DE69828963T2

DE69828963T2 - Wirkstoffabgabe und Gentherapieabgabesystem

Info

Publication number: DE69828963T2
Application number: DE69828963T
Authority: DE
Inventors: Stephen Grantz
Original assignee: Medtronic AVE Inc
Current assignee: Medtronic Vascular Inc
Priority date: 1997-10-01
Filing date: 1998-09-30
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2018-10-01
Also published as: WO1999016500A3; DE69828963D1; EP0980280A2; US6129705A; EP0980280B1; AU9676198A; WO1999016500A2

Description

1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein ein Wirkstoff- oder Gentherapieabgabesystem.
2. Beschreibung des Standes der Technik
Der Gebrauch von Ballonkathetern, um einem Patienten Medikamente zu verabreichen, ist Fachleuten wohl bekannt. Die derzeitigen Vorrichtungen weisen jedoch insofern einen Nachteil auf, als Wirkstoffe/Genlösungen, die in Beschichtungen enthalten sind, über einen langen Zeitraum in Kontakt mit der Arterienwand angeordnet sein müssen. Dabei muss der Ballon lange Zeit aufgeblasen sein, wodurch das Blutgefäß verstopfen kann. Das tatsächliche Ausmaß der Wirkstoff-/Genlösungsübertragung an die Anatomie der Arterie ist nach wie vor unbekannt. Es wird die Meinung vertreten, dass ein Teil des Wirkstoffs/der Genlösung durch den Blutstrom ausgewaschen und mitgeführt wird.
Beispiele für solche Einrichtungen sind in den US-Patenten Nr. 4,186,745 („dem '745er Patent"), 5,397,307 („dem '307er Patent") und 5,547,472 („dem '472er Patent") und 5,674,192 („dem '192er Patent") offenbart. Das '745er Patent lehrt einen Katheter mit einer Mikroporenstruktur über einem Teil des Katheters, welche die gesteuerte Freisetzung von Substanzen wie etwa sterilem Wasser, Antiseptika, Antibiotika, Enzymen oder dergleichen ermöglicht. Die Substanzen werden durch eine ungleiche Wärmedehnung des Katheters freigesetzt, die durch den Kontakt mit dem Patienten hervorgerufen wird.
Das '307er Patent offenbart einen intravaskulär Stoffe abgebenden Dehnkatheter mit zwei voneinander beabstandeten aufblasbaren Ballons, deren Zwischenraum eine Wirkstoffabgaberegion definiert. Einer der Ballons ist so geformt, dass Fluidverbindungswege definiert sind, wenn er aufge blasen ist. Der andere Ballon weist vier Flügel auf, die durch Rillen voneinander getrennt sind, die in Kombination mit der Innenwand eines Blutgefäßes Fluidverbindungswege bilden. Beim Aufblasen beider Ballons in dem Blutgefäß wird ein Medikament über eine Wirkstoffabgaberegion zwischen den aufgeblasenen Ballons injiziert und strömt mit einer gewählten Geschwindigkeit an dem distalen Ballon vorüber.
Das '472er Patent lehrt einen Ballonkatheter mit einem Schlauch oder Ballon, der mit einer Vielzahl von Poren versehen ist, und einem auf Stimuli reagierenden Polymer, das an den Poren angelagert ist, so dass die Fluidübertragung durch die Poren durch eine Stimulus-Änderung, wie beispielsweise eine Änderung des pH-Wertes, der Zusammensetzung und der Temperatur, steuerbar ist. Der Katheter kann eine begrenzte Menge eines Medikaments an ein lokal begrenztes Gebiet genau dann verabreichen, wenn es notwendig ist.
Das '192er Patent offenbart einen Katheter, der einen dehnbaren Abschnitt mit einer äußeren Oberfläche aufweist, die durch eine Beschichtung mit einem quellfähigen Hydrogel-Polymer definiert ist. In dem Hydrogel-Polymer ist eine wässrige Lösung eines Wirkstoffs eingelagert, der an die Wand eines Körperlumens abzugeben ist. Ein Drücken der Beschichtung gegen die Lumenwand hat das Freisetzen des Wirkstoffs zur Folge, wenn der dehnbare Teil aufgeweitet ist.
Das US-Patent Nr. 5 102 402 offenbart einen Ballonkatheter, an den Mikrokapseln mit einem Wirkstoff, der abgegeben werden soll, angelagert worden sind. WO 95/03 083 offenbart einen Ballonkatheter mit einem dehnbaren Abschnitt, der durch ein Hydrogel-Polymer definiert ist, in das eine wässrige Lösung eines abzugebenden Wirkstoffs eingebaut ist.
