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DE69614942T2 - Hydrophiles Klebemittel - Google Patents

Hydrophiles Klebemittel

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DE69614942T2
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hydrophilic
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ester
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Kowa Co Ltd
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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine hydrophile Klebstoffgrundlage, mit ausgezeichneter mechanischer Festigkeit und Anhaftung an der Haut und die als Pflaster, medizinische Kompresse und dermatologisches Arzneimittel verwendbar ist.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Zum Erhöhen der perkutanen Absorption wurden bis jetzt zahlreiche Untersuchungen hinsichtlich Klebstoffgrundlagen für Kompressen, die mit einem in Wasser löslichen Arzneimittel bzw. Arzneistoff imprägniert sind, ausgeführt. Beispielsweise sind ein Polyacrylamidgel (Okabe K. et al., J. Control Rel., 4, 318 (1986)), ein Gel, erhalten durch Zugeben eines mehrwertigen Metallsalzes zu Polyacrylsäure und einem Salz davon (japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 167117/1991), ein Gel, zusammengesetzt aus einem Sulfonsäure enthaltenden Monomer (japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 91021/1992) und dergleichen bekannt. Die vorstehend erwähnten Gele sind jedoch mit dem Problem verbunden, dass, weil viele der in Wasser löslichen Arzneimittel in der Wasserlösung dissoziieren und Peptide, Proteine oder dergleichen mit einem Kation oder Anion bei pH-Werten, die vom isoelektrischen Punkt verschieden sind, geladen sind, eine funktionelle Gruppe, die in dissoziierter Form in den vorstehenden Grundmaterialien vorliegt, eine Ionbindung mit dem dissoziierten Arzneimittel eingeht, wodurch die Übertragung des Arzneimittels an die Haut gehemmt ist.
  • Andererseits sind ein Agargel (Makoto Haga et al., Summaries of the 112-th Lecture of the Japan Pharmacological Society, 4, 52 (1992)), ein Hydroxypropylmethylzellulosegel (Riviere J.E. et al., J. Pharm. Sci., 81 (6), 504 (1992)), ein Poly(2-hydroxyethylmthacrylat)gel (Banga A.K. et al., Pharm. Res., 10 (5), 697 (1993)) und ein Gel, erhalten durch Einarbeiten eines Weichmachers in (Meth)acrylsäurepolyglucosyloxyethylester oder (Meth)acrylsäurepolyglucosyloxypropylester (japanische Patentoffenlegungsschrift-Nr. 193057/1991), mit dem Problem behaftet, dass, obwohl sie nichtionisch sind, sie schwache Anhaftung an der Haut aufweisen.
  • Ein durch Einarbeiten eines stark wasserabsorptiven Harzes oder eines hydrophilen Polymers in Polyvinylalkohol erhaltenes Gel (japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 230313/1993) ist auch bekannt. Es ist jedoch von dem Problem begleitet, dass es trotz der Anhaftung eine schwache mechanische Festigkeit aufweist, sodass die Bildung eines Gels nicht einfach bewirkt werden kann. Im Hinblick auf die Verbesserung der mechanischen Festigkeit wurde versucht, die Vernetzungsdichte des Gels durch Zugeben eines Kondensationsmittels, wie Glutaraldehyd, oder durch Aussetzen einer Strahlung zu erhöhen. Diese Versuche ermöglichen die Verbesserung der mechanischen Festigkeit, senken jedoch gleichzeitig den Wassergehalt und die Haftung und verursachen ein Absorptionsproblem.
  • Zur Verbesserung der mechanischen Festigkeit ohne Senken des Wassergehalts wurden Versuche unternom men, eine konzentrierte Wasserlösung von Polyvinylalkohol bei niedriger Temperatur für einen kurzen Zeitraum zu gefrieren und anschließend die gefrorene Lösung (nachstehend als "Gefrier-Auftau-Verfahren" abgekürzt) aufzutauen oder alternativ Gefrieren bei niedrigen Temperaturen für einen kurzen Zeitraum durchzuführen und anschließend ohne Auftauen zu trocknen (was nachstehend "Gefrier-Trocken-Verfahren" genannt wird).
  • Wenn das Gefrier-Auftau-Verfahren angewendet wird, wird kein Gel durch einfaches Gefrieren gebildet. Eine Erhöhung der Gefrierhäufigkeit erhöht andererseits den Geliergrad; verschlechtert jedoch bemerkenswert die mechanische Festigkeit, sodass es schwierig wird, das durch das Gefrier-Auftau-Verfahren gebildete Gel als einen Klebstoff zu verwenden. Das Gefrier-Trocken-Verfahren ist andererseits von dem Problem begleitet, dass es den Wassergehalt in dem Gel senkt.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Klebstoffgrundlage mit ausgezeichneter mechanischer Festigkeit und Anhaftung an der Haut ohne Senken des Wassergehalts bereitzustellen.
  • Unter den vorstehend genannten Umständen haben die Autoren der vorliegenden Erfindung ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt. Als ein Ergebnis wurde gefunden, dass eine hydrophile Klebstoffgrundlage, die ein spezielles hydrophiles vernetztes Polymer und Polyvinylalkohol enthält, ausgezeichnete mechanische Festigkeit und Anhaftung an der Haut ohne eine Verminderung des Wassergehalts aufweist, was zur Ausführung der vorliegenden Erfindung führte.
  • In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird bereitgestellt
  • (A) ein hydrophiles vernetztes Polymer, erhalten durch Polymerisieren:
  • (a) eines (Meth)acrylsäureglucosyloxyalkylesters,
  • (b) eines (Meth)acrylsäurealkylesters und/oder eines (Meth)acrylsäurehydroxyalkylesters, und
  • (c) eines polyfunktionellen Monomers und
  • (B) Polyvinylalkohol.
  • In einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird eine dermatologische Arzneimittelzusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine hydrophile Klebstoffgrundlage und ein Medikament.
  • Die hydrophile Klebstoffgrundlage gemäß der vorliegenden Erfindung hat gute Quelleigenschaft, kann gleichförmig quellen, ist frei von einer Verminderung des Wassergehalts und hat ausgezeichnete mechanische Festigkeit und Anhaftung an der Haut, sodass sie als Klebeschicht in Pflastern, verschiedenen medizinischen Kompressen und Medikamenten-imprägnierten dermatologischen Arzneimitteln verwendbar ist.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Fig. 1 gibt den Aufbau einer zur Messung der Anhaftung der in Test 1 verwendeten Apparatur an.
  • Fig. 2 erläutert diagrammartig einen Vergleich der Anhaftung mit variierenden Konzentrationen eines p(GEMA-MMA-Bis)copolymers.
  • Fig. 3 erläutert diagrammartig einen Vergleich der Anhaftung mit variierenden Konzentrationen von PVA.
  • Fig. 4 erläutert diagrammartig einen Vergleich der Anhaftung mit variierten mittleren Polymerisationsgraden von PVA.
  • Fig. 5 erläutert diagrammartig einen Vergleich der Anhaftung mit variierten MMA-Konzentrationen eines p(GEMA-MMA-Bis)copolymers.
  • Fig. 6 erläutert diagrammartig einen Vergleich der Anhaftung mit variierten Bis-Konzentrationen eines g(GEMA-MMA-Bis)copolymers.
  • Fig. 7 erläutert diagrammartig einen Vergleich der Anhaftung mit variierten Auftautemperaturen.
  • Fig. 8 erläutert diagrammartig einen Vergleich der Anhaftung mit variierten HA-Konzentrationen.
  • Fig. 9 erläutert diagrammartig einen Vergleich der Anhaftung mit variierten Konzentrationen eines p(GEMA-BA-Bis)copolymers.
  • Fig. 10 erläutert diagrammartig einen Vergleich der Anhaftung mit variierten Konzentrationen eines p(GEMA-HEMA-Bis)copolymers.
