DE69805709T2 - Bis Pyrido[4,3-B]Carbazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
Bis Pyrido[4,3-B]Carbazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bispyrido[4,3-b]carbazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung finden aufgrund ihrer antitumoralen Wirkung Anwendung in der Therapie.
- Bestimmte Derivate der Familie von Olivacin und Ellipticin sind bereits für ihre Antikrebs-Wirkungen bekannt, wozu auf die Patentanmeldung EP 0 591 058 A1 verwiesen sei.
- Die Anforderungen der Therapie erfordern die ständige Entwicklung von neuen Antikrebs-Mitteln mit dem Ziel, Moleküle zu erhalten, die gleichzeitig wirksamer und spezifischer sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Olivacin- oder Ellipticin-Derivate, die im Vergleich zu den nächstkommenden Verbindungen des Standes der Technik eine strukturelle Originalität aufweisen (da zwei identische Olivacin- oder Ellipticin-Gruppen über ihre 9-Stellung mit einer Alkyldicarboxy-Kette verbunden sind), die mit einer ausgezeichneten Antitumor-Wirkung verknüpft ist, insbesondere im Fall von resistenten festen Tumoren.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere:
- die Verbindungen der Formel I:
- in der:
- R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten;
- A eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls einen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließen kann, bedeutet;
- A auch einen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen kann; und
- B eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet,
- sowie deren optische Isomere, deren N-Oxide und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
- Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II:
- in der:
- R&sub1;, R&sub2;, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel III:
- R&sub1;, R&sub2; und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verestert.
- Es ist besonders vorteilhaft, die Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Benzotriazol-1-yloxy-tris-pyrrolidino-phosphonium-hexafluorphosphat, und einem tertiären Amin, wie Triethylamin, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, bei einer Temperatur zwischen 0 und 80ºC umzusetzen.
- Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen II sind in der französischen Patentanmeldung beschrieben, die unter der Nummer 2.757.859 veröffentlicht worden ist.
- Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen III sind in der Patentanmeldung EP 0 591 058 A1 oder in der französischen Patentanmeldung, die unter der Nummer 2.757.858 veröffentlicht worden ist, beschrieben.
- Die Derivate der Formel I ergeben mit physiologisch verträglichen Säuren Salze, welche Salze ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
- Bestimmte Derivate der Formel I enthalten enthalten eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und ergeben aufgrund dieser Tatsache Enantiomere oder Diastereoisomere, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
- Die Derivate der vorliegenden Erfindung besitzen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine ausgezeichnete Cytotoxizität in vitro und eine antitumorale Wirkung in vivo, die größer ist als die der Produkte des Standes der Technik, was ihre Anwendung in der Therapie als antitumorale Mittel, insbesondere für die Behandlung von resistenten festen Tumoren, ermöglicht.
- Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Mischung oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
- Diese pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor, die für die Verabreichung auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege geeignet ist, und insbesondere in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Suppositorien und injizierbaren oder trinkbaren Lösungen.
- Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und eventuellen begleitenden Behandlungen, und erstreckt sich zwischen 0,1 und 400 mg täglich bei einer oder mehreren Gaben.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die vorliegende Erfindung, wobei die Schmelzpunkte mit dem Kapillarröhrchen bestimmt worden sind. Das für die säulenchromatographische Reinigung verwendete Siliciumdioxid ist das Siliciumdioxid Amicon (0,035-0,07 mm).
