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Die vorliegende Erfindung betrifft
neue Cyclosporine, Prozesse zu deren Herstellung, deren Verwendung
als Arzneimittel und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Ausserdem beschreibt die vorliegende Erfindung eine neue generell
anwendbare Methode zum Austausch von Substituenten am Sarcosin-Rest
des Cyclosporin-Ringsystems.
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Cyclosporin A ist wohl bekannt für seine
immunsuppressiven und entzündungshemmenden
Eigenschaften. Darüber
hinaus sind noch viele andere biologische Eigenschaften dieser Substanz
beschrieben.
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EP
0 194 972 beschreibt Cyclosporinderivate mit Substituenten
am Sarcosin in der Position 3 des Makrozyklus, die Einführung solcher
Substituenten, als auch immunsuppressive, entzündungshemmende, und antiparasitäre Eigenschaften
dieser Cyclosporin-Derivate.
EP
0 484 281 beschreibt Cyclosporinderivate mit reduzierter
immunsuppressiver Aktivität
und Aktivität
gegen HIV. WO 97 04005 beschreibt Cyclosporin-Derivate mit Substituenten
am Sarcosin in Position 3 und mit N-Methyl-gamma-hydroxy-leucin
oder N-Methyl-gamma-acetoxy-leucin Resten in Position 4 des Makrozyklus.
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Die vorliegende Erfindung beschreibt
neue Cyclosporine, welche zur Behandlung von Infektionskrankheiten,
chronischen Entzündungen
und Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden können, als auch zur Vorbeugung
gegen Herzmuskel-Hypertrophie,
zur Vorbeugung und Behandlung von Ischämie und Reperfusions-Schäden, zur
Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, sowie zur Induktion
regenerativer Prozesse für
verschiedene Gewebe.
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Ein weiterer Bestandteil der vorliegenden
Erfindung betrifft eine neue Methode zur Herstellung von Cyclosporinen
mit Substituenten am Sarcosin in Position 3 des Makrozyklus.
EP 0 194 972 beschreibt
die Einführung
bestimmter Substituenten im Sarcosin. Die in
EP 0 194 972 beschriebene Methode
besteht in der Behandlung eines Cyclosporins mit einer starken Base
zur Herstellung eines Polyanions und nachfolgender Reaktion dieses
Polyanions mit Elektrophilen, wie Disulfiden, Alkylhalogeniden oder
anderen geeigneten Alkylierungsmitteln. Halogene oder Quellen von
positivem Halogen können
ebenfalls verwendet werden, als auch Aldehyde. Es gibt kein Beispiel
im Stand der Technik, welches den Austausch eines Substituenten
durch einen anderen beschreibt. Die vorliegende Erfindung beschreibt
eine solche Methode. In dieser neuen Methode wird zunächst ein
geeigneter Substituent in ein Cyclosporin-Polyanion eingeführt und
das resultierende Produkt isoliert. Der Substituent wird nachfolgend
aktiviert, sodass er die Eigenschaften einer Abgangsgruppe bekommt und
durch den neuen, gewünschten
Substituenten ersetzt. Diese neue Methode erlaubt die Einführung breitgefächerter
Substituenten in den Sarcosin-Rest des Cyclosporin Makrozyklus.
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Die nachfolgend verwendete Cyclosporin-Nomenklatur
und das Numerierungssystem, sind jene, welche von J. Kallen et al.
in "Cyclosporins:
Recent Developments in Biosynthesis, Pharmacology and Biology, and
Clinical Applications",
Biotechnology, second edition, N.-J. Rehm and G. Reed, 1997, p535– 591 verwendet
wurden und sind wie folgt:
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung
sind demnach Verbindungen der Formel I
und deren pharmazeutisch
verträglichen
Salze, worin die Buchstaben A bis L Reste der folgenden Aminosäuren bedeuten:
- A (L)-alpha-N-methylamino-beta-hydroxysäure der
Formel II in welcher R1 (E)-2-butenyl-1
bedeutet,
- B alpha-Aminobuttersäure,
alpha-Aminovaleriansäure
(Norvalin), Threonin, oder Valin,
- C substituiertes Sarcosin der Formel III in welcher X O-R3 ist, und
worin R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
sec-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Isopentyl,
tert-Pentyl, Neopentyl, Hexyl and isomers of Hexyl, Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Bicyclo[2.1.1]hexyl, Norbornyl,
Bicyclo[2.2.2]octyl, Vinyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl, Pentadienyl,
Hexenyl, Hexadienyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Benzoyl,
Alkoxycarbonyl ist,
welches substituiert sein kann durch Hydroxy,
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Halogen, Carboxy, Carbamido,
Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino,
Isobutylamino, sec-Butylamino,
tert-Butylamino, 1-Pentylamino, 2-Pentylamino, 3-Pentylamino, Isopentylamino, tert-Pentylamino,
Neopentylamino, Hexylamino und dessen Isomere, N,N-Dimethylamino,
N-Methyl-N-ethylamino, N,N-Diethylamino, N-Propyl-N-methylamino, N-Methyl-N-isopropylamino,
Dipropylamino, Diisopropylamino, N-Butyl-N-methylamino und dessen
Isomere, N-Butyl-N-ethylamino
und dessen Isomere, N-Butyl-N-propylamino und dessen Isomere, N,N-Dibutylamino
und dessen Isomere,
Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin,
Piperazin, N'-Alkylpiperazin,
Azabicylo[2.1.1]hexan, Azanorbornan, Azabicylo[2.2.2]octan, N-Formylamino,
N-Acetylamino, N-tert-Butoxycarbonyl-amino, N-Benzyloxycarbonyl-amino,
N-Benzoyl-amino,
N-Phthaloyl,
- D N-Methyl-Leucin, N-Methyl-Valin, oder N-Methyl-Isoleucin ist,
- E Valin ist,
- F N-Methyl-Leucin ist,
- G Alanin ist,
- H Glycin, (D)-Alanin, (D)-Serin, O-Hydroxyethyl-(D)-serin ist,
- I, K N-Methyl-leucin sind, und
- L N-Methyl-valin ist.