  • Fig. 11 erläutert diagrammartig einen Vergleich der Anhaftung mit variierten BA-Konzentrationen eines p(GEMA-BA-Bis)copolymers.
  • Fig. 12 erläutert diagrammartig einen Vergleich der Anhaftung mit variierten HA-Konzentrationen.
  • Fig. 13 erläutert diagrammartig einen weiteren Vergleich der Anhaftung mit variierten HA-Konzentrationen und
  • Fig. 14 erläutert diagrammartig ein Gewichtsänderungsverhältnis einer Kompresse zu dem in Beispiel 1 erhaltenen.
  • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN IM EINZELNEN
  • Das hydrophil vernetzte Polymer, das die Komponente (A) darstellt, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird durch Polymerisieren der Komponenten (a), (b) und (c) erhalten.
  • Beispiele für den hierin verwendbaren (Meth)acrylsäureglucosyloxyalkylester (a) schließen jene, wiedergegeben durch die nachstehende Formel (1):
  • worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe wiedergibt, G-O- eine Saccharidrestgruppe ohne Schutzgruppe wiedergibt und n für 2 oder 3 steht, ein.
  • Bevorzugte Beispiele für die Saccharidrestgruppe (Glucosyloxygruppe), wiedergegeben durch G-O- in Formel (1), schließen Monosaccharide und Oligosaccharide mit 1 bis 10 Saccharideinheiten, wobei jene mit 1 bis 5 Saccharideinheiten besonders bevorzugt sind, ein. Spezielle Beispiele der Monosaccharide schließen Hexosen, wie Glucose, Mannose, Galactose, Glucosamin, Mannosamin und Galactosamin und Pentosen, wie Arabinose, Xylose und Ribose, ein. Spezielle Beispiele für die Oligosaccharide schließen andererseits Disaccharide, wie Maltose, Lactose, Trehalose, Zellobiose, Isomaltose, Gentiobiose, Melibiose, Laminarabinose, Chitobiose, Xylobiose, Mannobiose und Sorphorose; Maltotriose; Isomaltotriose; Maltotetraose; Maltopentose; Mannotriose; Manninotriose und Hydrolysate von Stärke, Zellulose, Chitin; Chitosan und Mannan, wie Dextrin, angeführt in der Pharmacopoeia of Japan, Achrodextrin, Britisch Gummi und Cellodextrin ein.
  • In der Formel (1) ist R vorzugsweise eine Methylgruppe und n ist 2.
  • Besonders bevorzugte Beispiele für den (Meth)acrylsäureglucosyloxyalkylester schließen Methacrylsäure-2- glucosyloxyethylester, Methacrylsäure-2-mannosyloxyethylester und Methacrylsäure-2-galactosyloxyethylester ein.
  • Betreffend die Komponente b, die für den (Meth)acrylsäurealkylester erläuternd ist, schließen C&sub1;&submin;&sub2;&sub4;- (Meth)acrylsäurealkylester die (Meth)acrylsäuremethylester, (Meth)acrylsäureethylester, (Meth)acrylsäure-n- butylester, (Meth)acrylsäureisobutylester, (Meth)acrylsäurehexylester, (Meth)acrylsäureoctylester, (Meth)- acrylsäure-2-ethylhexylester, (Meth)acrylsäureisooctylester, (Meth)acrylsäuredecylester, (Meth)acrylsäureisodecylester, (Meth)acrylsäurelaurylester und (Meth)acrylsäurestearylester ein. Von diesen sind (Meth)- acrylsäuremethylester und (Meth)acrylsäure-n-butylester besonders bevorzugt, weil sie dem Gel bessere Formungseigenschaft verleihen.
  • Bezüglich Komponente (b) als Beispiele für den (Meth)acrylsäurehydroxyalkylester schließen (Meth)acrylsäure-C&sub1;&submin;&sub8;-hydroxylalkylester die (Meth)acrylsäure-2-hydroxyethylester und (Meth)acrylsäure-2-hydroxypropylester ein. Von diesen ist Methacrylsäure-2-hydroxyethylester von den Standpunkten der Sicherheit des Körpers besonders bevorzugt.
  • Es ist bevorzugt, den (Meth)acrylsäureglucosyloxyalkylester und den (Meth)acrylsäurealkylester und/oder den (Meth)acrylsäurehydroxyalkylester (b) in einem Molverhältnis von 10 : 0,1 bis 10 : 10, insbesondere 10 : 1,5 bis 10 : 10, zu vermischen. Wenn insbesondere (Meth)acrylsäuremethylester als Komponente (b) angewendet wird, ist das Molverhältnis von 10 : 0,1 bis 10 : 10 bevorzugt, während, wenn (Meth)acrylsäure-n-butylester angewendet wird, das Molverhältnis von 10 : 0,5 bis 10 : 2 bevorzugt ist. Wenn alternativ Methacrylsäure-2- hydroxyethylester verwendet wird, ist jenes von 10 : 0,5 bis 10 : 1 bevorzugt. Als Komponente (b) ist es möglich, die (Meth)acrylsäurealkylester und (Meth)acrylsäurehydroxylalkylester entweder einzeln oder in Kombination anzuwenden.
  • Als das polyfunktionelle Monomer (c) kann beliebiges Monomer verwendet werden, insofern es mindestens zwei funktionelle Gruppen pro Molekül aufweist. Beispiele schließen Monomere mit mindestens 2 Vinylgruppen pro Molekül, wie N,N'-Methylenbisacrylamid, Ethylenglycoldi(meth)acrylat, Diethylenglycoldi(meth)acrylat, Triethylenglycoldi(meth)acrylat, Polyethylenglycoldi(meth)acrylat, Propylenglycoldi(meth)- acrylat, Propylenglycoldi(meth)acrylat, 1,4-Butylenglycoldi(meth)acrylat, 1,6-Hexandioldi(meth)acrylat und 1,10-Decandioldi(meth)acrylat und Monomere mit mindestens 2 Allylgruppen pro Molekül, wie Phthalsäurediallylester, Maleinsäurediallylester, Adipinsäurediallylester, Triallylisocyanat und Diethylenglycolbisallycarbonat ein. Von diesen ist N,N'-Methylenbisacrylamid besonders bevorzugt.
  • Das bevorzugte Molverhältnis des polyfunktionellen Monomers (c) zu der Summe des (Meth)acrylsäureglukosyloxyalkylesters (a) und (Meth)acrylsäurealkylesters und/oder (Meth)acrylsäurehydroxyalkylesters (b) fällt in einen Bereich von 1 : 100 bis 1 : 3200, wobei ein Bereich von 1 : 200 bis 1 : 800 besonders bevorzugt ist. Je kleiner das Molverhältnis des polyfunktionellen Monomers, umso höher ist die Quellrate, jedoch umso niedriger die mechanische Festigkeit. Bei Molverhältnissen, die den oberen Bereich überschreiten, wird andererseits Gel gebildet, jedoch wird es brüchig und verliert in der Regel sein Aussehen. Ein Molverhältnis innerhalb des vorstehenden Bereichs ist deshalb bevorzugt.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete hydrophile vernetzte Polymer kann auch durch zusätzliches Polymerisieren von einem oder mehreren Monomeren, die sich von den vorstehenden Monomeren (a) bis (c) unterscheiden, erhalten werden. Erläuternd dafür schließen zusätzliche Monomere Carboxyl enthaltende, Amido enthaltende und Amino enthaltende Monomere ein. Beispiele für die Carboxyl enthaltenden Monomere schließen ungesättigte Carbonsäuren, wie (Meth)acrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Crotonsäure, ein; Beispiele für die Amido enthaltenden Monomere schließen (Meth)acrylamid, Dimethyl- (meth)acrylamid, Diethyl(meth)acrylamid, Butoxymethyl(meth)acrylamid, Ethoxyethyl(meth)acrylamid, Diaceton(meth)acrylamid und Vinylpyrrolidon ein und Beispiele für Amino enthaltende Monomere schließen Dimethylamino(meth)acrylat und Diethylamino(meth)acrylat ein. Weitere Beispiele schließen Vinylacetat, Styrol, Vinylchlorid, Acrylnitril, Ethylen, Propylen und Butadien ein.
