DE69005354T4

DE69005354T4 - Vorrichtung und Verfahren zur Verminderung des Leukocytengehalts von Blut und Blutkomponenten.

Info

Publication number: DE69005354T4
Application number: DE69005354T
Authority: DE
Inventors: Thomas Charles Gsell; David Boris Pall
Original assignee: Pall Corp
Current assignee: Pall Corp
Priority date: 1989-05-09
Filing date: 1990-05-03
Publication date: 1994-12-01
Anticipated expiration: 2010-05-04
Also published as: CA2016297A1; DE69005354D1; GB2231282A; EP0397403B1; JPH0327317A; ATE98880T1; GB2231282B; CA2016297C; GB9009986D0; EP0397403A1; ES2047851T3; JP2541340B2; DE69005354T2

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Verringern des Leukozytengehaltes von Gesamtblut und davon abgeleiteten Produkten, insbesondere von menschlichen gepackten roten Blutkörperchen und noch spezifischer von antikoagulierten menschlichen gepackten roten Blutkörperchen (packed red blood cells = PRC), die von Gesamtblut, das frisch von einer Blutspende gezogen wurde, gewonnen worden sind.
Seit 50 Jahren oder mehr ist es Praxis gewesen, Gesamtblut zu übertragen und in jüngerer Zeit Blutbestandteile von einem oder mehreren Spendern an andere Personen. Im Verlaufe der Zeit und der Anhäufung von Forschungs- und klinischen Daten sind Transfusionspraktiken stark verbessert worden. Ein Aspekt der gegenwärtigen Praxis ist, daß Gesamtblut kaum verabreicht wird; Patienten, die rote Blutkörperchen benötigen, werden vielmehr gepackte rote Blutkörperchen (hier nachfolgend "PRC") gegeben, und Patienten, die Plättchen benötigen, wird ein Plättchenkonzentrat gegeben. Diese Bestandteile werden aus dem Gesamtblut durch Zentrifugieren getrennt, wobei der Prozeß als ein drittes Produkt Plasma bereitstellt, aus dem verschiedene andere nützliche Bestandteile erhalten werden. Zusätzlich zu den drei oben aufgelisteten Bestandteilen enthält das Gesamtblut weiße Blutkörperchen (die im Sinne eines Sammelbegriffes als "Leukozyten" bekannt sind) verschiedener Typen, von denen die wichtigsten Granulozyten und Lymphozyten sind. Weiße Blutkörperchen gewährleisten einen Schutz gegen eine bakterielle und virale Infektion.
In der Mitte bis zum Ende der 70er Jahre schlugen eine Reihe von Forschern vor, daß Granulozyten von gespendetem Blut getrennt werden und Patienten übertragen werden, denen sie fehlen, zum Beispiel jenen, deren eigene Zellen durch eine Infektion überwältigt worden sind. In den daraus folgenden Untersuchungen wurde deutlich, daß diese Praxis im allgemeinen schädlich ist, da Patienten, die eine solche Transfusion erhalten, hohes Fieber entwickelten, andere negative Reaktionen hatten und oft die übertragenen Zellen abstießen. Des weiteren kann die Transfusion von gepackten Zellen oder Gesamtblut, die Spenderleukozyten enthalten, für den Empfänger in anderer Weise schädlich sein. Einige virale Krankheiten, die durch eine Transfusionstherapie verursacht wurden, zum Beispiel Zytomegalovirale Inklusionskrankheit, die eine lebensbedrohende Infektion für Neugeborene und geschwächte Erwachsene ist, werden durch die Infusion von homologenen Leukozyten übertragen. Ein anderes lebensbedrohendes Phänomen, das immungefährdete Patienten beeinflußt, ist die Transplantat-gegen-Empfänger-Krankheit (Graft versus host disease = GVH); eine Krankheit, in der die übertragenen Leukozyten tatsächlich den Organen des Blutempfängers einschließlich der Haut, dem Magen-Darm-Trakt und dem neurologischen System irreversiblen Schaden zufügen. Neuerdings ist der HTLV1-Virus eine Gefahr geworden. Diese Viren und in besonderem Maße auch der HIV-(AIDS)-Virus sind resident in den Leukozyten, und aus diesem Grunde wird ein Entfernen der Leukozyten als nützlich angesehen.
Es ist auch herausgestellt worden, daß konventionelle Übertragungen von roten Blutkörperchen das Überleben von Patienten negativ beeinflussen, die sich einer Operation wegen Malignität des Dickdarms unterziehen. Es wird angenommen, daß dieser negative Eftekt durch die Transfusion von anderen Substanzen als den roten Blutkörperchen des Spenders einschließlich der Leukozyten des Spenders herbeigeführt wird.
Ein Entfernen von Leukozyten auf ausreichend niedrige Niveaus, um die unerwünschten Reaktionen zu verhindern, insbesondere in gepackten roten Blutkörperchen, die aus frisch gezogenem Blut gewonnen worden sind, ist ein Ziel dieser Erfindung.
In gegenwärtig verwendeten Zentrifugierverfahren zum Trennen von Blut in die drei Grundbestandteile (gepackte rote Blutkörperchen, Plättchenkonzentrat und Plasma) sind die Leukozyten in wesentlichen Mengen sowohl in den gepackten roten Blutkörperchen als auch in den Plättchenkonzentratbestandteilen vorhanden. Es wird jetzt im allgemeinen akzeptiert, daß es in höchstem Maße wünschenswert sei, die Leukozytenkonzentration dieser Blutbestandteile auf ein möglichst niedriges Niveau zu reduzieren. Während es kein festes Kriterium gibt, wird im allgemeinen akzeptiert, daß viele der unerwünschten Effekte einer Transfusion reduziert werden würden, wenn der Leukozytengehalt um einen Faktor von etwa 100 oder mehr vor einer Verabreichung an den Patienten reduziert würde. Das entspricht einer Reduzierung des Gesamtgehalts an Leukozyten in einer einzelnen Einheit von PRC (die Menge von PRC, die aus einer einzigen Blutspende erhalten wird) auf weniger als etwa 1 x 10&sup7;. Vor kurzem ist es noch breiter anerkannt worden, daß Faktoren einer Reduzierung, um eine virale Infektion durch übertragenes Blut zu verhindern, mehr als 100, vorzugsweise mehr als 1.000 und noch bevorzugter 30.000 oder 100.000 mal oder mehr, wie zum Beispiel 1.000.000 mal sein sollten.
Eine der eftektivsten Einrichtungen zur Reduzierung des Leukozytengehaltes, die bisher entdeckt worden ist, ist in der US-PS 4,925,572 (US- Patentanmeldung Nr. 07/259,773, angemeldet am 19. Oktober 1988) offenbart, die auf eine Filtration von PRC am Krankenbett gerichtet ist. Im Gegensatz dazu bezieht sich diese Erfindung auf die Filtration von frisch gezogenem Gesamtblut und von Frisch-PRC, d.h. PRC, das innerhalb von 24 Stunden gefiltert wird, und bevorzugter innerhalb von sechs Stunden, bezogen auf die Zeit, seitdem das Blut gezogen wurde. Das Verhalten von Frisch-PRC ist sehr unterschiedlich von dem von 2 bis 35 Tage altem Blut, auf das die Offenbarung in der US-PS 4,925,572 (US-Patentanmeldung Nr. 07/259,773, angemeldet am 19. Oktober 1988) gerichtet ist.

Definieren einer Bluteinheit und einer Einheit gepackter roter Blutkörperchen:

Blutbanken in den Vereinigten Staaten ziehen gewöhnlich etwa 450 ml Blut von dem Spender in eine Tasche bzw. einen Beutel, die bzw. der gewöhnlich ein Antikoagulanzmittel enthält, um zu verhindern, daß das Blut gerinnt. Hierin wird die Menge, die während solch einer Spende gezogen wird, als eine Einheit Gesamtblut definiert.
Während Gesamtblut zu einem Grad als solches verwendet wird, werden die meisten Einheiten individuell durch Zentrifugierung verarbeitet, um eine Einheit PRC zu erzeugen. Das Volumen einer Einheit PRC variiert beträchtlich, abhängig von dem Hämatokrit (Volumenprozent von roten Blutkörperchen) des gezogenen Blutes, das gewöhnlich in dem Bereich von 37 % bis 54 % ist; und von dem Hämatokrit der PRC, das über den Bereich von 50 bis über 80 % variiert, abhängig davon, ob eine Ausbeute von einem oder einem anderen Blutbestandteil minimiert werden soll. Die meisten PRC-Einheiten sind in dem Bereich von 170 bis 350 ml, eine Variation nach unten und nach oben über diese Werte ist jedoch nicht ungewöhnlich.
Gezogenes Gesamtblut kann in alternativer Weise durch Separieren der roten Blutkörperchen aus dem Plasma verarbeitet werden und durch ihr Resuspendieren in einer physiologischen Lösung. Eine Anzahl von physiologischen Lösungen sind in Gebrauch. Die so verarbeiteten roten Blutkörperchen können während einer längeren Zeit vor der Verwendung gelagert werden, und für einige Patienten mag es einige Vorteile geben, das Plasma zu entfernen. "Adsol" ist der Handelsname eines solchen Verfahrens, und SAG-M ist eine Variante, die in Teilen Europas verwendet wird.
Wie hier nachfolgend verwendet, schließt der Term "Frischblutprodukt" antikoaguliertes Gesamtblut, gepackte rote Blutkörperchen, die davon erhalten wurden, und rote Blutkörperchen, die aus Plasma separiert wurden und in einem physiologischen Fluid resuspendiert wurden ein, die in allen Fällen verarbeitet wurden unter Einschließen einer Filtration innerhalb von etwa 24 Stunden und vorzugsweise innerhalb von sechs Stunden, nachdem das Blut gezogen wurde. In Teilen der Welt außerhalb der Vereinigten Staaten können Blutbanken und Krankenhäuser weniger oder mehr als etwa 450 ml Blut ziehen; hier wird jedoch eine "Einheit" immer definiert gemäß der Praxis der Vereinigten Staaten, und eine Einheit PRC oder von roten Blutkörperchen in einem physiologischen Fluid, ist die Menge, die aus einer Einheit Gesamtblut erhalten wird.
Wie hier nachfolgend verwendet, bezieht sich PRC auf die Blutprodukte, die oben beschrieben wurden und auf ähnliche Produkte, die durch andere Einrichtungen mit ähnlichen Eigenschaften erhalten werden.

Früher verfügbare Einrichtungen zum Entfernen von Leukozyten aus PRC

Das Spin-Filtersystem zum Erhalten von gepackten roten Blutkörperchen mit verringerten Leukozyten wird durch Parravicini, Rebulla, Apuzzo, Wenz und Sirchia in Transfusion 1984, 24:508-510 beschrieben und wird mit anderen Verfahren durch Wenz in CRC Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 1986; 24:1-20 verglichen. Dieses Verfahren ist zweckmäßig und relativ preiswert auszuführen; es ist extensiv verwendet worden und wird weiterhin extensiv verwendet. Die Effizienz der Leukozytenabscheidung ist jedoch, obwohl im allgemeinen etwa 90 % oder besser, nicht ausreichend hoch, um negative Reaktionen bei gewissen Patienten zu verhindern.
Zentrifugierverfahren sind verfügbar, die niedrigere Niveaus von Leukozyten in roten Blutkörperchen erzeugen, aber diese sind Laborverfahren, die sehr kostspielig zu betreiben sind, und ein Kompromiß bezüglich der Sterilität des Produktes ist in solch einem Maße einzugehen, daß es innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden muß.
Andere Verfahren zur Leukozytenverringerung wie zum Beispiel Waschen mit einer Salzlösung oder Deglyzerolisierung gefrosteter roter Blutkörperchen sind verwendet worden oder werden verwendet, aber diese haben Nachteile für einen ökonomischen und hochzuverlässigen Betrieb.
Eine Anzahl von Vorrichtungen ist vorgeschlagen worden, in denen Fasern in Gehäuse gepackt werden, und Gesamtblut durch sie hindurchgeleitet wird, um Mikromassen und einen Anteil des Leukozytengehaltes abzuscheiden. Diese Vorrichtungen benötigen alle, wenn sie auf eine praktische Anwendung reduziert werden, eine Salzlösung, entweder vor oder nach der Anwendung oder sowohl vor als auch nach einer Anwendung, und sie sind sehr schlecht für einen Einsatz in Blutbanken geeignet.

Charakteristika, die in einer Vorrichtung zur Leukozytenverringerung wünschenswert sind

Eine ideale Vorrichtung zur Leukozytenverringerung, die zur Verwendung in Blutbanken beabsichtigt ist, wurde preiswert, relativ klein und in der Lage sein, eine Einheit PRC rasch zu verarbeiten, zum Beispiel in weniger als etwa einer Stunde, und den Leukozytengehalt auf das niedrigstmögliche Niveau zu reduzieren. Wegen der hohen Kosten und begrenzten Verfügbarkeit von roten Blutkörperchen würde diese ideale Vorrichtung den höchstmöglichen Anteil an roten Blutkörperchen, die in dem gespendeten Blut vorhanden sind, bereitstellen. Solch eine Vorrichtung wird durch diese Erfindung geschaffen.
Vorrichtungen, die früher in Versuchen entwickelt worden sind, dieses Ziel zu erreichen, basierten auf der Verwendung von gepackten bzw. verdichteten Fasern und sind im allgemeinen als Filter bezeichnet worden. Es würde jedoch bei einer ersten Betrachtung deutlich werden, daß Verfahren, die eine Filtration auf der Basis einer Trennung nach Größe anwenden, aus zwei Gründen nicht erfolgreich sein können. Erstens rangieren die verschiedenen Arten von Leukozyten von Granulozyten und Makrozyten, die größer als etwa 15 um sein können, bis zu Lymphozyten, die in dem Bereich von 5 bis 7 um sind. Gemeinsam stellen Granulozyten und Lymphozyten den Hauptanteil aller Leukozyten in normalem Blut dar. Rote Blutkörperchen haben einen Durchmesser von etwa 7 um, das heißt in der Größe sind sie im Bereich von einer der zwei Hauptkomponenten, die entfernt werden müssen. Zweitens deformieren sich alle diese Zellen, um so durch viel kleinere Öffnungen als ihre normale Größe hindurch zu gelangen. Demgemäß und weil es mit einer mikroskopischen Untersuchung leicht beobachtet werden kann, daß Leukozyten an einer Vielzahl von Oberfläche adsorbiert werden, ist breit akzeptiert worden, daß eine Abtrennung von Leukozyten hauptsächlich durch Adsorption, weniger durch Filtration bewirkt werden kann. Ein unerwartetes und überraschendes Ergebnis dieser Erfindung ist jedoch, daß Filtration durch gewisse Filter mit einer kontrollierten Porengröße kritisch ist, die Zielniveaus einer Leukozytenverringerung zu erreichen.

Blutbestandteil-Rückgewinnung

Im dem vorhergehenden Abschnitt wurde darauf Bezug genommen, daß es wünschenswert ist, einen hohen Anteil der roten Blutkörperchen, die zu der Trennvorrichtung geliefert werden, zurückzugewinnen. Es gibt verschiedene Gründe für eine reduzierte Rückgewinnung von roten Blutkörperchen:
(a) Verluste infolge des Zurückhaltens innerhalb der Verbindungsleitung;
(b) Verluste infolge der Flüssigkeit, die innerhalb der Vorrichtung selbst am Schluß der Filtration verbleibt;
(c) Verluste infolge der Adsorption an den Oberflächen der Vorrichtung oder infolge mechanischen Einschließens innerhalb der Vorrichtung;
(d) Verluste infolge eines Zusetzens des Filters vor der Beendigung des Durchganges der gesamten Bluteinheit; und
(e) Verluste infolge des Kontaktes mit inkompatiblen Oberflächen, was ein Gerinnen bewirken kann.

Kapazität

So wie gepackte rote Blutkörperchen aus dem Gesamtblut in der gegenwärtigen Praxis von Blutbanken getrennt werden, enthalten sie nicht nur einen Anteil von Leukozyten, die im Blut vorhanden sind, wie es von dem Spender gezogen wird, sondern sie enthalten auch einige Plättchen (die dazu neigen, sehr adhäsiv zu sein), Fibrinogen, Fibrinstränge, kleine Fettkügelchen und eine Vielzahl anderer Bestandteile, die normalerweise in kleinen Proportionen vorhanden sind. Auch sind andere Faktoren beinhaltet, die zu der Zeit, wenn das Blut gezogen wird, zugefügt werden, um ein Gerinnen zu verhindern, und Nährstoffe, die helfen, die roten Blutkörperchen während der Lagerung zu erhalten.
Während des Zentrifugierprozesses, der die roten Blutkörperchen konzentriert und teilweise sie von den verbleibenden Bestandteilen trennt, gibt es eine Tendenz für Mikromassen, sich in PRC zu bilden. Das kann einige rote Blutkörperchen zusammen mit Leukozyten, Plättchen, Fibrinogen, Fibrin, Fett und andere Bestandteile umfassen. Gele, die durch Fibrinogen und/oder Fibrin gebildet werden können, können auch in dem PRC vorhanden sein, das durch Blutbanken hergestellt wird.
Wenn die Leukozyten-Verringerungsvorrichtung eine poröse Struktur aufweist, neigen Mikromassen, Gele und gelegentlich Fettkügelchen dazu, sich an den oder innerhalb der Poren zu sammeln, was ein Blockieren verursacht, was eine Strömung behindert.

Leichtigkeit und Schnelligkeit der Inbetriebnahme

Die Leichtigkeit im Gebrauch ist eine wesentliche Eigenschaft jedes Leukozyten-Verringerungssystems. Wie oben festgestellt, ist für Leukozyten-Verringerungsvorrichtungen die Leichtigkeit einer Inbetriebnahme ein besonders wichtiger Faktor. Der Term "Inbetriebnahmezeit" bezieht sich auf das Starten einer Strömung von PRC von der Tasche durch den Filter zu dem Patienten und ist die Zeit, die benötigt wird, das Filtergehäuse von seinem Einlaß bis zu seinem Auslaß zu füllen. Ein Ziel dieser Erfindung ist es, eine kurze Inbetriebnahmezeit beizubehalten, vorzugsweise weniger als 30 bis 120 Sekunden, um Bedienerzeit zu sparen.

Vorbereiten von Leukozyten-Verringerungsvorrichtungen vor einer Inbetriebnahme

Eine Anzahl von Vorrichtungen im gegenwärtigen Gebrauch erfordert eine Behandlung vor einem Hindurchleiten von Blut, die gewöhnlich aus einem Hindurchleiten von physiologischer Salzlösung besteht. Die Notwendigkeit für eine solche Operation ist sehr unerwünscht in einer Verarbeitung in Blutbanken, da es das Verfahren verkompliziert, Bediener Zeit benötigen und die Aufrechterhaltung der Sterilität zu einem Risiko werden läßt.
Die Gründe für die Verwendung solcher Vorbehandlung variieren. Sie schließen die Entfernung von Säurehydrolysat ein, das während einer Dampfsterilisierung der Vorrichtungen entwickelt wird, die Zelluloseacetatfasern enthalten, das Sichern der Freiheit von Fremdfeststoffen, die in natürlichen Fasern vorhanden sein können, und wenn die Fasern mikroskopisch sind, um eine Hämolyse (Verlust der Integrität bzw. Unversehrtheit der roten Blutkörperchen mit nachfolgendem Verlust ihres Gehalts an die externe Umgebung) zu verhindern.
Die Erfindung stellt eine Leukozyten-Verringerungsvorrichtung dar, die kein Vorbehandeln vor einem Verarbeiten von PRC benötigt, die von frisch gezogenem Blut stammen.

