a-methoxyforbindelsen med den almene formel I uafhængig af konfigurationen af hydrogenatomet i 7-stillingen på udgangsforbindelsen. Reaktionen kan udføres ifølge en hvilken som helst af de følgende fremgangsmåder.

a) Udgangsforbindelsen omsættes med et alkylhypochlorit (fx tert.-30 butylhypochlorit) og et alkalimetalmethoxid (fx lithiummethoxid eller natriummethoxid) i methanol.

DK 163000 B

14 b) Udgangsforbindelsen omsættes i methanol med molekylært halogen og en base såsom et metalalkoxid (fx lithiummethoxid, natriummethoxid eller magnesiummethoxid), 1,5-diazabicyclo[5.4.0]-5-undecen(DBU), triethylamin, picolin, etc.

5 c) Udgangsforbindelsen omsættes med et N-halogeneringsmiddel (fx et salt eller en ester af hypohalogensyre, N-halogenamid eller N-haloge-nimid) og dehydrohalogeneringsmiddel (fx et alkalimetalalkoxid eller arylalkalimetal) og derefter med methylalkohol.

Andre konventionelle metoder, der er kendt per se, kan anvendes til 10 introduktion af methoxygruppen.

6. Modifikation af acyldelen

Forskellige forbindelser, der svarer til forbindelsen med den almene formel I, hvor acyldelen af sidekæden i 7-stillingen er forskellig fra acyldelen i forbindelsen med den almene formel I fremstillet ved 15 fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan omdannes til forbindelsen med den almene formel I ved følgende modifikationer af acyldelen.

Udgangsforbindelsen, der kun adskiller sig fra forbindelsen med den almene formel I i acyldelen betegnes i følgende beskrivelse af bekvemmelighedshensyn "præforbindelse I".

20 a) Reduktiv eliminering

Præforbindelsen I, der har en acetamidogruppe substitueret med en ethylthiogruppe, der har fraspaltelige enheder i 1'- og 2'-stillingerne, kan behandles med et reduktionsmiddel (fx en metal og en syre, eller et borhydridcomplex) til dannelse af forbindelsen med den 25 almene formel I, der har en vinylthioacetamidogruppe i 7-stillingen.

Som fraspaltelig enhed kan eksempelvis nævnes halogen, alkylthio, sulfinyl, hydroxy, acyloxy etc. Reaktionen kan udføres i et inert opløsningsmiddel.

b) Eliminering

DK 163000 B

15

Præforbindelsen I, der har en acetaxoidogruppe, der er substitueret med en ethylthiogruppe, som bærer en fraspaltelig enhed i enten 1' -eller 2'-stillingen og hydrogen i den anden stilling, kan omsættes med en base til dannelse af forbindelsen med den almene formel I, der 5 har en vinylthioacetamidogruppe. De fraspaltelige enheder kan være de samme som nævnt ovenfor. Eksempler på basen, der anvendes ved reaktionen, er DBU, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen(DBN) , tertiære baser, aromatiske baser og lignende.

Hvis den fraspaltelige enhed er halogen, kan der bekvemt anvendes 10 konventionelle dehydrogenhalogeneringsmidler såsom en kombination af et lithiumhalogenid og dimethylformamid. Hvis den fraspaltelige enhed er hydroxy, kan der anvendes dehydreringsmidler såsom en kombination af thionylchlorid og en base.

Præforbindelsen med den almene formel I kan også omdannes til for-15 bindeisen med den almene formel I ved pyrolyse. Tilsætning af en tungmetalkatalysator accelerer ofte omdannelsen.

c) Additionsreaktion

Reaktionen mellem præforbindelsen I, der har en halogenthioacetami-dogruppe i 7/3-stillingen, med en ethynylforbindelse resulterer i den 20 tilsvarende forbindelse med den almene formel I, der bærer en halo-genvinylthioacetamidogruppe. På samme måde giver præforbindelsen I, der bærer en mercaptoacetamidogruppe, også forbindelsen med den almene formel I, der bærer halogenvinylthioacetamidogruppen, ved omsætning med en halogenethynylforbindelse. Ved addition af en alkyl-25 mercaptan eller et hydrogenhalogenid til præforbindelsen I, der bærer en ethynylthioacetamidogruppe, kan der fås den tilsvarende forbindelse med den almene formel 1.

d) Substituering og kondensering

Præforbindelsen I, der bærer en formylmethylthioacetamidogruppe i Ίβ-30 stillingen, kan underkastes en enolsubstitutionsreaktion under anvendelse af et phosphorpentahalogenid, et phosphoroxyhalogenid, en

DK 163000 B

16 alkylmercaptan etc. til dannelse af slutproduktet med den almene formel I, der bærer en vinylthioacetamidogruppe.

Præforbindelsen I, der bærer en mercaptoacetamidogruppe, kan omdannes til en halogenvinylthioacetamidforbindelse med den almene formel I 5 ved omsætning med et vinylendihalogenid i nærværelse af en aromatisk base såsom picolin.

Halogenvinylthioacetamidforbindelsen med den almene formel I kan også fås ved omsætning af præforbindelsen I, der bærer en halogenacet-amidogruppe i 7/3-stillingen, med et halogenthioacetaldehyd i nærvæ-10 relse af en base. På samme måde kan trifluormethylthioacetaldehyd eller et alkylthioacetaldehyd omsættes med halogenacetamidopræforbin-delsen I til dannelse af den tilsvarende vinylthioacetamidforbindelse med den almene formel 1.

Behandling af præforbindelsen med den almene formel I, der bærer en 15 beskyttet carboxymethylendithioethancarboxamido- eller en trialkyl-silylsubstitueret beskyttet carboxymethylendithiethancarboxamidogrup-pe, med et halogeneringsmiddel giver den tilsvarende beskyttede carboxyhalogenmethylendithiethancarboxamid med den almene formel I.

Hver af udgangsmaterialerne, der anvendes ved de i 6-a) til 6-d) 20 beskrevne reaktioner, kan fås ved omsætning af den ovennævnte amin med den almene formel II med et reaktivt derivat af den carboxylsyre, der udgør den tilsvarende acylgruppe.

En acylgruppe, der udgør acylaminogruppen i 7/J-stillingen på forbindelsen med. den almene formel I, kan fremstilles ud fra den kendte 25 forbindelse ved en i og for sig kendt metode, fx en metode valgt blandt følgende: 1) Elimineringsreaktion

Et 1,2-disubstitueret ethylthioeddikesyrederivat kan omdannes til det tilsvarende vinylthioeddikesyrederivat ved en elimineringsreaktion.

30 Som substituenter kan nævnes fx halogen, alkylthio, acyloxy, hydroxy, phosphonium, etc. Elimineringen udføres sædvanligvis ved at omsætte

DK 163000 B

17 det disubstituerede ethylthioeddikesyrederivat med et reducerings-middel såsom en kombination af et metal og en syre eller en kombination af et borhydridcomplex og en syre i et inert opløsningsmiddel.

Ethylthioeddikesyrederivatet, der bærer en fraspaltelig enhed såsom 5 halogen, acyloxy, alkoxy eller hydroxy i enten 1'- eller 2'-stillingen og et hydrogenatom i den tilbageværende stilling, kan omdannes til det tilsvarende vinylthioeddikesyrederivat ved behandling med en base. Basen kan vælges blandt en række stærke baser såsom DBU, DBN, tertiære aminer etc. og svage baser såsom pyridin, picolin etc.

10 Ved elimineringsreaktionen kan der også anvendes et dehydrochlore-ringsmiddel såsom en kombination af lithiumchlorid og dimethylform-amid og et dehydreringsmiddel såsom en kombination af thionylchlorid og en base. Herudover kan pyrolyse også anvendes til elimineringen.

2) Addition 15 Omsætning af en ethynylthioforbindelse eller dens derivat med en alkylmercaptan i nærværelse af en base, fortrinsvis en svag base såsom en aromatisk base, giver en alkylthiovinylthioeddikesyre eller dens derivat. En ethynylforbindelse kan ved omsætning med thiogly-colsyre eller dens reaktive derivat give en vinylthioeddikesyre eller 20 dens derivat.

3) Substitution

Hvis et thioglycolsyrederivat får lov at reagere med en vinylforbindelse, der er substitueret med en fraspaltelig enhed, kan der fås et vinylthioeddikesyrederivat. Denne type reaktion er ofte en addition-25 eliminieringsreaktion, selv om den øjensynlig er en substitutions-reaktion, når den totale reaktion betragtes. 1

Hvis den således fremstillede vinylthioeddikesyre eller dens derivat har en funktionel gruppe eller grupper i molekylet, kan den omdannes til en anden vinylthioeddikesyre eller dens derivat ved at 30 modificere den funktionelle gruppe eller grupper ved en i og for sig kendt procedure.

DK 163000 B

18 7) Beskyttelse af carboxylsyre og andre reaktive funktionelle grupper

Ved udførelse af de forskellige ovenfor beskrevne reaktioner eller ved omdannelse af en forbindelse med den almene formel I til en anden forbindelse med den almene formel I kan det undertiden være nødven-5 digt at beskytte reaktive funktionelle grupper ud over den reagerende gruppe, der er involveret i reaktionen.

Til dette formål er en række konventionelle teknikker til beskyttelse alle anvendelige ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Sådanne teknikker er fx beskrevet i litteraturen, jfr. "Protective Groups in 10 Organic Chemistry", redigeret af J.F.W. McOmie, s. 183, PLEUM Press,

New York, 1973; "The Chemistry of Functional Groups" redigeret af S.

Patai, s. 505, Interscience Publ., John Wiley & Sons Ltd. London, 1969; og "Cephalosporins and Penicillins", redigeret af Flynn, Academic Press, New York, 1972. Typiske eksempler på beskyttelsen af 15 reaktive funktionelle grupper er acylering og etherificering for en hydroxylgruppe, acylering, enaminering og silylering for en amino-gruppe og esterificering, amidering og syreanhydriddannelse for en carboxylsyre.

8) Reaktionsbetingelser 20 De fleste af de i ovenstående punkter 1) til 7) anførte reaktioner udføres sædvanligvis ved en temperatur på mellem -30 og 100eC, især mellem -20 og 50°C, i fra 10 minutter til 10 timer i et passende opløsningsmiddel, og hvis det er nødvendigt, under vandfri betingelser.

25 Eksempler på opløsningsmidler, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er følgende: carbonhydrider (fx pentan, hexan, octan, benzen, toluen, xylen), halogenerede carbonhydrider (fx dich-lormethan, chloroform, carbontetrachlorid, dichlorethan, trichlor-ethan, chlorbenzen), ethere (fx diethylether, methylisobutylether, 30 dioxan, tetrahydrofuran), ketoner (fx acetone, methylethylketon, cyclohexanon), estere (fx ethylacetat, isobutylacetat, methylben-zoat), nitrocarbonhydrider (fx nitromethan og nitrobenzen), nitriler

DK 163000 B

19 (fx acetonitril og benzonitril), amider (fx formamid, acetamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethylphosphortriamid), sulfoxider (fx dimethylsulfoxid), carboxylsyrer (fx myresyre, eddikesyre og propionsyre), organiske baser (fx diethylamin, triethylamin, 5 pyridin, picolin, collidin, quinolin), alkoholer (fx methanol, ethanol, propanol, hexanol, octanol, benzylalkohol), vand, andre industrielt tilgængelige opløsningsmidler og blandinger deraf.

a) Oparbejdningsprocedurer

Et slutprodukt med den almene formel I fremstillet ved fremgangsmåden 10 ifølge opfindelsen kan isoleres fra reaktionsblandingen ved hjælp af en hvilken som helst, eller en kombination af, konventionel metode såsom absorption, eluering, destillation, udfældning, koncentrering, chromatografi og lignende, efter fjernelse af urenheder såsom udgangsmaterialer, biprodukter og opløsningsmidler ved konventionelle 15 teknikker såsom ekstraktion, inddampning, vaskning, filtering, tørring, etc.

Praktiske og for tiden foretrukne udførelsesformer af opfindelsen er illustreret i følgende eksempler og fremstillinger, i hvilke de fysisk-kemiske data af produkterne alle er anført i tabellerne 1-3; 20 delangivelser og procentangivelser er efter vægt, medmindre andet er angivet; infrarøde(IR) og NMR-data er anført som henholdsvis i/(cnT^) og δ(ppm)-værdier (koblingskonstant J i Hz); og der anvendes følgende forkortelser: Me(= methyl), Et(=ethyl), Ph(-phenyl), Ms(*>methansul-fonyl), STetCH3-(l-methyltetrazol-5-yl), THF(-tetrahydrofuran), 25 DMF(-dimethylformamid) , Het(~heterocyclisk gruppe) .

DK 163000 B

FREMSTILLING 1 20

S

HSCH0COOCnH(. - C13CCH° (2), C1n|1.ch/0CNH2 Zn-H0Ac '(1) ‘ CH NCS Cl' XSCH,COOC_Hr ,3, 2 2 5

Clx NaOH Cl H

.c=cx -> "ο=<

Cl SCH2COOC2H cr SCH,COOH

(4) (5) ^ 1) En blanding af 25 g chloral(2), 0,7 ml triethylamin og 18,6 ml 5 ethylthioglycolat(l) opløst i 200 ml benzen omrøres i 1,5 time.

1,5 ml triethylamin og 10,2 ml methylisothiocyanat tilsættes, og blandingen omrøres i 3 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i vand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og inddampes til tørhed, hvilket giver ethyl 2-(2,2,2-trichlor-l-thiocarbamoyl-10 ethyl)thioacetat(3).

Udbytte 10,4 g.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) — 6,47.

2) En blanding af 10,9 g af ethylthioacetatet(3), 45 ml eddikesyre og 10 g zinkpulver omrøres i 20 minutter ved stuetemperatur. Reaktions- 15 blandingen filtreres derefter, og filtratet vakuuminddampes. Remanensen opløses i dichlormethan, og den resulterende opløsning vaskes med vand og tørres. Afdampning af opløsningsmidlet giver ethylchlor-vinylthioacetat(4).

Udbytte: 3 g.

20 IR-Spektrum (CHCI3): umav = 1725 cm"l.

3) 1,08 g af thioacetet(4) opløst i acetone hydrolyseres i 30 minutter ved tilsætning af 5 ml af en 2N NaOH-opløsning. Blandingen fortyndes derefter med vand, vaskes med ethylacetat, gøres sur og ekstraheres med ethylacetat, hvilket giver dichlorvinylthioeddike- 25 syre(5).

Udbytte: 1,1 g.

DK 163000 B

21 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 3,43 (s, 2H), 6,43 (s, IH), 10,17 (s, IH).

FREMSTILLING 2 K-C0-.

HOCH-CH^SH + C1CH9C00CH-j --—^ HOCH„CH„SCH0COOCH_

(ir Z(2) J 2 2(3)^ J

soci2 Cl -=—> ch2=chsch2cooch_ -cich=chsch9cooch,

DBU Z (4P J LiCl (5)“ J

KaOH

-> ClCH=CHSCH COOH

(6) 5 1) Til en opløsning af 30,8 g mercaptoethylalkohol(l) og 54,5 g K2CO3 i 120 ml vand sættes 80 ml ethylacetat og 0,7 g tetrabutylammonium-bromid. 38 ml methylmonochloracetat(2) sættes dråbevis til blandingen under omrøring. Efter yderligere omrøring i 140 minutter vaskes den 10 organiske fase med saltvand, tørres og vakuuminddampes, hvilket giver methylhydroxyethylthioacetat(3) som en olie.

Udbytte: 51,4 g.

Kogepunkt: 126-127°C/1 mm Hg.

2) 25 ml thionylchlorid sættes dråbevis til 47,6 g af esteren(3).

15 Efter 30 minutter ved 30°C destilleres blandingen i vakuum (kogepunkt 104-105°C/7 mm Hg, udbytte: 43 g). Til destillatet sættes 82 ml benzen og 42 ml DBU, og blandingen opvarmes under tilbage svaling i 1,5 time. Reaktionsblandingen vaskes med vand og destilleres i vakuum, hvilket giver methylvinylthioacetat(4).

20 Udbytte: 24,7 g.

Kogepunkt: 59-65,5°C/4-5 mm Hg.

3) 11,7 g af vinylesteren(4) tillades at reagere med 75 ml af en 1,25N opløsning af chlor i CCI4 ved -60°C i methylenchlorid. Efter 15 minutter vaskes blandingen med natriumsulfitopløsning og vand og 25 koncentreres derefter. 50 ml dimethylformamid og 10 g lithiumchlorid

DK 163000 B

22 blandes til remanensen, og den resulterende blanding opvarmes ved 70°C i 3 timer. Blandingen fortyndes med vand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og destilleres i vakuum, hvilket giver methylchlorvinylthioacetat(5).

5 Udbytte: 11,8 g.

Kogepunkt: 75-85°C/2 mm Hg.

4) 6,7 g af chlorvinylthioacetatet(5) opløst i methanol hydrolyseres ved tilsætning af en 3N vandig NaOH-opløsning. Reaktionsblandingen gøres sur og ekstraheres med ethylacetat, hvilket giver den tilsva-10 rende carboxylsyre(6).

Udbytte: 4,2 g.

Smeltepunkt: 65-66°C (omkrystalliseret af benzen/hexan).

FREMSTILLING 3

HSCH„C00C-H(- Cl^ DBU

C10CHCH0C1 ---CHCH _ SCH „ COOC _H c -^ 2(1) 2 Cl 2 (2)2 2 5

Hv NaOH Hn ,H

^C=CX -> ^<>cN

Cl SCHoC00CoHc Cl SCHnCOOH

(3) 2 25 (4) 1 2 15 1) En blanding af 20 ml trichlorethan(l), 20 ml N,N-dimethylform-amid(DMF), 12 ml ethylthioglycollat og 15 ml triethylamin tillades at reagere ved 70°C i 90 minutter. Reaktionsblandingen hældes derefter ud i vand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en 5¾ 20 NaOH-opløsning og vand, tørres og koncentreres. Remanensen destil leres i vakuum, hvilket giver ethyldichlorethylthioacetat(2).

Udbytte: 5,7 g.

Kogepunkt: 87-94°C/2 mm Hg.

2,17 g af ethylesteren(2) og 1,36 g DBU får lov at reagere i 10 ml 2 25 benzen ved 80°C i 30 minutter. Blandingen vaskes med fortyndet HC1 og

DK 163000 B

23 saltvand, koncentreres i vakuum og chromatograferes over silicagel, hvilket giver en vinylforbindelse(3).

Udbytte: 0,45 g.

IR-Spektrum (CHCI3): i/ - 1725 cm"*·.

5 3) 1,15 g af vinylforbindelsen(3) opløst i 10 ml acetone hydrolyseres ved stuetemperatur i 20 minutter ved tilsætning af 4,4 ml 2N vandig NaOH-opløsnin'g. Den tilsvarende carboxylsyre fås ud fra reaktionsblandingen på samme måde som i fremstilling 2.

Udbytte: 1,2 g.

10 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ = 1710 cm'·*·.

FREMSTILLING 4

Cl

ClCH2CHO -» ClCII2CHSCH2COOCH3--^ C1CH=CHSCH2COOCH3

En blanding af 7,1 ml af en 50% vandig opløsning af monochloracetal-15 dehyd og 4,5 ml methylthioglycollat mættes med HCl-gas under isafkøling. Efter 4 timer ekstraheres reaktionsblandingen med dichlorme-than. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og koncentreres, hvilket giver 7,19 g methyl-(1,2-dichlorethyl)thioacetat, der opløses i 22 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Til den således opnåede opløsning sættes 5 g 20 lithiumchlorid, og efter omrøring i 1 time ved en temperatur på mellem 80 og 90eC hældes blandingen ud i en blanding af ethylacetat og vand. Den organiske fase skilles fra, vaskes med vand, tørres og vakuumkoncentreres. Efter destillation af remanensen i vakuum fås methyl (2-chlorvinyl)thioacetat. 1

Udbytte: 3,21 g.

Kogepunkt: 75-85cC/7 mm Hg.

DK 163000 B

FREMSTILLING 5 24 /=\ C1CH2CH(0CH3)2 -^ Cl sch2cooch3

En blanding af 14,9 ml chloracetaldehyddimethylacetal, 10,6 g methyl-5 thioglycolat, 2 g p-toluensulfonsyre-monohydrat og 150 ml benzen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer under anvendelse af en Dean-Stark-vandseparator, der er fyldt med molekylsier. Efter at reaktionsblandingen er hældt ud i vand, skilles den organiske fase fra, tørres og koncentreres i vakuum. Vakuumdestillation af remanensen 10 giver methyl 2-chlorvinylthioacetat.