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Zur Herstellung der Verbindungen
von Anspruch 1 werden Verbindungen der Formel I in Anspruch 1 verwendet,
in welchen C ein substituiertes Sarcosin der Formel III ist, worin
X für S-R2
steht, und R2 Wasserstoff, ein unsubstituierter oder substituierter,
verzweigter oder geradkettiger, cyclischer oder acyclischer, monocyclischer
oder polycyclischer, gesättigter
oder ungesättigter
niedriger Alkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-
oder Heteroarylrest ist, oder X eine Sulfonium-Gruppe der Formel
IV bedeutet,
in welcher R4 und R5 unabhängig voneinander
niedriges Alkyl, Aryl, oder Heteroaryl und Y
– ein
Anion bedeutet, oder
X eine Gruppe der Formel V ist,
in welcher R6 und R7 unabhängig voneinander
niedrig Alkyl, oder Aryl sind, oder zusammen einen Ring bilden, und
R8 Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes niedriges
Alkyl, und Y
– ein
Anion ist, oder
C einen Rest der Formel VI bedeutet.
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[H-N+(CH3)=CH-CO-OH] Formel VI
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Der 1-Butenylrest in A hat vorzugsweise
die trans-Konfiguration.
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Beispiele für niedriges Alkyl sind Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl,
1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Isopentyl, tert-Pentyl, Neopentyl,
Hexyl und seine Isomeren.
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Beispiele für monocyclische niedrige Alkylreste
sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
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Beispiele für polyclische niedrige Alkylreste
sind Bicyclo[2.1.1]hexyl, Norbornyl, Bicyclo[2.2.2]octyl.
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Beispiele für ungesättigte niedrige Alkylreste
sind Vinyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl, Pentadienyl, Hexenyl, Hexadienyl.
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Beispiele für Substituenten in diesen Resten
sind Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Amino, Monoalkylamino,
Dialkylamino, Acylamino, Halogen, Acyl, Carboxy, Carbamido.
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Beispiele für Monoalkylamino sind Methylamino,
Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Isobutylamino,
sec-Butylamino, tert-Butylamino, 1-Pentylamino, 2-Pentylamino, 3-Pentylamino,
Isopentylamino, tert-Pentylamino, Neopentylamino, Hexylamino und
seine Isomeren.
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Beispiele für Dialkylamino sind N,N-Dimethylamino,
N-Methyl-N-ethylamino, N,N-Diethylamino, N-Propyl-N-methylamino,
N-Methyl-N-isopropylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, N-Butyl-N-methylamino
und seine Isomeren, N-Butyl-N-ethylamino und seine Isomeren, N-Butyl-N-propylamino
und seine Isomeren, N,N-Dibutylamino und seine Isomeren.
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Die Alkylreste in Dialkylamino können auch
zusammen einen Ring bilden. Beispiele dafür sind Azetidin, Pyrrolidine,
Piperidin, Morpholin, Piperazin, N'-Alkylpiperazin, Azabicylo[2.1.1 ]hexan,
Azanorbornan, Azabicyclo[2.2.2]octan.
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Beispiele für Acyl sind Formyl, Acetyl,
Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl.
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Beispiele für Acylamino sind N-Formylamino,
N-Acetylamino, N-tert-Butoxycarbonylamino, N-Benzyloxycarbonyl-amino,
N-Benzoyl-amino, N-Phthaloyl.
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Beispiele für substituiertes Aryl sind
Tolyl, Chlorphenyl, Methoxyphenyl, Aminophenyl, Dimethylaminophenyl,
1-Naphthyl, 2-Naphthyl.
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Beispiele für Heteroaryl sind Thiazol,
Oxazol, Imidazol, Pyridin, Pyrazol, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Benzthiazol,
Benzoxazol, Benzimidazol.
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Beispiele für Sulfoniumgrupen sind Dimethylsulfonium,
S-Methyl-S-phenylsulfonium, S-Methyl-S-allylsulfonium, S-Methyl-S-carboxamidomethyl-sulfonium,
S-Dodecyl-S-methylsulfonium.
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Beispiele für Gruppen der Formel V sind
N-Methyl-pyridinium-2-ylthio, N-Methyl-pyridinium-4-ylthio, N-Methyl-triazinylthio,
N-Methyl-benzthiazol-2-ylthio, Pyridinium-2-ylthio-toluolsulfonat, Pyridinium-4-ylthio-toluolsulfonat,
Pyridinium-2-ylthio-methansulfonat.
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Verbindungen der Formel I in welchen
C Sarcosin, substituiert durch S-R2 bedeutet, werden hergestellt,
indem man aus einem Cyclosporin, in welchem C Sarcosin ist, ein
Polyanion herstellt und dieses Polyanion mit geeigneten Schwefel-Elektrophilen
wie Disulfiden, Thiolsulfinaten, Sulfenylhalogeniden, oder von Disulfiden
abgeleiteten Sulfoniumsalzen umsetzt. Die Polyanionen wiederum werden
hergestellt, indem man die Cyclosporine bei niedriger Temperatur
in einem geigneten Lösungsmittel
mit einem Überschuss
einer starken Base behandelt. Beispiele für starke Basen sind Alkaliamide
wie Lithiumamid, Natriumamid, Lithium-diisopropylamid, oder Lithium-hexamethyldisilazid.
Beispiele für
inerte Lösungsmittel,
welche für
diese Reaktionen verwendet werden, sind Tetrahydrofuran, Dioxan,
Diethylether, Methyl-tert-butylether,
oder flüssiges
Ammoniak.
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Verbindungen der Formel I in welchen
C Sarcosin, substituiert durch S-R2 bedeutet, werden weiters hergestellt,
indem man den Substituenten X in den Verbindungen der Formel I,
in welchen C Sarcosin, substituiert durch X bedeutet und X für einen
Rest der Formel IV oder V steht, durch Thiole HS-R2 austauscht,
wobei R2 niedriges Alkyl, Aryl, oder Acyl bedeutet.