Definition des Poren- bzw. Hohlraumvolumens

Der Begriff des "Poren- bzw. Hohlraumvolumens" ist bezogen auf, jedoch unterscheidbar von dem Term "Gesamtdichte". Tatsache ist, daß der Term "Gesamtdichte" irreführend ist, wenn er sich auf ein breites Spektrum von Fasern mit großen Variationen in der spezifischen Dichte bezieht. Zum Beispiel können Polyesterfasern eine spezifische Dichte von etwa 1,38 haben, während anorganische Fasern, die aus Zirkonium hergestellt sind, eine spezifische Dichte von größer als 5 haben können. Deshalb sollte beim Ausführen der vorliegenden Erfindung ein Bezug auf das Porenvolumen nicht mit dem Term Gesamtdichte durcheinandergebracht werden.
Der Begriff des Porenvolumens kann wie folgt erklärt werden:

Berechnung des Porenvolumens, der gegebenen Gesamtdichte und der Faserdichte

Die Gesamtdichte D ist das Gewicht eines gegebenen Volumens einer fasrigen Masse, dividiert durch sein scheinbares Volumen. Normalerweise wird das ausgedrückt in g/cm³.
Mit fasriger Masse sind ein oder mehrere Fasern gemeint, die ein gegebenes oder ein scheinbares Volumen einnehmen, das heißt eine Masse von nicht verwebten untereinander verwundener Fasern mit einem gewissen Anteil von Hohlräumen oder Räumen innerhalb der Masse.
Um das Hohlraumvolumen bzw. das Porenvolumen V zu berechnen, muß die Dicht d der Fasern bekannt sein. Die Dichte d wird auch in g/cm³ ausgedrückt.
1. Das Volumen von 1 Gramm einer fasrigen Masse = 1/D
2. Das Volumen von 1 Gramm von Fasern = 1/d
3. Das Hohlraumvolumen V ist das gesamte Massenvolumen minus dem Faservolumen oder
1/D-1/d

Beispiel:

Gegeben sei: das Volumen einer fasrigen Masse = 10 cm³
das Gewicht einer Masse = 1 g
die Dichte der Masse D = 1/10 = 0,1 g/cm³
die Dichte der Faser d = 1,38
das Volumen von 1 g der Fasern ist 1/1,38 = 0,725 cm³
Somit ist das Hohlraumvolumen
= 1/D - 1/d = 1/0,1 - 1/1,38 = 10 - 0,725 = 9,275 cm³
oder ausgedrückt in Prozent V = 9,275/10 x 100 = 92,75%
Die folgende Tabelle stellt die Differenz zwischen einem spezifizierten Hohlraumvolumen und der Dichte dar. Wie dort bei konstanter Dichte dargestellt ist, hat eine Säule von Glasfasern (Glas, das viel dichter ist als zum Beispiel Polypropylen) ein Hohlraumvolumen von 94 % gegenüber nur 83,3 % einer Säule aus Polypropylen. D, Säulendichte (g/cm³) Material der Faser Dichte der Faser (g/cm³) Hohlraumvolumen (%) Glas* Polyester Polypropylen * Glas variiert in der Dichte von 2,3 bis 2,7 g/cm³. Die hier verwendete Zahl von 2,5 g/cm³ liegt im Mittelbereich.

Definition des Porendurchmessers

In der Definition verschiedener Filtermedien wird es notwendig sein, den Begriff "Porendurclunesser" zu verwenden. Dieser Begriff, wie er hier verwendet wird, wird entsprechend dem modifizierten OSU-F2-Test bestimmt, wie er nachfolgend beschrieben wird.

Benetzen eines fasrigen Mediums

Wenn eine Flüssigkeit in Kontakt mit der stromaufwärtigen Fläche eines porösen Mediums gebracht wird und eine kleine Druckdifferenz angelegt wird, kann eine Strömung in das und durch das poröse Medium erfolgen oder nicht erfolgen. Eine Bedingung, bei der keine Strömung auftritt, ist die, bei der die Flüssigkeit nicht das Material, aus dem die poröse Struktur hergestellt ist, benetzt. Eine Reihe von Flüssigkeiten können hergestellt werden, und zwar jede mit einer Oberflächenspannung von etwa 3 dyn/cm höher, als verglichen mit einer vorhergehenden. Jeweils ein Tropfen davon kann dann auf einer porösen Oberfläche aufgebracht und beobachtet werden, um zu bestimmen, ob sie schnell absorbiert wird oder an der Oberfläche verbleibt. Zum Beispiel wird beim Anwenden dieser Technik auf ein 0,2 um poröses Tetrafluorethylen (PTFE)- Filterblatt ein sofortiges Benetzen für eine Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von etwa 26 dyn/cm beobachtet. Die Struktur verbleibt jedoch unbenetzt, wenn eine Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von etwa 29 dyn/cm angewendet wird.
Ein ähnliches Verhalten wird für poröse Medien beobachtet, die hergestellt sind, indem andere synthetische Harze verwendet werden mit den Benetzungs-Unbenetzungs-Werten, abhängig prinzipiell von der Oberflächencharakteristik des Materials, aus dem das poröse Medium hergestellt ist, und sekundär von den Porengrößencharakteristika des porösen Mediums. Zum Beispiel wird ein fasriges Polyester, genauer Polybutylenterephthalat-(hier nachfolgend "PBT")-Blätter, die Porendurchmesser von weniger als etwa 20 um haben, durch eine Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von etwa 50 dyn/cm benetzt, werden jedoch nicht benetzt durch eine Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von etwa 54 dyn/cm.
Um dieses Verhalten eines porösen Mediums zu charakterisieren, wird der Begriff "kritische Benetzungsoberflächenspannung" (critical wetting surface tension = CWST) wie folgt definiert. Die CWST eines porösen Mediums kann durch individuelles Anwenden einer Reihe von Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen, die von 2 bis 4 dyn/cm variieren, an ihrer Oberfläche und durch Beobachten der Absorption oder Nichtabsorption jeder Flüssigkeit bestimmt werden. Die CWST eines porösen Mediums, in Einheiten von dyn/cm, wird als der Mittelwert der Oberflächenspannung der Flüssigkeit definiert, die absorbiert wird, und die einer Flüssigkeit einer benachbarten Oberflächenspannung, die nicht absorbiert wird. Somit sind in den Beispielen der zwei vorangehenden Absätze die CWST etwa 27,5 bzw. etwa 52 dyn/cm.
Indem die CWST gemessen werden, wird eine Reihe von Standardflüssigkeiten zum Testen mit Oberflächenspannungen, die in einer sequentiellen Art um 2 bis 4 dyn/cm variieren, hergestellt. Zehn Tropfen von jeder von mindestens zwei der Standardflüssigkeiten mit sequentieller Oberflächenspannung werden unabhängig an repräsentativen Abschnitten des porösen Mediums angeordnet, und es wird ihnen erlaubt, 10 Minuten lang dort zu bleiben. Nach 10 Minuten wird eine Beobachtung durchgeführt. Benetzen wird definiert als eine Absorption in das poröse Medium oder ein offensichtliches Benetzen des porösen Mediums durch mindestens neun der zehn Tropfen innerhalb von 10 Minuten. Nichtbenetzen ist definiert durch Nichtabsorption oder Nichtbenetzen von mindestens neun der zehn Tropfen in 10 Minuten. Das Testen wird fortgeführt, indem Flüssigkeiten mit nacheinanderfolgender höherer oder niedrigerer Oberflächenspannung verwendet werden, bis ein Paar identifiziert worden ist, eine benetzende und eine nichtbenetzende, die am dichtesten in der Oberflächenspannung beabstandet sind. Der CWST ist dann innerhalb dieses Bereiches, und aus Gründen der Zweckmäßigkeit wird der Durchschnitt der zwei Oberflächenspannungen als eine einzige Zahl verwendet, um die CWST zu spezifizieren.
Von einer Vielzahl von alternativen Verfahren zum Inkontaktbringen von porösen Medien mit Flüssigkeiten von sequentiell variierender Oberflächenspannung wird angenommen, daß sie sich selbst für eine Person mit Kenntnissen der physikalischen Chemie nach dem Lesen der oben aufgeführten Beschreibung ergeben. Ein solches Verfahren schließt ein Schwimmen einer Probe an der Oberfläche von Flüssigkeiten von sequentiell variierenden Oberflächenspannungs-Werten und ein Beobachten auf Durchbenetzen der Flüssigkeit ein, oder wenn die verwendete Faser dichter als Wasser ist, ein Beobachten hinsichtlich Sinken oder Schwimmen. Eine andere Einrichtung würde sein, die Testprobe in eine geeignete Spannvorrichtung einzuspannen, dem ein Benetzen mit den Testflüssigkeiten folgt, während variierende Grade eines Vakuums an die Unterseite der Probe angelegt werden.
Geeignete Lösungen mit variierender Oberflächenspannung können auf eine Vielzahl von Wegen hergestellt werden, diejenigen, die bei der Entwicklung des hier beschriebenen Produktes verwendet wurden, sind jedoch: Lösung oder Fluid Oberflächenspannungs-Bereich dyn/cm Natriumhydroxid in Wasser Kalziumchlorid in Wasser Natriumnitrat in Wasser reines Wasser Essigsäure in Wasser Ethanol in Wasser n-Hexan

Benetzen von fasrigen Medien durch Blut

In gepackten roten Blutkörperchen sowie in Gesamtblut sind die roten Blutkörperchen in Blutplasma suspendiert, das eine Oberflächenspannung von etwa 73 dyn/cm hat. Somit wird, wenn die gepackten roten Blutkörperchen oder das Gesamtblut in Kontakt mit einem porösen Medium gebracht werden, ein spontanes Benetzen auftreten, wenn das poröse Medium eine CWST von etwa 73 dyn/cm oder höher hat.
Hämatokrit sind die Volumenprozente, die durch die roten Blutkörperchen eingenommen werden. Das Hämatokrit von gepackten roten Blutkörperchen liegt im Bereich von 50 bis über 80 %. Somit bestehen 50 bis 80 % des Volumens der PRC aus den roten Blutkörperchen selbst, und somit beeinflussen aus diesem Grunde die Oberflächencharakteristika der roten Blutkörperchen das Benetzungsverhalten von PRC. Die Oberflächenspannung ist gemessen worden und in der Literatur als 64,5 dyn/cm angegeben. ("Measurement of Surface Tensions of Blood Cells & Proteins", von A.W. Neumann et al., aus Annals N.Y.A.S., 1983, S. 276- 297). Die untere Oberflächenspannung der roten Blutkörperchen beeinflußt das Verhalten der PRC zum Beispiel während der Inbetriebnahme von Filtern und während der Filtration in einer Art, die nicht vollständig verstanden wird.
Die Vorteile, die durch Vorbehandeln der Fasern den CWST-Werten verliehen werden, die höher als die natürlichen CWST von PBT und anderen synthetischen Fasern sind, schließen ein:
(a) Ein bedeutender Aspekt dieser Erfindung ist das Herausfinden, daß fasrige Medien, die behandelt werden, um die Faseroberflächen in einen bestimmten Bereich der CWST umzuwandeln, sich bezüglich der Inbetriebnahmezeit, der Leukozytenverminderungseffizienz und des Widerstandes gegen Verstopfen besser verhalten, als fasrige Medien mit CWST-Werten außerhalb dieser Bereiche es tun.
(b) Synthetische Fasermedien, deren CWST-Werte durch Aufpfropfen angehoben worden sind, haben, wenn sie heiß zusammengepreßt werden, eine überlegene Faser-Zu-Faser-Haftung und werden aus diesem Grund zur Verwendung beim Herstellen der vorgeformten Elemente bevorzugt, die in dieser Erfindung verwendet werden.
(c) Nachteilige Effekte, wie z.B. gelegentliches Gerinnen von Blut, das mit Nichtbenetzen, wie in den vorherigen Abschnitten beschrieben, verbunden ist, werden vermieden.
(d) Für Vorrichtungen, die hergestellt sind, indem unmodifizierte synthetische Fasern verwendet werden, wird empfohlen, daß sie mit einer Salzlösung vor der Verwendung gespült werden. Dieser Vorgang ist unerwünscht, da er Blutverluste infolge des Zurückhaltens innerhalb der benötigten komplexen Röhrenanordnung verursacht, zu den Kosten, der Betriebszeit und der Betriebskomplexität beiträgt und die Wahrscheinlichkeit erhöht, daß Sterilität verloren werden kann. Die Notwendigkeit zum Vorspülen wird umgangen durch Anheben der CWST auf Werte, die in dieser Erfindung offenbart sind.
Diese Erfindung stellt eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Verringern des Leukozytengehaltes in einem Blutprodukt bereit.
Die Erfindung weist eine Vorrichtung zur Verringerung des Leukozytengehaltes in Frischblutprodukten auf, die einen fasrigen Leukozytenadsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von 0,5 bis kleiner als 4 um aufweist und eine CWST von 53 bis 80 dyn/cm hat.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Vorrichtung zur Verringerung des Leukozytengehaltes eines Frischblutproduktes bereit, die einen fasrigen Leukozytenadsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von 0,5 bis kleiner als 4 um aufweist und eine CWST von 55 bis 80 dyn/cm hat.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Vorrichtung zur Verringerung des Leukozytengehaltes eines Frischblutproduktes bereit, die einen fasrigen Leukozytenadsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von 0,5 bis 2 um und eine CWST von 60 bis 70 dyn/cm aufweist, wobei der Filter auf ein mittleres Hohlraumvolumen von 65 % bis 84 % komprimiert worden ist.
Die vorliegende Erfindung stellt des weiteren eine Vorrichtung zur Verringerung des Leukozytengehaltes eines Frischblutproduktes bereit, die einen fasrigen Leukozytenadsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von 0,5 bis 2 um und einer CWST von 60 bis 70 dyn/cm aufweist, wobei der Filter aus schmelzgeblasenen Polybutylenterephthalatfasern besteht, die auf ein mittleres Hohlraumvolumen von 65 % bis 84 % heiß-komprimiert worden sind.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Vorrichtung für die Verringerung des Leukozytengehaltes eines Frischblutproduktes bereit, das einen Gelvorfilter und einen fasrigen Leukozytenadsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von 0,5 bis kleiner als 4 um und mit einer CWST von 55 bis 80 dyn/cm aufweist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Vorrichtung für die Verringerung des Leukozytengehaltes eines Frischblutproduktes bereit, das einen Gelvorfilter und einen fasrigen Leukozytenadsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von 0,5 bis 2 um und einer CWST von 60 bis 70 dyn/cm aufweist, wobei der Filter aus schmelzgeblasenen Polybutylenterephthalatfasern besteht, die auf ein Dichte von 0,22 bis 0,55 g/cm³ heiß-komprimiert worden sind.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Vorrichtung für die Verringerung des Leukozytengehaltes eines Frischblutproduktes bereit, das einen porösen Leukozytenadsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von 0,5 bis kleiner als 4 um und einer CWST von 55 bis 80 dyn/cm aufweist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Verringerung des Leukozytengehaltes eines Frischblutproduktes um einen Faktor von mindestens 100.000 bereit, das ein Leiten solch eines Frischblutproduktes durch eine Vorrichtung aufweist, die in der Reihenfolge besteht aus:
a) einem Gelvorfilter, der ein fasriges genadeltes bzw. nadel-gestanztes Gewebe aufweist, indem die Fasern einen Durchmesser von 20 bis 30 um haben und mindestens etwa 90 % der Fasern bei mindestens einem Abschnitt ihrer Länge von der Ebene des Gewebes abstehen;
b) ein Mikromasse- bzw. Mikroaggregatfilter, der ein fasriges Gewebe aufweist, das auf ein durchschnittliches Hohlraumvolumen von 74 % bis 84 % komprimiert ist und
c) ein Leukozytenadsorptions/Filtrationsfilter, der einen fasrigen Leukozytenadsorptions/Filtrationsfiiter mit einem Porendurchmesser von 0,5 bis 2 um und eine CWST von 60 bis 70 dyn/cm aufweist, wobei der Filter auf ein durchschnittliches Hohlraumvolumen von 65 % bis 84 % komprimiert worden ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Verringerung des Leukozytengehaltes eines Blutproduktes vorgesehen, das ein Leiten des Blutproduktes durch einen fasrigen Leukozytenadsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von etwa 0,5 bis kleiner als 3,6 um aufweist und eine CWST von 53 bis etwa 80 dyn/cm hat, und ein Verringern des Leukozytengehaltes des Blutproduktes um einen Faktor von mindestens etwa 30.000 aufweist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Verringerung des Leukozytengehaltes eines Frischblutproduktes vorgesehen, das ein Leiten des Frischblutproduktes durch einen fasrigen Leukozytenadsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von etwa 0,5 bis kleiner als 3,6 um aufweist und eine CWST von 53 bis etwa 80 dyn/cm hat, und ein Verringern des Leukozytengehaltes des Blutproduktes um einen Faktor von mindestens etwa 30.000 aufweist.
Einer der signifikantesten Vorteile der Vorrichtung der Erfindung bezieht sich auf die Inbetriebnahme der Filterbaugruppe (d.h. Einrühren einer ausreichenden Strömung von PRC, um das Gehäuse zu füllen), die komplizierter und schwieriger ist, als sie auf den ersten Blick erscheinen würde.
Wenn die CWST der Faseroberfläche zu niedrig ist, zum Beispiel die einer unmodifizierten synthetischen Faser, wird ein relativ höherer Druck benötigt, um die PRC zu zwingen, hindurchzufließen. Ernsthafter ausgedrückt tendieren die Flächen des Filtermediums dazu, unbenetzt zu bleiben, was eine Strömung von PRC verhindert. Des weiteren kann Gerinnen auftreten, insbesondere bei feineren Fasern mit einer hohen Oberflächenfläche und bei ältere in Blut.
Aus Gründen, die nicht klar sind, ist bei Filtern, die eine CWST über etwa 90 dyn/cm haben, beobachtet worden, daß sie sehr lange Inbetriebnahmezeiten haben, die von 2 bis 5 Minuten reichen. Man hat des weiteren durch Ausprobieren gefunden, daß es empfehlenswert ist, daß die CWST innerhalb eines Bereiches gehalten wird, der etwas über der CWST von unbehandelter Polyesterfaser liegt (52 dyn/cm), zum Beispiel etwa 55 dyn/cm und höher und unter 75 oder 80 dyn/cm und bevorzugter von 60 bis 70 dyn/cm.
Das Filterelement der Erfindung hat eine Porengröße von 0,5 bis kleiner als 4 um und vorzugsweise von 0,5 bis 2 um. Das in sich selbst ist überraschend, da solche Porengrößen signifikant kleiner sind als die Größe der Blutbestandteile, wie zum Beispiel rote Blutkörperchen, die nichtsdestotrotz hindurchgelangen. Das bevorzugte Element wird typischerweise hergestellt, indem ein strahlungsgepfropftes schmelzgeblasenes Polybutylenterephthalat (PBT)-Gewebe mit einem mittleren Faserdurchmesser von 2,6 um verwendet wird, das in einer bevorzugten Form auf ein Hohlraumvolumen von 60 % bis 85 % und bevorzugt auf 65 % bis 84 % heiß-komprimiert ist und einen Porendurchmesser von 0,5 bis 2 um hat. Die Faseroberflächen des Adsorptionselementes sind oberflächengepfropft, um eine CWST bereitzustellen, die vorzugsweise in dem Bereich von 60 bis 70 dyn/cm, wie zum Beispiel von 62 bis 68 dyn/cm, ist. Es kann durch einen Gelvorfilter und/oder durch einen Mikromassevorfilter vor einem Verstopfen geschützt werden, und seine Funktion ist, den Leukozytengehalt um einen Faktor von 30.000 oder mehr zu verringern, während die roten Blutkörperchen frei hindurchgehen können.
In einer bevorzugten Vorrichtung sind dem fasrigen Filtermedium der Erfindung ein oder zwei vorgeformte Elemente vorgeschaltet. Wenn ein Dreielementfilter verwendet wird, ist die Funktion des ersten (des Gelfilters), Gele zu entfernen; die des zweiten (des Mikromassefilters) ist hauptsächlich, die Mikromassen zu entfernen (obwohl er auch einige Leukozyten durch Adsorption und durch Filtration entfernen kann); und die Funktion des dritten ist, das Filtermedium der Erfindung (oft hier nachfolgend der Adsorptions-/Filtrationsfilter genannt), Leukozyten durch Adsorption und durch Filtration zu entfernen. Wenn nur zwei Elemente verwendet werden, kann der erste ein Gelvorfilter oder ein Mikromassefilter sein, dem der Adsorptions-/Filtrationsfilter der Erfindung folgt. Jedes dieser drei Elemente kann eine oder mehrere separate oder integrale fasrige Schichten aufweisen. Die jeweiligen Elemente können in ihren CWST-Werten, Porenvolumen, Porengrößen und Anzahl von Schichten abweichen. Jedes Element kann eine oder mehrere Vorformen aufweisen, wobei jede eine Anzahl von Schichten enthält. Die jeweiligen Vorformen innerhalb jedes Elementes können sich auch bezüglich der vorhergehenden Charakteristika unterscheiden.
Signifikante und neue bevorzugte Merkmale dieser Erfindung, die zum Erreichen einer hohen Effizienz und Kapazität für eine Leukozytenabscheidung beitragen und den Verlust von Blut innerhalb des Gerätes minimieren, schließen ein:
(a) Frühere offenbarte Vorrichtungen haben eine relativ kleine Querschnittsfläche senkrecht zu dem Strömungsweg verwendet und sind entsprechend länger bezüglich der Tiefe ihres Strömungsweges. Die bevorzugten Vorrichtungen, die durch diese Erfindung bereitgestellt werden, sind größer in der Querschnittsfläche senkrecht zum Strömungsweg und entsprechend kürzer in der Tiefe der Strömung.
Diese Verbesserung im Entwurf hilft, ein Verstopfen durch PRC, die ungewöhnlich hohe Mengen an Gelen oder Mikromassen enthalten, zu verhindern.
(b) Um die größere Querschnittsfläche ökonomisch und praktisch herzustellen und um den erforderlichen Grad an Vorfiltration zu erhalten, werden die Filterbauteile, die für diese Erfindung verwendet werden, vorzugsweise vor der Montage auf eine genau kontrollierte Abmessung und Dichteparameter vorgeformt, um so im Ganzen oder im Teil integrale bzw. einstücklge Elemente zu bilden, die autonom und unabhängig von anderen Elementen sind, bis sie in eine Vorrichtung eingebaut werden, wie durch den Gegenstand der Erfindung bereitgestellt. Mit einem "einstückigen Element" ist eine einheitliche komplette Struktur gemeint mit ihrer eigenen Integrität und wie erwähnt autonom und unabhängig von den anderen einstückigen Elementen, bis sie montiert sind.
Ein Vorformen eliminiert den Druck an den Einlaß- und Auslaßflächen des Gehäuses, die inhärent in einem verdichteten Fasersystem sind. Ein Vorformen erlaubt es auch, daß ein Element, zum Beispiel der Vorfilter der ersten Stufe der zusammengebauten Vorrichtung, mehr oder weniger kompressibel ist und doch eine niedrigere oder höhere Dichte als das Element hat, das ihm folgt. Diese Anordnung trägt zu einer längeren Lebensdauer im Betrieb bei.
Ein Vorformen macht es praktischer, Leukozyten-Verminderungsvorrichtungen mit einer größeren Querschnittsfläche zu verwenden, die eine längere Lebensdauer im Betrieb haben, gekoppelt mit mindestens einer gleichen und gewöhnlich besseren Leukozyten-Abscheideeffizienz, einer gleichen oder besseren Rückgewinnung von roten Blutkörperchen und einem geringeren Zurückhalten, im Vergleich mit Vorrichtungen, die Fasern oder fasrige Gewebe nutzen, die in ein Gehäuse beim Zusammenbau gepackt werden.
Vorrichtungen sind vorgeschlagen worden und einige hergestellt worden, die verschiedene kommerziell hergestellte verwebte und nicht verwebte fasrige Medien als Vorfilter zusammen mit einer letzten Stufe mit feineren Poren aufweisen, die aus nichtverwebten fasrigen Matten besteht, die alle innerhalb eines Kunststoffgehäuses gepackt sind. Diese Vorrichtungen haben nicht die effiziente Vorfiltration gehabt, die durch Vorformen ermöglicht wurde und neigen zusätzlich zu gelegentlichem Verstopfen, weil sie zu klein im Querschnitt sind.
(c) Während man denken könnte, daß frisch gezogenes Blut frei von Kleinmassen bzw. Aggregaten und Gelen sein würde, eine Vorfiltration somit nicht erforderlich wäre, um zu verhindern, daß Filter verstopfen, ist es die Erfahrung des Anmelders gewesen, daß frisch gezogenes Blut gewöhnlich einen Filter doch verstopft, der in der Lage ist, ein Filtrat mit weniger als etwa 10&sup4; Leukozyten pro Einheit PRC herzustellen, was einer Reduzierung im Leukozytengehalt um einen Faktor von etwa 10&sup5; entspricht.
Wegen der Schwierigkeit des Vorhersagens der Folgen der ungewöhnlichen und variablen Kombination von Verstopfungsfaktoren, die vorhanden sein können, selbst für einen Fachmann des Filterentwurfs, ist es empfehlenswert, einen effizienten Vorfilter miteinzubeziehen.
Die vorliegende Erfindung sieht deshalb die optionale Verwendung eines effizienten, kleinvolumigen Gelfiltersystems vor, das zu dem Ziel des Erreichens einer mittleren Reduzierung des Leukozytengehaltes um einen Faktor von etwa 30.000 oder mehr beitragen wird, während ein Verstopfen kaum oder nie auftritt, wenn eine Einheit von gepackten roten Blutkörperchen, die von frisch gezogenem Blut stammen, hindurchgeht.
Die Verwendung solch eines wirksamen Gelvorfilters, der konsequent mindestens einen wesentlichen Anteil des Gelgehaltes einer Einheit PRC zurückhält, die von frisch gezogenem Blut stammt, ist deshalb ein bevorzugtes Merkmal eines Aspektes dieser Erfindung. Das ermöglicht die Verwendung einer Vorrichtung mit einem kleineren inneren Volumen, mit weniger Blutverlust infolge inneren Zurückhaltens, während in konsequenter Weise eine Einheit PRC ohne Verstopfen bereitgestellt wird.
(d) Während der Gelvorfilter extrem effizient im Entfernen von Gelen bei einem sehr kleinen Anstieg im Druckabfall ist und häufig auch Mengen von in dem Gel suspendierten Mikromassen entfernt, entfernt er nur einen Teil irgendwelcher Mikromassen, die vorhanden sein können. Die Entfernung von kleineren Mikromassen kann nur verwirklicht werden durch eine, zwei oder mehrere Schichten einer Vorfiltration, die Filtermedien von mittlerem Porendurchmesser verwendet, die entweder separate vorgeformte Schichten sein können, die jedoch in einer bevorzugten Form dieser Erfindung einstückig mit einem Teil sind, oder das gesamte Adsorptions-/Filtrationselement sein können.
(e) Das Gehäuse, in das die Elementanordnung abgedichtet wird, ist einzigartig entworfen, um einen zweckmäßigen Gebrauch, rasche Inbetriebnahme und eine effiziente Luftbeseitigung zu erzielen, wobei letzteres zu einer weiteren Reduzierung bei der Zurückhaltung der PRC führt.
(f) Die Seitenabmessungen der Elemente sind größer als die entsprechenden inneren Abmessungen des Gehäuses, in das sie montiert werden. Wenn zum Beispiel die Elemente eine Scheibenform haben, ist der äußere Scheibendurchmesser 0,1 bis 0,5 % größer ausgeführt als der Gehäuseinnendurchmesser. Das gewährleistet ein sehr effektives Abdichten durch das Bilden einer Preßpassung ohne Verlust an effektiver Fläche der Elemente und trägt des weiteren zur Minimierung des Blutrückhaltevolumens der Anordnung bei.
Fig. 1 ist eine Querschnittsansicht einer beispielhaften Verminderungsvorrichtung, die das Filterelement, das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, einsetzt.
Fig. 2 ist eine Vorderansicht der inneren Oberfläche des Einlaßabschnittes der Verminderungsvorrichtung, die in Fig. 1 gezeigt ist.
Fig. 3 ist eine Vorderansicht der inneren Oberfläche des Auslaßabschnittes der Verminderungsvorrichtung, die in Fig. 1 gezeigt ist.
Fig. 4 ist eine Querschnittsansicht des Auslaßabschnittes, der in Fig. 3 gezeigt ist.