- Der angewandte Druck beträgt 10&sup5; Pa. Beispiel 1 Bis(1-(2-Dimethylaminoethylcarbamoyl)-5,6,11-trimethyl-6H-pyrido- [4,3-b]carbazol-9-yl]ester der Hexandisäure
- Man löst 2,6 g [1-(2-Dimethylaminoethylcarbamoyl)-5,6,11-trimethyl- 6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]-monoester der Hexandisäure, 2 g 9-Hydroxy- 5,6,11-trimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carbonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-amid, 1,23 g Triethylamin und 3,19 g Benzotriazol-1-yloxy-trispyrrolidinophosphonium-hexafluorphosphat in 40 ml N-Methylpyrrolidon. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur, engt zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in einer Mischung aus Dichlormethan, einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und einer minimalen Menge Methanol auf, um die unlöslichen Anteile zu lösen, dekantiert, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über 280 g Siliciumdioxid unter Elution mit einer Dichlormethan/Mehanol/Triethylamin-Mischung (95/5/ 0,5). Man engt die das Produkt enthaltenden Fraktionen zur Trockne ein, wäscht den Rückstand mit Ethanol, trocknet bei 40ºC im Vakuum und erhält 1,6 g des erwarteten Produkts. Schmelzpunkt 220-225ºC.
- Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise bereitet man Verbindungen, die Gegenstand der folgenden Beispiele sind:
- 2) Bis[1-(2-dimethylaminoethylcarbamoyl)-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]ester der Hexandisäure. F: 250-254ºC.
- 3) Bis[1-(2-dimethylaminoethylcarbamoyl)-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]ester der Octandisäure (dickes Harz).
- 4) Bis[1-(2-dimethylaminoethylcarbamoyl)-5,6,10-trimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]ester der Hexandisäure. F: 260-265ºC.
- 5) Bis[1-(2-dimethylaminoethylcarbamoyl)-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]ester der 3,3-Dimethylpetandisäure. F (Zers.) > 130ºC.
- 6) 1-(2-Dimethylaminoethylcarbamoyl)-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9- yl]ester der {1-[1-(2-Dimethylaminoethylcarbamoyl)-5,6-dimethyl-6H-pyrido- [4,3-blcarbazol-9-yloxycarbonylmethyl]-cyclohexyl}-essigsäure. F: 145-150ºC.
- 7) Bis[1-(2-dimethylaminoethylcarbamoyl)-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]ester der 2,2,5,5-Tetramethyl-hexandisäure. F: 112-120ºC.
- 8) Bis[1-(2-dimethylaminoethylcarbamoyl)-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]ester der Cyclohexan-1,4-dicarbonsäure. F (Zers.) > 200ºC.
- 9) Bis[1-(2-dimethylaminoethylcarbamoyl)-5, 6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]ester der 3-Methylpentandisäure. F: 115-120ºC.
- 10) Bis[1-(3-dimethylaminopropylcarbamoyl)-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]ester der Pentandisäure und dessen Trihydrochlorid, welches ein amorphes Produkt ist.
- Es wurden drei Zelllinien verwendet:
- - 1 Leukämie der Maus L 1210,
- - 1 Melanom der Maus, B 16
- - 1 menschliches Lungenkarzinom, A 549.
- Man züchtet die Zellen in dem vollständigen Kulturmedium RPMI 1640, welches 10% Kalbsfötenserum, 2 mM Glutamin, 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 ug/ml Streptomycin und 10 mM Hepes enthält, pH = 7,4.
- Man verteilt die Zellen in Mikroplattennäpfchen und setzt sie den cytotoxischen Verbindungen aus. Die Zellen werden anschließend während 2 Tagen (L 1210) oder 4 Tagen (A 549, B 16) inkubiert. Anschließend bestimmt man die Anzahl der lebensfähigen Zellen mit Hilfe eines kolorimetrischen Tests, dem Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael, W. G. DeGraff, A. F. Gazdar, J. D. Minna und J. R. Mitchell, Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivitty testing, Cancer Res., 47 (1987), 936-942).
- Die Ergebnisse sind als IC&sub5;&sub0;-Werte angegeben, d. h. die Konzentration des Cytotoxikums, welche die Vermehrung der behandelten Zellen um 50% inhibiert. Die an den verwendeten Zelllinien erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
- Beispielhaft sind nachfolgend die Ergebnisse angegeben, die mit der Verbindung des Beispiels 1, welches für die Erfindung besonders repräsentativ ist, und zwei Vergleichsprodukten erhalten worden sind.