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Eine Verbindung der Formel I, in
welcher C Sarcosin, substituiert durch S-R2 bedeutet, in welcher
R2 Wasserstoff ist, wird hergestellt, indem man Verbindungen der
Formel I, in welchen C Sarcosin, substituiert durch S-R2, und R2
ein Acylrest ist, in einem geeigneten Lösungsmittel mit Ammoniak, Hydrazin,
Hydroxylamin, oder deren organischen Derivaten, wie Methylamin,
Benzylamin, Methylhydrazin, oder Dimethylhydrazin umsetzt. Geeignete
Lösungsmittel
für diese
Reaktionen sind Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie z.
B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, oder inerte aprotische
Lösungsmittel
wie Dimethylformamid. Das resultierende Thiol kann isoliert werden,
wird aber besser direkt alkyliert, indem man diesen Reaktionen ein Alkylierungsmittel
zusetzt, wie etwa ein Alkylhalogenid, oder Ester von einem Alkohol
mit Schwefelsäure
oder organischen Sulfonsäuren,
wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, oder
Trifluormethansulfonsäure.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht
es daher, Verbindungen der Formel I herzustellen, in welchen C Sarcosin, substituiert
durch R2 bedeutet, und in welchen R2 substituiertes oder unsubstituiertes,
verzweigtes oder geradkettiges, gesättigtes oder ungesättigtes,
acyclisches, monocyclisches, oder polycyclisches Alkyl bedeutet.
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Verbindungen der Formel I, in welchen
C Sarcosin substituiert durch SO-R2 und SO2-R2 bedeutet, werden
hergestellt, indem man Verbindungen der Formel I, in welchen C Sarcosin
substituiert durch S-R2 ist, mit einem geeigneten Oxidationsmittel
in einem inerten Lösungsmittel
umsetzt. Beispiele für
solche Oxydationsmittel sind Wasserstoffperoxid, Natriumchlorat,
Natriumperiodat, Peroxyessigsäure,
m-Chlorperbenzoesäure,
oder Kaliumpersulfat. Lösungsmittel
für diese
Reaktionen sind zum Beispiel Mischungen von Wasser mit organischen
Lösungsmitteln,
wie Tetrahydrofuran, Dioxan, oder Essigsäure, oder wasserfreie organische Lösungsmittel,
wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachloroethan, Tetrahydrofuran,
oder Dioxan.
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Verbindungen der Formel I, in welchen
C Sarcosin substituiert durch O-R2 bedeutet, können hergestellt werden, indem
der Substituent S-R2 in Verbindungen der Formel I, in welchen C
Sarcosin substituiert durch S-R2 ist, ausgetauscht wird. Diese Austauschreaktion
wird bewirkt durch Metallsalze, welche eine Affinität zu Schwefel
haben, wie etwa Quecksilberacetat, Silberacetat, Kupferacetat und
andere, kann jedoch auch bewirkt werden durch die Gegenwart von
Bronsted- oder Lewis-Säuren.
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Der Säurecharakter von Bronsted-Säuren basiert
auf ihrer Eigenschaft als Protonen-Donatoren. Solche Säuren sind zum Beispiel Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, oder
Camphersulfonsäure,
aber auch Essigsäure,
Ameisensäure
und andere organische Carbonsäuren.
Lewis-Säuren
sind Verbindungen mit Affinität
für freie
Elektronenpaare und bilden Koordinationskomplexe mit Gruppen, welche
freie Elektronenpaare besitzen. Beispiele für Lewis-Säuren sind Bortrifluorid, Titantetrachlorid,
Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid. Solche Bronsted- oder Lewissäuren oder
Metallsalze verwandeln S-R2 oder O-R2 Substituenten an der Sarcosin-Position
des Cyclosporin-Makrozyklus in Abgangsgruppen und bilden ein intermediäres Kation
der Formel VI, welches dann weiter mit Nucleophilen, die im Reaktionsgemisch
anwesend sind, reagieren und die gewünschten Produkte bilden kann.
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Die vorliegende Erfindung ermöglicht es
daher, einen gegebenen O-R3 Substituenten gegen einen anderen O-R3' Substituenten auszutauschen,
indem man die oben beschriebenen Reaktionsbedingungen anwendet.
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Eine Verbindung der Formel I, in
welcher der Aminosäurerest
C das Kation der Formel VI bedeutet, ist ein gemeinsames Zwischenprodukt
für diese
Austauschreaktionen. Dieser Typ von Kation ist dem Fachmann wohlbekannt
und ist analog zum allgemein anerkannten Zwischenprodukt der Mannich-Reaktion.
Im Fall von Cyclosporinen jedoch ist dieser Typ von Zwischenprodukt
neu und wurde niemals beschrieben. Mannich-Reaktionen werden verwendet,
um Aminoalkyl-Reste in ein breites Spektrum von Nucleophilen einzuführen, wie zum
Beispiel Enole, Phenole, Enamine, Heterocyclen wie Indol, Pyrrol,
oder Furan. Andere Nucleophile, welche mit solchen Kationen reagieren
sind Allyl- und Vinylsilane und -stannane, sowie Acetylene. Deshalb
sind Cyclosporine, in welchen der Aminosäurerest C das Kation der Formel
VI bedeutet, eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung.
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Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung wirken an Enzymen, genannt Cyclophiline, und hemmen deren
katalytische Aktivität.
Cyclophiline kommen in vielen verschiedenen Organismen vor, darunter
der Mensch, Hefe, Bakterien, Protozoen, Metazoen, Insekten, Pflanzen,
und Viren. Im Falle von infektiösen
Mikroorganismen resultiert die Hemmung der cyclophyllin-katalytischen
Aktivität
oft in einer Hemmung des betreffenden Organismus. Weiters spielt
im menschlichen Organismus die katalytische Funktion von Cyclophilinen eine
wichtige Rolle bei verschiedenen Krankheiten. Hemmung der katalytischen
Aktivität
bewirkt oftmals einen therapeutischen Effekt. Deshalb können die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Infektionskrankheiten
verwendet werden, einschließlich
jener durch HIV, aber auch durch Pilze, Protozoen, und Metazoen-Parasiten. Darüberhinaus
eignen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung
von chronischen Entzündungen
und Autoimmun-Erkrankungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Rheumatische
Arthritis, Schuppenflechte (Psoriasis) und Uveitis. Weiters eignen
sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung
von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson Krankheit,
sowie Neuropathien.