Material zur Verwendung beim Entwurf von Leukozyten-Abscheidevorrichtungen

Eine Vielzahl von anderen Ausgangsmaterialien als Fasern kann berücksichtigt werden; zum Beispiel könnten poröse Medien aus einer Harzlösung gegossen werden, um poröse Membranen herzustellen, oder gesintertes Metallpulver oder Fasermedien könnten verwendet werden. Betrachtungen hinsichtlich der Kosten, der Zweckmäßigkeit, der Flexibilität und der leichten Herstellung und Kontrolle zeigen jedoch auf Fasern als ein bevorzugtes Ausgangsmaterial.
Um eine gute Inbetriebnahme mit dem fasrigen Medium zu erzielen, das vollständig benetzt ist, und bei Fehlen einer bewußt zugegebenen oberflächenaktiven Substanz, um die Oberflächenspannung des Blutproduktes zu reduzieren, würde es auf den ersten Blick, ausgehend von involvierten elementaren Überlegungen der physikalischen Chemie, aussehen, als ob Vorrichtungen für Blutbestandteile aus Materialien hergestellt werden sollten, die CWST-Werte im Bereich von 70 bis 75 dyn/cm oder höher haben. Praktische Überlegungen diktieren die Verwendung von kommerziell verfügbaren Fasern. Synthetische Harze, aus denen Fasern kommerziell hergestellt werden, schließen Polyvinylidenfluorid, Polyethylen, Polypropylen, Zelluloseacetat, Nylon 6 und 66, Polyester, Polyacrylonitril und Polyaramid ein. Eine wichtige Eigenschaft der Harze ist ihre kritische Oberflächenspannung (Zisman, "Contact angles, wettability and adhesion", Adv. Chem. Ser. 43, 1-51, 1964). Diese Harze haben kritische Oberflächenspannungen (γc), die von 25 bis 45 dyn/cm reichen. Die Erfahrung hat gezeigt, daß man erwarten kann, daß die CWST von Filtern in den in den Produkten dieser Erfindung bevorzugten Porengrößen kleiner als etwa 10 dyn/cm höher als γc sind. Zum Beispiel ist für Polytetrafluorethylen γc 18 und CWST ist 27,5, während für eine Polyester-PBT-Fasermatte γc 45 und CWST 52 ist. Es ist keine kommerziell verfügbare synthetische Faser gefunden worden, die eine CWST höher als etwa 52 dyn/cm hat.
Einige natürliche Fasern haben CWST-Werte, die größer als 52 sind, aber natürliche Fasern, die kleiner als etwa 15 um im Durchmesser sind, sind im allgemeinen kommerziell nicht verfügbar. Gewebebahnen aus synthetischer Faser, in denen die Fasern kleiner als etwa 5 um im Durchmesser sind, können durch den Schmelzblasprozeß hergestellt werden, und im Vergleich zu natürlichen Fasern benötigen solche Fasern ein Drittel oder weniger der Masse, um eine gleiche Faseroberflächenfläche zur Adsorption von Leukozyten zu gewährleisten und nehmen folglich weniger Volumen ein, wenn sie zu Filtern eines gegebenen Porendurchmessers verarbeitet werden. Aus diesem Grunde sind natürliche Fasern weniger geeignet zum Herstellen von Leukozytenabscheidevorrichtungen mit einem optimal niedrigen Rückhaltevolumen. Zum Beispiel hat eine gegenwärtig verwendete kommerziell verfügbare verdichtete Baumwollfaservorrichtung zur Leukozytenverminderung ein Inbetriebnahmevolumen von über 75 ml, was zweimal so groß wie das Volumen der in dieser Anmeldung beschriebenen bevorzugten Vorrichtung ist. Des weiteren ist es für die Hersteller dieser Vorrichtung erforderlich, daß eine Salzlösung durchgeleitet wird, bevor und nachdem die PRC durchgelassen worden sind, und die Vorrichtung ist nicht für einen Einsatz am Krankenbett geeignet. Außerdem muß so verarbeitetes Blut innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden.
Die Kunst des Oberflächenaufpfropfens ist Gegenstand von ausgedehnter Forschung seit 25 oder mehr Jahren gewesen. Zahlreiche Publikationen in der wissenschaftlichen Literatur und eine große Anzahl von Patenten beschreiben eine Vielzahl von Verfahren und Prozeduren zum Verwirklichen einer Oberflächenmodifikation durch diese Mittel. Ein solches Verfahren wendet Monomere an, die aus einem Acrylhalbanteil zusammen mit einer zweiten Gruppe bestehen, die ausgewählt werden kann von hydrophil (z.B. -COOH oder -OH) zu hydrophob (z.B. gesättigte Ketten wie zum Beispiel -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), und diese sind im Verlaufe dieser Erfindung verwendet worden. Wärme UV und andere Reaktionsenergetisierverfahren können verwendet werden, um die Reaktion in Gang zu setzen und zu beenden. Es ist jedoch ein Strahlungsaufpfropfen mit einer Kobaltquelle als am zweckmäßigsten ausgewählt und ist in dieser Erfindung verwendet worden, um die CWST von Fasermatten zu modifizieren. Gemische aus Monomeren und Einfachmonomeren können durch empirische Auswahl gefunden werden, die eine fasrige Matte aus Polybutylenterephthalat produzieren, in der die CWST von 52 auf irgendeinen gewünschten höchstmöglichen Wert erhöht worden ist, der durch das oben beschriebene Verfahren gemessen wird. Die obere Grenze wird durch den Mangel an Flüssigkeiten eingestellt bei Oberflächenspannungen bei Raumtemperatur höher als etwa 110 dyn/cm.
Während der Entwicklung dieser Erfindung wurden Vorrichtungen hergestellt, indem Medien verwendet wurden, bei denen ein Aufpfropfen durch Verbindungen verwirklicht wurde, die eine ethylenisch ungesättigte Gruppe enthalten, wie zum Beispiel ein Acrylanteil kombiniert mit einer Hydroxylgruppe (z.B. 2-Hydroxyethylmetacrylat oder "HEMA"). Ein zweites Acrylmonomer wie zum Beispiel Methylacrylat (MA) oder Methylmethacrylat (MMA), die dazu tendieren zu bewirken, daß die aufgepfropften porösen Gewebebahnen niedrigere CWST haben, können in Verbindung mit HEMA verwendet werden, und durch Variieren der Proportionen können CWST zwischen 35 und 45 bis zu über 110 dyn/cm erhalten werden.
Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen, die niedriger als die CWST des porösen Mediums sind, werden das Medium benetzen, und werden, wenn das Medium durchgehende Poren hat, leicht durch es hindurchfließen. Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen, die höher als die CWST sind, werden keinesfalls bei niedrigen Differenzdrücken fließen, werden es aber tun, wenn der Druck genügend angehoben wird. Wenn die Oberflächenspannung der Flüssigkeit nur leicht über der CWST ist, wird der erforderliche Druck klein sein. Wenn die Oberflächenspannungsdifferenz hoch ist, wird der Druck, der benötigt wird, um ein Strömen einzuleiten, höher sein.
Es ist herausgefunden worden, daß, wenn eine Flüssigkeit unter Druck gezwungen wird, durch eine fasrige Matte hindurchzugehen, die eine CWST hat, die um mehr als 15 bis 20 dyn/cm niedriger als die Oberflächenspannung der Flüssigkeit ist, die Strömung dazu tendiert, in einer nicht gleichmäßigen Art aufzutreten, so daß einige Gebiete der Matte trocken bleiben. In einer Leukozytenverminderungsvorrichtung ist das höchst unerwünscht: erstens, weil der Druckverlust höher ist, was ein früheres Verstopfen bewirkt, zweitens, weil die gesamte Strömung durch nur einen Teil der verfügbaren Fläche hindurchgeht, was wiederum die Wahrscheinlichkeit des Verstopfens erhöht, und drittens, weil nur ein Abschnitt der Filteroberflächenfläche, die für eine Adsorption von Leukozyten oder eine Zurückhaltung von Leukozyten durch Filtration verfügbar ist, für diesen Zweck verwendet wird, und im Ergebnis ist die Leukozytenabscheidung weniger effizient.

Lösungen des Problems eines schlechten Benetzens von synthetischen Fasern

Faseroberflächencharakteristika der meisten oder aller synthetischer Harze, die oben aufgelistet sind, sowie anderer Materialien können durch eine Reihe von Verfahren modifiziert werden, zum Beispiel durch chemische Reaktion einschließlich einer nassen oder trockenen Oxidation, durch Beschichten der Oberfläche durch daran Anlagern eines Polymers und durch Aufpfropfreaktionen, die aktiviert werden, indem sie einer Energiequelle ausgesetzt werden, wie zum Beispiel Wärme, einem Vander-Graff-Generator, ultraviolettem Licht oder anderer verschiedener Formen von Strahlung, unter denen Gammastrahlung besonders nützlich ist.
Als Beispiele dieser verschiedenen Verfahren können nichtrostende Stahlfasern wasserbenetzbar gemacht werden, das heißt mit einem γc versehen werden, das größer als etwa 72 dyn/cm ist, und zwar durch Oxidation in Luft bei etwa 370º C, um eine dünne Oxidoberflächenhaut zu bilden. Synthetische organische und Glasfasern können durch Polymere überzogen werden, die an einem Ende einen reaktiven (zum Beispiel Epoxid) Anteil und an dem anderen Ende eine hydrophile Gruppe enthalten.
Während die oben genannten und andere Verfahren, die jenen bekannt sind, die sich mit Oberflächenmodifikationstechniken beschäftigen, verwendet werden können, hat ein Strahlungsaufpfropfen, wenn es unter geeigneten Bedingungen ausgeführt wird, den Vorteil, daß eine beträchtliche Flexibilität verfügbar ist bezüglich der Arten von Oberflächen, die modifiziert werden können, und zwar in dem breiten Bereich von Reaktanten, die zur Modifikation verfügbar sind, und in den Systemen, die zum Aktivieren der benötigten Reaktion verfügbar sind. Bei dem Erfindungsgegenstand hat man sich auf ein Gammastrahlungsaufpfropfen konzentriert, und zwar wegen der Verfügbarkeit, synthetische organische Fasermedien mit CWST über den gesamten Bereich von unter 50 bis über 80 dyn/cm herzustellen. Die Produkte sind sehr stabil, haben Nullniveaus oder Niveaus nahe Null für wäßriges Extrahierbares, und zusätzlich wird eine verbesserte Adhäsion zwischen Fasern erhalten, wenn sie in vorgeformten Vorfiltrations- oder in Adsorption/Filtrationselementen verwendet werden.