Ähnliche Nachteile zeigen Stents, die eine einen Wirkstoff enthaltende Beschichtung aufweisen. Ein solcher Stent ist in EP 0 747 069 offenbart.
Angesichts des bisher Dargestellten besteht ein Bedarf an einem neuartigen Typ eines Wirkstoff/Gentherapieabgabesystems.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Abgabesystem wie im Anspruch 1 beansprucht geschaffen. Ein bevorzugtes Merkmal dieses Aspekts ist im Anspruch 2 dargestellt.
Ein Vorteil einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist, dass sie ein Wirkstoffabgabe- und Gentherapieabgabesystem bereitstellen kann, das bei allen urologischen Anwendungen eingesetzt werden kann, wobei es jedoch nicht auf solche Anwendungen beschränkt ist.
Ein weiterer Vorteil einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist, dass sie ein Wirkstoffabgabe- und Gentherapieabgabesystem gemäß dem bisher Dargestellten bereitstellen kann, das für eine Verwendung mit einem Stent konfiguriert sein kann.
Weitere Vorteile werden im Folgenden offenbar.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
Es werden nun veranschaulichende Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beispielhaft beschrieben, wobei insbesondere auf die beigefügte Zeichnung Bezug genommen wird, in der
1 eine Schnittansicht eines Ballonkatheters und eines Ballons gemäß einer Ausführung ist, die nicht in den Rahmen der Erfindung fällt;
2 eine Schnittansicht eines Ballons und eines Ballonkatheters gemäß einer Ausführung ist, die nicht in den Rahmen der Erfindung fällt, wobei der Ballon und der Katheter in eine Arterie des Patienten eingeführt sind und der Ballon aufgeblasen ist, um zu bewirken, dass die mikroverkapselten Bereiche in die Wand der Arterie eingebettet werden;
3 eine Schnittansicht eines Ballons und eines Ballonkatheters mit gespritzten mikroverkapselten Bereichen gemäß einer weiteren Ausführung ist, die ebenfalls nicht in den Rahmen der Erfindung fällt; und
4 eine Schnittansicht eines Stents, der radial aufgeweitet werden kann und mit einer Vielzahl von mikroverkapselten Bereichen beschichtet ist, gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
In den verschiedenen Ansichten der Zeichnung, auf die sich bezogen wird, ist ein Wirkstoffabgabe- und Gentherapiesystem 10 in einer Ausführung gezeigt, die nicht in den Rahmen der Erfindung fällt und bei der mikroverkapselte Bereiche, die allgemein mit dem Bezugszeichen 12 bezeichnet sind, an der Außenseite der Wand eines Ballons 14, der mit einem Ballonkatheter 16 verbunden ist, angeordnet oder in diese Wand gespritzt sind. Der Ballonkatheter 16 und der Ballon 14 sind herkömmlich und Fachleuten wohl bekannt. Der Ballonkatheter 16 wird operativ oder perkutan in eine Arterie des Patienten eingeführt. Der Ballonkatheter 16 kann an eine externe hin- und zurückbefördernde Gasquelle (nicht gezeigt) angeschlossen sein, um den Ballon 14 aufzublasen und zu entleeren.
Wie aus 1 hervorgeht, ist in einer Ausführungsform, die nicht in den Rahmen der Erfindung fällt, der Ballon 14 in herkömmlicher Weise proximal zu dem oder an dem distalen Ende 18 des Ballonkatheters 16 angeordnet. Der Ballon 14 definiert eine innere Kammer 20, die mit einem Hohlraum 22, der in dem Ballonkatheter 16 definiert ist, kommuniziert, um sein Aufblasen und Entleeren zu vereinfachen. Das hin- und zurückbeförderte Gas folgt einem Strömungsdurchlass aus dem Hohlraum 22, wie in 1 durch die Pfeile gezeigt ist. Ein innerer Hohlraum 23 ist so bemessen, dass er den Durchgang eines Führungsdrahts ermöglicht. Der Ballon 14 weist eine äußere Umfangsfläche 24 auf, an der eine Vielzahl mikroverkapselter Bereiche 12 in ein Beschichtungsmaterial 26 eingebettet ist, das, ohne darauf beschränkt