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Eine weitere Verwendung der Verbindungen
der vorliegenden Erfindung betrifft Schutz gegen Gewebe-Schäden, wie
sie im Zusammenhang mit Ischämie
und Reperfusion auftreten können,
etwa nach Rückenmarks-
oder Kopf-Verletzungen, oder Schädigung
des Herzmuskels nach einem Myocard-Infarkt.
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Weiters induzieren die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung regenerative Prozesse wie jene von Haaren,
Leber, Zahnfleisch oder Nervengeweben, welche entweder durch eine
Verletzung oder durch eine andere Erkrankung geschädigt sind,
wie z. B. die Schädigung
des Sehnervs im Zusammenhang mit einem Glaucom.
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Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können,
zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Additiven und/oder Excipientien
entweder oral, in der Form von Kapseln, Tabletten, oder Trinklösungen,
oder parenteral in der Form von Injektionen oder Infusionen verabreicht
werden. Weiters können
sie lokal in Form von Lösungen,
Augentropfen, Gelen oder Salben verwendet werden. Für die topische
und parenterale Anwendung ist es von besonderem Vorteil, dass, im
Gegensatz zu Cyclosporin A, viele der Verbindungen der vorliegenden
Erfindung basische Substituenten tragen, welche die Bildung von
wasserlöslichen
Salzen mit physiologisch akzeptablen Säuren ermöglichen.
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Die täglich angewendete Dosis hängt von
der Struktur des Medikaments, der zu behandelnden Krankheit und
der Art der Formulierung ab, und beträgt zwischen etwa 1 mg bis etwa
200 mg pro Kilogramm Körpergewicht.
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Beispiele
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1. 3-(Pyridyl-2-thio)-cyclosporin:
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In einem Rundkolben werden 200 ml
flüssiges
Ammoniak kondensiert. 1.78 g (75 mmol) frisch geschnittenes Natrium
wird in 4 Portionen zugegeben, gefolgt von einem Kristall von Eisen(III)nitrat.
Die Mischung wird während
15 Minuten heftig gerührt;
wobei das Gemisch eine dunkelgraue Farbe annimmt. Eine Lösung von
Cyclosporin (5 g, 4 mmol) in tert.Butylmethylether (90 ml) wird
während
15 Minuten zugegeben und die Mischung bei minus 40°C während 1,5
Stunden gerührt.
Dann wird eine Lösung
von 7.2 g (33 mmol) 2,2'-Dipyridyldisulfid
in 70 ml tert-Butylmethylether
zugegeben und für
weitere 2 Stunden bei minus 35° bis
40° Celsius
gerührt.
Darauf wird festes Ammoniumchlorid (5.56 g, 104 mmol) zugegeben
und für
weitere 10 Minuten bei minus 35° Celsius
gerührt.
Nach Erwärmen
auf Raumtemperatur wird die Mischung weitere 2 Stunden gerührt, filtriert,
und der Rückstand
3 mal mit tert-Butylmethylether gewaschen, Filtrat und Waschflüssigkeit werden
vereinigt, 2 mal mit 2 N Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen
und über
Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie des nach Verdampfen erhaltenen
Rückstandes
an Kieselgel mit Diethylether/Methanol = 96/4 ergibt die Titelverbindung
als Gemisch zweier Isomere.
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Die chemische Verschiebung des Sarcosin-Protons
im 1H-NMR [δ(H3)] ist bei 6.36 ppm für das Isomere
A, bei 7.13 für
das Isomere B. Die entsprechenden Werte im 13C-NMR
[δ(C3)]
sind 58.81 und 58.45 ppm.
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Analog zu Beispiel 1 wurden die folgenden
Disulfide verwendet, um die folgenden Produkte zu erhalten:
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Die Produkte dieser Beispiele haben
die folgenden physikochemischen Daten:
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11. 3'Acetoxy-3-phenylthio-cyclosporin:
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Zu einer gerührten Lösung von 700 mg des Produktes
von Beispiel 8 und 300 mg Dimethylaminopyridin in 3 ml Pyridin wurden
unter Rühren
0.5 ml Essiganhydrid gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 36
Stunden gerührt
und dann mit 20 ml kaltem Wasser verdünnt. Die Mischung wurde dreimal
mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte wurden kombiniert
und nacheinander mit 1 N Schwefelsäure, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen
und über
Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen zur Trockne erhaltene
Rückstand
wurde auf Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluat chromatographiert.
Die Titelverbindung wurde als gelber Schaum erhalten.
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12. 3',3-Diacetoxy-cyclosporin:
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Das Produkt von Beispiel 11 (100
mg) wurde in 2 ml Eisessig gelöst,
mit 100 mg Quecksilberacetat versetzt und die Mischung 3 Stunden
auf 50° Celsius
erwärmt.
Nach Einengen zur Trockne wurde der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen,
mit Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Chromatographie
des Rückstandes
an Kieselgel ergab 45 mg der Titelverbindung. Die charakteristischen
NMR-Signale dieser
Verbindung in Deutero-Chloroform sind bei 6.80 ppm (Sarcosin-H) und
74.53 ppm (Sarcosin-C).
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13. 3-Acetoxycyclosporin:
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Zu einer gerührten Lösung von 500 mg des Produktes
aus Beispiel 8 in 3 mL Eisessig werden 100 mg Silberacetat gegeben
und die Mischung für
20 Stunden auf 50° Celsius
erwärmt.
Nach Einengen zur Trockne wurde der Rückstand in Essigester aufgenommen
und mit Natriumbicarbonat-Lösung
gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingeengt. Chromatographie an Kieselgel ergab 45
mg der Titelverbindung. Die charakteristischen NMR-Signale dieser
Verbindung in Deutero-Chloroform sind bei 6.82 ppm (Sarcosin-H)
und 74.40 ppm (Sarcosin-C).