  • Keine besondere Begrenzung wird den Polymerisationsverfahren auferlegt. Die Polymerisation des (Meth)acrylsäureglucosyloxyalkylesters (a) und des (Meth)acrylsäurealkylesters und/oder (Meth)acrylsäurehydroxyalkylesters (b) und des polyfunktionellen Monomers (c) kann deshalb in auf dem Fachgebiet an sich bekannter Weise durchgeführt.
  • Keine besondere Begrenzung wird dem Verfahren der radikalischen Polymerisation auferlegt. Eines von Massepolymerisation, Lösungspolymerisation, Suspensionspolymerisation und Emulsionspolymerisation kann angewendet werden. Zusätzlich wird keine besondere Begrenzung einem Polymerisationsstarter auferlegt, der zur Verwendung in der radikalischen Polymerisation geeignet ist. Ein geeigneter Polymerisationsstarter kann in Abhängigkeit von den Monomeren in einem Reaktionslösungsmittel ausgewählt werden. Wenn ein wasserlösliches Monomer oder als Reaktionslösungsmittel Wasser oder ein Wasser enthaltendes Lösungsmittel angewendet wird, schließen verwendbare Beispiele des Polymerisationsstarters Hydrochloride einer Azoverbindung, wie 2,2'-Azobis(2-aminodipropan)dihydrochlorid und Persulfate, wie Ammoniumpersulfat und Kaliumpersulfat, ein. Wenn ein hydrophobes Monomer oder als ein Reaktionslösungsmittel ein organisches Lösungsmittel angewendet wird, schließen verwendbare Beispiele des Polymerisationsstarters t- Butylperoctanoat, Peroxide, wie Benzoylperoxid, Di-tert-butylperoxid und Acetylperoxid und Azoverbindungen, wie 2,2'-Azobisisobutyronitril, 2,2'-Azobis(2-methylbutyronitril), 2,2'-Azobis(2,4-dimethylvaleronitril) und Dimethyl-2,2'-azobis(2-methylpropionat), ein.
  • Es ist erwünscht, den Polymerisationsstarter in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Summe der Monomere, zuzusetzen.
  • Beispiele für das zur Verwendung bei der Durchführung der Polymerisation durch Lösungspolymerisation geeignete Lösungsmittel schließen Wasser, Methanol, Isopropylalkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und N-Methylpyrrolidon ein. Diese Lösungsmittel können entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden.
  • Wenn ein herkömmlicher radikalischer Polymerisationsstarter verwendet wird, ist es beispielsweise bevorzugt, die Polymerisationsreaktion bei 40 bis 80ºC für 2 bis 72 Stunden durchzuführen. Um den Polymerisationsgrad durch Zersetzen des Polymerisationsstarters zu erhöhen, ist es bevorzugt, die Polymerisationsreaktion für einen vorbestimmten Zeitraum durchzuführen und anschließend mit der Polymerisation bei erhöhter Temperatur weiter fortzufahren.
  • Alternativ ist es auch möglich, die Polymerisation ohne Anwendung eines Polymerisationsstarters durchzuführen. Dies kann bewirkt werden, indem man die Monomere Strahlung, Licht, Ultraviolettlichtstrahlen oder Niedertemperaturplasma aussetzt, um die polymerisationsstartenden freien Radikale zu bilden und anschließend die Polymerisation durchzuführen. Hierin verwendbare Strahlung schließt beispielweise Hochenergieionisierungsstrahlung, wie α-Strahlen, β-Strahlen, γ-Strahlen, beschleunigte Elektronen und Röntgenstrahlen, ein. Von diesen sind γ-Strahlen und beschleunigte Elektronen bevorzugt. Das Aussetzen dem Licht oder Ultraviolettlichtstrahlen kann im Allgemeinen unter Verwendung einer Quecksilberlampe durchgeführt werden, wobei das Belichten durch einen Filter bei einer Wellenlänge von mindestens 300 nm bevorzugt ist. Bevorzugte Beispiele des Niedertemperaturplasmas schließen jene, erhalten durch Glimmentladung oder Koronaentladung, ein. Es ist erwünscht, einen Sauerstofffänger bei solcher Polymerisation zuzusetzen.
  • Der Ausschluss des Polymerisationsstarters macht es möglich, die Toxizität des Polymerisationsstarters zu vermeiden.
  • Von hydrophil vernetzten Polymeren, die durch Durchführen von Polymerisationsreaktionen wie vorstehend beschrieben erhältlich sind, ist das durch Polymerisieren von (Meth)acrylsäure-2-glucosyloxyethylester, (Meth)acrylsäuremethylester und N,N'-Methylenbisacrylamid erhaltene Polymer besonders bevorzugt. Die formende Eigenschaft und Anhaftung des Gels kann verstärkt werden, wenn das so erhaltene hydrophile vernetzte Polymer in pulverisierter Form verwendet wird, obwohl es auch, wie es ist, oder in Form einer Platte verwendet werden kann. Die Pulverisierung ermöglicht es, das Polymer gleichförmig mit dem Lösungsmittel zu imprägnieren und weiterhin die Oberfläche des Polymers pro Gewichtseinheit zu vergrößern unter Erhöhen der Quellungsgeschwindigkeiten und des Quellungsgrades. In der vorliegenden Erfindung fällt die bevorzugte Teilchengröße des pulverisierten Polymers in einem Bereich von 200 Mesh bis so Mesh. Es ist bevorzugt, dass als eine Wasserabsorptionsgeschwindigkeit das Gewicht des hydrophilen vernetzten Polymers (A) nach dem Absorbieren von Wasser 4- bis 40fach, insbesondere 6- bis 20fach so viel wie das ursprüngliche Gewicht ist. Innerhalb dieses Bereichs quillt das Polymer gleichförmig in einer wässrigen Lösung von Polyvinylalkohol, und ausgezeichnete mechanische Festigkeit kann erreicht werden. Um die Wasserabsorptionsgeschwindigkeit zu erhöhen, ist es nur notwendig, die Vernetzungsdichte zu senken oder ein Vernetzungsmittel oder eine längere Kettenlänge anzuwenden. Die Vernetzungsdichte oder die Kettenlänge des Vernetzungsmittels kann zu einem gewünschten Ausmaß, das die mechanische Festigkeit des Polymers nicht beeinträchtigt, ausgewählt werden. Außerdem ist es erwünscht, die Wasserabsorptionsgeschwindigkeit bei Bedarf gemäß der Anwendung oder dergleichen der Klebstoffgrundlage der vorliegenden Erfindung zu bestimmen.
  • Außerdem kann die Wasserabsorptionsgeschwindigkeit des hydrophil vernetzten Polymers durch eine Quellrate ausgewiesen werden, die durch die nachstehend beschriebene Formel bestimmt wird. Wenn beispielsweise das Gewicht nach Wasserabsorption das 4fache vom ursprünglichen Gewicht wird, ist die Quellrate 300%. Es ist bevorzugt, dass die Quellrate des hydrophil vernetzten Polymers (A), wenn in Wasser getaucht, 300 bis 3900%, insbesondere 500 bis 1900%, ist.
  • W&sub0; = Trockenes Anfangsgewicht, W = Gewicht nach gesättigtem Quellen
  • Das durch die Imprägnierung mit einem Lösungsmittel gequollene Polymer hat vorzugsweise eine Schälfestigkeit von 20 g/cm² oder mehr, wenn bezogen auf Glas gemessen. Die Schälfestigkeit von 25 g/cm² oder mehr ist besonders bevorzugt, weil eine ausgezeichnete Anhaftung an der Haut erreicht werden kann. Die Schälfestigkeit kann durch die nachstehende Formel bestimmt werden:
  • Schälfestigkeit (g/cm²) = WD/A (2)
  • WD: Last beim Abschälen
  • A: Querschnittsfläche der Probe
  • Es ist notwendig, die vorstehend beschriebenen drei Komponenten (a), (b) und (c) zu polymerisieren, um das hydrophile vernetzte Polymer (A) zu erhalten. Wenn das (Meth)acrylatcopolymer, das keine Komponente (a) enthält, angewendet wird, kann keine ausreichende mechanische Festigkeit ohne Senken des Wassergehalts erhalten werden und es wird unmöglich, die Bildung eines Gels herbeizuführen.
  • Als der zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete Polyvinylalkohol (B) ist jener mit einem Verseifungsgrad von 95 Mol-% oder mehr, insbesondere 98 Mol-% oder mehr bevorzugt. Zusätzlich ist jener, der einen mittleren Polymerisationsgrad von 1000 bis 3000, insbesondere 1700 bis 2400 aufweist, bevorzugt. Die erfindungsgemäße hydrophile Klebstoffgrundlage kann beispielsweise durch das Gefrier-Auftau-Verfahren durch Vermischen des hydrophil vernetzten Polymers mit einer wässrigen Lösung von Polyvinylalkohol, Gefrieren des erhaltenen Gemisches und anschließend Auftauen hergestellt werden. Insbesondere kann die hydrophile Klebstoffgrundlage gemäß der vorliegenden Erfindung durch Ausbreiten einer wässrigen Lösung, enthaltend Komponenten (A) und (B), auf eine gewünschte Fläche zwischen Folien eines klebefreien Harzes, wie Silikon, Teflon oder dergleichen oder Kautschuk, mit einem Abstandshalter einer gewünschten Dicke, der dazwischen angeordnet ist hermetisches Verschließen und Stehenlassen bei einer niederen Temperatur, die niedriger als Raumtemperatur ist und dadurch gefrieren, gefolgt von Auftauen hergestellt werden. Es ist bevorzugt, das Gefrieren bei 5ºC oder darunter für eine Stunde oder mehr durchzuführen, wobei -10ºC oder darunter und 10 Stunden oder mehr besonders bevorzugt sind. Es ist erwünscht, das Auftauen bei Raumtemperatur oder darunter durchzuführen, wobei etwa 5ºC besonders bevorzugt sind. Es ist bevorzugt, das Gefrier-Auftau-Verfahren 1- bis 5-mal durchzuführen, wobei 2- bis 4-mal besonders bevorzugt sind.
  • In diesem Fall ist es bevorzugt, Polyvinylalkohol (B) in Wasser zu lösen, um eine Konzentration von 3 bis 10 Gew.-% (Gewicht/Gewicht-%) zu erhalten, wobei 4 bis 7 Gew.-% (Gewicht/Gewicht-%) besonders bevorzugt sind. Zusätzlich ist es bevorzugt, die Komponente (A) derart in eine wässrige Lösung von Polyvinylalkohol einzumischen, um eine Konzentration von 15 bis 50 Gew.-% (Gewicht/Gewicht-%) zu ergeben, wobei 15 bis 30 Gew.-% (Gewicht/Gewicht-%) besonders bevorzugt sind.
  • Die hydrophile Klebstoffgrundlage gemäß der vorliegenden Erfindung kann wie vorstehend beschrieben durch das Gefrier-Auftau-Verfahren unter Verwendung einer wässrigen Lösung von. Polyvinylalkohol hergestellt werden. Es ist auch möglich, ein hydrophiles Monomer zu der vorstehend genannten wässrigen Lösung zuzugeben zur Verbesserung der Bildungseigenschaft und Anhaftung des erhaltenen Grundmaterials. Beispiele für das hierin verwendbare hydrophile Polymer schließen Zellulosederivate, wie Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und Hydroxyethylzellulose, Stärkederivate, wie Dextrin, α-Cyclodextrin und Pullulan, synthetische Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon und Carboxyvinylpolymer und natürliche Polymere, wie Gummiarabicum, Natriumhyaluronat, Natriumalginat, Propylenglykolalginat, Agar, Gelatine, Laktose, Saccharose und Xanthangummi, ein.
  • Diese hydrophilen Polymere können entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden. Es ist erwünscht, es (sie) zu der wässrigen Lösung von Polyvinylalkohol zuzugeben, um eine Konzentration von 0 bis 10 Gew.-% (Gewicht/Gewicht-%), insbesondere 0,25 bis 5 Gew.-% (Gewicht/Gewicht-%) zu ergeben. In einer ähnlichen Weise zu der Zugabe des hydrophilen Polymers ist es möglich, ein antiseptisches Mittel zuzusetzen. Beispiele für ein solches antiseptisches Mittel schließen Natriumazid, Aminoethylsulfonsäure, Benzoesäure, Natriumbenzoat, Benzoesäurebenzylester, Natriumedetat, Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, wasserfreies Natriumsulfat, Paraoxybenzoesäureisobutylester, Paraoxybenzoesäureisopropylester, Paraoxybenzoesäureethylester, Paraoxybenzoesäurebutylester, Paraoxybenzoesäurepropylester und Paraoxybenzoesäuremethylester ein.
  • Diese antiseptischen Mittel können entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden. Es ist bevorzugt, es (sie) der wässrigen Lösung von Polyvinylalkohol zuzusetzen, um eine Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.-% (Gewicht/Gewicht-%) zu ergeben, wobei 0,01 bis 5 Gew.-% (Gewicht/Gewicht-%) besonders bevorzugt sind.
  • Die erfindungsgemäße Klebstoffgrundlage kann auch in einer Form, die auf einem kommerziell erhältlichen Träger abgeschieden ist, verwendet werden. Erläuternde verwendbare Beispiele schließen Kunststofffolien, hergestellt aus Polyethylen, Polypropylen, einem Ethylenvinylacetatcopolymer, Vinylon, einem Polyester, Polyurethan, Nylon oder dergleichen, Vlies-Textilien, hergestellt aus Reyon, einem Polyester oder dergleichen und Webtextilien, hergestellt aus einem Polyester, einem Acrylharz, Seide, Baumwolle oder dergleichen ein.
  • Die erfindungsgemäße hydrophile Klebstoffgrundlage kann als eine dermatologische Arzneimittelzusammensetzung durch Auflösen eines Arzneimittels in seiner wässrigen Lösung unter Verbesserung der perkutanen Absorption des Arzneimittels aufgetragen werden. Beispiele für hierin verwendbare Arzneistoffe schließen Protein- und Peptidzubereitungen, Antipyretika, Antiphlogistika und Analgetika, steroide entzündungshemmende Mittel, Vasodilatatoren, Antibluthochdruck- und Antiarrhythmik-Mittel, hypotensive Mittel, antitussive Expektoranten, Antineoplastika, Lokalanästhetika, Hormonpräparate, Antiasthmatika und Antiallergika, Antihistaminika, Gerinnungshemmer, Antispasmodika, Verbesserer von Herz-Kreislauf und Metabolismus, Antidepressiva und angstlösende Mittel, Vitamin-D-Zubereitungen, Hypoglykämika, Antiulkusmittel, Hypnotika, Antibiotika, Fungizide, Sedativa, Bronchodilatatoren, antivirale Mittel und Dysurika ein.
  • Beispiele für die Protein- und Peptidzubereitungen schließen Insulin, Calcitonin, Elcatonin, Vasopressin, Batroxobin, Gonadorelinacetat, Octriotitacetat, Desmopressinacetat, Nafarelinacetat, Buserelinacetat, Leucoprorelinacetat, Calcitoninsalmon, Somatropin, Hyaluronidase, Protirellin, Angiotensin II und Arginin- Vasopressin ein.