zu sein, ein hydrophiles Material sein kann. Die mikroverkapselten Bereiche 12 enthalten verfügbare Wirkstoffe oder Gentherapielösungen, die im Stande sind, Gerinnsel aufzulösen, verletzte Arterien wiederherzustellen oder zu heilen und dergleichen, und in die Beschichtung 26 eingebettet sind. In einer alternativen Ausführungsform, die in 3 gezeigt ist und ebenfalls nicht in den Rahmen der Erfindung fällt, werden die mikroverkapselten Bereiche 12 während des Herstellungsprozesses in die Wand 28 des Ballons gespritzt. Die mikroverkapselten Bereiche 12 sind aus einem biologisch inaktiven Material hergestellt, das ein Polymermaterial sein kann, ohne jedoch auf ein Polymermaterial beschränkt zu sein, und sind so bemessen (in der Größenordnung von 5 μm, ohne jedoch auf eine solche Größe beschränkt zu sein) und angeordnet, dass sie bei Anwendung eines bestimmten Drucks, der durch Aufblasen des Ballons 14 herbeigeführt wird, zerreißen. Die mikroverkapselten Bereiche 12 sind entsprechend bekannter Verfahren mit einer Menge eines Medikaments hergestellt. Diese Verfahren sind beispielsweise in den Artikeln mit dem Titel „Intelligent Gels" Toyoichi Tanaka, Chemical & Engineering News, S. 26, 9. Juni 1997, und mit dem Titel „Double Wall Microspheres – Advanced Drug Delivery" R&D, S. 64, März 1994, beschrieben.
Das in dem R&D-Artikel beschriebene Verfahren ist von Alkermes, Cambridge Mass, lizenziert worden. Die Dichte der mikroverkapselten Bereiche 12 in der Beschichtung 26 ist eine Funktion der Abmessungen der Bereiche, der Ballonoberfläche und der gewünschten Menge des zu verabreichenden Medikaments. Die Beschichtung enthält typisch ein hydrophiles Material, obwohl im Rahmen der Erfindung auch andere Materialien verwendet werden können, wobei ihre Dicke in der Größenordnung von ungefähr 5 μm ist, jedoch nicht auf eine solche Größe beschränkt ist.
Diese Ausführung ermöglicht, die Mikrobereiche bzw. Mikrosphären 12 in eine Arterienwand 30 einzubetten, wenn ein Anfangsdruck auf den Ballon 14 gegeben wird, wie in 2 gezeigt ist, und dann bei einem weiteren Aufblasen des Ballons 14 zu zerreißen, was zur Folge hat, dass dem Patienten das Medikament verabreicht wird. Der erforderliche Betrag des Drucks ist eine Funktion sowohl der Ballongeometrie und des Materials als auch der Konfiguration der mikroverkapselten Bereiche 12. Die Ausführung ermöglicht die Abgabe des Medikaments an ein bestimmtes Gebiet, ohne unerwünschtes Verschließen des Blutgefäßes oder Verdünnen des Medikaments. Außerdem verkürzt sie die Zeit, während der der Ballon 14 aufgeblasen in der Arterie bleiben muss. Die Inhalte der mikroverkapselten Bereiche werden direkt in die Arterienwand abgegeben, und folglich ist die Zuführung wirksamer.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die mikroverkapselten Bereiche 12, wie in 4 gezeigt ist, in einer Beschichtung 26 auf der äußeren Oberfläche 32 eines Stents 34 angeordnet. Der Stent 34 wird mit herkömmlichen Verfahren, etwa mittels eines (nicht gezeigten) Führungskatheters mit einem Vorschubkatheter oder -element in den Patienten vorgeschoben. Die äußere Oberfläche 32 des Stents 34 ist mit den Mikrobereichen bzw. Mikrosphären 12 gemäß den vorangehend beschriebenen Verfahren beschichtet.
Der Stent 34 enthält einen Mechanismus, allgemein mit 36 bezeichnet, für ein radiales Auf weiten des Stents 34, um zu bewirken, dass die mikroverkapselten Bereiche 12 in die Arterienwand 30 eingebettet werden und danach zerreißen, um den Wirkstoff oder die Gentherapielösung in einer Art und Weise freizusetzen, die jener der oben beschriebenen Ballonausführung analog ist.
Der vorangehend beschriebene Ballon kann in einem Verfahren zur Verabreichung eines Wirkstoffs oder einer Gentherapielösung an einen Patienten benutzt werden, das die Schritte umfasst:

(a) Vorschieben eines Ballonkatheters 16 mit einem Ballon 14 mit einer Vielzahl mikroverkapselter Bereiche 12, die einen Wirkstoff oder eine Gentherapielösung enthalten, in eine Arterie eines Patienten, zu einem gewünschten Verabreichungsort;
(b) Aufblasen des Ballons 14 bis zu einem ersten festgelegten Druck, der ausreicht, um zu bewirken, dass die Mikrobereiche 12 in die Arterie eingebettet werden;
(c) Fortsetzen des Aufblasens des Ballons 14 auf einen zweiten, höheren, festgelegten Druck, der ausreicht, um zu bewirken, dass die mikroverkapselten Bereiche 12 zerreißen und den Wirkstoff oder die Gentherapielösung in die Arterienwand 30 freisetzen; und
(d) danach Zurückziehen des Ballonkatheters 16 aus der Arterie.

Der Stent der Erfindung kann in einem Verfahren zur Verabreichung eines Wirkstoffs oder einer Gentherapielösung an einen Patienten benutzt werden, das die Schritte umfasst:

(a) Vorschieben eines Stents 34, der mit einer Vielzahl mikroverkapselter Bereiche 12 beschichtet ist, die einen Wirkstoff oder eine Gentherapielösung enthalten, in eine Arterie eines Patienten, zu einem gewünschten Verabreichungsort;
(b) radiales Aufweiten des Stents 34 um einen ersten festgelegten Betrag, der ausreicht, um zu bewirken, dass die mikroverkapselten Bereiche 12 in die Arterie eingebettet werden; und
(c) Fortsetzen des Aufweitens des Stents 34 um einen zweiten, höheren, festgelegten Betrag, der ausreicht, um zu bewirken, dass die mikroverkapselten Bereiche 12 zerreißen und den Wirkstoff oder die Gentherapielösung in die Arterienwand 30 freisetzen.

Die vorliegende Erfindung ist anhand der bevorzugten Ausführungsformen, die als am zweckmäßigsten angesehen werden, dargestellt und beschrieben worden. Es ist jedoch damit zu rechnen, dass Abweichungen davon vorkommen können und dass Fachleuten nahe liegende Modifikationen in den Sinn kommen können, die in den Geltungsbereich der beigefügten Ansprüche fallen.

Claims

Wirkstoff- oder Gentherapielösungsabgabesystem, das einen Stent (34) enthält, der radial aufgeweitet werden kann, dadurch gekennzeichnet, dass der Stent (34) umfasst: eine Vielzahl mikroverkapselter Bereiche (12), die ein Medikament enthalten, wobei die mikroverkapselten Bereiche (12) so über einer äußeren Oberfläche (32) des Stents (34) angeordnet sind, dass sie bei einer radialen Aufweitung des Stents um einen vorbestimmten Betrag zerreißen.
System nach Anspruch 1, wobei die mikroverkapselten Bereiche (12) in einer Beschichtung (26) verkapselt sind, die auf die äußere Oberfläche (32) des Stents (34) aufgebracht ist.