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14. 3-Methoxycyclosporin:
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Das Produkt von Beispiel 1 (131 mg)
wurde in 2 ml Methanol gelöst,
mit Camphersulfonsäure
(25 mg) versetzt, und die Lösung
5 Stunden auf 50° Celsius
erwärmt.
Nach Zugabe von wässrigem
Ammoniak (0.5 ml) und Einengen zur Trockne wurde der Rückstand
in Essigester aufgenommen und mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen.
Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Chromatographie
des Rückstandes
an Kieselgel ergab 45 mg der Titelverbindung. Die charakteristischen NMR-Signale
der Verbindung in Deutero-Chloroform sind bei 5.84 ppm (Sarcosin-H)
und 83.30 ppm (Sarcosin-C).
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Diese Verbindung wird unter den gleichen
Bedingungen ebenfalls hergestellt, wenn man an Stelle der Verbindung
von Beispiel 1 die Verbindung von Beispiel 12 als Ausgangsverbindung
nimmt.
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Analog zu Beispiel 14 wurden unter
Verwendung der folgenden Alkohole die folgenden Produkte erhalten:
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17. [D-Sar-(tert.-butoxy)3]-cyclosporin: Unter Anwendung der Bedingungen
von Beispiel 14 auf das Produkt von Beispiel 10 anstelle des Produktes
von Beispiel 1 und bei Verwendung von tert.-Butanol anstelle von
Methanol wird die Titelverbindung erhalten. Die charakteristischen
NMR-Signale dieser Verbindung in Deutero-Chloroform sind bei 6.09
ppm (Sarcosin-H) und 76.00 ppm (Sarcosin-C). Die berechnete Masse
ist 1274.74, die durch Hochauflösungs-Massenspektroskopie
bestimmte Masse ist 1273.898884.
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18. [D-Sar-(allyloxy)3]-cyclosporin:
Unter Anwendung der Bedingungen von Beispiel 17 und bei Verwendung
von Allylalkohol anstelle von tert.-Butanol wurde die Titelverbindung
erhalten. Die charakteristischen NMR-Signale dieser Verbindung in
Deutero-Chloroform sind bei 5.96 ppm (Sarcosin-H) und 80.80 ppm
(Sarcosin-C). Die berechnete Masse ist 1258.69, die durch Hochauflösungs-Massenspektroskopie
bestimmte Masse ist 1257.867583.
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19. [D-Sar-(hydroxy)3]-cyclosporin:
Das Produkt von Beispiel 1 (130 mg) wurde in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit
1 ml 1 N Schwefelsäure
versetzt und die Mischung 5 Stunden auf 50° Celsius erwärmt. Nach Zugabe von wässrigem
Ammoniak (0.5 ml) wurde Ethylacetat zugegeben, die Mischung heftig geschüttelt, und nach
Abtrennen der organischen Phase mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Chromatographie
an Kieselgel ergab 55 mg der Titelverbindung. Das charakteristische
NMR-Signal dieser
Verbindung in Deutero-Chloroform ist bei 6.96 ppm (Sarcosin-H). Die berechnete
Masse ist 1218.63, die durch Hochauflösungs-MS bestimmte Masse ist 1217.836248.
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20. [D-Sar-(acetylthio)3]-cyclosporin:
Das Produkt von Beispiel 1 (500 mg) wurde in 2 ml Tetrahydrofuran
und 2 ml Thioessigsäure
gelöst,
mit 200 mg Camphersulfonsäure
versetzt und die Mischung 5 Stunden auf 50° Celsius erwärmt. Nach Zugabe von wässrigem
Ammoniak (1 ml) wurde Ethylacetat zugegeben, die Mischung heftig
geschüttelt
und nach Abtrennen der organischen Phase mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Chromatographie
des Rückstandes
an Kieselgel ergab 255 mg der Titelverbindung. Die charakteristischen
NMR-Signale dieser Verbindung in Deutero-Chloroform sind bei 6.50
ppm (Sarcosin-H)) und 57.60 ppm (Sarcosin-C). Die berechnete Masse
ist 1276.73, die durch Hochauflösungs-Massenspektroskopie
bestimmte Masse ist 1276.824005.
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21. [D-Sar-(methylthio)3]-cyclosporin:
Das Produkt von Beispiel 19 (120 mg) wurde unter Argon-Atmosphäre in 1
ml Ethanol gelöst.
N,N-Dimethylhydrazin (60 mg) wurde zugegeben und die Mischung 5
Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zugabe von Methyljodid (0,5 ml) wurde über Nacht weiter gerührt. Die Mischung
wurde bis zur Trockne konzentriert und die Mischung zwischen Ethylacetat
und 1 N Schwefelsäure aufgeteilt.
Die organische Phase wurde mit Natriumbicarbonatlösung und
Kochsalzlösung
gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trocke eingedampft. Chromatographie
des Rückstandes
an Kieselgel ergab 75 mg der Titelverbindung. Die Verbindung hat
folgende optische Drehung: [α]20
D = –215°, c = 1,
CHCl3. Ein Wert von [α]20
D = –215°, c = 1,
CHCl3 wurde für diese Verbindung berichtet.
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22. [D-Sar-(2-(N-Boc-3-aminopropoxy))3]-cyclosporin: Das Produkt von Beispiel
10 (140 mg) wurde in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, mit
30 mg Camphersulfonsäure
und 175 mg N-Boc-3-aminopropanol versetzt und die Mischung 12 Stunden
auf 50° Celsius
erwärmt.
Nach Einengen zur Trockne wurde der Rückstand in Essigester und mit
Natriumbicarbonat-Lösung
aufgenommen. Die Schichten wurden getrennt, die organische Phase über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingeengt. Wiederholte Chromatographie
des Rückstandes
an Kieselgel ergab 75 mg der Titelverbindung und 23 mg [D-Sar-(2-(3-aminopropoxy))3]-cyclosporin. Das charakteristische NMR-Signal
der Titelverbindung in Deutero-Chloroform ist bei 5.97 ppm (Sarcosin-H),
jenes von [D-Sar-(2-(3-aminopropoxy))3]-cyclosporin bei 5.91
ppm.