  • Spezielle Beispiele der antipyretischen, antiphlogistischen und analgetischen Mittel schließen Indomethacin, Salicylsäure, Aspirin, Acetaminophen, Natriumdichlofenac, Ibuprofen, Sulindac, Naproxen, Ketoprofen, Flufenaminsäure, Ibufenac, Fenbufen, Alclofenac, Phenylbutazon, Mefenaminsäure, Bendazac, Piroxicam, Flurbiprofen, Pentazocin, Buprenorphinhydrochlorid, Butorphanoltartrat und Natriumsalicylat ein.
  • Beispiele für steroidale antientzündliche Mittel schließen Hydrocortison, Prednisolon, Fluocinolonacetonid, Fludroxycortid, Methylprednisolon, Hydrocortisonacetat, Triamcinolonacetonid, Dexamethason, Betamethasonacetat, Diflucortolonvelerat, Clobetasolpropionat und Fluocinonid ein.
  • Beispiele für Vasodilatoren schließen Diltiazem, Verapamil, Pentaerythrittetranitrat, Dipyridamol, Isosorbidnitrat, Nifedipin, Nikotinsäure und Norepinephrin ein.
  • Beispiele für antihypertensive und antiarhythmische Mittel schließen Propranolol, Atenolol, Pindolol, Kinidinsulfat, Ajimalin, Alprenololhydrochlorid, Metoprololtartrat, Nadolol, Timololmaleat und Disopyramid ein.
  • Beispiele für das hypotensive Mittel schließen Clonidinhydrochlorid, Captopril, Prazosinhydrochlorid, Penbutololsulfat, Guanabenzacetat, Guanfacinhydrochlorid, Bunazosinhydrochlorid, Enalaprilmaleat, Alotinololhydrochlorid, Bunitrololhydrochlorid und Guanethidinsulfat ein.
  • Beispiele für antitussive Expektorants schließen Procaterolhydrochlorid, Terbutalinsulfat, Fenoterolhydrobromid, Tulobuterolhydrochlorid, Ambroxolhydrochlorid, Pirbuterolhydrochlorid, Mabuterolhydrochlorid, Clenbuterolhydrochlorid, Trimetochinolhydrochlorid und Formoterolfumarat ein.
  • Die Erläuterung für das antineoplastische Mittel schließt Glycolpyrroniumbromid, Vincristinsulfat, Vinblastinsulfat und Fluorouracil ein.
  • Beispiele für Lokalanästhetica schließen Benzocain, Procain, Lidocain, Tetracain, Bupivacain und Mepivacain ein.
  • Beispiele für Hormonzubereitungen schließen Steroidalhormonzubereitungen, wie Östrogen, Östradiol, Testosteron, Progesteron und Prostaglandin; adrenocorticale Hormonzubereitungen, wie Hydrocorfisonnatriumsuccina, Methylprednisolonnatriumsuccinat, Cortisonacetat, Triamcinolondiacetat, Dexamethason, Hydrocortison, Preduisolon, Methylprednisolon, Dexamethasonnatriumphosphat und Hydrocortisonnatriumphosphat und Peptidhormonzubereitungen, wie Insulin, ein.
  • Beispiele für die antiasthmatischen und antiallergischen Mittel schließen Ketotifenfumarat, Azelastinhydrochlorid, Natriumcromoglycat, Emedastindifumarat, Tranilast und Ciclosporin ein.
  • Beispiele für die antihistaminischen Mittel schließen Cycloheptadinhydrochlorid, Diphenhydraminhydrochlorid, Phenbenzamine, Mequitazin und Chlorpheniraminmaleat ein.
  • Beispiele für die Gerinnungshemmer schließen Heparin, Urokinase und tPA ein und jene der Antispasmotika schließen Scopolamin, Clofluperrole, N-Methylscopolaminmethylsulfat und Papaverinhydrochlorid ein.
  • Beispiele für Herz-Kreislauf und Metabolismus-Verstärker schließen Vinpocetin, Flunarizinhydrochlorid, Nicardipinhydrochlorid, Brovincaninfumarat, Dihydroergotoxinmesylat, Ifenprodiltartrat, Isoxsuprinhydrochlorid, Diltiazemhydrochlorid und Etidronatdinatrium ein.
  • Beispiele für die antidegressiven und angstlösenden Mittel schließen Maprotilinhydrochlorid, Etizolam, Diazepam, Bromazepam, Amitriptylinhydrochlorid, Mianserinhydrochlorid, Chlorpromazin, Spiperone und Imipraminhydrochlorid ein.
  • Beispiele für die Vitamin-D-Zubereitungen schließen Alfacalcidol und Ergocalciferol ein.
  • Beispiele für die hypoglykämischen Mittel schließen Clibenclamide und Gliclazide ein.
  • Beispiele für die Antigeschwürmittel schließen Clebopridmalate, Famotidin und Glycopyrroniumbromid ein.
  • Beispiele für die Hypnotica schließen Phenobarbital und Amobarbital ein.
  • Beispiele für die Antibiotika schließen Tetracyclin, Chloramphenicol, Phenoxymethylpenicillinkalium und Erythroxnycin ein.
  • Beispiele für antifungale Mittel schließen Ciclopiroxolamin und Amphotericin B ein.
  • Beispiele für sedative Mittel schließen Scopolaminhydrobromid, Morphinhydrochlorid und Fentanylcitrat ein.
  • Beispiele für die Bronchodilatormittel schließen Theophyllin, Formoterolfumarat, Salbutamolsulfat, Terbutalinsulfat und Ephedrinhydrochlorid ein.
  • Beispiele für die antiviralen Mittel schließen Vidarabin und Idoxuridin ein.
  • Beispiele für die dysurischen Mittel schließen Oxybutyninhydrochlorid, Arginin-Vasopressin und Desmopressinacetat ein.
  • Wenn eine Klebstoffgrundlage, die ein solches Arzneimittel enthält, hergestellt wird, kann sie durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneimittels in einer wässrigen Lösung von Polyvinylalkohol, Zugeben des hydrophilen vernetzten Polymers zu der erhaltenen Lösung oder Suspension, Versprühen des Gemisches zwischen Silikonfolien und Unterziehen dem Gefrier-Auftau-Verfahren oder alternativ durch Herstellen eines Gels, zu dem ein Arzneimittel nicht gegeben wurde, durch das Gefrier-Auftau-Verfahren und anschließend Tauchen desselben in eine Lösung des Arzneimittels hergestellt werden.
  • Obwohl die Menge des Arzneimittels, das in der wässrigen Lösung von Polyvinylalkohol gelöst oder suspendiert werden soll, sich von der klinisch erforderlichen Menge und einer Einzeldosierung unterscheidet, sind 0,1 bis 10 Gew.-% (Gewicht/Gewicht-%) der wässrigen Lösung bevorzugt. Es ist auch möglich, bei Bedarf ein oder mehrere Bestandteile, die gewöhnlich für eine dermatologische Medizin, wie ein Hautreizungsmittel, einen perkutanen Absorptionsverstärker, Stabilisator, Alterungsbeständigkeits-, Sonnenschutzmittel und/oder Antioxidationsmittel, angewendet werden, zuzugeben. Zusätzlich kann der pH-Wert der dermatologischen Medizin mit einer Säure oder einem Alkali eingestellt werden.
  • Die Klebstoffgrundlage, die einen Arzneistoff enthält, kann hierin als Kompresse für Iontophorese oder Phonophorese sowie für gewöhnliche Pflaster verwendet werden.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend genauer durch die folgenden Beispiele beschrieben. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass diese Erfindung in keiner Weise auf oder durch die Beispiele begrenzt ist. Herstellungsbeispiel 1 (Herstellung eines GEMA-MMA-Bis-copolymers)
  • Methacrylsäure-2-glucosyloxyethylester (nachstehend als "GEMA" abgekürzt) und Methacrylsäuremethylester (nachstehend als "MMA" abgekürzt) wurden bei variierenden Molverhältnissen von 10 : 0,1 bis 10 : 10 vermischt. Zu jedem der erhaltenen gemischten Monomere wurde N,N'-Methylenbisacrylamid (nachstehend als "Bis" abgekürzt) als Vernetzer bei einem Molverhältnis von 800 : 1 gegeben. Zu den erhaltenen Monomergemischen wurde 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)dihydrochlorid (nachstehend als "V50" abgekürzt) in einer Menge von 0,5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtheit des erhaltenen Monomergemisches, gegeben. Nach Stickstoffspülen und Entgasen wurde das erhaltene Gemisch der Polymerisationsreaktion bei 65ºC für 17 Stunden unterzogen.
  • Nach Beendigung der Polymerisationsreaktion wurde eine Reihe von Verfahren, d. h. Quellen mit Wasser, Waschen mit Isopropylalkohol, Vakuumtrocknen und Pulverisierung, zweimal wiederholt, um das erhaltene Polymer zu reinigen. Das so erhaltene Polymer wurde durch ein 80-Mesh-Sieb gesiebt, wobei das hydrophile vernetzte Polymer in Form von einem feinen Pulver erhalten wurde.
  • Herstellungsbeispiel 2 (Herstellung eines GEMA-MMA-Bis-copolymers in Form einer Platte)
  • Zwischen zwei Glasobjektträgern mit einem Abstandshalter von 0,5 mm Dicke, der dazwischen angeordnet ist, wurde die Polymerisationsreaktion wie in Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt.
  • Nach Beendigung der Polymerisationsreaktion wurde eine Reihe von Verfahren, d. h. Quellen mit Wasser, Waschen mit Isopropylalkohol und Vakuumtrocknen, zweimal wiederholt, um Reinigung durchzuführen, wobei das hydrophile vernetzte Polymer in Form einer Platte erhalten wurde.
  • Herstellungsbeispiel 3 (Herstellung eines GEMA-MMA-Bis-copolymers)
  • Zu einem 10 : 5 (Molverhältnis) gemischten Monomer von GEMA und MMA wurde Bis als ein Vernetzter bei variierten Molverhältnissen von 100 : 1 bis 3200 : 1 gegeben. Die Polymerisationsreaktion und der Reinigungsvorgang wurden in ähnlicher Weise zu Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt, wobei hydrophile vernetzte Polymere in Form von einem feinen Pulver erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel 4 (Herstellung eines GEMA-MMA-Bis-copolymers in Form einer Platte)
  • Zwischen zwei Glasobjektträgern mit einem 0,5 mm dicken Abstand, der dazwischen angeordnet war, wurden das Monomergemisch und der Vernetzer, die die gleichen wie jene, angewendet in Herstellungsbeispiel 3, waren, gegeben und die Polymerisationsreaktion und der Reinigungsvorgang wie in Herstellungsbeispiel 2 durchgeführt, wodurch ein hydrophiles vernetztes Polymer in Forme einer Platte erhalten wurde.
  • Herstellungsbeispiel 5 (Herstellung eines GEMA-BA-Bis-copolymers)
  • GEMA und Acrylsäure-n-butylester (nachstehend als "BA" abgekürzt) wurden bei variierten Molverhältnissen von 10 : 0,1 bis 10 : 10 vermischt. Zu jedem des erhaltenen Monomergemisches wurde Bis als ein Vernetzungsmittel bei einem Molverhältnis von 800 : 1 gegeben. Die Polymerisationsreaktion und der Reinigungsvorgang wurden in ähnlicher Weise zu Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt, wodurch ein hydrophiles vernetztes Polymer in Form eines feinen Pulvers erhalten wurde.
  • Herstellungsbeispiel 6 (Herstellung eines GEMA-BA-Bis-copolymers in Form einer Platte)
  • Zwischen zwei Glasobjektträgern mit einem 0,5 mm dicken Abstand, der dazwischen angeordnet war, wurden das Monomergemisch und das Vernetzungsmittel, die die gleichen waren wie jene, die in Herstellungsbeispiel 5 angewendet wurden, zugegeben und die Polymerisationsreaktion und der Reinigungsvorgang wurden wie in Herstellungsbeispiel 2 durchgeführt, wodurch ein hydrophiles Vernetzungspolymer in Form einer Platte erhalten wurde.
  • Herstellungsbeispiel 7 (Herstellung eines GEMA-HEMA-Bis-copolymers)
  • GEMA und Methacrylsäure-2-hydroxyethylester (nachstehend als "HEMA" abgekürzt) wurden bei variierten Molverhältnissen von 10 : 0,1 bis 10 : 10 vermischt. Zu jedem der erhaltenen Monomergemische wurde Bis als ein Vernetzungsmittel bei einem Molverhältnis von 800 : 1 gegeben. Die Polymerisationsreaktion und der Reinigungsvorgang wurden in ähnlicher Weise zu Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt, wodurch hydrophile vernetzte Polymere in Form von feinem Pulver erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel 8 (Herstellung eines GEMA-HEMA-Bis-copolymers in Form einer Platte)
  • Zwischen zwei Glasobjektträgern mit einem 0,5 mm dicken Abstand, der dazwischen angeordnet ist, wurden das Monomergemisch und ein Vernetzungsmittel, die die gleichen wie jene angewendet in Herstellungsbeispiel 7 waren, gegeben und die Polymerisationsreaktion und der Reinigungsvorgang wurden wie in Herstellungsbeispiel 2 durchgeführt, wodurch ein hydrophiles Vernetzungspolymer in Form einer Platte erhalten wurde.
  • Neben den hydrophilen vernetzten Polymeren, die in den vorstehenden Herstellungsbeispielen erhalten wurden, wurden in Tabelle 1 gezeigte Gele 1 bis 19 in den nachstehenden Beispielen angewendet. In Tabelle 1 wird die Konzentration von jedem Monomer als Mol-% ausgewiesen, die sich auf die Gesamtheit des erhaltenen Monomergemisches bezieht. Außerdem wird auch die Quellrate jedes Gels gezeigt. Tabelle 1
  • Beispiel 1
  • Polyvinylalkohol mit einem mittleren Polymerisationsgrad von 2000 und einem Verseifungsgrad von 98 ± 0,5 Mol-% (wobei Polyvinylalkohol nachstehend als "PVA2000" abgekürzt wird) und Natriumazid wurden gleichförmig bei einem in Formulierung 1 in Tabelle 2 gezeigten beschriebenen Verhältnis vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde dann schrittweise in gereinigtes Wasser gegeben, das auf 55 bis 75ºC erhitzt wurde, gefolgt von Rühren, wobei eine gleichförmige Lösung erhalten wurde.
  • Mit Anteilen der erhaltenen Lösung wurde Gel 1 in einer Menge von 0, 10, 12,5, 16,7 bzw. 25 Gew.-% zugemischt. Jedes (0,4 g) der erhaltenen Gemische wurde gleichförmig auf einer Fläche von 2 cm · 2 cm zwischen Silikonfolien mit einem 0,5 mm Abstandshalter, dazwischen angeordnet, ausgebreitet. Es wurde bei -20ºC gefroren und dann bei Raumtemperatur stehen lassen (wobei das Verfahren nachstehend "Gefrier- Auftauen" genannt wird) und dieses Gefrier-Auftau-Verfahren wurde über Nacht zweimal wiederholt, wobei eine Kompresse erzeugt wurde. Auf diese Weise wurden verschiedene Kompressen erzeugt.
  • Tabelle 2 (Formulierung 1)
  • PVA 2000 5 g
  • Natriumazid 0,1 g
  • Gereinigtes Wasser 100 g insgesamt
  • Beispiel 2
  • In ähnlicher Weise zu Beispiel 1, ausgenommen, dass 5 g PVA2000 durch 3, 4, 5, 6 und 7 g Polyvinylalkohol mit einem mittleren Polymerisationsgrad von 2400 und einem Verseifungsgrad von 98 ± 0,5 Mol-% (wobei Polyvinylalkohol nachstehend als "PVA2400" ersetzt wird) ersetzt wurden, wurden entsprechende PVA- Lösungen hergestellt. Zu den erhaltenen Lösungen wurde Gel 1 in einer Menge von entsprechend 16,7% gegeben. Die erhaltenen Gemische wurden in ähnlicher Weise zu Beispiel 1 behandelt, wobei Kompressen erzeugt wurden.
  • Beispiel 3
  • In ähnlicher Weise zu Beispiel 1, ausgenommen, dass PVA2000 durch Polyvinylalkohol mit einem mittleren Polymerisationsgrad von 1700 und einem Verseifungsgrad von 98 ± 0,5 Mol-% (wobei Polyvinylalkohol nachstehend als "PVA1700" abgekürzt wird) ersetzt wurden, wurde eine PVA-Lösung hergestellt. Zu der erhaltenen Lösung wurde Gel 1 in einer Menge von 16,7% gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in ähnlicher Weise zu Beispiel 1 behandelt, wobei eine Kompresse erzeugt wurde.
  • Beispiel 4
  • In ähnlicher Weise zu Beispiel 1 wurde eine PVA-Lösung von Formulierung 1 hergestellt. Die Anteile der erhaltenen Lösung wurden mit Gelen 2, 3, 4, 5 bzw. 6 in einer Menge von 16,7% vermischt. Die erhaltenen Gemische wurden in ähnlicher Weise zu Beispiel 1 behandelt, wobei Kompressen erzeugt wurden.
  • Beispiel 5
  • In einer ähnlichen Weise zu Beispiel 1 wurde eine PVA-Lösung von Formulierung 1 hergestellt. Die Anteile der erhaltenen Lösung wurden mit Gelen 7, 8, 9, 10, 11 bzw. 12 in einer Menge von 16,7% vermischt. Die erhaltenen Gemische wurden in ähnlicher Weise zu Beispiel 1 behandelt, wobei Kompressen erzeugt wurden.
  • Beispiel 6
  • Das Gefrier-Auftauen wurde zweimal bei den Auftautemperaturen von 5ºC bzw. 25ºC wiederholt. In ähnlicher Weise zu Beispiel 1 wurden Kompressen erzeugt:
  • Beispiel 7
  • Unter Verwendung von Natriumhyaluronat (nachstehend als "HA" abgekürzt) in Mengen von 0, 0,25, 0,5 bzw. 1 g wurden PVA-Lösungen in ähnlicher Weise zu Beispiel 1 hergestellt. Mit den erhaltenen Lösungen wurde Gel 1 in einem Anteil von 16,7% vermischt. Die erhaltenen Gemische wurden in ähnlicher Weise zu Beispiel 1 behandelt, wobei Kompressen erzeugt wurden.
  • Beispiel 8
  • In einer ähnlichen Weise zu Beispiel 1, ausgenommen, dass Gel 1 durch Gel 13 bzw. Gel 19 ersetzt wurde, wurden Kompressen erzeugt.
  • Beispiel 9
  • Eine PVA-Lösung von Formulierung 1 wurde in ähnlicher Weise zu Beispiel 1 hergestellt. Mit Anteilen der erhaltenen Lösung wurden Gele 14, 15, 16, 17 bzw. 18 in einem Anteil von 16,7% vermischt. Die erhaltenen Gemische wurden in ähnlicher Weise zu Beispiel 1 behandelt, wobei Kompressen erzeugt wurden.
  • Beispiel 10
  • In ähnlicher Weise zu Beispiel 7, ausgenommen, dass Gel 1 durch Gel 13 bzw. Gel 19 ausgetauscht wurde, wurden Kompressen erzeugt.
  • Test 1
  • Anhaftung- und Bildungseigenschaft der in den vorstehenden Beispielen erhaltenen Kompressen wurden bewertet.
  • (Bewertungsverfahren) (1) Anhaftung:
  • Unter Verwendung einer Apparatur des in Fig. 1 erläuterten Aufbaus wurden die in den vorstehenden Beispielen erhaltenen 2 cm · 2 cm-Kompressen jeweils von dem Glas bei einer festgesetzten Geschwindigkeit von 2 cm/Minute abgeschält und die Last während des Abschälens wurde gemessen.
  • (2) Bildungseigenschaft (mechanische Festigkeit):
  • Ein Vorgang des Anhaftens einer Kompresse an einer Armbeuge als Teil des menschlichen Körpers und Abschälen der Kompresse davon wurde zweimal wiederholt und die Bildungseigenschaft wurde bewertet.
  • (Ergebnisse) (1) In Fig. 2 wurde ein Vergleich der Anhaftung unter den in Beispiel 1 bei variierten Konzentrationen eines p(GEMA-MMA-Bis)copolymers erhaltenen Kompresse angeführt.
  • Es wurde gefunden, dass mit einer Erhöhung der Konzentration die Anhaftung beträchtlich verbessert wurde, die das Maximum bei einer Konzentration von 16,7% zeigt.
  • Es wurde auch gefunden, dass jede Kompresse fast keine Änderung in ihrer Form während der Abschälzeit zeigte, sodass sie anhaften und abgeschält werden konnte.
  • (2) In Fig. 3 wurde ein Vergleich der Anhaftung unter den in Beispiel 2 bei variierten Konzentrationen von PVA erhaltenen Kompressen angeführt.
  • Es wurde gefunden, dass es fast keine Änderung in der Anhaftung trotz der Veränderung der PVA- Konzentration gab.
  • Es wurde auch gefunden, dass jede Kompresse fast keine Änderung in seiner Form während der Abschälzeit zeigte, sodass sie anhaften und abgeschält werden konnte.
  • (3) In Fig. 4 wurde ein Vergleich der Anhaftung unter den in Beispielen 1 bis 3 erhaltenen Kompressen und mit verschiedenen mittleren Polymerisationsgraden angeführt.
  • Es wurde gefunden, dass es fast keine Änderung in der Anhaftung trotz der Veränderung des mittleren Polymerisationsgrades gab.
  • Es wurde auch gefunden, dass jede Kompresse fast keine Änderung in ihrer Form während der Abschälzeit zeigte, sodass sie anhaften und abgeschält werden konnte.
  • (4) In Fig. 5 wurde ein Vergleich der Anhaftung unter den in Beispiel 4 bei variierten MMA-Konzentrationen eines p(GEMA-MMA-Bis)copolymers erhaltenen Kompresse angeführt.
  • Es wurde gefunden, dass es keine Änderung in der Anhaftung gab, wenn die MMA-Konzentration 33,3 Mol- % oder höher war.
  • Es wurde auch gefunden, dass jede Kompresse fast keine Änderung in ihrer Form während der Abschälzeit zeigte, sodass sie anhaften und abgeschält werden konnte.
  • (5) In Fig. 6 wurde ein Vergleich der Anhaftung zwischen den in Beispiel 5 bei variierten Bis- Konzentrationen eines p(GEMA-MMA-Bis)copolymers erhaltenen Kompresse angeführt.
  • Es wurde gefunden, dass mit einer Erhöhung in der Bis-Konzentration die Anhaftung eine Verbesserung zeigte.
  • Es wurde auch gefunden, dass jede Kompresse fast keine Änderung in ihrer Form während der Abschälzeit zeigte, sodass sie anhaften und abgeschält werden konnte.
  • (6) In Fig. 7 wurde ein Vergleich der Anhaftung zwischen den in Beispiel 6 bei variierten Auftautemperaturen erhaltenen Kompresse angeführt.
  • Es wurde gefunden, dass es fast keine Änderung in der Anhaftung gab.
  • Es wurde auch gefunden, dass jede Kompresse fast keine Änderung in ihrer Form während der Abschälzeit zeigte, sodass sie anhaften und abgeschält werden konnte.
  • (7) In Fig. 8 wurde ein Vergleich der Anhaftung zwischen den in Beispiel 7 bei variierten hydrophilen Polymer-(HA)-Konzentrationen erhaltenen Kompresse angeführt.
  • Es wurde gefunden, dass, wenn HA zugegeben wurde, mit einer Erhöhung der Konzentration die Anhaftung in der Regel eine Verbesserung zeigt.
  • Es wurde auch gefunden, dass jede Kompresse fast keine Änderung in ihrer Form während der Abschälzeit zeigte, sodass sie anhaften und abgeschält werden konnte.
  • (8) In Fig. 9 und 10 wurden Vergleiche der Anhaftung zwischen den in Beispiel 8 bei variierten Konzentrationen von p(GEMA-BA-Bis)- bzw. p(GEMA-HEMA-Bis)copolymeren erhaltenen Kompresse angeführt.
  • Es wurde weiterhin in jedem Fall gefunden, dass mit einer Erhöhung der Konzentration die Anhaftung stark verbessert war, was das Maxinium der Konzentration bei 16,7 Mol-% zeigt.
  • Es wurde auch gefunden, dass jede Kompresse fast keine Änderung in ihrer Form während der Abschälzeit zeigte, sodass sie anhaften und abgeschält werden konnte.
  • (9) In Fig. 11 wurde ein Vergleich der Anhaftung zwischen den in Beispiel 9 bei variierten BA-Konzentrationen von p(GEMA-BA-Bis)copolymer erhaltenen Kompresse angeführt.
  • Es wurde gefunden, dass mit einer Erhöhung der Konzentration die Anhaftung eine abnehmende Tendenz zeigte.
  • Es wurde auch gefunden, dass jede Kompresse fast keine Änderung in ihrer Form während der Abschälzeit zeigte, sodass sie anhaften und abgeschält werden konnte.
  • (10) In Fig. 12 und 13 wurden Vergleiche der Anhaftung unter den in Beispiel 10 bei variierten hydrophilen Polymere-(HA)-Konzentrationen von p(GEMA-BA-Bis)- bzw. p(GEMA-HEMA-Bis)copolymeren erhaltenen Kompresse angeführt.
  • Es wurde gefunden, dass bei Zugabe von HA eine Erhöhung seiner Konzentration eine Tendenz zur Erhöhung der Anhaftung zeigte.
  • Es wurde auch gefunden, dass jede Kompresse fast keine Änderung in ihrer Form während der Abschälzeit zeigte, sodass sie anhaften und abgeschält werden könnte.
  • Test 2
  • Die Wasserabstoßungseigenschaften der in Beispiel 1 erhaltenen Kompresse wurden bewertet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
  • (Bewertungsverfahren)
  • Eine Kompresse wurde in einer Kunststoff-Petrischale angeordnet und wurde in einer Thermostatenkammer bei 37ºC belassen. Nach Ablauf der Zeit von 0, 1, 3 und 5 Stunden nachdem wurde die Kompresse aus der Petrischale genommen und ihr Gewicht wurde gemessen. Gemäß der nachstehenden Formel wurde die Gewichtsänderungsgeschwindigkeit bestimmt.
  • W&sub0; = Anfangsgewicht
  • W = Gewicht nach Messung Tabelle 3
  • * Obere Zahlen weisen eine Gewichtsänderungsgeschwindigkeit, berechnet gemäß der vorstehenden Formel, aus.
  • Zahlen in Klammern weisen einen Wassergehalt aus.
  • In Fig. 14 wurde ein Vergleich in der Gewichtsänderungsgeschwindigkeit angeführt. Es wurde gefunden, dass die Zugabe eines Polymers (hydrophil vernetztes Polymer) die Gewichtsänderungsgeschwindigkeit senkte, in anderen Worten, die Wasserzurückhaltungswirkungen erhöhte.

Claims (11)

1. Hydrophile Klebstoffgrundlage, umfassend die nachstehenden Komponenten (A) und (B):
(A) ein hydrophiles vernetztes Polymer, erhalten durch Polymerisieren:
(a) eines (Meth)acrylsäureglucosyloxyalkylesters,
(b) eines (Meth)acrylsäurealkylesters und/oder eines (Meth)acrylsäurehydroxyalkylesters, und
(c) eines polyfunktionellen Monomers und
(B) Polyvinylalkohol.
2. Hydrophile Klebstoffgrundlage nach Anspruch 1, wobei in dem hydrophilen vernetzten Polymer (A) das Molverhältnis von Komponente (a) und Komponente (b) in den Bereich von 10 : 0,1 bis 10 : 10 fällt.
3. Hydrophile Klebstoffgrundlage nach Anspruch 1 oder 2, wobei in dem hydrophilen vernetzten Polymer (A) das Molverhältnis von Komponente (c) und der Summe von Komponente (a) und Komponente (b) in den Bereich von 1 : 100 bis 1 : 3200 fällt.
4. Hydrophile Klebstoffgrundlage nach einem der Anspruche 1 bis 3, die 15 bis 50 Gew.-% (Gewicht/Gewicht- %) des hydrophilen vernetzten Polymers (A) umfasst.
5. Hydrophile Klebstoffgrundlage nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Polyvinylalkohol (B) einen Verseifungsgrad von mindestens 95 Mol-% aufweist.
6. Hydrophile Klebstoffgrundlage nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Polyvinylalkohol (B) einen mittleren Polymerisationsgrad von mindestens 1700 aufweist.
7. Hydrophile Klebstoffgrundlage nach einem der Anspruche 1 bis 6, die eine den Polyvinylalkohol (B) in einer Menge von 3 bis 10 Gew.-% enthaltende wässrige Lösung umfasst.
8. Hydrophile Klebstoffgrundlage nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die, gemessen bezogen auf Glas, eine Schälfestigkeit von mindestens 20 g/cm² aufweist.
9. Verfahren zur Herstellung einer hydrophilen Klebstoffgrundlage, das Gefrieren einer wässrigen Lösung, enthaltend die nachstehenden Komponenten (A) und (B):
(A) ein hydrophiles vernetztes Polymer, erhalten durch Polymerisieren:
(a) eines (Meth)acrylsäureglucosyloxyalkylesters,
(b) eines (Meth)acrylsäurealkylesters und/oder eines (Meth)acrylsäurehydroxyalkylesters, und
(c) eines polyfunktionellen Monomers und
(B) Polyvinylalkohol
und dann Auftauender gefrorenen Lösung umfasst.
10. Dermatologische Arzneimittelzusammensetzung, umfassend eine hydrophile Klebstoffgrundlage nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen Arzneistoff.
11. Dermatologische Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 10, wobei der Arzneistoff ein beliebiger von einer Protein- und Peptidzubereitung, einem Antipyretikum, Antiphlogistikum und Analgetikum, einem steroiden entzündungshemmenden Mittel, einem Vasodilatator, einem Antibluthochdruck- und Antiarrhythmik-Mittel, einem hypotensiven Mittel, einem antitussiven Expektoranten, einem Antineoplastikum, einem Lokalanästhetikum, einem Hormonpräparat, einem Antiasthmatikum und Antiallergikum, einem Antihistaminikum, einem Gerinnungshemmer, einem Antispasmodikum, einem Verbesserer von Herz-Kreislauf und Metabolismus, einem Antidepressivum und angstlösendem Mittel, einer Vitamin-D-Zuberatung, einem Hypoglykämikum, einem Antiulkusmittel, einem Hypnotikum, einem Antibiotikum, einem Fungizid, einem Sedativum, einem Bronchodilatator, einem antiviralem Mittel und einem Dysurikum ist.
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