Auswahl des Faserdurchmessers zur Verwendung in Leukozytenverminderungsvorrichtungen

Wie in dem Abschnitt, der mit "Charakteristika, die in einer Leukozyten- Verminderungsvorrichtung wünschenswert sind" überschrieben war, ausgeführt wurde, wird eine Adsorption von Leukozyten auf Faseroberflächen weitgehend als der Mechanismus der Leukozytenabscheidung akzeptiert. Da die Oberflächenfläche eines gegebenen Gewichts von Fasern umgekehrt proportional dem Durchmesser der Fasern ist und ein Abscheiden von Leukozyten durch Adsorption an den Faseroberflächen ein signifikanter Mechanismus zur Leukozytenverminderung ist, kann erwartet werden, daß feinere Fasern eine höhere Kapazität haben und daß die Menge, wie sie durch das Gewicht der Fasern gemessen wird, die notwendig ist, um eine gewünschte Effizienz zu erhalten, kleiner sein wird, wenn die verwendeten Fasern kleiner im Durchmesser sind.
Aus diesem Grund und weil es gut bekannt ist, daß feinere Fasern ganz allgemein zu einer höheren Effizienz und einer längeren Lebensdauer von Filtern beitragen, ist es der Trend gewesen, feinere Fasern für eine Leukozytenverminderung zu verwenden. Historisch gesehen sind sie, bald danach, als die Technologie, die benötigt wird, um Fasern mit kleinerem Durchmesser herzustellen, sich entwickelt hat, in Gehäuse gepackt worden und/oder ist vorgeschlagen worden, daß sie zur Leukozytenverminderung verwendet werden.

Auswahl einer Faser für Leukozytenverminderungsvorrichtungen

Eine Anzahl von gewöhnlich verwendeten Fasern einschließlich Polyester, Polyamide und Acrylverbindungen bieten sich selbst einem Strahlungsaufpfropfen an, weil sie einen adäquaten Widerstand gegen eine Verschlechterung durch Gammastrahlung bei den Niveaus aufweisen, die zum Aufpfropfen benötigt werden, und sie enthalten Gruppen, mit denen vorhandene Monomere reagieren können. Andere Fasern, wie zum Beispiel Polypropylen können weniger leicht einer Modifikation durch Aufpfropfen angepaßt werden.
Wie oben festgestellt, sollten Faserdurchmesser so klein wie möglich sein. Synthetische Fasern, die durch konventionelle Spinndüsen-Extrusion und Ziehen hergestellt sind, sind gegenwärtig nicht verfügbar für kleinere Durchmesser als 6 um.
Schmelzblasen, bei dem geschmolzenes Harz durch einen Hochgeschwindigkeitsstrom von Gas in Fasern verfeinert wird und als eine nichtverwebte Gewebebahn gesammelt wird, sind in den 60er- und 70er-Jahren in Produktion gekommen und sind schrittweise über die Jahre bezüglich der unteren Grenze des Faserdurchmessers, mit denen Gewebebahnen hergestellt werden konnten, ausgedehnt worden. Innerhalb der letzten Jahre sind Gewebebahnen mit Faserdurchmessern von kleiner als 3 um erreicht worden, und in jüngster Zeit sind Faserbahnen in guter Qualität mit einem durchschnittlichen Faserdurchmesser kleiner als 2 um hergestellt worden. Einige Harze sind für ein Schmelzblasen von feinen Fasern besser geeignet als andere. Harze, die sich gut verarbeiten, sind Polypropylen, Polymethylpenten, Polyamide wie zum Beispiel Nylon 6 und Nylon 66, Polyester PET (Polyethylenterephthalat), und Polyester PBT (Polybutylenterephthalat). Es können weitere existieren, die noch nicht getestet worden sind. Von den oben aufgeführten Harzen ist Polyester PBT ein bevorzugtes Material, weil es sich selbst einem Strahlungsaufpfropfen und einem nachfolgenden Umwandeln in vorgeformte Elemente einer kontrollierten Porengröße durch Warmverpressen empfiehlt.
Polyester PBT ist das prinzipielle Harz gewesen, das zur Entwicklung der Produkte dieser Erfindung verwendet wurde und ist außer für einen Teil eines Gelvorfilters das in den Beispielen verwendete Harz. Es sollte festgestellt werden, daß jedoch andere Harze gefunden wurden, aus denen Fasern hergestellt werden können und die als Matten oder Gewebebahnen gesammelt werden, und zwar mit Fasern, die so klein wie etwa 1,5 um im Durchmesser oder kleiner sind, und daß solche Produkte für die Herstellung von gleicheffizienten und noch kleineren Leukozyten- Verminderungsvorrichtungen gut geeignet sind, wobei ihr CWST falls nötig für den optimalen Bereich eingestellt wurden. In ähnlicher Weise können Glas und andere Fasern, wenn sie geeignet behandelt werden, geeignete Vorrichtungen mit einem sehr niedrigen Rückhaltevermögen von Blut liefern.

Beschreibung einer beispielhaften Verminderungsvorrichtung

Wie in den Fig. 1 bis 4 gezeigt, weist eine beispielhafte Verminderungsvorrichtung 10 im allgemeinen ein Gehäuse 11 und ein Trennelement oder eine Filter-Adsorberanordnung 12 auf. Das Gehäuse 11 hat einen Einlaß 13 und einen Auslaß 14 und definiert einen Fluidströmungsweg zwischen dem Einlaß 13 und dem Auslaß 14. Die Filter-Adsorberbaugruppe 12 ist innerhalb des Gehäuses 11 über den Fluidstromweg angeordnet und dient dazu, unerwünschte Substanzen abzutrennen wie zum Beispiel Gele, Fettkügelchen, zusammengeballte Stoffe bzw. kleine Massen und Leukozyten, aus einem Fluid, wie zum Beispiel einer Suspension aus gepackten roten Blutkörperchen, das durch das Gehäuse 11 fließt.
Gehäuse können ausgelegt werden, um eine Vielzahl von Formen von Filter-Adsorberanordnungen aufzunehmen. Eine solche Art ist zum Beispiel ein Quader. Diese und andere mögliche Formen würden im Prinzip alle funktionstüchtig sein, vorausgesetzt, daß eine adäquate Strömungsfläche gewährleistet ist.
Eine quaderförmige Filter-Adsorberanordnung würde in der Theorie eine ökonomischere Verwendung von Material erlauben, würde aber weniger zuverlässig sein, wenn eine Preßpassungsdichtung in der unten für Gehäuse beschriebenen Art verwendet würde, die mit scheibenförmigen Filter- Adsorberanordnungen befestigt sind. Wenn ein Dichten durch eine Kantenpressung über den Umfang erhalten wird, wird eine signifikante effektive Fläche an der Dichtung verloren. Aus diesen Gründen sind zylindrische Gehäuse mit scheibenförmigen Filter-Adsorberanordnungen, die mit einer Preßpassungsdichtung montiert sind, bevorzugt, obwohl andere Formen verwendet werden können. Kreisförmige Gehäuse mit einer effektiven Querschnittsfläche von etwa 62 cm² sind beim Entwickeln dieser Erfindung verwendet worden.
Gehäuse können aus irgendeinem geeigneten undurchlässigen Material hergestellt sein, einschließlich ein undurchlässiges Thermoplastmaterial. Das Gehäuse kann zum Beispiel vorzugsweise aus einem transparenten Polymer, wie zum Beispiel ein Acryl- oder Polycarbonatharz durch Spritzgießen hergestellt werden. Nicht nur, daß solch ein Gehäuse leicht und ökonomisch hergestellt wird, es erlaubt auch die Beobachtung des Durchganges von Fluid durch das Gehäuse. Die Gehäuse sind ausgelegt, um eine normale Fehlbenutzung während des Betriebes sowie inneren Drükken bis zu etwa 3 psi (0,2 kg/cm²) zu widerstehen. Das erlaubt eine leichte Konstruktion, die ein wünschenswertes Merkmal dieser Erfindung ist, die durch die Verwendung von vorgeformten Filter-Adsorberanordnungen ermöglicht wurde. Die Kraft, die benötigt wird, um die Fasern einer effizient entworfenen Filter-Adsorberanordnung durch Packen von Fasern in ein Gehäuse zusammenzudrücken, ist etwa 68 kg groß für eine 62 cm² große Scheibe oder etwa 1,1 kg/cm², was eine schwerere, sperrigere und teurere Gehäusekonstruktion erfordert.
Während das Gehäuse in einer Vielzahl von Konfigurationen gestaltet werden kann, ist das Gehäuse 11 der beispielhaften Abtrennvorrichtung 10 vorzugsweise in zwei Abschnitte gestaltet, das heißt in einen Einlaßabschnitt 15 und einen Auslaßabschnitt 16. Der Einlaßabschnitt 15 weist eine kreisförmige Einlaßplatte 20 auf, und die Innenoberfläche der kreisförmigen Einlaßplatte 20 definiert eine Wand, die der stromaufwärtigen Oberfläche der Filter-Adsorberanordnung 12 zugewandt ist.
Der Einlaß 13 liefert das Fluid zu einem Einlaßsammler 22 zwischen der Wand 21 und der stromaufwärtigen Oberfläche der Filter-Adsorberanordnung 12. Wie durch einen Aspekt der Erfindung vorgesehen, liefert der Einlaß 13 das Fluid zu dem Einlaßsammler 22 an oder nahe dem Boden des Gehäuses 11, wie in den Fig. 1 und 2 gezeigt.
Der Einlaß kann verschiedenartig konfiguiert sein. Der Einlaß 13 der beispielhaften Abtrennvorrichtung 10 weist jedoch eine Längseinlaßrippe 23 auf. Die Einlaßrippe 23 erstreckt sich entlang der äußeren Oberfläche der kreisförmigen Einlaßplatte 20 parallel zu einer diametralen Achse A des Gehäuses 11, die im Gebrauch so angeordnet ist, daß die diametrale Achse A im allgemeinen vertikal orientiert ist. Das obere Ende der Einlaßrippe 23 kann die Gestalt eines Stutzens zum Aufnehmen einer hohlen Spitze 24 haben, die verwendet wird, um den Boden eines das Fluid enthaltenden Beutels, wie zum Beispiel eines Blutbeutels, zu durchstechen. Der Einlaß 13 weist des weiteren einen Einlaßdurchgang 25 auf, der sich an dem oberen Ende der hohlen Spitze 24 öffnet, sich durch die hohle Spitze 24 und die Einlaßrippe 23 erstreckt und mit dem Einlaßsammler 22 an dem Boden des Einlaßabschnittes 15 kommuniziert.
Die Wand 21 der kreisförmigen Einlaßplatte 20 weist eine Vielzahl von im allgemeinen konzentrischen kreisförmigen Rippen 26 auf, die konzentrische kreisförmige Nuten 27 bilden. Die Rippen 26 stoßen an die stromaufwärtige Fläche der Filter-Adsorberanordnung 12. Wie in Fig. 2 gezeigt, enden die Rippen 26 in dem unteren Abschnitt des Einlaßabschnittes 15, was einen Durchgang oder Zugang 30 definiert. Der Zugang 30 erstreckt sich zwischen den Einlaßdurchgang 25 und jede kreisförmige Nut 27, was es dem Fluid erlaubt, von dem Einlaßdurchgang 25 zu den kreisförmigen Nuten 27 zu strömen.
Gemeinsam definieren die kreisförmigen Nuten 27 und der Zugang 30 den Einlaßsammler 22, der das Fluid, das durch den Einlaßdurchgang 25 über die gesamte stromaufwärtige Oberfläche der Filter-Adsorberanordnung 12 geliefert wird, verteilt. Um zu verhindern, daß zusammengeballte Stoffe und andere große Hindernisse die Strömung am oder in der Nähe der Verbindung des Einlaßdurchganges 25 und des Einlaßsammlers 22 blockieren, und zur gleichen Zeit, um ein Rückhaltevolumen in dem Gehäuse 11 zu minimieren, ist die Tiefe des Einlaßsammlers 22 an dem Boden des Gehäuses 11 am größten und verringert sich entlang der vertikalen Achse A auf einen Minimalwert an der horizontalen Mittellinie des Gehäuses 11.
Der Auslaßabschnitt 16 des Gehäuses 11 weist eine kreisförmige Auslaßplatte 31 und einen zylindrischen Kragen 32 auf, der sich von dem Umfang der kreisförmigen Auslaßplatte 31 zu dem Umfang der kreisförmigen Einlaßplatte 20 erstreckt. Der zylindrische Kragen 32 ist vorzugsweise einstückig mit der kreisförmigen Auslaßplatte 31 ausgebildet und mit der kreisförmigen Einlaßplatte 20 in irgendeiner geeigneten Art verbunden, zum Beispiel durch Kleben oder Schallschweißen.
Die Innenoberfläche der kreisförmigen Auslaßplatte 31 definiert eine Wand 33, die der stromabwärtigen Oberfläche der Filter-Adsorberanordnung 12 zugewandt ist. Die Wand 33 weist eine Vielzahl von im allgemeinen konzentrischen kreisförmigen Rippen 34 auf, die konzentrische kreisförmige Nuten 35 definieren. Die Rippen 34 stoßen gegen die stromabwärtige Oberfläche der Filter-Adsorberbaugruppe 12. Die kreisförmigen Nuten 35 definieren zusammen einen Auslaßsammler 36, der das Fluid sammelt, das durch die Filter-Adsorberanordnung 12 hindurchgeht. Die Tiefe des Auslaßsammlers 36 ist so klein wie möglich ausgeführt, um ein Rückhaltevolumen innerhalb des Gehäuses 11 zu minimieren, ohne unzulässig den Fluidstrom einzuschränken.
Wie durch einen anderen Aspekt der Erfindung vorgesehen ist, weist die Wand 33 des weiteren einen Durchgang wie zum Beispiel einen Schlitz 40 auf, der mit dem Auslaß 14 an oder nahe dem Oberteil des Auslaßabschnittes 16 kommuniziert. Der Schlitz 40, der Fluid von jeder der kreisförmigen Nuten 35 sammelt und das Fluid zu dem Auslaß 14 leitet, erstreckt sich vorzugsweise von dem Boden bis zu dem Oberteil des Auslaßabschnittes 16 entlang der vertikalen Achse A. In der beispielhaften Abtrennvorrichtung 10 bleibt die Breite der Schlitze 40 konstant, die Tiefe der Schlitze 40, die größer als die Tiefe des Auslaßsammlers 36 ist, vergrößert sich jedoch von dem Boden zu dem Oberteil des Auslaßabschnittes 16 entlang der vertikalen Achse A. In alternativer Weise kann die Höhe kleiner als der Durchmesser des Gehäuses sein, die Breite kann variieren, oder die Tiefe kann konstant bleiben. Zum Beispiel kann sich der Schlitz von dem Oberteil des Gehäuses entlang der vertikalen Achse A um eine Entfernung in dem Bereich von etwa 80 % des Innendurchmessers des Gehäuses erstrecken.
Der Auslaß 14 kann unterschiedlich konfiguriert sein. Der Auslaß 14 der beispielhaften Verminderungsvorrichtung 10 weist jedoch eine längliche Auslaßrippe 41 auf, die sich entlang der Außenoberfläche der Auslaßplatte 31 parallel zu der vertikalen Achse A erstreckt. Das untere Ende der Auslaßrippe 41 kann als ein Röhrenverbindungsstück oder als ein Stutzen zum Aufnehmen eines Röhrenverbindungsstückes oder einer anderen Vorrichtung gestaltet sein. Der Auslaß 14 weist des weiteren einen Auslaßdurchgang 42 auf, der mit dem Schlitz 40 an oder nahe dem Oberteil des Gehäuses 11 kommuniziert, erstreckt sich durch die Auslaßrippe 41 und öffnet sich an dem unteren Ende der Auslaßrippe 41.
Wenn das Blut durch die Vorrichtung zu fließen beginnt, sie vom Boden her füllt und oben entleert, wird Luft weggedrückt und fließt in Richtung auf den und aus dem Auslaßdurchgang 42 heraus. Durch einen sorgfältigen Entwurf der beispielhaften Vorrichtung ist es ermöglicht worden, die Situation, bei der etwas Flüssigkeit den Bereich neben dem Auslaßdurchgang 42 erreicht, bevor die gesamte Luft aus den inneren Teilen der Gehäuseanordnung entfernt ist, zu reduzieren, jedoch nicht vollständig zu eliminieren. Beim Fehlen des Schlitzes 40 würde dieser zurückbleibende Luftstrom eine einige rote Blutkörperchen enthaltende Suspension in den Auslaßdurchgang 42 tragen. Der Schlitz 40 ermöglicht es dem so transportierten Blut, in den Schlitz zu strömen, wo die Luft unschädlich aus der flüssigen Suspension abgetrennt werden kann. Die Luft steigt dann unschädlich zu dem Auslaß 14 vor dem ansteigenden Fluidniveau in dem Schlitz 40 und wird fast vollständig ausgestoßen, bevor das Flüssigkeitsniveau das Oberteil des Auslaßsammlers 36 und des Auslaßdurchganges 42 erreicht. Somit wird Luft sehr effizient aus dem Gehäuse 11 der beispielhaften Verminderungsvorrichtung 10 gemäß der Erfindung entfernt. In einer Verminderungsvorrichtung zum Beispiel, die einen Innendurchmesser von etwa 8,9 cm, ein Anfangsluftvolumen von 36 cm³ und einen 8 cm hohen Schlitz hat, etwa 0,73 cm breit, etwa 0,2 cm tief am Boden und 0,33 cm tief am oberen Teil ist, wird das Restluftvolumen, das durch den Auslaß strömt, nachdem 1 oder 2 cm³ Blut durch den Auslaß geströmt sind, kleiner als etwa 0,1 cm³ geschätzt.
Um die Bedeutung der Schlitz- und Strömungsdurchgangs-Konfiguration zu verstehen, wird der äquivalente Betrieb einer konventionellen Leukozytenverminderungseinheit beschrieben.
In konventionellen Einheiten tritt Fluid an dem oberen Teil des Gehäuses ein und verläßt es an dem Boden. Das Gehäuse so einer Einheit ist typischerweise durch eine Plastikröhre zwischen einem Blutbeutel stromaufwärts von dem konventionellen Gehäuse und einer transparenten Tropfenkammer stromabwärts von dem konventionellen Gehäuse und somit dem Patienten verbunden. Während der Inbetriebnahme wird das Gehäuse zusammen mit der Tropfenkammer auf den Kopf gestellt, und Blut wird durch das konventionelle Gehäuse in die Tropfenkammer gedrückt. Das hat den Nachteil, daß etwas statischer Druck verloren geht, jedoch, etwas tiefgründiger, daß das Fluid den Ausgang des konventionellen Gehäuses erreicht und in die Tropfenkammer eintritt, während etwa 1 bis 2 cm³ oder mehr Luft noch in dem konventionellen Gehäuse gefangen ist. Die Blutbankpraxis erfordert, daß das Luftvolumen, das zu dem Sammelbeutel zugeführt wird, auf dem niedrigstmöglichen Wert gehalten wird, selbst 1 oder 2 cm³ sind unerwünscht.
Die Filter-Adsorberanordnung 12 weist vorzugsweise eine Vielzahl von individuell vorgeformten Schichten auf, wie weiter unten unter der Überschrift "Herstellung von fasrigen Elementen" beschrieben ist. Während des Entwicklungsstadiums wurden Gehäuse zum Testen konstruiert, die die grundlegende innere Konfiguration beinhalteten, die oben beschrieben wurde, waren aber zusätzlich variabel bezüglich der Dicke der Filter- Adsorberanordnung. In dieser Art war es möglich, Filter-Adsorberanordnungen zu testen, die in der Gesamtdicke variierten. In jedem Fall wurde der Abstand zwischen den Spitzen der Rippen 26, 36 des Einlaß- und des Auslaßabschnittes so eingestellt, daß er gleich der nominalen Gesamtdicke der Filter-Adsorberanordnung war.
Um eine Preßpassung der Filter-Adsorberanordnung 12 innerhalb des Gehäuses 11 zu gewährleisten, wurden die Filter-Adsorberelemente aus großen vorkomprimierten Platten auf einen Durchmesser von 0,1 bis 0,5 % größer als dem inneren Durchmesser des zylindrischen Kragens 32 geschnitten. Die Filter-Adsorberelemente wurden in so einer Art und Weise geschnitten, daß die wahre rechtwinklige zylindrische Form an ihren äußeren Kanten beibehalten wurde. Das, gepaart mit dem geringen Überdimensionieren, gewährleistet eine gute Kantendichtung, das heißt eine Preßpassung zwischen den äußeren Kanten der Filter-Adsorberanordnung 12, die aus den verschiedenen Filter-Adsorberelementen aufgebaut ist, und dem inneren Umfang des Gehäuses 11.