Udbytte: 1,93 g.

Kogepunkt 75-85°C/2 mm Hg.

FREMSTILLING 6 /=\ /=\

Cl Cl -> Cl SCH2COOC2H5 15 21 ml 2-dichlorethylen og 7,5 ml DBU sættes under N2-atmosfære til 5,5 ml ethylthioglycolat opløst i 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Blandingen henstår ved stuetemperatur i 24 timer, hældes ud i vand og ekstraheres med ethylacetat.

20 Ekstrakten vaskes med fortyndet HC1, en 5%'s K2CO3-opløsning og mættet NaCl-opløsning, tørres og vakuuminddampes. Remanensen (7,54 g) destilleres under reduceret tryk, hvilket giver ethyl 2-chlorvinylt-hioacetat.

Udbytte: 3,67 g (40,8%).

25 Kogepunkt: 93°C/3 mm Hg.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 1,28 (t, 3H, J=7Hz), 3,42 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J=7Hz), 6,12 (d, IH, J=6Hz), 6,50 (d, IH, J=6Hz).

FREMSTILLING 7

DK 163000 B

25

Ph.,P+CH-.Br" CISCH^COOC-Hr CF^COOC-H,- -----* CF-COCH=PPh- ---=-=->

j(l) 2 5 5 (2) J

CFoCOC=PPh, H yH

J I J -> /c=c\ -» SCHoC00CoHc CF, SCH-COOC-H- (3)2 25 3 (4) 2 25

H

C=C

cf' nscelcooh J (5) ^ 1) 22,4 g me thyl tr ipheny lpho sphoniumb romid i 300 ml ethylether og 44 5 ml 1,4N butyllithiumopløsning i hexan blandes ved -70°C og opvarmes til 0°C i løbet af 30 minutter. 7,1 ml ethyltrifluoracetat tilsættes ved -60eC, og blandingen opvarmes igen til 15°C i løbet af 20 minutter. Efter at reaktionsblandingen er blevet hældt ud i 2% HCl, filtreres udfældede krystaller af triphenylphosphoranylidenforbindel-10 se(2) fra. Inddampning af den organiske fase efter vaskning med vand giver en anden portion af produktet.

Totaludbytte: 8,5 g.

IR-Spektrum (CHCI3): »/ v - 1580 cm-^-.

2) 3,7 g af det således opnåede produkt omsættes i 10 minutter ved 15 0eC med ethylchlorthioacetat, der blev opnået ved at omsætte 1,2 g di(ethoxycarbonylmethyl)disulfid med 4 ml af en 1,25N opløsning af chlor i CCI4 ved -20eC i 10 minutter i THF som opløsningsmiddel. Reaktionsblandingen hældes ud i NaHCOg-opløsning og ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, og opløsningsmidlet dampes 20 af. Omkrystallisation af remanensen af en blanding af dichlormethan og ethylether giver ethyl trifluoracetyltriphenylphosphoranyliden-methylthioacetat(3).

Udbytte: 4 g.

IR-Spektrum (CHCI3): 1/ χ - 1720 og 1555 cm'^.

DK 163000 B

26 3) En blanding af 3 g af det ovenfor opnåede produkt(3) og 3 g natri-umcyanoborhydrid omrores i 30 ml eddikesyre i 4 timer ved stuetemperatur. Efter afdampning af opløsningsmidlet hældes remanensen ud i NaHCOg-opløsning og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes 5 med vand, tørres og inddampes for at fjerne opløsningsmidlet, hvilket giver ethyl trifluormethylvinylthioacetat(4).

Udbytte: 370 mg.

IR-Spektrum (GHCI3): - 1725 og 1615 cm"^.

4) 370 mg af vinylthioacetatet(4) opløst i 2 ml methanol behandles 10 med en IN NaOH-opløsning i 20 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen oparbejdes på konventionel måde, hvilket giver trifluorme thylvinylthioeddikesyre (5) .

Udbytte: 278 mg.

NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) = 3,47 (s, 2H), 5,63 (dq, IH, 15 J=ll,9Hz), 6,77 (d, IH, J-llHz), 10,93 (s, IH).

FREMSTILLING 8 CH=CCOOH -» (C1HC=CC1C00H) -> CHC19CC19C00H -^ (1) (2) ^(3Γ

Ph-CHOOC JA

CHCl=CClCOOCHPh~ -> XC=C

(4) Cl" XSCH9C00H

(5) 1) En blanding af 1,4 g propiolsyre(l) og 67 ml 1,48N chlor i CCI4 20 bestråles med en Wolfram-lampe under isafkøling. Efter 30 minutter koncentreres blandingen under reduceret tryk, hvilket giver tetra-chlorpropionsyre(3), der er blevet dannet via dichloracrylsyre(2).

Udbytte: 4,3 g.

NMR-Spektrum (CCI4): 8 (ppm) = 6,27 (s, IH), 10,67 (s, IH). 1 2) 15,3 g af propionsyren(3), 16 g diphenylmethanol, 21 ml pyridin, 9,95 ml methansulfonylchlorid og 100 ml dichlormethan blandes sammen

DK 163000 B

27 ved 0°C og omrores i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i vand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og inddampes for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen oprenses ved chromatografi på silicagel, hvilket giver ren diphenylmethylesterforbindelse(4).

5 Udbytte: 21 g.

Smeltepunkt: 101-103eC (omkrystalliseret af ethylether/pentan).

i 3) En blanding af 1,53 g af diphenylmethylesteren(4), 0,7 ml thiogly- f colsyre, 1,6 ml pyridin, 20 ml THF og 1,3 ml trimethylsilylchlorid i omrøres under isafkøling i 30 minutter og derefter ved stuetemperatur 10 i 20 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i vand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten koncentreres under reduceret tryk, og remanensen opløses i dichlormethan. Den organiske opløsning vaskes med vand og inddampes til tørhed, hvilket giver diphenylmethoxycarbonyl-chlorvinylthioeddikesyre(5).

15 Udbytte: 1,49 g.

IR-Spektrum (CHCI3): v - 3300-3100 og 1710 cm'1.

FREMSTILLING 9

P=\ NaOMe CH-jSH

Cl SCH,COOH -^ (HC=CSCH_COONa) _J > U) (2)2

Hv ^C=Cx CH-S SCH„COOH J (3) Å 20 En blanding af 1,4 g chlorvinylthioeddikesyre, 2,08 ml af en 30% opløsning af methanthiol i methanol, 5,65 ml af en 4,6N natriummeth-ylatopløsning og 2 ml vand opvarmes under tilbagesvaling i 40 minutter. Reaktionsblandingen hældes ud i fortyndet HC1 og ekstraheres med ethylacetat. 1

Ekstrakten vaskes med vand og inddampes for at fjerne opløsningsmidlet, hvilket giver methylthiovinylthioeddikesyre(3).

DK 163000 B

28

Udbytte: 1,3 g.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 2,32 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 11,23 (s, IH).

FREMSTILLING 10 5 C1N „Cl HSCHpCOOEt Hv „Cl c=cx -> C1C=CC1 ---7* C=C^

Cl" H (2) Cl"" SCH_COQEt (1) (3) 2

NaOH „Cl ->

Cl SCH-COOH (4) ^ 1) 35 ml trichlorethylen(l), 9 ml ethylthioglycolat og 8 g natriumet-hylat opløses i 20 ml ethanol. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 90 minutter, hvilket giver ethyl dichlorvinylthioacetat(3), 10 der er blevet dannet via dichloracetylen(2).

Udbytte: 11,4 g.

IR-Spektrum (CHCI3): vmax - 1725 crn"^-.

2) Til 0,8 g af ethylesteren(3) opløst i 8 ml acetone sættes 2,5 ml 2N NaOH-opløsning. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 minut- 15 ter, og den neutrale del fjernes fra blandingen. 1,2-Dichlorvinylt-hioeddikesyre(4) fås fra den sure del.

Udbytte: 0,72 g.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 3,68 (s, 2H), 6,40 (s, IH), 10,10 (s, IH).

FREMSTILLING 11

DK 163000 B

29 HOOC HOCH Ji C=C -> Δ C=C _ .

Cl" SCR9C00CH.. Cl" SCH-,C00CHo ^ (1) i J (2) * 3 i

^O^OCH» H

>C"

Cl" XSCH9C00H (3) 1 1) En blanding af 1,48 g methyl (2-carboxy-2-chlorvinyl)thioacetat- 5 (1), 0,65 ml pyridin og 0,6 ml ethylchlorcarbonat omrøres i THF ved - 30°C i 5 minutter og derefter ved 0°C i 10 minutter, 0,8 g natrium-borhydrid tilsættes, og blandingen omrøres ved 0'C i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i fortyndet HC1 og ekstraheres med ethyla-cetat. Ethylacetatekstrakten vaskes med vand, koncentreres i vakuum 10 og chromatograferes over silicagel, hvilket giver methyl (2-hydroxymethyl -2-chlorvinyl)thioacetat(2).

Udbytte: 492 mg.

IR-Spektrum (CHCI3): 1/ m 3580, 3460 og 1730 cm'·^·.

2) 490 mg af den således opnåede hydroxymethylforbindelse(2) blandes 15 med 0,25 ml dihydropyran og 5 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat i 10 ml dichlormethan, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældes ud i NaHC03-opløsning og ekstraheres med ethylacetat. Koncentrering af ekstrakten giver en remanens, der opløses i acetone. Acetoneopløsningen omrøres ved stuetem-20 peratur i 20 minutter under tilsætning af 2,6 ml IN NaOH-opløsning.

Den vandige opløsning fortyndes med vand, gøres sur med phosphorsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vakuuminddampes, hvilket giver den ønskede tetrahydropyranyloxyforbindelse(3).

Udbytte: 500 mg.

25 Rf(ethylacetat): 0,15 (fri syre), Rf(benzen/ethylacetat=4/l): 0,7 (methylester).

FREMSTILLING 12

DK 163000 B

30

hoocn H„NCO

C=C -> C=C

ΟΓ" SCH-COOCH- Cl"' SCH-COOH

(1) ^ {2) Δ

En blanding af 1 g methyl (2-carboxy-2-chlorvinyl)thioacetat(l), 0,78 5 ml triethylamin og 0,46 ml ethylchlorcarbonat omrøres i dichlormethan ved -30°C i 20 minutter. Til blandingen sættes 1 g NH3, og der omrøres ved fra -306C til 0eC. Reaktionsblandingen hældes ud i vand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med fortyndet HC1 og koncentreres i vakuum. Den resulterende remanens (786 mg) opløses i 10 vandig 70% methanol og hydrolyseres ved stuetemperatur i 5 timer ved tilsætning af 644 mg ^2003. Blandingen hældes ud i vand og vaskes med ethylacetat for at fjerne neutrale materialer. Den vandige fase gøres sur med HC1 og ekstraheres med ethylacetat indeholdende methanol. Ekstrakten vakuuminddampes, og remanensen vaskes med ethylether.

15 Således fås carbamoylchlorvinylthioeddikesyre(2).

Udbytte: 568 mg.

Smeltepunkt: 205-206°C.

FREMSTILLING 13

COOK

Cl ^SCHCOOCEL -> Cl" \sCKC00CHo _> ar 3 (2) 3 conh2

Cl \dCHC00H

.λ (3) 20 1) 2 g methyl (2-ehlorvinyl)thioacetat(l) og 1,08 g lithiumdiisopro-pylamid omrøres i 2 ml THF ved -60°C i 15 minutter. Efter tilsætning af 5 g tøris omrøres blandingen i 30 minutter og tillades at varme op til stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes ud i vand og vaskes 25 med ethylacetat for at fjerne neutralt materiale. Den tilbageværende vandige opløsning gøres sur med HC1 og ekstraheres med ethylacetat.

DK 163000 B

31

Ekstrakten vaskes med vand og vakuuminddampes, hvilket giver den ønskede malonsyreester(2).

Udbytte: 747 mg.

IR-Spektrum (CHCI3): l'Tnav “ 1725 cm'^.

5 2) En blanding af 747 mg af malonesteren(2), 75 mg N,N-dimethylforma mid og 370 μΐ oxalylchlorid omrøres i 10 ml benzen ved stuetemperatur i 20 minutter. Reaktionsblandingen koncentreres i vakuum, og den resulterende remanens opløses i 15 ml dichlormethan. Dichlormethanop-løsningen omrøres i 15 minutter efter tilsætning af 1 ml flydende 10 ammoniak. Blandingen vakuuminddampes, og den således opnåede remanens opløses i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes med vand og tørres, hvilket giver en amidester (svarende til methylesteren af slutforbindelsen(3)).

Udbytte: 450 mg.

15 IR-Spektrum (CHCI3): v - 3480, 3370, 1725 og 1690 cm-1.

3) 200 mg af den ovenfor opnåede amidester opløses i 3 ml methanol og hydrolyseres ved 35°C i 1 time ved tilsætning af 2 ml IN NaOH-opløsning. Reaktionsblandingen koncentreres i vakuum, og den resulterende remanens deles mellem vand og ethylacetat. Den vandige fase 20 gøres sur med HC1 og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og koncentreres, hvilket giver (2-chlorvinyl)thiocarbamoyl-eddikesyre(3).

Udbytte: 100 mg.

FREMSTILLING 14

DK 163000 B

32

COOH COOt-C„HQ

/=\ I /=\ I 4 9

Cl SCHCOOCH- -> cl SCHCOOH

(1) (2) 1) En blanding af 1 mol methyl 2-(2-chlorvinyl)thio-2-carboxyace- 5 tat(l), 1,2 mol tert.butanol, 2,3 mol pyridin og 1,2 mol methansulfo-nylchlorid omsættes i dichlormethan (5 vægtdele i forhold til udgangsmaterialet (1)) ved 0°C i 3 timer. Den sure del fjernes fra reaktionsblandingen og oprenses, hvilket giver tert.butylmethyl (2-chlorvinyl)thiomalonat (svarende til methylesteren af det ønskede 10 produkt(2)).

Udbytte: 73%.

NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) =1,5 (s, 9H), 3,81 (s, 3H), 4,28 (s, IH), 6,21 (d, IH, J=7Hz), 6,64 (d, IH, J=7Hz).

2) 1,2 mol af det ovenfor opnåede tert. buty lme thyl (2-chlorvinyl)-15 thiomalonat opløst i vandig methanol hydrolyseres ved 0°C i 4 timer ved tilsætning af 1,2 mol KOH. Den neutrale del fjernes fra reaktionsblandingen, og det sure materiale oprenses, hvilket giver 2-(2- chlorvinyl)thio-2-tert.butoxycarbonyleddikesyre(3).

Udbytte: 94%.

20 NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) =1,51 (s, 9H), 4,30 (s, IH), 6,18 (d, IH, J»7Hz), 6,63 (d, IH, J=7Hz), 10,49 (s, IH).

FREMSTILLING 15

DK 163000 B

33 C00H CON-,

/=\ I /·=\ I

Cl SCHCOOCH, -τ’ Cl SCHCOOCH ->

(1) 3 (2) J

/=\ /^==r\

Cl SCHCOOCH., 4 Cl SCHCOOH

i A * i

NHCON NC0Hc NH

V-4 In O O 0=CN NC-Hc ,3) >C, O O (4) 1) En blanding af 450 mg methyl 2-(2-chlorvinyl)thio-2-carboxyace- 5 tat(l), 325 mg oxalylchlorid og 50 mg dimethylformamid omrøres i 2 ml dichlormethan ved stuetemperatur i 30 minutter. Til blandingen sættes en opløsning af 550 mg natriumazid, der er opløst i 2 ml acetone og 2 ml vand. Blandingen omrøres i 30 minutter, fortyndes med dichlormethan, vaskes med vand og koncentreres i vakuum, hvilket giver azi-10 det(2).

Udbytte: 430 mg.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 3,80 (s, 3H), 4,40 (s, IH), 6,23 (d, IH, J-7Hz), 6,63 (d, IH, J-7Hz).

2) 510 mg af det således opnåede azid(2) blandes med 750 mg 1-ethyl-15 2,3-dioxopiperazin og 10 ml THF, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen vakuuminddampes, hvilket giver ureiodesteren(3).

Udbytte: 400 mg.

IR-Spektrum (CHCI3): */ - 3250, 1720 og 1690 cm*1. 1 2 3 4 5 6 3) 400 mg af ureidoesteren(3) opløst i 2 ml eddikesyre hydrolyseres 2 ved 50-60“C i 3 timer ved tilsætning af 2 ml 6N HC1 og koncentreres 3 derefter i vakuum. Remanensen opløses i ethylacetat, og ethylacetat- 4 opløsningen vaskes med vand. Det sure materiale skilles fra opløsnin 5 gen og oprenses på tidligere beskrevet måde, hvorved fås ureidocar- 6 boxylsyren(4).

DK 163000 B

34

Udbytte: 136 mg.

IR-Spektrum (Nujol): u = 3250, 1700 og 1650 cm"^-.

max FREMSTILLING 16

Br Ph

I I

PhCHCOOCH, -> HOCH„CH SCHCOOCH- -> (1) J Å l2) -3

Ph Ph

I I

C1CH ~CH „ SCHCCOCH - -* CH9=CHSCHC00CH -^ * (3) J Δ (4) ^

HN H HH

C=c' /COOCH- -> VC=C^

Cl' XSCHPh 0 Cl' SCHCOOH

(5) I

Ph (6) 5 1) En blanding af 7,6 g methyl-2-bromacetat, 2,25 ml mercaptoethanol og 1,5 g metallisk natrium omrøres i 30 ml methanol ved 0°C i 40 minutter. Reaktionsblandingen neutraliseres med HCl/methanol og vakuuminddampes derefter. Dichlormethan sættes til remanensen, og 10 udfældet fast stof filtreres fra.

Filtratet inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvilket giver en hydroxyethylforbindelse(2).

Udbytte: 6 g.

NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) = 2,22 (s, IH), 2,73 (t, 2H, J=6Hz), 15 3,70 (t, 2H, J=6Hz), 3,73 (s, 3H), 4,67 (s, IH), 7,23-7,60 (m, 5H).

2) 2,9 g af hydroxyethylforbindelsen(2) forenes med 1,1 ml thionyl-chlorid, og blandingen omrøres ved mellem -5°C og stuetemperatur efterfulgt af inddampning under reduceret tryk. Den resulterende remanens oprenses ved chromatografi på silicagel, hvilket giver en 20 chlorethylforbindelse(3).

DK 163000 B

35

Udbytte: 2,6 g.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 2,85 (t, 2H, J=7Hz), 3,53 (t, 2H, J=7Hz), 3,72 (s, 3H), 4,65 (s, IH), 7,23-7,60 (m, 5H).

3) 1,75 g af chlorethylforbindelsen(3) og 1,25 g DBU tilbagesvales i 5 5 ml benzen i 2 timer. Reaktionsblandingen vaskes med vand og va kuumkoncentreres. Remanensen oprenses ved chromatografi, hvilket giver en vinylthioforbindelse(4).

Udbytte: 640 mg.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 3,72 (s, 3H), 4,78 (s, IH), 5,12 (d, 10 IH, J=4Hz), 5,33 (d, IH, J=4Hz), 6,17, 6,43 (dd, IH, J=10Hz), 7,17-7,58 (m, 5H).

4) 640 mg af vinylthioforbindelsen(4) blandes med 2,1 ml af en 1,48M opløsning af chlor i CCI4 og 10 ml dichlormethan, og blandingen omrøres ved fra -40°C til -45°C i 1 time. Reaktionsblandingen vaskes 15 med natriumthiosulfatopløsning og vand og koncentreres i vakuum.

Remanensen opløses i 3 timl dimethylformamid og opvarmes ved 65-70°C i 30 minutter under tilsætning af 500 mg lithiumchlorid. Blandingen fortyndes med vand og ekstraheres med ethylacetat. Ved efterfølgende vaskning, tørring og inddampning af ekstrakten fås chlorvinylthiofor-20 bindelsen(5).

Udbytte: 390 mg.

NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) =*3,75 (s, 3H), 4,82 (s, IH), 6,05 (d, IH, J=6Hz), 6,32 (d, IH, J=6Hz), 7,17-7,77 (m, 5H).

5) 390 mg af chlorvinylthioforbindelsen(5) opløst i methanol hydroly-25 seres ved 5-10°C i 3,5 time ved tilsætning af 2 ml IN NaOH-opløsning, hvilket giver den ønskede carboxylsyre(6).