-
Analog zu der Vorschrift wie in Beispiel
22 beschrieben und unter Verwendung der folgenden Alkohole werden
die folgenden Produkte erhalten:
-
Die charakteristischen NMR Signale
dieser Verbindungen sind wie folgt:
-
Unter Anwendung der Bedingungen von
Beispiel 1 können
die folgenden Verbindungen erhalten werden:
3-(2-Hydroxyethyl)thio-cyclosporin
3-(2-Hydroxypropyl)thio-cyclosporin
3-(2-Aminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-Methylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-Ethylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-Ethyl-N-methylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-Diethylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-n-Propylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-Isopropylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-methylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-Methyl-isopropylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-Methylcyclopropylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-Ethyl-isopropylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-Diisopropylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-isopropylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-n-Butylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-sec-Butylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-Isobutylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-tert-Butylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-methylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-ethylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-methylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-ethylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-methylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-ethylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-Azetidinoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-pyrrolidinoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-piperidinoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-morpholinoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-piperazinoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethyl)thio-cyclosporin
3-(2-N-tert-butylpiperazinoethyl)thio-cyclosporin
3-(3-azetidinyl)thio-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyl)thio-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyl)thio-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-azetidinyl)thiocyclosporin
3-(3-pyrrolidinyl)thio-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyl)thio-cyclosporin
3-(4-piperidinyl)thio-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-cyclosporin
3-(N-isopropyl-4-piperidinyl)thio-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-Aminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-Methylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-Ethylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-N-methylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-Diethylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Propylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-Isopropylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-methylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-Methyl-isopropylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-Methylcyclopropylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-isopropylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-Diisopropylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-isopropylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Butylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-sec-Butylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-Isobutylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-tert-Butylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-methylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-ethylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-methylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-ethylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-methylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-ethylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-Azetidinoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-pyrrolidinoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-piperidinoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-morpholinoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-piperazinoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-N-tert-butylpiperazinoethyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(3-azetidinyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-azetidinyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(3-pyrrolidinyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(4-piperidinyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-4-piperidinyl)thio-2-valin-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Aminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Methylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Ethylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Ethyl-N-methylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Diethylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Propylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Isopropylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-methylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Methyl-isopropylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Methylcyclopropylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Ethyl-isopropylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Diisopropylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-isopropylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Butylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-sec-Butylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Isobutylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-tert-Butylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-methylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-ethylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-methylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-ethylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-methylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-ethylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Azetidinoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-pyrrolidinoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-piperidinoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-morpholinoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-piperazinoethyl)thio-4-(gamma-hydroxymethylleucin)-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-N-tert-butylpiperazinoethyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(3-azetidinyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-azetidinyl)thio-4gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(3-pyrrolidinyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(4-piperidinyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-isopropyl-4-piperidinyl)thio-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Aminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Methylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Ethylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-N-methylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Diethylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2Isopropylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-methylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Methyl-isopropylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Methylcyclopropylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-isopropylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Diisopropylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-isopropylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2Isobutylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-methylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-ethylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-methylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-ethylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-methylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-ethylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Azetidinoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-pyrrolidinoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-piperidinoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-morpholinoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-piperazinoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-N-tert-butylpiperazinoethyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(3-azetidinyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-azetidinyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(3-pyrrolidinyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(4-piperidinyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-4-piperidinyl)thio-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Aminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Methylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Ethylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-N-methylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Diethylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2Isopropylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-methylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Methyl-isopropylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Methylcyclopropylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-isopropylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Diisopropylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-isopropylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Isobutylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-methylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-ethylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-methylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-ethylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-methylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-ethylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Azetidinoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-pyrrolidinoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-piperidinoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-morpholinoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-piperazinoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-N-tert-butylpiperazinoethyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(3-azetidinyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-azetidinyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(3-pyrrolidinyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(4-piperidinyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-4-piperidinyl)thio-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Aminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Methylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Ethylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-N-methylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Diethylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Propylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Isopropylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-methylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Methyl-isopropylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Methylcyclopropylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-isopropylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Diisopropylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-isopropylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Butylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-sec-Butylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Isobutylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-tert-Butylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-methylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-ethylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-methylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-ethylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-methylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-ethylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Azetidinoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-pyrrolidinoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-piperidinoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-morpholinoethyl)thio-4methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-piperazinoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-N-tert-butylpiperazinoethyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(3-azetidinyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-azetidinyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(3-pyrrolidinyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(4-piperidinyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-4-piperidinyl)thio-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Aminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Methylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Ethylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-N-methylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Diethylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Propylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Isopropylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-methylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Methyl-isopropylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Methylcyclopropylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-isopropylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Diisopropylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-isopropylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Butylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-sec-Butylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Isobutylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-tert-Butylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-methylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-ethylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-methylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-ethylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-methylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-ethylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-isopropylaminoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Azetidinoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-pyrrolidinoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-piperidinoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-morpholinoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-piperazinoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-N-tert-butylpiperazinoethyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(3-azetidinyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-azetidinyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(3-pyrrolidinyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(4-piperidinyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-4-piperidinyl)thio-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethoxy)-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropoxy)-cyclosporin
3-(2-Chloroethoxy)-cyclosporin
3-(2-Bromoethoxy)-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethoxy)-cyclosporin
3-(3-Chloropropoxy)-cyclosporin
3-(3-Bromopropoxy)-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropoxy)-cyclosporin
3-(3-Chlorobutoxy)-cyclosporin
3-(3-Bromobutoxy)-cyclosporin
3-(2-Aminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-Methylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-Ethylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-Ethyl-N-methylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-n-Propylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-Isopropylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethoxy-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-Methyl-isopropylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-Ethyl-isopropylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-Diisopropylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-isopropylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-n-Butylaminoethoxy)cyclosporin
3-(2-sec-Butylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-Isobutylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-tert-Butylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-methylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-ethylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-isopropylaminoethoxy)cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-methylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-ethylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-isopropylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-methylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-ethylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-isopropylaminoethoxy)-cyclosporin
3-(2-Azetidinoethoxy)-cyclosporin
3-(2-pyrrolidinoethoxy)-cyclosporin
3-(2-piperidinoethoxy)-cyclosporin
3-(2-morpholinoethoxy)-cyclosporin
3-(2-piperazinoethoxy)-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-cyclosporin
3-(2-N-isopropylpiperazinoethoxy)-cyclosporin
3-(3-azetidinyloxy)-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyloxy)-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-azetidinyloxy)-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-3-azetidinyloxy)-cyclosporin
3-(3-pyrrolidinyloxy)-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-3-pyrrolidinyloxy)-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)-cyclosporin
3-(4-piperidinyloxy)-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyloxy)-cyclosporin
3-(N-isopropyl-4-piperidinyloxy)-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-4-piperidinyloxy)-cyclosporin
-
Ausgehend von 2-Valin-cyclosporin
können
die folgenden Verbindungen erhalten werden:
3-(2-Hydroxyethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Chloroethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Bromoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(3-Chloropropoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(3-Bromopropoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(3-Chlorobutoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(3-Bromobutoxy)-2-valin-cyclosporin3-(2-Aminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Methylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Ethylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-N-methylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Propylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Isopropylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-methylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Methyl-isopropylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-isopropylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Diisopropylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-isopropylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Butylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-sec-Butylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Isobutylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-tert-Butylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-methylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-ethylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-isopropylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-methylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-ethylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-isopropylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-methylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-ethylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-isopropylaminoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Azetidinoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-pyrrolidinoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-piperidinoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-morpholinoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-piperazinoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-N-isopropylpiperazinoethoxy)-2-valin-cyclosporin
3-(3-azetidinyloxy)-2-valin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyloxy)-2-valin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-azetidinyloxy)-2-valin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-3-azetidinyloxy)-2-valin-cyclosporin
3-(3-pyrrolidinyloxy)-2-valin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-2-valin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-3-pyrrolidinyloxy)-2-valin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)-2-valin-cyclosporin
3-(4-piperidinyloxy)-2-valin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyloxy)-2-valin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-4-piperidinyloxy)-2-valin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-4-piperidinyloxy)-2-valin-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Chloroethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Bromoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(3-Chloropropoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(3-Bromopropoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(3-Chlorobutoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(3-Bromobutoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Aminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Methylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Ethylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Ethyl-N-methylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Diethylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Propylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Isopropylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-methylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Methyl-isopropylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Ethyl-isopropylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Diisopropylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-isopropylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Butylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-sec-Butylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Isobutylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-tert-Butylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-methylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-ethylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-isopropylaminoethoxy)-4-gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-methylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-ethylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-isopropylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-methylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-ethylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-isopropylaminoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-Azetidinoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-pyrrolidinoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-piperidinoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-morpholinoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-piperazinoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(2-N-isopropylpiperazinoethoxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(3-azetidinyloxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyloxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-azetidinyloxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-3-azetidinyloxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(3-pyrrolidinyloxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-3-pyrrolidinyloxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(4-piperidinyloxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyloxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-isopropyl-4-piperidinyloxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
3-(N-tert-butyl4-piperidinyloxy)-4-(gamma-hydroxy-methylleucin)-cyclosporin
ausgehend
von 2-Norvalin-cyclosporin können
die folgenden Verbindungen erhalten werden:
3-(2-Hydroxyethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Chloroethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Bromoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(3-Chloropropoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(3-Bromopropoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(3-Chlorobutoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(3-Bromobutoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Aminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Methylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Ethylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-N-methylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Isopropylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-Methylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Methyl-isopropylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-isopropylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Diisopropylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-isopropylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Isobutylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-methylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-ethylaminoethoxy)-2-nonralin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-isopropylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-methylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-ethylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-isopropylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-methylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-ethylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-isopropylaminoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-Azetidinoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-pyrrolidinoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-piperidinoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-morpholinoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-piperazinoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(2-N-isopropylpiperazinoethoxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(3-azetidinyloxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyloxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-azetidinyloxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-3-azetidinyloxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(3-pyrrolidinyloxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-3-pyrrolidinyloxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(4-piperidinyloxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyloxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-4-piperidinyloxy)-2-norvalin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl4-piperidinyloxy)-2-norvalin-cyclosporin