Herstellung eines Gelvorfilterelementes

Ein erstes Element von denen, die in das oben beschriebene Gehäuse eingebaut wurden, wird als ein Gelvorfilter bezeichnet. Ein Anteil von PRC-Proben enthält Gele, Fettkügelchen, oder Mikrozusammenballungen, die Filtermedien verstopfen können. Die Gele bilden eine Phase, die verschieden von und nicht mischbar mit dem Blutplasma ist, in dem sie suspendiert sind. Das Verfahren des Standes der Technik, um mit dem Verstopfen von Filtern fertig zu werden, ist eine Vergrößerung der Porenöffnungen der stromaufwärtigen Schicht oder der Schichten, und zwar kontinuierlich oder in relativ kleinen Stufen, diese Prozedur ist jedoch ineffizient, wenn sie auf eine Vorrichtung dieser Erfindung angewendet wird, da eine signifikante Anzahl von abgestuften Porengrößenschichten benötigt wird, und diese tendieren dazu, ein relativ großes Volumen einzunehmen, und aus diesem Grunde würden sie bewirken, daß ein unverhältnismäßiges Volumen von Blut innerhalb der Vorrichtung zurückgehalten wird. Wo die normale Einrichtung eine gleichmäßig abgestufte Porengröße fordert, und zwar kontinuierlich oder in relativ kleinen Stufen, ändert sich der Porendurchmesser der bevorzugten Produkte dieser Erfindung abrupt, und zwar um einen Faktor von etwa 10 in dem Übergang von dem Gelvorfilter (erstes Element) zu dem unmittelbar benachbart angeordneten Mikroaggregatfilter (zweites Element), wodurch eine wesentliche Reduzierung in dem Gesamtvolumen des Filterelementes verwirklicht wird.
Genadelte Gewebebahnen bzw. genadeltes Gewebe werden hergestellt, indem stabile Fasern verwendet werden, die bezüglich synthetischer Fasern gewöhnlich von einem kontinuierlichen Spinnfaden durch Schneiden oder Reißen des Spinnfadens in Längen von gewöhnlich 3 bis 6 cm herrühren. Diese geraden Stücke werden auf ein sich bewegendes Band gelegt, nachdem sie in Luft suspendiert sind, und die Fasern werden durch hin- und hergehende Nadeln mit Vielfachwiderhaken verflochten.
Die Fasern nehmen die Form irregulärer Schleifen, Kreise und Spiralen an, die durchsetzt sind mit einer Vielzahl von anderen irregulären Formen. Es gibt wenige gerade Abschnitte und noch weniger gerade Abschnitte sind länger als einen Bruchteil eines Millimeters. Eine bemerkenswerte Eigenschaft ist, daß mindestens etwa 90 % der Fasern für mindestens einen Teil ihrer Länge von der ebenen Struktur, die andere nicht verwebte Materialien charakterisiert, abstehen, das heißt signifikante Bereiche der Fasern von genadelten Medien sind nicht parallel zu der Ebene der Gewebebahn. Von Gelen nimmt man an, daß sie leicht in diesen Typ von Gewebebahn eindringen, jedoch effektiv innerhalb der Gewebebahn zurückgehalten werden, wie es durch die mikroskopische Nachtest-Überprüfung gesehen werden kann.
Die Struktur der genadelten Gewebebahnen ist in starkem Gegensatz zu einer Faserausrichtung im Vergleich mit nichtverwebten Materialien, wie zum Beispiel schmelzgeblasenen Gewebebahnen, in denen die Fasern im wesentlichen parallel zu der Ebene der Gewebebahn sind.
Genadelte Gewebebahnen sind im allgemeinen dicker, wenn sie hergestellt werden, als es zur Gelabscheidung gewünscht wird, und werden für eine optimale Verwendung warm-komprimiert auf eine kontrollierte kleinere Dicke. Es wurde herausgefunden, daß so hergestelltes Gewebe besonders effektiv beim Zurückhalten von Gelen ist. Des weiteren können solche Gewebe nahezu mit gesammeltem Gel gefüllt werden, und erlauben dennoch einen freien Strom von Blut zu den stromabwärtigen Komponenten des Systems. Während der Gelvorfilter Mikrozusammenballungen nicht direkt durch Filtration wiedergewinnt, können die Gele, die von ihm zurückgehalten werden, Mikrozusammenballungen enthalten, und diese werden zusammen mit den Gelen effizient zurückgehalten.
Die Gelvorfilter vom "Typ A", die in den Beispielen dieser Erfindung verwendet wurden, weisen eine genadelte Gewebebahn auf, die hergestellt wurde, indem Polyester-PET-Fasern mit einem mittleren Durchmesser von etwa 23 um verwendet wurden, und die durch Polyethylenisoterephthalat bondiert wurden. Das Nenngewicht ist etwa 0,008 g/cm². Die Faserschmälze wird entfernt, indem eine heiße Lösung aus Trinatriumphosphat und einem Detergenz verwendet wurde, und die Gewebebahn wird dann sorgfältig gewaschen und vor einem Gebrauch getrocknet.
Eine genadelte Gewebebahn, die identisch mit der oben beschriebenen Gewebebahn ist, wurde als eine der Komponenten des Gelvorfilter des US-Patentes Nr. 4,925,572 (US-Patent-Anmeldung Nr. 07/259,773, angemeldet am 19. Oktober 1988) verwendet. Zur Verwendung für von frisch gezogenem Blut stammenden PRC, das relativ weniger Gele und Mikrozusammenballungen hat, ist derselbe Gelvorfilter verwendet worden, jedoch auf eine kleinere Dicke zusammengepreßt worden, wie unten beschrieben.
Andere Gelvorfilter, die in Vorrichtungen dieser Erfindung verwendet werden können, weisen schmelzgeblasene Fasergewebebahnen auf. Fasern in dem Gelvorfilter haben typischerweise Faserdurchmesser von 10 bis 30 um, vorzugsweise etwa 20 um.

Herstellung eines bevorzugten Mikroaggregatfilters

In dem US-Patent 4,925,572 (US-Patentanmeldung Nr. 07/259,773, angemeldet am 19. Oktober 1988) sind drei Schichten einer Vorfiltration beschrieben. Zur Verwendung für frische PRC können weniger Vorfiltrationsschichten verwendet werden, oder überhaupt keine muß verwendet werden, und zwar bei kleinem oder keinem Verstopfungsrisiko. Unter den Proben, die durch diese Erfindung bereitgestellt wurden, haben wir als den Mikroaggregatfilter eine 6,5 mg/cm² Schicht einer Gewebebahn von Fasern mit einem Durchmesser von 3,2 um verwendet, der sich eine Gewebebahnschicht mit 6,9 mg/cm² von Fasern mit einem Durchmesser von 2,9 um anschloß. Diese sind zu einem Hohlraum-/bzw. Porenvolumen von 74 % bis 84 % komprimiert. Die Fasern beider dieser Schichten sind oberflächenaufgepfropft, um eine CWST im Bereich von 60 bis 70 dyn/cm zu gewährleisten.

Herstellung eines Adsorbtions-/Filtrationselementes

Leukozyten werden nur zu einem geringen Grad durch den Gelvorfilter und einen Mikroaggregatfilter abgeschieden. Den Hauptbeitrag für eine Leukozytenabscheidung leistet das Adsorbtions-/Filtrationselement, das vorzugsweise eine oder mehrere heißkomprimierte Vorformen von identischen Mehrfachschichten einer schmelzgeblasenen Gewebebahn mit relativ kleinen Faserdurchmessern aufweist.

Vorformen und Montage dieser Elemente

In einem bevorzugten Filter der Erfindung erfolgt die Strömung durch die oben genannten Elemente in der Reihenfolge, in der sie aufgeführt sind, das heißt Gelvorfilter, Mikroaggregatfilter und dann das Adsorbtions-/Filtrationselement. Der Gelvorfilter weist vorzugsweise etwa zwei bis vier Schichten auf, der Mikroaggregatvorfilter weist vorzugsweise eine bis vier Schichten auf, und das Adsorbtions-/Filtrationselement weist im allgemeinen eine oder mehrere Vorformen auf, wobei jede eine Anzahl von Schichten aufweist. In einem bevorzugteren Ausführungsbeispiel weist das Adsorbtions-/Filtrationselement zwei Gruppen von Mehrfachschichten auf, wobei jede ein unterschiedliches Porenvolumen aufweist. Mehrfachschichten können für das Adsorbtions-/Filtrationselement bevorzugt sein, weil der Schmelzblasprozeß so ist, daß ein Herstellen einer einzigen Schicht mit dem benötigten Gewicht, der benötigten Dicke, des benötigten Faserdurchmessers und der benötigten Gleichmäßigkeit schwierig ist.
Diese Mehrfachschichten können als individuelle vorgeformte Schichten verwendet werden, die in der angegebenen Reihenfolge montiert sind, es ist jedoch manchmal zweckmäßiger, sie als Unterbaugruppen herzustellen. In einer bevorzugten Konfiguration des Gelvorfilter sind zwei Schichten eines genadelten Mediums und eines schmelzgeblasenen Mediums zusammen heißkomprimiert in eine einzige Vorform, während in einer anderen Konfiguration zwei oder mehr vorkomprimierte Schichten einer schmelzgeblasenen Gewebebahn als separate Schichten verwendet wurden.
Die oben und in den Beispielen zitierten Werte können innerhalb von Grenzen variiert werden, während sie dennoch den Zielen dieser Erfindung entsprechen. Um zu bestimmen, ob irgendeine besondere Variation ein vollständig gleichwertiges Produkt liefert, sind Tests erforderlich. Somit sollte klar sein, daß es als ein Leitfaden für den Entwurf einer Vorrichtung beabsichtigt ist, die den genannten Zielen dieser Erfindung entsprechen, während präzise Materialien, Faserdurchmesser, Gewichte, Dichten, Dicken und die Anzahl von Schichten etwas variiert werden können, während gleiche oder möglicherweise sogar bessere Ergebnisse erhalten werden, die hier offenbart sind, und daß Vorrichtungen, die mit solchen Variationen hergestellt wurden, innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung fallen.
Mit Ausnahme des Gelvorfilters sind alle Elemente vorzugsweise oberflächenbehandelt auf eine CWST über etwa 45 dyn/cm, aber nicht über 75 bis 80 dyn/cm, und bevorzugter von 60 bis 70 dyn/cm.
Heißkomprimierte Elemente-Vorformen, die hergestellte wurden, indem schmelzgeblasene fasrige Matten verwendet wurden, die oberflächenmodifiziert worden sind, um ihre CWST-Werte um 5 oder mehr dyn/cm anzuheben, sind eindeutig besser bezüglich Festigkeit und Widerstand gegen Zerfasern im Vergleich mit Scheiben, die durch Heißkompression hergestellt wurden, der sich ein Strahlungsaufpfropfen anschloß. Aufpfropfen vor einer Heißkompression ist aus diesem Grunde bevorzugt; betriebsfähige Elemente könnten jedoch durch Heißkompression hergestellt werden, der sich ein Aufpfropfen anschließt.
Während die durch diese Erfindung bereitgestellten Beispiele Heißkompression verwendet haben, um die einstückigen Elemente zu bilden, die sich zusammen verbinden, um eine Vorfiltration, eine Gelabscheidung und eine Adsorption zu gewährleisten, wäre es vernünftig, die einstückigen Elemente durch andere Mittel auszubilden, wie zum Beispiel Harzbondieren, und eine Vorrichtung, die diese oder ähnliche Alternativen ausnutzt, liegt innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung.
Schmelzgeblasene Fasern sind zur Verwendung in allen außer der ersten Schicht dieser Vorrichtungen bevorzugt gewesen. Sollten feinere schmelzgeblasene oder andere feine Fasern, zum Beispiel Fasern, die durch mechanische Fibrillation von Fasern mit größerem Durchmesser oder durch andere Mittel hergestellt wurden, in Zukunft verfügbar werden, würde ihre Verwendung in Elementen für Leukozytenverminderungsvorrichtungen innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung sein.

Kantenabdichten der vorgeformten Elemente in dem Gehäuse

Das Gehäuse hat vorzugsweise im allgemeinen eine Scheibenform, oder etwas präziser festgestellt, hat teilweise die Form eines geraden bzw. rechtwinkligen Zylinders. Die vorgeformten Elemente sind auch in gerader zylindrischer Form hergestellt, und zwar in einer Abmessung von 0,1 bis 0,5 % größer im Durchmesser als der der inneren Oberfläche des Gehäuses. Wenn sie zusammengebaut sind, erhält man eine gute Dichtung ohne erfaßbares Vorbeiströmen während des Betriebes.
Um ein gutes Abdichten zu erzielen, müssen kreisförmige Elemente eine wirklich gerade zylindrische Form haben. Diese Form wird nicht erzielt mit allen Mitteln bzw. Werkzeugen, durch die die Elemente in eine kreisförmige Form geschnitten werden können; zum Beispiel gewährleistet ein naheliegendes Mittel, Ausstanzen eines Kreises, indem eine Stahlschneidform verwendet wird, keine akzeptable äußere Dichtung.
Statt dessen muß die Scheibe auf ihren endbearbeiteten Durchmesser geschnitten werden, indem Einrichtungen verwendet werden, die die Geometrie eines wahren geraden Zylinders an den Schneidkanten erreichen. Das ist in der Praxis dieser Erfindung durch eine Konstruktion eines Ringmessers des benötigten Durchmessers erzielt worden, das rotiert wird, um einen wahren geraden Zylinder zu schneiden, während die innere und die äußere Oberfläche der vorkomprimierten Platte, aus der die Scheibe geschnitten wird, sanft aber fest am Ort gehalten werden.
Kreisförmige Gehäuse können an eine Prozedur angepaßt werden, in der ein Beutel, der das gesammelte PRC enthält, an dem Filter aseptisch angebracht ist, woran sich die Anwendung von Druck auf den PRC enthaltenden Beutel anschließt, um die PRC durch den Filter in einen zweiten Sammelbeutel hinein zu drücken.
In einer alternativen Prozedur werden der Filter und ein zweiter PRC- Sammelbeutel als Teil des Blutsammelsets vor dem Anbringen des Sets an den Blutspender vorgesehen. Wenn diese Prozedur angewendet wird, wird das Blut in den ersten Sammelbeutel gezogen, dieser Beutel wird zusammen mit dem Filter und den Hilfsbeuteln in das Zentrifugengefäß angeordnet, dem sich ein Drehen der Baugruppe anschließt, um die PRC herzustellen. Zur Verwendung in dieser Prozedur ist es aus Gründen der Ökonomie wünschenswert, ein möglichst kleines Gefäß zu verwenden. Um das zu ermöglichen, kann es bevorzugt sein, daß der Filter eine andere als eine kreisförmige Form hat, zum Beispiel eine rechteckige Form. Rechteckige Filter können durch eine Preßpassung an ihrer äußeren Kante in ein rechteckiges Gehäuse abgedichtet werden, sie können jedoch zusätzlich oder in alternativer Weise vorzugsweise eine periphere Druckdichtung haben.

CWST der Elemente

Das Gelvorfilter-(erste)-Element kann ohne Schaden eine niedrige CWST haben und in der Tat in diesem Zustand besser funktionieren. Die Ergebnisse der Tests, in denen ausreichend PRC durch eine Vorrichtung hindurchgeschickt wird, um ein Verstopfen oder nahezu ein Verstopfen zu bewirken, dem sich eine Zerlegung, Inspektion und ein Testen des Druckabfalls der individuellen Schichten anschloß, zeigen, daß eine geringe, wenn überhaupt eine Verbesserung durch ein Erhöhen der CWST dieser Schicht verwirklicht werden kann. Das Mikroaggregatfilterelement und das Adsorptions-/Filtrationselement sind vorzugsweise auf eine CWST von zwischen 55 bis 80 dyn/cm und bevorzugter auf zwischen 60 und 70 dyn/cm und noch bevorzugter auf zwischen 62 und 68 dyn/cm modifiziert.

Rückgewinnung der roten Blutkörperchen

Keine signifikanten Änderungen im Hämatokrit wurden erfaßt, wenn die Hämatokrit-Werte für das Blut in dem Beutel mit dem Abstrom von den Vorrichtungen, die durch diese Erfindung bereit gestellt wurden, verglichen wurden.
Einiges von dem hereinkommenden Blut oder PRC geht verloren infolge des Zurückhaltens innerhalb der Verminderungsvorrichtung. Dieser Verlust wird als Blut-Rückhaltevolumen bezeichnet.

Charakterisierung von porösen Medien durch physikalische Eigenschaften

Formeln sind vorgeschlagen wurden, um Porendurchmesser vorherzusagen. Diese Formeln verwenden typischerweise Faserdurchmesser, zum Beispiel gemäß Bestimmung durch BET-Testen; Schütt-(scheinbare)-Dichte; und Faserdichte. Eine solche Formel berechnet zum Beispiel den mittleren Abstand zwischen Fasern. Der mittlere Abstand zwischen Fasern kann jedoch nicht ein bedeutungsvoller Voranzeiger der Leistungsfähigkeit sein, da es in jeglichem Flüssigkeitsströmungsweg die größte Pore oder die größten Poren sind, die die Leistungsfähigkeit steuern, und das trifft insbesondere auf deformierbare "Partikel" wie zum Beispiel Leukozyten zu. In einer fasrigen Matte, wie zum Beispiel einer, die durch Schmelzblasen hergestellt ist, sind die Fasern in einer Zufallsart abgelegt, und die Porengrößenverteilung ist ziemlich breit. Andere Mittel zum Bilden von fasrigen Matten, wie zum Beispiel Luftschichten oder Ausbilden auf einem Fourdrinier-Schirmgitter, liefern auch breite Porengrößenverteilungen. Unter diesen Umständen ist der mittlere Abstand zwischen Fasern eindeutig eine schwache Anzeige der Leistungsfähigkeit. Eine Vielzahl anderer Formeln ist vorgeschlagen worden, um eine Berechnung der Porendurchmesser aus Daten über Faserdurchmesser, Faserdichte und Schüttdichte zu ermöglichen, die Anmelder kennen jedoch keine Formel, die sich als nützlich zum a priori Berechnen des effektiven Porendurchmessers von Filtern für einen Flüssigkeitsbetrieb herausgestellt haben. Eine Messung von Faseroberflächenfläche, zum Beispiel durch Gasadsorption - die weit verbreitet als "BET"-Messung bezeichnet wird - ist eine brauchbare Technik, da die Oberflächenfläche eine direkte Anzeige des Grades der Faseroberfläche ist, die verfügbar ist, um Leukozyten durch Adsorption abzuscheiden. Zusätzlich kann die Oberflächenfläche von schmelzgeblasenen PBT-Gewebebahnen verwendet werden, um Faserdurchmesser zu berechnen. Als ein Beispiel sei PBT mit einer Dichte von 1,38 g/cm³ verwendet.
Gesamtvolumen von Faser in Gramm = 1/1,38 cm³ , und dieses Volumen ist gleich der Faserquerschnittsfläche multipliziert mit ihrer Länge, somit
πd²L/4 = 1/1,38 (1)
Die Oberflächenfläche der Faser ist
πdL = Af (2)
Dividieren von (1) durch (2)
d/4 = 1/1,38Af
und d = 4/1,38Af = 2,9/Af oder (0,385Af)&supmin;¹
wobei L = die Gesamtlänge der Faser pro Gramm,
d = der durchschnittliche Faserdurchmesser in Zentimetern,
und Af = die Faseroberflächenfläche in cm²/g sind.
Wenn die Einheiten von d um sind, werden die Einheiten von Af Quadratmeter pro Gramm (m²/g), was hier nachfolgend verwendet werden wird. Für andere als PBT-Fasern wird ihre Dichte durch die von PBT ersetzt.
Eine zweite zum adäquaten Beschreiben eines porösen Mediums notwendige Eigenschaft, um sie reproduzieren zu können, ist ihr Porendurchmesser (Dp). Für diesen Zweck haben wir einen modifizierten OSU-F2- Test verwendet; dieser Test und seine Verwendungsart werden in dem folgenden Abschnitt beschrieben.
Andere Eigenschaften, die ein poröses Medium beschreiben, weisen die scheinbare (Schütt-) Dichte (p) in Gramm/Kubikzentimeter (g/cm³), die Faserdichte (auch in g/cm³), die Dicke (t) der Elemente des Mediums, die in Zentimeter (cm) angegeben werden, die Querschnittsfläche, die für eine Strömung durch das filternde Element verfügbar ist, in Quadratzentimeter (62 cm² für alle Beispiele) und die CWST in dyn/cm auf. Ein Spezifizieren dieser Parameter definiert einen Filter oder ein Filter- Adsorberelement mit vorhersagbarem Verhalten, wenn er für eine Leukozytenverminderung verwendet wird.

Verarbeiten von Blut unter Verwendung der Produkte dieser Erfindung

In der gegenwärtigen Blutbankpraxis, bei der es wünschenswert ist, daß Plättchenkonzentrat (platelet concentrate = PC) zurückgewonnen wird, ist die Abfolge des Betriebes wie folgt:
a. Ausführen eines Veneneinstichs und Ziehen von etwa 400 bis etwa 450 ml Blut in einen sterilen Sammelbeutel, in dem vorher ein Antikoagulanzmittel angeordnet worden ist. Dieser Sammelbeutel ist an zwei anderen Beuteln über eine T-Verbindung durch Schläuche verbunden, wobei diese Beutel als Plättchenbeutel bzw. als Plasmabeutel bezeichnet werden.
b. Der Sammelbeutel wird dann in einer Zentrifuge angeordnet und etwa 3 Minuten lang bei Bedingungen rotiert, die etwa 2000 g (das heißt 2000fache Schwerkraft) entwickelt, während dessen die roten Blutkörperchenn konzentriert werden und die PRC sich am Boden in dem Beutel bilden.
c. Der Sammelbeutel wird dann in einer Vorrichtung angeordnet, die als ein "Auspresser" bezeichnet wird, die jedoch in einer gebräuchlich verwendeten Version als ein "Plasmaextraktor" bezeichnet wird. Der Auspresser drückt den Beutel bzw. die Tasche zusammen, indem er 7,03 x 10² bis 1,05 x 10³ kg/m² (1 bis 1,5 psi) Innendruck entwickelt. Der Bediener öffnet ein Ventil am Oberteil des Beutels, wodurch das das Plasma und die meisten der Plättchen enthaltende Überschußfluid in den Plättchenbeutel abgegossen werden kann und wodurch in dem Sammelbeutel 170 bis 250 ml PRC verbleiben. Es sind die PRC, die in einem separaten Schritt durch den Filter dieser Erfindung verarbeitet werden, um ihren Leukozytengehalt zu reduzieren.
d. Die verbleibenden Schritte beim Blutverarbeiten, wie sie im allgemeinen praktiziert werden, sind ein Herstellen eines Plasmas oder eines Plättchenkonzentrates und eines Plasmas. Diese werden nicht beschrieben, da sie nicht zu dieser Erfindung gehören.
In alternativen Typen von Prozeduren, zum Beispiel die, die als Adsol oder SAG-M bezeichnet werden, ist die Prozedur von Schritt 1, 2 und 3 ähnlich, außer daß eine schärfere Drehung (ein höheres g) verwendet werden kann, und nach einem Abgießen der Überschußflüssigkeit in einen Auspresser werden die roten Blutkörperchen in einer physiologischen Lösung, die eine Salzlösung und ein Antikoagulanzmittel enthält, resuspendiert, was die PRC bildet.
In der Praxis dieser Erfindung werden als der nächste Schritt die gesammelten PRC, die durch diese oder ähnliche Verfahren hergestellt wurden, durch den Filter dieser Erfindung geleitet. Das kann in einem separaten Schritt ausgeführt werden, indem ein Filter und eine zweiter Sammelbeutel aseptisch an dem PRC-Beutel befestigt werden, und die PRC werden zum Beispiel durch einen Druckstoß, der einen Druck von etwa 0,4 kg/cm² entwickelt, gezwungen, durch den Filter in den zweiten Sammelbeutel hindurchzugehen. In alternativer Weise können der Filter und der zweite Sammelbeutel an dem unteren Ende des gesamten Blutsammelbeutels vor dem Sammeln des Blutes von dem Spender angebracht werden; dann wird, nachdem das Überschußfluid in dem Blutsammelbeutel durch Zentrifugieren und Abgießen entfernt worden ist, und während der Beutel noch in dem Auspresser ist, die PRC durch den Filter in den zweiten Sammelbeutel übertragen, indem der Druck verwendet wird, der durch den Auspresser bereitgestellt wird.

Beispiele

Alle durchgeführten Tests verwendeten Blut, das von Freiwilligen gezogen wurde und verarbeitet wurde, indem entweder Adsol oder CPDA-1 Antikoagulanzmittel innerhalb von sechs Stunden gemäß den Standards der American Association of Blood Banks verwendet wurden, um eine Einheit PRC bereitzustellen. Hämatokrite der PRC wurden aufgezeichnet und waren mit wenigen Ausnahmen im Bereich von 70 bis 80 %, während Hämatokrite von mit Adsol verarbeitetem Blut im allgemeinen im Bereich von 55 bis 65 % waren. Leukozytenzahlen der PRC vor dem Verarbeiten waren im Bereich von 3.500 bis 17.000 pro Mikroliter (ul).
Die Inbetriebnahmezeit wird definiert als die Zeit, die benötigt wird, um das Testgehäuse mit Fluid zu füllen.
Beutel-(d.h. Zustrom)-Leukozytenzahlen wurden bestimmt, indem ein Modell-ZM-Coulter-Zähler verwendet wird. Leukozytenzahlen werden als die Zahl pro Mikroliter (ul) bezeichnet. Das konventionelle Zentrifugierverfahren wurde verwendet, um Hämatokrite zu bestimmen.
Eine Verwendung von automatischen Zählern für die Abströme von Leukozytenverminderungsfiltern liefert unkorrekte Ergebnisse, da automatische Zähler ausgelegt sind, im Bereich eines normalen Leukozytengehaltes des Gesamtblutes und von normalen PRC betrieben zu werden. Somit ist der normale Betriebsbereich von automatischen Zählern 10³ bis 10&sup7; mal dem Niveau, das in den hier aufgeführten Beispielen erreicht wurde; als eine Folge sind automatische Zählerdaten auf diesen niedrigen Niveaus ziemlich nutzlos. Ein Verfahren, um den Grad der Verminderung von Leukozyten auf sehr niedrige Niveaus dieser Erfindung, das heißt eine Reduzierung der Leukozytenzahl um einen Faktor zwischen 10&sup5; und 10&sup7; (99,999 bis 99,99999 % Effizienz) zu überprüfen, ist nur kürzlich verfügbar geworden. Das Verfahren wurde entwickelt durch das Labor des amerikanischen Roten Kreuzes (ARC) in einem Zusammenarbeitsprojekt mit der Pall Corporation (Pall). Pall lieferte die notwendigen Filter hoher Effizienz, während die ARC das Prüfverfahren entwikkelte. Dieses Prüfverfahren, das danach routinemäßig in dem Pall Blutlabor praktiziert wurde, ist nachfolgend beschrieben. Das Zeta-Potential wurde bestimmt, indem eine konventionelle Strompotentialvorrichtung verwendet wird.
Die in den Beispielen verwendeten Elemente waren gerade kreisförmige Scheiben mit etwa 88,9 mm Durchmesser beim Einbau. Die gestapelten Schichten der Elemente mit einer Gesamtdicke von t cm wurden in ein Gehäuse eingebaut, wie oben beschrieben, mit einem Spiel von etwa t cm zwischen den Stirnflächen der zwei Sammler, das heißt zwischen den Spitzen der Rippen 26 auf der Einlaßplatte 20 und den Spitzen der Rippen 34 auf der Auslaßplatte 31, wie in Fig. 1 gezeigt. Nach dem Durchstechen des Blutbeutels wurde der Leukozytengehalt in der in dem vorhergehenden Teil dieses Abschnittes beschriebenen Art bestimmt.
Verluste an roten Blutkörperchen infolge Adsorption waren, wenn nicht aufgeführt, zu klein, um erfaßt zu werden. Für die Beispiele dieser Erfindung waren Verluste infolge eines Zurückhaltens innerhalb des Filtergehäuses etwa 30 cm³ PRC.
Porendurchmesser von Filtermedien wurden bestimmt, indem das modifizierte OSU-F2-Verfahren verwendet wurde, und wurden als der Durchmesser des harten Partikels bezeichnet, bei dem etwa 99,9 % der vorkommenden Teilchen abgeschieden wurden. Der F2-Test, der zur Herstellung von Porengrößenmessungen verwendet wurde, ist eine modifizierte Version des F2-Tests, der in den 70iger-Jahren an der Oklahoma State University (OSU) entwickelt wurde. In dem OSU-Test wird eine Suspension eines künstlichen Verschmutzungsstoffes in einem geeigneten Testfluid durch den Testfilter geleitet, während kontinuierlich stromaufwärts und stromabwärts des unter Test befindlichen Filters Proben des Fluids genommen werden. Die Proben werden analysiert durch automatische Partikelzähler auf ihren Inhalt an fünf oder mehr vorgewählten Partikeldurchmessern, und das Verhältnis der stromaufwärtigen zur stromabwärtigen Zahl wird automatisch aufgezeichnet. Dieses Verhältnis ist in der Filterindustrie als das Beta-Verhältnis bekannt.
Das Beta-Verhältnis für jeden der fünf oder mehr getesteten Durchmesser wird als die Ordinate über dem Partikeldurchmesser als der Abszisse gewöhlich in einem Graph aufgezeichnet, indem die Ordinate ein logarithmischer Maßstab und die Abszisse ein log²-Maßstab ist. Eine glatte Kurve wird dann zwischen die Punkte gezogen. Das Beta-Verhältnis für irgendeinen Durchmesser innerhalb des getesteten Bereiches kann dann aus dieser Kurve abgelesen werden. Die Effizienz bei einem bestimmten Partikeldurchmesser wird aus dem Beta-Verhältnis durch die Formel berechnet:
Effizienz in Prozent = 100 (1-1/beta)
Als ein Beispiel ist bei beta = 1.000 die Effizienz = 99,9 %.
Die in den Beispielen erwähnte Abscheideklasse, die hier dargestellt ist, sind die Partikeldurchmesser, bei denen beta = 1.000 ist, und somit ist die Effizienz bei den angegebenen Abscheideklassen 99,9 %.
In dem modifizierten F2-Test wurden die Effizienzen von Partikeln in dem Bereich von 1 bis 20-25 um bestimmt, indem eine wäßrige Lösung eines AC-Test-Feinstaubs, einem natürlichen Siliziumstaub, der durch die AC Spark Plug Company geliefert wird, als ein Testverunreinigungsstoff verwendet wurde. Vor der Verwendung wurde eine Suspension des Staubes in Wasser drei Wochen lang intensiv gemischt, bis die Dispersion stabil war. Vor einer Verwendung zum Messen der Porengrößeneigenschaften wurde die Suspension durch einen der Gelvorfilter dieser Erfindung geleitet, wodurch übergroße Partikel abgeschieden wurden, die anderweitig sich an der Filteroberfläche sammeln würden und veranlassen würden, daß die Strömung aufhört. Porendurchmesserwerte unter 1 um wurden durch Extrapolation gemäß der nachfolgenden Tabelle erhalten: β-Wert bei 1 um Porendurchmesser (um)
Der Testvolumenstrom war 100 Liter pro Minute pro Quadratfuß Filterfläche, und jede Porengrößenmessung, wie berichtet, ist der Durchschnitt von vier Tests.
Die genadelte Gewebebahn, die in den Beispielen verwendet wurde, wurde naßgereinigt, um die Filterschmälze zu entfernen, und wurden dann getrocknet.
Die Vorformdicke wurde gemessen durch Verwendung eines Meßtisches mit 7,7 cm Durchmesser und bei einem angelegten Druck von 4,3 g/cm².
Wenn nicht anderweitig bemerkt, waren alle in den Beispielen verwendeten Elemente gerade kreisförmige Scheiben mit einem Durchmesser von 88,9 mm bei Einbau. Eigenschaften von Unterabschnitten der Kompositscheiben sind in der Reihenfolge aufgelistet, in der das Blut durch sie strömt.
Der Gelvorfilter vom Typ A bestand aus drei Schichten. Die zwei oberen Schichten bestanden aus 8 ± 1 mg/cm² einer genadelten PET- Gewebebahn mit einem durchschnittlichen Faserdurchmesser von 23 um, während die dritte und letzte Schicht aus einer 7,7 mg/cm² schmelzgeblasenen PBT-Gewebebahn mit einem durchschnittlichen Faserdurchmesser von 20 um bestand. Die erste der drei Schichten wurde heißkalandriert auf etwa 0,89 cm Dicke durch Leiten der Gewebebahn zwischen ein Paar sich bewegender Gurte in einem Ofen, um die Gewebebahn auf 165 bis 170 ºC aufzuwärmen, dem ein Leiten durch die Kalandrierrollen folgte. Die zweite und die dritte Schicht wurden heißkalandriert in der Anordnung auf etwa 0,10 cm Dicke. Alle oben genannten Schichten wurden dann zusammen heißkalandriert auf eine Dicke von etwa 0,13 cm. Der resultierende Gelvorfilter bestand aus drei integrierten Schichten einer ungefähren Dichte von 0,14, 0,19 bzw. 0,32 g/cm², wobei die letzte Schicht einen Porendurchmesser von 20 bis 30 um hat.
Gelvorfilter vom Typ B bestanden aus vier benachbarten Schichten einer schmelzgeblasenen Gewebebahn mit Fasern von etwa 20 um Durchmesser, wobei jede separat in der oben beschriebenen Art und Weise heißkalandriert wurde, um die Eigenschaften, die nachfolgend aufgeführt sind, zu erhalten: Gewicht / mg/cm² Dicke / cm Hohlraumvolumen / %
Obwohl die Dicke der separat gemessenen Schichten des Gelvorfilters vom Typ B sich auf etwa 0,1 cm addiert, war die Gesamtdicke, wenn die vier übereinander gestapelt wurden, etwa 0,08 cm. Die letzte Schicht hatte einen Porendurchmesser von 20 bis 30 um.
Alle Gelvorfilter vom Typ B wurden hergestellt, indem PBT-Fasern ohne Oberflächenmodifikation verwendet wurden.
Die Entwicklungsprozedur verlief durch Stufen, bei denen zuerst ein Labor-(L)-Verfahren verwendet wurde, um Heißkompression zu erzielen, und später wurde ein Produktions-(P)-Verfahren verwendet, um den gleichen Zweck zu erzielen. In dem L-Verfahren wurden der notwendige Mikroaggregatfilter und die Adsorptionsfilterschichten als ein Stapel zusammengebaut, und das ganze wurde zwischen Teflon beschichteten Aluminiumlegierungsplatten bei 165 ºC etwa 40 Sekunden lang komprimiert. In dem P-Verfahren wurde ein ähnlicher Stapel zwischen zwei sich bewegende Teflon -beschichtete Gurte geführt, die auf 165 bis 170 ºC während einer Periode von etwa 30 Sekunden erwärmt, dem sich ein Leiten durch ein Paar Kalandrierrollen anschloß, um die gewünschte Dichte oder Dicke zu erzielen.
Die Filterabströme wurden geprüft, um den Leukozytengehalt zu bestimmen, indem ein "Ficoll"-Verfahren angewendet wird, das in alternativer Weise hier nachfolgend als das "ARC"-Verfahren bezeichnet wird, indem die Leukozyten in Konzentratform separiert werden, was einen hohen Anteil von allen Leukozyten ermöglicht, die vorhanden sind, um direkt gezählt zu werden. Dieses Verfahren wurde in dem Labor des amerikanischen Roten Kreuzes entwickelt. Vor dieser Entwicklung war keine Testprozedur verfügbar, die in der Lage war, sehr kleine Niveaus von Leukozyten, kleiner als 10² bis 10&sup5; pro Einheit PRC zu zählen, die erhalten werden, indem die Produkte dieser Erfindung verwendet werden. Die Ficoli-Prüfung wird nachfolgend beschrieben:

1.0 Zweck:

1.1 Dieses Testverfahren wird verwendet, um Leukozyten aus gefilterten gepackten roten Blutkörperchen zu trennen und um die logarithmische Effizienz eines Leukozytenverminderungsfilters zu bestimmen.

2.0 Materialien und Ausrüstung:

- eine Einheit von frischem PRC oder von Gesamtblut
- 5 ml wegwerfbare Polypropylentestschläuche mit Kappen
- 600 ml Übertragungsbeutel
- Filter
- Druckeinleiter
- Hämastatklammern
- 500 ml Zylinder mit einer Skala
- Ficoll-Lösung (siehe Abschnitt 4.1)
- 60 ml Polypropylen-Wegwerfspritze
- Plasmaextraktor
- Sorvall RC-3C gekühlte Allzweckzentrifuge
- Blutbankpipetten
- Vakuumsaugvorrichtung
- 1 %-ige Ammoniakoxalatlösung (siehe Abschnitt 4.3)
- Aliquot-Mixer
- Neubauer-Hämazytometer
- einfache Hämatokrit-Schläuche
- Fluoreszenzmikroskop mit Phasenkontrast mit 20- und 40-fach Objektiven
- wegwerfbare 250 ml-Polypropylenzentrifugenröhren
- wegwerfbare 15 ml-Polypropylenzentrifugenröhren
- Hämatologie-Kontrolle: Gegenkontrolle (Counter Check ) der Diagnostic Technology, Inc. für normales Niveau und für niedriges abnormes Niveau
- Akridin-Orange-Fluoreszenz-Farbstoff (siehe Abschnitt 4.4).

3.0 Prozedur

3.1 Mischen der PRC-Einheit und Abziehen einer Probe in eine 5 ml-Röhre zur Verwendung zum Zählen einströmender Leukozyten.
3.2 Verbinden des vorgewogenen 600 ml Übertragungsbeutels mit dem Filterauslaß und dem Filtereinlaß mit dem Blutbeutel.
3.3 Inbetriebnehmen des Filters mit PRC, indem ein Druckeinleiter verwendet wird, der auf 300 ml Quecksilbersäule eingestellt ist.
3.4 Wenn die Strömung begonnen hat, Absenken des Druckes auf 200 ml Quecksilbersäule für den Rest der Filtration.
3.5 Wenn die Filtration beendet ist, Abstellen des Druckes, Klemmen des Sammelbeutels und sein Entfernen von dem Filter.
3.6 Bestimmen des Abströmvolumens durch Wiegen des Sammelbeutels, Subtrahieren des Gewichtes des leeren Beutels und Dividieren durch 1,08 (die Dichte von PRC). Aufzeichnen dieses Volumens.
3.7 Einstellen des Volumens auf 300 cm³ durch Entfernen des Überschusses oder durch Zugeben von Salzlösung, dann Entfernen der Spritze und Abdichten des Beutels.
3.8 Messen von 300 cm³-Ficoll-Lösung mit einem mit einer Skala versehenen Zylinder und Zugeben der Lösung zu dem Sammelbeutel, indem eine 60 ml-Spritze verwendet wird, die an dem Übertragungsbeutelschlauch angebracht ist.
3.9 Intensives Mischen der Ficoll-Blutlösung und Anordnen des Beutels in einen Plasmaextraktor.
3.10 Abklemmen des Schlauches und Entfernen der Spritze.
3.11 Anwenden der Extraktorklemmen und Setzenlassen des Blutes 30 Minuten lang.
3.12 Sorgfältiges Ausdrücken der oberen Schicht in eine 250 ml Zentrifugenröhre durch Öffnen der Hämastatklemme, Nichtstören der Grenzfläche, während die maximale Menge von Ficoll ausgedrückt wird.
3.13 Lösen der Extraktorklemme und Wiederholen des Schrittes 3.8, indem ein ausreichendes Volumen von Ficoll verwendet wird, um den 600 ml Beutel zu füllen, und dann Wiederholen von 3.9, 3.10, 3.11 und 3.12.
3.14 Zentrifugieren der Röhren bei 775 g 15 Minuten lang bei Raumtemperatur in der Sorvall -Zentrifuge.
3.15 Wenn Schleudern beendet ist, Verwenden einer Blutbankpipette, die an einem Vakuumglaskolben angebracht ist, um den Überschuß zu extrahieren und zu entleeren, was ein rotes Kügelchen zurückläßt.
3.16 Resuspendieren des Kügelchens in 250 ml eines 1%-igen Ammoniakoxalats.
3.17 Erlauben der Suspension, sich auf einem Aliquot-Mixer 10 Minuten lang zu mischen, um die roten Blutkörperchen zu lysieren.
3.18 Zentrifugieren der Röhre bei 432 g 10 Minuten lang bei Raumtemperatur und Entleeren des Überschusses wie zuvor.
3.19 Resuspendieren des Kügelchens in 2 bis 3 ml Ammoniakoxalat, indem eine Blutbankpipette verwendet wird, um das Kügelchen zum Mischen abzuziehen. Übertragen dieser Suspension zu einer 15 ml Polypropylenzentrifugenröhre, die alle Kügelchen von einer Bluteinheit kombiniert.
3.20 Füllen der Röhre bis zur 15 ml Marke mit der 1%-igen Ammoniakoxalatlösung, Mischen und Erlauben, daß sich die Röhre 10 Minuten lang setzen kann.
3.21 Schleudern der 15 ml Röhre in der Zentrifuge bei 775 g 10 Minuten lang bei Raumtemperatur.
3.22 Abgießen des Überschusses herunter bis zur 0,5 ml Linie an der 15 ml Röhre. Sorgfältiges Resuspendieren des Kügelchens, indem ein Pipetter verwendet wird. Zugeben von 0,05 ml Akridin-Orange-Farbstoff zu der Suspension und Wiegen und Aufzeichnen des Röhrengewichtes, um das Endvolumen der Suspension zu bestimmen.

3.23 Leukozytenzählungen:

Alle Zählungen werden manuell ausgeführt.

3.23.1 Kontrollzählungen:

3.23.1.1 Kontrollzählungen werden täglich ausgeführt, indem eine 1:100 Verdünnung jeder Kontrolle in 1%-igem Ammoniakoxalat ausgeführt wird.
3.23.1.1.1 Zugeben von 0,01 ml der Kontrolle zu 0,99 ml von 1% -igem Ammoniakoxalat, indem ein einstellbarer Pipetter verwendet wird, gut Mischen und Setzen der Verdünnung mindestens 10 Minuten lang, um die roten Blutkörperchen zu lysieren, dann Zugeben von 0,05 ml Akridin-Orange.
3.23.1.1.2 Laden jeder Seite eines Hämazytometers, indem eine einfache Kapillarenröhre verwendet wird, unter Beachtung, daß die Kammer nicht überladen oder nicht zu gering zu beladen wird.
3.23.1.1.3 Erlauben dem Hämazytometer, sich in einer feuchten Atmosphäre (abgedeckte Petri-Schale mit befeuchtetem Filterpapier in der Bodenhälfte der Schale) 10 Minuten lang zu setzen.
3.23.1.1.4 Zählen der Anzahl von Leukozyten in den neun großen Quadraten an beiden Seiten des Hämazytometers, indem das Phasenkontrast-UV-Mikroskop verwendet wird.
3.23.1.1.5 Aufzeichnen der Zählungen von jeder Seite (jede neun Quadrate) des Hämazytometers.
3.23.1.1.6 Zum Verwenden der Anzahl von Leukozyten pro ul Verwenden der folgenden Formel
Leukozyten pro ul =
gesamte gezählte Zellen/gesamte gezählte Quadrate x Verdünnung x 10
(wenn 18 große Quadrate gezählt werden, ist die Gesamtanzahl von gezählten Zellen x 56 = Zellen pro ul)

3.23.2 Leukozytenzählungen des Zustroms:

3.23.2.1 Leukozytenzählungen des Zustromes werden ausgeführt, indem dieselbe Prozedur wie für die Kontrollzählungen verwendet wird, außer daß eine Gesamtanzahl von 36 großen Quadraten (zwei Hämazytometer) gezählt wird.
3.23.2.2 Um die Leukozyten pro ul zu berechnen, Verwenden derselben Formel wie oben. Wenn 36 große Quadrate gezählt werden, ist die Gesamtanzahl von Zellen x 28 = die Zellen pro ul.
3.23.2.3 Die Anzahl von Leukozyten pro ul x 1000 = der Anzahl von Leukozyten pro ml.
3.23.2.4 Multiplizieren der Anzahl von Leukozyten pro ml mit dem Abströmvolumen, um die gesamten Leukozyten in der Vorfiltrationsprobe zu bestimmen (Bemerke: Das Abströmvolumen wird verwendet in dieser Berechnung, nicht das Zuströmvolumen, weil die zahlenmäßige Reduzierung ein direkter Volumen/Volumenvergleich ist und nicht das Rückhaltevolumen in Betracht zieht).

3.23.3. Leukozytenzählungen des Abstroms:

3.23.3.1 Leukozytenzählungen des Abstroms werden ausgeführt, indem die unverdünnte Endammoniakoxalatsuspension von Schritt 3.24 verwendet wird.
3.23.3.1.1 Laden des Hämazytometers und Zählen wie zuvor.
3.23.3.1.2 Wenn die Anzahl von gezählten Zellen auf beiden Seiten des Hämazytometers 30 oder kleiner ist, Fortsetzen des Zählens des Hämazytometers, bis 30 Zellen oder 5 Hämazytometer gezählt werden.
3.23.3.2 Bestimmen der Gesamtleukozyten in der Nachfiltrationsprobe wie folgt:
3.23.3.2.1 Dividieren des Abströmvolumens durch das Volumen der Endsuspension, um die Konzentration zu bestimmen.
3.23.3.2.2 Verwenden der folgenden Formel, um die Leukozyten pro ul zu berechnen:
Leukozyten pro ul =
gesamte gezählte Zellen/gesamte gezählte Quadrate x 1/Konzentration x 10
3.23.3.2.3 Die Anzahl von Leukozyten pro ul x 1000 = der Anzahl von Leukozyten pro ml.
3.23.3.2.4 Multiplizieren der Anzahl von Leukozyten pro ml mit dem Abströmvolumen, um die Anzahl von Leukozyten in der Nachfiltrationsprobe zu erhalten.
3.23.3.2.5 Die Ficoll-Prozedur ergibt eine nominale Ausbeute von 53% von Leukozyten, somit muß die Anzahl von dem oben genannten Schritt durch 0,53 dividiert werden, um die Gesamtleukozyten in der Nachfiltrationsprobe zu bestimmen.
3.24. Bestimmen der logarithmischen Reduzierung durch Dividieren der Gesamtanzahl von Leukozyten in der Vorfiltrationsprobe durch die Gesamtanzahl von Leukozyten in der Nachfiltrationsprobe und Nehmen des Logarithmus dieses Quotienten.

4.0 Zusätzliche Informationen:

4.1 Ficoll-Formel:

100,0 g Ficoll* 400 DL
20,0 g Bovine Serum Albumin
2000,0 ml Ausgangs-EBSS (siehe unten)
Mischen der obengenannten Bestandteile in einem volumetrischen 2l-Glaskolben und Erwärmen auf 37 ºC, während gerührt wird. Filtern der Lösung durch eine 1,2um-Filterscheibe und dann durch eine 0,45um-Filterscheibe. Speichern bei 4 ºC.
* Ficoll 400 DL ist ein dialysierter, hydrophilisierter, synthetischer Polymer aus Sucrose mit einem Molekulargewicht von etwa 400.000, der von der Sigma Chemical Co. verfügbar ist.

4.2 Ausgangs-EBSS-Formel:

200,0 ml ausgeglichene Earle-Salzlösung (10x)
1800,0 ml deionisiertes H&sub2;O
40,0 ml Hepes-Zwischenspeicherlösung
Mischen der obengenannten Bestandteile und Lagern bei 4 ºC.
Aufwärmen auf Raumtemperatur vor einer Anwendung.

4.3 Ammoniakoxalat-Formel:

10,0 g Ammoniakoxalat
0,10 g Thimerosal
0,43 g KH2PO4
0,57 g Na2HPO4
Mischen der obengenannten Bestandteile in einem volumetrischen 1l-Glaskolben und Verdünnen zu einem Liter mit deionisiertem Wasser. Kontrollieren des pH-Wertes und Einstellen auf 6,8, falls notwendig. Lagern bei 4 ºC. Aufwärmen auf Raumtemperatur vor Anwendung.

4.4 Acridine-Orange-Farbstofformel:

4.4.1 Ausgangs-Acridine-Orange (1000fache Lösung):

- 6,69 mg Acridine-Orange/ml deionisiertem Wasser
- Lagern in Dunkelheit bei 2 ºC - 5 ºC

4.4.2 Arbeits-Acridine-Orange (10fache Lösung):

- Verdünnen des Ausgangs-Acridine-Orange mit Ausgangs-EBSS (siehe 4.2)
- Einen Monat lang geeignet, wenn in Dunkelheit bei 2 ºC - 5 ºC gelagert.
Das obenbeschriebene Prüfverfahren hat eine Nennrückgewinnungs- Effizienz von 53 % der in den gefilterten PRC tatsächlich vorhandenen Leukozyten. Die Übereinstimmung der 53%-Zahl ist etwa +15 % bis -25 %; die berechnete logarithmische Reduzierung wird jedoch in nur untergeordneter Weise durch diese Abweichungen beeinflußt, wenn ein einziger Test durchgeführt wird, und die Übereinstimmung wird verbessert, indem vier oder mehr Tests an jedem zu testenden Filter durchgeführt werden.
Die Leukozyten-Abscheideeffizienzen, die für die Produkte dieser Erfindung erhalten werden, indem die ARC-Prüfungsprozedur verwendet wird, können in verschiedenen alternativen Arten ausgedrückt werden. Verwendet man als ein Beispiel eine Einheit PRC, die 10³ Leukozyten in dem Gesamtfiltrat enthält, und einen Wert von 10&sup9; Leukozyten, die in einem gleichen Volumen der PRC vor der Filtration enthalten sind, dann ist das Verhältnis von Abströmgehalt zu Einströmgehalt 10³/10&sup9; = 10&supmin;&sup6;, und die Effizienz einer Leukozytenabscheidung kann festgehalten werden als:
(a) 100(1-10&supmin;&sup6;) = 99,9999 %
oder (b) der Leukozytengehalt wird um einen Faktor von einer Million (1/10&supmin;&sup6; = 10&sup6;) verringert
oder (c) eine logarithmische Reduzierung = -6
Eine zweckmäßige Methode ist es, den Term logarithmische Reduzierung zu verwenden und das Minuszeichen wegzulassen, da das Minus durch den Term "Reduzierung" ausgedrückt wird. Diese Nomenklatur wird breit angewendet, und wir werden sie hier verwenden, wenn nachfolgend Effizienzen bezeichnet werden.
Die Beispiele 1 bis 6 wurden in dem ARC-Labor ausgeführt, indem vorgeformte Filterelemente verwendet wurden, die in dem Labor der Erfinder durch Personal der Pall Corporation hergestellt wurden, indem Materialien und Prodezuren verwendet wurden, die sich die Erfinder vorgestellt und die die Erfinder entwickelt hatten, und zwar ohne Input vom ARC. Der Beitrag vom ARC zu diesem Teil der Entwicklung war beschränkt auf das Entwickeln und anfängliche Ausführen des Ficoll-Tests an Filtern, die von Pall entwickelt und hergestellt wurden, und danach einem Berichten der Testergebnisse dem Anmelder. Später wurde der Ficoll-Test im Pall-Labor verwendet, indem Personal von Pall eingesetzt wurde.
Diese Gruppe von Beispielen bestand aus einer einzigen Vorform, die hergestellt wurde, indem eine schmelzgeblasene PBT-Gewebebahn mit Fasern von 2,6 um Durchmesser verwendet wurde, die heißkomprimiert wurde, indem die L-(Labor-)Technik, die oben beschrieben wurde, angewendet wurde. Keine Vorfiltration wurde verwendet. Die Tests wurden durchgeführt, indem Scheiben mit 47,6 mm Durchmesser verwendet wurden, die in von Pall hergestellte Gehäuse mit geringfügig kleinerem Durchmesser eingebaut wurden. Jeder Test wurde durchgeführt, indem 1/4 einer Einheit von frischen PRC von 50 - 55%igem Hämatokrit verwendet wurde. Ein Volumenstrom von 4 cm³/min. - 8 cm³/min. wurde bei einem Druck von 40 inch Flüssigkeitssäule erhalten. Die sich ergebenden Daten für die Beispiele sind in Tabelle 1 aufgeführt. Wenn man sie aufzeichnet, fallen fünf der sechs Punkte auf oder nahe zu einer geraden Linie, die durch die Gleichung dargestellt wird
logarithmische Reduzierung = 18,5p + 0,5 oder
p= logarithmische Reduzierung - 0,5/18,5 (1)
wo p die Dichte in Gramm/cm³ und das Gewicht des Adsorptions-/Filtrationselementes ist
(0,5 p - 0,029) g/cm² (2)
Diese Gleichung liefert eine Anleitung zum Auswählen der Dichten von PBT-Filtern, die eine gewünschte mittlere logarithmische Reduzierung zwischen 4,5 bis 7 haben; jedoch können Filter mit einer logarithmischen Reduzierung in dem oberen Teil des Bereiches mit Hohlraumvolumen kleiner als 74 % bis 78 % vor dem Durchgehen einer einzigen Einheit von PRC verstopft werden, folglich werden Gel-, Mikroaggregatfilter oder Mehrfachschichten benötigt, um gelegentliches Verstopfen zu verhindern.
In Beispiel 7 sind zehn Scheiben mit einem Porendurchmesser von 0,9 um, was jene von Beispiel 4 wiederholen, außer einem Durchmesser von 88,9 mm, in ein 88,6mm-Durchmesser-Gehäuse mit einer Tiefe von 0,439 cm von Rippe zu Rippe eingebaut. Eine erste Inbetriebnahme wird in 50 sec bis 100 sec bei einem Druck von 0,4 kg/cm² verwirklicht, und eine volle Einheit von Frisch-PRC von Hämatokrit von 70 % bis 80 %, das von Blut stammt, das in einem CPDA-1-Anticoagulanzmittel gesammelt wird, wird durch jede bei einem Druck von 0,27 kg/cm² hindurchgeleitet. Die mittlere Zeit, bei der eine Einheit durch fünf der zehn Scheiben gehen kann, liegt bei 15 min bis 25 min. Die mittlere logarithmische Reduzierung ist etwa 6,4. Die Strömung in den anderen fünf der zehn Tests wird innerhalb einer 2-Stunden-Periode auf weniger als 0,7 cm³/min fallen, und diese Tests werden dann unterbrochen.
In Beispiel 8 sind zehn einstückig vorgeformte Scheiben, die jene von Beispiel 7 wiederholen, zusammengebaut mit einem Gelfilter vom Typ A in ein 88,6mm-Durchmesser-Gehäuse mit einer Tiefe von 0,569 cm von Rippe zu Rippe, und eine Einheit Frisch-PRC wird durch jede hindurchgeleitet. Das Gesamtvolumen einer Einheit PRC wird bei einem Druck von 0,27 kg/cm² in 15 min bis 25 min hindurchgeleitet. Die mittlere logarithmische Reduzierung ist etwa 6,4.
In Beispiel 9 sind 10 Scheiben, die jene von Beispiel 7 wiederholen, zusammengebaut mit einem Gel-Vorfilter vom Typ B in ein 88,6mm- Durchmesser-Gehäuse mit einer Tiefe von 0,519 cm von Rippe zu Rippe, und eine Einheit Frisch-PRC wird durch jede Scheibe in der gleichen Art wie in Beispiel 7 geleitet. Das Gesamtvolumen von PRC wird in 15 min bis 25 min durchgeleitet. Die mittlere logarithmische Reduzierung ist etwa 6,4.
In den Beispielen 8 und 9 wird das Hinzufügen von Vorfiltern des Typs A und des Typs B ein Verstopfen unwahrscheinlicher machen, als es der Fall sein würde, wenn sie nicht verwendet würden, wie in Beispiel 7.
Beispiel 10 wird in der gleichen Art wie Beispiel 9 vorbereitet, außer daß das Adsorptions-/Filtrationselement einstückig mit einem Mikroaggregatfilter ist, der durch Einbauen von zwei Schichten eines Mediums einer Faser mit größerem Durchmesser in der stromaufwärtigen Seite des Ansammelns gebildet wird, dem sich eine Heißkompression anschließt, um ein vorgeformtes integrales Element zu erhalten. Genauer ausgedrückt, wird die oberste Schicht hergestellt, indem Fasern mit 3,2 um Durchmesser in der Form einer Matte mit einem Gewicht von 0,0065 g/cm² verwendet wird, und die benachbarte Schicht wird hergestellt, indem Fasern eines Gewichts von 0,0069 g/cm² mit einem Durchmesser von 2,9 um verwendet werden, während der Rest, das Adsorptions-/Filtrationselement, aus Mehrfachschichten besteht, die alle einen Faserdurchmesser von 2,6 um haben. Das Gesamtgewicht ist 0,130 g/cm², komprimiert auf ein Hohlraumvolumen von 76,5 % (Dichte = 0,324 g/cm³) und eine Dicke von 0,439 cm. Der so hergestellte Filter wird eine Fähigkeit zum Abscheiden von Mikrozusammenballungen bzw. Mikroaggregaten besitzen und wird widerstandsfähiger gegen Verstopfen sein, was anderweitig durch gelegentliche Proben gespendeten Blutes bewirkt werden würde, die einen ungewöhnlich hohen Gehalt an Mikrozusammenballungen enthalten. Die Eigenschaften des Filters von Beispiel 10 bezüglich der Effizienz einer Leukozytenverminderung und der Blutübertragungszeit werden nicht signifikant geändert von jenen des Beispiels 9, da die Faseroberflächenfläche von Beispiel 10 von der von Beispiel 9 um nur etwa 1 % reduziert wird. Die Porengrößen, die durch ein F2-Testen erhalten werden, sind im wesentlichen gleich für die zwei Beispiele. Das Blutrückhaltevolumen innerhalb der Hohlräume des Gel-Vorfilters, des Mikroaggregatvorfilters und des Adsorptions-/Filtrationselementes sind 3,9 cm³, 1,6 cm³ bzw. 19,1 cm³ für eine Gesamtmenge von 24,6 cm³.
Die Beispiele 11 bis 14, die in Tabelle 2 zusammengefaßt sind, stellen die Verwendung der Gleichungen (3) und (4) dar, die oben aufgeführt sind, um die Art zu berechnen, in der Filteranordnungen hergestellt werden können, die niedrigere Effizienzen haben, die jedoch während einer Filtration PRC bei einem niedrigeren Druckverlust hindurchlassen, was es ermöglicht, die Schwerkraft zu verwenden, um eine Strömung einer zufriedenstellenden Rate einzuleiten, wenn Blut mit einem relativ hohen Hämatokrit verarbeitet wird. Alle beinhalten integrale Elemente, die Mikroaggregatelemente mit Adsorptions-/Filtrationselementen kombinieren, wobei die Faseroberfläche auf eine CWST von 60 bis 70 dyn/cm und vorzugsweise auf 62 bis 68 dyn/cm modifiziert wurde. Die Vorrichtung von Beispiel 11 beinhaltet auch einen Gelvorfilter vom Typ B.
Andere Variationen von Dichte und Dicke sind möglich. Alle Beispiele 11 bis 14 können hergestellt werden mit einer höheren Dichte (d. h. einem niedrigeren Hohlraumvolumen), während eine gleiche oder bessere Leukozytenabscheideeffizienz erhalten bleibt. Somit wird Beispiel 15 in der gleichen Art wie Beispiel 11 hergestellt, außer daß das Hohlraumvolumen auf 76,5 % geändert wird. Die resultierende logarithmische Leukozytenreduzierung wird ein Zwischenwert zwischen 6 und 6,5 sein, und das Blutrückhaltevolumen innerhalb des Elementes wird um etwa 10 % reduziert. In ähnlicher Weise ist Beispiel 16 der Filter von Beispiel 12, wobei das Hohlraumvolumen von 80,4 % auf 78,5 % bei einer logarithmischen Reduzierung zwischen 5,5 und 6 verringert wurde und das Rückhaltevolumen um etwa 10 % verringert wurde, und das Beispiel 17 ist der Filter von Beispiel 13, wobei das Hohlraumvolumen von 82,4 auf 80,4 bei einer logarithmischen Reduzierung zwischen 5 und 5,5 verringert wurde und wobei das Blutrückhaltevolumen um etwa 10 % verringert wurde. Beispiel 18 ist der Filter von Beispiel 14, wobei das Hohlraumvolumen von 84,3 auf 82,4 bei einer logarithmischen Reduzierung zwischen 4,5 und 5 sich verringerte und wobei das Blutrückhaltevolumen sich um etwa 11 % verringerte.
Das Hohlraumvolumen jedes von den Beispielen 16, 17 und 18 könnte weiter verringert werden, wodurch man auf diese Art gleiche oder höhere Effizienzen zusammen mit noch niedrigeren Blutrückhaltevolumen im Vergleich mit Beispiel 16, 17 und 18 erhält.
Beispiel 19 ist im wesentlichen der Filter von Beispiel 10 bei weiter verringertem Hohlraumvolumen. Ein Vorfilter vom Typ B wurde in dieser Konstruktion verwendet, um die Chancen eines Verstopfens zu minimieren. Unmittelbar stromabwärts von dem Vorfilter war ein Abschnitt, der aus neun Schichten besteht, von denen alle einen Faserdurchmesser von 2,6um haben, mit einer CWST von 66 dyn/cm und einem Gesamtgewicht von 0,054 g/cm², komprimiert auf ein Hohlraumvolumen von 77 % (Dichte = 0,321 g/cm³) und eine Dicke von 0,168 cm. Ein weiterer Abschnitt, stromabwärts davon, bestand aus 20 Schichten desselben Fasertyps, jedoch komprimiert auf ein niedrigeres Hohlraumvolumen. Das Gesamtgewicht dieses Abschnittes war 0,118 g/cm², das Hohlraumvolumen war 70 % (Dichte = 0,414 g/cm³) und die Dicke war 0,285 cm. Beim Testen mit Blut gemäß den vorherigen Beispielen ergab diese Kombination eine Leukozytenreduzierung von sechs Stellen und eine Gesamtfiltrationszeit von 32 min.
Ursprünglich nahm man an, daß die Verwendung von Hohlraumvolumen weit unter etwa 74 % die PRC langsamer hindurchgehen lassen würden und somit zum Verstopfen bei einer höheren Frequenz tendieren würden. Ein weiteres überraschendes Merkmal dieser Erfindung ist jedoch, daß gefunden wurde, daß Hohlraumvolumen von 70 % ganz geeignet und effizient sind und daß so niedrige Hohlraumvolumen wie 60 % nützlich in einigen speziellen Anwendungsfällen sein können. Wenn niedrigere Hohlraumvolumen verwendet werden, hat man gefunden, daß es die Kombination von Hohlraumvolumen mit anderen Faktoren ist, d. h. die Anzahl von Mehrfachschichten in jedem Abschnitt, nicht aber ein besonderes Hohlraumvolumen selbst, die ein Element produziert, das geeignet ist, diese Erfindung auszuführen.
Während die Beispiele sich alle mit PRC beschäftigen, werden im allgemeinen äquivalente Ergebnisse erhalten, wenn antikoaguliertes Gesamtblut verwendet wird.
Ein außerordentliches und sehr überraschendes Merkmal dieser Erfindung ist die Fähigkeit der roten Blutkörperchen, durch einen Filter mit einem Porendurchmesser kleiner 1 um hindurchzugehen, und zwar ohne sichtbare Verletzung und ohne scheinbare Verluste. Die Fähigkeit, solch kleinporige Filter zu verwenden, wurde nicht vorausgesehen und wurde nur als eine sehr unwahrscheinliche Möglichkeit angesehen, die Ausbeute in Abwesenheit von anderen Herangehensweisen zu dem bevorzugten Ziel von 100.000 bis 1.000.000facher Reduzierung des Leukozytengehaltes in einem Filter nutzen zu können, der so klein ist, daß der Verlust an roten Blutkörperchen infolge des Rückhaltens kleiner als 10% des mittleren Volumens einer Einheit PRC ist.
Ein Verlust an roten Blutkörperchen kann reduziert werden durch Hindurchleiten einer Salzlösung in oder durch die Filter nach der Filtration. Ein Hindurchleiten eines Volumens, das ungefähr gleich dem des Filters ist, hilft, Blut zurückzugewinnen. Es ist im allgemeinen eine weniger wünschenswerte Prozedur, den Filter mit größeren Volumen Salzlösung zu spülen, da diese in unerwünschter Weise das Blutvolumen erhöht und die Effizienz durch ein Herausspülen einiger weißer Blutkörperchen reduzieren kann. Die Verwendung einer Salzlösung benötigt eine Manipulation, die relativ kostspielig bezüglich des Arbeitsaufwandes ist, während zur gleichen Zeit ein Kompromiß bezüglich der Stabilität des Konzentrats an roten Blutkörperchen eingegangen wird. Aus diesen Gründen ist ein kleines Rückhaltevolumen mit entsprechend kleinem Verlust an roten Blutkörperchen sehr wünschenswert, da es die Notwendigkeit, eine Salzlösung anzuwenden, umgeht.
Die in den Beispielen dieser Erfindung beschriebenen Adsorptions-/Filtrationselemente weisen alle eine nichtverwebte Gewebebahn einer Faser mit einem mittleren Durchmesser von 2,6 um auf. Von den verschiedenen den Erfindern verfügbaren Medien wurde diese ausgewählt, da sie in großer Menge mit sehr reproduzierbaren Eigenschaften hergestellt werden kann. Sollten Gewebebahnen mit kleineren Faserdurchmessern in der Zukunft verfügbar werden oder wenn solche irgendwo zu dieser Zeit existieren sollten, könnten diese durch einen versierten Fachmann der Filterentwicklung in der oben beschriebenen Art möglicherweise mit Vorteil angewendet werden. Ein so entwickeltes Produkt würde innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung fallen. Produkte, die jenen dieser Erfindung ähneln oder in Funktion ähnlich sind, können hergestellt werden, indem grobere Fasern verwendet werden. Solch ein Produkt kann sich ähnlich verhalten in einer allgemeinen Art zu dem Produkt dieser Erfindung und würde innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung fallen.
In ähnlicher Weise können andere Materialien und Verfahren der Oberflächenmodifikation verwendet werden, um ähnliche Ergebnisse zu erzielen, diese würden jedoch auch innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung fallen. Tabelle 1 Nur Adsorptions-/Filtrationselement (keine Vorfiltration) - Faser mit 2,6um Durchmesser Bsp. Nr. Nr. der Tests Blutrückhaltevolumen cm³** Zeta-Potential mV Gewicht g/cm² Dicke cm Dichte g/cm³ Hohlraumvolumen % Porendurchm. um mittl. log. Leukoz.-Red. * Verstopfen vor einem vollständigem Hindurchgehen der PRC wurde in vier von acht Tests beobachtet. ** Internes Hohlraumvolumen der Scheibe, berechnet für eine Scheibe in voller Größe mit 88,6 mm Durchmesser Tabelle 2 Filter mit logarithmischer Reduzierung 4,5 bis 6 und mit reduziertem inneren Blutrückhaltevolumen Eigenschaften der Filter/Adsorber-Vorform für Mikrozusammenballungen Beispiel Nr. Blutrückhaltevolumen innerhalb der Filterelemente, cm³ Logarithmische Reduzierung Gewicht, g/cm² Dicke, cm Dichte, g/cm³ Hohlraumvolumen Porendurchmesser, um * einschließlich Gel-Vorfilter Typ B

Claims

1. Vorrichtung zur Verminderung des Leukozytengehaltes in einem Frischblutprodukt, die einen faserigen Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von 0,5 bis weniger als 4 um und mit einem CWST von 53 bis 80 dyn/cm aufweist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, in der der faserige Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter einen Porendurchmesser von 0,5 bis 2 um, ein CWST von 60 bis 70 dyn/cm hat und wobei der Filter auf ein durchschnittliches Porenvolumen von 65 % bis 84 % zusammengedrückt worden ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, bei der der faserige Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter einen Porendurchmesser von 0,5 bis 2 um, ein CWST von 60 bis 70 dyn/cm hat und der Filter aus schmelzgeblasenen Polybutylenterephthalatfasern besteht, die auf ein durchschnittliches Porenvolumen von 65 % bis 84 % heiß zusammengedrückt worden sind.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Vorrichtung einen Gel- Vorfilter aufweist.

5. Vorrichtung zur Verminderung des Leukozytengehaltes in einem Frischblutprodukt zum Hindurchleiten des Blutproduktes durch einen Gel-Vorfilter und danach durch einen faserigen Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter, die einen Adsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von 0,5 bis 2 um und einen CWST von 60 bis 70 dyn/cm aufweist, wobei der Filter aus schmelzgeblasenem Polybutylenterephthalatfasern besteht, die auf eine Dichte von 0,22 bis 0,55 g/cm³ heiß zusammengedrückt worden sind.

6. Vorrichtung zur Verminderung des Leukozytengehaltes eines Frischblutproduktes, die einen porösen Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von 0,5 bis zu weniger als 4 um und einen CWST von 55 bis 80 dyn/cm aufweist.

7. Verfahren zum Vermindern des Leukozytengehaltes eines Frischblutproduktes um einen Faktor von mindestens 100 000, das ein Einleiten solch eines Frischblutproduktes durch eine Vorrichtung einschließt, die in der Reihenfolge aufweist:

a) einen Gel-Vorfilter, der ein faseriges genadeltes Gewebe aufweist, in dem die Fasern einen Durchmesser von 20 bis 30 um haben und mindestens etwa 90 % der Fasern bei mindestens einem Teil ihrer Länge sich von der Ebene des Gewebes abstehen;

b) einen Mikroaggregatfilter, der ein faseriges Gewebe aufweist, das auf ein durchschnittliches Porenvolumen von 74 % bis 84 % zusammengedrückt wurde; und

c) einen Leukozyt-Adsorptions/Filtrationsfilter, der einen faserigen Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von 0,5 bis 2 um und einen CWST von 60 bis 70 dyn/cm aufweist, wobei der Filter auf ein durchschnittliches Porenvolumen von 65 % bis 84 % zusammengedrückt worden ist.

8. Verfahren zum Vermindern des Leukozytengehaltes eines Frischblutproduktes um einen Faktor von mindestens etwa 1 000, das aufweist: Speichern des Frischblutproduktes in einem ersten Behälter, Leiten des Frischblutproduktes von dem ersten Behälter durch eine Vorrichtung zur Verminderung der Leukozyten eines Frischblutproduktes, die einen porösen Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von etwa 0,5 bis weniger als 4 um und einen CWST von 55 bis etwa 80 dyn/cm aufweist.

9. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der der Filter einen Porendurchmesser von 0,5 bis 2 um hat.

10. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der der Filter einen CWST von 60 bis 70 dyn/cm hat.

11. Vorrichtung nach Anspruch 1, in der der Filter auf ein durchschnittliches Porenvolumen von 60 % bis 85 % heiß zusammengedrückt ist.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, in der der Filter auf ein durchschnittliches Porenvolumen von 65 % bis 84 % heiß zusammengedrückt ist.

13. Vorrichtung nach Anspruch 1, die weiterhin einen Mikroaggregatfilter stromaufwärts von dem Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter aufweist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 1, die weiterhin einen Gel-Vorfilter stromaufwärts von dem Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter aufweist.

15. Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 14, in der ein Mikroaggregatfilter zwischen dem Gel-Vorfilter und dem Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter angeordnet ist.

16. Vorrichtung nach Anspruch 1, in der der Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter ein Gesamtporenvolumen von weniger als etwa 50 ccm hat.

17. Vorrichtung nach Anspruch 16, in der das Gesamtporenvolumen des Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilters kleiner als etwa 30 ccm ist.

18. Vorrichtung nach Anspruch 1, in der die Fasern des Adsorptions/Filtrationsfilters mit einem eine hydrophile Gruppe enthaltenden Monomer strahlungsgepfropft worden ist.

19. Vorrichtung nach Anspruch 1, in der das Filtermedium aus strahlungsgepfropften schmelzgeblasenen Polybutylenterephthalatfasern hergestellt ist.

20. Vorrichtung nach Anspruch 4, bei der der Gel-Vorfilter ein faseriges genadeltes Gewebe aufweist, in dem die Fasern einen Durchmesser von 20 bis 30 um haben und mindestens etwa 90 % der Fasern von wenigstens einem Abschnitt ihrer Länge von der Ebene des Gewebes abstehen.

21. Vorrichtung nach Anspruch 4, in der der Gel-Vorfilter aus einem schmelzgeblasenen faserigen Gewebe hergestellt ist, in dem die Fasern einen durchschnittlichen Durchmesser von 10 bis 30 um haben.

22. Vorrichtung nach Anspruch 5, in der der Gel-Vorfilter ein faseriges genadeltes Gewebe aufweist, in dem die Fasern einen durchschnittlichen Durchmesser von 20 bis 30 um aufweisen und mindestens 90 % der Fasern für mindestens einen Abschnitt ihrer Länge von der Ebene des Gewebes abstehen.

23. Vorrichtung nach Anspruch 5, in der der Gel-Vorfilter ein schmelzgeblasenes faseriges Gewebe mit Fasern mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 10 bis 30 um aufweist.

24. Vorrichtung nach Anspruch 5, in der ein Mikroaggregatfilter zwischen dem Gel-Vorfilter und dem Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter angeordnet ist.

25. Vorrichtung nach Anspruch 15 oder 24, in der der Mikroaggregatfilter ein faseriges Gewebe aufweist, das auf ein durchschnittliches Porenvolumen von 74 % bis 84 % zusammengedrückt ist.

26. Vorrichtung nach Anspruch 5 oder 25, in der die Fasern des Mikroaggregatfilters einen CWST im Bereich von 60 bis 70 dyn/cm haben.

27. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 in Kombination mit einem ersten Behälter zum Halten des Frischblutproduktes, wobei der erste Behälter mit dem faserigen Leukozyt-Adsorptions/Filtrationsfilter in Verbindung steht.

28. Vorrichtung nach Anspruch 27 in Kombination mit einem zweiten Behälter zum Halten des Leukozyten-verminderten Frischblutproduktes, wobei der zweite Behälter mit dem faserigen Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter in Kommunikation steht, wobei der faserige Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter zwischen dem ersten Behälter und dem zweiten Behälter angeordnet ist.

29. Vorrichtung nach Anspruch 28 in Kombination mit einem dritten und einem vierten Behälter in Kommunikation mit dem ersten Behälter.

30. Vorrichtung nach Anspruch 24, in der der Mikroaggregatfilter ein faseriges Gewebe aufweist, das auf ein durchschnittliches Porenvolumen von 74 % bis 84 % zusammengedrückt ist.

31. Vorrichtung nach Anspruch 5, in der die Fasern eines Mikroaggregatfilters einen CWST im Bereich von 60 bis 70 dyn/cm haben.

32. Vorrichtung nach Anspruch 1, 4 oder 6, in der der Filter einen CWST von etwa 55 bis etwa 80 dyn/cm hat.

33. Verfahren zur Verminderung des Leukozytengehaltes eines Blutproduktes, das aufweist: Leiten des Blutproduktes durch einen faserigen Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter, mit einem Porendurchmesser von etwa 0,5 bis kleiner als 3,6 um und mit einem CWST von 53 bis etwa 80 dyn/cm und Vermindern des Leukozytengehaltes des Blutproduktes um einen Faktor von mindestens etwa 30 000.

34. Verfahren zur Verminderung des Leukozytengehaltes eines Frischblutproduktes, das aufweist: Leiten des Frischblutproduktes durch einen faserigen Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von etwa 0,5 bis kleiner als 3,6 um und mit einem CWST von 53 bis etwa 80 dyn/cm und Vermindern des Leukozytengehaltes des Frischblutproduktes um einen Faktor von mindestens etwa 30 000.

35. Verfahren nach Anspruch 33 oder Anspruch 34, das ein Leiten des Blutproduktes durch einen Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter mit einem Porendurchmesser von etwa 0,5 bis etwa 2 um aufweist.

36. Verfahren nach Anspruch 33 oder Anspruch 34, das ein Leiten des Blutproduktes durch einen Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter mit einem CWST von etwa 60 bis etwa 70 dyn/cm aufweist.

37. Verfahren nach Anspruch 33 oder Anspruch 34, das ein Leiten des Blutproduktes durch einen Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter aufweist, der auf ein durchschnittliches Porenvolumen von etwa 60 % bis etwa 85 % zusammengedrückt worden ist.

38. Verfahren nach Anspruch 33 oder Anspruch 34, das ein Leiten des Blutproduktes durch einen Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter mit einem negativen Zetapotential aufweist.

39. Verfahren nach Anspruch 33 oder Anspruch 34, das ein Leiten des Blutproduktes durch einen Mikroaggregatfilter stromaufwärts des Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilters aufweist.

40. Verfahren nach Anspruch 33 oder Anspruch 34, das ein Leiten des Blutproduktes durch einen Gel-Vorfilter stromaufwärts von dem Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter aufweist.

41. Verfahren nach Anspruch 40, das ein Leiten des Blutproduktes durch einen Mikroaggregatfilter aufweist, der zwischen dem Gel- Vorfilter und dem Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter angeordnet ist.

42. Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, das ein Leiten des Blutproduktes von einem das Blutprodukt aufnehmenden Behälter durch den Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter aufweist.

43. Verfahren nach Anspruch 42, das weiterhin ein Leiten des Blutproduktes durch den Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter in einen zusätzlichen Behälter hinein zum Aufnehmen des Leukozyten-verminderten Blutproduktes aufweist.

44. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Leukozyten-verminderte Frischblutprodukt nach einem Leiten durch die Vorrichtung in einen zweiten Behälter gelangt.

45. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Frischblutprodukt gepackte rote Blutkörperchen sind.

46. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1, 5 oder 6, wobei der Leukozyten-Adsorptions/Filtrationsfilter ein negatives Zetapotential hat.