Udbytte: 260 mg.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 4,82 (s, IH), 6,07 (d, IH, J«6Hz), 6,35 (d, IH, J-6Hz), 7,20-7,73 (m, 5H), 10,53 (s, IH).

DK 163000B

FREMSTILLING 17 36

t-C.HqOOC I,CHC09Na t-C.H OOCN ,SN

4 9 CII0 -----^ y C=C CHCOOH -^

(CH,).Si^ 2 (CH,)3Si" V

3 J(l) J J (2) t-C.HpOOCv /Sv t-C4HgOOCv

4 9 C=C CHCOOH -t> C=CV CHCOOH

H^ V Cl*" S

(3) (4) 1) En blanding af 9,42 g tert.butyl trimethylsilylacetat(l), 10 ml N-5 cyclohexyl-N-isopropylamin, 33 ml 1,68N opløsning af n-butyllithium i hexan og 400 ml dimethoxyethan omrøres ved -70°C i 30 minutter. 3,3 ml carbondisulfid tilsættes i løbet af 30 minutter under omrøring, og blandingen omrøres i yderligere 20 minutter. 33 ml af n-butyllithi-umopløsningen i hexan tilsættes dråbevis i løbet af 1 time, og omrø-10 ringen fortsættes i endnu 30 minutter. Til blandingen sættes natrium-iodacetat, der blev opnået ved omsætning af 2,4 g 50% natriumhydrid i mineralolie og 15,59 g iodeddikesyre i 75 ml dimethoxyethan. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time vakuuminddampes reaktionsblandingen, og den resulterende remanens forenes og omrystes med 300 ml 15 ethylether og 32 ml 4N HCl. Etherfasen inddampes til tørhed, hvilket giver en trimethylsilylforbindelse(2).

NMR-Spektrum (CC14): δ (ppm) =4,95 (s, IH), 3,87 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 0,22 (s, 9H).

Trimethylsilylforbindelsen(2) behandles med fortyndet HCl, og reakti-20 onsblandingen oparbejdes på konventionel måde, hvilket giver en methylencarboxylsyre(3).

Udbytte: 10,13 g.

2) 5,9 g af carboxylsyren(3) opløses i 30 ml dichlormethan og esteri-ficeres med et overskud af diazomethan. Den således opnåede ester 25 opløses i dichlormethan og forenes ved -78°C med 3,80 ml pyridin og 27 ml af en 1,19M opløsning af chlor i CCI4. Reaktionsblandingen vaskes med natriumthiosulfatopløsning og vakuuminddampes. Den resulterende remanens oprenses ved chromatografi på silicagel, hvilket

DK 163000 B

37 giver en chlorethylforbindelse (svarende til methylesteren af slutproduktet (4)).

Udbytte: 4 g.

3) Hydrolyse af chlorethylforbindelsen med NaOH-oplosning giver den 5 tilsvarende carboxylsyre(4) i kvantitativt udbytte.

Carboxylsyren(4) fås også ved methylesterificering af dithietanfor-bindelsen(2) med diazomethan, efterfølgende behandling af den resulterende ester med chlor på den i punkt 2) angivne måde og hydrolyse af den chlorerede forbindelse.

10 Udbytte: 38%.

NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) - 8,17 (s, IH), 4,85 (s, IH), 1,50 (s, 9H) .

FREMSTILLING 18

O O

A A

ί -^ I 11 -> V^O \ANSCHoC00CoHc (1) (2)2 2 5

(Y

AA^sch-cooh (3) 2 15 1) En blanding af 3,42 g cyclohexan-l,3-dion(l), 2,4 g ethylthiogly-colat og 40 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat opvarmes under tilbagesvaling i 20 ml toluen i 2,5 time. Reaktionsblandingen oparbejdes på konventionel måde, hvilket giver ethyl 3-oxo-l-cyclohexenylthioace-20 tat(2).

Udbytte: 2,8 g.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 1,27 (t, 3H, J*»8Hz), 1,95-2,18 (m,

DK 163000 B

38 2H), 2,33-2,57 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 4,23 (q, 2H, J=8Hz), 5,88 (bs, IH).

2) 214 mg af det opnåede acetat(2) forenes med 200 μΐ propylenoxid og chlor (1,2 molækvivalent med hensyn til acetatet) i 5 ml dichlor-5 methan ved -70eC. Reaktionsblandingen vakuuminddampes, og remanensen oprenses ved chromatografi på silicagel, hvilket giver ethylesteren af chlorcarboxylsyreforbindelsen(3).

Udbytte: 120 mg.

Smeltepunkt: 9 6 e C.

10 Ethylesteren opløst i ethanol hydrolyseres ved stuetemperatur i 15 minutter ved tilsætning af 1 ml IN NaOH-opløsning, hvilket giver 3-oxo-2-chlor-1-cyclohexen-1-yl- thioeddikesyre(3).

Udbytte: 70 mg.

Smeltepunkt: 190°C.

15 FREMSTILLING 19 t-Bu00Cx ^Sx t-BuOOC^· C=C ^CHCOOCH- -τ' C=C CHC00CH- ->

a S -3 CH3S J

t-BuOOCx ^Sx

^OC CHC00H

ch3s V

1) En blanding af 614 mg methyl 2-(tert.butoxycarbonylmethylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylat, 300 μΐ pyridin og methansulfenylchlorid 20 (mængde ækvivalent med carboxylatet) tillades at reagere i dichlor-methan indtil der ikke detekteres mere udgangscarboxylat. Reaktions-blandingen vaskes med 5% natriumthiosulfatopløsning og 10% HC1 og ekstraheres derefter med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og vakuuminddampes, hvilket giver methyl 2-(1-tert.butoxy-2 5 carbonyl-1-methylthiomethylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylat.

Udbytte: 653 mg (91%).

IR-Spektrum (CHCI3): j/ = 1745, 1700, 1660 og 1525 cm'^-.

DK 163000 B

39 NMR-Spektrum (CDCI3): ^ (ppm) “1,50 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,74 (s, IH).

2) 495 mg af det således opnåede carboxylat opløst i 6 ml acetone omsættes med 1,9 ml IN NaOH-opløsning i 15 minutter under isafkøling.

5 Reaktionsblandingen ekstraheres med ethylacetat efter tilsætning af 2 ml IN HCl. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes under reduceret tryk, hvilket giver 2-(1-tert.butoxycarbonyl-l-methylthio-me thylen) -1,3-dithietan-4-carboxylsyre.

Udbytte: 538 mg.

10 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 1725, 1700, 1660 og 1545 cm'^.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =1,51 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 4,77 (s, IH), 8,7 (bred, IH).

FREMSTILLING 20 t-BuOOCN ^Ss t-BuOGC S.

^C=C CHCOOCH^ -> X >HCOOCH, -> K NS J PhS^ V 3

t-BuOOCN

C=C^ 'cHCOOH PhS S

15 1) En blanding af 689 mg methyl 2-(tert.butoxycarbonylmethylen)-1,3-dithietan-4-carboxylat, 430 μΐ pyridin og benzensulfenylchlorid tillades at reagere i methylenchlorid ved 0eC, indtil der ikke detek-teres mere udgangscarboxylat. Reaktionsblandingen vaskes med vand, 20 tørres og vakuuminddampes, hvilket giver methyl 2-(1-tert.butoxy-carbonyl-1-phenylthiomethylen)-1,3-dithietan-4-carboxylat.

Udbytte: 713 mg (73%).

IR-Spektrum (CHCI3): vmax = 1740, 1705, 1660 og 1535 cm'1.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 1,38 (s, 9H), 3,58 (s, 3H), 4,76 (s, 25 IH), 7,26 (s, 5H).

2) 635 mg af den således opnåede methylester opløst i acetone omsættes med 2 ml IN NaOH-opløsning ved 0°C i 37 minutter. Reaktionsbian-

DK 163000 B

40 dingen ekstraheres med ethylacetat efter tilsætning af 2,2 ml IN HC1. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og vakuuminddampes, hvilket giver 2-(1-tert.butoxycarbonyl-1-phenylthiomethylen)-1,3-dithietan-4-carboxylsyre.

5 Udbytte: 649 mg.

IR-Spektrum (CHCI3): = 3400, 1730, 1710, 1660 og 1530 cm'^-.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 1,40 (s, 9H), 4,78 (s, IH), 7,25 (s, 5H).

FREMSTILLING 21 10 t-BuOOCv CF^HSCl t-BuOOC.

c=c CHCOOCH-. ---> C=C "CHCOOCH^ Η V 3 CF2HS" 'S' 3 t-BuOOC^

-> C=C ^CHCOOH

cf2hs^ 1) 1,05 g methyl 2-(tert.butoxycarbonylmethylen)-1,3-dithietan-4-carboxylat omsættes med difluormethylsulfenylchlorid, der var blevet syntetiseret ud fra 1,74 g dif luorme thylbenzylthioether og chlor, i 5 15 ml dichlormethan ved stuetemperatur i nærværelse af 0,65 ml pyridin, indtil der ikke detekteres mere udgangscarboxylat i reaktionsblandingen. Blandingen vaskes derefter med 5% natriumthiosulfatopløsning og 10% HCl, tørres og koncentreres i vakuum, hvilket giver methyl 2-(1-tert.butoxycarbonyl-l-difluormethylthiomethylen)-1,3-dithietan-4-20 carboxylat.

Udbytter 1,08 g (78%).

IR-Spektrum (CHCI3): vmgyi “ 1745, 1710, 1665 og 1535 cm" NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 1,51 (s, 9H), 3,87 (s, 3H), 4,79 (s, IH), 6,68 (t, IH, J»59Hz). 1 2) 511 mg af det således opnåede produkt opløst i 2 ml acetone omsæt tes med 1,6 ml IN NaOH-opløsning ved 0eC i 10 minutter. Reaktions-blandingen gøres sur med IN HCl og ekstraheres med ethylacetat.

Ekstrakten vaskes med vand og tørres, hvilket giver 2-(1-tert.but-

DK 163000 B

41 oxycarbonyl-1-difluormethylthiomethylen)-1,3-dithietan-4-carboxylsyre.

Udbytte: 503 mg.

NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) =1,51 (s, 9H), 4,83 (s, IH), 6,68 (t, 5 IH, J=58Hz).

FREMSTILLING 22 KCOCx OHCv C=C CHCOOCH., -? C=C CHCOOCH- ->

Cl" S -5 Cl vs 3 OHCn ^

C=C ^CHCOOH Cl S

1) 1,29 g methyl 2-(l-carboxy-l-chlormethylen)-l,3-dithietan-4-carb-10 oxylat og 700 μΐ oxalylchlorid omsættes sammen i ethylether i nærværelse af 50 μΐ N,N-dimethylformamid, og reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk. Den resulterende remanens, der omfatter methyl 2-(1-chlorcarbonyl-l-chlormethylen)-l,3-dithietan-4-carboxy-lat, opløses i 70 ml THF og omsættes med 1,36 g lithium tri-tert.-15 butoxyaluminiumhydrid ved -78°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen fortyndes med en blanding af ethylacetat og fortyndet HC1, og den organiske fase skilles fra efter kraftig omrøring. Den fraskilte organiske fase tørres, vakuumkoncentreres og oprenses ved chromato-grafi på silicagel, hvilket giver methyl 2-(1-chlor-l-formylmethy-20 len)-1,3-dithietan-4-carboxylat.

Udbytte: 328 mg (27%).

IR-Spektrum (CHCI3): l/mRX m 1740 cm"^.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) =3,88 (s, 3H), 5,20 (s, IH), 9,27 (s, IH). 1 2) 262 mg af det ovenfor opnåede carboxylat opløses i acetone og hydrolyseres ved tilsætning af 0,8 ml IN NaOH-opløsning, hvilket giver 2-(1-chlor-l-formylmethylen)-1,3-dithietan-4-carboxylsyre.

DK 163000 B

42

Udbytte: 252 mg.

NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) = 5,35 (s, IH), 8,98 (s, IH), 9,20 (s, IH).

FREMSTILLING 23 5

EtOCO^ JL MsCl EtOCO^ H HS^COOMe ^c=c. —-> -» F OK F OMs (1) (2)

EtOCO^ EtOCOx ^ ^c=cx ->

F S COOMe F S COOH

(3) (4) NH COv

F S COOH

(5) 1) Til 3,50 g af kaliumsaltet(1) opløst i 30 ml DMF sættes 1,55 ml methansulfonylchlorid ved stuetemperatur og omrøres i 20 minutter.

Efter fuldførelse af reaktionen hældes blandingen ud i vand og eks- 10 traheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og inddampes for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen oprenses ved chromatografi på silicagel, hvilket giver den olieagtige forbindelse(2).

Udbytte: 2,21 g.

IR-Spektrum (CHCI3): = 1730 og 1680 cm"*·.

15 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =1,33 (t, 3H, J=7Hz), 3,23 (s, 3H), 4,32 (q, 2H, J=7Hz), 7,40 (d, IH, J=16Hz).

2) 2,0 g af den ovenfor opnåede forbindelse(2) blev opløst i 10 ml DMF, og 1,5 ml pyridin og 1,3 ml methylmercaptoacetat tilsættes.

Efter at blandingen er blevet omrørt natten over ved stuetemperatur, 20 hældes den ud i isvand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten oprenses ved chromatografi på silicagel, hvilket giver forbindel-sen(3).

Udbytte: 1,38 g.

DK 163000 B

43 NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) =1,32 (t, 3H, J=7Hz), 3,52 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,27 (q, 2H, J=7Hz), 6,93 (d, IH, J=32Hz).

3) Til en opløsning af 1,38 g af det ovennævnte produkt(3) opløst i 7 ml acetone sættes 6 ml IN NaOH-opløsning, og der omrøres ved fra 5 -15eC til -5°C i 40 minutter. Reaktionsblandingen hældes ud i vand og vaskes med ethylacetat for at fjerne neutrale materialer. Den vandige fase gøres sur med HC1 og ekstraheres to gange med ethylacetat.

Ekstrakten vaskes med vand og inddampes til tørhed, hvilket giver forbindelsen(4).

10 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) =1,33 (t, 3H, J=7Hz), 3,62 (s, 2H), 4,30 (q, 2H, J=7Hz), 6,98 (d, IH, J=32Hz), 10,45 (bred s, IH).

4) Forbindelsen(4) kan også opnås ved reaktion mellem 1 mol af forbindelsen^) og 1 mol thioglycolsyre i DMF (5 vægtdele af forbindelsen^)) i nærværelse af 2 mol triethylamin ved 0-5°C i 1 time.

15 Forbindelsen(4) kan udvindes af reaktionsblandingen ved den sædvanlige oparbej dningsprocedure.

Udbytte: 80%.

5) 0,54 g af den således opnåede forbindelse(4) opløses i 2 ml 28% NH^OH-opløsning, og opløsningen får lov at henstå natten over ved 20 stuetemperatur. Opløsningen koncentreres i vakuum til 1 ml og gøres sur med HC1, og udfældede krystaller af forbindelsen(5) opsamles ved filtrering.

Udbytte: 0,44 g.

Smeltepunkt: 204-206°C.

25 IR-Spektrum (Nujol): v = 3430, 3210, 1710, 1660, 1640, 1610 og max 1580 cm-1.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) = 3,72 (s, 2H), 6,90 (d, IH, J=36Hz), 7,40-8,10 (m, 2H).

DK 163000 B

44 FREMSTILLING 24 1) 7 g 2-aminoethanol opløses i 35 ml methylenchlorid under eri ^-atmosfære, og 7,5 ml pyridin og 283 mg dimethylaminopyridin tilsættes ved 10“C. Til den resulterende blanding sættes derefter 11,2 ml 5 benzylchlorformiat under omrøring. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, hældes ud i is-fortyndet HC1 og ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten vaskes med NaHCOg-opløsning og vand, tørres og koncentreres under reduceret tryk.

Den resulterende remanens omkrystalliseres af en blanding af dichlor-10 methan og ethylether, hvilket giver methyl N-(2-benzyloxycarbonyl-oxyethyl) xanthat.

Udbytte: 10 g (76%).

Smeltepunkt: 54-5 60 C.

UV-Spektrum (ethanol): Amav = 252 nm (e - 10.500), 271 nm 15 (e- 10.800).

IR-Spektrum (CHC13): v = 3385 og 1747 cm-1.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 2,62 (s, 3H), 4,05 (t, 2H, J=5,0Hz), 4,38 (t, 2H, J=5,0Hz), 5,17 (s, 2H), 7,33 (s, 6H).

2) 2,85 g af det således opnåede xanthat og 650 mg natriumazid op-20 varmes under tilbagesvaling i 20 ml acetonitril i 110 minutter.

Reaktionsblandingen koncentreres til ca. 10 ml, hældes ud i en NaH-C03-opløsning og vaskes med ethylacetat. Den vandige fase justeres til pH 2 ved hjælp af HC1 og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum. Remanensen oprenses 25 ved chromatografi på silicagel, hvilket giver 1-(benzyloxycarbony-loxyethyl)-lH-tetrazol-5-thiol.

UV-Spektrum (ethanol): λ = 247 nm (e = 8.500).

IR-Spektrum (CHCI3): - 3683, 3423, 1748 og 1600 cm"l.

NMR-Spektrum (CD3COCD3): S (ppm) - 4,36 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 7,38 30 (s, 5H).

DK 163000 B

45

EKSEMPEL 1 IL H

C=Y OCH

ci' xsch„conh. : J .o

2 X-γ X n-N

X X Jn *

0^ CH2S N

COOH CH2CH2N(CiI3) 2

Hs X

.C=C OCH

Cl "SCH.CONH I O

2 X_Y Y N-N

I i i1

Y?—N\ χΧ A

o ^ CH2S n COONa CH2CH2N(CH3)2

En blanding af 1 mol 7/3-chlorvinylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-di-5 methylaminoe thyl - 5 - tetrazolyl) thiomethyl -1 - dethia-1 - oxa - 3 - cephem- 4 -carboxylsyre og en 1,8M opløsning af natrium 2-ethylhexanoat i methanol (2,6 mol) får lov at reagere i methanol (7 vægtdele af udgangssyren) ved stuetemperatur i 10 minutter. Ethylacetat sættes derefter til reaktionsblandingen, og det resulterende bundfald fil-10 treres fra og vaskes, hvilket giver det tilsvarende natriumsalt.

Udbytte: 90-98%.

EKSEMPEL 2 C=CX OCH.

Cl' SCHoC0NHv ! J O

‘ f > N-N

I I II -> '

A. /N

θ' CH.S N

I 2 I

COOH CH2CH2OH

Η H

C=C( OCH.

Cl SCH.C0NHv I 0

Δ N-Y' > N-N

i I II

Y* N"\ Yn

θ' γχ CH2S N

COONa CH2CH2OH

.Ί/Α1.Ν/29.5.1990

DK 163000 B

46 4 g 7/3-chlorvinylthioacetamido-7a-methoxy-3- (l-hydroxyethyl-5-tetra-zolyl) thiomethyl -1 - de thia-1 - oxa- 3 - cephem- 4 - carboxylsyre opløses i 24 g vandig NaHC03-opløsning. Opløsningen justeres til pH 6,5 og sendes gennem en søjle fyldt med en styren-divinylbenzen-copolymer 5 med henblik på afsaltning. Eluatet fordeles i 4 ampuller og lyofili-seres på konventionel måde. På denne måde fås det tilsvarende natriumsalt .

EKSEMPEL 3

NH,C0 H

Z C=C OCH- F^ "^SCH.CONH. i J 0

Δ N-f N-N

I I II -> cr Y" ch2s n C00H CH2CONH2 nh9co h * OCH, ^SCH9CONHv! /0

Nf > N-N

I I II

CT Ύ CH2S N

COONa CH„CONH_ 10 ί Δ 1 g 7/3-(2-carbamoyl-2-fluor)vinylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-carba-moylmethy 1 - 5 - te trazolyl) thiomethyl -1 - de thia-1 - oxa- 3 - cephem- 4- car -boxylsyre opløses i 5 ml 0,5% vandig NaHCOj-opløsning. Den vandige opløsning justeres til pH 7 ved hjælp af HCl, vaskes med ethylacetat, 15 afsaltes, fyldes i en 10 ml ampul og lyofiliseres på konventionel måde. Herved fås det tilsvarende natriumsalt.

På samme måde som beskrevet i eksempel 1, 2 eller 3 fås forskellige letmetalsalte af forbindelserne med den almene formel I, hvilke salte er anført i tabel 2. 1

Natrium 7/3-(2-carbamoyl-2-fluor)vinylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-carbamoylme thy 1 - 5 - tetrazolyl) thiomethyl -1 - de thia-1 - oxa- 3 - cephem- 4 -

DK 163000 B

47 carboxylat opnået i eksempel 2 opløses i 4 g destilleret vand til injektionsbrug under sterile betingelser. Opløsningen kan indgives intravenøst to gange om dagen til behandling af patienter inficeret med Staphylococcus aureus.

5 Minimuminhibitionskoncentrationsværdier af saltet på Streptococcus pyogenes C-203 og Eschrichia coli JC-2 er mindre end henholdsvis 0,1 /ig/ml og 0,1 /ig/ml, når de måles ved standardproceduren fra Nippon Kagaku Ryoho Gakkai (japansk selskab for kemoterapi).

EKSEMPEL 4 10

W V

NC=C^ Y OCEL

SCHCONHk ' J O

\f \ N-N

I [I ii ->

A~NX Ax A /N

0 C ELS N

I 2 I

C00CHPh2 CH3 w v C=C^ 7 OCH-,

SCHCONH ! J O

X-S n N-N

I || ii

A

A CH2S N

C00H CH3 1 del diphenylmethyl 7$-vinylthioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazoly 1) thiomethyl -1 - dethia-1 - oxa- 3 - cephem-4 - carboxylat, 1 del anisol og 0,5 dele trifluoreddikesyre opløses i 5 dele dichlormethan, 15 og blandingen omrøres under isafkøling i 30-120 minutter. Reaktions-blandingen koncentreres under reduceret tryk. Remanensen blandes med ethylether og omrøres til udfældning af den tilsvarende carboxylsyre.

Alternativt udhældes reaktionsblandingen i en NaHCOg-opløsning, vaskes med ethylacetat, gøres sur og ekstraheres med ethylacetat.

20 Ekstrakten vakuuminddampes, og den resulterende remanens rystes i ether til udfældning af carboxylsyren.

DK 163000 B

48

Udbytte: 80-98%.

Ved den ovennævnte generelle procedure opnås de i tabel 2 anførte frie syrer med den almene formel I.

EKSEMPEL 5 5 hn ^C=C OCH,

Cl SCH2CONH. ! J o ^-S' N NaSHet -* o ch2ci COOCHPh2

Hx .K

C=Cs OCH-

Cl SCH0CONHx^: 6 <y^ CH2SHet COOCHPh2

En blanding af 1 del diphenylmethyl 7£-chlorvinylthioacetamido-7a-methoxy-3-chlormethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat, 1,2 molækvivalent af et natriumsalt af en heterocyclisk thiol og 3-5 dele 10 DMF omrøres i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældes ud i vand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og vakuuminddampes. Den resulterende remanens oprenses ved chromatografi på silicagel, hvilket giver det tilsvarende diphenylmethyl 7y3-chlorvi-nyl thioace tamido - 7a -methoxy- 3 -heterocyclo thiomethy 1 -1 - dethia-1 - oxa - 3 -15 cephem-4-carboxylat.

Udbytte: 80-90%.

DK 163000 B

49 EKSEMPEL 6 tk C=C OCH-.

Cl SCH-CONH ! -3 Ό 1 \ \ NaSHet -—-ϊ cr NnY^ch2ci CCOCHPh2 —

*k ' A

C=C OCH-

ci"' ssch2conhn^| j^°~N

CT CH2SHet COOCHPh2

En blanding af 1 del diphenylmethyl 7/3-chlorvinylthioacetamido-7a-5 methoxy-3-chlormethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylat, 1,2 molækvivalent af et natriumsalt af en heterocyclisk thiol og 10-20 dele dichlormethan omrøres i nærværelse af en katalytisk mængde af tetrabutylammoniumbromid ved stuetemperatur i fra 30 minutter til 2 timer. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og koncentreres 10 under reduceret tryk. Remanensen chromatograferes på silicagel, hvilket giver det ønskede diphenylmethyl 7/3-chlorvinylthioacetamido-7a-methoxy-3-heterocyclothiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxy-lat.

Udbytte: 80-90%.

15 Forbindelserne med den almene formel I fremstillet ved de i de ovenstående eksempler 5 og 6 beskrevne fremgangsmåder er anført i tabel 3.

DK 163000 B

50 EKSEMPEL 7 CH-NHCO«.

J C=C H

F ^ 'v'SCHoC0NH% 0

2 ''--S' \ N-N

I I II -> I 2 i COOCHPh2 CH^CONH2

CH^NHCO. H

.C=C OCH-.

F SCH„CONH ! J O

Δ ^γ n-n

I H

CK xCH0S N

2 I

COOCHPh2 CH2CONH2 1 del diphenylmethyl 7a-(2-methylcarbamoyl-2-fluor)vinylthioacetami-5 do- 3- (1- carbamoylmethyl - 5 - te trazolyl) thiomethyl -1 - dethia-1 - oxa- 3 - ce - phem-4-carboxylat opløses i 10 dele dichlormethan. Efter tilsætning af 1,1 molækvivalent tert.butylhypochlorit får blandingen lov at henstå ved -20°C i 3 timer. 1,2 molækvivalent lithiummethoxid opløst i methanol sættes til, og blandingen får lov at reagere i 30 minut-10 ter. Reaktionsblandingen gøres sur med eddikesyre og fortyndes med dichlormethan. Den fortyndede blanding vaskes, tørres og koncentreres i vakuum, hvilket giver det tilsvarende diphenylmethyl 7/9-(2- methyl-carbamoyl - 2 - fluor) vinyl thioacetamido - 7a-me thoxy- 3 - (1 - carbamoylme thyl - 5-tetrazolyl)thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylat.

15 Udbytte: 40-85%.

Forbindelserne med den almene formel I anført i tabel 3 fås ved ovenstående procedure.

DK 163000 B

51 EKSEMPEL 8 H„N ?CH3 o w v z N-S A N-N ^C=C^ y

I I II X·^ ^SCHCOOH

Nv /A A J* (III) cT y^\H2sx^N^ - COOy i * (II) - wv ^ C=C V OCH- x'' SCHCOKH ; J o

A-f A N-N

I I II

A~VA A /N

CT CH2SX

COOy i * (I) (Y - CHPh2, z' = CH3) 5 1 del diphenylmethyl 7^-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)- thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat(II), 2 molækvivalent pyridin, 1,1 molækvivalent phosphoroxychlorid og 1,1 molækvivalent af en carboxylsyre med den almene formel III opløses i 10-15 dele dich-lormethan og får lov at reagere i 30 minutter under isafkøling.

10 Reaktionsblandingen vaskes med vand, tørres over Na2S04 og koncentreres under reduceret tryk. Remanensen chromatograferes på silica-gel, hvilket giver det tilsvarende diphenylmethyl 7/9-acetamido- 7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylat(I).

15 Udbytte 70-95%.

Forbindelserne med den almene formel I kan også fremstilles ved omsætning af aminen med den almene formel II med carboxylsyren med den almene formel III eller dens reaktive derivat ifølge de herunder beskrevne generelle procedurer. I følgende punkter 1) til 27) er 20 delangivelser efter volumen med hensyn til vægten af udgangsaminen med den almene formel II.

DK 163000 B

52 1) 1 mol af aminen II, hvor y er H, opløses i 10 dele vand indeholdende 2,5 mol ΝθΗΟΟβ. 1,1 mol af et syrechloridderivat af forbindelsen III tilsættes dråbevis, og opløsningen får lov at reagere ved en temperatur på mellem -5°C og stuetemperatur i fra 30 minutter til 2 5 timer.

2) 1 mol af aminen II, hvor y er H, omsættes med 1,2 mol trimethyl-silylchlorid i nærværelse af 1,2 mol triethylamin. Den således opnåede silylester af forbindelsen II forenes med 1,1 mol af et syrech-lorid af forbindelsen III og 4 mol pyridin ved -30°C, og blandingen 10 får lov at reagere i fra 30 minutter til 2 timer. Silylesteren hydrolyseres derefter med en syre.

3) 1 mol af aminen II og 1,2 mol af et syrechlorid af forbindelsen III omrøres i 20 dele dichlormethan ved fra -30°C til 0°C i fra 30 minutter til 2 timer i nærværelse af 4 mol picolin.

15 4) 1 mol af en blanding af aminen II, 1,1 mol af et syrechlorid af forbindelsen III, 10 dele ethylacetat og 1,1 mol triethylamin omrøres ved fra 0 til -20°C i fra 30 minutter til 3 timer.

5) En blanding af 1 mol af aminen II, 1 mol af et blandet arihydrid af forbindelsen III dannet med isobutoxymyresyre, 10 dele chloroform, 10 20 dele dimethoxyethan og 1,5 mol pyridin omrøres ved fra -5eC til 10°C i fra 30 minutter til 6 timer.

6) En blanding af 1 mol af aminen II, 1,1 mol af et bisanhydrid af forbindelsen III, 10 dele ethylacetat, 10 dele 1,2-dichlorethan og 1,5 mol N-methylmorpholin opvarmes under tilbagesvaling i fra 10 25 minutter til 2 timer.

7) En blanding af 1 mol af aminen II, 1,1 mol af et blandet anhydrid af forbindelsen III dannet med methansulfonsyre og 1,5 mol pyridin omrøres ved en temperatur stigende fra 0°C til stuetemperatur i fra 1 til 3 timer. 1 8) 1 mol af aminen II i 5 dele DMF omsættes med 1,3 mol af et Vils-

DK 163000 B

53 meier-reagens bestående af carboxylsyren III og DMF i nærværelse af 1,3 mol dimethylanilin ved stuetemperatur i 1-5 timer.

9) 1 mol af aminen II omsættes i 10 dele ethylacetat med 1,5 mol af et blandet anhydrid af forbindelsen III dannet med diethylphosphat i 5 nærværelse af 1,5 mol pyridin ved 0-10°C i 1-5 timer.

10) 1 mol af aminen II omsættes med 1,1 mol af et blandet anhydrid af forbindelsen III dannet med phosphordichlorid i nærværelse af 7 dele ethylacetat, 10 dele dichlormethan og 1 mol pyridin ved fra 0°C til stuetemperatur i 1-3 timer.

10 11) En blanding af 1 mol af aminen II, 1,5 mol lutidin, 10 ml dich lormethan og 1,1-2 mol af et blandet anhydrid af forbindelsen III dannet med monochlorphosphordimethylamid omrøres ved 0-30°C i 1-4 timer.

12) En blanding af 1 mol af aminen II, 1,1 mol carbonyldiimidazol, 10 15 dele THF, 5 dele dimethylacetamid og 1,1 mol af carboxylsyren III

omrøres ved fra 0°C til stuetemperatur i 1-5 timer.

13) En blanding af 1 mol af aminen II, 10 dele dichlormethan, 5 dele DMF, 1,1 mol N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, 1,2 mol picolin og 1,1 mol af carboxylsyren III opvarmes i 2-24 timer.

20 14) En blanding af 1 mol af aminen II, 10 dele dichlormethan, 1,1 mol 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydroquinolin, 1,1 mol N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimid, 1,5 mol pyridin og 1,1 mol af carboxylsyren omrøres ved fra 0eC til stuetemperatur i 1-6 timer.

15) En blanding af 1 mol af aminen II, 30 dele dichlormethan, 1,1 mol 25 cyanurinchlorid, 4 mol pyridin og 1,1 mol af carboxylsyren omrøres ved fra -30°C til 10®C i fra 30 minutter til 2 timer. 1 2 3

En blanding af 1 mol af aminen II, 3 dele dichlormethan, 1,1 mol 2 phosphoroxychlorid, 1,5 mol pyridin og 1,1 mol af carboxylsyren 3 omrøres ved fra -10eC til 10°C i fra 20 minutter til 2 timer.

DK 163000 B

54 17) 1 mol af aminen II omsættes med trimethylsilylchlorid til dannelse af den tilsvarende N-trimethylsilylamin. 1 mol af den N-silylerede forbindelse behandles med en blanding af 1,5 mol phosphoroxychlorid, 1,2 mol af carboxylsyren III, 4 mol pyridin og 5 dele dichlormethan 5 ved fra 0°C til stuetemperatur i fra 30 minutter til 2 timer.

18) En blanding af 1 mol af aminen II, 8 dele dichlormethan, 1,5 mol thionylchlorid, 2,5 mol pyridin og 1,1 mol af carboxylsyren omrøres ved fra -30°C til 0eC i 1-5 timer.

19) En blanding af 1 mol af aminen II, 20 dele dichlormethan, 2,1 mol 10 1-hydroxybenztriazol, 2,5 mol N,N'-dicyclohexylcarbodiimid og 2 mol af carboxylsyren III omrøres ved stuetemperatur i 1-15 timer.

20) En blanding af 1 mol af aminen II, 5 dele dichlormethan, 1,5 mol trifluoreddikesyreanhydrid, 3 mol pyridin og 1,5 mol af carboxylsyren omrøres ved fra 0eC til stuetemperatur i 1-5 timer.

15 21) En blanding af 1 mol af aminen II, 1,1 mol di (2-pyridyl) sulfid, 1,1 mol triphenylphosphin og 1,1 mol af carboxylsyren III omrøres ved 10-50°C i 2-6 timer.

22) En blanding af 1 mol af aminen II, 3 dele dichlormethan, 4 mol 1,3,5-tripyridiniumtriazin-trichlorid og 1,1 mol af carboxylsyren III 20 omrøres ved fra -10°C til 10®C i 1-5 timer.

23) En blanding af 1 mol af aminen II, 30 dele CCI4, 1,5 mol N-meth-ylmorpholin, 1,1 mol trisdiethylaminophosphin og 1,1 mol af carboxylsyren III får lov at henstå ved fra -20°C til 10°C i 1-5 timer.

24) En blanding af 1 mol af aminen II, 10 dele dioxan, 2 mol N,N'-di-25 cyclohexylcarbodiimid og 2 mol af et phthalimid af carboxylsyren III

omrøres ved 10-50°C i 2-8 timer. 1

En blanding af 1 mol af aminen II, 10 dele methylisobutylketon, 1,5 mol N,N'-dicyclohexylcarbodiimid og 1,5 mol af et succinimid af forbindelsen III omrøres ved 0-40°C i 2-9 timer.

DK 163000 B

55 26) En blanding af 1 mol af aminen II, 20 dele dichlormethan, 3 mol pyridin, 3 mol N,N'-dicyclohexylcarbodiimid og 3 mol af en 1-oxybenz-triazolester af carboxylsyren III omrøres ved 10-50°C i 5-30 timer.

27) En blanding af 1 mol af aminen II, 3 dele chloroform, 1 del tolu-5 en, 2 mol picolin, 1 mol oxalylchlorid og 1,1 mol af carboxylsyren omrøres ved fra -50°C til 10eC i fra 10 minutter til 2 timer.

Forbindelserne med den almene formel I fremstillet ifølge de ovennævnte procedurer er anført i tabellerne 2 og 3.

EKSEMPEL 9 10 Cl^ .OCSNH« CHCH. * OCH_

Cl-' SCHoC0NHv ! J

2 X-S N N-Η I I il ->

A /N

O X CH0S N

I 2 I

C00CHPh2 CH2CH2OH

Η H

C=C^ 0CH

Cl SCH C0NH ; J 0

Y-Y ^ N-N

i [i !!

/-Ν\Λ A

cr Y ch0s tst 2 !

COOCHPh2 CH2CH2OH

1,5 g diphenylmethyl Ίβ- (2,2-dichlor-l-thiocarbamoyloxyethyl)thioace-tamido-7a-methoxy-3- [1-(hydroxyethyl)-5-tetrazolyl] thiomethyl-l-de-thia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat blandes med 0,75 g zinkpulver, 5 ml 15 dioxan og 1 ml eddikesyre, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 minutter. Reaktionsblandingen filtreres. Filtratet fortyndes med dichlormethan, vaskes med vand og koncentreres i vakuum, hvilket giver diphenylmethyl 7^-chlorvinylthioacetamido-7a-methoxy-3-[1-(hydroxyethyl)-5-tetrazolyl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem- 4-20 carboxylat.

Udbytte: 40%.

DK 163000 B

56 EKSEMPEL 10 OCH,

ClCH-CHClSCHoC0NHv 1 .0.

Å N-/ \ N-N

I -> O ^ Y Cii2s N — ccocHPh2 ch2ch2cn H\ ,C=C OCH-

Cl SCH-CONH. ! -3 O

2 N_S ^ N-N

XO, xji

(T CH-S^ N

I i

COOCHPh- CH-CH-CN

λ δ 2

En blanding af 4,2 g diphenylmethyl 7/3-(l,2-dichlorethyl)thioacet-5 amido - 7a -me thoxy - 3 - (1 - cyanoethyl - 5 - tetrazolyl) thiomethyl -1 - dethia-1 - oxa-3-cephem-4-carboxylat, 3 g lithiumchlorid og 20 ml DMF opvarmes ved 70-75°C i 3 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med isvand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes under reduceret tryk, hvilket giver diphenylmethyl Ίβ~ 10 chlorvinylthioacetamido- 7a-methoxy- 3 - (1- cyanoethyl - 5 - tetrazolyl) thio -methyl -1 - dethia -1 - oxa - 3 - cephem- 4 - carboxylat.

Udbytte: 2,5 g.

DK 163000 B

EKSEMPEL 11 57 0CH-.

HSCH„C0NH ! 0

Å \f X N--N

II I il -> o nch0s n I 2 i COOCH-CH., CH,

/ j Z J

so9ch^ OCH- C1CH=CHSCH0CONH\ 1 .0

^ \-X X N-N

I I II

A.

CT XCH„S X

" I

C00CHoCH„ CH, /1 £. o so2ch3

Methansulfonylethyl 7y9-mercaptoacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-5 tetrazolyl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat opløses i dichlormethan. Opløsningen forenes ved -70°C med en etheropløsning indeholdende en overskudsmængde chloracetylen. Temperaturen af reaktionsblandingen tillades at stige til stuetemperatur i løbet af 3 timer, blandingen vaskes med vand og inddampes i vakuum, hvilket 10 giver methansulfonylethyl 7y9-chlorvinylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-5- tetrazolyl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxy-lat.

Udbytte: 63%.

EKSEMPEL 12 15 0CH,

,CH3>3SiNH^^ „_N

Π I! 11 -‘—>

CT X^ CH0S/ N

I 2 i

COOCHPh,. CH

(1)

DK 163000 B

58 t-C.HqOOCv Sx OCKL· C=C CHCONH. ! ,0

χ/ VS^ X_X X N-N

I il -> ^—^XXX Λ /n CT nch0s/ n

I I

(2a) x=H- COOCHPhp CH3 (2b) x=(CH3)3Si- (2)

t-C H 00CN · xSN OCH

C=C CHCONH ! .0

HalX NSX \-X X N-N

X N\ .xL /X X

cr xch2s n COOCHPh„ CH-

A [x - H-] (3) 2 J

1) En blanding af 1 del diphenylmethyl 7£-trimethylsilylamino-7a- 5 methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-1- dethia-1-oxa-3-cephem- 4-carboxylat(l), 1,5 mol phosphoroxychlorid, 1,2 mol tert.butoxycar-bonylmethylen-1,3-diethancarboxylsyre og 1,5 mol γ-picolin omrøres i 5 dele dichlormethan ved 0°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum, hvilket giver diphe-10 nylmethyl Ίβ-tert.butoxycarbonylmethylendithiethancarbonylamino-7a-me thoxy- 3 - (1 -methyl - 5 - tetrazolyl) thiome thyl -1 - dethia -1 - oxa - 3 - cephem-4-carboxylat(2).

Udbytte: 60,7%.

2) 1 del af det ovenfor opnåede produkt opløses i 20 dele dichlor-15 methan. Til den til -50°C afkølede dichlormethanopløsning sættes en 1,2M chloropløsning i CCI4 (2,5 mol) og 2 mol pyridin. Efter omrøring i 30 minutter opvarmes reaktionsblandingen til stuetemperatur, vaskes med vandig natriumthiosulfatopløsning og koncentreres under reduceret tryk. Remanensen oprenses ved chromatografi på silicagel, hvilket 20 giver diphenylmethyl 7£-tert .butoxycarbonylchlormethylen-1,3-dithi-e thancarbonylamino -7a-me thoxy- 3 - (1 -methyl- 5 - tetrazolyl thiome thyl-1 -dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat((3), Hal=Cl).

Udbytte: 57%.

DK 163000 B

59 3) Ved anvendelse af brom i stedet for chlor i den ovenfor beskrevne reaktion fås den tilsvarende 7j8-tert.butoxycarbonylbrommethylenfor-bindelse((3), Hal=Br).

Udbytte: 87%.

5 4) 1 del af det i ovenstående punkt 1) opnåede produkt blandes med 2 mol pyridin, 2 mol hexamethylphosphortriamid og 3 mol N-iodsuccin-imid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur, vaskes med vand og koncentreres i vakuum. Remanensen oprenses ved chromatografi på silicagel, hvilket giver diphenylmethyl 7y3-tert.butoxycarbonyliod-10 methylendithiethancarboxyamino-7a-methoxy-3- (l-methyl-5-tetrazolyl) -thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat((3), Hal-I).

Udbytte: 80%.

5) På samme måde som beskrevet ovenfor fås brommethylenforbindel-sen((3), Hal-Br) eller chlormethylenforbindelsen((3), Hal-=C1) ved at 15 anvende henholdsvis N-bromsuccinimid eller N-chlorsuccinimid i stedet for N-iodsuccinimid.

Udbytte: 70% (Br), 75% (Cl).

B.[x = (CH3)3Si-]

Halogenmethylenforbindelserne(3) kan også fremstilles ud fra trimeth-20 ylsilylmethylenforbindelsen(2b) under de samme betingelser som anført i A.l) til A.5).

Forbindelserne med den almene formel I fremstillet ved de i eksemplerne 9-12 beskrevne metoder er anført i tabellerne 2 og 3.

EKSEMPEL 13

DK 163000 B

60 NH-CO Jå.

C=C OCH

Έ" SCH-CONH : J O

Δ ^T ^ N-N

I I ii -» 0' ch^ n cook ch2ch2-oh NH2COn Jl C=C OCH- f' sch-conh.. ; J o

2 N_S N N-N

il I II

y' ch2s n

COOCH-OCO CH-CH^OH

l I Z Δ* C(CH3)3 1) 1 millimol kalium 7β-(2-carbamoyl-2-fluor)vinylthioacetamido-7a-5 methoxy-3-(l-hydroxyethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa- 3- cephem-4-carboxylat opløses i 2-5 dele DMF. Til opløsningen sættes 1-2 millimol iodmethylpivalat under isafkøling, og blandingen omrøres i fra 15 minutter til 2 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med ethyl-acetat, vaskes med isvand og NaHCOj-opløsning, tørres og inddampes 10 under reduceret tryk. Ved omkrystallisation af den resulterende remanens af ethylacetat fås pivaloyloxymethyl 7/3-(2-carbamoyl-2-fluor) vinyl thioacetamido - 7ct-methoxy - 3 - (1 -hydroxyethyl - 5 - te trazolyl) -thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat.

2) Den ovenfor opnåede pivaloyloxymethylester kan også fremstilles 15 ved at anvende et natriumsalt i stedet for kalitunsaltet ved de samme betingelser som ovenfor. 1 250 g af pivaloyloxymethylesteren, 150 g majsstivelse og 5 g mag-nesiumstearat blandes ensartet, granuleres og fyldes på gelatinekapsler på konventionel måde, således at 1 kapsel kan indeholder 250 mg 20 af pivaloyloxymethylesteren.

DK 163000 B

61

Kapslen kan administreres oralt til patienter til behandling af infektioner af Streptococcus pyogenes. Daglig dosering er 3-9 kapsler, der sædvanligvis kan deles i tre doser.

EKSEMPEL 14 5 100 mg natriumsalt af 7/9-chlorvinylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-di- methylaminoethyl - 5 - tetrazolyl) thiomethyl -1 - de thia-1 - oxa- 3-cephem-4-carboxylsyre i en 5 ml ampul opløses i 1 ml steriliseret vand til injektionsbrug før anvendelse og indgives ved intravenøs injektion til en voksen patient, der lider af pyelitis.

10 EKSEMPEL 15 1 g lyofilisat fra en opløsning af 7/J- (2-carbamoyl-2-fluor)vinylthio-acetamido - 7a-methoxy- 3 - (1 -hydroxyethyl - 5 - tetrazolyl) thiomethyl -1-de-thia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre neutraliseret til pH 7,0 ved hjælp af natriumhydrogencarbonat placeres i en 150 ml ampul. Lyofilisatet 15 opløses i 100 ml steriliseret vand til injektionsbrug og inddryppes intravenøst til en voksen patient umiddelbart efter eller under en kirurgisk operation for cancer til forhindring og behandling af post-operativ bakterieinfektion.

EKSEMPEL 16 20 200 mg mikrokrystallinsk Ίβ-(2-carbamoyl-2-fluor)vinylthioacetamido- 7a-methoxy- 3-(1-carbamoylmethy1-5-tetrazolyl)thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre i en 5 ml ampul suspenderes i 2 ml steriliseret vand til injektionsbrug indeholdende 2 mg procain og indgives intramuskulært til en patient, der lider af suppurativ inflammation 25 forårsaget af Staphylococcus aureus.

DK 163000 B

62 EKSEMPEL 17 200 mg krystallinsk pivaloyloxymethyl Ίβ- (2-carbamoyl-2-fluor) vinyl-thioacetamido - 7a-methoxy-3 - (1 -hydroxyethyl- 5 - tetrazolyl) thiomethyl -l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat opløses i 0,25 ml sesamolie og 5 fyldes i en hård gelatinekapsel. Én kapsel indgives oralt med 4 timers mellemrum til en patient, der lider af infektion i de øvre åndedrætsorganer forårsaget af Streptococcus pyogenes.

EKSEMPEL 18 100 mg pulveriseret 7/3- chlorvinyl thioacetamido - 7a-methoxy - 3 - (1 -hydr -10 oxyethyl - 5 - tetrazolyl) thiomethyl -1 - dethia -1 - oxa- 3 - cephem- 4 - carboxyl - syre blandes grundigt med 150 mg majsstivelse og 10 mg talkum, pulveriseres og indkapsles i en hård gelatinekapsel (250 mg volumen) .

En kapsel administreres oralt med 3 timers mellemrum til en voksen patient, der lider af urinvejsinfektion forårsaget af Escherichia 15 coli, EKSEMPEL 19

Et blandet pulver bestående af 10 g pivaloyloxymethyl 7/8-(2-carbamoyl - 2 - f luor ) vinyl thioacetamido - 7a -methoxy- 3 - (1 -hydroxyethyl - 5 - te tr azo -lyl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat, 50 g lactose, 20 2 g majsstivelse, 0,3 g magnesiumstearat, 10 g saccharose og den nødvendige mængde acaciegummi og talkum granuleres. Granulatet blandes med vand før anvendelse til opnåelse af en suspension, og én teskefuld af suspensionen indgives oralt til et barn, der lider af lungebetændelse forårsaget af Klebsiella pneumoniae.

DK 163000 B

63

Tabel 1 ^Vu

^C=C. V OCH

X ^ SCHCONH^l^J^O

0 T CH2z COOy 5Nr.u v w x y z 1-1 Η H NH2C0 F CHPh2 Cl NMR-Spektrum (CD3SOCD): δ (ppm) = 3,45 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 4,55 (bred s, 4H), 5,23 (s, IH), 6,93 (s, IH), 6,97 (d, IH, J=32Hz), 10 7,20-7,77 (m, 13H).

IR-Spektrum (CHCI3): vm = 3390, 1780, 1715, 1690 og 1630 cm'^·. Smeltepunkt: 160°C.

Nr. u v w x y z 15 _ 1-2 Η H MeNHCO F CHPh2 Cl NMR-Spektrum (CD3SOCD): δ (ppm) = 2,68 (d, 3H: J=5Hz), 3,47 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 4,55 (bred s, 4H), 5,23 (s, IH), 6,93 (s, IH), 6,67-8,50 (m, 12H), 9,30 (breds, IH).

20 IR-Spektrum (CHCI3): */ = 3440, 3360, 1785, 1720, 1690 og 1635 cm'.

Smeltepunkt: 178-180°C.

tabel 1 fortsat

Nr. u v w x y z 64

DK 163000 B

5 1-3 Η Η H F CHPh2 Cl NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) - 3,47 "(s, 5H), 4,53 (breds, 4H), 5,05 (s, IH), 5,75 (dd, IH, J=4,40Hz), 6,88 (s, IH), 6,25 (m, 12H).

IR-Spektrum (Nujol): i/^ = 3250, 1776, 1720, 1680 og 1654 cm'^·.

10 _

Tabel 2

w V

>=CN V OCH

X SCHCONH ! J Q

0 || CH2z COOy 15 Nr. u v w x y z 2-1 Η Η H CF3 Na STetCH3 NMR-Spektrum (D20): δ (ppm) = 3,93 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,43 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 4,95 (bred s, 2H), 5,58 (s, IH), 5,77-6,60 (m, 20 IH), 7,25-7,60 (m, IH).

IR-Spektrum (Nujol (y=H)): i/ -» 3200, 1775, 1700, 1670 og 1610 cm*^·.

Nr. u v w x y z 25 _ 2-2 Η Η H Cl H 0C0NH2

Tabel 2 fortsat 65

DK 163000 B

NMR-Spektrum (acetone -dg): δ (ppm) =6,67 (d, IH, J=7Hz) , 6,18 (d, IH, J=7Hz), 5,03 (s, IH), 4,98 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,56 (s, 3H).

5 Nr. u v w x y z 2-3 Η Η H Cl H“ S-2- indolyl NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) =8,03 (s, IH), 7,7-6,6 (m, 10 5H), 6,15 (d, IH, J=7Hz), 5,02 (s, IH), 6,13 (s, 2H), 4,13+3,83 (ABq, 2H, J=13Hz), 3,75 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,45 (s, 3).

Nr. u v w x y z f2 15 2-4 Η Η H Cl Η

N N

NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) = 3,47 (s, 3H) , 3,57 (s, 2H), 4,18 (d, IH, J=14Hz), 4,67 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 4,83-5,63 (m, 2H), 6,18 (d, IH, J=6Hz), 7,03-7,43 (m, 2H).

IR-Spektrum (Nujol): »/ = 3300, 1680 og 1630 cm"^-.

20 _

Nr. u v w x y z

N-N

sJi J

2-5 Η Η H Cl H

æ3 NMR-Spektrum (acetone -dg): δ (ppm) =3,48 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 25 3,78 (s, 3H), 4,10 (d, IH, J=13Hz), 4,35 (d, IH, J=13Hz), 4,63 (s, 2H), 5,07 (s, IH), 6,23 (d, IH, J=6,5Hz), 6,73 (d, IH, j»6,5Hz), 6,92 (bred s, 2H), 8,68 (s, IH).

DK 163000 B

Nr. u v w x y z

Tabel 2 fortsat 66

N OH

CH-N^ 5 2-6 Η Η H Cl H 3 S"^ yXi N0 NMR-Spektrum (acetone -dg): δ (ppm) = 3,48 (s, 3), 3,56 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,18 (d, IH, J=13Hz), 4,45 (d, IH, J=13Hz), 4,63 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 4,93-5,67 (m, 2H), 6,23 (d, IH, J=7Hz), 6,73 (d, IH, J=7Hz), 7,93-8,33 (m, IH).

10 _

Nr. u v w x y z 2-7 Η Η H Cl H STetCH3 NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) = 3,48 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 15 4,00 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 6,23 (d, IH, J=6Hz), 6,75 (d, IH, J=6Hz), 7,22 (bred s, IH).

IR-Spektrum (Nujol)': = 3220, 1775 og 1705 cm*

Nr. u v w x y z 20 2-8 Η Η H Cl Na STetCH3 NMR-Spektrum (D2O): S (ppm) =4,00 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,50 (s, 3H), 4,62 (bred s, 2H), 5,02 (bred s, 2H), 5,65 (s, IH), 6,75 (d, IH, J=6,5Hz), 7,07 (d, IH, J=6,5Hz). 1 IR-Spektrum (Nujol): j/ χ = 3250, 1760, 1675, 1630 og 1600 cm"^.

Nr. u v w x y z

Tabel 2 fortsat 67

DK 163000 B

5 2-9 Η Η H Cl H STetCH2CH2CN

NMR-Spektrum (acetone -dg): δ (ppm) =6,75 (d, IH, j=7Hz), 6,23 (d, IH, J=7Hz), 5,10 (s, IH), 4,73 (t, 2H, J=7Hz), 4,68 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,25 (t, 2H, J=7Hz).

10 Nr. u v w x y z 2-10 Η Η H Cl H STetCH2CH2CONH2 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg+CD30D): S (ppm) = 3,38 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,67-4,65 (m, 8H), 5,08 (s, IH), 6,33 (d, IH, 15 J=6,5Hz), 6,75 (d, IH, J=6,5Hz).

Nr. u v w x y z 2-11 Η Η H Cl H STetCH2CH2NH2 20 ·0Γ3ϋ00Η NMR-Spektrum (D20): δ (ppm) = 3,88-4,33 (m, 9H), 4,53-4,77 (m, 2H), 5,08-5,22 (m, 2H), 5,69 (s, IH), 6,72 (d, IH, J=6Hz), 7,03 (d, IH, J=6Hz).

25 Nr. u v w x y z

2-12 H HH Cl H STetCH2CH2NH

NH=CH

•CF3COOH 1 TLC (ethylacetat:H20:Ac0H=8:l:l): Rf-Værdi = 0,38.

DK 163000 B

Nr. u v w x y z

Tabel 2 fortsat 68 5 2-13 Η Η H Cl H STetCH2CH2N(CH3)2 NMR-Spektrum (CDCI3+CD3OD): 5 (ppm) =2,87 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J=6Hz), 4,02+4,18 (ABq, 2, J=13Hz), 4,53 (s, 2H), 4,77 (t, 2H, J=6Hz), 5,03 (s, IH), 6,17 (d, IH, J=7Hz), 6,62 (d, IH, J=7Hz).

10 _

Nr. u v w x y z 2-14 Η Η H Cl H STetCH2CH2N(CH3)2

•CF3COOH

15 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) =2,77 (s, 6H), 3,38 (s, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,53 (t, 2, J=6Hz), 4,23 (bred s, 2H), 4,55 (bred s, 2H), 4,67 (t, 2H, J=6Hz), 5,07 (s, IH), 6,33 (d, IH, J=6Hz), 6,75 (d, IH, J=6Hz).

IR-Spektrum (KBr): v = 3420, 1782 og 1675 cm"·*·.

max 20 _

Nr. u v w x y z 2-15 H HH Cl Na STetCH2CH2N(CH3)2 NMR-Spektrum (D20): S (ppm) = 2,31 (s, 6H), 3,00 (t, 2H, J=6Hz), 25 3,52 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,54 (t, 2H, J=6Hz), 4,67 (bred s, 2H), 5,16 (s, IH), 6,28 (d, IH, J=6Hz), 6,57 (d, IH, J=6Hz).

IR-Spektrum (KBr): v = 3420, 1765 og 1685 cm-^·.

max

Nr. u v w x y z

Tabel 2 fortsat 69

DK 163000 B

5 2-16 Η Η H Cl H STetCH2CH2NHS03H

IR-Spektrum (KBr): ^max “ 3400, 1780, 1225 og 1040 cm"·*-.

Nr. u v w x y z

10 2-17 Η Η H Cl H STetCH2CH2OH

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): 8 (ppm) « 3,40 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 4,43 (t, 2H, J-5Hz), 4,03-4,93 (m, 8H), 5,08 (s, IH), 6,35 (d, IH, J=6Hz), 6,77 (d, IH, J=6Hz), 9,13 (m, IH).

IR-Spektrum (Nujol): v = 3380, 3250, 1770, 1700, 1650 og 1630

TflflX

15 cm"*·.

Sme1tepunkt: 99°G.

Nr. u v w x y z 20 2-18 Η Η H Cl H STetCH2CH20CH3 TLC (ethylacetat:H20:Ac0H-8:l:l): Rf-værdi « 0,54.

Nr. u v w x y z 25 2-19 Η Η H Cl H STetCH2CH20C0CH2Cl NMR-Spektrum (acetone -dg): 8 (ppm) - 3,49 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,66 (s, 6H), 5,09 (s, IH), 6,23 (d, IH, J«7Hz), 6,72 (d, IH, J-7Hz).

DK 163000B

Tabel 2 fortsat 70 IR-Spektrum (KBr): v - 3400, 3270, 1780, 1753, 1721 og 1655 cm" max a I, 5 Nr. u v w x y z

2-20 Η Η H Cl H STetCHoCHOH

ch2oh NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) = 3,48 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 10 4,33 (bred s, 2H), 4,63 (bred s, 2H), 3,50-4,67 (m, 8H), 5,08 (s, IH), 6,23 (d, IH, J=6Hz), 6,75 (d, IH, J=6Hz), 8,03-8,32 (m, IH).

IR-Spektrum (Nujol): y = 3270, 1770, 1700 og 1640 cnT^.

Nr. u v w x y z 15 __________ 2-21 Η Η H Cl H STetCH2CONH2 NMR-Spektrum (acetone -dg-CD30D (=1:1)): δ (ppm) =3,50 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,12 (s, IH), 5,18 (s, 2H), 6,27 (d, IH, J=6Hz), 6,73 (d, IH, J=6Hz).

20 IR-Spektrum (Nujol): vmBV “ 3326, 3200, 2723, 1780, 1688 og 1635 cm"

Nr. u v w x y z

25 2-22 Η Η H Cl Η N--N

sJJ il TLC (ethylacetat:H20:Ac0H=16:l:l): Rf-værdi = 0,38.

Nr. u v w x y z 30 2-23 Η Η H SCH3 H STetCH3

Tabel 2 fortsat 71

DK 163000 B

NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) =2,30 (s, 3H), 3,48 (s, 5H), 3.98 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,08 (s, IH) 5,73-6,33 (m, 2H, 6,20 (s, 2H).

5 IR-Spektrum (Nujol): y = 1780, 1710 og 1680 cm'^-.

Nr. u v w x y z 2-24 Η H CN Cl H STetCH3 10 NMR-Spektrum (acetone -dg): δ (ppm) = 3,50 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,15 (s, IH), 8,03 (s, IH).

Nr. u v w x y z 15 _ 2-25 Η H CH2 Cl H STetCH3

OH

NMR-Spektrum (D20): S (ppm) = 3,97 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,50 (s, 3H), 4,63 (bred s, 5H), 5,00 (s, 2H), 5,62 (s, IH), 7,05 (s, IH).

20 IR-Spektrum (Nujol): i/ ^ “ 3250, 1770, 1670 og 1620 cm"·*·.

Nr. u v w x y z 2-26 Η H CO Cl H STetCHo 25 NH2 NMR-Spektrum (acetone -dg): δ (ppm) =3,50 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 6,96 (bred s, 2H), 7,98 (s, IH), 8,37 (bred s, IH).

IR-Spektrum (Nujol): j/ = 3150, 1770 og 1655 cm'^-.

Tabel 2 fortsat 72

DK 163000 B

Nr. u v w x y z 5 2-27 Η H C00H Cl H STetCH3 NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) = 3,50 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,13 (s, IH), 8,15 (s, IH).

IR-Spektrum (KBr) : i/ = 3420, 1780 og 1705 cm'^.

10 _

Nr. u v w x y z 2-28 Η H Cl Cl H STetCH3 NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) = 3,50 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 15 4,00 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,12 (s, IH), 6,85 (s, IH), 6,58-7,08 (m, IH).

IR-Spektrum (Nujol): v = 3200, 1770, 1710, 1665 og 1625 cm'1.

Nr. u v w x y z 20 _ 2-29 H -(CH2)3CO- Cl H STetCH3 NMR-Spektrum (dime thylsulf oxid -dg): S (ppm) = 1,85-2,83 (m, 6H), 3,40 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 7,10 (bred, IH).

25 IR-Spektrum (Nujol): i/ ^ = 1782, 1710 og 1678 cm-·*-.

Nr. u v w x y z 2-30 H CN CN SCH3 H STetCH3

DK 163000 B

Tabel 2 fortsat 73 NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) - 6,60 (s, 2H) , 5,13 (s, IH), 4,70 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,77 (s, 3H).

5 IR-Spektrum (KBr): v - 3460, 3380, 3300, 2310, 1785, 1705, 1623 og 1597 cm‘^.

Nr. u v w x y z 10 2-31 H Cl H Cl H STetCH3 NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) =3,48 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 5,08 (s, IH), 6,73 (s, IH), 7,78-8,33 (m, 2H).

IR-Spektrum (Nujol): y = 1765, 1705, 1670 og 1625 cnT^.

15 _

Nr. u v w x y z 2-32 Ph Η H Cl H STetCH3 NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) = 3,32+3,47 (hver s, alle 3H), 20 3,95+3,98 (hver s, alle 3H), 4,30 (bred s, 2H), 4,58 (s, IH), 4,67 (s, IH), 5,08 (s, IH), 5,20 (s, IH), 6,20 (d, IH, J=7Hz), 6,67 (d, IH, J=7Hz), 7,20-7,70 (m, 5H), 8,30 (bred, IH).

IR-Spektrum (KBr): i/ ^ = 1775 og 1680 cm-·*·. 1 2-33 C0NH2 Η H Cl H STetCH3

Nr. u v w x y z

Tabel 2 fortsat 74

DK 163000 B

NMR-Spektrum (acetone -dg+D20): δ (ppm) = 3,50 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,12 (s, IH), 6,32 (d, IH, J=6,5Hz), 6,83 (d, IH, J=6,5Hz).

5 <_

Nr. u v w x y z 2-34 COONa HH Cl Na STetCH3 TLC (n-BuOH;H20=7:3): Rf-værdi =0,6 10 _

Nr. u v w x y z 2-35 CONH Η H Cl H STetCH3

-N O

(t C2H5 NMR-Spektrum (acetone -dg): 5 (ppm) =1,18 (t, 3H, J=8Hz), 3,52 (s, 15 3H), 4,00 (s, 3H), 3,5-4,2 (m, 6H), 4,33 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,45+3,46 (hver s, alle IH), 5,95 (d, IH, J=7Hz), 6,22+6,40 (d, IH, J=6Hz), 6,80 (d, IH, J=6Hz), 10,06 (d, IH, J=7Hz).

IR-Spektrum (Nujol): vmav = 3200, 1780, 1700 og 1670 cm·^.

20 Nr. u v w x y z 2-36 N3 Η H Cl H STetCH3 NMR-Spektrum (acetone -dg): δ (ppm) = 3,52 (s, 3H), 3,98 (s, 4H), 4,33 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,12 (s, IH), 5,07+5,10 (hver d, alle 25 IH, J=7Hz), 6,87 (d, IH, J=7Hz).

Tabel 2 fortsat 75

DK 163000 B

IR-Spektrum (Nujol): y ^ - 3170, 2100, 1780 og 1700 cm"^-.

Nr. u v w x y z 5 _ 2-37 -S- CH20H Cl H ~ STetCH3 NMR-Spektrum (acetone -dg+CD30D=4:l): 6 (ppm) = 3,52 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,08 (s, IH), 5,13 (s, IH).

10 Nr. u v w x y z 2-38 -S- CHO Cl H STetCH3 NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) *= 3,52 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,17 (s, IH), 5,63 (s, IH), 9,23 (s, 15 IH).

Nr. u v w x y z 2-39 -S- C0NH2 Cl H STetCH3 20 NMR-Spektrum (CD30D-acetone -dg=l:4): S (ppm) == 3,52 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,13 (s, IH), 5,18 (s, IH).

IR-Spektrum (KBr): v = 3430, 3330, 3210, 1785, 1700 og 1655 cm" i_ max 1

Nr. u v w x y z 2-40 -S- COOH F H STetCH3 IR-Spektrum (KBr): v = 3430, 1785 og 1615 cm'·*-.

DK 163000 B

Nr. u v w x y z

Tabel 2 fortsat 76 5 2-41 -S- C00H SCH3 H STetCH3 NMR-Spektrum (CDCl3+CD3OD): S (ppm) =2,23 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,77 (s, IH), 5,10 (s, IH).

IR-Spektrum (KBr) : i/ = 1780, 1690 og 1520 10 _

Nr. u v w x y z 2-42 -S- C00H SPh H STetCH3 NMR-Spektrum (CDC13+CD30D): 8 (ppm) =3,56 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 15 4,30 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,79 (s, IH), 5,09 (s, IH), 7,27 (s, 5H).

IR-Spektrum (KBr): = 1782 og 1690 cm'^-.

Nr. u v w x y z 20 _ 2-43 -S- C00H SCHF2 H STetCH3 NMR-Spektrum (CDCl3+CD3OD+dimethylsulfoxid -dg): 8 (ppm) = 3,53 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,00 (s, IH), 5,05 (s, IH), 6,89 (t, IH, J=59Hz). 1 IR-Spektrum (KBr): ymax = 3440, 1772 og 1685 cm"·'·.

Nr. u v w x y z

Tabel 2 fortsat 77

DK 163000 B

5 2-44 -S- COOH Cl H STetCH3 NMR-Spektrum (acetone -dg): δ (ppm) = 5,25 (s, IH), 5,12 (s, IH), 4,67 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,50 (s, 3H).

IR-Spektrum (KBr): v = 3430 og 1780 cm'^, max 10 Nr. u v w x y z

2-45 -S- C00H Cl H STetCH2CH2OCO

Cl2CH

NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) - 3,52 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 15 4,37 (s, 2H), 4,66 (s, 4H), 5,14 (s, IH), 5,27 (s, IH), 8,05 (s, IH).

IR-Spektrum (KBr): y = 3200-3400, 1780 og 1700 cm'·*·.

Nr. u v w x y z 20 ___

2-46 -S- COONa Cl Na NH

/V\

N N

NMR-Spektrum (CD3OD): S (ppm) - 3,52 (s, 3H), 4,22+4,52 (ABq, 2H, J-12Hz), 4,53 (s, 2H), 5,03 (s, IH), 4,87 (s, IH), 6,37 (s, IH).

IR-Spektrum (KBr): v = 3340, 3190, 1766, 1680, 1635 og 1600 cm' max 1 i.

Tabel 2 fortsat 78

DK 163000 B

Nr. u v w x y z 5 2-47 -S- COONa Cl Na STetCH3 NMR-Spektrum (D2O): S (ppm) — 5,60 (s, IH), 5,45 (s, IH), 4,98 (s, 2H), 4,75+4,38 (ABq, 2H, J=13Hz), 4,43 (s, 3H), 3,95 (s, 3H).

IR-Spektrum (KBr): v = 1770 og 1600 cm"^-. r max ° 10 Nr. u v w x y z

2-48 -S- COONa Cl Na STetCH2CH2CN

NMR-Spektrum (CD30D-D20) (4:1): S (ppm) = 3,37 (t, 2H, J=6Hz), 3,53 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,93 (s, IH), 5,08 (s, IH).

15 IR-Spektrum (KBr): v - 3426, 2262, 1764, 1680 og 1596 cm’1.

Nr. u v w x y z 2-49 -S- COONa Cl Na STetCH2CH2 20 N(CH3)2 NMR-Spektrum (CD30D): 8 (ppm) = 2,33 (s, 6H), 2,93 (t, 2H, J=6Hz), 3,53 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,47 (t, 2H, J=6Hz), 4,50 (s, 2H), 4,87 (s, IH), 5,02 (s, IH).

IR-Spektrum (KBr): = 3435, 1768, 1688 og 1602 cm-·*-.

25 _

Nr. u v w x y z

2-50 -S- COONa Cl Na STetCH2CH20H

Tabel 2 fortsat 79

DK 163000 B

NMR-Spektrum (CD30D): δ (ppm) = 3,53 (s, 3H), 3,92 (t, 2H, J-5Hz), 4,31 (s, 2H), 4,41 (t, 2H, J=5Hz), 4,51 (s, 2H), 4,88 (s, IH), 5,03 (s, IH).

5 IR-Spektrum (KBr): v - 3410, 1766, 1680, 1599 og 1510 cm'1.

Nr. u v w x y z 2-51 -S- COONa Cl Na STetCH2CONH2 10 NMR-Spektrum (CD3OD): δ (ppm) - 3,52 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,88 (s, IH), 5,03 (s, IH), 5,12 (s, 2H).

IR-Spektrum (KBr): »/ = 3408, 3200, 1768, 1692 og 1602 cm-1.

Nr. u v w x y z 15 __________ 2-52 -S- C00H Br H STetCH3 NMR-Spektrum (acetone -dg): δ (ppm) - 5,13 (s, IH), 5,23 (s, IH), 4,67 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,50 (s, 3H).

IR-Spektrum (KBr): v = 3400 og 1780 cm'1.

max 20 _____________

Nr. u v w x y z 2-53 -S- C00H I H STetCH3 NMR-Spektrum (acetone -dg+CD3OD): δ (ppm) = 5,16 (s, IH), 5,13 (s, 25 IH), 4,67 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,55 (s, 3H).

IR-Spektrum (KBr): = 3400, 1780 og 1530 cm"1.

DK 163000 B

Nr. u v w x y z

Tabel 2 fortsat 80 5 2-54 H Ph H Cl H STetCH3 NMR-Spektrum (CD30D): S (ppm) - 3,49 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,21, 4,32 (ABq, 2H, J=13Hz), 4,61 (s, 2H), 5,05 (s, IH), 6,63 (s, IH), 7,25-7,56 (m).

IR-Spektrum (KBr): y = 3430, 1780 og 1690 cm'^·.

10 _

Nr. u v w x y z

2-55 Η H NH2C0 F Na STetCH2CH2OH

NMR-Spektrum (D20): S (ppm) - 3,97 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 4,33-5,10 15 (m, 8H), 5,58 (s, IH), 7,30 (d, IH, J=34Hz).

IR-Spektrum (KBr): = 3400, 1770, 1680 og 1605 cm"·*·.

Nr. u v w x y z 20 2-56 Η H NH2C0 F Na STetCH2CONH2 NMR-Spektrum (D20): δ (ppm) = 3,97 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,50, 4,77 (ABq, 2H, J-13Hz), 4,92 (bred s, 2H), 5,57 (s, IH), 5,70 (s, 2H), 7,27 (d, IH, J=34Hz).

IR-Spektrum (KBr): ^max = 3375, 1765, 1685 og 1607 cm"^-.

25 ______

Nr. u v w x y z 2-57 Η H CONHCH3 F H STetCH2CH=CH2

Tabel 2 fortsat 81

DK 163000 B

NMR-Spektrum (acetone -dg): δ (ppm) = 2,76 (d, 3H, J-4Hz), 3,46 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,9-6,5 (m, 6H), 6,92 (d, IH, J=35Hz), 7,5 (bred s, IH), 8,2 (bred s, IH).

5 _

Nr. u v w x y z 2-58 Η H CONH2 F H STetCH2CH«CH2 NMR-Spektrum (acetone -dg): δ (ppm) - 3,49 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 10 4,37 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,9-6,2 (m, 6H), 7,0 (d, IH, J-36Hz), 8,29 (s, IH).

Nr. u v w x y z 15 2-59 Η Η H F H STetCH2CH=CH2 NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) - 3,50 (s, 5H), 4,36 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,9-6,2 (m, 5H), 5,76 (dd, IH, J=42,6Hz), 6,84 (dd, IH, J-83,6Hz), 8,16 (s, IH).

20 Nr. u v w x y z

2-60 Η Η H F Na STetCH2C0NH

H2NCOCH2 NMR-Spektrum (D20 ekstern Std. Me^Si): δ (ppm) - 4,00 (s, 5H), 4,46 25 (s, 2H), 4,67 (d, 2H, J=6Hz), 4,96 (s, 2H), 5,63 (s,.IH), 5,84 (s, 2H), 6,07 (dd, IH, J=39,5Hz), 7,35 (dd, IH, J=83,5Hz).

DK 163000 B

Nr. u v w x y z

Tabel 2 fortsat 82

52-61 Η Η H F H STetCH2C0NH

h2ncoch2 NMR-Spektrum (acetone -dg): δ (ppm) =3,50 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,99 (d, 2H, J=6Hz), 4,30 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,13 (s, IH), 5,30 (s, 2H), 5,77 (dd, IH, J=40,4Hz), 6,4-8,3 (m, 4H).

10 _

Nr. u v w x y z

2-62 Η Η H F Na STetCH2CONH

h2nco 15 NMR-Spektrum (D20 ekstern Std. Me4Si): δ (ppm) = 4,00 (s, 5H), 4,66 (d, 2H, J=3Hz), 4,97 (s, 2H), 5,63 (s, IH), 5,94 (s, 2H), 6,08 (dd, IH, J=40,4Hz), 7,35 (dd, IH, J=81,4Hz).

Nr. u v w x y z 20 _

2-63 Η Η H F H STetCH2CONH

h2nco NMR-Spektrum (acetone -dg): 5 (ppm) = 3,52 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,12 (s, IH), 5,46 (s, 2H), 5,76 (dd, 25 IH, J=40,5Hz), 6,3-8,3 (m, 5H).

Nr. u v w x y z 2-64 Η Η H F Na \j-n Λλ STet S"^ NH2

Tabel 2 fortsat 83

DK 163000 B

NMR-Spektrum (D2O ekstern Std. Me^Si): δ (ppm) = 4,00 (s, 5H), 4,61+4,79 (ABq, 2H, J=15Hz), 4,99 (s, 2H), 5,16 (s, IH), 6,10 (dd, IH, J=40,5Hz), 7,37 (dd, IH, J=84,5Hz), 7,73, 7,78 (s, total IH), 5 ____

Nr. u v w x y z

2-65 Η Η H F H _N

STet S^NH2 NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) - 3,53 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 10 4,27+4,45 (ABq, 2H, J=12Hz), 4,61 (s, 2H), 5,15 (s, IH), 5,76 (dd, IH, J=86,5Hz), 6,3-8,5 (m, 5H).

Nr. u v w x y z 15 2-66 Η H CONHCH3 F Na STetCH2CH=CH2 NMR-Spektrum (D20 ekstern Std. Me4Si): δ (ppm) =3,26 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,54+4,73 (ABq, 2H, J«12Hz), 4,8-6,8 (m, 8H), 7,28 (d, IH, J=34Hz).

IR-Spektrum (KBr): v = 3400, 1767, 1665 og 1610 cnT^·. r max 20 _

Nr. u v w x y z 2-67 Η H C0NH2 F Na STetCH2CH=CH2 NMR-Spektrum (D20 ekstern Std. Me4Si): δ (ppm) = 4,00 (s, 3H), 4,17 25 (s, 2H), 4,55+4,74 (ABq, 2H, J=12Hz), 4,88+5,02 (ABq, 2H, J-10Hz), 5,4-6,8 (m, 6H), 7,37 (d, IH, J=33Hz).

IR-Spektrum (KBr): u = 3400, 1765, 1685 og 1610 cm'^-.

max

DK 163000 B

Nr. u v w x y z

Tabel 2 fortsat 84 5 2-68 Η Η H F Na STetCH2CH=CH2 NMR-Spektrum (D20 ekstern Std. Me^Si): δ (ppm) =3,98 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 4/98 (s, 2H), 5,4-6,7 (m, 7H), 7,39 (dd, IH, J=83,5Hz).

IR-Spektrum (KBr): v = 3420, 1770, 1685 og 1610 cm'1-.

max ·

10 Nr. u v w x y z I

2-69 Η H C0NH2 F Na STetCH2C0NH

CH3 NMR-Spektrum (D20 ekstern Std. Me4Si): δ (ppm) = 3,25 (s, 3H), 3,97 15 (s, H), 4,15 (s, 2H), 4,57-4,73 (m, 2H), 4,75 (bred s, 2H), 5,60 (s, IH), 5,67 (s, 2H), 7,73 (d, IH, J=34Hz).

IR-Spektrum (KBr): v = 3400, 1770, 1680 og 1610 cm'1·.

max °

Nr. u v w x y z 20 _______

2-70 Η H CONHCH3 F Na STetCH2CH20H

NMR-Spektrum (D20 ekstern Std. Me4Si): δ (ppm) = 3,25 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,33-4,73 (m, 4H), 4,87-5,03 (m, 4H), 5,58 (s, IH), 7,25 (d, IH, J=34Hz). 1 IR-Spektrum (KBr): v = 3400, 1768, 1665 og 1610 cm'·1·.

max

Nr. u v w x y z

DK 163000 B

Tabel 2 fortsat 85

5 2-71 Η Η H F Na STetCH2C0NH

CH3 NMR-Spektrum (D20 ekstern Std. Me4Si): S (ppm) - 3,28 (s, 3H), 4,00 (s, 5H), 4,68 (bred s, 2H), 5,00 (bred s, 2H), 5,65 (s, IH), 5,70 (s, 2H), 6,08 (dd, IH, J=4,40Hz), 7,36 (dd, IH, J=4,82Hz).

10 IR-Spektrum (KBr): “ 3340, 1767, 1678 og 1610 cm'^·.

Nr. u v w x y z

2-72 Η Η H F Na STetCH2CH2OH

15 NMR-Spektrum (D20 ekstern Std. Me^Si) : 8 (ppm) »=3,95 (s, 5H) , 4,22-5,07 (m, 8H), 5,60 (s, IH), 6,08 (dd, IH, J-4,40Hz), 7,28 (dd, IH, J-4,82Hz).

IR-Spektrum (KBr): “ 3420, 1770, 1685 og 1610 cm'^.

20 Nr. u v w x y z 2-73 Η Η H F Na STetCH2CONH2 NMR-Spektrum (D20 ekstern Std. Me4Si); 8 (ppm) = 3,63 (s, 5H), 4,57-4,70 (m, 2H), 4,95 (bred s, 2H), 5,25 (s, IH), 5,38 (s, 2H), 25 6,03 (dd, IH, J«4,40Hz), 7,28 (dd, IH, J=4,81Hz).

IR-Spektrum (KBr): v ~ 3400, 1766, 1688, 1630 (skulder) og 1606 ΠΙαΧ σ cm'.

DK 163000 B

Nr. u v w x y z

Tabel 2 fortsat 86

5 2-74 Η Η H F Na STetCH2CONH

hoch2ch2 NMR-Spektrum (D20 ekstern Std. Me4Si): δ (ppm) = 3,95 (s, 5H), 3,68-4,25 (m, 4H), 4,53-4,70 (m, 2H), 4,93 (bred s, 2H), 5,58 (s, IH), 5,70 (s, 2H), 6,03 (dd, IH, J=4,40Hz), 7,28 (dd, IH, 10 J=4,82Hz).

IR-Spektrum (KBr): i/ = 3380, 1767, 1678, 1630 (skulder) og 1605

Nr. u v w x y z 15 _ 2-75 Η Η H F Na STetCH2NHC0 hoch2ch2nh NMR-Spektrum (D20 ekstern Std. Me^Si): δ (ppm) = 3,97 (s, 5Η), 3,70-4,27 (m, 4Η), 4,65 (bred s, 2H), 4,95 (bred s, 2H), 5,60 (s, 20 IH), 5,70 (s, 2H), 6,03 (dd, IH, J=4,40Hz), 7,30 (dd, IH, J=4,82Hz).

IR-Spektrum (KBr): — 3380, 1767, 1675, 1630 (skulder) og 1610 cm' 1

Nr. u v v x y z 2-76 Η H CO F Na STetCH2CONH2 NHCH3

Tabel 2 fortsat 87

DK 163000 B

NMR-Spektrum (D20 ekstern Std. l^Si): S (ppm) =3,23 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,50-4,70 (m, 2H), 4,90 (bred s, 2H), 5,57 (s, IH), 5,70 (s, 2H), 7,21 (d, IH, J=34Hz).

5 IR-Spektrum (KBr): v = 3400, 1770, 1688 og 1614 cm-·*·.

UlåX

Nr. u v w x y z

2-77 Η H CO F Na STetCH2CONH

10 nhch3 ch3 NMR-Spektrum (D20 ekstern Std. H^Si): δ (ppm) = 3,23 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,53-4,72 (m, 2H), 4,90 (bred s, 2H), 5,55 (s, IH), 5,63 (s, 2H), 7,20 (d, IH, J=34Hz).

IR-Spektrum (Nujol): = 3250, 1765, 1670 og 1610 cm-^.

15 _

Nr. u v w x y z 2-78 Η Η H F Na STetCH2C0 9*1

'“‘“N

IR-Spektrum (KBr): u = 3400, 3250, 1768, 1687, 1632 og 1610 cnT 20 1.

Nr. u v w x y z

2-79 Η H NH2C0 F H STetCH2CH2OH

25 NMR-Spektrum (CD3COCD3): S (ppm) =3,53 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,88-4,77 (m, 8H), 5,10 (s, IH), 6,90-7,20 (m, 2H), 7,05 (d, IH, J=34Hz), 8,10-8,47 (m, IH).

Tabel 2 fortsat 88

DK 163000 B

Nr. u v w x y z

5 2-80 Η H NH2C0 F H STetCH2CH2OCO

0CH2Ph NMR-Spektruin (CO3COCD3): S (ppm) = 3,50 (s, H), 3,70 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,68 (bred s, 6H), 5,10 (s, IH), 5,13 (s, 2H), 7,03 (d, IH, J=34Hz), 6,87-7,17 (m, 2H), 7,37 (s, 5H), 8,20-8,43 (m, IH).

10 IR-Spektrum (Nujol): = 3300, 1777, 1740, 1680 og 1620 cm"^-.

Tabel 3 w v ^C=C^ 7 OCH_.

^SCHCONHl^^O

o ^ ch2z COOy 15 Nr. u v w x y z 3-1 Η Η H CF3 CH STetCH3

Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 3,47 (bred s, 2H), 3,52 (s, 3H), 20 3,70 (s, 3H), 4,07-4,33 (m, 2H), 4,43-4,77 (m, 2H), 5,07 (s, IH), 5,17-5,95 (m, IH), 6,73-6,98 (m, IH), 6,90 (s, IH), 7,07-7,87 (m, 11H) .

IR-Spektrum (CHCI3): 1/ = 3350, 1785 og 1700 cnf^-.

89

DK 163000 B

Nr. u v w x y z

Tabel 3 fortsat 5 3-2 Η Η H Cl CH 0C0NH?

Ph2 NMR-Spektrum (CDCl3+acetone -dg): δ (ppm) = 7,7-7,0 (m, 10H), 6,85 (s, IH), 6,53 (d, IH, J=7Hz), 6,12 (d, IH, J-7Hz), 5,18 (s, IH), 5,05 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,52 (s, 2H).

10 IR-Spektrum (CHC13): v = 3430, 1790, 1735 og 1700 cm'1.

Nr. u v w x y z

3-3 Η Η H Cl CH

15 Ph2

'N

H

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 8,42 (s, IH), 7,7-6,9 (m, 14H), 6,43 (d, IH, J*=2Hz), 6,37 (s, IH), 6,10 (d, IH, J=7Hz), 5,96 (d, IH, J=7Hz), 5,93 (s, 2H), 4,93 (s, IH), 3,71+3,52 (ABq, 2H, J-12Hz), 3,48 (s, 3H), 3,35 (s, 2H).

20 _

Nr. u v w x y z 3-4 Η Η H Cl CH M*2

Ph2 1 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) = 3,40 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,98+4,35 (ABq, 2H, J=14Hz), 4,57 (bred s, 2H), 5,13 (s, IH), 6,20 (s, IH), 6,25 (d, IH, J=6Hz), 6,68 (d, IH, J=6Hz), 6,88 (s, IH), 7,05-7,70 (m, 10H), 7,85 (bred s, 2H).

Tabel 3 fortsat 90

DK 163000 B

IR-Spektrum (Nujol): v = 3320, 3180, 1783, 1715, 1665 og 1630 cm"l.

5 Nr. uvwxy z

3-5 IT Η H Cl CH N-N

Ph2 S-\ J

N

ch3 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 3,42 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,53 10 (s, 3H), 3,90-4,27 (m, 2H), 4,57 (breds, 2H), 5,02 (s, IH), 6,07 (d, IH, J=6Hz), 6,45 (d, IH, J=6Hz), 6,77 (s, IH), 7,13-7,60 (m, 10H), 7,88 (bred s, 2H).

IR-Spektrum (CHCI3): 1/ = 3350, 1785, 1710 og 1695 cm'1.

15 Nr. uvwxy z

3-6 Η Η H Cl CH OH

I ^

Ph2 3 .

s-k^. ^4 N 0 IR-Spektrum (CHCI3): v = 3375, 1790, 1720, 1695 og 1650 cm-1.

20 __

Nr. uvwxy z 3-7 Η Η H Cl CH STetCH3

Ph2 1 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) =3,43 (bred s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4,20 (bred s, 2H), 4,62 (bred s, 2H), 5,05 (s, IH), 6,05 (d, IH, J=6,5Hz), 6,45 (d, IH, J=6,5Hz), 6,90 (s, IH), 7,10- 7.73 (m, UH).

Tabel 3 fortsat 91

DK 163000 B

IR-Spektrum (CHCI3): »/ == 3360, 1790 og 1700 cm"^-.

Nr. u v w x y z 5 _

3-8 Η Η H Cl CH STetCH2CH2CN

Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) — 7,7-7,1 (m, 10H), 6,80 (s, IH), 6,45+6,08 (ABq, 2H, J=7Hz), 5,05 (s, IH), 4,57 (s, 2H), 4,27 (t, 10 2H, J=7Hz), 4,17 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 2,81 (t, 2H, J=*7Hz).

IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 3350, 2250, 1790 og 1710 cm‘^.

Nr. u v w x y z 15 _ 3-9 Η Η H Cl CH STetCH2CH2

Ph2 C0NH2 IR-Spektrum (CHCI3): v = 3880, 3350, 1780, 1720 og 1690 cm-1.

20 Nr. u v w x y z 3-10 Η Η H Cl CH STetCH2CH2

Ph2 NH=CH-NH

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 3,35-3,82 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 25 4,05-4,48 (m, 4H), 4,48-4,75 (m, 2H), 5,08 (s, IH), 6,13 (d, IH, J=7Hz), 6,48 (d, IH, J=7Hz), 6,47-6,97 (m, 2H), 6,88 (s, IH), 7,20- 7,87 (m, UH), 8,03 (bred s, IH).

IR-Spektrum (CHCI3): 1/ = 3350, 1785, 1710 og 1695 cm'^·.

Nr. u v w x y z

Tabel 3 fortsat 92

DK 163000 B

5 3-11 Η Η H Cl CH STetCH2CH2NH

Ph2 tBuOCO

NMR-Spektrum (CDC13): 8 (ppm) =1,35 (s, 9H), 3,27-3,67 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 4,07-4,40 (m, 4H), 4,50-4,77 (m, 2H), 5,07 (s, IH), 5,03-5,37 (m, IH), 6,07 (d, IH, J=7Hz), 6,47 (d, IH, J=7Hz), 6,85 10 (s, IH), 7,13-7,77 (m, 11H).

IR-Spektrum (CHC13): v = 3440, 3350, 1785 og 1705 cm"1.

Nr. u v w x y z 15 3-12 Η Η H Cl CH STetCH2CH2

Ph2 N(CH3)2 NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) =2,18 (s, 6H), 2,68 (t, 2H, J=6Hz), 3,45 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,18 (t, 2H, J=6Hz), 4,23 (bred s, 2H), 4,62 (bred s, 2H), 5,03 (s, IH), 6,87 (s, IH), 7,15-7,6 (m, 11H).

20 IR-Spektrum (CHC13): v - 3370, 1795 og 1700 cm-1.

Nr. u v w x y z

3-13 Η Η H Cl CH STetCH2CH2OH

25 Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): ^ (PPm) ” 3,45 (bred s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,80-4,37 (m, 6H), 4,58 (bred s, 2H), 5,03 (s, IH), 6,12 (d, IH, J=7Hz), 6,38 (d, IH, J=7Hz), 6,87 (s, IH), 7,10-7,63 (m, 11H).

IR-Spektrum (CHCI3): vmax ” 3350, 1780 og 1705 cm'^·.

Tabel 3 fortsat 93

DK 163000 B

Nr. u v w x y z 5 3-14 Η Η H Cl CH STetCH2CH2

Ph2 0CH3 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =3,27 (s, 3H), 3,47 (bred s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,70 (t, 2H, J=5Hz), 4,62 (s, 2H), 5,05 (s, IH), 6,12 (d, IH, J=7Hz), 6,37 (d, IH, J=7Hz), 6,88 (s, IH), 7,10-7,67 (m, 10 UH).

IR-Spektrum (CHCI3): t/ ~ 3350, 1780, 1710 og 1700 cm'^·.

Nr. u v w x y z 15 3-15 Η Η H Cl CH STetCH2CH20C0

Ph2 C1CH2 NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) » 3,53 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,58 (s, 4H), 4,68 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 6,21 (d, IH, J=7Hz), 6,73 (d, IH, J=7Hz), 6,92 (s, IH), 7,2-20 8,25 (m, 10H), 8,16 (s, IH).

Nr. u v w x y z 3-16 Η Η H Cl CH STetCH2CH20C0

25 Ph2 C12CH

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 3,45 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,47 (t, 2H, J=5Hz), 4,53 (t, 2H, J=5Hz), 4,63 (s, 2H), 5,05 (s, IH), 5,87 (s, IH), 6,13 (d, IH, J=6Hz), 6,37 (d, IH, J=6Hz), 6,90 (s, IH), 7,20-7,60 (m, UH).

30 IR-Spektrum (CHCI3): «/ - 3690, 3370, 1790, 1702 og 1631 cm*1.

Tabel 3 fortsat 94

DK 163000 B

Smeltepunkt: 172°C.

Nr. u v w x y z 5 _ 3-17 Η Η H Cl CH STetCH2CH20

Ph2 PhCH20C0 NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) = 7,2-7,7 (m, 10H), 6,86 (s, IH), 6,37 (d, IH, J=6Hz), 6,12 (d, IH, J=6Hz), 5,07 (s, 2H), 5,03 (s, 10 IH), 4,57 (s, 2H), 4,41 (s, 4H), 4,2 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,42 (s, 2H).

IR-Spektrum (CHCI3): 1/^ = 3370, 1791, 1751, 1702, 1631 og 1602 cm'

Smeltepunkt: 80-876 C.

15 _

Nr. u v w x y z

3-18 Η Η H Cl CH STetCH2CH0H

ph2 !:h2oh 1 NMR-Spektrum (CDCI3+CD3OD): S (ppm) - 3,10-3,67 (m, 4Η), 3,53 (s, 3H), 3,80-4,40 (m, 8Η), 4,55 (breds, 2Η), 5,05 (s, IH), 6,10 (d, IH, J=7Hz), 6,50 (d, IH, J=7Hz), 7,10-7,63 (m, 10H).

IR-Spektrum (CHCI3): = 3440, 1780 og 1700 cm"^-.

25 Nr. u v w x y z 3-19 Η Η H Cl CH STetCH2CONH2

Ph2

Tabel 3 fortsat 95

DK 163000 B

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 3,43 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,05 (s, IH), 6,10 (d, IH, J=6Hz), 6,42 (d, IH, J«6Hz), 6,6 (bred, 3H), 6,90 (s, IH), 7,2-7,7 5 (m, 10H).

IR-Spektrum (CHC13): 1/ = 3350, 1788, 1700 og 1600'em'1.

Nr. u v w x y z

10 3-20 Η Η H Cl CH N-N

Ph2 s

S

NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) = 3,42 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,20+4,47 (ABq, 2H, J=13Hz), 4,58 (breds, 2H), 5,03 (s, IH), 6,05 (d, IH, J=7Hz), 6,42 (d, IH, J*=7Hz), 6,90 (s, IH), 7,08-7,60 (m, 15 10H), 8,92 (s, IH).

IR-Spektrum (CHCI3): 1/ = 3350, 1785, 1720 og 1695 cm'1.

J max

Nr. u v w x y z 20 3-21 Η Η H SCH3 CH STetCH3

Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 2,30 (s, 3H), 3,43 (bred s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,07 (s, IH), 6,00 (d, IH, J=8Hz), 6,30 (d, IH, J=8Hz), 6,92 (s, IH), 7,20-25 7,68 (m, UH).

IR-Spektrum (CHCI3): v - 3340, 1780, 1710 og 1690 cm’1.

Nr. u v w x y z

Tabel 3 fortsat 96

DK 163000 B

5 3-22 Η H CN Cl CH STetCH3

Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =3,52 (s, 5H), 3,75 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,07 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,2-7,5 (m, 10H), 7,60 (s, IH).

10 IR-Spektrum (CHCI3): umgv - 3370, 2210, 1793 og 1703 cm-·*-.

Nr. u v w x y z 3-23 Η H CH2 Cl CH STetCH3 15 OH Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 3,42 (bred s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,90-4,33 (m, 5H), 4,47-4,73 (m, 2H), 5,03 (s, IH), 6,43 (breds, IH), 6,87 (s, IH), 7,2-7,6 (m, 12H), 7,87 (s, IH), 9,25 (s, IH).

20 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ = 3350, 1780, 1717 og 1698 cnT^-.

Nr. u v w x y z 3-24 Η H CO Cl CH STetCH3 25 NH2 Ph2 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 3,45 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 5,15 (s, IH), 6,87 (s, IH), 7,2-7,6 (m, 12H), 7,87 (s, IH), 9,25 (s, IH).

IR-Spektrum (Nujol): vmayi = 3260, 1775, 1700 og 1635 cm-^.

Tabel 3 fortsat 97

DK 163000 B

Nr. u v w x y z 5 3-25 Η H CO Cl CH STetCHo

I I

0CHPh2 Ph2 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) - 3,35 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,18 (bred s, 2H), 4,55 (bred s, 2H), 5,20 (s, IH), 6,92 (s, IH), 6,95 (s, IH), 7,3-7,8 (m, 20H), 8,48 (s, 10 IH), 9,57 (s, IH).

IR-Spektrum (Nujol): i/ “ 3160, 1780, 1705 og 1650 cm"^-.

Nr. u v w x y z 15 3-26 HH Cl Cl CH STetCHo k2 NMR-Spektrum (CDC13): 5 (PPm> “ 3>45 (s> 2H)> 3,57 (s. 3H), 3,82 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,08 (s, IH), 6,40 (s, IH), 6,88 (s, IH), 7,22-7,67 (m, UH).

20 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ = 3350, 1785 og 1700 cm'^-.

Nr. u v w x y z 3-27 H -(CH2)3C0- Cl CH STetCH3 25 Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 1,80-2,78 (m, 6H), 3,56 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,07 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,26-7,61 (m, 11H).

IR-Spektrum (CHC13): 1/ - 3360, 1786, 1718 og 1678 cm-1.

DK 163000 B

98

Tabel 3 fortsat Smeltepunkt: 110°C

Nr. u v w x y z 5 _ 3-28 H CN CN SCH3 CH STetCH3

Ph2 NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) - 7,2-7,6 (m, 10H), 6,83 (s, IH), 5,00 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,75 (s, 10 3H), 3,52 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) .

IR-Spektrum (CHC13): v - 3530, 3360, 2200, 1785, 1715 og 1630 cm"^-.

Nr. u v w x y z 15 _ 3-29 H Cl H Cl CH STetCH3

Ph2 NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) - 3,55 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,05 (s, IH), 6,47 (s, IH), 20 6,90 (s, IH), 7,10-7,67 (m, 11H).

IR-Spektrum (CHC13): i/ - 3350, 1785 og 1700 cm"^.

Nr. u v w x y z 25 3-30 Ph Η H Cl CH STetCH3

Ph2 NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) =3,50 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,90 (s, IH), 5,08 (s, IH), 6,13 (d, IH, J=7Hz), 6,47 (d, IH, J=7Hz), 6,95 (s, IH), 7,17-7,70 (m, 15H).

99

DK 163000 B

Nr. u v w x y z

Tabel 3 fortsat 5 3-31 CO Η H Cl CH STetCH3 i ! NH2 Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 3,55 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,28 (bred s, 2H), 4,47 (s, IH), 4,63 (d, IH, J=6,5Hz), 6,92 (s, IH), 7,07-7,67 (m, 12H), 8,53 (breds, IH).

10 IR-Spektrum (CHCI3): */ χ = 1790, 1710 og 1695 cm'^-.

Nr. u v w x y z 3-32 CO Η H Cl CH STetCH3 15 OtBu Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) — 1,50 (s, 9H), 3,58 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20 (s, IH), 4,27 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,07 (s, IH), 6,16 (d, IH, J»7Hz), 6,58 (d, IH, J=7Hz), 6,92 (s, IH), 7,26-7,66 (m, 10H).

20 _

Nr. u v w x y z 3-33 C0NH Η H Cl CH StetCH3 N O Ph2

Cl kH5 25 NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) =1,13 (bt, 3H, J=6Hz), 3,57 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,2-4,3 (m, 6H), 4,23 (bred s, 2H), 4,62 (bred s, 2H), 5,12 (s, IH), 5,93 (d, IH, J-7Hz), 6,02+6,27 (hver d, alle IH, J=6Hz), 6,63 (d, IH, J=6Hz), 6,90 (s, IH), 7,2-8,0 (m, 11H).

Tabel 3 fortsat 100

DK 163000 B

IR-Spektrum (Nujol): = 3150, 1780, 1705 og 1670

Nr. u v w x y z 5 ___________ 3-34 NH Η H Cl CH STetCH3 CO Ph2 0C2H5 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 1,20+1,25 (hver t, alle 3H, 10 J=7,5Hz), 3,55+3,56 (hver s, alle 3H), 3,78 (s, 3H) , 4,0-4,4 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 5,80 (d, IH, J=8Hz), 6,10+6,28 (hver d, alle IH, J=6Hz), 6,60 (d, IH, J=6Hz), 6,90 (s, IH), 7,3-7,8 (m, 11H).

15 Nr, u v w x y z 3-35 N3 Η H Cl CH STetCH3

Ph2 NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) =3,57 (s, 3H), 3,75 (s, 4H), 4,23 20 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 6,13+6,2.3 (hver d, alle IH, J=7Hz), 6,62 (d, IH, J=7Hz), 6,90 (s, IH), 7,2-7,7 (m, 11H).

IR-Spektrum (Nujol): - 3380, 2110, 1790 og 1710 cm-^.

Nr, u v w x y z 25 _ 3-36 -S- CH2 Cl CH STetCH3 OH Ph2

Tabel 3 fortsat 101

DK 163000 B

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =3,60 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,80 (s, IH), 5,10 (s, IH), 6,87 (s, IH), 7,2-7,6 (m, 10H), 7,93 (s, IH).

5 IR-Spektrum (CHCI3): v = 3600, 3375, 1795, 1728, 1702 og 1640 cm"·*-.

Nr. u v w x y z 10 3-37 -S- CHO Cl CH STetCH3

Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =3,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,9 (s, IH), 7,7-7,1 (m, 10H), 9,25 (s, IH).

15 IR-Spektrum (CHCI3): j/ = 1785, 1720 og 1700 cm'·*-.

Nr. u v w x y z 3-38 -S- CO Cl CH STetCHo i 1 20 NH2 Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 7,1-7,7 (m, 10H), 6,87 (s, IH), 5,93 (bred s, 2H), 5,10 (s, IH), 4,87 (s, IH), 4,65 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,58 (s, 3H).

IR-Spektrum (KBr): */ = 3450, 3350, 1785 og 1720 cm"^-.

Tabel 3 fortsat

Nr. u v w x y z 102

DK 163000 B

5 3-39 -S- CO F CH STetCH3

OtBu Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 7,90-7,1 (m, 10H), 6,87 (s, IH), 5,07 (s, IH), 4,83 (s, IH), 4,66 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).

10 _

Nr. u v w x y z 3-40 -S- COO SCH3 CH STetCH3 tBu PI12 15 NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) =1,51 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,64 (s, 3H), 5,11 (s, IH), 6,93 (s, IH), 7,2-7,7 (m, 10H).

IR-Spektrum (CHC13): y = 3380, 1790, 1700 og 1660 cm-·'-.

20 Nr. u v w x y z 3-41 -S- C00 SPh CH STetCH3

i I

tBu Ph2 NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) =1,37 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 3,72 25 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,74 (s, IH), 5,07 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,1-7,7 (m, 10H).

IR-Spektrum (CHC13): i/m = 3380, 1790, 1705 og 1660 crn'^-.

DK 163000B

Tabel 3 fortsat 103

Nr. u v w x y z 5 3-42 -S- C00 SCF2 CH STetCH3 tBu H Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) =1,50 (s, 9H), 3,61 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,73 (s, IH), 5,10 (s, IH), 6,68 (t, IH, J=59Hz), 6,94 (s, IH), 7,2-7,7 (m, 10H).

10 IR-Spektrum (CHCI3): v = 3380, 1795, 1705 og 1660 cm’1.

Nr. u v w x y z

3-43 -S- C00 Cl CH

15 tBu Ph2

n L i N

N N

NMR-Spektrum (CD30D+CDC13): S (ppm) = 7,1-7,7 (m, 10H), 6,88 (s, IH), 6,80 (s, 2H), 6,23 (s, IH), 5,13 (s, IH), 4,88 (s, 2H), 4,45+4,10 (ABq, J=12Hz), 3,60 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).

IR-Spektrum (CHCI3): * “ 3470, 3390, 3190, 3000, 1785, 1710, 20 1700 og 1625 cm'1.

Nr. u v w x y z 3-44 -S- C00 Cl CH STetCHo

I I

25 tBu Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 7,70-7,1 (m, 10H), 6,90 (s, IH), 5,08 (s, IH), 4,75 (s, IH), 4,65 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

Tabel 3 fortsat 104

DK 163000 B

IR-Spektrum (CHCI3): ^max = 3360, 1790 og 1710

Nr. u v w x y z 5 _

3-45 -S- C00 Cl CH STetCH2CH2CN

tBu Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 1,48 (s, 9H), 2,92 (t, 2H, J=6Hz), 3,62 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,38 (t, 2H, J=6Hz), 4,63 (s, 2H), 4,78 10 (s, IH), 5,12 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,2-7,7 (m, 11H).

IR-Spektrum (CHCI3): v = 3360, 3275, 2250, 1782, 1709, 1665 og 1576 cm’1.

Nr. u v w x y z 15 _ 3-46 -S- COO Cl CH STetCH2CH2

tBu Ph2 (CH3)2N

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 1,48 (s, 9H), 2,17 (s, 6H), 2,67 (t, 2H, J=6Hz), 3,42 (s, 3H), 4,18 (t, 2H, J=6Hz), 4,22 (s, 2H), 20 4,62 (s, 2H), 4,80 (s, IH), 5,08 (s, IH), 6,90 (s, IH), 7,2-7,8 (m, 11H).

IR-Spektrum (CHCI3): v - 3375, 1792, 1710, 1670 og 1580 cm-1.

Nr. u v w x y z 25 _

3-47 -S- C00 Cl CH STetCH2CH2CH

tBu lh2

DK 163000 B

Tabel 3 fortsat 105 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 1,48 (s, 9H), 3,58 (s, 3H), 4,00 (bred s, 2H), 4,22 (s, 4H), 4,60 (s, 2H), 4,80 (s, IH), 5,10 (s, IH), 6,88 (s, IH), 7,3-7,9 (m, UH).

5 IR-Spektrum (CHCI3): u = 3500, 3370, 1785, 1720, 1700 og 1660 cm"

Nr. u v w x y z 10 3-48 -S- COO Cl CH STetCH2CH20

tBu Ph2 CO

0 p-CH3C6H4CH2 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) = 1,48 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,60 15 (s, 3H), 4,12+4,30 (ABq, 2H, J=12Hz), 4,41 (s, 4H), 4,60 (s, 2H), 4,78 (s, IH), 5,04 (s, 2H), 5,09 (s, IH), 6,91 (s, IH), 7,1-7,6 (m, 14H), 7,74 (s, IH).

IR-Spektrum (CHCI3): v - 3380, 1790, 1748, 1714, 1668 og 1580 cm"^·.

20 _

Nr. u v w x y z 3-49 -S- COO Cl CH STetCHo

I I I

tBu Ph2 H2NC0 1 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ ^ = 3392, 3375, 1792, 1710 og 1580 cm"^.

NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 1,48 (s, 9H), 3,57 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,83 (s, 3H), 5,10 (s, IH), 6,23 (bred s, 2H), 6,88 (s, IH), 7,2-7,7 (m, UH), 7,83 (s, IH).

Nr. u v w x y z 106

DK 163000 B

Tabel 3 fortsat 5 3-50 -S- C00 Br CH STetCH3 tBu Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) = 7,80-7,00 (m, 10H), 6,87 (s, IH), 5,08 (s, IH), 4,75 (s, IH), 4,36 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).

10 _

Nr. u v w x y z 3-51 -S- COO I CH STetCHo

I JL

tBu Ph2 15 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 7,70-7,10 (m, 10H), 6,88 (s, IH), 5,07 (s, IH), 4,70 (s, IH), 4,63 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).

Nr. u v w x y z 20 _ 3-52 H Ph H Cl CH STetCH3

Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =3,20 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,60, 4,71 (ABq, 2H, J=18Hz), 5,06 (s, IH), 25 6,58 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,10 (bred s, IH), 7,23-7,66 (m, 10H).

IR-Spektrum (CHCI3): vmgv “ 1785 og 1700 cm"^.

Tabel 3 fortsat 107

DK 163000 B

Nr. u v w x y z 5 3-53 Η H NH2C0 F CH STetCH2CH20C00

Ph2 (p-CH3)PhCH2 NMR-Spektrum (CDC13): 5 (ppm) - 2,33 (s, 3H), 3,52 (s, 5H), 4,10- 4.70 (m, 8H), 5,07 (s, 3H), 5,83-6,27 (m, 2H), 6,90 (s, IH), 6,62- 7.70 (m, 16H).

10 IR-Spektrum (CHCI3): u - 3500, 3400, 1780, 1740 og 1695 cm'1.

Nr. u v w x y z 3-54 Η H H2NC0 F CH STetCH2CONH2 15 Ph2 NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) - 3,52 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,62 (breds, 2H), 5,12 (s, 3H), 6,70-7,77 (m, 16H).

IR-Spektrum (KBr): »/ = 3375, 1785, 1680 og 1660 cm'^-.

20 _

Nr. u v w x y 2 3-55 Η H CO F CH STetCH2CH=CH2 NHCH3 ih2 1 IR-Spektrum (CHCI3): i^max = 3450, 3360, 1785, 1700 og 1675 cm-1.

NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 2,90 (d, 3H, J-4Hz), 3,58 (s, 5H), 3.70 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,83 (s, IH), 5,0-6,2 (m, 5H), 6,95 (s, IH), 6,5-7,8 (m, 13H).

DK 163000 B

Tabel 3 fortsat

Nr. u v w x y z 108 5 3-56 Η H CO F CH STetCH2CH=CH2 NH2 Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 3,53 (s, 5H), 4,26 (s, 2H), 4,5-6,2 (m, 9H), 6,70 (s, IH), 6,89 (d, IH, J=36Hz), 7,2-7,9 (m, UH).

IR-Spektrum (CHCI3): j/ = 3500, 3400, 1785, 1700 og 1630 cm*^.

10 _

Nr. u v w x y z 3-57 Η Η H F CH STetCH2CH=CH2

Ph2 15 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 3,38 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 4,6-6,1 (m, 8H), 6,66 (dd, IH, J=81,5Hz), 6,90 (s, IH), 7,2-7,6 (m, 11H).

IR-Spektrum (Nujol): t/ - 3200, 3160, 1780, 1725 og 1650 cm'^-.

Nr. u v w x y z 20 _

3-58 Η Η H F CH STetCH2CONH

Ph2 H2NCOCH2 NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) = 3,55 (s, 5H), 3,92 (d, 2H, J=6Hz), 4,26 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,15 (s, IH), 5,23 (s, 2H), 25 5,77 (dd, IH, J-40,5), 6,93 (s, IH), 6,3-8,3 (m, 15H).

IR-Spektrum (CHCI3): i/^ = 3350, 1785 og 1710 cm"·*-.

109

DK 163000 B

Nr. u v w x y z

Tabel 3 fortsat

5 3-59 Η Η H F CH STetCH2CONH

Ph2 H2NC0 NMR-Spektrum (CDCI3-CD3OD): δ (ppm) -= 3,40 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 5,52 (dd, IH, J=40,5Hz), 6,69 (dd, IH, J=81,5Hz), 6,88 (s, IH), 7,2-8,3 (m, 10 14H).

IR-Spektrum (CHCI3): v = 3500, 3330, 1785 og 1720 cm"1.

Nr. u v w x y z

15 3-60 Η Η H F CH O

* XJ.

STet S NH2 NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 3,41 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 5,08, 5,10 (hver s, alle IH), 5,52 (dd, IH, J=40,4Hz), 6,70 (s, IH), 6,90 (s, IH), 6,4-7,7 (m, 14H).

20 IR-Spektrum (CHCI3): v = 3320, 1785 og 1720 cm"1.

Nr. u v w x y z 3-61 Η H CO F CH STetCH2C0NH2 25 NHCH3 Ph2 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) = 2,67 (d, 3H, J=5Hz), 3,42 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 4,10-4,43 (m, 2H), 4,47-4,78 (m, 2H), 5,03 (bred s, 2H), 5,17 (s, IH), 6,88 (s, IH), 6,65-8,33 (m, 14H).

Tabel 3 fortsat 110

DK 163000 B

IR-Spektrum (KBr): u - 3430, 3340, 1780, 1715, 1685 og 1670 cm’ max 1^ 5 Nr. u v w x y z 3-62 Η H CO F CH STetCH2CONHCH3 NH2 Ph2 NMR-Spektrum (acetone -dg): S (ppm) - 2,77 (d, 3H, J=9Hz), 3,55 (s, 10 3H), 3,72 (s, 2H), 4,22 (bred s, 2H), 4,63 (bred s, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,13 (s, IH), 6,90 (s, IH), 6,70-7,77 (m, 15H).

IR-Spektrum (KBr): v = 3380, 1786, 1720 (skulder), 1680 og 1630 max 15 Nr. u v w x y z 3-63 Η H CO F CH STetCH2CH20 NHCH3 Ph2 CH3-PhCH20C0 NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 2,32 (s, 3H), 2,82 (d, 2H, J=5Hz), 20 3,55 (s, 5H), 4,13-4,73 (m, 8H), 5,07 (s, 3H), 6,08-6,50 (m, IH), 6,83 (d, IH, J-34Hz), 6,90 (s, IH), 7,00-7,67 (m, 15H).

IR-Spektrum (CHC13): ” 3440, 3350, 1785, 1740, 1685 og 1635 cm" *·.

25 Nr. u v w x y z 3-64 Η Η H F CH STetCH2C0NHCH3

Ph2

Tabel 3 fortsat 111

DK 163000 B

NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) - 2,70 (d, 3H, J=5Hz), 3,40 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 4,17 (bred s, 2H), 4,57 (bred s, 2H), 4,81 (bred s, 2H), 5,03 (s, IH), 5,47 (dd, IH, J«38,4Hz), 6,72 (s, IH), 5,97-7,67 5 (m, 13H).

IR-Spektrum (CHC13): v - 3340, 1785, 1672 og 1630 cm·1.

Nr. u v w x y z 10 3-65 Η Η H F CH STetCH2C0NH2

Ph2 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) -=3,35 (bred s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,92-5,13 (m, 7H), 5,43 (dd, IH, J-4,40Hz), 6,83 (s, IH), 5,92-7,77 (m, 14H).

15 IR-Spektrum (CHCI3): umav - 3330, 1780, 1708 og 1623 cm-1.

Nr. u v w x y z 3-66 Η Η H F CH STetCH2CH20 20 Ph2 p-CH3C6H4CH20C0 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) -2,30 (s, 3H), 3,35 (bred s, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,18 (bred s, 2H), 4,39 (bred s, 4H), 4,57 (bred s, 2H), 5,00 (s, 3H), 5,37 (dd, IH, J«40,4Hz), 6,80 (s, IH), 5,90-7,57 (m, 16H). 1 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ - 3340, 1787, 1740, 1695 og 1625 cm'1.

ΙΠ3Χ

Nr. u v w x y z 112

DK 163000 B

Tabel 3 fortsat

5 3-67 Η Η H F CH STetCHoCONH

I 1 I

Ph2 HOCH2CH2 NMR-Spektrum (CDCI3) : 8 (ppm) = 3,52 (s, 3H), 3,18-5,13 (m, 13H), 5,43 (dd, IH, J=4,40Hz), 6,88 (s, IH), 6,30-7,83 (m, 13H).

IR-Spektrum (CHCI3) : “ 3340, 1783, 1693 og 1630 cm-·*-.

10 _

Nr. u v w x y z 3-68 Η Η H F CH STetCH2NHC0

Ph2 H0CH2CH2NH

15 NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) - 3,55 (s, 5H), 3,13-3,73 (m, 4H), 4.07- 4,27 (m, 2H), 4,42-4,60 (m, 2H), 4,77-4,90 (m, 2H), 5,05 (s, IH), 5,45 (dd, IH, J=4,40Hz), 6,82 (s, IH), 5,97 (m, 14H).

Nr. u v w x y z 20 _ 3-69 Η Η H F CH STetCH2NHC0

Ph2 HOCH2CH2NH

NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) = 3,55 (s, 5H), 3,13-3,73 (m, 4H), 4.07- 4,27 (m, 2H), 4,42-4,60 (m, 2H), 4,77-4,90 (m, 2H), 5,05 (s, 25 IH), 5,45 (dd, IH, J=4,40Hz), 6,82 (s, IH), 5,97 (m, 14H).

Nr. u v w x y z 3-70 Η H CO F CH STetCH2CONHCH3 30 NHCH3 Ph2

Tabel 3 fortsat 113

DK 163000 B

NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 2,70-2,90 (m, 6H), 3,57 (s, 5H), 4,20 (bred s, 2H), 4,57 (bred s, 2H), 4,90 (s, 2H), 5,07 (s, IH), 6,88 (s, IH), 6,82 (d, IH, J-34Hz), 7,30-7,70 (m, 13H).

5 IR-Spektrum (CHCl3): v = 3430, 3320, 1780, 1710 (skulder), 1680 og 1630 cm'^-.

Nr. u v w x y z 10 3-71 Η Η H F CH STetCH2C0

' N

IR-Spektrum (KBr): 1/ *= 3260, 1785, 1690, 1665 og 1630 crn"^·.

Nr. u v w x y z 15 _

3-72 Η H NH2G0 F CH3 STetCH2CH2OH

NMR-Spektrum (CD3COCD3+CD3OD): S (ppm) - 3,50 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,8-4,6 (m, 6H), 4,64 (s, 2H), 5,07 (s, IH), 6,98 (d, IH), J=33Hz).

20 IR-Spektrum (Nujol): v = 3250 (bred), 1775, 1675 og 1600 cm“^.

HlclX

Nr. u v w x y z

3-73 Η H NH2C0 F CH20C-0 STetCH2CH20H

25 C(CH3)3 NMR-Spektrum (CDCI3+CD3OD): S (ppm) = 1,25 (s, 9H), 3,55 (s, 5H), 3,9-4,7 (m, 8H), 5,06 (s, IH), 5,87, 6,00 (ABq, 2H, J=12Hz), 6,87 (d, IH, J«=36Hz).

Tabel 3 fortsat 114

DK 163000 B

IR-Spektrum (CHCI3): 1/ = 3470, 3360, 1777, 1760 og 1677 cnT^-.

Nr. u v w x y z 5 ____

3-74 Η H NH2C0 F CHPh2 I

STetCH3CH20 r>VC) NMR-Spektrum (CDCI3+CD3OD): S (ppm) =1,2-1,9 (m, 6H), 3,55 (s, 5H), 3,5-4,7 (m, 10H), 5,05 (s, IH), 5,04 (bred s, IH), 6,89 (s, 10 IH), 6,93 (d, IH, J=36Hz), 7,1-7,7 (m, 10H).

IR-Spektrum (CHCI3): v v = 3410, 1775, 1680 (bred) og 1630 cm"^-.

Nr. u v w x y z 15 3-75 Η H NH2C0 F CH2CC13 STetCH2CH20C=0 OCH2Ph NMR-Spektrum (CDCI3): 5 (ppm) = 3,53 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 4,27-4,77 (m, 8H), 4,93 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 5,15 (s, 2H), 6,05-6,30 (m, 2H), 6,87 (d, IH, J«34Hz), 7,37 (s, 5H), 7,65-7,80 (m, IH).

20 IR-Spektrum (CHCI3): 1/ = 3500, 3390, 1785, 1740, 1695 og 1632 cm”^-.

Nr. u v w x y z 25 3-76 Η H NH2C0 F /Γ^λ STetCH2CH20C=0 CH2\_/ °2 0CH2Ph NMR-Spektrum (CDCI3): 8 (ppm) = 3,37-3,70 (m, 5H), 4,07-4,80 (m, 8H), 5,03 (s, IH), 5,08 (s, 2H), 5,32 (bred s, 2H), 6,17-6,63 (m,

Tabel 3 fortsat 115

DK 163000 B

2H), 6,92 (d, IH, J=34Hz), 7,28 (s, 5H), 7,57 (d, 2H, J=8Hz), 7,87- 8,03 (m, IH), 8,13 (d, 2H, J-8Hz).

IR-Spektrum (CHC13): u = 3500, 3390, 1780, 1740, 1690 og 1628 5 cm"^·,

Nr. u v w x y 2 3-77 Η H NH2C0 F STetCH2CH2000

. „ CH„-( 'VOCH- I

10 2 \_ / 3 0CH2Ph NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) = 3,47 (bred s, 5H), 3,75 (s, 3H), 4,08-4,68 (m, 8H), 5,00 (s, IH), 5,10 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,20-6,50 (m, 2H), 6,62-7,47 (m, 10H), 7,80-8,13 (m, IH).

IR-Spektrum (CHC13): v - 3480, 3380, 1775, 1740, 1687, 1625 og ΙΒΟΛ 15 1605 cm"^·.

Nr. u v w x y 2 3-78 Η H NH2C0 F CHPh2 STetCH2CH20C-0 20 0CH2Ph NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 3,53 (bred s, 5H), 4,10-4,73 (m, 8H), 5,05 (s, IH), 5,08 (s, 2H), 6,03-6,40 (m, 2H), 6,63-7,64 (m, 16H), 7,77-7,97 (m, IH).

IR-Spektrum (CHCI3): i/nax = 3480, 3380, 1780, 1740, 1685 og 1627 25 cm"·*-.

Claims

10 IR-Spektrum (CHCI3): v = 3500, 3400, 1780, 1740 og 1695 cm-1.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et vinyl thioacetamido-1-dethia-l-oxa-cephalosporinderivat med den almene formel I 15 Wvxc=c^V,f och3 ^SCHCONH ' ~^0. o ^ N njsch22 cooy hvor u er hydrogen, phenyl, carbamoyl, carboxy, eventuelt i form af et 20 alkalimetalsalt eller en Cj^-alky lester, Cl-2 alkoxycarbonylamino, 4-ethyl-2,3-dioxypiperazin-l-yl-carbonyla-mino eller azido, v er hydrogen, cyano, phenyl eller halogen, w er hydrogen, hydroxymethyl, som kan være beskyttet med tetrahydro-25 pyranyl, formyl, cyano, carbamoyl, methylcarbamoyl, carboxy, som kan DK 163000 B være i form af et letmetalsalt, en C^.^-alkylester eller en aralkylester, x er trifluorme thyl, halogen, methylthio, phenylthio eller difluorme thyl thio, 5. er hydrogen, letmetal, C^_2‘a^yl> som kan være substitueret med halogen, Cj__g-alkanoyloxyalkyl eller methylsulfonyl, eller benzyl, nitrobenzyl, methoxybenzyl, eller diphenylmethyl, og z er halogen, carbamoyloxy, triazolylthio, thiadiazolylthio, triazi-nylthio, indolylthio, eller aminotetrazolopyridazinylthio, tetraazo-10 lylthio, som kan være substitueret med Cj^.3-alkyl eller alkylen, som eventuelt kan være substitueret med t-butoxycarbonyl, formimidolyl, sulf o- eller methylsubstitueret amino, carbamoyl, carbamoylmethyl-carbamoyl, carbamoylcarbamoyl, methylcarbamoyl, hydroxyethylcarba-moyl, hydroxypyridylcarbamoyl, hydroxyethylcarbamoylamino, cyano, 15 eventuelt med halogenacetyl, dihalogenacetyl, carbobenzoxy, p-met-hylcarbobenzoxy eller tetrahydropyranyl beskyttet hydroxy eller aminohydroxythiazolylthio, eller et farmaceutisk acceptabel salt deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel

20 II OCH, H2NNJ ^°\ II COOy hvor y og z er som ovenfor defineret, eller dens reaktive derivat 25 omsættes med en carboxylsyre med den almene formel III w. v V III x ^SCHCOOH hvor u, v, w og x er som ovenfor defineret, eller dens reaktive 30 derivat og, om ønsket, at der foretages afbeskyttelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor y er en carboxylsyrebeskyttelsesgruppe, DK 163000B og/eller at der foretages saltdannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor y er hydrogen.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor y 5 er letmetal, Cj^-alkyl, so® kan være substitueret med halogen, C^.g-alkanoyloxyalkyl eller methylsulfonyl, eller benzyl, nitrobenzyl, methoxybenzyl, eller diphenylmethyl.