ausgehend
von 4-Methylvalin-cyclosporin können
die folgenden Verbindungen erhalten werden:
3-(2-Hydroxyethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropoxy)-4-methylvalin
cyclosporin
3-(2-Chloroethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Bromoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(3-Chloropropoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(3-Bromopropoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(3-Chlorobutoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(3-Bromobutoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Aminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Methylaminoethyl)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Ethylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-N-methylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Diethylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2Isopropylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-Methylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Methyl-isopropylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-isopropylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Diisopropylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-isopropylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Isobutylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-methylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-ethylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-isopropylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-methylaminoethoxy)-methylvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-ethylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-isopropylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-methylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-ethylaminoethoxy)-methylvalin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-isopropylaminoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-Azetidinoethoxy)-methylvalin-cyclosporin
3-(2-pyrrolidinoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-piperidinoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-morpholinoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-piperazinoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-methylvalin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(2-N-isopropylpiperazinoethoxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(3-azetidinyloxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyloxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-azetidinyloxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-3-azetidinyloxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(3-pyrrolidinyloxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-3-pyrrolidinyloxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(4-piperidinyloxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyloxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-4-piperidinyloxy)-4-methylvalin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-4-piperidinyloxy)-4-methylvalin-cyclosporin
ausgehend
von 4-Methylisoleucin-cyclosporin können die folgenden Verbindungen
erhalten werden:
3-(2-Hydroxyethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Chloroethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Bromoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(3-Chloropropoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(3-Bromopropoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(3-Chlorobutoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(3-Bromobutoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Aminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Methylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Ethylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-N-methylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Diethylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Propylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Isopropylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-Methylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Methyl-isopropylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-isopropylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Diisopropylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-isopropylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Butylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-sec-Butylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Isobutylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-tert-Butylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-methylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-ethylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-isopropylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-methylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-ethylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-isopropylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-methylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-ethylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-isopropylaminoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-Azetidinoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-pyrrolidinoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-piperidinoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-morpholinoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-piperazinoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(2-N-isopropylpiperazinoethoxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(3-azetidinyloxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyloxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-azetidinyloxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-3-azetidinyloxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(3-pyrrolidinyloxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-3-pyrrolidinyloxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(4-piperidinyloxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyloxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-4-piperidinyloxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl4-piperidinyloxy)-4-methylisoleucin-cyclosporin
ausgehend
von (8)-(D)-Serin-cyclosporin können
die folgenden Verbindungen erhalten werden:
3-(2-Hydroxyethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Chloroethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Bromoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Hydroxyethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(3-Chloropropoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(3-Bromopropoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(3-Hydroxypropoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(3-Chlorobutoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(3-Bromobutoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Aminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Methylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Ethylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-N-methylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Diethylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Propylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Isopropylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-Methylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-ethylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Methyl-isopropylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Cyclopropylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Ethyl-isopropylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Diisopropylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Propyl-isopropylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Butylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-sec-Butylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Isobutylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-tert-Butylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-methylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-ethylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-n-Butyl-isopropylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-methylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-ethylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-sec-Butyl-isopropylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-methylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-ethylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-tert-Butyl-isopropylaminoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-Azetidinoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-pyrrolidinoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-piperidinoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-morpholinoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-piperazinoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-N-methylpiperazinoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(2-N-isopropylpiperazinoethoxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(3-azetidinyloxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-azetidinyloxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-azetidinyloxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-3azetidinyloxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(3-pyrrolidinyloxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-3-pyrrolidinyloxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-3-pyrrolidinyloxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(4-piperidinyloxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-methyl-4-piperidinyloxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-isopropyl-4-piperidinyloxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
3-(N-tert-butyl-4-piperidinyloxy)-8-(D)-serin-cyclosporin
-
36. Test auf Cyclophilin-Bindung
-
Zur Bestimmung der Affinität und Hemmung
der Testverbindungen für
Cyclophilin wurde die Methode beschrieben von H. Fliri in „Antibiotics
and Antiviral Compounds",
1993, Verlag Chemie, K. Krohn H. A. Kirst, und H. Maag, eds., Seiten
229–240
verwendet.
-
Die Aktivität der Testsubstanzen wird als
relative IC50 ausgedrückt,
d. h. IC50 (cyclosporin A)/IC50 (Testsubstanz).
-
-
37. Test auf Hemmung von
Cyclophilin
-
Der Test beschrieben von G. Fischer
et al., Biomed. Biochim. Acta, Vol. 43, 1101–1111 (1984) wurde verwendet.
Im besonderen wurden 5 μl
einer 1 μM-Lösung von rekombinantem menschlichem
Cyclophilin 18 bei 10,0 ± 0.3° Celsius
in 1250 μl
HEPES Puffer gelöst.
Dann wurde α-Chymotrypsin
bis zu einer Endkonzentration von 30 μM zugegeben. Die Testsubstanzen
wurden in DMSO in einer 10 μM
Konzentration gelöst
und zur Enzymlösung
gegeben, sodass Endkonzentrationen von 0.1, 0.5, 1.0, 5.0, 10.0,
50.0, 100.0, 500 und 1000 nM entstanden. Nach 5 Minuten Prä-Inkubation
wurde Succ-Ala-Phe-Pro-Phe-4-nitro-anilid
zugegeben, sodass eine 50 μM
Endkonzentration resultierte. Die Hydrolyse des Substrats wurde
spektrophotometrisch bei 390 –450
nM gemessen. Dabei wurden die folgenden IC50 Werte erhalten:
-
38. Hemmung der HIV Replikation
-
Die Bestimmung der inhibitorischen
Wirkung der Testsubstanzen auf den HIV-induzierten cytopathischen
Effekt an der MT4 T Zell-Linie, beschrieben bei R. Pauwels in J.
Virol. Methods, 1988, Vol. 20, Seiten 309–321 wurde verwendet. Die nachfolgende
Tabelle zeigt die Aktivität
der Testsubstanzen.
-
-
39. Aktivität gegen
Toxoplasma gondii:
-
Tachyzoiten von T. Gondii, Stamm
RH wurden in Mikrotiterplatten mit Fibroblasten (MRC5, Bio-Merieux)
für 72
Stunden in Ab- und Anwesenheit von Testsubstanzen inkubiert. Dann
wurde T. Gondii mittels eines ELISA quantifiziert. Die Aktivitäten der
Testsubstanzen sind wie folgt:
-
40. Entzündungshemmende
Aktivität:
-
Die entzündungshemmende Aktivität der Testverbindungen
wurde mit Hilfe des Adjuvans Arthritis Test, beschrieben von Pearson, „Arthr.
Rheum.", 1959, Vol.
2, Seite 440, bestimmt. Die Testverbindungen wurden in Form von
Lösungen
in Olivenöl
und Tween 80 oral verabreicht. Ihre Aktivität ist als ED50 in mg/kg ausgedrückt, das
entspricht jener Dosis, welche die Gelenksschwellung um 50% reduziert.
Die Resultate sind wie folgt: