DE69228105T2

DE69228105T2 - Verbesserte, gefriergetrocknete Ifosfamid-Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69228105T2
Application number: DE69228105T
Authority: DE
Inventors: Robert Lee Alexander; Robert Joseph Behme; Dana Brooke; Joseph Arthur Scott
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1991-10-23
Filing date: 1992-10-22
Publication date: 1999-08-26
Anticipated expiration: 2012-10-23
Also published as: SK279869B6; GR3029835T3; HU221428B; EG20114A; KR930007453A; US5227373A; FI107701B; TW217987B; AU2716692A; CN1046202C; MY109794A; CA2081061A1; HU211293A9; SK317692A3; NZ244816A; JPH05246856A; FI924797A0; ES2125880T3; IL103496A0; RU2106138C1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft das Auffinden von lyophilisierten Ifosfamidzusammensetzungen mit verbesserten Eigenschaften gegenüber früher beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Lyophilisaten.

Hintergrund der Erfindung

Ifosfamid, chemisch 3-(2-Chlorethyl)-2-(chlorethylamino)- tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid, ist ein Vertreter der Oxazaphophorin-Klasse von alkylierenden cytostatischen Antitumorwirkstoffen. Ifosfamid war Bestandteil einer Reihe von cytostatischen Verbindungen, die von Arnold et al. in der US 3,732,340 (erteilt am 8. Mai 1973) offenbart und beansprucht worden sind.
Ifosfamid ist zu etwas über 10 Gew.-% in Wasser löslich. Die wässrige Lösung bleibt jedoch nur einige wenige Tage stabil, wenn sie bei Raumtemperatur gelagert wird. Wasserfreies Ifosfamid ist ein weißes kristallines Pulver, das im Bereich von 48 bis 51ºC schmilzt. Da die wasserfreie feste Form bereits unterhalb ihres Schmelzpunkts zu sintern beginnt und auch hygroskopisch ist, sollte der Wirkstoff vor Wärme und Feuchtigkeit geschützt werden. Auf zusätzliche Probleme stieß man aufgrund anderer Eigenschaften der Ifosfamid-Wirksubstanz, woraufhin erfinderische Verbesserungen bei der pharmazeutischen Zubereitung und Verarbeitung offenbart wurden.
Die am 21. November 1989 an Engel et al. erteilte US 4,882,452 beansprucht ein besonders charakterisiertes kristallines Ifosfamid und ein Verfahren zu seiner Herstellung. Diese Form von Ifosfamid zeigte verbesserte Trockenfließeigenschaften, die zu Verbesserungen beim Abfüllverfahren des wasserfreien Wirkstoffs in Glasfläschchen führten.
In der US 4,952,572 offenbarten Sauerbier et al. versiegelte Glasfläschchen mit konzentrierten nichtwässrigen Lösungen von Ifosfamid zur weiteren Verdünnung mit Wasser für eine parenterale Verabreichung.
Aufgrund von Problemen, wie der kurzen Lagerfähigkeit dieser festen und gelösten Formen von Ifosfamid, wurden lyophilisierte Formulierungen offenbart und beansprucht, die eine verbesserte Lagerfähigkeit aufweisen und besonders gut für die Zubereitung injizierbarer Ifosfamidlösungen geeignet sein sollen.
In der am 4. Mai 1988 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung EP 265 812 offenbarten Sauerbier et al. lyophilisierte Ifosfamid-Hexit-Zusammensetzungen. Die Lyophilisate sollen gegenüber trockenem kristallinen Ifosfamid besser zur Verwendung in gefüllten Glasfläschchen zur Rekonstitution geeignet sein. Mannit war die bevorzugte Hexit-Komponente in der Lyophilisat-Zusammensetzung. Sauerbier et al. haben in der US 4,959,215 auch lyophilisierte Ifosfamid- Hexit-Zusammensetzungen offenbart und beansprucht, die zusätzlich Mesna enthalten, das als Uroprotektant wirkt. Wiederum war Mannit das bevorzugte Hexit.
Davor hatten Alexander et al. in der US 4,537,883 hydratisierte Mannit-Lyophilisate, die das Oxazaphosphorin Cyclophosphamid umfassen, offenbart und beansprucht. Harnstoff wurde in diesen Zusammensetzungen als ungeeigneter primärer Exzipient beschrieben. Alam et al. beschrieben und beanspruchten kürzlich in der US 5,036,060 eine mannitfreie lyophilisierte Formulierung von Cyclophosphamid, in der Natriumchlorid als primärer Exzipient diente.
Die Lyophilisat-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die Ifosfamid, Harnstoff und gegebenenfalls Mesna umfassen, zeigen eine verbesserte Stabilität in Verbindung mit überlegenen Auflösungseigenschaften und einem verbesserten Erscheinungsbild im Vergleich zu trockenem Ifosfamidpulver, nichtwässrigen konzentrierten Lösungen oder früheren Lyophilisat-Zusammensetzungen von Ifosfamid. Es konnte nicht erwartet werden, dass Harnstoff als primärer Exzipient einem Ifosfamid-Lyophilisat eine überlegene Stabilität im Vergleich zu anderen Exzipienten, insbesondere Hexiten, verleihen würde. Alexander et al. berichteten in der US 4,537,883, dass Mannit sowohl Harnstoff als auch den meisten anderen pharmazeutischen Exzipienten als primärer Exzipient in Cyclophosphamid-Lyophilisat- Zusammensetzungen überlegen war. Noch von größerer Relevanz ist, dass Sauerbier et al. die besondere Eignung von Hexiten, insbesondere Mannit, als primären Exzipienten in Ifosfamid-Lyophilisat- Zusammensetzungen offenbaren.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft verbesserte feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die Ifosfamid enthalten. Diese verbesserten Zusammensetzungen sind Lyophilisate, die Harnstoff als primären Exzipienten umfassen. Der Uroprotektor Mesna kann ebenfalls in dem verbesserten Lyophilisat enthalten sein. Diese verbesserten Lyophilisat-Zusammensetzungen besitzen gegenüber bisher offenbarten Ifosfamid-Zusammensetzungen, einschließlich anderen Lyophilisat- Zusammensetzungen, eine größere thermische Stabilität, überlegene Auflösungseigenschaften und ein verbessertes Erscheinungsbild nach Lagerung, insbesondere bei höheren Temperaturen. Die durch Verwendung von Harnstoff als primärem Exzipienten erreichte Verbesserung von Lyophilisat-Zusammensetzungen ist überraschend, insbesondere im Hinblick auf den Stand der Technik betreffend Ifosfamid und unsere früheren Arbeiten mit dem Oxazaphosphorin Cyclophosphamid. Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der verbesserten Ifosfamid-Harnstoff- Lyophilisate entwickelt, um die chemische Stabilität von lyophilisiertem Ifosfamid zu maximieren.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die therapeutisch aktive Komponente der vorliegenden Erfindung, Ifosfamid, ist ein bekanntes und oft verwendetes Antikrebsmedikament. Während Ifosfamid ein wertvolles Mittel auf dem Gebiet der Krebschemotherapie ist, haben sich dennoch aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Ifosfamids einige Probleme gezeigt. Insbesondere führen die Hygroskopie und Zerfließbarkeit des Ifosfamids bei hoher Feuchtigkeit zu Problemen bei der Verarbeitung, beim Transport, bei der Lagerung und bei der Rekonstitution. Bei allen diesen Schritten muss Ifosfamid bei Raumtemperatur oder darunter gelagert und bei niedriger relativer Feuchtigkeit verarbeitet werden. Hauptsächlich aufgrund von solvolytischen Prozessen, die zum Abbau des Ifosfamidmoleküls führen, sind Ifosfamid-Lösungen nicht hinreichend stabil. Die Verwendung von nichtwässrigen/nichthydrolytischen Lösungsmitteln für Lösungsprodukte hat den Nachteil, dass diese in den fertigen, für die parenterale Verabreichung vorgesehenen Lösungen enthalten sind und darüber hinaus zu Sicherheitsproblemen führen können.
Die Einführung von pharmazeutischen Lyophilisat-Zusammensetzungen von Oxazaphosphorinen in Ampullen oder versiegelten Glasfläschchen stellte eine Verbesserung gegenüber den bisherigen pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Antikrebsmittel dar. Das Heranziehen von Lyophilisationsverfahren erlaubt die leichte Herstellung von festen Oxazaphosphorin-Zusammensetzungen in Glasfläschchen zur Rekonstitution als sterile Lösung. Die Lyophilisat- Zusammensetzungen zeigen darüber hinaus bessere Lagerstabilität und Auflösungseigenschaften als bisherige feste Dosierungsformulierungen. Die Lyophilisat-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zeigen gegenüber früheren Lyophilisat-Zusammensetzungen von Ifosfamid und Formulierungen, die Ifosfamid und Mesna vereinen, unerwartete Verbesserungen im Hinblick auf die physikalische und chemische Stabilität bei erhöhter Temperatur und auf die Lagerfähigkeit.
Die vorliegende Erfindung war das Ergebnis von Arbeiten, die unternommen wurden, um festzustellen, ob physikalische Eigenschaften, insbesondere Lagerfähigkeit und Temperaturstabilität einer lyophilisierten pharmazeutischen Ifosfamid-Zusammensetzung verbessert werden können. Die erste Stufe dieser Untersuchung betraf die Bewertung der Eignung der durch Gefriertrocknung verschiedener Ifosfamid- Exzipient-Zusammensetzungen gebildeten Lyophilisatkuchen. Bei diesen Bewertungen wurden bestimmte Eigenschaften der Lyophilisatkuchen beobachtet, einschließlich der ursprünglichen Form, Schrumpfung oder Rückschmelzung, Färbung, Homogenität, Morphologie, Festigkeit und Kristallinität. Anschließend wurden die Auflösungseigenschaften dieser Prototypen bestimmt und diese schlossen Auflösungsgeschwindigkeit, Vollständigkeit der Auflösung und Charakterisierung der erhaltenen Lösung, z. B. Klarheit und Farbe, ein.
Die zweite Stufe der Untersuchung beinhaltete beschleunigte Kurzzeitstudien zur Stabilität derjenigen Zusammensetzungen, die auf der Grundlage ihrer Tauglichkeit in der ersten Stufe der Untersuchung ausgewählt wurden. Zu den Exzipienten, die getestet wurden aber nicht die zweite Stufe der Untersuchung erreichten, gehörten Lactose, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Dextrose, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und Weinsäure. Lyophilisat-Zusammensetzungen mit Mannit, Glycin oder Harnstoff als primären Exzipienten wurden für die zweite Stufe der Stabilitätstests ausgewählt. Lyophilisat- Zusammensetzungen mit Mannit oder Glycin als primärem Exzipienten vergilbten und verloren an Wirksamkeit während der Kurzzeitstabilitätsstudien, die bei 40ºC durchgeführt wurden. In Studien, die bei Umgebungsraumtemperatur (24ºC bis 27ºC) durchgeführt wurden, blieb die chemische und physikalische Stabilität der Mannit- und Glycin- Lyophilisat-Zusammensetzungen über etwa 39 Wochen erhalten. Nach einem Jahr Lagerung waren die Lyophilisat-Zusammensetzungen mit Mannit oder Glycerin vergilbt. Lyophilisat-Zusammensetungen mit Harnstoff als primärem Exzipienten zeigten während der Lagerung unter allen untersuchten Bedingungen kein Vergilben oder nennenswerten Wirksamkeitsverlust.
Die verbesserte Stabilität von Harnstoff-Ifosfamid- Lyophilisaten gegenüber denen, die Mannit oder Glycin enthalten, wurde deutlich, als unerwartet entdeckt wurde, dass diese Lyophilisate auch drei Monate bei 60ºC ohne signifikante Änderung in Erscheinungsbild oder Wirksamkeit gelagert werden konnten. Dies war besonders überraschend, weil 60ºC um 10ºC höher als der Schmelzpunkt von Ifosfamid ist. Im Gegensatz dazu zeigten die Mannit- und Glycin-Lyophilisat-Zusammensetzungen deutliche physikalische Veränderungen und Wirksamkeitsverluste bei 40ºC, 10ºC unterhalb des Schmelzpunktes von Ifosfamid. Im Vergleich waren die bevorzugten Lyophilisat-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die ein Verhältnis von Ifosfamid zu Harnstoff in annähernd gleichen Gewichtsteilen enthalten, nach einer Lagerung über mindestens 1 Jahr bei 35ºC und 26 Wochen bei 40ºC im Wesentlichen unverändert.
Die verbesserten Ifosfamid-Lyophilisat-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zeigen verbesserte thermische und Lagerungsstabilität bei gleichbleibend überlegenen Auflösungseigenschaften ohne Veränderungen des Erscheinungsbildes. Im Allgemeinen umfassen diese verbesserten Zusammensetzungen etwa 0,3 bis 5 Gew.-Teile Harnstoff pro Gew.-Teil Ifosfamid. Bevorzugte Zusammensetzungen umfassen etwa 0,8 bis 1,5 Gew.-Teile Harnstoff pro Gew.-Teil Ifosfamid, und besonders bevorzugte Zusammensetzungen umfassen etwa gleiche Gew.- Teile Harnstoff und Ifosfamid.
Diese verbesserten Harnstoff-Ifosfamid-Lyophilisat-Zusammensetzungen können durch Mitverwendung geringer Mengen anderer Exzipientmaterialien, anderer üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe oder durch Mitverwendung von harnwegsschützenden Mengen des Entgiftungsmittels Mesna modifiziert werden. Chemisch ist Mesna Natrium-2- mercaptoethansulfonat. In diesem Zusammenhang sollen lyophilisierte Zusammensetzungen, die etwa 0,1 bis 1 Gew.-Teil Mesna und etwa 0,3 bis 5 Gew.-Teile Harnstoff pro Gew.-Teil Ifosfamid umfassen, als Teil der vorliegenden Erfindung gelten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines langsamen Gefriertrocknungsverfahrens zur Herstellung der Harnstoff-Ifosfamid-Lyophilisat-Zusammensetzungen. Dieses Verfahren führt zu einer Minimierung des Schwundes des Lyophilisatkuchens, der vorher bei Harnstoff-Oxazaphosphorin-Lyophilisat- Zusammensetzungen beobachtet wurde. Die Einschränkung des Schwundes und das Nichtvergilben dieser verbesserten Lyophilisat-Zusammensetzungen tragen zu dem verbesserten Erscheinungsbild des pharmazeutischen Erzeugnisses bei. Bei der Herstellung dieser verbesserten Harnstoff-Lyophilisat-Zusammensetzungen wurde festgestellt, dass durch Regelung der Einfriergeschwindigkeit der Lösung vor der Vakuumtrocknung die vorher beobachteten Schwundprobleme bei Harnstoff- Lyophilisaten minimiert wurden. Die besonderen Lyophilisatverfahren zum Erzielen des verbesserten Erscheinungsbildes der Harnstoff- Lyophilisat-Zusammensetzungen werden darüber hinaus in den speziellen Beispielen dargelegt.
Die verbesserten Lyophilisat-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden durch Auflösen von Ifosfamid und Harnstoff und gegebenenfalls geringer Mengen anderer pharmazeutischer Exzipienten und/oder Mesna in Wasser von geeigneter Qualität zubereitet. Diese wässrigen Lösungen umfassen in der Regel 4,0 bis 10,0 Gew.-% Ifosfamid, bezogen auf das Wasservolumen, und 1,2 bis 20,0 Gew.-% Harnstoff, bezogen auf das Wasservolumen. 0,4 bis 4,0 Gew.-% Mesna, bezogen auf das Wasservolumen, können gegebenenfalls enthalten sein. Darüber hinaus können andere pharmazeutisch nützliche Hilfsstoffe, wie z. B. Exzipienten, Puffer, Konservierungsmittel und dergleichen, in geringen Mengen zu den Lösungen gegeben werden, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen. Obwohl Wasser das bevorzugte Lösungsmittel für die Lösung ist, wäre es möglich, wässrigalkoholische oder andere pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel zu verwenden.
Die Lyophilisationsvorlösung wird in üblicher Weise durch Filtration unter Verwendung mikrobieller Rückhaltefilter und Stickstoffgas für den Filtervordruck gereinigt. Die filtrationssterilisierte Lösung wird anschließend aseptisch in eine sterile Verpackung geeigneter Größe gefüllt, die eine Rekonstitution mit Wasser auf ein angestrebtes Lösungsvolumen der gewünschten Ifosfamid-Konzentration zur Verabreichung gestattet. Üblicherweise werden Glasfläschen verwendet und diese enthalten in der Regel genügend Fülllösung zur Bereitstellung von 1,0 bis 3,0 g Ifosfamid pro Glasfläschchen.
Nach dem Füllvorgang werden die Glasfläschchen mit Lyophilisationsstopfen in angehobener Position in Horden eingestellt und in der Lyophilisierkammer bei etwa -40ºC hordengefroren. Die gefrorene Lösung wird anschließend in folgender Weise lyophilisiert: Zuerst wird die Hordentemperatur auf etwa 0ºC eingestellt und das Vakuum bei einer Kühlertemperatur von etwa -60ºC oder darunter bei 66,5 Pa (0,5 Torr) gehalten. Nach Abschluss der ersten Trocknung (üblicherweise etwa 24 bis 48 Stunden) wird die Hordentemperatur auf etwa 25ºC bis 28ºC angehoben und das Kammervakuum auf etwa 13,3 Pa (0,1 Torr) oder darunter verringert. Diese Trocknungsbedingungen werden fortgesetzt, bis die Restfeuchtigkeit in dem Lyophilisat auf einen Wert verringert ist, bei dem Ifosfamid chemisch stabil ist. In der Regel benötigt die zweite Trocknung weitere 24 bis 36 Stunden.
Die üblicherweise vertriebenen Ifosfamid-Harnstoff- und Ifosfamid-Harnstoff-Mesna-Lyophilisat-Zusammensetzungen enthalten zwischen etwa 500 mg und 5 g, vorzugsweise etwa 1 g bis 3 g, Ifosfamid pro Einheit. Die in einer Lyophilisat-Einheitsdosierungsform enthaltene Menge Mesna beträgt etwa 100 mg bis 3 g. Größere Dosierungsformen der verbesserten lyophilisierten Ifosfamid-Harnstoff-Zusammensetzungen sind ebenfalls möglich und sind eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Die Dosierungsformen umfassen in diesem Fall eine oben beschriebene Ifosfamid-Lyophilisat-Zusammensetzung, die in einem geeigneten Behältnis enthalten ist, üblicherweise einem Glasfläschchen oder auch einer Ampulle, einer Spritze oder einem anderen Behältnis, das gewöhnlich zur Verpackung, Rekonstitution und gegebenenfalls Verabreichung intravenöser oder parenteraler Lösungen benutzt wird. Unter geeignetem Behältnis ist ein Behältnis zu verstehen, das eine sterile Umgebung aufrecht erhält, wie z. B. ein Glasfläschchen, das mit einer Verschlusseinrichtung hermetisch verschlossen werden kann. Darüber hinaus soll geeignetes Behältnis auch eine angemessene Größe des Behältnisses im Hinblick auf das Lösungsvolumen, das nach der Rekonstitution der verbesserten Ifosfamid- Lyophilisat-Zusammensetzung aufzunehmen ist, implizieren. Während solche Behältnisse üblicherweise aus Glas, insbesondere Typ I-Glas bestehen, können sie auch aus anderen geeigneten Materialien, die nicht mit den Lyophilisat-Komponenten wechselwirken, bestehen. Der Verschluss, typischerweise ein Stopfen und vorzugsweise ein steriler Gummistopfen oder ein Äquivalent, das eine hermetische Versiegelung ermöglicht, soll auch den Eintritt zum Zweck der Einführung eines Verdünnungsmittels, wie z. B. steriles Wasser, zur Rekonstitution der Ifosfamid-Lösung ermöglichen. Bevorzugte Dosierungsformen, die die verbesserten Ifosfamid-Lyophilisat-Zusammensetzungen enthalten, sind Glasfläschchen mit einem Fassungsvermögen von etwa 10 bis 250 ml und vorzugsweise etwa 25 bis 100 ml. Selbstverständlich sind auch größere oder kleinere Dosierungsformen Teil der vorliegenden Erfindung.
Die Ifosfamid-Harnstoff- und Ifosfamid-Harnstoff-Mesna- Lyophilisat-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind für die Rekonstitution mit gewöhnlichen Verdünnungsmitteln vorgesehen, wie z. B. mit Wasser zur Injektion, USP, vorzugsweise mit etwa 20 ml Verdünnungsmittel pro Gramm Ifosfamid, um geeignete Lösungen von Ifosfamid und Ifosfamid-Mesna für die parenterale Verabreichung, vorzugsweise die intravenöse Verabreichung, zur Verfügung zu stellen.
Repräsentative Glasfläschchen der Ifosfamid-Lyophilisate sind Stabilitätstests unterzogen worden. Proben der vorliegenden verbesserten Harnstoff-Ifosfamid-Lyophilisat-Zusammensetzungen wurden mit lyophilisierten Zusammensetzungen, die Glycin oder Mannit als primären Exzipienten verwendeten, verglichen. Die Mannit-Ifosfamid- Zusammensetzungen repräsentieren die Zusammensetzungen der Lehre von Sauerbier et al. der US 4,959,215. Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, dass die Harnstoff-Ifosfamid-Lyophilisat-Zusammensetzungen eine deutliche Verbesserung bezüglich der Lagerstabilität gegenüber den Referenzzusammensetzungen aufweisen. Tabelle 1 Vergleichende Lagerstabilität für Zusammensetzungen mit 1 : 1-Verhältnis von Exzipient zu Ifosfamid/Lyophilisat mit verschiedenen primären Exzipienten (A = Harnstoff; B = Glycin; C = Mannit)
Chargen der Lyophilisat-Zusammensetzungen mit dem besonders bevorzugten 1 : 1-Gew.-Verhältnis von Harnstoff zu Ifosfamid wurden auch unter verschärften Bedingungen überprüft, bei denen die Berücksichtigung der Referenzlyophilisate (mit Mannit oder Glycin als Exzipienten) aufgrund ihrer Instabilität unzweckmäßig war. In diesen Tests unter verschärfteren Bedingungen wurden die Lyophilisate 12 Wochen bei 60ºC (eine Temperatur, die 10ºC höher liegt als der Schmelzpunkt von Ifosfamid) gelagert. Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, behielten diese verbesserten Lyophilisat-Zusammensetzungen über 95% ihrer Anfangswirksamkeit. Die Lyophilisatkuchen blieben weiß und ein Schwund des Kuchens wurde unter diesen beschleunigten Bedingungen nicht beobachtet. Tabelle 2 Stabiltätsdaten der verbesserten Ifosfamid-Harnstoff-Lyophilisat- Zusammensetzung nach Lagerung bei 60ºC
Wie ersichtlich ist, wurde die Zielsetzung der vorher beschriebenen Entwicklungsarbeit erreicht, da die verbesserten Lyophilisat- Zusammensetzungen überlegene Eigenschaften zeigen, die zu einer deutlichen Verbesserung der Lagerstabilität und Wärmestabilität führen. Sogar bei 60ºC, 10ºC oberhalb des Schmelzpunkts von Ifosfamid, zeigen die Lyophilisat-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wenig oder keine Veränderungen in Bezug auf Erscheinungsbild, Auflösungsgeschwindigkeit und Wirkstoffwirksamkeit. Die folgenden Beispiele beschreiben Verfahren zur Herstellung der verbesserten Harnstoff-Ifosfamid- und Harnstoff-Ifosfamid-Mesna- Lyophilisat-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung im Detail. Dem Fachmann ist klar, dass viele Veränderungen, sowohl bezüglich der Verfahren als auch der Materialien, durchgeführt werden können, ohne sich vom Zweck und der Absicht der Offenbarung zu entfernen. Aufgrund der vorstehenden Offenbarung und der nachfolgenden Beispiele sollte der Fachmann in der Lage sein, die Erfindung in ganzem Umfang auszuführen.

Beschreibung der speziellen Ausführungsformen

Beispiel 1

Üblicherweise wird eine wässrige Lösung durch Auflösen von Ifosfamid (250 g) und Harnstoff (250 g) in 2,5 l Wasser zur Injektion hergestellt. Zusätzliches Wasser zur Injektion wird zugegeben, um die Lösung auf das Endvolumen von 3 l zu bringen. Die Lösung wird zuerst über einen sterilen Vorfilter und anschließend einen sterilen Membranfilter mit 0,2 um Porengröße geleitet, wonach die sterile Lösung anschließend aseptisch in sterile 30 ml-Glasfläschchen gefüllt wird. Jedes Glasfläschchen wird mit 12,0 ml Lösung (enthaltend das Äquivalent eines Gramms Ifosfamid) gefüllt und anschließend werden sterile Gummistopfen aseptisch in der Lyophilisationsposition (angehoben) aufgesetzt. Diese Glasfläschchen werden in einer geeigneten Lyophilisationsanlage angeordnet und auf eine Temperatur von etwa -40ºC gekühlt (hordengefroren).
Anschließend wird der Lyophilisierkühler auf etwa -60ºC oder darunter abgekühlt und die Lyophilisierkammer auf einen Druck von etwa 66,5 Pa (0,5 Torr) (Bereich von 39,9 bis 93,1 Pa (oder 0,3 bis 0,7 Torr)) evakuiert. Um das Trocknungsverfahren zu beginnen, wird die Hordenheiztemperatur auf etwa 0ºC eingestellt. Nach einer ersten Trocknung von etwa 24 bis 48 Stunden wird die Hordentemperatur erhöht, um die Produkttemperatur in die Nähe von +25ºC zu bringen. Die Lyophilisation wird anschließend fortgesetzt, bis eine Endprodukttemperatur von etwa 25 bis 28ºC und ein Kammerdruck von nicht mehr als 26,6 Pa (0,2 Torr) erreicht ist. Die Lyophilisationsgesamtzeit kann variieren, liegt aber in der Regel, abhängig von der Kapazität der Anlage, im Bereich von etwa 72 bis 96 Stunden. Nach Beendigung des Lyophilisationsverfahrens wird das Vakuum durch aseptisches Einleiten von steriler Luft und/oder Stickstoff verringert. Zu diesem Zeitpunkt werden die Glasfläschchen durch aseptisches Einsetzen der Lyophilisationsstopfen in die Glasfläschchen mittels mechanischem Einknicken der Horden verschlossen. Die Glasfläschchen werden anschließend aus dem Lyophilisator entnommen und durch Anbringen geeigneter Aluminiumsiegel versiegelt.
Das vorstehende Beispiel beschreibt die besonders bevorzugte Zusammensetzung (umfassend etwa gleiche Gew.-Teile Ifosfamid und Harnstoff) und ihre Herstellung. Andere erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die etwa 0,3 bis 5 Gew.-Teile Harnstoff pro Gew.-Teil Ifosfamid umfassen, können in ähnlicher Weise hergestellt werden, mit der Ausnahme, dass wegen Löslichkeitsgrenzen verschiedene Verhältnisse von Wirkstoff und Harnstoff größere Füllungsvolumen pro Behältnis und daher größere Behältnisgrößen erfordern können, um ein Lyophilisat zur Verfügung zu stellen, das 1 g Ifosfamid umfasst.

Beispiel 2

Ein Lyophilisationsprodukt, das 3 g Ifosfamid enthält (umfassend etwa gleiche Gew.-Teile Ifosfamid und Harnstoff), kann auf ähnliche Weise hergestellt werden, außer dass, weil das Volumen der Lyophilisationsvorlösung etwa 36 ml betragen würde, die Packungsgröße (Glasfläschchengröße) etwa 60 bis 100 ml betragen würde. Außerdem kann aufgrund des größeren Volumens der Lösung die benötigte Gefrierzeit leicht verlängert sein. Die Lyophilisationsbedingungen sind die gleichen wie in Beispiel 1 beschrieben, aber die Gesamtlyophilisationszeit liegt in der Regel im Bereich von etwa 96 bis 120 Stunden. Das Aufbringen des Stopfens und das Versiegeln der Glasfläschchen erfolgen wie bei der 1 g-Größe.

Beispiel 3

Die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Zusammensetzung kann auch geringere Mengen anderer pharmazeutisch nützlicher Hilfsstoffe, wie z. B. Puffer, Konservierungsmittel, geringe Mengen von Coexzipienten und ähnliches enthalten, ohne sich von der vorliegenden Erfindung zu entfernen. Zusätzlich können die verbesserten Lyophilisat-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung 0,1 bis 1 Gew.-Teil Mesna pro Gew.-Teil Ifosfamid enthalten. Die Herstellung einer Mesna enthaltenden Zusammensetzung kann im Wesentlichen in gleicher Weise wie zuvor beschrieben durchgeführt werden.

Claims

1. Lyophilisat-Zusammensetzung mit verbesserter Wärmestabilität und Lagerfähigkeit, wobei das Lyophilisat etwa 0,3 bis 5 Gewichtsteile Harnstoff pro Gewichtsteil Ifosfamid umfaßt.

2. Lyophilisat-Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend etwa 0,8 bis 1, 5 Gewichtsteile Harnstoff pro Gewichtsteil Ifosfamid.

3. Lyophilisat-Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, weiterhin umfassend etwa 0,1 bis 1 Gewichtsteil Natrium-2- mercaptoethansulfonat (Mesna) pro Gewichtsteil Ifosfamid.

4. Dosiseinheitsformulierung, umfassend die Lyophilisat- Zusammensetzung nach Anspruch 1 in einem Behältnis, das so groß ist, daß eine Rekonstitution mit Lösungsmittel ermöglicht wird, um eine zur Verabreichung vorgesehene Lösung mit erwünschter Ifosfamid-Konzentration zu erhalten.

5. Dosiseinheitsformulierung nach Anspruch 4, worin die Lyophilisat-Zusammensetzung etwa 1 g Ifosfamid und 1 g Harnstoff umfaßt.

6. Dosiseinheitsformulierung nach Anspruch 4, worin die Lyophilisat-Zusammensetzung etwa 3 g Ifosfamid und 3 g Harnstoff umfaßt.

7. Dosiseinheitsformulierung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, worin die Lyophilisat-Zusammensetzungen etwa 100 mg bis 1 g Mesna pro Gramm Ifosfamid umfassen.

8. Verfahren zur Herstellung einer Lyophilisat- Zusammensetzung mit verbesserter Wärmestabilität und Lagerfähigkeit, wobei man eine wäßrige Lösung, die etwa 0,3 bis 5 Gewichtsteile eines im wesentlichen aus Harnstoff bestehenden Exzipienten pro Gewichtsteil Ifosfamid enthält, auf eine Temperatur von etwa -40ºC gefriert und sowohl nicht adsorptiv gebundenes als auch adsorptiv gebundenes Wasser durch Sublimation bei einer Temperatur von etwa -40ºC bis etwa +28º C und bei einem Druck von etwa 93, 1 bis 13,3 Pa (0,7 bis 0,1 Torr) entfernt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die zu gefrierende wäßrige Lösung weiterhin etwa 0,1 bis 1 Gewichtsteil Natrium-2- mercaptoethansulfonat (Mesna) pro Gewichtsteil Ifosfamid umfaßt.

10. Dosiseinheitsformulierung nach Anspruch 5, Anspruch 6 oder Anspruch 7, worin die Zusammensetzung mit etwa 20 ml Verdünnungsmittel (wie Wasser zur Injektion) pro Gramm Ifosfamid rekonstituiert wird, um eine Lösung zur Verabreichung bereitzustellen.