- Das Vergleichsprodukt A ist die Verbindunge des Beispiels 1 der Patentanmeldung EP 0 591 058 A1, d. h. 1-(N,N-Dimethylaminoethylaminocarbamoyl)-5,6-dimethyl-9-hydroxy-6H-pyrido[4,3-b]carbazol, während das Vergleichsprodukt B Adriamycin ist (ADR). Cytotoxizität
- Die Cytotoxizität des Produks des Beispiels 1 der Erfindung ist höher bei den Zeillinien B 16 und A 549 als bei der Zelllinie L 1210, was auf eine bessere in vitro-Wirkung gegenüber festen Tumoren hinweist. Bei diesen beiden Zelllinien (B 16 und A 549) ist das Produkt des Beispiels 1 der vorliegenden Erfindung cytotoxischer als die Vergleichsprodukte A und B.
- Die Zelilinie P 388 (Leukämie der Maus) wurde von dem National Cancer Institute (Frederick, USA) geliefert. Die Tumorzellen (10&sup6; Zellen) werden am Tag 0 in den Peritonealraum bei weiblichen Mäusen BDF1 (Iffa-Credo, Frankreich) mit einem Gewicht von 18 bis 20 g (Gruppen von 6 oder 7 Tieren) inokuliert.
- Die Produkte werden am Tag 1 oder an den Tagen 1, 5 und 9 in den angegebenen Dosierungen auf intravenösem Wege verabreicht.
- Die antitumorale Wirkung ist in % T/C angegeben:
- Die Tiere, die 60 Tage überleben (Langzeit-Überlebende) sind angegeben.
- Die Zelllinie B 16 (Mausmelanom) wurde von dem National Cancer Institute (Frederick, USA) geliefert. Dieser Tumor wird durch aufeinanderfolgendes subkutanes Aufpfropfen von Tumorfragmenten aufrechterhalten. Am Tag 0 werden die Tumore in 0,9% NaCl vermahlen und homogenisiert (1 g Tumor in 10 ml) und man injiziert 0,5 ml des Homogenisats in den Peritonealraum einer jeden BDF1-Maus. Die Produkte werden in den angegebenen Dosierungen 1-mal täglich während 9 Tagen (J&sub1;&submin;&sub9;) auf intraperitonealem Wege gegeben.
- Die antitumorale Wirkung ist in % T/C, wie oben definiert, angegeben. Die Tiere, die 90 Tage überleben (Langzeit-Überlebende) sind angegeben.
- Das Produkt des Beispiels 1 der vorliegenden Erfindung ist stärker wirksam und ebenso aktiv wie das Vergleichsprodukt A bei dem Modell der Leukämie P 388.
- An dem Modell des Melanoms B 16 ist das Produkt des Beispiels 1 der vorliegenden Erfindung sehr aktiv, es induziert 3 Langzeit-Überlebende bei der optimalen Dosis, während das Vergleichsprodukt A kein Folge hat. Das Produkt des Beispiels 1 der vorliegenden Erfindung ist daher sehr interessant zur Behandlung von resistenten festen Tumoren. in vivo antitumorale Wirkung
Claims (4)
1. Verbindungen der Formel I:
in der:
R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine Methylgruppe bedeuten;
A eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis
12 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls einen Kohlenwasserstoffring
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließen kann, bedeutet;
A ebenfalls einen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
und
H eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 8
Kohlenstoffatome enthält, bedeutet,
sowie deren optische Isomere, deren N-Oxide und deren Additionssalze mit einer
pharmazeutisch annehmbaren Säure.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
Bis[1-(2-dimethylaminoethylcarbamoyl)-5,6,11-trimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9-yl]-ester der Hexandisäure.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II:
in der:
R&sub1;, R&sub2;, A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der Formel III:
in der:
R&sub1;, R&sub2; und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
verestert.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, die als antitumorale Mittel nützlich sind,
enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1
und 2 in Mischung oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten,
nichttoxischen pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemitteln.
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